ES2238681T3 - Derivados de fenilo trisustituidos utiles como inhibidores de pde iv. - Google Patents
Derivados de fenilo trisustituidos utiles como inhibidores de pde iv.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPOSICIONES DE FORMULA GENERAL (1), FORMULA EN DONDE =W- ES (1) =C(()Y())- DONDE Y ES UN ATOMO DE HALOGENO, O UN ALQUILO O UN GRUPO -XR{SUP,A} DONDE X ES -O-, S(()O()){SUB,M}- [DONDE M ES CERO O UN ENTERO DE VALOR 1 O 2], O -N(()R{SUP,B}())- [DONDE R{SUP,B} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO] Y R{SUP,A} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O, (2) =N-; L ES (1) UN GRUPO -C(()R())=C(()R{SUP,1}())(()R{SUP,2}()) O [[]-CH(()R())[]]{SUB,N}CH(()R{SUP,1}())(()R{SUP,2}()); ES (2) UN GRUPO -(()X{SUP,A}()){SUB,N}ALK''AR'', O ALK''X{SUP,A}AR''; O ES (3) X{SUP,A}R{SUP,1}; Z ES UN GRUPO (A), (B), (C) O (D) EN DONDE AR ES UN GRUPO ARILO MONOCICLICO O BICICLICO QUE CONTIENE OPCIONALMENTE UNO O MAS HETEROATOMOS SELECCIONADOS DE ATOMOS DE OXIGENO, AZUFRE O NITROGENO; Z{SUP,1} ES UN GRUPO NR{SUP,12}C(()O())- [DONDE R{SUP,12} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O UN GRUPO (()ALK()){SUB,T}AR], -C(()O())NR{SUP,12-}, -NR{SUP,12}C(()S())-, -C(()S())NR{SUP,12-}, -C=C-, -NR{SUP,12}SO{SUB,2-}, O SO{SUB,2}NR{SUP,12}; ALK ES UNA CADENA DE ALQUILO RECTA O RAMIFICADA OPCIONALMENTE SUSTITUIDA POR UN ATOMO O GRUPO X; T ES CERO O UN ENTERO DE VALOR 1, 2 O 3; R{SUP,3} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O DE FLUOR O UN GRUPO ALQUILO RECTO O RAMIFICADO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O UN GRUPO OR{SUP,11} [DONDE R{SUP,11} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO, ALQUENILO, ALCOXIALQUILO, ALCANOILO, FORMILO, CARBOXAMIDA O TIOCARBOXAMIDA OPCIONALMENTE SUSTITUIDO]; R{SUP,4} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, -CO{SUB,2}R{SUP,8}, CSNR{SUP,9}R{SUP,10, -CN, -CH{SUB,2}CN, O (()CH{SUB,2}()){SUB,T}AR OPCIONALMENTE SUSTITUIDO DONDE T ES CERO O UN ENTERO DE VALOR 1, 2 O 3 Y AR ES UN GRUPO ARILO MONOCICLICO O BICICLICO QUE CONTIENE OPCIONALMENTE UNO O MAS HETEROATOMOS SELECCIONADOS ENTRE ATOMO DE OXIGENO, AZUFRE O NITROGENO; CON TAL DE QUE CUANDO L SEA UN GRUPO DE TIPO (2) O (3), ENTONCES Z SEA UN GRUPO DEL TIPO (A) O TIPO (B) EN EL QUE R{SUP,4} ES UN GRUPO (()CH{SUB,2}()){SUB,T}AR; R{SUP,5} ES UN GRUPO (()CH{SUB,2}()){SUB,T}AR; R{SUP,6} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O DE FLUOR, O UN ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O UN GRUPO CO{SUB,2}R{SUP,8}, -CONR{SUP,9}R{SUP,10}, -CSNR{SUP,9}R{SUP,10}, -CN O -CH{SUB,2}CN; R{SUP,7} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O DE FLUOR, UN GRUPO ALQUILO RECTO O RAMIFICADO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O UN GRUPO OR{SUP,C} DONDE R{SUP,C} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO O ALQUENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN GRUPO ALCOXIALQUILO, ALCANOILO, FORMILO, CARBOXAMIDA O TIOCARBOXAMIDA; Y LAS SALES, SOLVATOS, HIDRATOS, PROFARMACOS Y N-OXIDOS DE LOS MISMOS. COMPOSICIONES DE ACUERDO CON LA INVENCION SON INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA TIPO IV Y SON UTILES EN LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES COMO EL ASMA DONDE ESTAN PRESENTES RESPUESTAS INFLAMATORIAS O ESPASMOS MUSCULARES NO DESEADOS.
Description
Derivados de fenilo trisustituidos útiles como
inhibidores de PDE IV.
Esta invención se refiere a una nueva serie de
derivados fenilo trisustituidos, a procedimientos para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en medicina.
Muchas hormonas y neurotransmisores modulan la
función tisular elevando los niveles intracelulares de adenosina
3',5'-monofosfato cíclico (cAMP). Los niveles
celulares de cAMP están regulados por mecanismos que controlan la
síntesis y descomposición. La síntesis de cAMP está controlada por
la adenilciclasa que puede activarse directamente por agentes tales
como forskolina o ser activada indirectamente por la unión de
agonistas específicos a receptores de la superficie celular que se
acoplan a la adenilciclasa. La descomposición de cAMP está
controlada por una familia de isoenzimas fosfodiesterasas (PDE) que
también controlan la descomposición de guanosina
3',3'-monofosfato cíclico (cGMP). Hasta la fecha, se
han descrito siete miembros de la familia (PDE
I-VII) cuya distribución varía según los tejidos.
Esto sugiere que inhibidores específicos de PDE podrían conseguir
una elevación diferencial de cAMP en diferentes tejidos, [pueden
encontrarse revisiones de la distribución, estructura, función y
regulación de PDE en Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11:
150-155 y Nicholson et al (1991) TIPS,
12: 19-27].
Existe una clara evidencia de que la elevación de
los niveles de cAMP en leucocitos inflamatorios conduce a la
inhibición de su activación. Por otro lado, la elevación de los
niveles de cAMP en el músculo de las vías respiratorias tiene un
efecto espasmolítico. En estos tejidos la PDE IV desempeña una
función fundamental en la hidrólisis del cAMP. Es de esperar por
tanto, que los inhibidores selectivos de PDE IV tengan efectos
terapéuticos en enfermedades inflamatorias tales como el asma,
consiguiendo efectos antiinflamatorios y broncodilatadores.
El diseño de inhibidores de PDE IV ha tenido un
éxito limitado hasta la fecha porque muchos de los posibles
inhibidores de PDE IV que se han sintetizado carecen de potencia y/o
han sido capaces de inhibir más de un tipo de isoenzima PDE de una
forma no selectiva. La falta de acción selectiva ha supuesto un
problema particular dado la amplia función del cAMP in vivo y
lo que se necesita son inhibidores de PDE IV potentes y selectivos
con una acción inhibidora contra PDE IV y poca o nula acción contra
otras isoenzimas PDE.
