KR20210004982A - 항염증 화합물 및 이의 제조와 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 구조의 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물을 제공한다. 상기 항염증 약물은 자가 면역 활성화에 있어서 아주 중요한 표적이고, PDE4에 대해 아주 강한 억제 효과를 가지며 피부에 쉽게 침투되며 쉽게 분해되는 새로운 항염증 화합물이다.
Description
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 항염증 화합물 및 이의 제조 방법과 안구 건조증 치료에서의 응용에 관한 것이다.
인간의 자가 면역체계의 염증은 많은 인체 질병의 주요 요인이다. 퇴행성 질환의 사람들은 일반적으로 혈액에 과도한 수준의 염증성 조절제(pro-inflammatory regulator)를 나타내게 된다. 이러한 염증성 조절제의 한 부류는 사이토카인(cytokine)이다. 사이토카인은 또한 염증성(IL-1, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-, LT, LIF, 암유발 단백질 및 IFN-를 포함), 항염증성(IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGF-β), 및 케모카인(IL-8, Gro-a, MIP-1, MCP-1, ENA-78 및 RANTES)의 세 가지로 나눌 수 있다.
많은 염증의 경우, 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine), 특히 TNF-, IL-1β, IL-6 및 항염증성 사이토카인 IL-10은 다양한 염증 관련 질환의 발병 메커니즘에 중요한 역할을 하고 있음을 나타내며, 따라서 잠재적인 치료제로 사용할 수 있다. 예를 들면, 염증 관련 질환에서 염증성 사이토카인(TNF-, IFN, IL-1, IL-2, IL-6 및 IL-12) 및 케모카인(IL-8, MCP-1 및 RANTES) 수준의 증가가 관찰되었고, 예컨대 습진, 건선, 장염, 그레이브스병(Graves disease) 및 하시모토 갑상선염에 있어서 이들의 가용성 TNF 수용체, IL-1 수용체 길항제 및 항염증성 사이토카인 IL-10이 대등하게 증가된다. 이미 IL-10이 생체 외 LPMC 배양물 및 환자 체내에서 염증성 사이토카인의 생성 증가를 억제함을 실증하였다.
포스포디에스테라제(PDE)의 동종효소는 시클로 뉴클레오타이드(Cyclic Nucleotide) 수준을 조절함으로써 세포 신호 전달 캐스케이드의 조절에 관여한다. 현재까지 11 개의 PDE 동종효소 유전자 패밀리가 감정되었다. 이러한 동종효소의 차이점은 세포 분포 및 생화학적 기능이다. 아토피성 피부염, 특히 어린이 백혈구 환자에서 높은 PDE4 활성이 발견되었다(Butle, JM et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1983, 71 : 490-497). PDE4는 단핵세포 및 단핵세포 유래 대식세포(Gantner et al. Br. J. Pharmacol., 1997, 121 : 221-2317), 호산성 과립세포(Dent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271 : 1167-1174) 및 B림프세포(Cooper et al., J. Invest. Dermatol., 2985, 84 : 477-482)와 같은 염증세포 중의 주요 동종효소이다. PDE4 억제제는 세포 내 cAMP 수준을 증가시킴으로써 매우 강한 항염증 효과를 나타낸다. PDE4 억제제는 cAMP 분해를 억제함으로써, 세포 내 기능(예를 들면, 과산화물의 생성을 약화함) 및 유전자 전사(예를 들면, 염증성 사이토카인의 합성 및/또는 방출을 억제함)를 조절할 수 있다. PDE4 또한 각질 형성 세포에서 발현되기 때문에, 이러한 세포는 PDE4 억제제를 사용하여 피부 염증 질환을 제어하기 위한 기타 가능한 약리학적 표적이 될 수 있다.
PDE4 억제제는 호산성 과립세포 활성과 관련된 질환, 특히 기관지 천식과 같은 염증성 기도 질환, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 습진, 알레르기성 혈관염, 염증, 마른 버짐이나 각화증과 같은 염증과 증식성 피부 질환에 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 가능한 투여 형태는 경구, 경피, 국부, 흡입 및 비강내 제제이다.
염증 관련 질환의 치료 수단은 최근에 이미 부분적으로 아주 큰 변화가 발생하였다. 환자와 의사가 이러한 질환의 중증도에 더 주의를 기울이고, 면역 발병 메커니즘에서의 사이토카인의 중요한 역할에 대해 이해하고 있기에, 사이토카인을 표적으로 하는 많은 약물이 임상에 들어갔으며 일부는 시장에 진입하여 자가 면역체계 관련 질환을 치료하고 있다. 대부분의 노력은 TNF-α 및 IL-1 표적에 집중되고 있으며 현재 많은 약물이 시장에서 판매되고 있다. TNF-α 억제제와 같은 것에 대하여, 에타너셉트(etanercept), (엔브렐(Enbrel), 에타너셉트), 인플릭시맵(레미케이드(Remicade), 인플릭시맵(infliximab)) 및 adalimumab(휴미라(Humira), 아달리무맙), certolizumab pegol(심지아(Cimzia))는 류마티스 관절염, 건선 및 과민성 장염 등 면역체계 관련 질병 치료에 사용되고; 또한 IL-1(아나킨라(Anakinra)(키너레트(Kineret)))에 대하여, IL-4(듀필루맵(dupilumab)(듀픽센트(Dupixent))), IL-6(토실리주맙(tocilizumab)(악템라(Actemra)) 및 실툭시맙(siltuximab) (실반트(Sylvant))) 또는 IL-12/IL-23(우스테키누맵(Ustekinumab), (스텔라라(Stelara))) 표적에 관련된 몇가지 약물, T면역 세포를 억제하는 알레파셉트(Alefacept)(아메비브(Amevive), 알레파셉트(Alefacept)))는 다양한 면역 질환을 치료한다.
그러나 이러한 단일 클론 항체 기반의 생물학적 제제가 전신 투여에 사용되어 환자의 면역성이 억제되어 감염이나 기타 전신 부작용을 일으킬 수 있으므로 이러한 약물은 임상적으로 중등도 내지 중증 환자에게 사용될 수 있도록 승인되었다. 건선과 습진의 대부분의 환자는 경도에서 중등도이므로 이 약들은 그들에게 도움이 되지 않는다.
PDE4 억제제 크리사보롤(crisaborole)은 습진 (알레르기성 피부염, 또는 아토피성 피부염 또는 아토피 피부염이라고도 함) 임상 시험의 세 번째 단계에서(연구 프로젝트 번호는 각각 AD-301 및 AD-302임) 어린이와 성인의 경증 내지 중등도의 습진을 치료함에 있어서의 유효성과 안전성을 증명하였다(Paller AS et al., J Am Dermatol. 2016; 75 (3) : 494-503). PDE4는 습진 염증성 사이토카인 생성의 관건 조절점으로써, 주로 시클로 아데노신 모노 포스페이트를 분해함으로써 작용을 일으킨다. 습진 환자의 순환 염증 세포에서, PDE4 활성이 증가되고, 생체 외 실험에서 단핵세포에서의 PDE4가 억제된 후 염증을 촉진시키는 사이토카인의 방출이 감소된 것으로 나타났다.
크리사보롤(crisaborole)은 안전성이 우수한 것으로 입증되고 있지만, 임상 효과는 제한적이다. 습진에 대한 임상 효과는 블랭크 대조군보다 약 10 %만 향상되고 있다. 아직도 많은 비율의 환자(약 50%)는 크리사보롤(crisaborole)의 혜택을 볼 수 없다. 크리사보롤(Crisaborole)은 비교적 낮은 활성(효소 억제 활성이 약 100nM, 사이토카인 방출을 억제하는 세포 활성이 약 500nM)으로 인해 건선 치료에 대한 임상 효과가 현저하지 않다(사용이 승인되지 않았음).
이로부터 습진 및 건선 기존 약물은 환자, 특히는 대부분의 경도-중등도 환자의 요구를 충족시킬 수 없음을 알 수 있다. 따라서, 더욱 효과적이고 안전한 국부용 약물을 연구하여 대부분의 경도-중등도의 피부 염증 질환(예를 들면 건선, 습진 등)을 치료할 필요가 있다.
본 발명은 새로운 항염증 약물을 제공한다. 상기 항염증 약물은 자가 면역 활성화에 있어서 아주 중요한 새로운 표적이고, PDE4에 대해 아주 강한 억제 효과를 가지며 피부에 쉽게 침투되며 쉽게 분해된다.
본 발명이 제공하는 항염증 화합물은, 하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 한다.
여기서 RA는 수소, 알킬기, 아릴기이고, 상기 기(group)에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐으로 치환되고;
상기 알킬기는 탄소원자수가 1-15인 알킬기이고, 일반적으로 일반식이 CnH2n+1-인 그룹을 의미하고, 바람직하게는 n이 6보다 크지 않는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
상기 아릴기는 탄소원자수가 5-24인 임의의 순수한 탄소 고리 또는 헤테로 고리 방향족 그룹에서 선택될 수 있는 바, 시클로펜타디에닐, 페닐기, 나프틸기, 퀴놀리닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 퓨라닐기 등과 같은 것이고;
상기 "그룹에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기(주로 탄소원자수가 10보다 크지 않는 알킬기 그룹을 나타냄), 시클로알킬기(3원, 4원, 5원, 6원, 7원 고리가 모두 가능), 헤테로시클로알킬기(질소 헤테로/유황 헤테로/산소 헤데로의 3원/4원/5원/6원/6원/7원 고리가 모두 가능), 아릴기(주로 탄소원자수가 5-20인 방향기(aromatic) 그룹을 나타냄), 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드)으로 치환되"는 것은, -CH2Cl, -CH2CH2Cl, -CH2(Br)CH3, -CH2CH2F, -CHF2, -CH(CH3)CHF2, -CH(Ph)CH3, 
, 
, 
, -CH2Ph 등과 같은 알킬기의 수소가 치환된 형태이고;
또한 
, 
, 
, 
등과 같은 방향기의 수소가 치환된 형태이며, R는 방향고리의 임의의 하나 또는 임의의 복수개의 치환된 알킬기(주로 탄소원자수가 6보다 크지 않는 것을 나타냄), 시클로알킬기(주로 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리 및 6원 고리를 의미하고, 이러한 유형의 고리탄화수소는 헤테로시클로탄화수소임), 아릴기(주로 탄소원자수가 5-20인 방향기(aromatic) 그룹을 의미하고, 이러한 유형의 방향 고리는 헤테로시클로 방향족탄화수소임), 할로겐이다.
RB는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 알케닐기, 알키닐기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 할로겐으로 치환되고, 상기 기에서 하나 또는 복수개의 탄소원자는 유황, 설폭사이드, 설폰, 설포닐기로 치환되며, 또는 RB는 히드록시보호기이고;
상기 알킬기는 RA의 정의와 동일하고;
상기 아릴기는 RA의 정의와 동일하고;
상기 시클로알킬기는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리 또는 6원 고리를 의미하고;
상기 헤테로시클로알킬기는 산소/질소/유황 헤테로의 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리 또는 6원 고리를 의미하고;
상기 알케닐기는 탄소원자수가 2-10인 분지쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 비닐기(-=), 2-프로페닐기(-CH2-=), 2-부테닐기(-CH2-=-CH3), 3-부테닐기(-CH2-CH2-=), 시클로펜테닐기(
) 등과 같은 것에서 선택될 수 있고;
상기 알키닐기는 탄소원자수가 2-10인 분지쇄 또는 분지쇄 알키닐기 에티닐기(
), 2-프로피닐기(
), 
등과 같은 것에서 선택될 수 있고;
상기 "그룹 중의 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 할로겐"으로 치환된다는 의미는 RA와 동일하고;
상기 "그룹중의 하나 또는 복수개의 탄소원자는 유황, 설폭사이드, 설폰, 설포닐기로 치환되"는 것은 
, 
, 
등 구조에서의 하나 또는 복수개의 탄소 C1, C2 등이 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
등과 같이 S 또는 (S=O) 또는 (O=S=O)로 변환하는 형태를 나타낸다.
상기 히드록시보호기는 보호제가 히드록시기와 반응한 후 히드록시기를 실릴 에테르, 벤질 에테르, 메틸 에테르, 알릴 에테르와 같은 형태로 전환시켜 산화, 환원과 같은 반응의 영향을 받지 않도록 하는 것을 나타낸다.
RC는 수소, 알킬기, 할로겐, 알콕시기, 시아노기이고;
상기 알킬기는 탄소원자수가 1-10인 분지쇄 또는 분지쇄 알킬기에서 선택될 수 있고;
상기 알콕시기는 -O-R의 형태를 의미하며, 여기서 R는 탄소원자수가 1-20인 분지쇄 또는 직쇄 알킬기일 수 있고;
RD1은 수소, 산소, 질소, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 아민기, 알킬기, 아릴기, 에스테르기, 카르복시기, 알키닐기, 알케닐기이고, 상기 기에서 탄소원자/산소원자 (-OH 중의 수소를 나타냄)/질소원자(-NH2, -NH(R), =NH 중의 수소를 나타냄)에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 시클로알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 아릴기, 할로겐, 설포닐기, 설폭사이드기, 에테르기로 치환되고, 상기 기에서 하나 또는 복수개의 탄소원자는 유황, 설폭사이드, 설폰, 설포닐기로 치환되고;
상기 알킬기는 RA의 정의와 동일하고;
상기 아미노기는 -NH2를 의미하고;
상기 아민기는 
로 표시되는 형태를 의미하며, 여기서 R1 및 R2는 임의의 치환기일 수 있는 바 알킬기, 아릴기 등과 같은 것일 수 있다.
상기 아릴기는 RA의 정의와 동일하고;
상기 알케닐기는 RB의 정의와 동일하며;
상기 알키닐기는 RB의 정의와 동일하고;
상기 에스테르기는 
로 표시되는 형태를 의미하고, 여기서 R는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 방향족기, 헤테로아릴기 등이고;
상기 알킬기는 RB의 정의와 동일하고;
상기 아릴기는 RB의 정의와 동일하며;
상기 "그룹에서 탄소원자/산소원자/질소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 시클로알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 아릴기, 할로겐, 설포닐기, 설폭사이드기, 에테르기로 치환되"는 것에서 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐의 정의는 RA의 정의와 동일하고, 알키닐기에 관하여 일반적으로 탄소원자수가 20보다 크지 않는 알키닐 치환기를 의미하고, 그의 표현 형식은 
, 
, 
, 
일 수 있고, 알케닐기에 관하여 일반적으로 탄소원자수가 20보다 크지 않는 알키닐기 치환기를 의미하고 그의 표현 형식은 
, 
, 
등 일 수 있고; 에테르기에 관하여 일반적으로 탄소원자수가 20보다 크지 않는 에테르기를 의미하는 바, (-O-R)로 나타낸 바와 같은 형식이고;
상기 "그룹에서 하나 또는 복수개의 탄소원자는 유황, 설폭사이드, 설폰, 설포닐기로 치환된다"는 RB의 정의와 동일하며;
C1-RD1결합은 단일 결합, 이중 결합(C=O, C=N 등 형식)이고;
RD2는 수소, 시아노기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 에스테르기, 카르복실기이고, 상기 기에서 탄소원자/산소원자/질소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 시클로알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 아릴기, 할로겐, 설포닐기, 설폭사이드기, 에테르기로 치환되고;
상기 아미노기, 아민기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 에스테르기, "상기 기에서 탄소원자/산소원자/질소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 시클로알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 아릴기, 할로겐, 설포닐기, 설폭사이드기, 에테르기로 치환되"는 것은 RD1의 정의와 동일하다.
G1은 C1 및 C2를 포함하는 단일 결합, 이중 결합 또는 고리이고;
상기 고리는C1 및 C2의 이중 결합의 개환 생성물일 수 있는 바, 시클로프로판, 프로필렌옥사이드 등과 같은 것이고; 부타디엔, 시클로펜텐 등 이중 결합 또는 삼중 결합의 화합물과 C1=C2의 이중 결합의 고리형성 반응 생성물일 수도 있다.
RE는 G1의 피리돈 고리에서의 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 아릴기, 시아노기 또는 할로겐으로 치환된다.
