TWI701239B - 一種抗炎化合物及其製備和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種抗炎化合物，其特徵在於，為如下結構所示的化合物：

Description

一種抗炎化合物及其製備和應用
本發明涉及醫藥化學領域，具體地，涉及一種抗炎化合物及其製備方法和在治療乾眼症上的應用。
人自身免疫系統的炎症為很多人體疾病的主要因素。患有變性病症的人通常在其血液中展示出過量水平的促炎調節劑。一類這樣的促炎調節劑為細胞因子。細胞因子又可以分成3類：促炎因子(包括IL-1，IL-1β，IL-2，IL-3, IL-6, IL-7, IL-9，IL-12，IL-17，IL-18，IL-23，TNF-alpha，和 IFN-gamma；抗炎因子(IL-4，IL-10,IL-11，IL-13和TGF-β)；和趨化因子(IL-8, Gro-a，MIP-1, MCP-1,ENA-78和RANTES)。
在許多炎症情況中，促炎細胞因子，尤其是TNF-，IL-1β和IL-6以及抗炎細胞因子IL-10表現出在各種炎症相關疾病發病機制中起重要作用且由此可以用作潛在的治療劑。例如，在炎症相關疾病中觀察到了促炎細胞因子(TNF-，IFN,IL-1，IL-2, IL-6和IL-12)和趨化因子(IL-8，MCP-1和RANTES)水平升高，諸如濕疹，銀屑病，腸炎，格雷夫茲病和橋本氏甲狀腺炎，它們的可溶性TNF受體，IL-1受體拮抗劑和抗炎細胞因子IL-10平行增加。已經證實IL-10在體外LPMC培養物和患者體內抑制促炎細胞因子產生增加。
磷酸二酯酶(PDE)的同功酶通過調節環核苷酸水平而涉及細胞信號傳導級聯的調節。迄今為止，已經鑒定了11種PDE同功酶基因家族。這些同功酶的區別在於它們的細胞分佈和生化功能。在異位性皮膚炎患者，特別是兒童的白細胞中，發現了較高的PDE4活性(Butle，JM等，J. Allergy Clin.Immunol.1983，71：490-497)。PDE4是炎性細胞，如單核細胞和單核細胞衍生的巨嗜細胞(Gantner等Br. J. Pharmacol.,1997，121：221-2317)、嗜酸性粒細胞(Dent等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1994，271：1167-1174)和B淋巴細胞(Cooper等，J. Invest. Dermatol.，2985，84：477-482)中的主要同功酶。PDE4抑制劑通過增加胞內cAMP水平而顯示出非常強的抗炎作用。通過抑制cAMP降解，PDE4抑制劑可調節胞內功能(例如，減弱過氧化物的產生)和基因轉錄(例如，抑制炎性細胞因子的合成和/或釋放)。因為PDE4也在角質形成細胞中表達，因此這些細胞可成為使用PDE4抑制劑控制皮膚炎性疾病的其它可能的藥理學的靶點。
PDE4抑制劑可用於和嗜酸性粒細胞活性有關的疾病，特別是炎性氣管疾病，如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮炎、濕疹、過敏性皮膚血管炎、炎症和增生性皮膚病，如牛皮癬或角化病中。這些化合物可能的給藥形式是口服、透皮、局部、吸入和鼻內製劑。
治療炎症相關疾病的手段在近年來已經部分發生了很大的改變。由於病患和醫生更加對這些疾病嚴重性的關注，更因為對細胞因子在其免疫發病機制中的重要作用理解，很多針對細胞因子的藥物進入臨床，部分進入市場，治療這自身免疫系統相關的病。大部分努力集中於靶向TNF-α和IL-1 ，目前已有諸多藥物在市場上銷售。如針對TNF-α抑制劑：etanercept，(Enbrel，依那西普)，infliximab （Remicade，英夫利昔單抗)和adalimumab (Humira，阿達木單抗), certolizumab pegol (Cimzia) 用於治療風濕性關節炎，銀屑病和刺激性腸炎等免疫系統相關的疾病；另外針對 IL-1 (Anakinra (Kineret)); IL-4 (dupilumab (Dupixent))，IL-6（tocilizumab （Actemra)和siltuximab (Sylvant)）,或IL-12/IL-23 (Ustekinumab，(Stelara))靶點的幾種藥物，抑制T免疫細胞的Alefacept (Amevive,阿來法塞)等)，治療多種免疫性疾病。
但是，這些單抗類生物製劑用於系統給藥，病患免疫力被抑制，會產生感染，或其他系統性副作用。因此這些藥物在臨床上被批准用於中到重度的病人。銀屑病，濕疹病患大多數是輕度-中度，因此這些藥物並不能幫助他們。
PDE4的抑制劑crisaborole在濕疹（又稱過敏性皮炎，或異位性皮炎，或特應性皮炎）臨床三期實驗中（研究專案編號分別為 AD-301和AD-302）證明了其治療兒童及成人輕度至中度濕疹有效性和安全性（Paller AS等，J Am Acad Dermatol. 2016;75(3):494-503）。PDE4是一種濕疹炎症性細胞因子產生的關鍵調節點，主要通過降解環磷酸腺苷而起作用。在濕疹患者循環的炎症細胞中，PDE4活性增加，且體外試驗顯示，單核細胞中的PDE4受抑制後，促炎症反應的細胞因子釋放減少。
Crisaborole被證明有很好的安全性，但臨床效果有限，臨床對濕疹只比空白對照效果提高百分之十左右。還有很大一部分病人（約百分之五十）不能得益於crisaborole。Crisaborole可能是因為其活性比較低（酶抑制活性在約100nM，抑制細胞因子釋放的細胞活性在約500 nM），其對銀屑病治療臨床效果不顯著(未得到批准使用)。
由此可以發現，濕疹和銀屑病現有藥物尚不能滿足病人，特別是大多數輕-中度病人的需求，仍然有研發更有效，安全的局部用藥，來治療大多數輕-中度皮膚炎症疾病（如銀屑病，濕疹等）。
本發明提供一種新型的對自身免疫啟動很重要的靶點，對PDE4有很強抑制作用，容易穿透皮膚，係很容易降解的新型抗炎藥物。
本發明提供了一種抗炎化合物，其特徵在於，為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image003
其中，RA 為氫、烷基、芳基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、芳基、鹵素所取代； 上述烷基為碳原子數為1-15的烷基，一般指通式為Cn H2n+1 -的基團，優選為n不大於6的直鏈或支鏈烷基； 上述芳基可選自任何碳原子數為5-24的純碳環或雜環的芳香類基團，如：環戊二烯基、苯基、萘基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、呋喃基等。 上述「基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基（多指碳原子數不大於10的烷基團）、環烷基（三元、四元、五元、六元、七元環均可）、雜環烷基（氮雜/硫雜/氧雜的三元/四元/五元/六元/六元/七元環均可）、芳基（多指碳原子數為5-20的芳香基團）、鹵素（氟、氯、溴、碘）所取代」指，如：-CH2 Cl、-CH2 CH2 Cl、-CH2 (Br)CH3 、-CH2 CH2 F、-CHF2 、-CH(CH3 )CHF2 、 -CH(Ph)CH3 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、-CH2 Ph等烷基上的氫被取代的形式； 還如：
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
等芳香上的氫被取代的 形式，R為芳香環上任一或任幾取代的烷基（多指碳原子數不大於6）、環烷基（多指三元環、四元環、五元環和六元環，此類環烴可以為雜環烴）、芳基（多指碳原子數為5-20的芳香基團，此類芳香環可以為雜環芳香烴）、鹵素。 RB 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、烯基、炔基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、鹵素所取代，以及上述基團中的一個或多個碳原子為硫、亞碸、碸、磺醯基所取代；或RB 為羥基保護基； 上述烷基同於RA 的定義； 上述芳基同於RA 的定義； 上述環烷基指三元環、四元環、五元環或六元環； 上述雜環烷基指氧/氮/硫雜的三元環、四元環、五元環或六元環； 上述烯基可選自碳原子數為2-10的支鏈或支鏈烯基，如：乙烯基（-=）、2-丙烯基（-CH2 -=）、2-丁烯基（-CH2 -=-CH3 ）、3-丁烯基（-CH2 -CH2 -=）、 環戊烯基（
Figure 02_image019
）等； 上述炔基可選自碳原子數為2-10的支鏈或支鏈炔基，如：乙炔基（
Figure 02_image021
）、2-丙炔基（
Figure 02_image023
）、
Figure 02_image025
等； 上述「基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、鹵素」所取代意思同於RA 。 上述「基團中的一個或多個碳原子為硫、亞碸、碸、磺醯基所取代」指如 下形式，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
，
Figure 02_image031
等結構上的一個或多個碳C1 、C2 等變為S或（S=O）或（O=S=O），如：
Figure 02_image033
，
Figure 02_image035
，
Figure 02_image037
，
Figure 02_image039
，
Figure 02_image041
，
Figure 02_image043
，
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
等。 上述羥基保護基指，保護劑與羥基反應後將羥基轉變為矽醚、苄醚、甲醚、烯丙基醚等形式，使其不受氧化、還原等反應的影響。 RC 為氫、烷基、鹵素、烷氧基、氰基； 上述烷基可選自碳原子數為1-20的支鏈或支鏈烷基； 上述的烷氧基指-O-R的形式，其中R可以為碳原子數為1-20的支鏈或直鏈烷基； RD1 為氫、氧、氮、羥基、氰基、氨基、胺基、烷基、芳基、酯基、羧基、炔基、烯基，以及上述基團中與碳原子/氧原子（指-OH中的氫）/氮原子（指-NH2 ，-NH（R），=NH中的氫）相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、炔基、烯基、芳基、鹵素、磺醯基、亞碸基、醚基所取代，以及上述基團中的一個或多個碳原子為硫、亞碸、碸、磺醯基所取代； 上述烷基同於RA 的定義； 上述氨基指-NH2 ； 上述胺基指
Figure 02_image055
所代表的形式，其中，R1 和R2 可以為任一的取代基， 如：烷基、芳基等。 上述芳基同於RA 的定義； 上述烯基同於RB 的定義； 上述炔基同於RB 的定義； 上述酯基指
Figure 02_image057
所代表的形式，其中，R為烷基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳基等； 上述烷基同於RB 的定義； 上述芳基同於RB 的定義； 上述「基團中與碳原子/氧原子/氮原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、炔基、烯基、芳基、鹵素、磺醯基、亞碸基、醚基所取代」中關於烷基、環烷基、芳基、鹵素的定義同於RA 的定義，關於炔基一般指碳原子數不大 於20的炔基取代基，其表現形式可以為：
Figure 02_image059
，
Figure 02_image061
，
Figure 02_image063
，
Figure 02_image065
；關於烯基一般指碳原子數不大於20的炔基取代基，其表現形式可以為：
Figure 02_image067
，
Figure 02_image069
，
Figure 02_image071
等；關於醚基一般指碳原子不大於20的醚基，如（-O-R）所示的形式； 上述「基團中的一個或多個碳原子為硫、亞碸、碸、磺醯基所取代」同於RB 的定義； C1 -RD1 鍵為單鍵、雙鍵（C=O，C=N等形式）； RD2 為氫、氰基、烷基、環烷基、芳基、酯基、羧基，以及上述基團中與碳原子/氧原子/氮原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、炔基、烯基、芳基、鹵素、磺醯基、亞碸基、醚基所取代； 上述氨基、胺基、烷基、環烷基、芳基、酯基、「上述基團中與碳原子/氧原子/氮原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、炔基、烯基、芳基、鹵素、磺醯基、亞碸基、醚基所取代」的定義同於RD1 。 G1為包括C1 和C2 的單鍵、雙鍵或環； 上述環可以為C1 和C2 雙鍵的開環產物，如：環丙烷、環氧丙烷等；也可以為順丁二烯、環戊烯等含雙鍵或三鍵的化合物與C1 =C2 的雙鍵的成環反應產物。 RE 為G1的吡啶酮環上的與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、芳基、氰基、鹵素所取代。 上述烷基、芳基和鹵素同於RA 中的定義。
進一步地，本發明提供的一種抗炎化合物，還具有這樣的特點：即、上述G1為三元環，具體結構如下所示：
Figure 02_image072
其中，X為碳、氧、氮、硫。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、由3-羥基苯甲醛衍生物A為起始，經羥基氫被RB 基團取代後獲得中間產物B； 中間產物B在三甲基氰矽烷的作用下獲得中間產物C； 中間產物C經還原獲得帶氨基的中間產物D； 中間產物D上的氨基與六元含氧環合物反應得到A類目標產物； 其中，上述3-羥基苯甲醛衍生物A為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image074
； 上述中間產物B為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image076
； 上述中間產物C為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image078
； 上述中間產物D為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image080
上述A類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image082
。
此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的A類目標產物，將其苯環上的羥基經加成/取代反應獲得A-1類目標產物； 上述A-1類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image084
； 其中，Rd 為烷基、環烷基、酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基、硫烷基所取代。
此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的A類目標產物，將其中間橋鏈上的羥基氧化後獲得B類目標產物； 上述B類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image086
。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的B類目標產物，當其RB 基團為羥基保護基時，經脫保護基獲得B-1類目標產物； 上述B-1類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image088
。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的B-1類目標產物，其苯環上的羥基經加成/取代反應獲得B-2類目標產物； 上述B-2類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image090
； 其中，Rb 為烷基、環烷基、酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基、硫烷基所取代。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的B類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基肟化後獲得B-3類目標產物； 上述B-3類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image092
。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的B-3類目標產物，其肟上的羥基經加成/取代反應獲得B-4類目標產物後獲得B-4類目標產物； 上述B-4類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image094
其中，Rd-1 為烷基、環烷基、酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基、硫烷基所取代。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、由3-羥基苯乙酮衍生物I為起始，經羥基氫被RB 基團取代後獲得中間產物II； 中間產物II在鹵代試劑的作用下獲得中間產物III; 中間產物III上的鹵素與六元含氧環合物反應得到B類目標產物； 其中，上述3-羥基苯甲醛衍生物I為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image096
； 上述中間產物II為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image098
； 上述中間產物III為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image100
，X為鹵素。
此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的A類目標產物，將其中間橋鏈上的羥基消除後獲得C類目標產物； 或 採用上述的B類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基依次經還原和基消除後獲得C類目標產物； 其中，上述C類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image102
。
此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的B-2類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基依次經還原和消除後獲得C-1類目標產物； 上述C-1類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image104
。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的C-1類目標產物，其苯環上的羥基經加成/取代反應獲得C-2類目標產物； 上述C-2類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image106
； 其中，Rb-1 為烷基、環烷基、酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基、硫烷基所取代。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的B類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基在鹵代試劑的作用下獲得中間產物X1； 將中間產物X1上的鹵素被取代後獲得C-3類目標產物； 其中，上述中間產物X1為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image108
，X為鹵素； 上述C-3類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image110
； Rd-2 為芳基、烷基、環烷基、醚基、酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基、硫烷基所取代。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、由苯乙酮衍生物1為起始，在三甲基氰矽烷的作用下獲得中間產物2； 中間產物2經還原獲得中間產物3； 中間產物3上的氨基與六元含氧環合物反應得到A’類目標產物； 其中，上述苯乙酮衍生物1為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image112
；Rd ‘ 為氫、烷基、芳基、炔基、烯基，以及上述基團中 與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基、硫烷基所取代； 上述中間產物2為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image114
； 上述中間產物3為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image116
； 上述A’類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image118
。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的A’類目標產物，將其中間橋鏈上的羥基消除獲得C’類目標產物； 上述C’類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image120
。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用上述的B類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基與三甲基氰矽烷的反應後獲得中間產物Y1； 該中間產物Y1經還原和消除後獲得C”類目標產物； 其中，上述中間產物Y1為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image122
； 上述C”類目標產物為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image124
。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、採用六元的N-乙腈化合物Z1與苯甲醛衍生物Z2反應獲得C”類目標產物； 其中，上述六元的N-乙腈化合物Z1為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image126