Una clase de derivados fenilo trisustituidos que
actúa como inhibidores selectivos de PDE IV se describe en el
documento WO 94/10118, siendo los tres sustituyentes fenilo (1) un
átomo de halógeno o grupo alcoxi, (2) un grupo cicloalcoxi o
cicloalqueniloxi o uno de sus análogos tia o aza y (3) un grupo
arilo.
El documento WO 94/12461 describe otra clase de
derivados fenilo trisustituidos inhibidores de PDE IV, siendo estos
compuestos diéteres de catecol sustituidos en posición 4. El
sustituyente en posición 4 tiene la fórmula
-A-Y-B-Z, en la que
cada uno de A y B se selecciona de enlaces covalentes y grupos
alquileno, alquenileno y fenileno opcionalmente sustituidos; Y es un
enlace covalente -O-, -S- o -NR- (siendo R hidrógeno o alquilo); y Z
se selecciona de una serie de grupos aromáticos.
Los autores de la presente invención han
descubierto una nueva serie de derivados fenilo trisustituidos,
miembros de los cuales son potentes inhibidores de PDE IV en
concentraciones a las cuales tienen poca o nula acción inhibidora
sobre otras isoenzimas PDE. Estos compuestos inhiben la enzima PDE
IV recombinante humana y también elevan los niveles de cAMP en
leucocitos aislados. Por tanto, los compuestos de la invención son
útiles en medicina, en especial en la profilaxis y tratamiento del
asma.
Así, conforme a un aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (1)
en la
que
L es (1) -CH=C(R^{1})(R^{2}) o
-CH_{2}CH(R^{1})R^{2}), estando R^{1} y
R^{2} unidos junto con el átomo de carbono al que están unidos
formando un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; (2)
-OCH_{2}Ar, siendo Ar un grupo arilo
C_{6}-C_{12} monocíclico o bicíclico; o (3) OR',
siendo R' un grupo policicloalquilo
C_{6}-C_{10}, un grupo arilo
C_{6}-C_{12} monocíclico o bicíclico o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de O, S y N; y
R es piridilo;
y sus sales, hidratos y N-óxidos.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula
(1) pueden tener uno o más centros quirales, dependiendo de la
naturaleza de los grupos L y R. Cuando estén presentes uno o más
centros quirales, pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros y
se sobreentiende que la invención se extiende a todos los citados
enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo mezclas
racémicas.
Los compuestos de fórmula (1) en la que L es un
grupo -C(H)=C(R^{1})(R^{2}) pueden existir como
isómeros geométricos y se sobreentiende que la invención se extiende
a todos los citados isómeros y sus mezclas.
Los grupos policicloalquilo representados por R'
en los compuestos de fórmula (1) incluyen grupos bicicloalquilo y
tricicloalquilo.
Los grupos arilo C_{6}-C_{12}
monocíclicos o bicíclicos representados por el grupo Ar o R' en los
compuestos de fórmula (1) incluyen grupos fenilo, 1- ó
2-naftilo, indenilo e isoindenilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo representados por
R' incluyen grupos pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
N-metilimidazolilo,
N-etilimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo y
tetrazolilo.
Cualquier grupo heteroarilo representado por R'
puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (1) a través de
un átomo de carbono de anillo o heteroátomo según sea lo más
apropiado. Así, por ejemplo, cuando el grupo R' es un grupo
piridilo, éste puede ser un grupo 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo (como puede
ser el grupo piridilo R). Cuando R' es un grupo tienilo, éste puede
ser un grupo 2-tienilo o 3-tienilo
y, de igual forma, cuando es un grupo furilo, éste puede ser un
grupo 2-furilo o 3-furilo.
Puesto que R es un grupo piridilo, puede ser
posible formar sales cuaternarias, por ejemplo, sales
N-alquil cuaternarias, y se sobreentiende que la
invención se extiende a tales sales de piridinio, por ejemplo, sales
de N-alquilpiridinio tales como
N-metilpiridinio y a sales formadas con heterociclos
que contienen nitrógeno que pueden estar presentes como R'.
Se pueden formar sales de adición de ácidos,
incluyendo éstas hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros,
alquilsulfatos (por ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos o
isetionatos), arilsulfonatos (por ejemplo,
p-toluensulfonatos, besilatos o napsilatos),
fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, acetatos, trifluoroacetatos,
propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos,
lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Sales particularmente útiles de compuestos
conforme a la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables,
en especial sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables.
Compuestos particulares conforme a la invención
son:
(2R)-4-{2-[3-((2RS)-exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil}piridina;
(\pm)-4-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina;
(\pm)-4-{2-[4-metoxi-3-(3-tieniloxi)fenil]-2-feniletil}piridina;
(\pm)-4-[2-(3-ciclopentilidenil-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina;
(\pm)-4-[2-(3-ciclohexilidenil-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
Los compuestos conforme a la invención son
inhibidores selectivos y potentes de PDE IV. La capacidad de los
compuestos para actuar de este modo se puede determinar de forma
sencilla por ensayos descritos en los ejemplos más adelante.
Usos particulares a los cuales se pueden aplicar
los compuestos de la invención incluyen la profilaxis y el
tratamiento de asma, en especial pulmón inflamado asociado con asma,
fibrosis quística o en el tratamiento de enfermedad inflamatoria de
las vías respiratorias, bronquitis crónica, granuloma eosinófilo,
psoriasis y otras enfermedades de la piel proliferativas benignas o
malignas, choque endotóxico, choque séptico, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y del
cerebro, artritis inflamatoria, glomerulonefritis crónica,
dermatitis atópica, urticaria, síndrome de dificultad respiratoria
en el adulto, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis
alérgica, conjuntivitis vernal, reestenosis arterial y
aterosclerosis.
Los compuestos de la invención también pueden
suprimir la inflamación neurogénica mediante la elevación de los
niveles de cAMP en neuronas sensoriales. Por tanto, éstos son
analgésicos, antitusígenos y antihiperalgésicos en enfermedades
inflamatorias asociadas con irritación y dolor.
Los compuestos conforme a la invención también
pueden elevar el cAMP en linfocitos y, por ello, suprimir la
activación indeseada de linfocitos en enfermedades con base
inmunitaria tales como artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante, rechazo a trasplantes y enfermedad de injerto frente a
huésped.
Los compuestos conforme a la invención también
pueden reducir la secreción de ácidos gástricos y, por tanto, se
pueden usar para tratar estados patológicos asociados con
hipersecreción.
Los compuestos de la invención pueden suprimir la
síntesis de citoquinas por células inflamatorias como respuesta a
estimulación inmune o infecciosa. Son, por tanto, útiles en el
tratamiento de septicemia bacteriana, fúngica o viral y choque
séptico en los cuales son mediadores fundamentales citoquinas tales
como el factor de necrosis tumoral (TNF). Los compuestos de la
invención también pueden suprimir la inflamación y pirexia debida a
citoquinas y, por tanto, son útiles en el tratamiento de inflamación
y degeneración del tejido crónica mediada por citoquinas que se
produce en enfermedades tales como artritis reumatoide u
osteoartritis.