상기 알킬기, 아릴기 및 할로겐은 RA에서의 정의와 동일하다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 항염증 화합물은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉 상기 G1이 3원 고리이고 아래 구체적인 구조로 표시되며,
여기서 X는 탄소, 산소, 질소, 유황이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 3-히드록시벤즈알데히드 유도체 A에서 시작하여 히드록시기의 수소가 RB그룹으로 치환되어 중간 생성물 B를 얻고;
중간 생성물 B는 트리메틸시아노실란의 작용하에 중간 생성물 C를 얻고;
중간 생성물 C이 환원을 거쳐 아미노기를 갖는 중간 생성물 D를 얻고;
중간 생성물 D의 아미노기를 6원 산소 함유 고리화합물과 반응시켜 A타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서 상기 3-히드록시벤즈알데히드 유도체 A는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 B는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 C는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 D는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 A타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 A타입 타겟 생성물을 사용하여 벤젠 고리에서의 히드록실기를 첨가/치환 반응시켜 A-1타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 A-1타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
여기서 Rd는 알킬기, 시클로알킬기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 A타입 타겟 생성물을 사용하여 중간 가교 사슬에서의 히드록시기를 산화하여 B타입 타겟 생성물을 얻으며,
상기 B타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 B타입 타겟 생성물을 사용하여, 그의 RB 그룹이 히드록시보호기인 경우, 탈보호(Deprotection)에 의해 B-1타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 B-1타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 B-1타입 타겟 생성물을 사용하여 그의 벤젠고리에서의 히드록시기를 첨가/치환 반응시켜 B-2타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 B-2타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
여기서 Rb는 알킬기, 시클로알킬기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 B타입 타겟 생성물을 사용하여 그의 중간 가교 사슬에서의 카르보닐기를 옥심화(Oximation)시켜 B-3타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 B-3타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 B-3타입 타겟 생성물을 사용하여 그의 옥심에서의 히드록시기를 첨가/치환 반응시켜 B-4형 타겟 생성물을 얻은 후 B-4형 타겟 생성물을 얻으며;
상기 B-4형 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
여기서 Rd-1는 알킬기, 시클로알킬기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 3-히드록시아세토페논 유도체 I에서 시작하여, 히드록시기의 수소가 RB로 치환된 후에 중간 생성물 II를 얻고;
중간 생성물 II는 할로겐화 시약의 작용하에 중간 생성물 III을 얻고;
중간 생성물 III상의 할로겐은 6원 산소 함유 고리 화합물과 반응하여 B타입 타겟 생성물을 얻고;
여기서 상기 3-히드록시벤즈알데히드 유도체 I는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 II는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 III는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 A타입 타겟 생성물을 사용하여 그의 중간 가교 사슬에서의 히드록시기를 제거한 후 C형 타겟 생성물을 얻거나,
또는
상기 B타입 타겟 생성물을 사용하여, 그의 중간 가교 사슬에서의 카르보닐기를 순차적으로 환원시키고 제거하는 것을 거친 후 C형 타겟 생성물을 얻으며;
여기서 상기 C형 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 B-2타입 타겟 생성물을 사용하여 그의 중간 가교 사슬에서의 카르보닐기를 순차적으로 환원시키고 제거하는 것을 거친 후 C-1타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 C-1타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 C-1타입 타겟 생성물을 사용하여 그의 벤젠고리에서의 히드록시기를 첨가/치환 반응시켜 C-2타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 C-2타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
여기서 Rb-1는 알킬기, 시클로알킬기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 B타입 타겟 생성물을 사용하여, 그의 중간 가교 사슬에서의 카르보닐기를 할로겐화 시약의 작용하에 중간 생성물 X1를 얻고;
중간 생성물 X1상의 할로겐이 치환된 후 C-3타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서 상기 중간 생성물 X1는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 C-3타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
Rd-2는 아릴기, 알킬기, 시클로알킬기, 에테르기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개는 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 아세토페논 유도체 1에서 시작하여 트리메틸시아노실란의 작용하에 중간 생성물 2를 얻고;
중간 생성물 2를 환원시켜 중간 생성물 3을 얻으며;
중간 생성물 3에서의 아미노기가 6원 산소 함유 고리 화합물과 반응하여 A'타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서 상기 3-히드록시벤즈알데히드 유도체 1은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 2는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 3은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 A'타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 A'타입 타겟 생성물을 사용하여 그의 중간 가교 사슬에서의 히드록시기를 제거하여 C'타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 C'타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 상기 B타입 타겟 생성물을 사용하여 그의 중간 가교 사슬에서의 카르보닐기 및 트리메틸시아노실란을 반응시켜 중간 생성물 Y1을 얻고;
상기 중간 생성물 Y1이 환원 및 제거를 거친 후, C"타입의 타겟 생성물을 얻으며;
여기서 상기 중간 생성물 Y1은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 C"타입의 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 6원 N-아세토니트릴 화합물 Z1을 벤즈알데히드 유도체 Z2와 반응시켜 C"타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서 상기 6원 N-아세토니트릴 화합물 Z1은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 벤즈알데히드 유도체 Z2는 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 항염증 화합물의 제조 방법을 더 제공하는 바, 즉 신나믹산 유도체 1로 시작하여 에스테르화 반응에 의해 중간 생성물 2를 얻고;
중간 생성물 2에서의 이중 결합이 고리 형성 반응에 의해 중간 생성물 3을 얻고;
중간 생성물 3의 말단 에스테르기가 카르복시기를 포함하는 중간 생성물 4로 가수 분해되고;
중간 생성물 4의 말단 카르복시기가 아미노화되어 중간 생성물 5를 얻고;
중간 생성물 5을 6원 산소 함유 고리 화합물와 반응시켜 D타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서 상기 신나믹산 유도체 1은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 2는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 3은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 4는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 5는 아래 구조로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 PDE4 억제제로 사용되는 것을 특징으로 하는 상기 항염증 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 피부 염증 질환의 치료에 적용되는 것을 특징으로 하는 상기 항염증 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제1항의 항염증 화합물을 0.01 내지 10% 포함하고;
기타 성분은 계면 활성제, 지질 화합물, 보조제에서 선택되고;
계면 활성제의 사용량은 약물 전체 중량의 10-30%를 차지하고;
지질 화합물의 사용량은 약물 전체 중량의 50-85%를 차지하고;
보조제의 사용량은 약물 전체 중량의 10-30%를 차지하는 것을 특징으로 하는 상기 항염증 화합물을 제공한다.
작용 및 효과
본 발명은 자가 면역 활성화에 대하여 아주 중요한 새로운 표적이고 PDE4에 대하여 아주 강한 억제 효과를 가지며 피부에 쉽게 침투하고 쉽게 분해되는 새로운 항염증 약물을 제공한다. 기존 약물(유크리사(Eucrisa)와 같은 것)에 비해 더 효과적이거나 부작용이 더 작아(호르몬류 및 타크로리무스와 같은 것) 효과가 좋고 독성 및 부작용이 없는 외용 습진치료약물이다.
실시예 1
구체적인 반응식은 아래와 같다.
단계A:
실온에서 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(3.04g, 20mmol)를 80mL 아세토니트릴에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(5.52g, 40mmol) 및 브로모메틸시클로프로판(4.05g, 30mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 온도를 80℃로 상승시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 60mL 염화나트륨 포화수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤즈알데히드(3.50g, 85%)를 얻었다.
단계B:
3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤즈알데히드(3.09g, 15mmol)를 30mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 질소의 보호 하에 트리에틸아민(4.16mL, 30mmol) 및 트리메틸시아노실란(3.75g, 30mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 대해 농축회전건조를 행하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴 조생성물(curde product)을 얻고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계C:
전 단계에서 얻은 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴(4.57g, 15mmol)을 50mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스(ice bath)에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.14g, 30mmol)를 여러 배치로 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 순차적으로 1.2mL 물, 1.2mL 15% 수산화나트륨 수용액 및 3.6mL 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였으며, 회전건조하여 2-아미노-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에탄올 조생성물을 얻었다.
단계D:
전 단계에서 얻은 2-아미노-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에탄올을 20mL 에탄올 용액에 용해시킨 후, 2,6-디메틸-4H-피란-4-온(1g, 10.41mmol) 및 2M 수산화나트륨 수용액 20mL을 첨가하고 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(2.01g, 수율 58%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.03(d, J=1.6Hz, 2H), 6.90(dd, J=8.0, 1.6Hz, 2H), 6.87(d, J=8.0Hz, 2H), 6.05(s, 2H), 5.03(dd, J=9.6, 3.2Hz, 1H), 4.03(dd, J=15.2, 10.0Hz, 1H), 3.93-3.84(m, 6H), 2.47(s, 6H), 1.39-1.26(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.40-0.36(m, 2H); LC-MS: m/z 344.2[M+H]+.
실시예 2
(1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)아세테이트
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(343mg, 1.0mmol)을 8mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 순차적으로 아세틸클로라이드(118mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)아세테이트(116mg, 수율 30%, 담황색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.05-6.96(m, 5H), 6.12-6.08(m, 1H), 4.82-4.75(m, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 3.86-3.83(m, 5H), 2.75(s, 6H), 2.03(s, 3H) 1.29-1.21(m, 1H), 0.64-0.60(m, 2H), 0.37-0.33(m, 2H); LC-MS: m/z 386.2[M+H]+.
실시예 3
(1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)프로피오네이트
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(343mg, 1.0mmol)을 8mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 순차적으로 프로피오닐클로라이드(139mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)프로피오네이트(140mg, 수율 35%, 담황색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.05-6.97(m, 5H), 6.15-6.12(m, 1H), 4.82-4.76(m, 1H), 4.64-4.59(m, 1H), 3.86-3.83(m, 5H), 2.77(s, 6H), 2.38-2.29(m, 2H), 1.29-1.24(m, 1H), 1.05-1.01(m, 3H), 0.64-0.60(m, 2H), 0.36-0.33(m, 2H); LC-MS: m/z 399.9[M+H]+.
실시예 4
(1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)시클로프로피오네이트
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(343mg, 1.0mmol)을 8mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 순차적으로 시클로프로피오닐클로라이드(157mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)시클로프로피오네이트(103mg, 수율 25%, 담황색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.04-7.01(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.35(s, 2H), 6.11-6.06(m, 1H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.37-4.32(m, 1H), 3.89-3.81(m, 5H), 2.53(s, 6H), 0.92-0.81(m, 6H), 0.66-0.62(m, 2H), 0.39-0.36(m, 2H); LC-MS: m/z 412.2[M+H]+.
실시예 5
(1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)벤조에이트
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(343mg, 1.0mmol)을 8mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 순차적으로 벤조일클로라이드 211mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)벤조에이트(94mg, 수율 21%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04-8.00(m, 2H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.22(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.12(d, J=2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 6.48-6.44(m, 1H), 5.00-4.93(m, 1H), 4.81-4.75(m, 1H), 3.91-3.87(m, 5H), 2.82(s, 6H), 2.03(s, 3H) 1.32-1.25(m, 1H), 0.66-0.61(m, 2H), 0.39-0.35(m, 2H); LC-MS: m/z 448.2[M+H]+.
실시예 6
(1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)크로토네이트
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(343mg, 1.0mmol)을 8mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 순차적으로 크로토닐클로라이드(157mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)크로토네이트(127mg, 수율 31%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.87(d, J=8.4Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.77(d, J=2.0Hz, 1H), 6.33(s, 2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.86-5.76(m, 1H), 4.37-4.28(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.84(d, J=6.8Hz, 2H), 2.37(s, 6H), 1.33-1.28(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.39-0.35(m, 2H); LC-MS: m/z 412.2[M+H]+.
실시예 7
(1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)3-메틸크로토네이트
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(343mg, 1.0mmol)을 8mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 순차적으로 3-메틸크로토닐클로라이드(178mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)3-메틸크로토네이트(137mg, 수율 32%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.87(d, J=8.4Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.78(d, J=2.0Hz, 1H), 6.28(s, 2H), 5.90(dd, J=9.2, 4.8Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 4.30(dd, J=15.2, 9.2Hz, 1H), 4.05(dd, J=15.2, 4.8Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.83(d, J=7.2Hz, 2H), 3.02(s, 2H), 2.37(s, 6H), 1.69(s, 3H), 1.35-1.27(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.39-0.35 (m , 2H); LC-MS: m/z 426.2[M+H]+.
실시예 8
(1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸) -2-부티노에이트(2-butynoate)
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(197mg, 0.69mmol) 및 2-부티노산(2-butynoic acid)(72mg, 0.86mmol)을 10mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 순차적으로 4-디메틸아미노피리딘(105mg, 0.86mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드(165mg, 0.86mmol)를 첨가하고, 30℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (1-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)에틸)-2-부티노에이트(37mg, 9%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.82(m, 2H), 6.77(d, J=1.6Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 5.90(dd, J=8.4, 5.2Hz, 1H), 4.31(dd, J=15.2, 8.4Hz, 1H), 4.04(dd, J=15.2, 5.2Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.84(d, J=7.2Hz, 2H), 2.33(s, 6H), 2.01(s, 3H), 1.32-1.28(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.39-0.35(m, 2H). LC-MS: m/z 410.4[M+H]+.
실시예 9
1-(2-(부트-2-인-1-일옥시)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에틸)-2,26-디메틸피리딘-4-(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.15mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-브로모-2-부틴(40mg, 0.30mmol) 및 탄산세슘(98mg, 0.30mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(부트-2-인-1-일옥시)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에틸)-2, 26-디메틸피리딘-4-(1H)-온(19mg, 수율 32%, 담황색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.89(d, J=7.6Hz, 1H), 6.84-6.81(m, 2H), 6.58(s, 2H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.05-4.00(m, 1H), 3.91-3.86(m, 5H), 3.82-3.77(m, 1H), 2.45(s, 6H), 1.37-1.31(m, 1H), 1.27(s, 3H), 0.72-0.66(m, 2H), 0.42-0.38(m, 2H); LC-MS: m/z 396.1[M+H]+.
실시예 10
1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
실온에서, 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(1.52g, 10mmol)를 40mL 아세토니트릴에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(2.76g, 20mmol) 및 벤질브로마이드(2.56g, 15mmol)를 첨가한 후, 질소의 보호 하에, 온도를 80℃로 상승시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 30mL 염화나트륨 포화수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(3×50mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였으며, 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드(2.30g, 95%, 백색 고체)를 얻었다.
단계B:
3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드(2.30g, 9.5mmol)를 30mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 아이스 배스에서, 순차적으로 트리에틸아민(1.92g, 19mmol) 및 트리메틸시아노실란(2.82g, 28.5mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 회전건조하여 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴을 얻었으며, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계C:
전 단계에서 얻은2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴을 40mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.08g, 28.5mmol)를 여러 배치로 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 순차적으로 1.1mL 물, 1.1mL 15% 수산화나트륨 수용액, 3.3mL 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였으며, 회전건조하여 2-아미노-1-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)에탄올 조생성물을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계D:
전 단계에서 얻은 2-아미노-1-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)에탄올을 60mL 에탄올에 용해시키고, 순차적으로 2,6-디메틸-4H-피란-4-온(1.24g, 10mmol), 수산화나트륨(800mg, 20mmol) 및 물 (10mL)을 첨가하고, 질소의 보호 하에, 온도를 60℃로 상승시키고 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(1.62g, 45%, 백색 고체)을 얻었다. LC-MS m/z 380.2[M+H]+.
단계E:
1-(2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(1.62g, 4.26mmol)을 30mL 디클로로메탄에 용해시키고, 데스-마틴(Dess-Martin)산화제(2.16g, 5.11mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 여과하고, 포화식염수로 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(1.37g, 수율 85%, 백색 고체)을 얻었다. LC-MS m/z 378.2[M+H]+.
단계F:
화합물 1-(2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(1.37g, 3.61mmol)을 50mL 메탄올에 용해시키고, Pd/C(137mg) 및 1mL 트리에틸아민을 첨가하고, 수소가스를 통과하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 회전건조하였으며, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(660mg, 수율 64%, 회색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.73(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.53(d, J=2.0Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 5.97(s, 2H), 3.98(s, 3H), 2.51(s, 6H); LC-MS: m/z 288.2[M+H]+.
실시예 11
1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(28mg, 0.1mmol)을 5mL N,N- 디메틸포름아미드에 용해시키고, 아이오딘화메틸 (19mg, 0.13mmol) 및 탄산칼륨 (21mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(10mg, 수율 30% , 담황색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.85(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 6.02(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.96(s, 3H), 2.52(s, 6H); LC-MS: m/z 302.1[M+H]+.
실시예 12
1-(2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(28mg, 0.1mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 아이오딘화에틸(21mg, 0.13mmol) 및 탄산칼륨 (21mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(15mg, 수율 48%, 담황색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.65(d, J=8.0Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H), 6.15(s, 2H), 4.32 (q, J=6.0Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 2.62(s, 6H), 1.51(t, J=6.0Hz, 1H); LC-MS m/z 316.1[M+H]+.
실시예 13
1-(2-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 0.07mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모프로판(10mg, 0.08mmol) 및 탄산칼륨(15mg, 0.11mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(8mg, 수율 34%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.22(d, J=2.0Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.38(s, 2H), 6.02(s, 2H), 4.03(t, J=6.4Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.37(s, 6H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.08(t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 330.2[M+H]+.
실시예 14
1-(2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(35mg, 0.12mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모이소프로판(17mg, 0.14mmol) 및 탄산칼륨(25mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(10mg, 수율 63%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.02(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.98(d, J=2.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.76(d, J=14.4Hz, 1H), 6.60(d, J=14.4Hz, 1H), 6.30(s, 2H), 4.69-4.60(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.57(s, 6H), 1.35(d, J=6.0Hz, 6H)； LC-MS: m/z 330.2[M+H]+.
실시예 15
1-(2-(3-n-부톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모이소프로판(95mg, 0.7mmol) 및 탄산칼륨(37mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-n-부톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(26mg, 수율 42%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.85(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 6.02(s, 2H), 4.07(t, J=6.4Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 2.52(s, 6H), 1.84-1.77(m, 2H), 1.58-1.48(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 344.1[M+H]+.
실시예 16
1-(2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모이소부탄(27mg, 0.2mmol) 및 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(25mg, 수율 40%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.02(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.98(d, J=2.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.76(d, J=14.4Hz, 1H), 6.60(d, J=14.4Hz, 1H), 6.30(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.81(d, J=6.8Hz, 2H), 2.27(s, 6H), 2.25-2.17(m, 1H), 1.08(d, J=6.8Hz, 6H)； LC-MS: m/z 344.1[M+H]+.