； 上述苯甲醛衍生物Z2為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image128
。 此外，本發明還提供了上述一種抗炎化合物的製備方法，即、由肉桂酸衍生物1為起始，酯化反應獲得中間產物2； 中間產物2上的雙鍵成環反應獲得中間產物3; 中間產物3上的末端酯基水解為含羧基的中間產物4； 中間產物4中的末端羧基氨基化獲得中間產物5； 中間產物5與六元含氧環合物反應得到D類目標產物； 其中，上述肉桂酸衍生物1為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image130
; 上述中間產物2為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image132
，Z為烷基； 上述中間產物3為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image134
； 上述中間產物4為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image136
； 上述中間產物5為如下結構所示的化合物：
Figure 02_image138
。
此外，本發明還提供了上述的抗炎化合物，其特徵在於：作為一種PDE4抑制劑來使用。 此外，本發明還提供了上述的抗炎化合物，其特徵在於：應用於治療皮膚炎症類疾病。 此外，本發明還提供了上述的抗炎化合物，其特徵在於：包括0.01-10%上述的抗炎化合物； 其他組分選自表面活性劑、脂類化合物、助劑； 其中，表面活性劑的用量占藥物總重量的10-30%； 脂類化合物的用量占藥物總重量的50-85%； 助劑的用量占藥物總重量的10-30%。
作用和效果： 本發明提供了一種新穎的對自身免疫啟動很重要的靶點，對PDE4有很強抑制作用，容易穿透皮膚，係很容易降解的新型抗炎化合物。比現有的藥物更有效（如Eucrisa）或副作用更小（如激素類，他克莫司），為一種效用佳無毒副作用的外用濕疹治療藥物。
實施例1
Figure 02_image140
具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image142
步驟A： 在室溫下，將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（3.04 g，20 mmol）溶解在80 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀（5.52 g, 40 mmol）和溴甲基環丙烷（4.05 g，30 mmol），在氮氣保護下，升溫到80 ℃攪拌3小時。反應結束後，加入60 mL飽和氯化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取（3×100 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，柱層析純化得3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛（3.50 g，85%）。 步驟B： 將3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛（3.09 g, 15 mmol）溶解在30 mL二氯甲烷溶液中，氮氣保護下，加入三乙胺（4.16 mL, 30 mmol）和三甲基氰矽烷（3.75 g, 30 mmol）,室溫下攪拌6小時。將反應液濃縮旋乾後得2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基乙腈粗產品，直接投入下一步反應。 步驟C： 將上步所得2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基乙腈（4.57 g，15 mmol）溶解在50 mL無水四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入四氫鋁鋰（1.14 g，30 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，依次加入1.2 mL水，1.2 mL 15%的氫氧化鈉水溶液和3.6 mL水，攪拌半個小時，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到2-氨基-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙醇粗產品。 步驟D： 將上步所得2-氨基-1-(3-(環丙甲氧基)-4-甲氧苯基)乙醇溶解在20 mL乙醇溶液中，隨後加入2,6-二甲基-4H-吡喃-4-酮（1 g, 10.41 mmol）和2M氫氧化鈉水溶液20 mL。在60℃下攪拌過夜。反應完成後，將反應液旋乾，經過柱層析純化得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6，二甲基吡啶-4(1H)-酮（2.01 g，產率58%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 6.90 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.03 (dd,J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.03 (dd,J = 15.2, 10.0 Hz, 1H),3.93-3.84 (m, 6H), 2.47 (s, 6H), 1.39-1.26 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H); LC-MS: m/z 344.2 [M + H]+ .
實施例2
Figure 02_image144
(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)乙酸酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image146
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（343 mg，1.0 mmol）溶解在8 mL二氯甲烷溶液中，依次加入乙醯氯（118 mg, 1.5 mmol），三乙胺（202 mg, 2.0 mmol），室溫攪拌過夜。反應結束後，將反應液旋乾，反相HPLC純化得(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)乙酸酯（116 mg，產率30%，淡黃色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.05-6.96 (m, 5H), 6.12-6.08 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 5H), 2.75 (s, 6H), 2.03 (s, 3H) 1.29-1.21 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H); LC-MS: m/z 386.2 [M + H]+ .
實施例3
Figure 02_image148
(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)丙酸酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image150
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（343 mg，1.0 mmol）溶解在8 mL二氯甲烷溶液中，依次加入丙醯氯（139 mg, 1.5 mmol），三乙胺（202 mg, 2.0 mmol），室溫攪拌過夜。反應結束後，將反應液旋乾，反相HPLC純化得(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)丙酸酯（140 mg，產率35%，淡黃色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.05-6.97 (m, 5H), 6.15-6.12 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 5H), 2.77 (s, 6H), 2.38-2.29 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 3H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.36-0.33 (m, 2H); LC-MS: m/z 399.9 [M + H]+ .
實施例4
Figure 02_image152
(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)環丙甲酸酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image154
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（343 mg，1.0 mmol）溶解在8 mL二氯甲烷溶液中，依次加入環丙甲醯氯（157 mg, 1.5 mmol），三乙胺（202 mg, 2.0 mmol），室溫攪拌過夜。反應結束後，將反應液旋乾，反相HPLC純化得(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)環丙甲酸酯（103 mg，產率25%，淡黃色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.04-7.01 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.11-6.06 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 5H), 2.53 (s, 6H), 0.92-0.81 (m, 6H), 0.66-0.62 (m, 2H), 0.39-0.36 (m, 2H); LC-MS: m/z 412.2 [M + H]+ .
實施例5
Figure 02_image156
(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)苯甲酸酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image158
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（343 mg，1.0 mmol）溶解在8 mL二氯甲烷溶液中，依次加入苯甲醯氯（211 mg, 1.5 mmol），三乙胺（202 mg, 2.0 mmol），室溫攪拌過夜。反應結束後，將反應液旋乾，反相HPLC純化得(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)苯甲酸酯（94 mg，產率21%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.04-8.00 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.22 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.48-6.44 (m, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 5H), 2.82 (s, 6H), 2.03 (s, 3H) 1.32-1.25 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H); LC-MS: m/z 448.2 [M + H]+ .
實施例6
Figure 02_image160
(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)巴豆酸酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image162
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（343 mg，1.0 mmol）溶解在8 mL二氯甲烷溶液中，依次加入巴豆醯氯（157 mg, 1.5 mmol），三乙胺（202 mg, 2.0 mmol），室溫攪拌過夜。反應結束後，將反應液旋乾，反相HPLC純化得(1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基)巴豆酸酯（127 mg，產率31%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.33-1.28 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H); LC-MS: m/z 412.2 [M + H]+ .
實施例7
Figure 02_image164
（1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基）3-甲基巴豆酸酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image166
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（343 mg，1.0 mmol）溶解在8 mL二氯甲烷溶液中，依次加入3-甲基巴豆醯氯（178 mg, 1.5 mmol），三乙胺（202 mg, 2.0 mmol），室溫攪拌過夜。反應結束後，將反應液旋乾，反相HPLC純化得（1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基）3-甲基巴豆酸酯（137 mg，產率32%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 8.4,2.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.90 (dd,J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.30 (dd,J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.69 (s, 3H), 1.35-1.27 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.39-0.35 (m ,2H); LC-MS: m/z 426.2 [M + H]+ .
實施例8
Figure 02_image168
（1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基）丁-2-炔酸酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image170
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（197 mg，0.69 mmol）和2-丁炔酸（72 mg, 0.86 mmol）溶解在10 mL二氯甲烷溶液中，依次加入4-二甲基氨基吡啶（105 mg, 0.86 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（165 mg, 0.86 mmol）,並在30 ℃下攪拌過夜。反應結束後，將反應液旋乾，反相HPLC純化得（1-（3-環丙甲氧基-4甲氧苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙基）丁-2-炔酸酯（37 mg，9%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.88-6.82 (m, 2H), 6.77 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.90 (dd,J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 15.2, 8.4 Hz, 1H), 4.04 (dd,J = 15.2, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H). LC-MS: m/z 410.4 [M + H]+ .
實施例9
Figure 02_image172
1-（2-（丁-2-炔-1-基氧基）-2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）乙基）-2,26-二甲基吡啶-4-（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image174
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.15 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入1-溴-2-丁炔（40 mg，0.30 mmol）和碳酸銫（98 mg，0.30 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（丁-2-炔-1-基氧基）-2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）乙基）-2,26-二甲基吡啶-4-（1H ）-酮（19 mg，產率32%，淡黃色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.89 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 5H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.37-1.31 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H); LC-MS: m/z 396.1 [M + H]+ .
實施例10
Figure 02_image176
1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image178
步驟A： 在室溫下，將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（1.52 g，10 mmol）溶解在40 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀（2.76 g, 20 mmol）和溴苄（2.56 g，15 mmol），然後在氮氣保護下，升溫到80 ℃攪拌3小時。反應結束後，加入30 mL飽和氯化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取（3×50 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，柱層析純化得3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛（2.30 g，95%，白色固體）。 步驟B： 將3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛（2.30 g，9.5 mmol）溶解在30 mL 二氯甲烷中，在冰浴下，依次加入三乙胺（1.92 g，19 mmol）和三甲基氰矽烷（2.82 g，28.5 mmol），氮氣保護下室溫攪拌16小時。反應結束後直接旋乾得2-（3-苄氧基-4-甲氧基苯基）-2-三甲基矽氧基乙腈，直接用於下一步反應。 步驟C： 將上步所得2-（3-苄氧基-4-甲氧基苯基）-2-三甲基矽氧基乙腈溶解在40 mL無水四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入四氫鋁鋰（1.08 g，28.5 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，依次加入用1.1 mL水1.1 mL 15%的氫氧化鈉水溶液，3.3 mL水，攪拌半個小時，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得2-氨基-1-（3-苄氧基-4-甲氧基苯基）乙醇粗產物，直接用於下一步反應。 步驟D： 將上步所得2-氨基-1-（3-苄氧基-4-甲氧基苯基）乙醇溶解在60 mL乙醇中，依次加入2,6-二甲基-4H -吡喃-4-酮（1.24 g,10 mmol)，氫氧化鈉（800 mg,20 mmol)和水（10 mL)，在氮氣保護下，升溫到60℃下攪拌過夜。反應結束後，將反應液旋乾柱層析純化得1-（2-（3-苄氧基-4-甲氧基苯基）-2-羥乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（1.62 g，45%,白色固體）。LC-MS m/z 380.2 [M + H]+ . 步驟E： 將1-（2-（3-苄氧基-4-甲氧基苯基）-2-羥乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（1.62 g，4.26 mmol）溶於30 mL二氯甲烷中，再加入戴斯馬丁氧化劑（2.16 g，5.11 mmol），室溫下攪拌2 小時，反應液過濾，飽和食鹽水洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後過濾，旋乾，柱層析純化得1-(2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（1.37 g，產率85%，白色固體）。LC-MS m/z 378.2 [M + H]+ . 步驟F： 將化合物1-(2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（1.37 g，3.61 mmol）溶於50 mL甲醇中，再加入Pd/C（137 mg）和1 mL三乙胺，通氫氣，室溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（660 mg，產率64%，灰色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.73 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.51 (s, 6H); LC-MS: m/z 288.2 [M + H]+ .