La sobreproducción de citoquinas tales como TNF
en infecciones bacterianas, fúngicas o virales o en enfermedades
tales como cáncer, conduce a caquexia y desgaste muscular. Los
compuestos de la invención pueden aliviar estos síntomas con una
mejora consiguiente de la calidad de vida.
Los compuestos de la invención también pueden
elevar los niveles de cAMP en ciertas áreas del cerebro y, por ello,
contrarrestar la depresión y el deterioro de la memoria.
Los compuestos de la invención pueden suprimir la
proliferación celular en ciertas células tumorales y se pueden usar,
por tanto, para prevenir el crecimiento tumoral y la invasión de
tejidos normales.
Para la profilaxis o tratamiento de enfermedades,
los compuestos conforme a la invención se pueden administrar como
composiciones farmacéuticas y, conforme a un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más vehículos,
excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas conforme a la
invención pueden adoptar una forma adecuada para la administración
oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos,
tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes
(por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona
o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes
(por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes
(por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes
humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos se
pueden revestir por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la
forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se
pueden presentar como producto seco para la constitución con agua u
otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas
se pueden preparar por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión,
agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y conservantes. Las
preparaciones también pueden contener sales tampón, aromatizantes,
colorantes y edulcorantes según sea lo más apropiado.
Las preparaciones para administración oral se
pueden formular de modo adecuado para proporcionar una liberación
controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones
pueden adoptar la forma de comprimidos o tabletas formuladas de un
modo convencional.
Los compuestos de fórmulas (1) y (2) se pueden
formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo,
por una inyección rápida de gran tamaño o infusión. Las
formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis
unitaria, por ejemplo, en una ampolla de vidrio o en envases de
varias dosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para
inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones
o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener
agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizadores, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la
constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril
apirógena, antes de usar.
Además de las formulaciones descritas antes, los
compuestos de fórmulas (1) y (2) también se pueden formular en forma
de una preparación de liberación lenta. Dichas formulaciones de
acción prolongada se pueden administrar por implantación o por
inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por
inhalación, los compuestos para usar conforme a la presente
invención se liberan de modo conveniente en forma de una
presentación de pulverizador de aerosol para envases a presión o un
nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo
diclorofluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano,
dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuada.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse
en un envase o dispositivo de dispensación que puede contener una o
más formas de dosis unitaria que contienen el ingrediente activo. El
envase o dispositivo de dispensación puede ir acompañado de
instrucciones para la administración.
La cantidad de un compuesto de la invención
requerida par la profilaxis o tratamiento de un estado patológico
inflamatorio particular variará dependiendo del compuesto elegido y
el estado del paciente que se trata. No obstante, en general, las
dosis diarias pueden variar de aproximadamente 100 ng/kg a 100
mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso
corporal para administración oral o bucal, de aproximadamente 10
ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y
de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo,
de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para
administración nasal o administración por inhalación o
insuflación.
Los compuestos conforme a la invención se pueden
preparar por los siguientes procedimientos.
Así, los compuestos de fórmula general (1) en la
que L es OCH_{2}Ar o R' se pueden preparar acoplando un intermedio
de fórmula (2)
en la que X es un grupo -OH con un
reaccionante YCH_{2}Ar o YR', siendo Y un grupo
lábil.
Los grupos lábiles representados por Y incluyen
átomos de halógeno tales como átomos de yodo, cloro o bromo, grupos
sulfoniloxi tales como grupos arilsulfoniloxi, por ejemplo,
p-toluenosulfoniloxi o grupos hidroxilo.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal
como un carbonato, por ejemplo, carbonato de cesio o de potasio, un
alcóxido, por ejemplo, t-butóxido potásico, o un
hidruro, por ejemplo, hidruro sódico, en un disolvente aprótico
dipolar tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida tal
como dimetilformamida, un éter, por ejemplo, éter dietílico o un
éter cíclico tal como tetrahidrofurano, o un disolvente halogenado
tal como diclorometano. La temperatura de la mezcla de reacción
puede variar desde temperatura ambiente o superior, por ejemplo,
aproximadamente 40ºC hasta la temperatura de reflujo. Cuando sea
necesario, se puede usar un activador, tal como dicarboxilato de
dietilo, diisopropilo o dimetilo, en presencia de una fosfina, tal
como trifenilfosfina y una base, tal como una amina, por ejemplo,
trietilamina.
Se pueden preparar intermedios de fórmula (2) por
desprotección de un compuesto correspondiente en el que X es un
grupo hidroxi protegido, por ejemplo, un grupo éter, tal como un
grupo ciclopentiloxi. La reacción de desprotección puede tener lugar
en un disolvente acuoso, tal como un éter acuoso, por ejemplo,
dioxano-agua, en presencia de un ácido, por ejemplo,
ácido sulfúrico a una temperatura elevada, por ejemplo,
aproximadamente 90ºC. Otro ejemplo de un grupo hidroxi protegido es
el grupo t-butildimetilsililoxi, que se puede romper
por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para generar el
grupo hidroxi libre.
Los compuestos de fórmula (1) en la que L es un
grupo -C(H)=C(R^{1})R^{2}) se pueden
preparar a partir de un intermedio de fórmula (3)
usando un agente de olefinación
apropiado.
Ejemplos particulares de agente de olefinación
incluyen sales de fosfonio tales como compuestos
(R^{1})(R^{2})CHP(D)_{3}
Hal en la que Hal es un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, y D es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo o arilo, en especial fenilo; fosforanos (R^{1})(R^{2})C=P(D)_{3}; fosfonatos (DO)_{2}P(O)CH(R^{1})(R^{2}); o derivados silano, por ejemplo, compuestos de fórmula (D_{3})SiC(R^{1})(R^{2}), por ejemplo trialquilsilanos tales como (CH_{3})SiC(R^{1})(R^{2}).
Hal en la que Hal es un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, y D es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo o arilo, en especial fenilo; fosforanos (R^{1})(R^{2})C=P(D)_{3}; fosfonatos (DO)_{2}P(O)CH(R^{1})(R^{2}); o derivados silano, por ejemplo, compuestos de fórmula (D_{3})SiC(R^{1})(R^{2}), por ejemplo trialquilsilanos tales como (CH_{3})SiC(R^{1})(R^{2}).