실시예 17
1-(2-(3-n-펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N- 디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-브로모펜탄(105mg, 0.7mmol) 및 탄산칼륨 (97mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-n-펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 32%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.85(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 6.03(s, 2H), 4.06(t, J=6.4Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 2.53(s, 6H), 1.86-1.79(m, 2H), 1.52-1.36(m, 4H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 358.1[M+H]+.
실시예 18
1-(2-(3-n-헥실옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-브로모-n-헥산(115mg, 0.7mmol) 및 탄산칼륨(97mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-n-헥실옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(43mg, 수율 66%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.85(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 6.04(s, 2H), 4.07(t, J=6.4Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 2.53(s, 6H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.54-1.46(m, 2H), 1.40-1.34(m, 4H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 372.0[M+H]+.
실시예 19
1-(2-(3-시클로프로폭시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
화합물 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(1g, 6.6mmol), 브로모시클로프로판(2.4mg, 19.8mmol) 및 탄산세슘(6.5g, 19.8mmol) 및 요오드화칼륨(168mg, 0.15mmol)을 10mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 밀봉관에서 질소의 보호 하에 180℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 220℃로 상승시키고 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 20mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×20mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피를 행하여 3-시클로프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드(170mg, 수율 13%, 담황색 오일 형태 물질)를 얻었다. LC-MS: m/z 193.4[M+H]+.
단계B:
3-시클로프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드(170mg, 0.88mmol)를 4mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 트리에틸아민(356mg, 3.52mmol) 및 트리메틸시아노실란(349mg, 3.52mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고 회전건조하여 2-(3-시클로프로폭시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계C:
전 단계에서 얻은 2-(3-시클로프로폭시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴을 20mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스에서, 리튬알루미늄하이드라이드(100mg, 2.6mmol)를 여러 배치로 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 순차적으로 0.1mL 물, 0.1% 15% 수산화나트륨 수용액, 0.3mL 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 회전건조하여 2-아미노-1-(3-시클로프로폭시-4-메톡시페닐)에탄올 조생성물 300mg을 얻었다.
단계D:
전 단계에서 얻은 2-아미노-1-(3-(시클로프로폭시)-4-메톡시페닐)에탄올을 5mL 에탄올 용액에 용해시키고, 2,6-디메틸-4H-피란-4온(124mg, 1mmol) 및 2M 수산화나트륨 수용액 2mL을 첨가하고, 60℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하고, 반응액을 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-시클로프로폭시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(100mg, 34%, 백색 고체)을 얻었다. LC-MS: m/z 330.1[M+H]+.
단계E:
1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 0.1mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과, 회전건조하고, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-시클로프로폭시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(15mg, 수율 45%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.97(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 6.44(s, 2H), 5.75(s, 2H), 4.02(s, 3H), 2.32(s, 6H), 2.23-2.19(m, 1H), 0.94-0.90(m, 4H); LC-MS: m/z 328.1[M+H]+.
실시예 20
1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모메틸시클로프로판(27mg, 0.2mmol) 및 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(36mg, 수율 62%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.50(d, J=2.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 5.99(s, 2H), 5.62(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.53(d, J=6.8Hz, 2H), 2.11(s, 6H), 1.26-1.21(m, 1H), 0.62-0.56(m, 2H), 0.36-0.31(m, 2H); LC-MS: m/z 342.1[M+H]+.
실시예 21
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 시클로부틸브로마이드(69mg, 0.51mmol) 및 탄산칼륨(71mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-시클로부톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(16mg, 수율 26%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 5.99(s, 2H), 4.79-4.73(m, 1H), 3.96(s, 3H), 2.51(s, 6H), 2.51-2.45(m, 1H), 2.23-2.13(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.79-1.70(m, 1H); LC-MS: m/z 342.1[M+H]+.
실시예 22
1-(2-(3-시클로부톡시메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)를 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모메틸시클로부탄(76mg, 0.51mmol) 및 탄산칼륨(71mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-시클로부톡시메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(16mg, 수율 24%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.84(d, J=8.4Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(s, 2H), 5.95(s, 2H), 4.04(d, J=6.8Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.84-2.78(m, 1H), 2.47(s, 6H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.02-1.86(m, 4H); LC-MS: m/z 356.2[M+H]+.
실시예 23
1-(2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모시클로펜탄(76mg, 0.51mmol) 및 탄산칼륨(71mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-시클로펜틸-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 33%, 백색 고체)을 얻었다.1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.84(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 6.39(s, 2H), 5.71(s, 2H), 4.95-4.91(m, 1H), 3.96(s, 3H), 2.31(s, 6H), 2.01-1.80(m, 6H), 1.71-1.61(m, 2H); LC-MS m/z 356.2[M+H]+.
실시예 24
1-(2-(3-시클로헥실옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모시클로헥산(83mg, 0.51mmol) 및 탄산칼륨(71mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-시클로헥실옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(8mg, 수율 13%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.86(d, J=8.4Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 6.00(s, 2H), 4.39-4.32(m, 1H), 3.95(s, 3H), 2.52(s, 6H), 2.02-1.93(m, 2H), 1.86-1.77(m, 2H), 1.62-1.52(m, 2H), 1.45-1.28(m, 4H); LC-MS m/z 370.2[M+H]+.
실시예 25
1-(2-(3-(시클로펜틸-3-엔-1-일옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 0.11mmol)을 5mL 아세토니트릴에 용해시키고, 시클로펜틸-3-엔-1-일메틸설포네이트(68mg, 0.42mmol) 및 탄산칼륨(58mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-(시클로펜틸-3-엔-1-일옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(12mg, 수율 32%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.18(s, 2H), 7.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.04-5.91(m, 2H), 5.77(s, 2H), 5.17-5.11(m, 1H), 3.96(s, 3H), 2.95-2.89(m, 2H), 2.63-2.60(m, 2H), 2.53(s, 6H); LC-MS m/z 354.2[M+H]+.
실시예 26
1-(2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.18mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 3-브로모프로펜(26mg, 0.21mmol) 및 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(25mg, 수율42%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.83(d, J=8.4Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 6.34(s, 2H), 6.14-6.03(m, 1H), 5.68(s, 2H), 5.43(d, J=17.2Hz, 1H), 5.27(d, J=10.4Hz, 1H), 4.64(d, J=4.8Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.26(s, 6H). LC-MS m/z 328.2[M+H]+.
실시예 27
1-(2-(3-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.18mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-브로모-3-메틸-2-부텐(31mg, 0.21mmol) 및 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(25mg, 수율 40%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.63(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55(d, J=2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 6.32(s, 2H), 5.51(d, J=6.8Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.65(d, J=6.8Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 2.21(s, 6H), 1.79(s, 3H), 1.77(s, 3H); LC-MS m/z 356.2[M+H]+.
실시예 28
1-(2-(3-프로파르길옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.18mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 프로파르길브로마이드(25mg, 0.21mmol) 및 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-프로파르길옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(21mg, 수율 35%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J=8.0Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 5.78(s, 2H), 4.85(d, J=2.4Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 2.56(t, J=2.4Hz, 3H), 2.46(s, 6H); LC-MS: m/z 326.3[M+H]+.
실시예 29
1-(2-(3-(부트-2-인-1-일옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.18mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-브로모-2-부틴(83mg, 0.70mmol) 및 탄산칼륨(97mg, 0.70mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-(부트-2-인-1-일옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(14mg, 수율 23%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.90(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.72(d, J=2.0Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 6.03(s, 2H), 4.78 (q, J=2.4Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 2.54(s, 6H), 1.82(t, J=2.4Hz, 3H); LC-MS: m/z 340.0[M+H]+.
실시예 30
1-(2-(3-(옥세탄-3-일-옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(158mg, 0.55mmol), 옥세탄-3-올(81.4mg, 1.1mmol) 및 트리페닐포스핀(288mg, 1.1mmol)을 10mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 반응액을 아이스 배스에서 냉각시키고, 질소의 보호 하에 디이소프로필아조디카르복실레이트(222mg, 1.1mmol)를 5분 동안 적가(방울식으로 첨가)한 후, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 20mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-(옥세탄-3-일-옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(45mg, 수율 24%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.84(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J=2.0Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 6.06(s, 2H), 5.38-5.32(m, 1H), 5.06-5.02(m, 2H), 4.78-4.75(m, 2H), 4.00(s, 3H), 2.56(s, 6H); LC-MS: m/z 344.4[M+H]+.
실시예 31
1-(2-(3-(테트라하이드로퓨란-2-일)옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 2,3-디하이드로퓨란(68mg, 0.42mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산피리딘(4.6mg, 0.018mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-(테트라하이드로퓨란-2-일)옥시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(28mg, 수율 44%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.87(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.81(d, J=2.0Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 6.40(s, 2H), 5.87(d, J=4.4Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 4.07-4.02(m, 1H), 3.97-3.92(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.31-2.11(m, 4H), 2.29(s, 6H); LC-MS m/z 358.1[M+H]+.
실시예 32
1-(2-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
질소의 보호 하에, 원료 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(2g, 13mmol)을 20mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 클로로메틸 메틸설파이드(1.5g, 15.6mmol) 및 탄산세슘(6g, 19.5mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 40mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×30mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 3-메틸티오메톡시-4-메톡시벤즈알데히드(1.7g, 수율 61%, 황색 오일 형태 물질)를 얻었다. LC-MS: m/z 213.1[M+H]+.
단계B:
3-메틸티오메톡시-4-메톡시벤즈알데히드(1.7g, 8mmol)를 20mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 질소의 보호 하에 트리에틸아민(1.6g, 16mmol) 및 트리메틸시아노실란(1.6g, 16mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 회전건조하여 2-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계C:
전 단계에서 얻은 2-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴을 50mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스에서, 리튬알루미늄하이드라이드(608mg, 16mmol)를 여러 배치로 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 순차적으로 0.6mL 물, 0.6mL 15% 수산화나트륨 수용액, 1.8mL 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 무수황산나트륨으로 건조하였으며, 여과하고, 여과액을 회전건조하여 2-아미노-1-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)에탄올 조생성물을 얻었다.
단계D:
전 단계에서 얻은 2-아미노-1-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)에탄올을 10mL 에탄올 용액에 용해시키고, 2,6-디메틸-4-피론(1.24g, 10mmol) 및 2M 수산화나트륨 수용액 10mL을 첨가하고, 60℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하고, 반응액을 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(1g, 35%)을 얻었다. LC-MS: m/z 350.1[M+H]+.
단계E:
1-(2-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.14mmol)을 5mL 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 다음 삼산화황피리딘(111mg, 0.7mmol)의 DMSO(다이메틸설폭사이드) 용액(2.5ml)을 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(25mg, 수율 51%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.55(d, J=2.0Hz, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.28(s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.12(s, 6H); LC-MS: m/z 348.2[M+H]+.
실시예 33
1-(2-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
1-(2-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(100mg, 0.29mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(56mg, 0.28mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 5mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(38mg, 수율 36%, 백색 고체)을 얻었다. LC-MS: m/z 366.2[M+H]+.
단계B:
1-(2-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(38mg, 0.1mmol)을 10mL 디클로로메탄에 용해시키고, 데스-마틴(Dess-Martin)산화제(85mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응액을 여과하고, 포화식염수로 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 여과하고, 회전건조하였으며, 역상 HPLC로 정제하여 1-(2-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(10mg, 수율 37%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(d, J=2.0Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.26(s, 2H), 5.25(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.12(s, 6H); LC-MS: m/z 364.2[M+H]+.
실시예 34
1-(2-(3-메틸설폰메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
1-(2-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(100mg, 0.29mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(176mg, 0.87mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반한 후, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-메틸설폰메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 수율 55%, 백색 고체)을 얻었다. LC-MS: m/z 382.2[M+H]+.
단계B:
1-(2-(3-메틸설폰메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.13mmol)을 10mL 디클로로메탄에 용해시키고, 데스-마틴(Dess-Martin)산화제(110mg, 0.26mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 여과하고, 포화식염수로 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 회전건조하였으며, 역상 HPLC로 정제하여 1-(2-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 수율 61%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.84(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.70(d, J=2.0Hz, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 1H), 6.26(s, 2H), 5.35(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.25(s, 6H); LC-MS: m/z 380.1[M+H]+.
실시예 35
1-(2-(3-메틸티오에톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(287mg, 1mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 클로로에틸메틸설파이드(166mg, 1.5mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 1-(2-(3-메틸티오에톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(200mg, 수율 55%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.56(d, J=2.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.28(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.27(t, J=6.8Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 2.95(t, J=6.8Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.19(s, 6H); LC-MS: m/z 362.2[M+H]+.
실시예 36
1-(2-(3-메틸설폭사이드에톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-메틸티오에톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.15mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(28mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폭사이드에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 40%, 무색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.71(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.66(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.26(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.57-4.54(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.35-3.31(m, 1H), 3.15-3.09(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.18(s, 6H); LC-MS: m/z 378.2[M+H]+.
실시예 37
1-(2-(3-메틸설폰에톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-메틸티오에톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.15mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(71mg, 0.35mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폰에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 36%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.74(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.26(s, 2H), 5.30(s, 2H), 4.53(t, J=4.2Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.51(t, J=4.2Hz, 2H), 3.18(s, 3H), 2.18(s, 6H); LC-MS: m/z 394.2[M+H]+.
실시예 38
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(341mg, 1mmol) 및 염산히드록실아민(139mg, 2mmol)을 10mL 피리딘에 용해시키고, 질소의 보호 하에 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 피리딘을 회전건조하고, 역상 HPLC를 행하여 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(96mg, 수율 27%, 백색 고체) 및 (E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(43mg, 수율 12%, 백색 고체)을 얻었다.
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45(d, J=2.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 5.00(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.89(d, J=6.8Hz, 2H), 2.41(s, 6H), 1.42-1.32(m, 1H), 0.68-0.62(m, 2H), 0.40-0.35(m, 2H); LC-MS: m/z 357.4[M+H]+.
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.50(d, J=2.0Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 5.00(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.89(d, J=6.8Hz, 2H), 2.41(s, 6H), 1.42-1.32(m, 1H), 0.68-0.62(m, 2H), 0.40-0.35(m, 2H); LC-MS: m/z 357.4[M+H]+.
실시예 39
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(36mg, 0.1mmol)을 2mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃에서 60% 수소화나트륨(12mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반 한 후, 아이오딘화메틸(28.4mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 55%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.52(s, 2H), 5.02(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.89(d, J=6.8Hz, 2H), 2.45(s, 6H), 1.32-1.23(m, 1H), 0.70-0.65(m, 2H), 0.50-0.38(m, 2H); LC-MS: m/z 371.2[M+H]+.
실시예 40
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(36mg, 0.1mmol)을 2mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃에서 60% 수소화나트륨(12mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반 한 후, 아이오딘화메틸(28.4mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(18mg, 수율 49%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51(d, J=2.0Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.46(s, 2H), 5.00(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.88(d, J=6.8Hz, 2H), 2.49(s, 6H), 1.42-1.32(m, 1H), 0.68-0.62(m, 2H), 0.40-0.35(m, 2H); LC-MS: m/z 371.2[M+H]+.
실시예 41
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸티오메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(300mg, 0.84mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산세슘(548mg, 1.68mmol) 및 클로로메틸 메틸설파이드(122mg, 1.26mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸티오메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(200mg, 수율 57%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 6.35(s, 2H), 5.18(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.85(d, J=6.8Hz, 2H), 2.47(s, 6H), 2.40(s, 3H), 1.36-1.28(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.35-0.32(m, 2H) ; LC-MS: m/z 417.1[M+H]+.
실시예 42
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸티오메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(36mg, 0.1mmol)을 2mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산세슘(65mg, 0.2mmol) 및 클로로메틸메틸설파이드(15mg, 0.15mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸티오메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 48%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.86(s, 2H), 6.38(s, 2H), 5.10(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.90(d, J=6.8Hz, 2H), 2.47(s, 6H), 2.40(s, 3H), 1.36-1.28(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.35-0.32(m, 2H) ; LC-MS: m/z 417.1[M+H]+.
실시예 43
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설폭사이드메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸티오메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(42mg, 0.1mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(18mg, 0.09mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설폭사이드메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 46%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 6.90(s, 2H), 6.36(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.94(s, 2H), 3.88(d, J=6.8Hz, 2H), 2.46(s, 6H), 2.42(s, 3H), 1.38-1.30(m, 1H), 0.69-0.65(m, 2H), 0.38-0.33(m, 2H); LC-MS: m/z 433.2[M+H]+.
실시예 44
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설폰메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸티오메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(42mg, 0.1mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(61mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설폰메톡시이미노)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(26mg, 수율 58%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 6.35(s, 2H), 5.18(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.85(d, J=6.8Hz, 2H), 2.47(s, 6H), 2.40(s, 3H), 1.36-1.28(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.35-0.32(m, 2H); LC-MS: m/z 449.2[M+H]+.