實施例11
Figure 02_image180
1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image182
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（28 mg，0.1 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入碘甲烷（19 mg，0.13 mmol）和碳酸鉀（21 mg，0.15 mmol），氮氣保護下室溫攪拌1小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（10 mg，產率30%，淡黃色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.85 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (s, 6H); LC-MS: m/z 302.1 [M + H]+ .
實施例12
Figure 02_image184
1-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image186
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（28 mg，0.1 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入碘乙烷（21 mg，0.13 mmol）和碳酸鉀（21 mg，0.15 mmol），氮氣保護下室溫攪拌1小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（15 mg，產率48%，淡黃色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.32 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 1.51 (t,J = 6.0 Hz, 1H); LC-MS m/z 316.1 [M + H]+ .
實施例13
Figure 02_image188
1-(2-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image190
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（20 mg，0.07 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴丙烷（10 mg，0.08 mmol）和碳酸鉀（15 mg，0.11 mmol），氮氣保護下室溫攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（8 mg，產率34%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.08 (t,J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 330.2 [M+H]+ .
實施例14
Figure 02_image192
1-(2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image194
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（35 mg，0.12 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代異丙烷（17 mg，0.14 mmol）和碳酸鉀（25 mg，0.18 mmol），氮氣保護下室溫攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（10 mg，產率63%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.02 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 1.35 (d,J = 6.0 Hz, 6H)； LC-MS: m/z 330.2 [M+H]+ .
實施例15
Figure 02_image196
1-(2-(3-正丁氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image198
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代異丙烷（95 mg，0.7 mmol）和碳酸鉀（37 mg，0.7mmol），氮氣保護下室溫攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-正丁氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（26 mg，產率42%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.85 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.07 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 344.1 [M + H]+ .
實施例16
Figure 02_image200
1-(2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image202
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代異丁烷（27 mg，0.2 mmol）和碳酸鉀（37 mg，0.27mmol），氮氣保護下室溫攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-異丁氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（25 mg，產率40%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.02 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.25–2.17 (m, 1H), 1.08 (d,J = 6.8 Hz, 6H)； LC-MS: m/z 344.1 [M + H]+ .
實施例17
Figure 02_image204
1-(2-(3-正戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image206
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入1-溴戊烷（105 mg，0.7 mmol）和碳酸鉀（97 mg，0.7mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌5小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-正戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（20 mg，產率32%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.85 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.06 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 4H), 0.95 (t,J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 358.1 [M + H]+ .
實施例18
Figure 02_image208
1-(2-(3-正己氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image210
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入1-溴正己烷（115 mg，0.7 mmol）和碳酸鉀（97 mg，0.7 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌5小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-正己氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（43 mg，產率66%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.85 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.07 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 4H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 372.0 [M + H]+ .
實施例19
Figure 02_image212
1-(2-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image214
步驟A： 將化合物3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（1 g，6.6 mmol），溴代環丙烷（2.4 mg，19.8 mmol）和碳酸銫（6.5 g，19.8 mmol），碘化鉀（168 mg,0.15 mmol）溶於10 mLN ，N -二甲基甲醯胺中，在封管中氮氣保護下於180 ℃攪拌1小時，然後升溫至220 ℃繼續攪拌1小時。反應結束後，加入20 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×20 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，柱層析得3-環丙氧基-4-甲氧基苯甲醛（170 mg，產率13%，淡黃色油狀物）。LC-MS: m/z 193.4 [M + H]+ . 步驟B： 將3-環丙氧基-4-甲氧基苯甲醛（170 mg, 0.88 mmol）溶解在4 mL二氯甲烷溶液中，氮氣保護下，加入三乙胺（356 mg, 3.52 mmol）和三甲基氰矽烷（349 mg, 3.52 mmol）,室溫下攪拌6小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾後得2-(3-環丙氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基乙腈，直接投入下一步反應。 步驟C： 將上步所得2-(3-環丙氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基乙腈溶解在20 mL無水四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入四氫鋁鋰（100 mg，2.6 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，依次加入0.1 mL水，0.1 mL 15%的氫氧化鈉水溶液，0.3 mL水，攪拌半個小時，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得到2-氨基-1-(3-環丙氧基-4-甲氧苯基)乙醇粗產品300 mg。 步驟D： 將上步所得2-氨基-1-(3-(環丙氧基)-4-甲氧苯基)乙醇溶解在5 mL乙醇溶液中，隨後加入2,6-二甲基-4H -吡喃-4酮（124 mg, 1 mmol）和2M氫氧化鈉水溶液2 mL。在60 ℃下攪拌過夜。LCMS監測到反應完全，將反應液旋乾，經過柱層析純化得1-(2-(3-環丙氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（100 mg，34%，白色固體）。 LC-MS: m/z 330.1 [M + H]+ . 步驟E： 將1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（30 mg，0.1 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，常溫攪拌2小時。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（15 mg，產率45%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.97 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.23-2.19 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 4H); LC-MS: m/z 328.1 [M + H]+ .
實施例20
Figure 02_image216
1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代）乙基-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image218
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴甲基環丙烷（27 mg，0.2 mmol）和碳酸鉀（37 mg，0.27mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（36 mg，產率62%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.79 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H); LC-MS: m/z 342.1 [M + H]+ .
實施例21
Figure 02_image220
具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image222
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入環丁基溴（69 mg，0.51 mmol）和碳酸鉀（71 mg，0.51 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌5小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（16 mg，產率26%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H),1.79-1.70 (m, 1H); LC-MS: m/z 342.1 [M + H]+ .
實施例22
Figure 02_image224
1-（2-（3-環丁甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代）乙基-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image226
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴甲基環丁烷（76 mg，0.51 mmol）和碳酸鉀（71 mg，0.51mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-環丁甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（16 mg，產率24%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.04 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 4H); LC-MS: m/z 356.2 [M + H]+ .
實施例23
Figure 02_image228
1-（2-（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image230
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代環戊烷（76 mg，0.51 mmol）和碳酸鉀（71 mg，0.51mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-環戊基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（20 mg，產率33%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.84 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.95-4.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.01-1.80 (m, 6H), 1.71-1.61 (m, 2H); LC-MS m/z 356.2 [M + H]+ .
實施例24
Figure 02_image232
1-（2-（3-環己氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image234
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代環己烷（83 mg，0.51 mmol）和碳酸鉀（71 mg，0.51mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(2-(3-環己氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（8 mg，產率13%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 4H); LC-MS m/z 370.2 [M + H]+ .
實施例25
Figure 02_image236
1-（2-（3-（環戊-3-烯-1-基氧基）-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image238
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（30 mg，0.11 mmol）溶於5 mL乙腈中，再加入環戊-3-烯-1-基甲基磺酸酯（68 mg，0.42 mmol）和碳酸鉀（58 mg，0.42 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-（環戊-3-烯-1-基氧基）-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（12 mg，產率32%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.04-5.91 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.17-5.11 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 6H); LC-MS m/z 354.2 [M + H]+ .
實施例26
Figure 02_image240
1-（2-（3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image242
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.18 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入3-溴丙烯（26 mg，0.21 mmol）和碳酸鉀（37 mg，0.27 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（25 mg，產率42%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.14-6.03(m, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.43 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 6H). LC-MS m/z 328.2 [M + H]+ .
實施例27
Figure 02_image244
1-（2-（3-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image246
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.18 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入1-溴-3-甲基-2-丁烯（31 mg，0.21 mmol）和碳酸鉀（37 mg，0.27 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌1小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（25 mg，產率40%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.51 (d,J = 6.8 Hz, 1H),5.32 (s, 2H), 4.65 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.21 (s, 6H),1.79 (s, 3H), 1.77(s, 3H); LC-MS m/z 356.2 [M + H]+ .
實施例28
Figure 02_image248
1-（2-（3-炔丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image250
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.18 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入炔丙基溴（25 mg，0.21 mmol）和碳酸鉀（37 mg，0.27 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-炔丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（21 mg，產率35%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.85 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.56 (t,J = 2.4 Hz, 3H), 2.46 (s, 6H); LC-MS: m/z 326.3 [M + H]+ .
實施例29
Figure 02_image252
1-（2-（3-（丁-2-炔-1-基氧基）-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image254
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.18 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入1-溴-2-丁炔（83 mg，0.70 mmol）和碳酸鉀（97 mg，0.70 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-（丁-2-炔-1-基氧基）-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（14 mg，產率23%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.90 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.78 (q,J = 2.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 1.82 (t,J = 2.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 340.0 [M + H]+ .
實施例30
Figure 02_image256
1-（2-（3-（氧雜環丁-3-基-氧基）-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮
Figure 02_image258
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（158 mg，0.55 mmol），氧雜環丁-3-醇（81.4 mg，1.1 mmol）和三苯基膦（288 mg，1.1 mmol）溶於10 mL無水四氫呋喃中，將反應液冷卻至冰浴，在氮氣保護下滴加偶氮二甲酸二異丙酯（222 mg，1.1 mmol），5分鐘加完，室溫下反應24小時。反應結束後，加入20 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-（氧雜環丁-3-基-氧基）-4-甲氧基苯基）-2-氧乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（45 mg，產率24%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.84 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 5.06-5.02 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.56 (s, 6H); LC-MS: m/z 344.4 [M + H]+ .
實施例31
Figure 02_image260
1-（2-（3-（四氫呋喃-2-基）氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image262
將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mL 二氯甲烷中，再加入2,3-二氫呋喃（68 mg，0.42 mmol）和4-甲基苯磺酸吡啶（4.6 mg，0.018 mmol），室溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-（四氫呋喃-2-基）氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（28 mg，產率44%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.87 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.31-2.11 (m, 4H), 2.29 (s, 6H); LC-MS m/z 358.1 [M + H]+ .
實施例32
Figure 02_image264
1-（2-（3-甲硫甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image266
步驟A： 氮氣保護，原料3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（2 g，13 mmol），溶於20 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入氯代甲基甲硫醚(1.5 g，15.6 mmol)，碳酸銫（6 g，19.5 mmol）氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應結束後，加入40 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×30 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，柱層析純化得3-甲硫甲氧基-4-甲氧基苯甲醛（1.7 g，產率61%，黃色油狀物）。LC-MS: m/z 213.1 [M + H]+ 。 步驟B： 將3-甲硫甲氧基-4-甲氧基苯甲醛（1.7 g, 8 mmol）溶解在20 mL二氯甲烷溶液中，氮氣保護下，加入三乙胺（1.6 g, 16 mmol）和三甲基氰矽烷（1.6 g, 16 mmol）,室溫下攪拌6小時。將反應液濃縮旋乾後得2-(3-甲硫甲氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基乙腈，直接投入下一步反應。 步驟C： 將上步所得2-(3-甲硫甲氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基乙腈溶解在50 mL無水四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入四氫鋁鋰（608 mg，16 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，依次加入0.6 mL水，0.6 mL 15%的氫氧化鈉水溶液，1.8 mL水，攪拌半個小時，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得到2-氨基-1-(3-甲硫甲氧基-4-甲氧苯基)乙醇粗產品。 步驟D： 將上步所得2-氨基-1-(3-(甲硫甲氧基)-4-甲氧苯基)乙醇溶解在10 mL 乙醇溶液中，隨後加入2,6-二甲基-4-吡喃酮（1.24 g, 10 mmol）和2M氫氧化鈉水溶液10 mL。在60 ℃下攪拌過夜。LCMS監測到反應完全，將反應液旋乾，經過柱層析純化得1-(2-(3-甲硫甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（1 g，35%）。LC-MS: m/z 350.1 [M + H]+ . 步驟E： 將1-(2-(3-甲硫甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.14 mmol）溶於5 mL二甲基亞碸中，然後緩慢加入三氧化硫吡啶（111 mg, 0.7 mmol）的DMSO溶液（2.5ml）常溫攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-甲硫甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（25 mg，產率51%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.67 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.12 (s, 6H); LC-MS: m/z 348.2 [M + H]+ .
實施例33
Figure 02_image268
1-（2-（3-甲基亞碸甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image270
步驟A： 將1-(2-(3-甲硫甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（100 mg, 0.29 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，加入85%的間氯過氧苯甲酸(56 mg，0.28 mmol)，室溫下攪拌2小時，然後加入5 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，柱層析純化得1-(2-(3-甲基亞碸甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（38 mg，產率36%，白色固體）。LC-MS: m/z 366.2 [M + H]+ . 步驟B： 將1-(2-(3-甲基亞碸甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（38 mg，0.1 mmol）溶於10 mL二氯甲烷中，再加入戴斯馬丁氧化劑（85 mg，0.2 mmol），室溫下攪拌2 小時，反應液過濾，飽和食鹽水洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後過濾，旋乾，反相HPLC純化1-（2-（3-甲基亞碸甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（10 mg，產率37%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.12 (s, 6H); LC-MS: m/z 364.2 [M + H]+ .