Bases para usar en la reacción anterior incluyen
bases organometálicas, por ejemplo, un compuesto de
organo-litio tal como un alquil litio, por ejemplo,
n-butil litio, un hidruro, tal como hidruro sódico o
potásico o un alcóxido, tal como un alcóxido sódico, por ejemplo,
metóxido sódico.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico polar, tal
como un alquil sulfóxido, por ejemplo, metil sulfóxido, una amida,
tal como N,N-dimetilformamida o triamida
hexametilfosforosa; un disolvente no polar, tal como un éter, por
ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico, o un disolvente
aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un disolvente
prótico polar tal como un alcohol, por ejemplo etanol. Con
preferencia, la reacción se lleva a cabo a una baja temperatura, por
ejemplo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura
ambiente.
Los agentes de olefinación usados en esta
reacción son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de
materiales de partida conocidos usando reaccionantes y condiciones
similares a los usados para preparar compuestos conocidos. Por
ejemplo, se puede preparar un fosforano in situ por reacción
de una sal de fosfonio con una base del tipo descrito antes. En otro
ejemplo, se puede preparar un reaccionante fosfonato haciendo
reaccionar un haluro Alk'Hal con un fosfito (DO)_{3}P, como
se describe en la reacción de Arbuzov. Los derivados silano se
pueden preparar por reacción de un halosilano (D)_{3}SiHal,
en el que Hal es un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de
cloro, con una base tal como diisopropilamida de litio, en un
disolvente tal como un éter, por ejemplo, un éter cíclico, por
ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura, por ejemplo,
-10ºC.
En otro procedimiento, se pueden preparar
compuestos de fórmula (1) por descarboxilación de un ácido de
fórmula (4):
La reacción se puede llevar a cabo por
tratamiento del compuesto de fórmula (4) con una base, por ejemplo,
una base inorgánica tal como un hidróxido, por ejemplo, hidróxido
sódico, en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, a
una temperatura elevada, por ejemplo, temperatura de reflujo,
seguido por acidificación de la mezcla de reacción hasta un pH de
aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 6 usando un ácido tal como
un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, a una
temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo.
Si se desea, se puede generar el ácido de fórmula
(4) in situ a partir del éster o nitrilo correspondiente
usando condiciones convencionales de reacción, por ejemplo,
tratamiento con un ácido.
Los intermedios de fórmula (4) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (5)
[en la que R^{1} es un éster de
un ácido -CO_{2}H (por ejemplo un éster de alquilo tal como éster
etílico) o un nitrilo -CN] con un reactivo de Grignard PhMgBr en
presencia de un agente complejador, por ejemplo, complejo de bromuro
de cobre (I) - sulfuro de dimetilo, o un cloruro de cobre (I), o con
un compuesto de organolitio PhLi, en un disolvente, por ejemplo,
tetrahidrofurano, a baja temperatura, por ejemplo, aproximadamente
-40ºC, seguido por tratamiento con una base o un ácido para dar el
ácido de fórmula (4). Los reactivos de Grignard y de litio son
compuestos
conocidos.
Los compuestos de fórmula (5) se puede obtener
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (6)
con un éster o nitrilo
RCH_{2}R^{1} en un disolvente ácido tal como ácido acético, a
una temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo, en
presencia de una base tal como acetato
amónico.
Cuando se desee obtener un enantiómero particular
de un compuesto de fórmula (1) éste se puede producir a partir de
una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier
procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros.
Así por ejemplo, se pueden producir derivados
diastereoisoméricos, por ejemplo sales, por reacción de una mezcla
de enantiómeros de fórmula (1), por ejemplo, un racemato, y un
compuesto quiral apropiado, por ejemplo, un ácido o base quiral.
Ácidos quirales adecuados incluyen, por ejemplo, ácido tartáricos y
otros tartratos tales como tartratos de dibenzoilo y tartratos de
ditoluoilo, sulfonatos tales como canfosulfonatos, ácido mandélico y
otros mandelatos y fosfonatos tales como
1,1'-binaftalen-2,2'-diil-hidrogenofosfato.
Los diastereoisómeros se pueden separar por cualquier medio
conveniente, por ejemplo, por cristalización y recuperarse el
enantiómero deseado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido o
base en el caso de que el diastereoisómero sea una sal.
En otro procedimiento de resolución se puede
separar un racemato de fórmula (1) usando Cromatografía Líquida de
Alta Resolución quiral. De forma alternativa, si se desea un
enantiómero particular se puede obtener usando un intermedio quiral
apropiado en uno de los procedimientos definidos antes.
Se pueden preparar N-óxidos de compuestos de
fórmula (1), por ejemplo, por oxidación de la base nitrogenada
correspondiente usando un agente oxidante tal como peróxido de
hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético, a una
temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 70ºC a 80ºC o,
como alternativa, por reacción con un perácido tal como perácido
acético en un disolvente, por ejemplo, diclorometano a temperatura
ambiente.
Las sales de los compuestos de fórmula (1) se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un
ácido apropiado en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes,
por ejemplo, un disolvente orgánico tal como un éter (por ejemplo,
éter dietílico) o un alcohol (por ejemplo, etanol) usando
procedimientos convencio-
nales.
nales.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En
los Ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas: DME - éter
dimetílico de etilenglicol; THF - tetrahidrofurano; CH_{2}Cl_{2}
- diclorometano; Et_{2}O - éter; EtOH - etanol; TA - temperatura
ambiente; DMF -N,N-dimetilformamida; EtOAc - acetato
de etilo; MeOH - metanol.
Los Intermedios 1-6 se prepararon
como se describe en la memoria descriptiva de patente internacional
número WO 94/14742.
Intermedio
1
Intermedio
2
Intermedio
3
Intermedio
4
Intermedio
5
Intermedio
6
Intermedio
7
Se calentó a 90ºC durante 1 hora el intermedio 6
(i) (430 mg) en dioxano/agua (20 ml:10 ml) que contenía
H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml). La mezcla de reacción se
enfrió, se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso y luego se concentró a
vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (25 ml) y H_{2}O (15 ml)
y se separó la fase orgánica. El extracto se lavó con salmuera (25
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se
recristalizó (EtOH) proporcionando el compuesto del epígrafe
(240 mg) como un sólido cristalino blanquecino, p.f.
195-197ºC (Encontrado: C, 78,66; H, 627; N, 4,59.
C_{20}H_{19}NO_{2} requiere C, 78,64; H, 6,18; N, 4,42%);
\delta_{H} (CDCl_{3}) 3,30 (2H, d, J 8 Hz,
CHCH_{2}), 3,86 (3H, s, OMe), 4,13 (1H, t, J
8 Hz, CHCH_{2}), 5,7 (1H, s ancho, OH), 6,63 (1H,
dd, J 8,3 Hz, ArH para a OH), 6,71 (1H, d,
J 8,3 Hz ArH orto a OMe), 6,80 (1H, d, J
2,2 Hz, ArH orto a OH), 6,93 (2H, dd, J 4,5,
1,5 Hz, piridina H_{3}, H_{5}),
7,1-7,3 (5H, m, C_{6}H_{6}) y 8,37 (2H, dd,
J 4,5, 1,5 Hz, piridina H_{2}, H_{6}).