실시예 45
1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤즈알데히드(3.09g, 15mmol)을 30mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 트리에틸아민(4.16mL, 30mmol) 및 트리메틸시아노실란(3.75g, 30mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 회전건조하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계B:
화합물 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴(4.57g, 15mmol)을 50mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스에서, 리튬알루미늄하이드라이드(1.14g, 30mmol)를 여러 배치로 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 순차적으로 1.2mL 물, 1.2mL 15% 수산화나트륨 수용액, 3.6mL 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였으며, 회전건조하여 2-아미노-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에탄올 조생성물을 얻었다.
단계C:
화합물 2-아미노-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에탄올을 20mL 에탄올 용액에 용해시키고, 피론(1g, 10.41mmol) 및 2M 수산화나트륨 수용액 20mL을 첨가하고 60℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하고, 반응액을 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(2g, 63%)을 얻었다. LC-MS: m/z 316.2[M+H]+.
단계D:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(280mg, 0.88mmol)을 10mL 디클로로메탄에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 데스-마틴(Dess-Martin)산화제(746mg, 1.76mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피를 거쳐 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)피리딘-4(1H)-온(50mg, 수율 18%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83(d, J=7.6Hz, 2H), 7.68(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.45(d, J=1.2Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 6.47(d, J=7.6Hz, 2H), 5.72(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(d, J=6.8Hz, 2H), 1.26-1.21(m, 1H), 0.62-0.56(m, 2H), 0.36-0.31(m, 2H); LC-MS: m/z 314.1[M+H]+.
실시예 46
1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
3-히드록시-4-메톡시아세토페논(1.66g, 10mmol)을 30mL 아세토니트릴에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 탄산칼륨(2.76g, 20mmol) 및 브로모메틸시클로프로판(2.0g, 15mmol)을 첨가하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하고 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피를 거쳐 1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에틸케톤(2.1g, 수율 95%, 백색 고체)을 얻었다.
단계B:
화합물 1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에틸케톤(2.2g, 10mmol)을 30mL 메탄올 용액에 용해시키고, 상기 용액에 N-브로모석신이미드(2.14g, 12mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.7g, 10mmol)을 첨가하고, 65℃에서 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피를 거쳐 2-브로모-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에틸케톤(800mg, 수율 27%, 백색 고체)을 얻었다.
단계C:
화합물 2-브로모-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에틸케톤(185mg, 1.5mmol) 및 4-메톡시-2메틸피리딘(500mg, 1.67mmol)을 10mL 아세토니트릴용액에 용해시키고, 상기 반응액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피를 거쳐 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온(300mg, 수율 61%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55(d, J=1.2Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 2H), 6.42-6.38(m, 2H), 5.72(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.91(d, J=6.8Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 1.34-1.24(m, 1H), 0.66-0.60(m, 2H), 0.39-0.34(m, 2H); LC-MS: m/z 328.1[M+H]+.
실시예 47
1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-클로로피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
2-브로모-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)에틸케톤(594mg, 2mmol) 및 4-메톡시-2클로로피리딘(288mg, 2mmol)을 10mL 아세토니트릴에 용해시키고, 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피를 거쳐 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-클로로피리딘-4(1H)-온(117mg, 수율 17%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73(d, J=7.6Hz, 2H), 7.47(d, J=2.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 6.38(d, J=2.4Hz, 1H), 6.18(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(d, J=6.8Hz, 2H), 1.27-1.22(m, 1H), 0.62-0.56(m, 2H), 0.36-0.32(m, 2H); LC-MS: m/z 348.0[M+H]+.
실시예 48
1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로프로필)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
3-히드록시-4-메톡시신나믹산(194mg, 1mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모메틸시클로프로판(338mg, 2.5mmol) 및 탄산칼륨(414mg, 3mmol)을 첨가하고 반응액을 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시신나믹산시클로프로필메틸에스테르(200mg, 수율 61%, 황색 액체)를 얻었다. LC-MS: m/z 303.3[M+H]+.
단계B:
질소의 보호 하에, 디메틸설폭사이드(4mL), 60% 수소화나트륨(28.8mg, 0.36mmol) 및 트리메틸요오드화설폭사이드(160mg, 0.36mmol)를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그다음, 20분 이내에 2mL 3-시클로프로필메틸-4-메톡시신나믹산시클로프로필메틸에스테르(200mg, 0.66mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액을 천천히 첨가하였다. 적가가 완료된 후, 반응액을 먼저 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 50℃로 상승시키고 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수에 부어, 에틸아세테이트(3×10mL)로 추출하고 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로프로필카르복실시클로프로필메틸에스테르(80mg, 수율 56%, 백색 고체)를 얻었다. LC-MS: m/z 317.3[M+H]+.
단계C:
2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로프로필카르복실시클로프로필메틸에스테르(80mg, 0.25mmol)를 2mL 메탄올에 용해시킨 후, 수산화나트륨용액(2N, 1mL)을 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 회전건조, 정제를 행하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로프로필카르복실산(50mg, 수율 76%, 백색 고체)을 얻었다.
단계D:
2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로프로필카르복실산(50mg, 0.19mmol)을 2mL 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 트리에틸아민(26mg, 0.26mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(64mg, 0.26mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 온도를 80℃로 상승시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 10% 염산1,4-디옥산의 혼합용액을 첨가하고 계속하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 1mL 3N의 수산화나트륨용액을 첨가하여 켄칭(quenching)하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 회전건조, 정제를 행하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로프로필아민(12mg, 수율: 25%, 황색 오일 형태 물질)을 얻었다.
단계E
화합물 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로프로필아민(60mg, 0.24mmol)을 3mL 에탄올 용액에 용해시킨 후, 2.6-디메틸-4H-피란-4-온(45mg, 0.36mmol) 및 수산화나트륨(20mg, 0.48mmol)을 첨가하고 60℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하고, 반응액을 회전건조하고, 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로프로필)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(10mg, 수율 11%, 황색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.83(d, J=8.8Hz, 1H), 6.75-6.58(m, 2H), 6.18(s, 2H), 3.76(d, J=6.8Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 2.40(s, 6H), 1.63-1.54(m, 2H), 1.29-1.12(m, 2H), 0.54-0.48(m, 2H), 0.26-0.22(m, 2H); LC-MS: m/z 340.0[M+H]+.
실시예 49
1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
실온에서, 3-히드록시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(1.88g, 10.0mmol)을 10mL 아세토니트릴에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(2.07g, 15.0mmol) 및 브로모메틸시클로프로판(1.76g, 13.0mmol)을 첨가한 후, 질소의 보호 하에, 온도를 80℃로 상승시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 30mL 포화식염수을 첨가하고, 에틸아세테이트(3×60mL)로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였으며, 회전건조하고, 역상 HPLC로 제조하여 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(2.20g, 91%)를 얻었다. LC-MS: m/z 243.2[M+H]+.
단계B:
화합물 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(2.20g, 9.1mmol)을 30mL 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서, 순차적으로 트리에틸아민(1.84g, 18.2mmol) 및 트리메틸시아노실란(2.7g, 27.3mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 회전건조하여 생성물 2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴(3.1g, 100%)을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계C:
화합물 2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴(3.1g, 9.1mmol)을 50mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스에서, 리튬알루미늄하이드라이드(1.04g, 27.3mmol)을 여러 배치로 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200mL 무수테트라하이드로퓨란을 첨가하여 희석하고, 1mL 물로 켄칭하고, 3mL 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 3mL 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였으며, 회전건조하여 2-아미노-1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)에탄올 조생성물(2.70g, 100%)을 얻었다. LC-MS: m/z 258.1[M-18+1]+.
단계D:
화합물 2-아미노-1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)에탄올(2.70g, 9.1mmol)을 30mL 에탄올 용액에 용해시키고, 순차적으로 2,6-디메틸-4H-피란-4-온(1.86g, 15.0mmol), 수산화나트륨(0.60g, 15.0mmol) 및 물(10mL)을 첨가하고, 질소의 보호 하에, 온도를 60℃로 상승시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 회전건조하고, 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(2.4g, 69%)을 얻었다. LC-MS: m/z 380.2[M+H]+.
단계E:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.13mmol)을 10mL 디클로로메탄에 용해시키고, 데스-마틴(Dess-Martin)산화제(110mg, 0.26mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 포화식염수로 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 회전건조하였으며, 역상 HPLC로 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(35mg, 수율 72%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(s, 2H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 6.79(t, J H-F =74.4Hz, 1H), 6.45(s, 2H), 5.50(s, 2H), 3.99(d, J=7.2Hz, 2H), 2.26(s, 6H) 1.37-1.28(m, 1H), 0.72-0.66(m, 2H), 0.43-0.37(m, 2H); LC-MS: m/z 378.3[M+H]+.
실시예 50
(E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시스티릴)피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-4(1H)-온(270mg, 0.86mmol) 및 p-톨루엔설폰산(443mg, 2.58mmol)을 5mL 톨루엔에 용해시키고, 밤새도록 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시스티릴)피리딘-4(1H)-온(50mg, 수율 20%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02(d, J=7.6Hz, 2H), 7.52(d, J=14.4Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.85(d, J=14.4Hz, 1H), 6.21(d, J=7.6Hz, 2H), 3.83(d, J=7.2Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 1.26-1.21(m, 1H), 0.62-0.56(m, 2H), 0.36-0.31(m, 2H); LC-MS: m/z 298.1[M+H]+.
실시예 51
(E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시스티릴)-2-메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온(654mg, 2mmol)을 10mL 메탄올에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(114mg, 3mmol)을 여러 배치로 나누어 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 20mL 염화암모늄 포화용액을 첨가하고, 반응액을 여과하고 농축한 후, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온(620mg, 수율 95%, 백색 고체)을 얻었다. LC-MS: m/z 330.4[M+H]+
단계B:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온(620mg, 1.88mmol) 및 p-톨루엔설폰산(970mg, 5.64mmol)을 15mL 톨루엔에 용해시키고, 밤새도록 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시스티릴)-2-메틸피리딘-4(1H)-온(520mg, 수율 84%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32(d, J=7.2Hz, 1H), 7.65(d, J=14.0Hz, 1H), 7.22(d, J=1.6Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.95(d, J=14.0Hz, 1H), 6.66-6.62(m, 2H), 3.86(d, J=7.2Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.28-1.22(m, 1H), 0.62-0.57(m, 2H), 0.36-0.31(m, 2H); LC-MS: m/z 312.1[M+H]+.
실시예 52
(E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2-메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온(5.74g, 20mmol)을 100mL메탄올에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(1.14g, 30mmol)을 여러 배치로 나누어 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 20mL 염화암모늄 포화용액을 첨가하고, 반응액을 여과하고 농축한 후 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(5.09g, 수율 88%, 무색 오일 형태 물질)을 얻었다. LC-MS: m/z 290.4[M+H]+.
단계B:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2-메틸피리딘-4(1H)-온(5.09g, 17.6mmol) 및 p-톨루엔설폰산(9.08g, 52.8mmol)을 100mL 톨루엔에 용해시키고, 밤새도록 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시스티릴)-2-메틸피리딘-4(1H)-온(3.05g, 수율 64%, 회색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34(s, 1H), 7.16(s, 2H), 7.05(d, J=14.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62(d, J=14.0Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 2.48(s, 6H); LC-MS: m/z 272.1[M+H]+.
실시예 53
(E)-1-(3-프로폭시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모프로판(34.5mg, 0.28mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-프로폭시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(25mg, 수율 44%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.22(d, J=2.0Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.09(d, J=14.2Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.77(d, J=14.2Hz, 1H), 6.38(s, 2H), 4.03(t, J=6.4Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.37(s, 6H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.08(t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS: m/z 314.2[M+H]+.
실시예 54
(E)-1-(3-이소프로폭시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모이소프로판(34.5mg, 0.28mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-이소프로폭시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(8mg, 수율 14%, 무색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.26(d, J=2.0Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.21(d, J=14.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 6.89(d, J=14.4Hz, 1H), 4.69-4.60(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.57(s, 6H), 1.35(d, J=6.0Hz, 6H). LC-MS: m/z 314.2[M+H]+.
실시예 55
(E)-1-((3-n-부톡시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, N-브로모알칸(38mg, 0.28mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-n-부톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 34%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57(s, 2H), 7.27(d, J=14.4Hz, 1H), 7.10(d, J=1.6Hz, 1H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.95(d, J=14.4Hz, 1H), 4.34(t, J=6.4Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 2.60(s, 6H), 1.82-1.75(m, 2H), 1.50-1.40(m, 2H), 0.96(t, J =7.2Hz, 1H); LC-MS: m/z 328.2[M+H]+.
실시예 56
(E)-1-(3-이소부톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모이소부탄(38mg, 0.28mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-이소부톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(25mg, 수율 42%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.02(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.98(d, J=2.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.76(d, J=14.4Hz, 1H), 6.60(d, J=14.4Hz, 1H), 6.30(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.81(d, J=6.8Hz, 2H ), 2.27(s, 6H), 2.24-2.17(m, 1H), 1.08(d, J=6.8Hz, 6H); LC-MS: m/z 328.2[M+H]+.
실시예 57
(E)-1-((3-네오펜틸옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(200mg, 0.74mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모네오펜탄(224mg, 1.48mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-네오펜틸옥시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 8%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 2H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.97(d, J=14.4Hz, 1H), 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.70(d, J=14.4Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.68(s, 2H), 2.54(s, 6H), 1.08(s, 9H); LC-MS m/z 342.3[M+H]+.
실시예 58
(E)-1-(3-시클로프로폭시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(100mg, 0.3mmol) 및 p-톨루엔설폰산(68.4mg, 0.6mmol)을 5mL 톨루엔에 용해시키고, 1mL N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 밤새도록 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-시클로프로폭시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 수율 53%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.15(s, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=14.4Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.85(d, J=14.4Hz, 1H), 6.32(s, 2H), 4.02(s, 3H), 2.32(s, 6H), 2.23-2.19(m, 1H), 0.94-0.90(m, 4H); LC-MS m/z 312.3[M+H]+.
실시예 59
(E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(186mg, 0.54mmol) 및 p-톨루엔설폰산(140mg, 0.81mmol)을 5mL 톨루엔에 용해시키고, 1mL N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 밤새도록 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(80mg, 수율 45%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.13(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.07(d, J=14.4Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.75(d, J=14.4Hz, 1H), 6.41(s, 2H), 3.89(d, J=7.2Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.36(s, 6H), 1.33-1.24(m, 1H), 0.65-0.60(m, 2H), 0.38-0.34(m, 2H); LC-MS: m/z 326.1[M+H]+.
실시예 60
(E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시펜에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-시클로프로폭시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(10mg, 0.03mmol)을 3mL 에탄올에 용해시키고, Pd/C(50mg)을 첨가하고, 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시펜에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(2.9mg, 수율 30%, 무색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.13(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.41(s, 2H), 3.89(d, J=7.2Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.89-2.83(m, 2H), 2.83-2.77(m, 2H), 2.36(s, 6H), 1.33-1.24(m, 1H), 0.65-0.60(m, 2H), 0.38-0.34(m, 2H); LC-MS: m/z 328.1[M+H]+.
실시예 61
(E)-1-(3-시클로부톡시-4-메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(100mg, 0.37mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모시클로부탄(100mg, 0.74mmol) 및 탄산세슘(241mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-시클로부톡시-4-메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(18mg, 수율 15%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.13(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.05(d, J=14.4Hz, 1H), 7.03(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.75(d, J=14.4Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 4.78-4.71(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.52-2.44(m, 2H), 2.34(s, 6H), 2.22-2.12(m, 2H), 1.89-1.81(m, 1H), 1.77-1.65(m, 1H); LC-MS m/z 326.2[M+H]+.
실시예 62
(E)-1-((3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(100mg, 0.37mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모시클로펜탄(110mg, 0.74mmol) 및 탄산세슘(241mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(25mg, 수율 20%, 담황색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.16(s, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=14.4Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.76(d, J=14.4Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 3.35-3.83(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.52-2.44(m, 2H), 2.35(s, 6H), 1.93-1.79(m, 6H), 1.69-1.58(m, 2H); LC-MS m/z 340.2[M+H]+.
실시예 63
(E)-1-(3-(시클로펜틸-3-엔-1-일옥시)-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(100mg, 0.37mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 시클로펜틸-3-엔-1-일메틸설포네이트(110mg, 0.74mmol) 및 탄산세슘(241mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-(시클로펜틸-3-엔-1-일옥시)-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(22mg, 수율 15%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45(s, 2H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.02-6.99(m, 2H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 6.74(d, J=14.4Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 5.12-5.05(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.89-2.82(m, 2H), 2.69-2.63(m, 2H), 2.58(s, 6H); LC-MS m/z 338.1[M+H]+.
실시예 64
(E)-1-(3-알릴옥시-4-메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.18mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 3-브로모프로펜(44mg, 0.36mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-알릴옥시-4-메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(12mg, 수율 20%, 담황색 오일 형태 물질)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23(s, 2H), 7.09-6.92(m, 4H), 6.73-6.69(m, 1H), 6.16-6.05(m, 1H), 5.45(d, J=17.2Hz, 1H), 5.34(d, J=10.4Hz, 1H), 4.67(d, J=4.0Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 2.54(s, 6H); LC-MS m/z 312.2[M+H]+.