實施例34
Figure 02_image272
1-（2-（3-甲基碸甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image274
步驟A： 將1-(2-(3-甲硫甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（100 mg, 0.29 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，加入85%的間氯過氧苯甲酸(176 mg，0.87 mmol)，室溫下攪拌過夜，然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，柱層析純化得1-(2-(3-甲基碸甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，產率55%，白色固體）。LC-MS: m/z 382.2 [M + H]+ . 步驟B： 將1-(2-(3-甲基碸甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（50 mg，0.13 mmol）溶於10 mL二氯甲烷中，再加入戴斯馬丁氧化劑（110 mg，0.26 mmol），室溫下攪拌2 小時，反應液過濾，飽和食鹽水洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後過濾，旋乾，反相HPLC純化1-（2-（3-甲基亞碸甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，產率61%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.84 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 6H); LC-MS: m/z 380.1 [M + H]+ .
實施例35
Figure 02_image276
1-（2-（3-甲硫乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image278
將化合物將化合物1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（287 mg，1 mmol）溶於5 mLN ，N -二甲基甲醯胺中，再加入氯乙基甲硫醚（166 mg，1.5 mmol）和碳酸鉀（276 mg，2 mmol），室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-（2-（3-甲硫乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮200 mg，產率55%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.66 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.27 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.95 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H); LC-MS: m/z 362.2 [M + H]+ .
實施例36
Figure 02_image280
1-（2-（3-甲基亞碸乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image282
將化合物1-（2-（3-甲硫乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.15 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（28 mg，0.14 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基亞碸乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（20 mg，產率40%，無色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.71 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.57-4.54 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 6H); LC-MS: m/z 378.2 [M + H]+ .
實施例37
Figure 02_image284
1-（2-（3-甲基碸乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image286
將化合物1-（2-（3-甲硫基乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.15 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%間氯過氧苯甲酸（71 mg，0.35 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基碸乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（20 mg，產率36%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.74 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.53 (t,J = 4.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (t,J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.18 (s, 6H); LC-MS: m/z 394.2 [M + H]+ .
實施例38
Figure 02_image288
（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮
Figure 02_image290
（E ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image292
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（341 mg，1 mmol）和鹽酸羥胺（139 mg， 2 mmol）溶於10 mL吡啶中，氮氣保護下回流24小時。反應結束後，將吡啶旋乾，反相HPLC製備得（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（96 mg，產率27%，白色固體）和（E ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（43 mg，產率12%，白色固體）。 （Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.45 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.42-1.32 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H); LC-MS: m/z 357.4 [M + H]+ . （E ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.42-1.32 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H); LC-MS: m/z 357.4 [M + H]+ .
實施例39
Figure 02_image294
（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image296
將化合物（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（36 mg，0.1 mmol）溶於2 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，0 ℃下加入60%氫化鈉（12 mg，0.3 mmol），攪拌半個小時，然後再加入碘甲烷（28.4 mg，0.2 mmol），室溫攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（20 mg，產率55%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.46 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.50-0.38 (m, 2H); LC-MS: m/z 371.2 [M + H]+ .
實施例40
Figure 02_image298
（E ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥甲基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image300
將化合物（E ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（36 mg，0.1 mmol）溶於2 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，0 ℃下加入60%氫化鈉（12 mg，0.3 mmol），攪拌半個小時，然後再加入碘甲烷（28.4 mg，0.2 mmol），室溫攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（18 mg，產率49%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.42-1.32 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H); LC-MS: m/z 371.2 [M + H]+ .
實施例41
Figure 02_image302
（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲硫甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image304
將化合物（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（300 mg，0.84 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入碳酸銫（548 mg，1.68 mmol）和氯甲基甲硫醚（122 mg，1.26 mmol）。室溫攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲硫甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（200 mg，產率57%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.35-0.32 (m, 2H) ; LC-MS: m/z 417.1 [M + H]+ .
實施例42
Figure 02_image306
（E ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲硫甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image308
將化合物（E ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（羥基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（36 mg，0.1 mmol）溶於2 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入碳酸銫（65 mg，0.2 mmol）和氯甲基甲硫醚（15 mg，0.15 mmol）。室溫攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲硫甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（20 mg，產率48%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H),6.86 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.35-0.32 (m, 2H) ; LC-MS: m/z 417.1 [M + H]+ .
實施例43
Figure 02_image310
（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基亞碸甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image312
將化合物（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲硫甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（42 mg，0.1 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（18 mg，0.09 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基亞碸甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（20 mg，產率46%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H); LC-MS: m/z 433.2 [M + H]+ .
實施例44
Figure 02_image314
（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基碸甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image316
將化合物（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲硫甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（42 mg，0.1 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（61 mg，0.3 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（Z ）-1-（2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基碸甲氧基亞胺基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（26 mg，產率58%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.35-0.32 (m, 2H); LC-MS: m/z 449.2 [M + H]+ .
實施例45
Figure 02_image318
1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image320
步驟A： 將3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛（3.09 g,15 mmol）溶解在30 mL二氯甲烷溶液中，氮氣保護下，加入三乙胺（4.16 mL,30 mmol）和三甲基氰矽烷（3.75 g,30 mmol）,室溫下攪拌6小時。將反應液濃縮旋乾後得2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基乙腈，直接投入下一步反應。 步驟B： 將化合物2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基乙腈（4.57 g，15 mmol）溶解在50 mL無水四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入四氫鋁鋰（1.14 g，30 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，依次加入1.2 mL水，1.2 mL 15%的氫氧化鈉水溶液，3.6 mL水，攪拌半個小時，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到2-氨基-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙醇粗產品。 步驟C： 將化合物2-氨基-1-(3-(環丙甲氧基)-4-甲氧苯基)乙醇溶解在20 mL 乙醇溶液中，隨後加入吡喃酮（1 g, 10.41 mmol）和2M氫氧化鈉水溶液20 mL。在60℃下攪拌過夜。LCMS監測到反應完全，將反應液旋乾，經過柱層析純化得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（2 g，63%）。LC-MS: m/z 316.2 [M + H]+ . 步驟D： 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（280 mg, 0.88 mmol)溶解在10 mL 二氯甲烷中，氮氣保護下，加入戴斯-馬丁氧化劑 (746 mg, 1.76 mmol)，室溫下攪拌3小時。反應結束後將反應液濃縮旋乾，經過柱層析得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吡啶-4(1H )-酮（50 mg，產率18%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.83 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H); LC-MS: m/z 314.1 [M + H]+ .
實施例46
Figure 02_image322
1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-4(1H )-酮具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image324
步驟A： 將3-羥基-4-甲氧基苯乙酮（1.66 g, 10 mmol）溶解在30 mL乙腈中，氮氣保護下，加入碳酸鉀（2.76 g, 20 mmol）和溴甲基環丙烷（2.0 g, 15mmol），80 ℃下攪拌6小時。將反應液過濾，濾液濃縮旋乾後經過柱層析得到1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙酮（2.1g，產率95%，白色固體）。 步驟B： 將化合物1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙酮（2.2 g, 10 mmol）溶解在30 mL甲醇溶液中，向上述溶液中加入N -溴代丁二醯亞胺（2.14g, 12 mmol）和對甲苯磺酸(1.7 g, 10 mmol)，65℃下反應小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾後經柱層析得2-溴-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙酮（800 mg，產率27%，白色固體）。 步驟C： 將化合物2-溴-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙酮（185 mg，1.5 mmol）與4-甲氧基-2甲基吡啶（500 mg，1.67 mmol）溶解在10 mL乙腈溶液之中，上述反應液在80℃下攪拌48 h。反應結束後，將反應液濃縮旋乾後經柱層析得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-4(1H )-酮（300 mg,，產率61%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.76 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.42-6.38 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H); LC-MS: m/z 328.1 [M + H]+ .
實施例47
Figure 02_image326
1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2-氯吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image328
將2-溴-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙酮（594 mg, 2 mmol）與4-甲氧基-2氯吡啶（288 mg，2 mmol）溶解在10 mL乙腈中， 80 ℃下攪拌48 h，反應結束後，將反應液濃縮旋乾後經柱層析得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2-氯吡啶-4(1H )-酮（117 mg，產率17%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.73 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.18 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H); LC-MS: m/z 348.0 [M + H]+ .
實施例48
Figure 02_image330
1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環丙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image332
步驟A： 將3-羥基-4-甲氧基肉桂酸（194 mg, 1 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴甲基環丙烷(338 mg，2.5 mmol)和碳酸鉀(414 mg，3mmol)。反應液在氮氣保護下80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾、旋乾，柱層析純化得3-環丙甲氧基-4-甲氧基肉桂酸環丙甲酯（200 mg，產率61%，黃色液體）。LC-MS: m/z 303.3 [M + H]+ . 步驟B： 在氮氣保護下，二甲基亞碸（4 mL），60%氫化鈉（28.8 mg, 0.36 mmol）和三甲基碘化亞碸(160 mg，0.36 mmol)在室溫下攪拌20分鐘。然後在20分鐘內將2 mL 3-環丙甲基-4-甲氧基肉桂酸環丙甲酯（200 mg，0.66 mmol）的四氫呋喃溶液緩慢加入。滴加完畢後將反應液先在室溫下攪拌1小時,然後升溫到50 ℃繼續攪拌1小時。反應結束後將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取（3×10 mL）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾、旋乾，柱層析純化得2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）環丙甲酸環丙甲酯（80 mg，產率56%，白色固體）。LC-MS: m/z 317.3 [M + H]+ . 步驟C： 將2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）環丙甲酸環丙甲酯（80 mg， 0.25 mmol）溶解在2 mL甲醇中，然後加入氫氧化鈉溶液（2N，1 mL），回流攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾、旋乾、純化得2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）環丙甲酸（50 mg，產率76%，白色固體）。 步驟D：
Figure 02_image334
將2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）環丙甲酸（50 mg，0.19 mmol）溶於2 mL1,4-二氧六環中，然後加入三乙胺（26 mg，0.26 mmol）和疊氮磷酸二苯酯（64 mg，0.26 mmol）將此反應液在室溫下攪拌16h，然後升溫到80℃攪拌1h。再加入10%的鹽酸1,4-二氧六環的混合溶液繼續常溫攪拌18h。反應結束後加入1 mL 3N的氫氧化鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（3×10 mL）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾、旋乾、純化得2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）環丙胺（12 mg，產率：25%，黃色油狀物） 步驟E：
Figure 02_image336
將化合物2-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）環丙胺（60 mg，0.24 mmol）溶解在3 mL 乙醇溶液中，隨後加入2.6-二甲基-4H -吡喃-4-酮（45 mg，0.36 mmol）和氫氧化鈉（20 mg，0.48 mmol）。在60 ℃下攪拌過夜。LCMS監測到反應完全，將反應液旋乾、純化得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環丙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（10 mg，產率11%，黃色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.75–6.58 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 3.76 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.29-1.12 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.26-0.22 (m, 2H); LC-MS: m/z 340.0 [M + H]+ .
實施例49
Figure 02_image338
1-（2-（3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image340
步驟A： 在室溫下，將3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛（1.88 g，10.0 mmol）溶解在10 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀（2.07 g, 15.0 mmol）和溴甲基環丙烷（1.76 g，13.0 mmol），然後在氮氣保護下，升溫到80 ℃攪拌3小時。反應結束後，加入30 mL飽和食鹽水，用乙酸乙酯分萃取（3×60 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，反相HPLC製備得3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（2.20 g，91%）。LC-MS: m/z 243.2 [M + H]+ . 步驟B： 將化合物3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（2.20 g，9.1 mmol）溶解在30 mL 二氯甲烷中，在冰浴下，依次加入三乙胺（1.84 g，18.2 mmol）和三甲基氰矽烷（2.7 g，27.3 mmol），氮氣保護下室溫攪拌16小時。反應結束後直接旋乾得到產物2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-三甲基矽氧基乙腈（3.1 g，100%），直接用於下一步反應。 步驟C： 將化合物2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-三甲基矽氧基乙腈（3.1 g，9.1 mmol）溶解在50 mL無水四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入四氫鋁鋰（1.04 g，27.3 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，加入200 mL無水四氫呋喃稀釋，用1 mL水淬滅，加入3 mL 1M的氫氧化鈉水溶液，再加入3 mL水，攪拌半個小時，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到2-氨基-1-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）乙醇粗產品（2.70 g，100%）。LC-MS: m/z 258.1 [M-18+1]+ . 步驟D： 將化合物2-氨基-1-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）乙醇（2.70 g,9.1 mmol)溶解在30 mL乙醇溶液中，依次加入2,6-二甲基-4H -吡喃-4-酮（1.86 g,15.0 mmol)，氫氧化鈉（0.60 g,15.0 mmol)和水（10 mL)，在氮氣保護下，升溫到60 ℃下攪拌16小時。反應結束後，旋乾、純化得1-（2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-羥乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（2.4 g，69%）。LC-MS: m/z 380.2 [M + H]+ . 步驟E： 將化合物1-（2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-羥乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.13 mmol）溶於10 mL二氯甲烷中，再加入戴斯馬丁氧化劑（110 mg，0.26 mmol），室溫下攪拌2 小時，反應液過濾，飽和食鹽水洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後過濾，旋乾，反相HPLC純化得1-（2-（3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（35 mg，產率72%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.66 (s, 2H), 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (t,JH-F = 74.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.99 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H) 1.37-1.28 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H); LC-MS: m/z 378.3 [M + H]+ .