Intermedio
8
Se calentó a reflujo en un aparato de
Dean-Stark durante 20 horas una mezcla de
5-bromo-2-metoxibenzaldehído
(52,3 g, 243 mmol), 1,3-propanodiol (30 ml, 31,6 g,
415 mmol) y ácido 4-toluenosulfónico (0,3 g) en
tolueno (350 ml). La mezcla se enfrió hasta TA, se lavó con solución
saturada de NaHCO_{3} (100 ml), luego se separó la fase orgánica y
se reunieron con una solución de CHCl_{2} (100 ml). El extracto se
lavó (salmuera; 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
vacío dando un aceite marrón (66,2 g). El producto bruto se destiló
proporcionando el compuesto del epígrafe (58,2 g) como un aceite
viscoso incoloro, p. eb. 115-120ºC, 0,02 mmHg
\delta_{H} (80 MHz, CDCl_{3}) 1,2-1,5 (1H, m
ancho, CH_{2}CHHCH_{2}), 1,9-2,4 (1H, m,
CH_{2}CHHCH_{2}), 3,78 (3H, s, OMe),
3,6-4,4 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 5,76 (1 H, s, OCH),
6,67 (1 H, d, J 8,8 Hz, ArH orto a OMe), 7,33
(1H, dd, J 8,8, 2,3 Hz, ArH para a acetal) y
7,68 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH orto a acetal); m/z
(El) 274 (44%), 273 (31), 272 (45), 271 (27), 216 (34), 215 (47),
214 (35), 213 (44), 193 (34), 135 (22) y 87 (100).
Intermedio
9
Se añadió gota a gota a aproximadamente -70ºC
n-BuLi (solución 1,6 M en hexano) (115 ml, 184 mmol)
a una solución del Intermedio 8 (50,3 g, 184 mmol) en THF (1000 ml).
Se añadió gota a gota a aproximadamente -70ºC una solución de
benzaldehído (20,5 g, 193 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla de
reacción se dejó calentar hasta TA durante 3 horas. La mezcla se
inactivó con solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl (200 ml) y la fase
orgánica se separó y se reunió con extractos de EtOAc (3 x 100 ml).
El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío
proporcionando el compuesto del epígrafe (61,0 g) como un
sólido cristalino amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,47
(1H, d ancho, J, aproximadamente 13 Hz,
CH_{2}CHCH_{2}), 2,15-2,35 (2H, m
complejo, CH_{2}CHCH_{2} + OH), 3,82 (3H, s,
OMe), 3,99 (2H, aproximadamente t, J,
aproximadamente 11 Hz, CHCH_{2}CH), 4,23 (2H,
dd, J, aproximadamente 11,4 Hz,
CHCH_{2}CH), 5,81 (1H, s, ArCH), 5,85 (1H, s,
ArCH), 6,83 1H, d, J 8,6 Hz, ArH orto a
OMe), 7,2-7,4 (6H, m, C_{6}H_{5} +
ArH para a dioxolano) y 7,68 (1H, d, J 2,3 Hz,
ArH orto a dioxano).
Intermedio
10
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
una mezcla del Intermedio 9 (60,0 g, 200 mmol) y dióxido de
manganeso (174 g, 2,0 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1000 ml) La mezcla
de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró
a vacío. El residuo se recristalizó en éter diisopropílico -
tolueno, proporcionando el compuesto del epígrafe (41,0 g)
como un sólido blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,41 (1H, d
ancho, J 13,5 Hz, CH_{2}CHCH_{2}),
2,1-2,3 (1H, m complejo, CH_{2}CHCH_{2}),
3,93 (3H, s, OMe), 3,99 (2H, dt, J 2,1, 12,3 Hz,
CHCH_{2}CH), 4,23 (2H, dd, J 4,5,11,5 Hz,
CHCH_{2}CH), 5,87 (1H, s, ArCH), 6,94 (1H, d,
J 8,6 Hz ArH orto a OMe),
7,4-7,6 (3H, m, meta y para
C_{6}H_{5}), 7,75 (2H, d, J 8,4 Hz orto C_{6}H_{5}),
7,84 (1H, dd, J 2,3, 8,6 Hz, ArH para a
dioxano) y 8,15 (1 H, dd, J 2,3 Hz ArH orto
a
dioxano).
dioxano).
Intermedio
11
Se añadió n-BuLi (solución 2,5 M
en hexano) (55,6 ml, 139 mmol, 1,05 equivalentes) a una solución de
4-metilpiridina (11,9 ml, 133 mmol) en THF (500 ml)
a -70ºC. La mezcla se dejó agitar a -70ºC durante 0,5 horas y luego
se añadió gota a gota una solución del Intermedio 10 (40,0 g, 133
mmol) en THF (250 ml) y se dejó calentar hasta TA durante la noche.
La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa al 10% de
NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (300 ml, 100
ml). El extracto se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío. El residuo se recristalizó en EtOAc
proporcionando el compuesto del epígrafe (28,9 g) como un sólido
cristalino. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,41 (1H, d ancho, J
13,5 Hz, CH_{2}CHCH_{2}), 2,15-2,25 (1H,
m complejo, CH_{2}CHCH_{2}), 2,4 (1H, s ancho,
OH), 3,54 (1H, d, J 13,1 Hz, piridina CH),3,62
(1H, d, J 13,1 Hz, piridina CH), 3,82 (3H, s,
OMe), 3,99 (2H, dt, J 2,1, 12,3 Hz,
CHCH_{2}CH), 4,23 (2H, dd, J 5,1,10,7 Hz,
CHCH_{2}CH), 5,84 (1H, s, ArCH),
6,75-6,85 (3H, m, ArH meta/para a
dioxano + C_{6}H_{5} para H) 7,15- 7,35 (6H, m
piridina H_{3},H_{5} + C_{6}H_{5}
orto/meta H), 7,76 (1 H, d, J 2,3 Hz,
ArH orto a dioxano) y 8,30 (1 H, dd, J 1,5, 4,5
Hz, piridina H_{2}, H_{6}).