실시예 65
(E)-1-((3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.18mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-브로모-3-메틸-2-부텐(55mg, 0.36mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-((3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(15mg, 수율 18%, 황색 고체)을 얻었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.08(s, 2H), 7.08-7.04(m, 2H), 6.92-6.90(m, 1H), 6.91(d, J=14.4Hz, 1H), 6.69(d, J=14.4Hz, 1H), 5.54(t, J=6.0Hz, 1H), 4.62(d, J=6.0Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 2.51(s, 6H), 1.80(s, 3H), 1.72(s, 3H); LC-MS m/z 340.0[M+H]+.
실시예 66
(E)-1-(3-(프롭-2-인-1-일옥시)-4-메톡시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.18mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 3-브로모-프로핀(44mg, 0.36mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-(프롭-2-인-1-일옥시)-4-메톡시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(10mg, 수율 15%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.14(m, 3H), 7.13(s, 2H), 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 6.73(d, J=14.4Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 3.94(s, 3H), 2.56(s, 1H), 2.52(s, 6H); LC-MS m/z 310.1[M+H]+.
실시예 67
(E)-1-(3-(부트-2-인-1-일옥시)-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.18mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-브로모-2-부틴(49mg, 0.36mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-(부트-2-인-1-일옥시)-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(15mg, 수율 25%, 황색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17(s, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 6.09(s, 2H), 6.98(d, J=14.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.74(d, J=14.4Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.52(s, 6H), 1.86(s, 3H); LC-MS m/z 324.1[M+H]+.
실시예 68
(E)-1-((3-(옥세탄-3-일-옥시)-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
(E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(150mg, 0.55mmol), 옥세탄-3-올(81.4mg, 1.1mmol) 및 트리페닐포스핀(288mg, 1.1mmol)을 10mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 반응액을 아이스 배스에서 냉각하고, 질소의 보호 하에 디이소프로필아조디카르복실레이트(222mg, 1.1mmol)를 적가하되, 5분내에 첨가 완료 후, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 20mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-((3-(옥세탄-3-일-옥시)-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(40mg, 수율 22%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=13.2Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.69(d, J=13.2Hz, 1H), 5.27(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.88(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.53(s, 6H); LC-MS: m/z 328.2[M+H]+.
실시예 69
(E)-1-((3-(티에탄-3-일-옥시)-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
(E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(150mg, 0.55mmol), 티에탄-3-알코올(99mg, 1.1mmol) 및 트리페닐포스핀(288mg, 1.1mmol)을 10mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 반응액을 아이스 배스에서 냉각시키고, 질소의 보호 하에 디이소프로필아조디카르복실레이트(222mg, 1.1mmol)를 적가하되, 5분내에 첨가완료 후, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 20mL포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-((3-(티에탄-3-일-옥시)-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 수율 16%, 담황색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.37(s, 2H), 7.19(d, J=14.4Hz, 1H), 7.13(d, J=2.0Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.88(d, J=14.4Hz, 1H), 5.77-5.69(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.57-3.53(m, 2H), 2.66(s, 6H); LC-MS: m/z 344.2[M+H]+.
실시예 70
(E)-1-((3-(테트라하이드로퓨란-2-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.15mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 2,3-디하이드로퓨란(68mg, 0.42mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산피리딘(4.6mg, 0.018mmol)을 첨가하고, (4.6mg, 0.018mmol), 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-((3-(테트라하이드로퓨란-2-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(16mg, 수율 24%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.31(d, J=2.0Hz, 1H), 7.26(s, 2H), 7.09(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J=14.4Hz, 1H), 6.75(d, J=14.4Hz, 1H), 5.82(d, J=4.4Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 4.13-4.08(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.24-2.14(m, 2H), 2.02-1.95(m, 2H); LC-MS m/z 342.3[M+H]+.
실시예 71
(E)-2-(5-(2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)비닐)-2-메톡시페녹시)-N-메틸아세트아미드
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(200mg, 0.74mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 2-클로로-N-메틸아세트아미드(119mg, 1.11mmol) 및 탄산칼륨(153mg, 1.11mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하고, 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-2-(5-(2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)비닐)-2-메톡시페녹시)-N-메틸아세트아미드(100mg, 수율 40%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.28(d, J=2.0Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=14.2Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 6.76(d, J=14.2Hz, 1H), 6.35(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.92(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.34(s, 6H); LC-MS m/z 343.1[M+H]+.
실시예 72
(E)-1-((3-시클로프로피오닐옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.17mmol)을5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 시클로프로피오닐클로라이드(27mg, 0.26mmol) 및 탄산칼륨(36mg, 0.26mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-((3-시클로프로피오닐옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 35%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.27(d, J=2.0Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 6.96(d, J=14.4Hz, 1H), 6.72(d, J=14.4Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.52(s, 6H), 1.96-1.89(m, 1H), 1.25-1.21(m, 2H), 1.12-1.06(m, 2H); LC-MS: m/z 340.2[M+H]+.
실시예 73
(E)-5-(2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)비닐)-2-메톡시페닐메틸설포네이트
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(271mg, 1.0mmol)을 10mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol) 및 메틸설포닐클로라이드(172mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 20mL포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×20mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-5-(2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)비닐)-2-메톡시페닐메틸설포네이트(130mg, 수율 40%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.61(d, J=2.4Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.28(d, J=14.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 6.96(d, J=14.4Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.58(s, 6H). LC-MS: m/z 350.1[M+H]+.
실시예 74
(E)-1-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(70mg, 0.26mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 클로로메틸메틸설파이드(50mg, 0.52mmol) 및 탄산세슘(170mg, 0.52mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 수율 58%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.31(d, J=2.0Hz, 1H), 7.25(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=14.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.78(d, J=14.4Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 5.03(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.36(s, 6H), 2.26(s, 3H); LC-MS: m/z 332.5[M+H]+.
실시예 75
(E)-1-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.15mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(28mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL아황산나트륨 포화수용액을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(36mg, 수율 69%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41(d, J=2.0Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.09(d, J=14.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 6.68(d, J=14.4Hz, 1H), 5.26(d, J=11.2Hz, 1H), 5.11(d, J=11.2Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.36(s, 6H), 2.26(s, 3H); LC-MS: m/z 348.2[M+H]+.
실시예 76
(E)-1-(3-메틸설폰메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-메틸티오메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 0.09mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(54mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폰메톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(26mg, 수율 79%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.50(d, J=2.0Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4, 1H), 7.10(d, J=14.0Hz, 1H), 6.79(d, J=14.0Hz, 1H), 6.37(s, 2H), 5.20(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.11(s, 3H), 2.35(s, 6H); LC-MS m/z 364.1[M+H]+.
실시예 77
(E)-1-(3-메틸티오에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(200mg, 0.73mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 클로로에틸메틸설파이드(165mg, 1.5mmol) 및 탄산세슘(489mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸티오에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(220mg, 수율 87%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.05(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.01(d, J=2.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.77(d, J=14.4Hz, 1H), 6.59(d, J=14.4Hz, 1H), 6.26(s, 2H), 4.24(t, J=7.2Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 2.96(t, J=7.2Hz, 2H), 2.26(s, 6H), 2.24(s, 3H); LC-MS: m/z 346.5[M+H]+.
실시예 78
(E)-1-(3-메틸설폭사이드에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-메틸티오에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.15mmol)을 5mL디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(28mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폭사이드에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 수율 53%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.07(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.72(d, J=14.4Hz, 1H), 6.51(d, J=14.4Hz, 1H), 6.17(s, 2H), 4.50-4.41(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.27-3.20(m, 1H), 3.07-3.01(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.17(s, 6H); LC-MS: m/z 362.1[M+H]+.
실시예 79
(E)-1-(3-메틸설폰에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-메틸티오에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 0.09mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(54mg, 0.54mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폰에톡시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(35mg, 수율 61%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.08(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.05(d, J=2.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 6.78(d, J=14.4Hz, 1H), 6.58(d, J=14.4Hz, 1H), 6.31(s, 2H), 4.50(t, J=4.2Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.50(t, J=4.2Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 2.26(s, 6H); LC-MS: m/z 378.1[M+H]+.
실시예 80
(E)-1-((3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(45mg, 0.15mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 테트라하이드로티오펜-3-일메틸설포네이트(53mg, 0.29mmol) 및 탄산세슘(95mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(35mg, 수율 65%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 6.77(d, J=14.4Hz, 1H), 6.58(d, J=14.4Hz, 1H), 6.31(s, 2H), 5.16-5.13(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.18-3.08(m, 1H), 3.09(d, J=3.6Hz, 2H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.49-2.42(m, 1H), 2.27(s, 6H), 2.08-1.99(m, 1H); LC-MS: m/z 358.2[M+H]+.
실시예 81
(E)-1-(3-((1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-((3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(68mg, 0.19mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(116mg, 0.57mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-((1,1,-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(62mg, 수율 86%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28(s, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(d, J=14.4Hz, 1H), 7.10(s, 2H), 6.97(d, J=14.4Hz, 1H), 5.34-5.27(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.52-3.44(m, 1H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.23-3.17(m, 1H), 2.70-2.61(m, 1H), 2.58-2.47(m, 1H), 2.54(s, 6H); LC-MS: m/z 390.1[M+H]+.
실시예 82
(S,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(45mg, 0.15mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, (R)-테트라하이드로티오펜-3-일메틸설포네이트(53mg, 0.29mmol) 및 탄산세슘(95mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (S,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 수율 56%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 6.77(d, J=14.4Hz, 1H), 6.58(d, J=14.4Hz, 1H), 6.31(s, 2H), 5.16-5.13(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.18-3.08(m, 1H), 3.09(d, J=3.6Hz, 2H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.49-2.42(m, 1H), 2.27(s, 6H), 2.08-1.99(m, 1H); LC-MS: m/z 358.1[M+H]+.
실시예 83
1-((E)-4-메톡시-3-(((3S)-1-산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (S,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(81mg, 0.23mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(41mg, 0.20mmol)을 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 아래에 나타낸 바와 같은 1-((E)-4-메톡시-3-(((3S)-1-산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온의 한쌍의 부분입체이성질체를 얻었다.
(25mg, 수율 29%, 담황색 오일 형태 물질). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35(d, J=1.6Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.07(d, J=14.4Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.68(d, J=14.4Hz, 1H), 5.28-5.24(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.34-3.14(m, 4H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.51(s, 6H), 2.34-2.25(m, 1H); LC-MS: m/z 374.1[M+H]+.
(20mg, 수율 23%, 담황색 오일 형태 물질). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.07(d, J=14.4Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 6.71(d, J=14.4Hz, 1H), 5.48-5.43(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.64(d, J=15.2Hz, 1H), 3.21-3.07(m, 3H), 2.83-2.74(m, 1H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.51(s, 6H); LC-MS: m/z 374.1[M+H]+.
실시예 84
(S,E)-1-(3-((1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)-4-메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-((3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(81mg, 0.23mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(140mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-((1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(58mg, 수율 66%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=14.4Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H), 6.71(d, J=14.4Hz, 1H), 5.32-5.27(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.52-3.43(m, 1H), 3.41-3.31(m, 2H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.69-2.62(m, 1H), 2.57-2.47(m, 1H), 2.52(s, 6H); LC-MS m/z 390.2[M+H]+.
실시예 85
(R,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(45mg, 0.15mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, (S)-테트라하이드로티오펜-3-일메틸설포네이트(53mg, 0.29mmol) 및 탄산세슘(95mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (S,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 수율 56%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 6.77(d, J=14.4Hz, 1H), 6.58(d, J=14.4Hz, 1H), 6.31(s, 2H), 5.16-5.13(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.18-3.08(m, 1H), 3.09(d, J=3.6Hz, 2H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.49-2.42(m, 1H), 2.27(s, 6H), 2.08-1.99(m, 1H); LC-MS: m/z 358.1[M+H]+.
실시예 86
1-((E)-4-메톡시-3-(((3R)-1-산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (R,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(57mg, 0.16mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(29mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 아래에 나타낸 바와 같은 1-((E)-4-메톡시-3-(((3R)-1-산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온의 한쌍의 부분입체이성질체를 얻었다.
(15mg, 수율 25%, 담황색 오일 형태 물질). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.26(d, J=2.0Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.12(d, J=14.4Hz, 1H), 6.99(d, J=7.6, 1H), 6.96(s, 2H), 6.80(d, J=14.4, 1H), 5.18-5.13(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.36-3.25(m, 2H), 3.09-3.00(m, 2H), 2.69-2.61(m, 1H), 2.49(s, 6H), 2.27-2.19(m, 1H); LC-MS: m/z 374.1[M+H]+.
(10mg, 수율 17%, 담황색 오일 형태 물질). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.26(d, J=14.4Hz, 1H), 7.10(d, J=7.6, 1H), 7.09(s, 2H), 6.93(d, J=14.4, 1H), 5.52-5.49(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.76-3.71(m, 1H), 3.30-3.22(m, 2H), 3.76-3.71(m, 1H) , 2.77-2.67(m, 1H) , 2.65-2.63(m, 1H) , 2.61(s, 6H); LC-MS: m/z 374.1[M+H]+.
실시예 87
(R,E)-1-(3-((1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)-4-메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-((3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 0.08mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(49mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-((1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(12mg, 수율 40%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.23(s, 1H), 7.22(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.12(d, J=14.4Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 6.81(d, J=14.4, 1H), 5.20-5.16(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.38-3.28(m, 2H), 3.25-3.24(m, 1H), 3.13-3.07(m, 1H) , 2.49(s, 6H) , 2.47-2.34(m, 2H); LC-MS: m/z 390.0[M+H]+.
실시예 88
(E)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(80mg, 0.21mmol)을 10mL 클로로포름에 용해시키고, 80℃까지 가열한 후, 티오닐클로라이드(0.5mL)을 첨가하고, 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 회전건조하여 1-(2-클로로-2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온 조생성물(85mg, 100%)을 얻었다. LC-MS: m/z 398.2[M+H]+.
단계B:
화합물 1-(2-클로로-2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(85mg, 0.21mmol)을 10mL 에탄올에 용해시키고, 순차적으로 수산화나트륨(64mg, 1.60mmol) 및 물(2mL)을 첨가하고, 질소의 보호 하에, 온도를 100℃로 상승시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 회전건조하고, 정제하여 (E)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 26%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41(d, J=2.0Hz, 1H), 7.34(d, J=14.4Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.12(t, J H-F= 74.4Hz, 1H), 6.91(d, J=14.4Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 3.95(d, J=7.2Hz, 2H), 2.34(s, 6H), 1.31-1.21(m, 1H), 0.62-0.57(m, 2H), 0.37-0.33(m, 2H); LC-MS: m/z 362.2[M+H]+.
실시예 89
(E)-1-(3-메톡시-4-디플루오로메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
실온에서, 3-히드록시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(2.36g, 12.5mmol)을 40mL 아세토니트릴에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(3.46g, 25.1mmol) 및 벤질브로마이드(2.79g, 16.3mmol)을 첨가한 후, 질소의 보호 하에, 온도를 80℃로 상승시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 30mL 염화나트륨 포화수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(3×120mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과하고, 회전건조하였으며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(3.30g, 95%)를 얻었다.
단계B:
3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(3.30g, 11.9mmol)을 30mL 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서, 순차적으로 트리에틸아민(2.40g, 23.7mmol) 및 트리메틸시아노실란(3.53g, 35.6mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 회전건조하여 2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계C:
화합물 2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-트리메틸실록시아세토니트릴(4.47g, 11.9mmol)을 40mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스에서, 리튬알루미늄하이드라이드(1.35g, 35.6mmol)를 여러 배치로 나누어 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200mL 무수테트라하이드로퓨란을 첨가하여 희석하고, 순차적으로 1.35mL 물, 1.35mL 15%의 수산화나트륨 수용액, 4.05mL 물을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 회전건조하여 2-아미노-1-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)에탄올 조생성물를 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계D:
화합물 2-아미노-1-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)에탄올(3.67g, 11.9mmol)을 60mL에탄올에 용해시키고, 순차적으로 2,6-디메틸-4H-피란-4-온(2.19g, 17.7mmol), 수산화나트륨(708mg, 17.7mmol) 및 물(10mL)을 첨가하고, 질소의 보호 하에, 온도를 60℃로 상승시키고 16시간 동안 교반 하고 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(2.3g, 47%)을 얻었다. LC-MS m/z 416.2[M+H]+.
단계E:
화합물 1-(2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(2.3g, 5.3mmol)을 80mL 클로로포름에 용해시키고, 90℃까지 가열한 후, 티오닐클로라이드(3mL)을 첨가하고, 90℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 회전건조하여 1-(2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-클로로에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온 조생성물(2.15g, 93%)을 얻었다. LC-MS m/z 434.2[M+H]+.
단계F:
화합물 1-(2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-클로로에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(2.15g, 5.0mmol)을 40mL 에탄올에 용해시키고, 순차적으로 수산화나트륨(1.2g, 30mmol) 및 물(5 mL)을 첨가하고, 질소의 보호 하에, 온도를 90℃까지 상승시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 회전건조하고, 정제하여 (E)-1-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(1.5g, 75%)을 얻었다. LC-MS: m/z 398.2[M+H]+.
단계G:
화합물 (E)-1-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(400mg, 1.0mmol)을 100mL 무수디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서, 사염화티타늄(1M, 2mL, 2.0mmol)을 천천히 적가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 회전건조하고, 정제하여 (E)-1-(3-히드록시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 16%)을 얻었다. LC-MS: m/z 308.2[M+H]+.