實施例50
Figure 02_image342
(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image344
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶-4(1H )-酮（270 mg，0.86 mmol）與對甲苯磺酸（443 mg，2.58 mmol）溶解在5 mL甲苯中，回流攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，產率20%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.02 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.85 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H); LC-MS: m/z 298.1 [M + H]+ .
實施例51
Figure 02_image346
(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2-甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image348
步驟A: 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-4(1H )-酮（654 mg，2 mmol）溶解在10 mL甲醇中，分批加入硼氫化鈉（114 mg，3 mmol），室溫攪拌3小時。反應結束後，加入20 mL飽和氯化銨溶液，將反應液過濾、濃縮後柱層析純化得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-2-甲基吡啶-4(1H )-酮（620 mg，產率95%，白色固體）。LC-MS: m/z 330.4 [M + H]+ 步驟B: 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-2-甲基吡啶-4(1H )-酮（620 mg，1.88 mmol）與對甲苯磺酸（970 mg，5.64 mmol）溶解在15 mL甲苯中，回流攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2-甲基吡啶-4（1H ）-酮（520 mg，產率84%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.32 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 2H), 3.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.51(s，3H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H); LC-MS: m/z 312.1 [M + H]+ .
實施例52
Figure 02_image350
(E )-1-(3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2-甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image352
步驟A: 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-4(1H )-酮（5.74 g，20 mmol）溶解在100 mL甲醇中，分批加入硼氫化鈉（1.14 g，30 mmol），室溫攪拌3小時。反應結束後，加入20 mL飽和氯化銨溶液，將反應液過濾、濃縮後柱層析純化得1-(2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（5.09 g，產率88%，無色油狀物）。LC-MS: m/z 290.4 [M + H]+ . 步驟B: 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-2-甲基吡啶-4(1H )-酮（5.09 g，17.6 mmol）與對甲苯磺酸（9.08 g，52.8 mmol）溶解在100 mL甲苯中，回流攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2-甲基吡啶-4（1H ）-酮（3.05 g，產率64%，灰色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.05 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.48(s，6H); LC-MS: m/z 272.1 [M + H]+ .
實施例53
Figure 02_image354
（E ）-1-（3-丙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image356
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代丙烷（34.5 mg，0.28 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-丙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（25 mg，產率44%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.08 (t,J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 314.2 [M+H]+ .
實施例54
Figure 02_image358
（E ）-1-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image360
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代異丙烷（34.5 mg，0.28 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（8 mg，產率14%，無色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.89 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 1.35 (d,J = 6.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 314.2 [M+H]+ .
實施例55
Figure 02_image362
（E ）-1-（（3-正丁氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image364
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代正烷（38 mg，0.28 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-正丁氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（20 mg，產率34%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.57 (s, 2H), 7.27 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.95 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.96 (t,J =7.2 Hz, 1H); LC-MS: m/z 328.2 [M + H]+ .
實施例56
Figure 02_image366
（E ）-1-（3-異丁氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image368
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代異丁烷（38 mg，0.28 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-異丁氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（25 mg，產率42%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.02 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (d,J = 6.8 Hz, 2H ), 2.27 (s, 6H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.08 (d,J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 328.2 [M+H]+ .
實施例57
Figure 02_image370
（E ）-1-（（3-新戊氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image372
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H）-酮（200 mg，0.74 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代新戊烷（224 mg，1.48 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌24小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-新戊氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（20 mg，產率8%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.25 (s, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.97 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.08 (s, 9H); LC-MS m/z 342.3 [M + H]+ .
實施例58
Figure 02_image374
(E )-1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image376
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（100 mg，0.3 mmol）與對甲苯磺酸（68.4 mg，0.6 mmol）溶解在5 mL甲苯中，加入1 mLN ,N -二甲基甲醯胺，回流攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得(E )-1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，產率53%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.15 (s, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.23-2.19 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 4H); LC-MS m/z 312.3 [M + H]+ .
實施例59
Figure 02_image378
(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image380
將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（186 mg，0.54 mmol）與對甲苯磺酸（140 mg，0.81 mmol）溶解在5 mL甲苯中，加入1 mLN ,N -二甲基甲醯胺，回流攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（80 mg，產率45%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.13 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H),7.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.89 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.33-1.24 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H); LC-MS: m/z 326.1 [M + H]+ .
實施例60
Figure 02_image382
(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image384
將化合物(E )-1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（10 mg，0.03 mmol）溶於3 mL乙醇中，加入Pd/C（50 mg），在氫氣下於室溫攪拌2小時。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得(E )-1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（2.9 mg，產率30%，無色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.13 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.89 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.33-1.24 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H); LC-MS: m/z 328.1 [M + H]+ .
實施例61
Figure 02_image386
（E ）-1-（3-環丁氧基-4-甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image388
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（100 mg，0.37 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代環丁烷（100 mg，0.74 mmol）和碳酸銫（241 mg，0.74 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-環丁氧基-4-甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（18 mg，產率15%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.13 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H); LC-MS m/z 326.2 [M + H]+ .
實施例62
Figure 02_image390
（E ）-1-（（3-環戊氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image392
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（100 mg，0.37 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入溴代環戊烷（110 mg，0.74 mmol）和碳酸銫（241 mg，0.74 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-環戊氧基-4-甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（25 mg，產率20%，淡黃色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.16 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.35-3.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.93-1.79 (m, 6H), 1.69-1.58 (m, 2H); LC-MS m/z 340.2 [M + H]+ .
實施例63
Figure 02_image394
（E ）-1-（3-（環戊-3-烯-1-基氧基）-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image396
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（100 mg，0.37 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入環戊-3-烯-1-基甲基磺酸酯（110 mg，0.74 mmol）和碳酸銫（241 mg，0.74 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-（環戊-3-烯-1-基氧基）-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（22 mg，產率15%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.45 (s, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.12-5.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.58 (s, 6H); LC-MS m/z 338.1 [M + H]+ .
實施例64
Figure 02_image398
（E ）-1-（3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image400
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.18 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入3-溴丙烯（44 mg，0.36 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（12 mg，產率20%，淡黃色油狀物）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.23 (s, 2H), 7.09-6.92 (m, 4H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.16-6.05 (m, 1H), 5.45 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.67 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.54 (s, 6H); LC-MS m/z 312.2 [M + H]+ .
實施例65
Figure 02_image402
（E ）-1-（（3-（3-甲基丁-2-烯-1-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image404
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.18 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入1-溴-3-甲基-2-丁烯（55 mg，0.36 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌1小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（（3-（3-甲基丁-2-烯-1-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（15 mg，產率18%，黃色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.08 (s, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.91 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.54 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.72 (s, 3H); LC-MS m/z 340.0 [M + H]+ .
實施例66
Figure 02_image406
（E ）-1-（3-（丙-2-炔-1-基氧基）-4-甲氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image408
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.18 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入3-溴-丙炔（44 mg，0.36 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌3小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-（丙-2-炔-1-基氧基）-4-甲氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（10 mg，產率15%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.26-7.14 (m, 3H), 7.13 (s, 2H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.52 (s, 6H); LC-MS m/z 310.1 [M + H]+ .
實施例67
Figure 02_image410
（E ）-1-（3-（丁-2-炔-1-基氧基）-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image412
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.18 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入1-溴-2-丁炔（49 mg，0.36 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.36 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌1小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-（丁-2-炔-1-基氧基）-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（15 mg，產率25%，黃色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.17 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.98 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 1.86 (s, 3H); LC-MS m/z 324.1 [M + H]+ .
實施例68
Figure 02_image414
（E ）-1-（（3-（氧雜環丁-3-基-氧基）-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image416
將（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（150 mg，0.55 mmol），氧雜環丁-3-醇（81.4 mg，1.1 mmol）和三苯基膦（288 mg，1.1 mmol）溶於10 mL無水四氫呋喃中，將反應液冷卻至冰浴，在氮氣保護下滴加偶氮二甲酸二異丙酯（222 mg，1.1 mmol），5分鐘加完，室溫下反應24小時。反應結束後，加入20 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（（3-（氧雜環丁-3-基-氧基）-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（40 mg，產率22%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.69 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.53 (s, 6H); LC-MS: m/z 328.2 [M + H]+ .
實施例69
Figure 02_image418
（E ）-1-（（3-（硫雜環丁-3-基-氧基）-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image420
將（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（150 mg，0.55 mmol），硫雜環丁-3-醇（99 mg，1.1 mmol）和三苯基膦（288 mg，1.1 mmol）溶於10 mL無水四氫呋喃中，將反應液冷卻至冰浴，在氮氣保護下滴加偶氮二甲酸二異丙酯（222 mg，1.1 mmol），5分鐘加完，室溫下反應24小時。反應結束後，加入20 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（（3-（硫雜環丁-3-基-氧基）-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，產率16%，淡黃色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.37 (s, 2H), 7.19 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.66 (s, 6H); LC-MS: m/z 344.2 [M + H]+ .
實施例70
Figure 02_image422
（E ）-1-（（3-（四氫呋喃-2-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image424
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H）-酮（50 mg，0.15 mmol）溶於5 mL 二氯甲烷中，再加入2,3-二氫呋喃（68 mg，0.42 mmol）和4-甲基苯磺酸吡啶（4.6 mg，0.018 mmol），（4.6 mg，0.018 mmol），室溫下攪拌3小時。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（（3-（四氫呋喃-2-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（16 mg，產率24%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.09 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.82 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)， 2.24 -2.14 (m, 2H), 2.02 -1.95 (m, 2H); LC-MS m/z 342.3 [M + H]+ .
實施例71
Figure 02_image426
（E ）-2-（5-（2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙烯基）-2甲氧基苯氧基）-N -甲基乙醯胺 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image428
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（200 mg，0.74 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入2-氯-N -甲基乙醯胺（119 mg，1.11 mmol）和碳酸鉀（153 mg，1.11 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜，反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-2-（5-（2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙烯基）-2甲氧基苯氧基）-N -甲基乙醯胺（100 mg，產率40%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.28 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.34 (s, 6H); LC-MS m/z 343.1 [M + H]+ .
實施例72
Figure 02_image430
（E ）-1-（（3-環丙甲醯氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image432
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.17 mmol）溶於5 mL 二氯甲烷中，再加入環丙甲醯氯（27 mg，0.26 mmol）和碳酸鉀（36 mg，0.26 mmol），室溫下攪拌2小時，反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（（3-環丙甲醯氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（20 mg，產率35%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.37 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H); LC-MS: m/z 340.2 [M+H]+ .
實施例73
Figure 02_image434
（E ）-5-（2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙烯基）-2-甲氧基苯基甲基磺酸酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image436
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（271 mg，1.0 mmol）溶於10 mL N，N-二甲基甲醯胺中，再加入三乙胺（202 mg, 2.0mmol），甲基磺醯氯（172 mg, 1.5 mmol），室溫下攪拌過夜。反應結束後，加入20 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×20 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-5-（2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）乙烯基）-2-甲氧基苯基甲基磺酸酯（130 mg，產率40%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz,CD3OD)δ 7.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.96 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.58 (s, 6H). LC-MS: m/z 350.1 [M+H]+ .
實施例74
Figure 02_image438
（E ）-1-（3-甲硫甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image440
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（70 mg，0.26 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，再加入氯甲基甲硫醚（50 mg，0.52 mmol）和碳酸銫（170 mg，0.52 mmol），室溫下攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲硫甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，產率58%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.25(dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: m/z 332.5 [M + H]+ .
實施例75
Figure 02_image442
（E ）-1-（3-甲基亞碸甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image444
將化合物（E ）-1-（3-甲硫甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.15 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（28 mg，0.14 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基亞碸甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（36 mg，產率69%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.41 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.28(dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.68 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.26 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: m/z 348.2 [M + H]+ .
實施例76
Figure 02_image446
（E ）-1-（3-甲基碸甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image448
將化合物（E ）-1-（3-甲基硫甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，0.09 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（54 mg，0.27 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基碸甲氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（26 mg，產率79%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.4, 1H), 7.10 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.35 (s, 6H); LC-MS m/z 364.1 [M + H]+ .
實施例77
Figure 02_image450
（E ）-1-（3-甲硫乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image452
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（200 mg，0.73 mmol）溶於5 mLN,N -二甲基甲醯胺中，再加入氯乙基甲硫醚（165 mg，1.5 mmol）和碳酸銫（489 mg，1.5 mmol），室溫下攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲硫乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（220 mg，產率87%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.05 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.24 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.96 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); LC-MS: m/z 346.5 [M + H]+ .
實施例78
Figure 02_image454
（E ）-1-（3-甲基亞碸乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image456
將化合物（E ）-1-（3-甲硫乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.15 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（28 mg，0.14 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基亞碸乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，產率53%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.17 (s, 6H); LC-MS: m/z 362.1 [M + H]+ .
實施例79
Figure 02_image458
（E ）-1-（3-甲基碸乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image460
將化合物（E ）-1-（3-甲硫乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，0.09 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（54 mg，0.54 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基碸乙氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（35 mg，產率61%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.08 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.50 (t,J = 4.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (t,J = 4.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.26 (s, 6H); LC-MS: m/z 378.1 [M + H]+ .
實施例80
Figure 02_image462
（E ）-1-（（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image464
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（45 mg，0.15 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中中，再加入四氫噻吩-3-基甲磺酸酯（53 mg，0.29 mmol）和碳酸銫（95 mg，0.29 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（35 mg，產率65%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.10 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.09 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.08-1.99 (m, 1H); LC-MS: m/z 358.2 [M + H]+ .