\newpage
Intermedio
12
Se añadió anhídrido trifluoroacético (11,3 ml,
80,2 mmol) gota a gota a aproximadamente -10ºC a una solución del
Intermedio 11 (28,59 g, 72,9 mmol) y trietilamina (15,2 ml, 109,3
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a
-10ºC durante 0,5 horas y luego se inactivó con solución acuosa al
10% de carbonato sódico (250 ml). La fase orgánica se separó y se
combinó con otros extractos de CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), luego
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se
sometió a cromatografía (SiO_{2}: MeOH al 5% CH_{2}Cl_{2})
proporcionando el compuesto del epígrafe (20,0 g) como un
sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}) ('Hnmr indica
aproximadamente una mezcla 3:1 de isómeros; datos para el isómero
mayoritario, posiblemente (E)-, presentado) 1,43 (1H, d
ancho, J 12,6 Hz, CH_{2}CHCH_{2}),
2,15-2,35 (1H, m complejo,
CH_{2}CHCH_{2}), 3,84 (3H, s, OMe), 4,01 (2H,
aproximadamente t, d J 11,5 Hz,
CHCH_{2}CH), 4,26 (2H, dd, J 4,9, 11,5 Hz,
CHCH_{2}CH), 5,88 (1 H, s, ArCH), 6,77 (1 H,
d, J 8,6 Hz, ArH orto a OMe), 6,81 (2H, d,
J 5,8 Hz, piridina H_{3}, H_{5}), 6,85 (1H,
s, C=CH), 7,03 (1H, dd, J 2,3, 8,6 Hz, ArH
para a dioxano), 7,1-7,2 (2H, m,
C_{6}H_{3}H_{2}), 7,3-7,35 (3H, m,
C_{6}H_{3}H_{2}), 7,83 (1H, d, J 2,4 Hz,
ArH orto a dioxano) y 8,30 (2H, d, J 5,8 Hz,
piridina H_{2}, H_{6}).
Intermedio
13
Se sometió a hidrogenación a TA durante 1 hora
una solución del Intermedio 12 (17,5 g , 46,8 mmol) en
THF-MeOH (5:1; 1200 ml) que contenía Pd al 10%/C
(0,5 g). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y luego
se concentró a vacío. El alcano bruto (15,0 g) en THF (750 ml) y
ácido clorhídrico al 10% (75 ml) se agitaron intensamente a TA
durante 0,5 horas, luego se inactivó con NaHCO_{3} acuoso (2
M; 100 ml). El disolvente orgánico se eliminó a vacío y la
fase acuosa se extrajo con EtOAC (3 x 100 ml). El extracto se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del
epígrafe (12,6 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,34 (2H, d, J
8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,87 (3H, s, OMe), 4,22
(1H, t, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 6,87 (1H, d,
J 8,6 Hz, ArH orto a OMe), 6,92 (2H, d, J 6,0
Hz, H_{2}, H_{6} de C_{6}H_{5}),
7,1-7,3 (5H, m, piridina H_{3},
H_{5}, + H_{3}, H_{4}, H_{5} de
C_{6}H_{5}), 7,32 (1H, dd, J 2,4, 8,6 Hz, ArH
para a CHO), 7,74 (1 H, d, J 2,4 Hz, ArH
orto a CHO), 8,38 (2H, aproximadamente d, J
4,5 Hz, piridina H_{2}, H_{6}) y 10,42 (1H, s,
ArCHO).
Se añadió t-butóxido potásico
(180 mg, 1,57 mmol) a una solución agitada del Intermedio 7 (400 mg,
1,31 mmol) en THF (15 ml) y DMF (5 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,25 horas y luego se trató con bromuro
de bencilo (246 mg, 1,44 mmol). Después de 0,5 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se
concentró a vacío. El residuo se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc
(30 ml). La fase orgánica se separó y se combinó con más extractos
de EtOAc (2 x 30 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío dando un aceite marrón pálido que se sometió a
cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-hexano, 17:3)
proporcionando el compuesto del epígrafe (434 mg) como un aceite
incoloro: \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,18 (1H, dd, J 13,6,
8,4 Hz, CHCH_{A}H_{B}), 3,25 (1H, dd, J ,13,6, 7,4 Hz,
CHCH_{A}H_{B}), 3,84 (3H, s, OMe), 4,09 (1H, t,
J 7,9 Hz, CHCH_{A}H_{B}), 5,08 (2H, s, OCH_{2}),
6,58-6,8 (3H, m, C_{6}H_{3}), 6,82 (2H,
dd, J 4,5, 1,6 Hz, piridina H_{3}, H_{5}),
7,05-7,4 (10H, m, 2 x C_{6}H_{4}) y 8,35
(2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, piridina H_{2},
H_{6}).
Se calentó una mezcla del Intermedio 7 (500 mg,
1,64 mmol), carbonato potásico anhidro (450 mg, 3,28 mmol) y
3-bromotiofeno (3,48 g, 21,3 mmol) en piridina (4
ml) a aproximadamente 90ºC. Se añadió óxido de cobre (II) (330 mg,
4,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante
52 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a la mezcla de reacción
enfriada que se filtró seguidamente. El filtrado se concentró a
vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2};
EtOAc-hexano 17:3), proporcionando el compuesto
del epígrafe (315 mg), como un aceite incoloro. (Encontrado C,
74,15; H, 5,40; N, 3,50. C_{24}H_{21}NO_{2}S requiere C,
74,39; H, 5,46; N, 3,61%) \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,24 (1H, dd,
J 13,6, 8,5 Hz, CHxCH_{A}H_{B}), 3,30 (1H, dd,
J 13,6, 7,4 Hz, CHxCH_{A}H_{B}), 3,81 (3H, s,
OMe), 4,14 (1H, t, J aproximadamente 8,0 Hz,
CHxCH_{A}H_{B}), 6,28 (1H, dd, J 3,3, 1,5 Hz,
tiofeno H), 6,74 (1H, dd, J 5,2, 1,5 Hz, tiofeno
H), 6,8-6,95 (5H, m), 7,1-7,3
(6H, m) y 8,39 (2H, s ancho, piridina H_{2},
H_{6}).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una
forma similar al compuesto del Ejemplo 2a)
A partir del Intermedio 7 (0,4 g, 1,131 mmol),
carbonato potásico anhidro (0,36 g, 2,62 mmol),
4-bromobifenilo (0,4 g, 1,70 mmol) y óxido de cobre
(II) (0,26 g, 3,3 mmol). La cromatografía (SiO_{2};
EtOAc-hexano, 1:1 y luego 7:3) dio el compuesto del
epígrafe (0,383 g) como un aceite espumoso incoloro transparente.
(Encontrado C, 83,40; H,5,89; N, 3,03. C_{32}H_{27}NO_{2}
requiere C, 83,92; H, 5,95; N, 3,06%). \delta_{H} (300 MHz;
CDCl_{3}) 3,25 (1H, dd, J 13,6, 8,5 Hz, piridina
CH_{A}H_{B}), 3,25 (1H, dd, J 13,6, 7,5 Hz,
piridina CH_{A}H_{B}), 3,80 (3H, s, OCH_{3}),
4,16 (1H, t, C_{6}H_{3}CH), 6,85-7,0 (7H,
m, ArH, piridina H_{3}, H_{5}),
7,15-7,6 (12H, m, ArH) y 8,40 (2H, s ancho,
piridina H_{2}, H_{6}).
A partir del Intermedio 7 (0,4 g, 1,31 mmol),
carbonato potásico anhidro (0,36 g, 2,62 mmol), bromobenceno (2,98
g, 2,0 ml,19 mmol) y óxido de cobre (II) (0,26 g, 3,3 mmol). La
cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-hexano, 17:3) dio el
compuesto del epígrafe (0,433 g) como un aceite transparente.