단계H:
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-디플루오로메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.16mmol)을 5mL 아세토니트릴에 용해시키고, 아이오딘화메틸 (30mg, 0.21mmol) 및 탄산칼륨(90mg, 0.65mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 대해 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메톡시-4-디플루오로메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(38mg, 수율 71%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.08-7.05(m, 2H), 6.96(d, J=14.0Hz, 1H), 6.69(d, J=14.0Hz, 1H), 6.59(t, J H-F =74.8Hz, 1H), 6.41(s, 2H), 3.95(s, 3H), , 2.31(s, 6H); LC-MS: m/z 322.2[M+H]+.
실시예 90
(E)-1-(3-메틸티오메톡시-4-디플루오로메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-디플루오로메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(35mg, 0.11mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 클로로메틸 메틸설파이드(22mg, 0.23mmol) 및 탄산세슘(150mg, 0.46mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸티오메톡시-4-디플루오로메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 수율 71%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.22(m, 2H), 7.16(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=14.4Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 6.76(d, J=14.4Hz, 1H), 6.59(t, J H-F =74.0Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 2.41(s, 6H), 2.29(s, 3H); LC-MS: m/z 368.4[M+H]+.
실시예 91
(E)-1-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-메틸티오메톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(78mg, 0.21mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(39mg, 0.19mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폭사이드메톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(64mg, 수율 78%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.72(s, 1H), 7.27(d, J=14.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 6.80(d, J=14.8Hz, 1H), 6.64(t, J H-F =73.6Hz, 1H), 5.26(d, J=11.2Hz, 1H), 5.11(d, J=11.2Hz, 1H), 2.77(s, 3H), 2.52(s, 6H); LC-MS: m/z 384.0[M+H]+.
실시예 92
(E)-1-(3-메틸설폰메톡시-4-디플루오로메톡시-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-메틸티오메톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(78mg, 0.21mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(128mg, 0.63mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폰메톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(35mg, 수율 41%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.56(d, J=2.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.26(d, J=14.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 6.91(d, J=14.4Hz, 1H), 6.79(t, J H-F =73.6Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.01(s, 3H), 2.49(s, 6H); LC-MS: m/z 399.9[M+H]+.
실시예 93
(E)-1-(3-메틸티오에톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
실온에서, (E)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-히드록시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.16mmol)을 2mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(34mg, 0.24mmol) 및 클로로에틸 메틸설파이드(36mg, 0.33mmol)을 첨가한 후, 질소의 보호 하에, 온도를 80℃로 상승시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 여과하고, 회전건조하였으며, 역상 HPLC로 정제하여 (E)-1-(3-메틸티오에톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(8mg, 14%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06-6.99(m, 2H), 6.84(d, J=14.0Hz, 1H), 6.59(t, J=14.0Hz, 1H), 6.58(d, J H-F =75.2Hz, 1H), 6.19(s, 2H), 4.20(t, J=6.4Hz, 2H), 2.87(t, J=6.4Hz, 2H), 2.19(s, 6H), 2.16(s, 3H); LC-MS: m/z 382.2[M+H]+.
실시예 94
(E)-1-(3-메틸설폭사이드에톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-메틸티오에톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(55mg, 0.14mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(27mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폭사이드에톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(16mg, 수율 28%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38(s, 1H), 7.26(d, J=14.4Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 6.79(d, J=14.4Hz, 1H), 6.58(t, J H-F =74.0Hz, 1H), 4.60(t, J=8.8Hz, 1H), 3.33-3.26(m, 1H), 3.16-3.10(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.51(s, 6H); LC-MS: m/z 398.0[M+H]+.
실시예 95
(E)-1-(3-메틸설폰에톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-메틸티오에톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(55mg, 0.14mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(85mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-메틸설폰에톡시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(33mg, 수율 75%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45(s, 1H), 7.36(d, J=14.4Hz, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 7.04(s, 2H), 7.00(d, J=14.4Hz, 1H), 6.58(t, J H-F =74.4Hz, 1H), 4.55(t, J=5.2Hz, 1H), 3.66(t, J=5.2Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 2.59(s, 6H); LC-MS: m/z 414.0[M+H]+.
실시예 96
(E)-1-((3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(42mg, 0.14mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 테트라하이드로티오펜-3-일메틸설포네이트(53mg, 0.29mmol) 및 탄산세슘(95mg, 0.29mmol)를 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 수율 54%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.41(d, J=2.0Hz, 1H), 7.27(d, J=14.4Hz, 1H), 7.26(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(d, J=14.4Hz, 1H), 6.79(t, J H-F =75.0Hz, 1H), 6.65(s, 2H), 5.36-5.32(m, 1H), 3.16(dd, J=12.0, 4.4Hz, 1H), 3.11-3.02(m, 2H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.49-2.41(m, 1H), 2.45(s, 6H), 2.10-2.01(m, 1H); LC-MS: m/z 394.2[M+H]+.
실시예 97
(S,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(50mg, 0.15mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, (R)-테트라하이드로티오펜-3-일메틸설포네이트(53mg, 0.29mmol) 및 탄산세슘(95mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (S,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(10mg, 수율 17%, 담황색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.0Hz, 1H), 6.87(d, J=14.4Hz, 1H), 6.77(d, J=14.4Hz, 1H), 6.64(d, J=14.4Hz, 1H), 6.61(t, J H-F =74.8Hz, 1H), 6.29(s, 2H), 5.21-5.16(m, 1H), 3.16-3.09(m, 3H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.52-2.47(m, 1H), 2.26(s, 6H), 2.11-2.02(m, 1H); LC-MS: m/z 394.2[M+H]+.
실시예 98
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-((3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(103mg, 0.26mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(48mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 아래에 나타낸 바와 같은 1-((E)-4-디플루오로메톡시-3-(((3S)-1-산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온의 한쌍의 부분입체이성질체를 얻었다.
(42mg, 수율 39%, 담황색 오일 형태 물질). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(s, 1H), 7.37(d, J=14.4Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(s, 2H), 6.81(d, J=14.4Hz, 1H), 6.80(t, J H-F =72.4Hz, 1H), 5.46-5.38(m, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.33-3.17(m, 3H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.54(s, 6H), 2.41-2.32(m, 1H); LC-MS: m/z 410.1[M+H]+.
(30mg, 수율 28%, 담황색 오일 형태 물질). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35(s, 1H), 7.30(d, J=14.4Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 6.95(s, 2H), 6.82(d, J=14.4Hz, 1H), 6.48(t, J H-F =73.6Hz, 1H), 5.58-5.53(m, 1H), 3.60(d, J=15.2Hz, 1H), 3.17(dd, J=15.2, 4.8Hz, 1H), 3.11-3.07(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.65-2.61(m, 1H), 2.51(s, 6H); LC-MS: m/z 410.1[M+H]+.
실시예 99
(S,E)-1-(3-(1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-((3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-메톡시)-스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(55mg, 0.14mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(85mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL아황산나트륨 포화수용액을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (S,E)-1-(3-(1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(52mg, 수율 86%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44(s, 1H), 7.36(d, J=14.0, Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 6.81(d, J=14.0Hz, 1H), 6.60(t, J H-F =73.6Hz, 1H), 5.45-5.40(m, 1H), 3.50-3.35(m, 3H), 3.27-2.21(m, 1H), 2.70-2.58(m, 2H), 2.53(s, 6H); LC-MS m/z 426.0[M+H]+.
실시예 100
(R,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-1-(3-히드록시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(200mg, 0.58mmol)을 10mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, (S)-테트라하이드로티오펜-3-일메틸설포네이트(212mg, 1.16mmol) 및 탄산세슘(758mg, 2.3mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 20mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×20mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (R,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30mg, 수율 13%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.4 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.0Hz, 1H), 6.89(d, J=14.4Hz, 1H), 6.65(d, J=14Hz, 1H), 6.60(m, J=14.4Hz, 1H), 6.63(t, J=74.8Hz, 1H), 6.31(s, 2H), 5.21-5.16(m, 1H), 3.16-3.09(m, 3H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.52-2.47(m, 1H), 2.26(s, 6H), 2.11-2.02(m, 1H); LC-MS m/z 394.0[M+H]+.
실시예 101
1-((E)-4-디플루오로메톡시-3-(((3R)-1-산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (R,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(55mg, 0.14mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(26mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그다음, 10mL 아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 아래에 나타낸 바와 같은 1-((E)-4-디플루오로메톡시-3-(((3R)-1-산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온의 한쌍의 부분입체이성질체를 얻었다.
(20mg, 수율 35%, 담황색 오일 형태 물질). 1H NMR(400 MHz, CD3Cl) δ 7.50(s, 1H), 7.20(d, J=12.8Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 6.95(s, 2H), 6.82(s, 1H), 6.80(m, J=76.4Hz, 1H), 5.43(m, 1H), 3.44-3.38(m, 2H), 3.29-3.16(m, 2H), 2.92-2.89(m, 1H), 2.54(s, 6H), 2.41-2.33(m, 1H); LC-MS: m/z 410.0[M+H]+.
(10mg, 수율 17%, 담황색 오일 형태 물질). 1H NMR(400 MHz, CD3Cl) δ 7.34(s, 1H), 7.30(d, J=14.4Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(s, 2H), 6.82(d, J=14.4Hz, 1H), 6.48(t, J=73.6Hz, 1H), 5.55(m, 1H), 3.59(d, J=14.8Hz, 1H), 3.19-3.14(m, 1H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.81(m, 1H), 2.64-2.61(m, 1H), 2.54(s, 6H); LC-MS: m/z 410.0[M+H]+.
실시예 102
(R,E)-1-(3-(1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (R,E)-1-(3-(테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(40mg, 0.1mmol)을 5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 85% m-클로로퍼옥시벤조산(61mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL아황산나트륨 포화수용액을 첨가하고 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (R,E)-1-(3-(1,1-이산화테트라하이드로티오펜-3-일)옥시-4-디플루오로메톡시스티릴)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(33mg, 수율 75%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43(d, J=1.6Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.36(d, J=2.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 7.01(d, J=14.4Hz, 1H), 6.87(t, J=75.2Hz, 1H), 5.43-5.39(m, 1H), 3.56-8.51(m, 1H), 3.44-3.36(m, 2H), 3.31-3.25(m, 1H) , 2.66-2.62(m, 2H), 2.61(s, 6H); LC-MS: m/z 426.0[M+H]+.
실시예 103
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐아세토페논(220mg, 1.0mmol)을 2mL 아세토니트릴에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 불화세슘(76mg, 0.50mmol)을 첨가하고, 0℃에서 트리메틸시아노실란(149mg, 1.50mmol)을 천천히 적가하고, 5시간 동안 교반하였다. 다음 여과하고, 회전건조하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시-프로피오니트릴 조생성물을 얻었다. LC-MS : m/z 320.2[M+H] +.
단계B:
화합물 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-트리메틸실록시-프로피오니트릴(319mg, 1.0mmol)을 3mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(96mg, 2.0mmol)를 천천히 적가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 황산나트륨 10 수화물을 첨가하여 반응을 켄칭(quenching)시켰다. 그다음, 반응액을 여과하고, 여과액을 회전건조하여 1-아미노-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-2-프로필알콜 조생성물을 얻었다. LC-MS: m/z 252.2[M+H]+.
단계C:
화합물 1-아미노-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-2-프로필알콜(251mg, 1.0mmol)을 3mL 에탄올용액에 용해시키고, 2.6-디메틸-4H-피란-4-온(186mg, 1.5mmol) 및 수산화나트륨(80mg, 2.0mmol)을 첨가하고 60℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하고, 반응액을 회전건조하고, 정제하여 1-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-2-히드록시프로필)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(40mg, 수율 11%)을 얻었다. LC-MS: m/z 358.0[M+H]+.
단계D:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시프로필)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(36mg, 0.1mmol)을 3mL 톨루엔에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(29mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 110℃에서 밤새도록 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(27mg, 수율 80%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.05-7.03(m, 1H), 6.92-6.90(m, 2H), 6.68(s, 2H), 6.10(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(d, J=6.8Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 2.52(s, 6H), 1.12-1.06(m, 1H), 0.72-0.68(m, 2H), 0.40-0.36(m, 2H); LC-MS: m/z 340.2[M+H]+.
실시예 104
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-페닐비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-페닐비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
단계A:
트리페닐포스파이트(1.49g, 4.80mmol)를 15mL무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, -60℃에서 트리에틸아민(0.53mg, 5.20mmol) 및 화합물1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)피리딘-2,6-디메틸-4(1H)-온(1.36mg, 4.00mmol)을 천천히 반응액에 첨가하고 15분 동안 교반하고, 브롬(0.77mg, 4.80mmol)을 천천히 반응액에 첨가하고 반응이 완료된 후, 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 켄칭(quenching)하고, 반응액을 직접 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-브로모비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(708mg, 수율 44%)을 얻었다. LC-MS: m/z 403.9[M+H]+.
단계B:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-브로모비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(200mg, 0.50mmol)을 2mL 테트라하이드로퓨란 및 1mL 수용액에 용해시키고, 질소의 보호 하에 팔라듐아세테이트(5.5mg, 5mol%), 탄산나트륨(5mg, 0.50mmol) 및 페닐보론산(73.0mg, 0.60mmol)을 반응액에 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 염화암모늄 포화수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 회전건조하였으며, 역상 HPLC로 정제하여 (E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-페닐비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(69mg, 수율 34%, 백색 고체) 및 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-페닐비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(30.4mg, 수율 15%, 백색 고체)을 얻었다.
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-페닐비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.06-8.04(m, 2H), 7.68-7.66(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 6.33(m, 1H), 3.85(d, J=6.8Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.83(s, 6H), 0.89-0.82(m, 1H), 0.62-0.58 (m , 2H), 0.34-0.30(m, 2H); LC-MS: m/z 401.9[M+H]+.
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-페닐비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.12-8.08(m, 2H), 7.65-7.62(m, 3H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 2H), 6.13(m, 1H), 3.86(d, J=6.8Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.83(s, 6H), 0.89-0.82(m, 1H), 0.62-0.58(m, 2H), 0.34-0.30(m, 2H); LC-MS: m/z 401.9[M+H]+.
실시예 105
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)펜트-1-엔-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시벤즈알데히드(1.03g, 5mmol)을 5mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 0℃에서 1-에티닐마그네슘브로마이드(0.5M, 12mL, 6mmol)를 적가하고, 온도를 실온으로 상승시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 켄칭(quenching)하고, 디클로로메탄(3×30mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 회전건조하여 1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-알키닐-1-부탄올 조생성물(1.50g)을 얻었다. LC-MS: m/z 228.9[M - 17]+.
단계B:
화합물 1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-알키닐-1-부탄올(1.50g, 5mmol)을 20mL 디클로로메탄에 용해시키고, 35℃에서 데스-마틴(Dess-Martin)산화제(3.18g, 7.5mmol) 및 고체 탄산나트륨(6.30g, 75mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(3×30mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 회전건조, 정제를 행하여 1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-알키닐-1-부타논 조생성물을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 249.9[M+H]+.
단계C:
화합물 1-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-알키닐-1-부타논(336mg, 1.5mmol)을 5mL 아세토니트릴에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 불화세슘(114mg, 0.75mmol)을 첨가하고, 0℃에서 트리메틸시아노실란(225mg, 2.25mmol)을 천천히 적가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고 회전건조하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(트리메틸실록시)펜트-3-인니트릴 조생성물을 얻었다. LC-MS: m/z 344.2[M+H]+.
단계D:
화합물 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(트리메틸실록시)-3-알키닐발레로니트릴(413mg, 1.5mmol)을 4mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(114mg, 3.0mmol)를 천천히 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 황산나트륨 10 수화물을 첨가하여 반응을 켄칭(quenching)시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 회전건조하여 1-아미노-2-(3-시클로프로필메톡시)4-메톡시페닐)-3-알키닐-2-펜탄올 조생성물을 얻었다. LC-MS: m/z 276.2[M+H]+.
단계E:
화합물 1-아미노-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-3-알키닐-2-펜탄올(413mg, 1.5mmol)을 5mL 에탄올용액에 용해시키고, 2.6-디메틸피란-4-온(279mg, 2.25mmol) 및 수산화나트륨(120mg, 3.0mmol)을 첨가하고 60℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하고, 반응액을 회전건조하고, 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시펜트-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 수율 3%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.07(m, 2H), 6.86(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 6.10(s, 1H), 4.22-4.12(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.83(d, J=7.2Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.88(s, 3H), 1.34-1.28(m, 1H), 0.67-0.62(m, 2H), 0.39-0.35(m, 2H); LC-MS: m/z 381.9[M+H]+.
단계F:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시펜트-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(20mg, 0.05mmol)을 3mL 톨루엔에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(15mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 60℃에서 밤새도록 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한 후, 반응액을 회전건조하고, 정제하여 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)펜트-1-엔-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(18mg, 수율 90%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (J=8.4Hz, 1H), 6.92-6.90(m, 2H), 6.31(s, 2H), 3.92-3.90(m, 5H), 2.25(s, 6H), 1.98(s, 3H), 1.40-1.31(m, 1H), 0.70-0.65(m, 2H), 0.41-0.37(m, 2H). LC-MS: m/z 363.9[M+H]+.