實施例81
Figure 02_image466
（E ）-1-（3-（（1,1，-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基）-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image468
將化合物（E ）-1-（（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（68 mg，0.19 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（116 mg，0.57 mmol），室溫攪拌3小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-（（1,1，-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基）-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（62 mg，產率86%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.28 (s, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.97 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.54 (s, 6H); LC-MS: m/z 390.1 [M + H]+ .
實施例82
Figure 02_image470
（S ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image472
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（45 mg，0.15 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中中，再加入（R ）-四氫噻吩-3-基甲磺酸酯（53 mg，0.29 mmol）和碳酸銫（95 mg，0.29 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（S ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，產率56%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.10 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.09 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.08-1.99 (m, 1H); LC-MS: m/z 358.1 [M + H]+ .
實施例83
Figure 02_image474
1-(（E ）-4-甲氧基-3-（（（3S ）-1-氧化四氫噻吩-3-基）氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image476
將化合物（S ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（81 mg，0.23 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（41 mg，0.20 mmol），0 ℃攪拌3小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(（E ）-4-甲氧基-3-（（（3S ）-1-氧化四氫噻吩-3-基）氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮的一對非對映異構體，如下所示：
Figure 02_image478
（25 mg，產率29%，淡黃色油狀物）1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.35 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.34-3.14 (m, 4H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.34-2.25 (m, 1H); LC-MS: m/z 374.1 [M + H]+ .
Figure 02_image480
（20 mg，產率23%，淡黃色油狀物）1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 3.21-3.07 (m, 3H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.51 (s, 6H); LC-MS: m/z 374.1 [M + H]+ .
實施例84
Figure 02_image482
（S,E ）-1-（3-（（1,1-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基）-4-甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image484
將化合物（E ）-1-（（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（81 mg，0.23 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（140 mg，0.69 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-（（1,1，-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基）-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（58 mg，產率66%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.26 (s, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.52 (s, 6H); LC-MS m/z 390.2 [M + H]+ .
實施例85
Figure 02_image486
（R ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image488
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（45 mg，0.15 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中中，再加入（S ）-四氫噻吩-3-基甲磺酸酯（53 mg，0.29 mmol）和碳酸銫（95 mg，0.29 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（S ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，產率56%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.10 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.09 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.08-1.99 (m, 1H); LC-MS: m/z 358.1 [M + H]+ .
實施例86
Figure 02_image490
1-(（E ）-4-甲氧基-3-（（（3R ）-1-氧化四氫噻吩-3-基）氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image492
將化合物（R ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（57 mg，0.16 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（29 mg，0.15 mmol），0 ℃攪拌3小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(（E ）-4-甲氧基-3-（（（3R ）-1-氧化四氫噻吩-3-基）氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮的一對非對映異構體，如下所示：
Figure 02_image494
（15 mg，產率25%，淡黃色油狀物）1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.6, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.80 (d,J = 14.4, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36-3.25(m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.27-2.19(m, 1H); LC-MS: m/z 374.1 [M + H]+ .
Figure 02_image496
（10 mg，產率17%，淡黃色油狀物）1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.6, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.93 (d,J = 14.4, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H) , 2.77-2.67 (m, 1H) , 2.65-2.63 (m, 1H) ,2.61 (s, 6H); LC-MS: m/z 374.1 [M + H]+ .
實施例87
Figure 02_image498
（R,E ）-1-（3-（（1,1-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基）-4-甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image500
將化合物（E ）-1-（（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，0.08 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（49 mg，0.24 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-（（1,1，-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基）-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（12 mg，產率40%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.23 (s, 1H), 7.22 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.81 (d,J = 14.4, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.25-3.24 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H) , 2.49 (s, 6H) , 2.47-2.34 (m, 2H); LC-MS: m/z 390.0 [M + H]+ .
實施例88
Figure 02_image502
（E ）-1-（3-（環丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image504
步驟A： 將化合物1-（2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-羥乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（80 mg，0.21 mmol）溶解在10 mL 三氯甲烷中，加熱到80 ℃，隨後加入氯化亞碸（0.5 mL），在80 ℃攪拌15分鐘。反應結束後，直接旋乾得1-（2-氯-2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮粗產品（85 mg，100%）。LC-MS: m/z 398.2 [M + H]+ . 步驟B： 將化合物1-（2-氯-2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（85 mg，0.21 mmol）溶解在10 mL乙醇中，依次加入氫氧化鈉（64 mg,1.60 mmol)和水（2 mL)，在氮氣保護下，升溫到100℃下攪拌16小時。反應結束後，旋乾，純化得（E ）-1-（3-（環丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H )-酮（20 mg，26%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.41 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.4，2.0 Hz, 1H), 7.12 (t,JH-F = 74.4 Hz, 1H)， 6.91 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.95 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H)，1.31-1.21 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H); LC-MS: m/z 362.2 [M + H]+ .
實施例89
Figure 02_image506
（E ）-1-（3-甲氧基-4-二氟甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image508
步驟A： 在室溫下，將3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛（2.36 g，12.5 mmol）溶解在40 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀（3.46 g, 25.1 mmol）和溴苄（2.79 g，16.3 mmol），然後在氮氣保護下，升溫到80 ℃攪拌3小時。反應結束後，加入30 mL飽和氯化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取（3×120 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，柱層析純化得3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（3.30 g，95%）。 步驟B： 將3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（3.30 g，11.9 mmol）溶解在30 mL 二氯甲烷中，在冰浴下，依次加入三乙胺（2.40 g，23.7 mmol）和三甲基氰矽烷（3.53 g，35.6 mmol），氮氣保護下室溫攪拌16小時。反應結束後直接旋乾得2-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-三甲基矽氧基乙腈，直接用於下一步反應。 步驟C： 將化合物2-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-三甲基矽氧基乙腈（4.47 g，11.9 mmol）溶解在40 mL無水四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入四氫鋁鋰（1.35 g，35.6 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，加入200 mL無水四氫呋喃稀釋，依次加入1.35 mL水， 1.35 mL 15%的氫氧化鈉水溶液，4.05 mL水，攪拌半個小時，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得2-氨基-1-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基）乙醇粗產物，直接用於下一步反應。 步驟D： 將化合物2-氨基-1-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基）乙醇（3.67 g,11.9 mmol)溶解在60 mL乙醇中，依次加入2,6-二甲基-4H -吡喃-4-酮（2.19 g,17.7 mmol)，氫氧化鈉（708 mg,17.7 mmol)和水（10 mL)，在氮氣保護下，升溫到60℃下攪拌16小時。反應結束後，將反應液旋乾,柱層析純化得1-（2-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-羥乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（2.3 g，47%）。LC-MS m/z 416.2 [M + H]+ . 步驟E： 將化合物1-（2-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-羥乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（2.3 g，5.3 mmol）溶解在80 mL三氯甲烷中，加熱到90 ℃，隨後加入氯化亞碸（3 mL），在90 ℃攪拌15分鐘。反應結束後，直接旋乾得1-（2-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-氯乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮粗產物（2.15 g，93%）。LC-MS m/z 434.2 [M + H]+ . 步驟F： 將化合物1-（2-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-氯乙基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（2.15 g，5.0 mmol）溶解在40 mL 乙醇中，依次加入氫氧化鈉（1.2 g,30 mmol)和水（15 mL)，在氮氣保護下，升溫到90 ℃下攪拌16小時。反應結束後，旋乾，純化得（E ）-1-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（1.5 g，75%）。LC-MS: m/z 398.2 [M + H]+ . 步驟G： 將化合物（E ）-1-（3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（400 mg，1.0 mmol）溶解在100 mL無水二氯甲烷中，在冰浴下，緩慢滴加四氯化鈦（1 M，2 mL，2.0 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，旋乾，純化得（E ）-1-（3-羥基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）- 酮（50 mg，16%）。LC-MS: m/z 308.2 [M + H]+ . 步驟H： 將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-二氟甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.16 mmol）溶於5 mL乙腈中，再加入碘甲烷（30 mg，0.21 mmol）和碳酸鉀（90 mg，0.65 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌2小時。反應結束後，將反應液過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲氧基-4-二氟甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（38 mg，產率71%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.96 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.59 (t,JH-F = 74.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), , 2.31 (s, 6H); LC-MS: m/z 322.2 [M + H]+ .
實施例90
Figure 02_image510
（E ）-1-（3-甲硫甲氧基-4-二氟甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image512
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-二氟甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（35 mg，0.11 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中中，再加入氯甲基甲硫醚（22 mg，0.23 mmol）和碳酸銫（150 mg，0.46 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌1小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲硫甲氧基-4-二氟甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，產率71%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.24-7.22 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.76 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.59 (t,JH-F = 74.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.29 (s, 3H); LC-MS: m/z 368.4 [M + H]+ .
實施例91
Figure 02_image514
（E ）-1-（3-甲基亞碸甲氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image516
將化合物（E ）-1-（3-甲硫甲氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（78 mg，0.21 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（39 mg，0.19 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基亞碸甲氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（64 mg，產率78%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.80 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 6.64 (t,JH-F = 73.6 Hz, 1H), 5.26 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.52 (s, 6H); LC-MS: m/z 384.0 [M + H]+ .
實施例92
Figure 02_image518
（E ）-1-（3-甲基碸甲氧基-4-二氟甲氧基-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image520
將化合物（E ）-1-（3-甲硫基甲氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（78 mg，0.21 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（128 mg，0.63 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基碸甲氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（35 mg，產率41%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.91 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.79 (t,JH-F = 73.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.49 (s, 6H); LC-MS: m/z 399.9 [M + H]+ .
實施例93
Figure 02_image522
（E ）-1-（3-甲硫乙氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image524
在室溫下，將（E ）-1-（4-（二氟甲氧基）-3-羥基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H）- 酮（50 mg，0.16 mmol）溶解在2 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，依次加入碳酸鉀（34 mg, 0.24 mmol）和氯乙基甲硫醚（36 mg，0.33 mmol），然後在氮氣保護下，升溫到80 ℃攪拌16小時。反應結束後，過濾，旋乾，反相HPLC純化得（E ）-1-（3-甲硫基乙氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（8 mg，14%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.84 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 14.0 Hz, 1H)， 6.58 (d,JH-F = 75.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (t,J = 6.4 Hz, 2H)，2.19 (s, 6H), 2.16 (s, 3H); LC-MS: m/z 382.2 [M + H]+ .
實施例94
Figure 02_image526
（E ）-1-（3-甲基亞碸乙氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image528
將化合物（E ）-1-（3-甲硫乙氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（55 mg，0.14 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（27 mg，0.13 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基亞碸乙氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（16 mg，產率28%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.38 (s, 1H), 7.26 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.79 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.58 (t,JH-F = 74.0 Hz, 1H), 4.60 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.51 (s, 6H); LC-MS: m/z 398.0 [M + H]+ .
實施例95
Figure 02_image530
（E ）-1-（3-甲基碸乙氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image532
將化合物（E ）-1-（3-甲硫乙氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（55 mg，0.14 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入間氯過氧苯甲酸（85 mg，0.42 mmol），室溫攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-甲基碸乙氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（33 mg，產率75%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.45 (s, 1H), 7.36 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.00 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.58 (t,JH-F = 74.4 Hz, 1H), 4.55 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.66 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.59 (s, 6H); LC-MS: m/z 414.0 [M + H]+ .
實施例96
Figure 02_image534
（E ）-1-（（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image536
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（42 mg，0.14 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中中，再加入四氫噻吩-3-基甲磺酸酯（53 mg，0.29 mmol）和碳酸銫（95 mg，0.29 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌1小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，產率54%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.41 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.79 (t,JH-F = 75.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.16 (dd,J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.10-2.01 (m, 1H); LC-MS: m/z 394.2 [M + H]+ .
實施例97
Figure 02_image538
（S ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image540
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（50 mg，0.15 mmol）溶於5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中中，再加入（R ）-四氫噻吩-3-基甲磺酸酯（53 mg，0.29 mmol）和碳酸銫（95 mg，0.29 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（S ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（10 mg，產率17%，淡黃色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.61 (t,JH-F = 74.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.21-5.16 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 3H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.11-2.02 (m, 1H); LC-MS: m/z 394.2 [M + H]+ .
實施例98
Figure 02_image542
具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image544
將化合物（E ）-1-（（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（103 mg，0.26 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（48 mg，0.24 mmol），0 ℃攪拌2小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(（E ）-4-二氟甲氧基-3-（（（3S ）-1-氧化四氫噻吩-3-基）氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮的一對非對映異構體，如下所示：
Figure 02_image546
（42 mg，產率39%，淡黃色油狀物）1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.48 (s, 1H), 7.37 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.81 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.80 (t,JH-F = 72.4 Hz, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.33-3.17 (m, 3H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.41-2.32 (m, 1H); LC-MS: m/z 410.1 [M + H]+ .
Figure 02_image548
（30 mg，產率28%，淡黃色油狀物）1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.35 (s, 1H), 7.30 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.82 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.48 (t,JH-F = 73.6 Hz, 1H), 5.58-5.53 (m, 1H), 3.60 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 3.17 (dd,J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.51 (s, 6H); LC-MS: m/z 410.1 [M + H]+ .