(Encontrado C, 81,45; H, 5,97; N, 3,48.C_{26}H_{32}NO_{2}
requiere C, 81,86; H, 6,08; N, 3,67%). \delta_{H} (300 MHz;
CDCl_{3}) 3,24 (1H, dd, J 13,6, 8,7 Hz, piridina
CH_{A}H_{B}), 3,29 (1H, dd, J 13,6, 7,4 Hz,
piridina CH_{A}H_{B}), 3,78 (3H, s, OCH_{3}),
4,14 (1H, t, J 7,9 Hz, CH_{2}CH),
6,80-6,94 (7H, m, ArH, piridina
H_{3}, H_{5}), 7,00-7,06 (1H, m,
ArH), 7,15-7,3 (7H, m, ArH) y 8,39
(2H, dd J 4,5, 1,6 Hz, piridina H_{2},
H_{6}).
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (522 mg,
3,0 mmol) a una mezcla del Intermedio 7 (610 mg, 2,0 mmol),
(\pm)-endo-2-norborneol (224 mg, 2,0 mmol)
y trifenilfosfina (787 mg, 3,0 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se
calentó hasta reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se
vertió en solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). El extracto se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío y luego se sometió a
cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O) proporcionando el compuesto del
epígrafe (256 mg) como un aceite incoloro. \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,0-1,75 (8H, m, H's de
norbornilo), 2,2-2,4 (2H, m ancho, H's de
norbornilo), 3,25-3,4 (2H, m, CHCH_{2}), 3,77 (3H,
s, OMe), 4,05 (1H, d ancho, J 5,6 Hz, OCH),
4,14 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH_{2}),
6,6-6,8 (3H, m, C_{6}H_{3}), 6,92 (2H,
aproximadamente d, J 4,5 Hz, piridina H_{3},
H_{5}), 7,1-7,3 (5H, m,
C_{6}H_{5}), 8,38 (2H, aproximadamente, d,
J 4,5 Hz, piridina H_{2},H_{6}); m/z (EI)
399 (M^{+}, 8%), 307 (13), 305 (18), 213 (100), 152 (18), 95 (51),
93 (19) y 67 (37).
Se añadió n-BuLi (1,6 M en hexano) (2,1
ml, 3,55 mmol, 1,1 equivalentes) a una solución de bromuro de
ciclopentil trifenilfosfonio (1,43 g, 3,46 mmol, 1,1 equivalentes)
en THF (30 ml). La solución roja se agitó y se dejó calentar hasta
TA durante 1 hora y luego se trató con una solución del Intermedio
13 (1,00 g, 3,15 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC. Después de agitar
durante 1 hora a temperatura ambiente se inactivó la reacción con
agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 75, 1 x 50, 1 x
25 ml). El extracto se lavó (salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a vacío dando un jarabe incoloro que cristalizó dando
un sólido blanco. La purificación por cromatografía en columna
(SiO_{2}; MeOH al 2% -CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto
del epígrafe como base libre (420 mg). \delta_{H} (CDCl_{3})
1,6-1,8 (4H, m ancho, CH_{2}
(CH_{2})_{2}CH_{2}), 2,2-2,35
(2H, m ancho, CH(CH_{2})_{2}CH),
2,4-2,55 (2H, m ancho,
CH(CH_{2})_{2}CH), 3,22 (2H, d, J
7,8 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,78 (3H, s, OMe), 4,17
(1H, t, J 7,8 Hz, CHCH_{2} piridina), 6,51 (1H,
aproximadamente t, J 2,2 Hz, HC=CCH_{2}),
6,72 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto a OMe),
6,85-7,0 (3H, m, H de C_{6}H_{3} +
piridina H_{3}, H_{5}), 7,1-7,3
(6H, m, C_{6}H_{5} + H de C_{6}H_{3}) y 8,38
(2H, aproximadamente d, J 5,7 Hz, piridina
H_{2},H_{6}).
La base (420 mg) se disolvió en Et_{2}O (5 ml)
y se trató gota a gota con HCl en etanol. El producto precipitado se
recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto de
epígrafe como un sólido blanco (Encontrado: C, 75,23; H, 6,72; N,
3,11; C_{26}H_{28}NO. 0,5H_{2}O requiere C, 75,25; H, 7,04; N,
3,38%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (4H, m
ancho, CH_{2} (CH_{2})_{2}CH_{2}),
2,2-2,35 (2H, m ancho,
CH(CH_{2})_{2}CH), 2,4-2,55
(2H, m ancho, CH(CH_{2})_{2}CH), 3,59 (2H,
d, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,80 (3H, s,
OMe), 4,18 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH_{2}
piridina), 6,51 (1H, aproximadamente t, J 2,0 Hz,
CH=CCH_{2}), 6,73 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH
orto a OMe), 6,87 (1H, dd, J 2,2, 8,4 Hz, ArH
para a olefina), 7,1-7,45 (6H, m,
C_{6}H_{5} + ArH orto a olefina), 7,46 (2H,
aproximadamente d, J aproximadamente 6,4 Hz,
piridina H_{3}, H_{5}) y 8,50 (2H,
aproximadamente d, J aproximadamente 6,4 Hz,
piridina H_{2}, H_{6}); m/z (ESI) 370
(M^{+} +1-HCl, 18%), 369 (M^{+} -
HCl, 95), 277 (100), 178 (55), 165 (75) y 152 (45).
A partir del Intermedio 13 (1,00 g, 3,15 mmol),
bromuro de ciclohexiltrifenilfosfonio (1,47 g, 3,46 mmol, 1,1
equivalentes) y n-BuLi (solución 1,6 M en hexano)
(2,1 ml, 3,36 mmol, 1,07 equivalentes). El producto bruto se sometió
a cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 2% -CH_{2}Cl_{2})
proporcionando la base libre del compuesto del epígrafe (1,07 g). Se
disolvió una porción de la base libre (400 mg) en Et_{2}O (5 ml) y
se trató con HCl en etanol proporcionando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (Encontrado: C, 77,32; H, 7,15;
N, 3,24. C_{27}H_{30}ClNO requiere C, 77,21; H, 7,20; N, 3,34%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,4-1,75 (6H, m ancho,
CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{2}),
2,0-2,1 (2H, m ancho,
CH(CH_{2})_{3}
CH), 2,2-2,3 (2H, m ancho, CH(CH_{2})_{3}CH), 3,58 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,78 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 6,15 (1H, aproximadamente s, HC=CCH_{2}), 6,73 (1H, d, J 9,0 Hz ArH orto a OMe), 6,85-6,95 (2H, m, ArH), 7,1-7,35 (5H, m, ArH), 7,46 (2H, d, J 5,8 Hz, piridina H_{3}, H_{5}) y 8,50 (2H, d J 5,8 Hz, piridina H_{2}, H_{6}); m/z (ESI) 384 (M^{+} + 1-HCl, 37%), 383 (M^{+} - HCl, 85), 291 (100), 178 (32), 165 (50), 152 (28) y 91 (33).