실시예 106
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-시아노비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(2.50g, 7.3mmol)을 50mL 디클로로메탄에 용해시키고, 35℃에서 데스-마틴(Dess-Martin)산화제(4.80g, 11.0mmol) 및 탄산나트륨(9.00g, 110mmol)을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 50mL 탄산나트륨 포화용액을 첨가하고, 디클로로에탄(3×30mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 회전건조, 정제를 행하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(1.98g, 수율 80%, 백색 고체)을 얻었다. LC-MS: m/z 342.4[M+H]+.
단계B:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(500mg, 1.5mmol)을 25mL 아세토니트릴에 용해시키고, 질소의 보호 하에, 트리에틸아민(456mg, 4.5mmol)을 첨가하고, 0℃에서 트리메틸시아노실란(600mg, 6.0mmol)을 천천히 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 회전건조하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-시아노-2-(트리메틸실릴옥시)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온 조생성물을 얻었다. LC-MS: m/z 441.4[M+H]+.
단계C:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-시아노-2-(트리메틸실릴옥시)에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(660mg, 1.5mmol)을 25mL 아세토니트릴 용액에 용해시키고, 염산 수용액(3M, 1.5mL)을 첨가하고, 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한 후, 반응액을 회전건조하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-시아노-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온 조생성물을 얻었다. LC-MS: m/z 369.4[M+H]+.
단계D:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-시아노-2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(552mg, 1.5mmol)을 25mL 클로로포름에 용해시키고, 디클로로설폭사이드(1.0mL)를 첨가하고, 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한 후, 반응액을 회전건조하고, 정제하여 (E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-시아노비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(283mg, 54%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44(s, 1H), 7.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.14(d, J =1.2 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 3.95-3.92(m, 5H), 2.30(s, 6H), 1.38-1.30(m, 1H), 0.71-0.67(m, 2H), 0.42-0.38(m, 2H). LC-MS: m/z 351.4[M+H]+.
실시예 107
(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴아미드
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
(E)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-시아노비닐)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(500mg, 1.4mmol)을 10mL 아세토니트릴에 용해시키고, 실온에서 수산화칼륨(10wt%, 10mL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한 후, 반응액을 직접 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴아미드(140mg, 27%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.04(s, 2H), 6.99(s, 1H), 5.96(s, 2H), 3.85(d, J=7.2Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.27(m, 6H), 0.87-0.84(m, 1H), 0.61-0.56(m, 2H), 0.35-0.31(m, 2H)；LC-MS: m/z 369.1[M+H]+.
실시예 108
(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N-메틸아크릴아미드
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴아미드(30mg, 0.08mmol)을 0.5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(16mg, 0.4mmol)을 첨가하고, 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아이오딘화메틸 (12mg, 0.08mmol)를 반응액에 첨가하고, 계속하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 켄칭(quenching)하고, 반응액을 직접 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N-메틸아크릴아미드(5mg, 17%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.02(m, 1H), 6.93-6.91(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.28(s, 2H), 6.02(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(d, J=6.8Hz, 2H), 2.81(t, J=4.8Hz, 3H), 2.34(s, 6H), 0.97-0.83(m, 1H), 0.76-0.62(m, 2H), 0.40-0.36(m, 2H); LC-MS: m/z 383.1[M+H]+.
실시예 109
(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N,N-디메틸아크릴아미드
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴아미드(30mg, 0.08mmol)을 0.5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 60%의 수소화나트륨(16mg, 0.4mmol)을 첨가하고, 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아이오딘화메틸 (24mg, 0.16mmol)을 반응액에 첨가하고, 계속하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 켄칭(quenching)하고, 반응액을 직접 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N,N-디메틸아크릴아미드(10mg, 50%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.70-6.97(m, 1H), 6.93-6.91(m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.27(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.88(d, J=6.8Hz, 2H), 2.92(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.37(s, 6H), 1.37-1.29(m, 1H), 0.69-0.65(m, 2H), 0.40-0.36(m, 2H). LC-MS: m/z 397.1[M+H]+.
실시예 110
(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N,N-디에틸아크릴아미드
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴아미드(20mg, 0.06mmol)를 0.5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(12mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아이오딘화에틸(19mg, 0.12mmol)를 반응액에 첨가하고, 계속하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 켄칭(quenching)하고, 반응액을 직접 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N,N-디에틸아크릴아미드(6mg, 30%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.01(m, 1H), 6.95-6.91(m, 2H), 6.72(s, 1H), 6.41(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.88(d, J=7.2Hz, 2H), 3.34-3.31(m, 2H), 3.18 (q, J=6.8Hz, 2H), 1.01(t, J=7.2Hz, 3H), 0.90-0.82(m, 1H), 0.81(t, J=7.2Hz, 3H), 0.69-0.65(m, 2H), 0.40-0.36(m, 2H)；LC-MS: m/z 425.1[M+H]+.
실시예 111
(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
화합물(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N,N-디에틸아크릴아미드(60.0mg, 0.16mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 35℃에서 4-디메틸아미노피리딘(4.0mg, 0.03mmol) 및 트리에틸아민(36mg, 0.36mmol)을 첨가한 후, 디-tert-부틸디카보네이트(71mg, 0.33mmol)를 천천히 반응액에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N,N-디-tert-부톡시카르보닐아크릴아미드 조생성물을 얻었다. LC-MS: m/z 569.2[M+H]+.
단계B:
화합물(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-N,N-디-tert-부톡시카르보닐아크릴아미드(90mg, 0.16mmol)를 2mL 메탄올에 용해시키고, 35℃에서 수산화나트륨 용액(2N, 1mL)을 반응액에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 물을 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 회전건조, 정제를 행하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴산(23.1mg, 수율 39%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18-7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.90(d, J=6.4Hz, 2H), 2.6(s, 6H), 1.33-1.27(m, 1H), 0.68-0.63(m, 2H), 0.41-0.35(m, 2H). LC-MS: m/z 370.1[M+H]+.
실시예 112
(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴산메틸에스테르
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴산(10mg, 0.03mmol)을 0.5mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 반응액에 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가한 후, 옥살릴클로라이드(8mg, 0.03mmol)를 천천히 반응액에 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 0.5mL 메탄올을 반응액에 첨가하고 반응이 완료된 후, 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 켄칭(quenching)하고, 반응액을 직접 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴산메틸에스테르(3mg, 수율 26%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.95(s, 2H), 7.15(s, 1H), 7.09(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 3.94-3.93(m, 5H), 3.70(s, 3H), 2.83(s, 6H), 1.70-1.59(m, 1H), 0.68-0.63(m, 2H), 0.40-0.39(m, 2H)； LC-MS: m/z 384.3[M+H]+.
실시예 113
(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴산에틸에스테르
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
(Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴산(10mg, 0.03mmol)을 0.5mL 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 반응액에 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가한 후, 옥살릴클로라이드(8mg, 0.03mmol)을 천천히 반응액에 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 0.5mL에탄올 용액을 반응액에 첨가하고 반응이 완료된 후, 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 켄칭(quenching)하고, 반응액을 직접 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴산에틸에스테르(4mg, 수율 34%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.28(s, 1H), 7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.00(d, J=6.8Hz, 2H), 3.92(m, 3H), 2.92(s, 6H), 1.45-1.32(m, 1H), 1.15(t, J=14.4Hz, 3H), 0.67-0.63(m, 2H), 0.44-0.40(m, 2H); LC-MS: m/z 398.3[M+H]+.
실시예114
(Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)펜트-1-엔-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A:
실온에서, 4-(디플루오로메톡시)-3-히드록시벤즈알데히드(0.964g, 5.13mmol)를 10mL아세토니트릴에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(1.06g, 7.69mmol) 및 브로모메틸시클로프로판(0.9g, 6.67mmol)을 첨가한 후, 질소의 보호 하에, 온도를 80℃로 상승시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 30mL 물을 첨가하고, 디클로로메탄(3×30mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 회전건조, 정제를 행하여 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(1.16g, 수율 93%)를 얻었다. LC-MS: m/z 343.2[M+H]+.
단계B:
화합물 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(1.16g, 4.79mmol)를 30mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스에서, 프롭-1-인-1-일마그네슘브로마이드(0.5 N, 19.2mL, 9.6mmol)를 천천히 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 30mL 물로 켄칭(quenching)하고, 에틸아세테이트(3Х60mL)로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 회전건조, 정제를 행하여 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)부트-2-인-1-올(1.01g, 74%)을 얻었다.
단계C:
화합물 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)부트-2-인-1-올(1.01g, 3.58mmol)을 50mL 디클로로메탄에 용해시키고, 데스-마틴(Dess-Martin)산화제(3.04g, 7.16mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 여과, 회전건조, 정제를 행하여 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)부트-2-인-1-온(0.96g, 수율 96%)을 얻었다.
단계D:
화합물 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)부트-2-인-1-온(0.96g, 3.43mmol)을 10mL 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서, 순차적으로 트리에틸아민(0.693g, 6.86mmol) 및 트리메틸시아노실란(1.02g, 10.29mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 회전건조하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-(트리메틸실록시)펜트-3-인니트릴 조생성물을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계E:
화합물 2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-(트리메틸실록시)펜트-3-인니트릴(1.30g, 3.43mmol)을 40mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아이스 배스에서, 리튬알루미늄하이드라이드(0.391g, 10.29mmol)를 여러 배치로 나누어 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 순차적으로 0.4mL 물, 0.4mL 15% 수산화나트륨 수용액 및 1.2mL 물로 반응을 켄칭(quenching)하고, 30분 동안 교반하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과하고, 회전건조하여 1-아미노-2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)펜트-3-인-2-올 조생성물을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계F:
화합물 1-아미노-2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)펜트-3-인-2-올(1.07g, 3.43mmol)을 40mL 에탄올에 용해시키고, 순차적으로 2,6-디메틸-4H-피란-4-온(0.553g, 4.46mmol), 수산화나트륨(206mg, 5.15mmol) 및 물(6mL)을 첨가하고, 질소의 보호 하에, 온도를 60℃로 상승시키고 72시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-히드록시펜트-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(120mg, 수율 8%)을 얻었다. LC-MS: m/z 418.2[M+H]+.
단계G:
화합물 1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-히드록시펜트-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(120mg, 0.29mmol)을 10mL 클로로포름에 용해시키고, 90℃까지 가열한 후, 티오닐클로라이드(0.5mL)을 첨가하고, 90℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 회전건조하여 1-(2-클로로-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)펜트-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온 조생성물을 얻었다. LC-MS: m/z 436.2[M+H]+.
단계H:
화합물 1-(2-클로로-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)펜트-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(125mg, 0.29mmol)을 10mL 에탄올에 용해시키고, 순차적으로 수산화나트륨 (72mg, 1.8mmol) 및 물(2mL)을 첨가하고, 질소의 보호 하에, 온도를 90℃에서 상승시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 생산물 (Z)-1-(2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)펜트-1-엔-3-인-1-일)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온(2.3mg, 수율 2%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28(m, 3H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 6.69(t, J=75.2Hz, 1H), 3.97(d, J=6.4Hz, 2H), 2.48(s, 6H), 1.95(s, 3H), 1.35-1.25(m, 1H), 0.70-0.65(m, 2H), 0.42-0.36(m, 2H); LC-MS: m/z 400.1[M+H]+.
실시예 115
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,6디메틸-4-카르보닐피리딘)-1(4H)-일)아크릴로니트릴
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (Z)-3-(2,6디메틸-4-카르보닐피리딘)-1(4H)-일)-2-(3-히드록시4-메톡시페닐)아크릴로니트릴(100mg, 0.34mmol)을 10mL 아세토니트릴에 용해시키고, 아이오딘화메틸 (96mg, 0.68mmol) 및 탄산칼륨(187mg, 1.35mmol)을 첨가하고, 질소의 보호 하에 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 회전건조하고, 역상 HPLC로 제조하여 (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,6디메틸-4-카르보닐피리딘)-1(4H)-일)아크릴로니트릴(21mg, 수율 33%, 백색 고체)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.29(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.18(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H), 6.51(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.96(s, 3H), 2.37(s, 6H); LC-MS m/z 311.2[M+H]+.
실시예 116
(E)-3-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아크릴로니트릴
(Z)-3-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아크릴로니트릴
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
단계A
2,6-디메틸-4H-피란-4-온(620mg, 5mmol) 및 아미노아세토니트릴하이드로클로라이드(463mg, 6mmol)을 10mL 피리딘에 용해시키고, 질소의 보호 하에보호 하에 46시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 회전건조하고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아세토니트릴(583mg, 수율 72%, 백색 고체)을 얻었다. LC-MS: m/z 163.1[M+H]+.
단계B
2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아세토니트릴(162mg, 1mmol) 및 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤즈알데히드(206mg, 1mmol)를 10mL 피리딘에 용해시키고, 질소의 보호 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 피리딘을 회전건조하고, 역상 HPLC로 정제하여 (E)-3-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아크릴로니트릴(126mg, 수율 36%, 백색 고체) 및 (Z)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아크릴로니트릴(20mg, 수율 6%, 백색 고체)을 얻었다.
(E)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아크릴로니트릴. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85(s, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.65(d, J=2.0Hz, 1H), 6.38(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.88(d, J=6.8Hz, 2H), 2.22(s, 6H), 1.26-1.17(m, 1H), 0.65-0.58(m, 2H), 0.32-0.26(m, 2H); LC-MS: m/z 351.2[M+H]+.
(Z)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아크릴로니트릴. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 6.69(d, J=1.6Hz, 1H), 6.09(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.53(d, J=6.8Hz, 2H), 3.34(s, 6H), 2.02(s, 6H), 1.16-1.11(m, 1H), 0.56-0.52(m, 2H), 0.27-0.23(m, 2H); LC-MS: m/z 351.2[M+H]+.
실시예 117
(E)-3-(3-프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아크릴아미드
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
(E)-3-(3-시클로프로필메톡시-4메톡시페닐)-2(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)아크릴로니트릴(350mg, 1mmol)을 10mL 아세토니트릴에 용해시키고, 실온에서 수산화칼륨(10wt%, 10mL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 회전건조하고, 역상 HPLC를 행하여 (Z)-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘-1(4H)-일)-아크릴아미드(247mg, 67%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.38(d, J=2.0Hz, 1H), 6.14(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.51(d, J=6.8Hz, 2H), 1.94(s, 6H), 1.16-1.07(m, 1H), 0.56-0.51(m, 2H), 0.27-0.24(m, 2H) ; LC-MS: m/z 369.4[M+H]+.
실시예 118
(E)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘)-1(4H)-일)-N,N-디메틸아크릴아미드
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
화합물 (E)-3-(3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘)-1(4H)아크릴아미드(37mg, 0.1mmol)을 2mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃에서 60% 수소화나트륨(24mg, 0.6mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 아이오딘화메틸 (43mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10mL 포화식염수를 첨가하고, 디클로로메탄(3×10mL)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 다음 여과, 회전건조, 역상 HPLC를 행하여 (E)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-2-(2,6-디메틸-4-카르보닐피리딘)-1(4H)-일)-N,N-디메틸아크릴아미드(22mg, 수율 55%, 백색 고체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28(s, 1H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 6.49(d, J=1.6Hz, 1H), 6.09(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.53(d, J=6.8Hz, 2H), 3.34(s, 6H), 2.02(s, 6H), 1.16-1.11(m, 1H), 0.56-0.52(m, 2H), 0.27-0.23(m, 2H); LC-MS: m/z 397.2[M+H]+.
실시예 119
cAMP HTRF® 측정법을 사용하여 화합물이 PDE4B1 활성에 대한 억제를 측정
3',5'-시클릭아데노신모노포스페이트(cAMP)에 의해 형성된 5'-아데노신모노포스페이트(5'-AMP)를 정량하여 인간 PDE4B1 효소 활성에 대한 상기 화합물의 억제 효과를 얻었다.