實施例99
Figure 02_image550
（S,E ）-1-（3-（1,1-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image552
將化合物（E ）-1-（（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-甲氧基）-苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（55 mg，0.14 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（85 mg，0.42 mmol），室溫攪拌3小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（S,E ）-1-（3-（1,1-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（52 mg，產率86%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.44 (s, 1H), 7.36 (d,J = 14.0, Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.81 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.60 (t,JH-F = 73.6 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.27-2.21(m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.53 (s, 6H); LC-MS m/z 426.0 [M + H]+ .
實施例100
Figure 02_image554
（R ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image556
將化合物（E ）-1-（3-羥基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（200 mg，0.58 mmol）溶於10 mLN ,N -二甲基甲醯胺中中，再加入（S ）-四氫噻吩-3-基甲磺酸酯（212 mg，1.16 mmol）和碳酸銫（758 mg，2.3 mmol），氮氣保護下於80 ℃攪拌過夜。反應結束後，加入20 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×20 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（R ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（30 mg，產率13%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 8.4 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 14 Hz, 1H), 6.60 (m,J = 14.4 Hz, 1H), 6.63 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.21-5.16 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 3H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.11-2.02 (m, 1H); LC-MS m/z 394.0 [M + H]+ .
實施例101
Figure 02_image558
1-(（E ）-4-二氟甲氧基-3-（（（3R ）-1-氧化四氫噻吩-3-基）氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image560
將化合物（R ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（55 mg，0.14 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（26 mg，0.13 mmol），0 ℃攪拌3小時。然後加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得1-(（E ）-4-二氟甲氧基-3-（（（3R ）-1-氧化四氫噻吩-3-基）氧基）苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮的一對非對映異構體，如下所示：
Figure 02_image562
（20 mg，產率35%，淡黃色油狀物）1 H NMR (400 MHz, CD3 Cl)δ 7.50 (s, 1H), 7.20 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.82 (s, 1H)， 6.80 (m,J = 76.4 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H) , 2.92-2.89 (m, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.41-2.33 (m, 1H); LC-MS: m/z 410.0 [M + H]+ .
Figure 02_image564
（10 mg，產率17%，淡黃色油狀物）1 H NMR (400 MHz, CD3 Cl)δ 7.34 (s, 1H), 7.30 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.82 (d,J = 14.4 Hz, 1H)， 6.48 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 3.59 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H) , 3.11-3.08 (m,2H) , 2.90-2.81 (m, 1H) , 2.64-2.61 (m, 1H) , 2.54 (s, 6H); LC-MS: m/z 410.0 [M + H]+ .
實施例102
Figure 02_image566
（R ,E ）-1-（3-（1,1-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image568
將化合物（R ,E ）-1-（3-（四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（40 mg，0.1 mmol）溶於5 mL二氯甲烷中，再加入85%的間氯過氧苯甲酸（61 mg，0.3 mmol），室溫攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL飽和亞硫酸鈉水溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（R ,E ）-1-（3-（1,1-二氧化四氫噻吩-3-基）氧基-4-二氟甲氧基苯乙烯基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（33 mg，產率75%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.43 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.01 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 6.87 (t,J = 75.2 Hz, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 3.56-8.51 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H) , 2.66-2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 6H); LC-MS: m/z 426.0 [M + H]+ .
實施例103
Figure 02_image570
(E )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示
Figure 02_image572
步驟A： 將3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基苯乙酮（220 mg，1.0 mmol）溶解在2 mL乙腈中，氮氣保護下，加入氟化銫（76 mg，0.50 mmol），在0 ℃下緩慢滴加三甲基氰矽烷（149 mg，1.50 mmol），攪拌5小時。過濾、旋乾得到2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基-丙腈粗產品。LC-MS: m/z 320.2 [M + H]+ . 步驟B： 將化合物2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-三甲基矽氧基-丙腈（319 mg, 1.0 mmol)溶解在3 mL無水四氫呋喃中，氮氣保護下，在0 ℃下緩慢加入四氫鋁鋰（96 mg，2.0 mmol），溶液在室溫下攪拌1小時。反應結束後，加入十水硫酸鈉將反應淬滅。然後將反應液過濾，濾液旋乾得到1-氨基-2-(3-(環丙甲氧基)-4-甲氧苯基)-2-丙醇粗產物。 LC-MS: m/z 252.2 [M + H]+ . 步驟C： 將化合物1-氨基-2-(3-(環丙甲氧基)-4-甲氧苯基)-2-丙醇（251 mg，1.0 mmol）溶解在3 mL 乙醇溶液中，隨後加入2.6-二甲基-4H -吡喃-4-酮（186 mg，1.5 mmol）和氫氧化鈉（80 mg，2.0 mmol）。在60 ℃下攪拌過夜。LCMS監測到反應完全，將反應液旋乾、純化得1-(2-(3-(環丙甲氧基)-4-甲氧苯基)-2-羥基丙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（40 mg，產率11%）。LC-MS: m/z 358.0 [M + H]+ . 步驟D： 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基丙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（36 mg，0.1 mmol）溶解在3 mL甲苯中，加入對甲苯磺酸（29 mg，0.15 mmol），在110℃下攪拌過夜。TLC監測到反應完全後，將反應液旋乾，方向HPLC純化得(E )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（27 mg，產率80%，白色固體）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.05-7.03 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.68(s，2H), 6.10 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H); LC-MS: m/z 340.2 [M + H]+ .
實施例104
Figure 02_image574
(E )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮
Figure 02_image576
(Z )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮
Figure 02_image578
步驟A: 將三苯基亞磷酸酯（1.49 g，4.80 mmol）溶解在15 mL無水四氫呋喃中，-60 ℃下將三乙胺（0.53 mg, 5.20 mmol）和化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吡啶-2,6-二甲基-4(1H )-酮（1.36 mg, 4.00 mmol）緩慢加入到反應液中攪拌15分鐘，將溴素（0.77 mg, 4.80 mmol）緩慢加入反應液中。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，把反應液直接旋乾，柱層析純化得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-溴乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（708 mg，產率44%）。LC-MS: m/z 403.9 [M + H]+ . 步驟B: 化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-溴乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（200 mg，0.50 mmol）溶解在2 mL 四氫呋喃和1mL水溶液中，氮氣保護下將醋酸鈀（5.5 mg, 5 mol%）、碳酸鈉（5 mg, 0.50 mmol）和苯硼酸（73.0 mg, 0.60 mmol）加入到反應液中，80 ℃攪拌1小時。反應結束後，加入10 mL飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC純化得(E )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（69 mg，產率34%，白色固體）和(Z )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（30.4 mg，產率15%，白色固體）。 (E )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.85 (d,J = 6.8Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 0.89-0.82 (m, 1H), 0.62-0.58 (m ,2H), 0.34-0.30 (m, 2H); LC-MS: m/z 401.9 [M + H]+ . (Z )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 3.86(d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 0.89-0.82 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.34-0.30 (m, 2H); LC-MS: m/z 401.9 [M + H]+ .
實施例105
Figure 02_image580
(Z )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)戊-1-烯-3-炔-1-基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image582
步驟A： 將3-(環丙甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛（1.03 g，5 mmol）溶解在5 mL無水四氫呋喃中，氮氣保護下，在0 ℃下滴加1-乙炔基溴化鎂（0.5 M，12 mL，6 mmol），將溫度升到室溫,保持室溫攪拌3小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取（3×30 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-炔基-1-丁醇粗產物（1.50 g）。LC-MS: m/z 228.9 [M - 17]+ . 步驟B： 將化合物1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-炔基-1-丁醇（1.50 g，5 mmol）溶解在20 mL二氯甲烷中，在35 ℃下加入戴斯-馬丁氧化劑（3.18g，7.5 mmol）和固體碳酸氫鈉（6.30 g，75 mmol），攪拌1小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取（3×30 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾、旋乾、純化得1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-炔基-1-丁酮粗產品，直接投入下一步反應。LC-MS: m/z 249.9 [M + H]+ . 步驟C： 將化合物1-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-炔基-1-丁酮（336 mg，1.5 mmol）溶解在5 mL乙腈中，氮氣保護下，加入氟化銫（114 mg，0.75 mmol），在0 ℃下緩慢滴加三甲基氰矽烷（225 mg，2.25 mmol），攪拌1.5小時。反應結束後，將反應液過濾、旋乾得到2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-(三甲基矽氧基)戊-3-炔腈粗產品。LC-MS: m/z 344.2 [M + H]+ . 步驟D： 將化合物2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-(三甲基矽氧基)-3-炔基戊腈（413 mg,1.5 mmol)溶解在4 mL無水四氫呋喃中，氮氣保護下，在0℃下緩慢加入四氫鋁鋰（114 mg，3.0 mmol），溶液在室溫下攪拌1小時。反應結束後，加入十水硫酸鈉將反應淬滅。將反應液過濾，濾液旋乾得到1-氨基-2-(3-環丙甲氧基)4-甲氧苯基)-3-炔基-2-戊醇粗產物。LC-MS: m/z 276.2 [M + H]+ . 步驟E： 將化合物1-氨基-2-(3-(環丙甲氧基)-4-甲氧苯基)-3-炔基-2-戊醇（413 mg，1.5 mmol）溶解在5 mL 乙醇溶液中，隨後加入2.6-二甲基吡喃-4-酮（279 mg，2.25 mmol）和氫氧化鈉（120 mg，3.0 mmol）。在60℃下攪拌過夜。LCMS監測到反應完全，將反應液旋乾、純化得到1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基戊-3-炔-1-基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（20 mg，產率3%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.12-7.07 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz,1H), 6.20 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.34-1.28 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H); LC-MS: m/z 381.9 [M + H]+ . 步驟F： 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-2-羥基戊-3-炔-1-基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（20 mg，0.05 mmol）溶解在3 mL甲苯中，加入對甲苯磺酸（15 mg，0.08 mmol），在60 ℃下攪拌過夜。TLC監測到反應完全後，將反應液旋乾、純化得(Z )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)戊-1-烯-3-炔-1-基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 （18 mg，產率90%，白色固體）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.27 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz,1H), 7.16 (J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.31 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H). LC-MS: m/z 363.9 [M + H]+ .
實施例106
Figure 02_image584
(E )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image586
步驟A： 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-2，6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（2.50 g，7.3 mmol）溶解在50 mL二氯甲烷中，在35 ℃下緩慢加入戴斯馬丁氧化劑（4.80 g，11.0 mmol）和碳酸氫鈉（9.00 g，110 mmol），攪拌1小時。反應結束後，加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯乙烷萃取（3×30 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾、旋乾、純化得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2，6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（1.98 g，產率80%，白色固體）。LC-MS: m/z 342.4 [M + H]+ . 步驟B： 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2，6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（500 mg，1.5 mmol）溶解在25 mL乙腈中，氮氣保護下，加入三乙胺（456 mg，4.5 mmol），在0 ℃下緩慢滴加三甲基氰矽烷（600 mg，6.0 mmol）攪拌4小時。將反應液旋乾得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氰基-2-（三甲基矽基氧基)乙基)-2，6-二甲基吡啶-4(1H )-酮粗產品。LC-MS: m/z 441.4 [M + H]+ . 步驟C： 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氰基-2-（三甲基矽基氧基)乙基)-2，6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（660 mg，1.5 mmol）溶解在25 mL乙腈溶液中，加入鹽酸水溶液（3M，1.5 mL），在80℃下攪拌0.5小時。TLC監測到反應完全後，將反應液旋乾得1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氰基-2-羥基乙基)-2，6-二甲基吡啶-4(1H )-酮粗產品。LC-MS: m/z 369.4 [M + H]+ . 步驟D： 將化合物1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氰基-2-羥基乙基)-2，6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（552 mg，1.5 mmol）溶解在25 mL氯仿中，加入二氯亞碸（1.0 mL），在80 ℃下攪拌0.5小時。TLC監測到反應完全後，將反應液旋乾、純化得到(E )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（283 mg，54%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.14 (d,J =1.2 Hz,1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 5H), 2.30(s, 6H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H). LC-MS: m/z 351.4 [M + H]+ .
實施例107
Figure 02_image588
(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯醯胺 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image590
將(E )-1-(2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H )-酮（500 mg, 1.4 mmol）溶於10 mL乙腈中，在室溫下加入的氫氧化鉀（10 wt%,10 mL），在80 ℃下攪拌2小時。TLC監測到反應完全後，把反應液直接旋乾，柱層析純化得(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯醯胺（140 mg，27%，白色固體）。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.85 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (m, 6H), 0.87-0.84 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.35-0.31 (m, 2H)；LC-MS: m/z 369.1 [M + H]+ .
實施例108
Figure 02_image592
(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N -甲基丙烯醯胺 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image594
將化合物(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯醯胺(30 mg,0.08 mmol)溶入0.5 mL的N ，N -二甲基甲醯胺中，加入60%的氫化鈉（16 mg,0.4 mmol），在70 ℃下攪拌0.5小時。將碘甲烷（12 mg, 0.08 mmol）加入到反應液中，繼續在70 ℃下攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，把反應液直接旋乾，柱層析純化得到(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2, 6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N -甲基丙烯醯胺（5 mg，17%，白色固體）1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.04-7.02 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H),2.81 (t,J = 4.8 Hz, 3H), 2.34 (s, 6H), 0.97-0.83 (m, 1H), 0.76-0.62 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H); LC-MS: m/z 383.1 [M + H]+ .