CH), 2,2-2,3 (2H, m ancho, CH(CH_{2})_{3}CH), 3,58 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 3,78 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH_{2} piridina), 6,15 (1H, aproximadamente s, HC=CCH_{2}), 6,73 (1H, d, J 9,0 Hz ArH orto a OMe), 6,85-6,95 (2H, m, ArH), 7,1-7,35 (5H, m, ArH), 7,46 (2H, d, J 5,8 Hz, piridina H_{3}, H_{5}) y 8,50 (2H, d J 5,8 Hz, piridina H_{2}, H_{6}); m/z (ESI) 384 (M^{+} + 1-HCl, 37%), 383 (M^{+} - HCl, 85), 291 (100), 178 (32), 165 (50), 152 (28) y 91 (33).
La actividad y selectividad de los compuestos
conforme a la invención se demostró en los siguientes ensayos. En
estos ensayos la abreviatura FMLP representa el péptido
N-formil-met-leu-phe.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se determinó la potencia y selectividad de los
compuestos de la invención usando isoenzimas PDE características
como sigue:
i. PDE I, corazón de conejo
ii. PDE II, corazón de conejo
iii. PDE III, corazón de conejo, células de
Jurkat
iv. PDE IV, células HL60, cerebro de conejo,
riñón de conejo y PDE IV recombinante humana
v. PDE V, pulmón de conejo, pulmón de cobayo
Se ha clonado un gen que codifica PDE IV humana a
partir de monocitos humanos (Livi, et al., 1990, Molecular and
Cellular Biology, 10, 2678). Usando procedimientos
similares los autores han clonado genes de PDE IV humana a partir de
una serie de fuentes que incluyen eosinófilos, neutrófilos,
linfocitos, monocitos, tejido cerebral y neuronal. Estos genes se
han transfectado en levadura usando un vector inducible y se han
expresado diversas proteínas recombinantes que tienen las
características bioquímicas de PDE IV (Beavo and Reifsnyder,
1990, TIPS, 11 , 150). Estas enzimas recombinantes, en
particular la PDE IV recombinante de eosinófilos, se han usado como
base de una selección de inhibidores potentes y selectivos de PDE
IV.
Las enzimas se purificaron hasta que la isoenzima
fue homogénea usando técnicas cromatográficas convencionales.
La actividad de fosfodiesterasa se ensayó como
sigue. La reacción se llevó a cabo en 150 \mul de mezcla patrón
que contenía (concentraciones finales): tampón de ácido
2-[[tris(hidroximetil)metil]amino]-1-etanosulfónico
50 mM (TES) -NaOH (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM,
[^{3}H]-cAMP 0,1 \muM y vehículo o diversas
concentraciones de los compuestos de ensayo. La reacción se inició
mediante la adición de enzima y se llevó a cabo a 30ºC durante 5 a
30 minutos. La reacción se finalizó mediante la adición de 50 \mul
de ácido trifluoroacético al 2% que contenía
[^{14}C]-5'AMP para determinar la recuperación del
producto. Se aplicó entonces una alícuota de la muestra a una
columna de alúmina neutra y el [^{3}H]-cAMP eluyó
con 10 ml de tampón TES-NaOH 0,1 (pH8). El
[^{3}H]-5'-AMP producto eluyó con
2 ml de NaOH 2M en un vial de centelleo que contenía 10 ml de una
mezcla de centelleo. La recuperación de
[^{3}H]-5'AMP se determinó usando el
[^{14}C]-5'AMP y todos los ensayos se llevaron a
cabo en el intervalo lineal de la reacción.
Los compuestos conforme a la invención tales como
compuestos de los Ejemplos de la presente causaron una inhibición
dependiente de la concentración de PDE IV recombinante a 0,1 - 1000
nM con poca o nula actividad contra PDE I, II, III o V en
concentraciones de hasta 100 \muM.
Se analizó el efecto de los compuestos de la
invención sobre el cAMP intracelular usando neutrófilos humanos o
eosinófilos de cobayo.
Se separaron neutrófilos humanos de sangre
periférica, se incubaron con dihidrocitocalasina B y el compuesto de
ensayo durante 10 minutos y luego se estimularon con FMLP. Los
eosinófilos de cobayo se recolectaron por lavado peritoneal de
animales tratados previamente con inyecciones intraperitoneales de
suero humano. Los eosinófilos se separaron del exudado peritoneal y
se incubaron con isoprenalina y compuesto de ensayo. Con ambos tipos
de células, las suspensiones se centrifugaron al finalizar la
incubación, se resuspendieron los sedimentos celulares en tampón y
se llevaron a ebullición durante 10 minutos antes de medir el cAMP
por radioinmunoensayo específico (DuPont).
Los compuestos más potentes conforme a los
Ejemplos indujeron una elevación del cAMP dependiente de la
concentración en neutrófilos y/o eosinófilos en concentraciones de
0,1 nM a 1 \muM.
Se analizaron los compuestos de la invención para
determinar sus efectos sobre la generación de superóxido, el
quimiotactismo y la adhesión de neutrófilos y eosinófilos. Se
incubaron leucocitos aislados con dihidrocitocalasina B para la
generación de superóxido solo y compuesto de ensayo antes de la
estimulación con FMLP. Los compuestos más potentes de los Ejemplos
causaron una inhibición de la generación de superóxido, el
quimiotactismo y la adhesión dependiente de la concentración en
concentraciones de 0,1 nM a 1 \muM.
La síntesis de factor de necrosis tumoral (TNF)
inducida por lipopolisacárido (LPS) por monocitos de sangre
periférica humana (PBM) es inhibida por los compuestos de los
Ejemplos en concentraciones de 0,01 nM a 10 \muM.
En general, en los ensayos de la presente
invención, los compuestos de la invención no han tenido efectos
tóxicos cuando se administraron a animales en dosis
farmacológicamente eficaces.
Claims (4)
1. Un compuesto de fórmula (1)
en la
que
L es (1) -CH=C(R^{1})(R^{2}) o
-CH_{2}CH(R^{1})R^{2}), estando R^{1} y
R^{2} unidos junto con el átomo de carbono al que están unidos
formando un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; (2)
-OCH_{2}Ar, siendo Ar un grupo arilo
C_{6}-C_{12} monocíclico o bicíclico; o (3) OR',
siendo R' un grupo policicloalquilo
C_{6}-C_{10}, un grupo arilo
C_{6}-C_{12} monocíclico o bicíclico o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de O, S y N; y
R es piridilo;
y sus sales, hidratos y N-óxidos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que L es un grupo -CH=C(R^{1})(R^{2}).
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
4-[2-(4-metoxi-3-(3-tieniloxi)fenil)-2-feniletil]piridina;
4-[2-(3-((2RS)-exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina;
o uno de sus enantiómeros resueltos, sales,
hidratos o N-óxidos.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto
con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticos.
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