인간재조합 PDE4B1효소(4.8U)와 실험 화합물 또는 물(대조군)을1x Hanks 평형염용액(HBSS), 5mM HEPES, 3mM MgCl2, 0.1% BSA로 구성된 완충용액(pH7.4)에서 혼합하고 10분 동안 배양하였다. cAMP 효소기질(최종 농도 40 nM)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 60분 동안 배양하였다. 그다음, 형광수용체(cAMP로 표지된 Dye2), 형광공여체(유로퓸크립테이트 화합물로 표기된 항-cAMP항체) 및 비특이성 포스포디에스테라제억제제 IBMX(3-이소부틸-1-메틸크산틴; 최종 농도 1mM)를 첨가하였다. 60분 후, 마이크로플레이트 리더(microplate reader)(Rubystar, BMG)로 λex=337nm, λem=620nm 및 λem=665nm에서 남은 cAMP의 양과 관련된 형광전이를 측정하였다. 665nm 및 620nm에서 측정된 신호에 의해 형성된 몫(商)으로부터 효소활성를 계산하였다. 결과는 대조군(PDE4 억제제 없음) 효소활성의 백분율억제를 나타낸다. 효소를 생략한 기본 대조군을 측정에 사용한다. IC50 값(IC50=대조비 활성의 최대억제의 절반을 유발한 농도)은 8 가지 상이한 농도의 용량으로 반응하여 측정한 것에서 유래되었다(n=2; 2회 반복). 얻어진 실험결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
| 실시예 | IC50(nM) | 실시예 | IC50(nM) | 실시예 | IC50(nM) | ||
| 1 | 760 | 42 | 8.2 | 83-2 | 106 | ||
| 2 | 125 | 43 | 4.9 | 84 | 230 | ||
| 3 | 39 | 44 | 30 | 85 | 3.8 | ||
| 4 | 36 | 45 | 170 | 86-1 | 310 | ||
| 5 | 5 | 46 | 25 | 86-2 | 81 | ||
| 6 | 19 | 47 | 7.1 | 87 | 78 | ||
| 7 | 5.7 | 48 | 420 | 88 | 2.8 | ||
| 8 | 23 | 49 | 2.9 | 89 | 6.9 | ||
| 9 | 25 | 50 | 180 | 90 | 3.8 | ||
| 10 | 3300 | 51 | 57 | 91 | 75 | ||
| 11 | 44 | 52 | N.A. | 92 | 94 | ||
| 12 | N.A. | 53 | 15 | 93 | 12.9 | ||
| 13 | 4.9 | 54 | 26 | 94 | 137 | ||
| 14 | 21 | 55 | 54 | 95 | 260 | ||
| 15 | 33 | 56 | 16 | 96 | 2.4 | ||
| 16 | 10.3 | 57 | 100 | 97 | 3.7 | ||
| 17 | 16 | 58 | 5.5 | 98-1 | 97 | ||
| 18 | 4.5 | 59 | 5.1 | 98-2 | 12.5 | ||
| 19 | 4.6 | 60 | 1200 | 99 | 59 | ||
| 20 | 13 | 61 | 6.2 | 100 | 1.5 | ||
| 21 | 4.6 | 62 | 10.2 | 101-1 | 99 | ||
| 22 | 20 | 63 | 11.1 | 101-2 | 26 | ||
| 23 | 5 | 64 | 43 | 102 | 50 | ||
| 24 | 23 | 65 | 520 | 103 | 14 | ||
| 25 | 11.5 | 66 | 270 | 104-1 | 1700 | ||
| 26 | 39 | 67 | 170 | 104-2 | 8400 | ||
| 27 | 65 | 68 | 27 | 105 | 3 | ||
| 28 | 92 | 69 | 5200 | 106 | 2.7 | ||
| 29 | 93 | 70 | 8.1 | 107 | 450 | ||
| 30 | 116 | 71 | 1420 | 108 | 760 | ||
| 31 | 26 | 72 | 3900 | 109 | 180 | ||
| 32 | 13.9 | 73 | 2000 | 110 | 460 | ||
| 33 | 830 | 74 | 38 | 111 | 6600 | ||
| 34 | 420 | 75 | 290 | 112 | 138 | ||
| 35 | 32 | 76 | 105 | 113 | 170 | ||
| 36 | 1250 | 77 | 26.4 | 114 | 1.6 | ||
| 37 | 510 | 78 | 36 | 115 | 9.9 | ||
| 38-1 | 1090 | 79 | 160 | 116-1 | 460 | ||
| 38-2 | 71 | 80 | 7 | 116-2 | 35 | ||
| 39 | 1070 | 81 | 1.15 | 117 | 3600 | ||
| 40 | 6.8 | 82 | 7.5 | 118 | 320 | ||
| 41 | 1.22 | 83-1 | 550 |
실시예 120
화합물이 말초 혈액 단핵세포(PBMC)의 염증성 사이토카인 방출에 대한 억제
냉동 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)에서 TNFa 사이토카인 방출 특성에 대한 화합물의 작용을 검증하였다.
신선한 인간 PBMC를 제조하고 분리하여 신선한 배지에 현탁시켰다. PBMC 배지(CM)는 RPMI1640, 10% FBS, 1% PBS, 2mM L-글루타민이다. 세포를 2*10^5cells/empty (100ul)에 놓았다. 실험 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 샘플(DMSO, 100%)을 형성하였다. PBMC 배지로 화합물을 소요되는 농도로 희석하였다. 샘플(50 uL)을 37℃, 5% CO2에서 세포와 함께 1시간 동안 배양한 후, 유도제(LPS, 1ug/mL)를 첨가하였다. 유도제+매개물(LPS+0.05% DMSO)을 본 실험의 대조군으로 사용하였다. 유도제를 포함하지 않는 매개물을 음성 대조군으로 사용하였다. crisaborole을 양성 대조군으로 사용하였다. 24 시간 배양한 후, 상청액을 취하여 -80℃에서 보관하였다. 상청액을 녹여, Luminex4-plex 측정법을 사용하여 상청액의 TNFα를 측정하였다.
결과:
상기 실험 방법을 사용하여 측정된 실시예 77의 EC50=11nM이고; 실시예 80의 EC50 <5 nM이고; 실시예 88의 EC50 <5nM이였다.
실시예 121
국부 포르볼에스테르[phorbol ester]에 의한 마우스의 귀 알레르기성 피부염 억제 시험
시험 화합물은 다양한 피부 질환의 가려움증, 발적, 건조, 결가, 표피탈락, 염증 및 불편을 치료하는 데 사용된다.
(12-)포르볼미리스테이트(-13-)아세테이트(PMA) 시용 30분전 및 시용 15분 후에 시험 물질을 시험 동물의 오른쪽 귀에 국부적으로 시용하였다. 투여 부피는 용매 매개물의 경우 20uI/귀 이고, 또는 크림의 경우 20mg/귀이다.
체중이 24±2g인 수컷 CD-1 마우스. 모든 동물을 공제 받는 온도(22℃-23℃) 및 습도(70%-80%)의 환경에서 유지시키고, 12시간의 명암 주기를 구비한 동물방에서 지속적으로 적어도 1주일 사양한 후 실험 테스트에 사용하였다. 마우스가 실험실 음식 및 식수를 자유롭게 섭취하도록 하였다. 일반적으로, Care and Use of LaboratoryAnimals(실험실 동물의 관리 및 사용 지침)(National Academy Press, Washington, D.C., 1996)에 따라 동물의 정착, 실험 및 처리를 포함한 작업의 모든 면을 수행하였다.
마우스 5 마리를 한그룹으로 하였다. PMA(4pg는 20uL 아세톤에 있음)를 각 동물의 오른쪽 귀 앞면 및 뒷면에 국부적으로 시용하였다. PMA 시용 30분전 및 시용 15분 후에 각각 매개물(에탄올:아세톤/1:1, 20μ/귀) 및 시험물질(지정용량이 20uL인 1:1 아세톤:에탄올에서, 각 귀)을 시용하고, crisaborole를 양성 대조군으로서 동시에 시용하였다. 그다음, PMA 시용 6시간 후, 염색 마이크로 측정기를 사용하여 귀 부종을 측정하여 염증의 지표로 하였다. 억제백분율은 하기 식 ([IC-IT]/IC)×100%에 따라 계산하였고, 여기서 IC 및 IT는 각각 대조군 및 처리군 마우스에서 귀 두께(mm)의 증가를 나타낸다. 30% 또는30%이상 30%)억제는 현저한 항염증 활성을 갖는 것으로 간주된다.
실시예 123
국부용 약물제제의 구성.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물 88은 겔, 로션, 연고 및 용액 투여로 사용될 수 있고, 투여 경로는 국부, 경유주입, 에어로졸, 경피 패치, 경유삽입 또는 경구를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
아래의 것은 1% 연고제제의 조제 방법(무게 백분율)이다.
1%의 화합물, 15%의 PEG400, 0.02%의 부틸화히드록시기톨루엔, 2%의 스팬(span)80, 10%의 백랍, 71.98%의 백색 와셀린을 기계적으로 교반하여 연고를 얻는다.
Claims (22)
- 항염증 화합물에 있어서,
상기 항염증 화합물은 하기 구조로 표시되고,
여기서, RA는 수소, 알킬기, 아릴기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐으로 치환되고;
RB는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 알케닐기, 알키닐기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 할로겐으로 치환되고, 상기 기에서 하나 또는 복수개의 탄소원자는 유황, 설폭사이드, 설폰, 설포닐기로 치환되며; 또는 RB는 히드록시보호기이고;
RC는 수소, 알킬기, 할로겐, 알콕시기, 시아노기이고;
RD1은 수소, 산소, 질소, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 아민기, 알킬기, 아릴기, 에스테르기, 카르복시기, 알케닐기, 알키닐기이고, 상기 기에서 탄소원자/산소원자/질소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 시클로알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 아릴기, 할로겐, 설포닐기, 설폭사이드기, 에테르기로 치환되고, 상기 기에서 하나 또는 복수개의 탄소원자는 유황, 설폭사이드, 설폰, 설포닐기로 치환되고;
C1-RD1결합은 단일 결합, 이중 결합이고;
RD2는 수소, 시아노기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 에스테르기, 카르복실기이고, 상기 기에서 탄소원자/산소원자/질소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 시클로알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 아릴기, 할로겐, 설포닐기, 설폭사이드기, 에테르기로 치환되고;
G1은 C1 및 C2를 포함하는 단일 결합, 이중 결합 또는 고리이고;
RE는 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 아릴기, 시아노기 또는 할로겐으로 치환되는 것을 특징으로 하는 항염증 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 G1는 3원 고리이고 아래 구체적인 구조로 표시되며,
여기서, X는 탄소, 산소, 질소, 유황인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
3-히드록시벤즈알데히드 유도체 A로 시작하여 히드록시기의 수소가 RB그룹으로 치환되는 것을 거친 후 중간 생성물 B를 얻고;
중간 생성물 B는 트리메틸시아노실란의 작용하에 중간 생성물 C를 얻고;
중간 생성물 C를 환원시켜 아미노기를 갖는 중간 생성물 D를 얻고;
중간 생성물 D의 아미노기를 6원 산소 함유 고리화합물과 반응시켜 A타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서, 상기 3-히드록시벤즈알데히드 유도체 A는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 B는 아래 구조로 표시되는 화합물이며;
상기 중간 생성물 C는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 D는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 A타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물
인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제5항에 따른 A타입 타겟 생성물을 사용하여 A타입 타겟 생성물에서의 벤젠 고리의 히드록실기를 첨가/치환 반응시켜 A-1타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 A-1타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
여기서, Rd는 알킬기, 시클로알킬기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환되는 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제5항에 따른 A타입 타겟 생성물을 사용하여 A타입 타겟 생성물에서의 중간 가교 사슬의 히드록시기를 산화하여 B타입 타겟 생성물을 얻으며,
상기 B타입 타겟 생성물은 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제7항에 따른 항염증 화합물이고;
제7항에 따른 B타입 타겟 생성물을 사용하여 B타입 타겟 생성물에서의 RB 그룹이 히드록시보호기인 경우, 탈보호에 의해 B-1타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 B-1타입 타겟 생성물은 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제8항에 따른 B-1타입 타겟 생성물을 사용하여 B-1타입 타겟 생성물에서의 벤젠고리의 히드록시기를 첨가/치환 반응시켜 B-2타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 B-2타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
여기서, Rb는 알킬기, 시클로알킬기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환되는 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제7항에 따른 B타입 타겟 생성물을 사용하여 B타입 타겟 생성물에서의 중간 가교 사슬의 카르보닐기를 옥심화시켜 B-3타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 B-3타입 타겟 생성물은 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제10항에 따른 B-3타입 타겟 생성물을 사용하여 B-3타입 타겟 생성물에서의 옥심의 히드록시기를 첨가/치환 반응시켜 B-4형 타겟 생성물을 얻은 후 B-4형 타겟 생성물을 얻으며;
상기 B-4형 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
여기서, Rd-1는 알킬기, 시클로알킬기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환되는 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제7항에 따른 항염증 화합물이고;
3-히드록시아세토페논 유도체 I로 시작하여, 히드록시기의 수소가 RB로 치환되는 것을 거친 후 중간 생성물 II를 얻고;
중간 생성물 II는 할로겐화 시약의 작용하에 중간 생성물 III을 얻고;
중간 생성물 III에서의 할로겐을 6원 산소 함유 고리 화합물과 반응시켜 B타입 타겟 생성물을 얻고;
여기서, 상기 3-히드록시벤즈알데히드 유도체 I는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 II는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 III는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
, X는 할로겐인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법.
- 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제5항에 따른 A타입 타겟 생성물을 사용하여 A타입 타겟 생성물에서의 중간 가교 사슬의 히드록시기를 제거한 후 C형 타겟 생성물을 얻거나,
또는
제7항에 따른 B타입 타겟 생성물을 사용하여 B타입 타겟 생성물에서의 중간 가교 사슬의 카르보닐기를 순차적으로 환원시키고 제거하는 것을 거친 후 C형 타겟 생성물을 얻으며;
여기서, 상기 C형 타겟 생성물은 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제8항에 따른 B-2타입 타겟 생성물을 사용하여 B-2타입 타겟 생성물에서의 중간 가교 사슬의 카르보닐기를 순차적으로 환원시키고 제거하는 것을 거친 후 C-1타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 C-1타입 타겟 생성물은 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제14항에 따른 C-1타입 타겟 생성물을 사용하여 C-1타입 타겟 생성물에서의 벤젠고리의 히드록시기를 첨가/치환 반응시켜 C-2타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 C-2타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
여기서, Rb-1는 알킬기, 시클로알킬기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환되는 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제7항에 따른 B타입 타겟 생성물을 사용하여 B타입 타겟 생성물에서의 중간 가교 사슬의 카르보닐기를 할로겐화 시약의 작용하에 중간 생성물 X1를 얻고;
중간 생성물 X1상의 할로겐을 치환한 후 C-3타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서, 상기 중간 생성물 X1는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
X는 할로겐이며;
상기 C-3타입 타겟 생성물은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
Rd-2는 아릴기, 알킬기, 시클로알킬기, 에테르기, 에스테르기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환되는 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
아세토페논 유도체 1에서 시작하여 트리메틸시아노실란의 작용하에 중간 생성물 2를 얻고;
중간 생성물 2를 환원시켜 중간 생성물 3을 얻고;
중간 생성물 3상의 아미노기가 6원 산소 함유 고리 화합물과 반응시켜 A'타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서, 상기 3-히드록시벤즈알데히드 유도체 1은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
Rd'는 수소, 알킬기, 아릴기, 알키닐기, 알케닐기이고, 상기 기에서 탄소원자에 연결된 수소 중의 하나 또는 복수개가 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 히드록시기, 티올기, 시아노기, 알킬 설파이드기로 치환되고;
상기 중간 생성물 2는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 3은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 A'타입 타겟 생성물은 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제17항에 따른 A'타입 타겟 생성물을 사용하여 A'타입 타겟 생성물에서의 중간 가교 사슬의 히드록시기를 제거하여 C'타입 타겟 생성물을 얻으며;
상기 C'타입 타겟 생성물은 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
제7항에 따른 B타입 타겟 생성물을 사용하여 B타입 타겟 생성물에서의 중간 가교 사슬의 카르보닐기를 트리메틸시아노실란과 반응시킨 후 중간 생성물 Y1을 얻고;
상기 중간 생성물 Y1을 환원시키고 제거하는 것을 거친 후, C"타입의 타겟 생성물을 얻으며;
여기서, 상기 중간 생성물 Y1은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 C"타입의 타겟 생성물은 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제19항에 따른 항염증 화합물이고;
6원 N-아세토니트릴 화합물 Z1을 벤즈알데히드 유도체 Z2와 반응시켜 C"타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서, 상기 6원 N-아세토니트릴 화합물 Z1은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 벤즈알데히드 유도체 Z2는 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고;
신나믹산 유도체 1에서 시작하여 에스테르화 반응에 의해 중간 생성물 2를 얻고;
중간 생성물 2에서의 이중 결합이 고리 형성 반응에 의해 중간 생성물 3을 얻고;
중간 생성물 3의 말단 에스테르기는 카르복시기를 포함하는 중간 생성물 4로 가수 분해되고;
중간 생성물 4의 말단 카르복시기가 아미노화되어 중간 생성물 5를 얻고;
중간 생성물 5를 6원 산소 함유 고리 화합물과 반응시켜 D타입 타겟 생성물을 얻으며;
여기서, 상기 신나믹산 유도체 1은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 2는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
Z는 알킬기이고;
상기 중간 생성물 3은 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 4는 아래 구조로 표시되는 화합물이고;
상기 중간 생성물 5는 아래 구조
로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 항염증 화합물의 제조방법. - 항염증 화합물에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고, PDE4 억제제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 항염증 화합물. - 항염증 화합물에 있어서,
상기 항염증 화합물은 제1항에 따른 항염증 화합물이고, 피부 염증 질환의 치료에 적용되는 것을 특징으로 하는 항염증 화합물. - 피부 염증 질환을 치료하는 약물에 있어서,
상기 피부 염증 질환은 제23항에 따른 피부 염증 질환이고;
제1항에 따른 항염증 화합물을 0.01 내지 10% 포함하고;
기타 성분은 계면 활성제, 지질 화합물, 보조제에서 선택되고;
여기서, 계면 활성제의 사용량은 약물 전체 중량의 10-30%를 차지하고;
지질 화합물의 사용량은 약물 전체 중량의 50-85%를 차지하고;
보조제의 사용량은 약물 전체 중량의 10-30%를 차지하는 것을 특징으로 하는 피부 염증 질환을 치료하는 약물.
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