實施例109
Figure 02_image596
(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N ,N -二甲基丙烯醯胺 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image598
將化合物(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯醯胺(30 mg,0.08 mmol)溶入0.5 mL的N ，N -二甲基甲醯胺中，加入60%的氫化鈉（16 mg,0.4 mmol），在70℃下攪拌0.5小時。將碘甲烷（24 mg, 0.16 mmol）加入到反應液中，繼續在70 ℃下攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，把反應液直接旋乾，柱層析純化得(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N ,N -二甲基丙烯醯胺（10 mg，50%，白色固體）。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.70-6.97 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.27 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.37-1.29 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H). LC-MS: m/z 397.1 [M + H]+ .
實施例110
Figure 02_image600
(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N ,N -二乙基丙烯醯胺 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image602
將化合物(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯醯胺(20 mg, 0.06 mmol)溶入0.5 mL的N ，N -二甲基甲醯胺中，加入60%的氫化鈉（12 mg,0.3 mmol），在70℃下攪拌0.5小時。將碘乙烷（19 mg, 0.12mmol）加入到反應液中，繼續在70℃下攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，把反應液直接旋乾，柱層析純化得(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N ,N -二乙基丙烯醯胺（6 mg，30%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.04-7.01 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.72(s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.18 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.81 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H)；LC-MS: m/z 425.1 [M + H]+ .
實施例111
Figure 02_image604
(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯酸 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image606
步驟A: 化合物(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N ,N -二乙基丙烯醯胺（60.0 mg，0.16 mmol）溶解在5 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，在35 ℃下加入4-二甲氨基吡啶（4.0 mg，0.03 mmol）和三乙胺（36 mg，0.36 mmol），然後將二碳酸二叔丁酯（71 mg, 0.33 mmol）緩慢加入到反應液中攪拌2小時。反應結束後，將反應液旋乾得到(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N ,N -二叔丁氧羰基丙烯醯胺粗產品。LC-MS: m/z 569.2 [M + H]+ . 步驟B: 化合物(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-N ,N -二叔丁氧羰基丙烯醯胺（90 mg，0.16 mmol）溶解在2 mL甲醇中，並且在35 ℃下將氫氧化鈉溶液（2N，1 mL）加入到反應液中攪拌2小時。反應結束後，加入10 mL水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾、旋乾、純化得(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯酸（23.1mg，產率39%，白色固體）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.18-7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90(d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.6 (s, 6H), 1.33-1.27 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 2H). LC-MS: m/z 370.1 [M + H]+ .
實施例112
Figure 02_image608
(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯酸甲酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image610
化合物(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯酸（10 mg，0.03 mmol）溶解在0.5 mL二氯甲烷中，並向反應液中加入一滴的N ,N -二甲基甲醯胺，然後將草醯氯（8 mg, 0.03 mmol）緩慢加入到反應液中攪拌1小時，將0.5 mL甲醇加入反應液中。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，把反應液直接旋乾，柱層析純化得(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯酸甲酯（3 mg，產率26%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.02 (s, 1H),7.95 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09(d,J = 8.4Hz, 1H), 6.94(d,J = 8.4Hz,1H), 3.94-3.93 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 1.70-1.59 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.40-0.39(m, 2H)； LC-MS: m/z 384.3 [M + H]+ .
實施例113
Figure 02_image612
(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯酸乙酯 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image614
(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯酸（10 mg，0.03 mmol）溶解在0.5 mL二氯甲烷溶液中，並向反應液中加入一滴N ,N -二甲基甲醯胺，然後將草醯氯（8 mg, 0.03 mmol）緩慢加入到反應液中攪拌1小時，將0.5 mL乙醇溶液加入反應液中。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，把反應液直接旋乾，柱層析純化得(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯酸乙酯（4 mg，產率34%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92(d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.00(d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.92(m, 3H), 2.92 (s, 6H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.15(t,J = 14.4 Hz, 3H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H); LC-MS: m/z 398.3 [M + H]+ .
實施例114
Figure 02_image616
(Z ）-1-（2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）戊-1-烯-3-炔-1-基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）- 酮 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image618
步驟A： 在室溫下，將4-（二氟甲氧基）-3-羥基苯甲醛（0.964 g，5.13 mmol）溶解在10 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀（1.06 g, 7.69 mmol）和溴甲基環丙烷（0.9 g，6.67 mmol），然後在氮氣保護下，升溫到80 ℃攪拌3小時。反應結束後，加入30 mL水，用二氯甲烷分萃取（3×30 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾、純化得3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（1.16 g，產率93%）。LC-MS: m/z 343.2 [M + H]+ . 步驟B： 將化合物3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（1.16 g，4.79 mmol）溶解在30 mL 無水四氫呋喃中，在冰浴下，緩慢加入丙-1-炔-1-基溴化鎂（0.5 N, 19.2 mL，9.6 mmol），氮氣保護下室溫攪拌16小時。反應結束後,用30 mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取（3×60 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾、純化得1-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）丁-2-炔-1-醇（1.01 g，74%）。 步驟C： 將化合物1-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）丁-2-炔-1-醇（1.01 g，3.58 mmol）溶解在50 mL二氯甲烷中，加入戴斯-馬丁氧化劑（3.04 g，7.16 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，過濾，旋乾、純化得1-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）丁-2-炔-1-酮（0.96 g，產率96%）。 步驟D： 將化合物1-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）丁-2-炔-1-酮（0.96 g，3.43 mmol）溶解在10 mL 二氯甲烷中，在冰浴下，依次加入三乙胺（0.693 g，6.86 mmol）和三甲基氰矽烷（1.02 g，10.29 mmol），氮氣保護下室溫攪拌16小時。反應結束後直接旋乾得2-（3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-（三甲基矽氧基）戊-3-炔腈粗產品，直接用於下一步反應。 步驟E： 將化合物2-（3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-（三甲基矽氧基）戊-3-炔腈（1.30 g，3.43 mmol）溶解在40 mL無水四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入四氫鋁鋰（0.391 g，10.29 mmol），在室溫下攪拌過夜。反應結束後，依次加入加入0.4 mL水，0.4 mL 15%氫氧化鈉水溶液和1.2 mL水將反應淬滅，攪拌半個小時，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到1-氨基-2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）戊-3-炔-2-醇粗品產物，直接用於下一步反應。 步驟F： 將化合物1-氨基-2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）戊-3-炔-2-醇（1.07 g，3.43 mmol)溶解在40 mL乙醇中，依次加入2,6-二甲基-4H -吡喃-4-酮（0.553 g，4.46 mmol)，氫氧化鈉 （206 mg，5.15 mmol)和水（6 mL)，在氮氣保護下，升溫到60 ℃下攪拌72小時。反應結束後，將反應液旋乾，柱層析純化得1-（2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-羥基戊-3-炔-1-基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（120 mg，產率8%）。LC-MS: m/z 418.2 [M + H]+ . 步驟G： 將化合物1-（2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-2-羥基戊-3-炔-1-基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（120 mg，0.29 mmol）溶解在10 mL 三氯甲烷中，加熱到90 ℃，隨後加入氯化亞碸（0.5 mL），在90℃攪拌15分鐘。反應結束後，直接旋乾得到1-（2-氯-2-（3-（環丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯基）戊-3-炔-1-基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮粗品產物。LC-MS: m/z 436.2 [M + H]+ . 步驟H： 將化合物1-（2-氯-2-（3-（環丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯基）戊-3-炔-1-基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）-酮（125 mg，0.29 mmol）溶解在10 mL 乙醇中，依次加入氫氧化鈉 （72 mg, 1.8 mmol)和水（2 mL)，在氮氣保護下，升溫到90 ℃下攪拌16小時。反應結束後，將反應液旋乾，反相HPLC純化得到產物(Z ）-1-（2-（3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）戊-1-烯-3-炔-1-基）-2,6-二甲基吡啶-4（1H ）- 酮（2.3 mg，產率2%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.38-7.28 (m, 3H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.69 (t,J = 75.2 Hz, 1H)， 3.97 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H)，0.70-0.65 (m, 2H), 0.42-0.36 (m, 2H); LC-MS: m/z 400.1 [M + H]+ .
實施例115
Figure 02_image620
（Z ）-2-（3,4-二甲氧基苯基）-3-（2,6二甲基-4-羰吡啶）-1（4H ）-基）丙烯腈 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image622
將化合物（Z ）-3-（2,6二甲基-4-羰吡啶）-1（4H ）-基）-2-（3-羥基4-甲氧基苯基）丙烯腈（100 mg，0.34 mmol）溶於10 mL 乙腈中，再加入碘甲烷（96 mg，0.68 mmol）和碳酸鉀（187 mg，1.35 mmol），氮氣保護下於85 ℃攪拌5個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液旋乾，反相HPLC製備得（Z ）-2-（3,4-二甲氧基苯基）-3-（2,6二甲基-4-羰吡啶）-1（4H ）-基）丙烯腈（21 mg，產率33%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.65 (s, 1H), 7.29 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.37 (s, 6H); LC-MS m/z 311.2 [M + H]+ .
實施例116
Figure 02_image624
（E ）-3-（3-環丙甲氧基-4甲氧基苯基）-2（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）丙烯腈
Figure 02_image626
（Z ）-3-（3-環丙甲氧基-4甲氧基苯基）-2（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）丙烯腈 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image628
步驟A 將2,6-二甲基-4H -吡喃-4-酮（620 mg，5 mmol）和氨基乙腈鹽酸鹽（463 mg，6 mmol）溶於10 mL吡啶中，在氮氣保護下80℃攪拌46小時。反應結束後，將反應液旋乾，柱層析純化得2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1(4H )-基）乙腈（583 mg，產率72%，白色固體）。LC-MS: m/z 163.1 [M + H]+ . 步驟B 將2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1(4H )-基）乙腈（162 mg，1mmol）和3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛（206 mg，1mmol）溶於 10 mL吡啶中，氮氣保護下100℃攪拌過夜。反應結束後，將吡啶旋乾，反相HPLC純化得（E ）-3-（3-環丙甲氧基-4甲氧基苯基）-2（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）丙烯腈（126 mg，產率36%，白色固體）和（Z ）-3-（3-環丙甲氧基-4甲氧基苯基）-2（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）丙烯腈（20 mg，產率6%，白色固體） （E ）-3-（3-環丙甲氧基-4甲氧基苯基）-2（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）丙烯腈1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.85 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.26-1.17 (m, 1H), 0.65-0.58 (m, 2H), 0.32-0.26 (m, 2H); LC-MS: m/z 351.2 [M + H]+ . （Z ）-3-（3-環丙甲氧基-4甲氧基苯基）-2（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）丙烯腈1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.58 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.27-0.23 (m, 2H); LC-MS: m/z 351.2 [M + H]+ .
實施例117
Figure 02_image630
（E ）-3-（3-丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）丙烯醯胺 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image632
將（E ）-3-（3-環丙甲氧基-4甲氧基苯基）-2（2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基）丙烯腈（350 mg, 1 mmol）溶於10 mL乙腈中，在室溫下加入的氫氧化鉀（10 wt%,10 mL），在80 ℃下攪拌2小時。反應完全後，把反應液直接旋乾，反相HPLC製備得(Z )-2-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,6-二甲基-4-羰吡啶-1（4H ）-基)-丙烯醯胺（247 mg，67%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.56-0.51 (m, 2H), 0.27-0.24 (m, 2H) ; LC-MS: m/z 369.4 [M + H]+ .
實施例118
Figure 02_image634
（E ）-3-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶）-1（4H ）-基）-N ，N -二甲基丙烯醯胺 具體反應方程式如下所示：
Figure 02_image636
將化合物（E ）-3-（3-（環丙甲氧基）-4-甲氧基苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶）-1（4H ）丙烯醯胺（37 mg，0.1 mmol）溶於2 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，0 ℃下加入60%氫化鈉（24 mg，0.6 mmol），攪拌半個小時，然後再加入碘甲烷（43 mg，0.3 mmol），室溫攪拌4小時。反應結束後，加入10 mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（3×10 mL），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，反相HPLC製備得（E ）-3-（3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（2,6-二甲基-4-羰吡啶）-1（4H ）-基）-N ，N -二甲基丙烯醯胺（22 mg，產率55%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.28 (s, 1H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.27-0.23 (m, 2H); LC-MS: m/z 397.2 [M + H]+ .
實施例119 使用cAMP HTRF® 測定法測定化合物對PDE4B1的活性的抑制 所述化合物對人PDE4B1酶活性的抑制效果通過定量由3',5'-環單磷酸腺苷(cAMP)形成的5'-單磷酸腺苷(5'-AMP)來獲得。 將測試化合物或水(對照)與人類重組PDE4B1酶(4.8 U)在由1倍的Hanks平衡鹽溶液（HBSS），5 mM HEPES, 3 mM MgCl2 ，0.1% BSA組成的緩衝液(pH 7.4)中混合，培育10分鐘。在添加cAMP酶受質(最終濃度40 nM)後，將混合物在室溫下培育60分鐘。然後添加螢光受體(用cAMP標記的Dye2)、螢光供體(用銪穴狀化合物標記的抗-cAMP抗體)和非特異性磷酸二酯酶抑制劑IBMX(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤；最終濃度1 mM)。60分鐘後，用微孔盤檢測儀（microplate reader）(Rubystar,BMG)以λex = 337 nm、λem = 620 nm和λem = 665 nm測量與剩餘cAMP的量相關的螢光轉移。從在665nm和620nm測量的信號形成的商來計算酶活性。結果表示為對照(無PDE4抑制劑)的酶活性的百分比抑制。省略酶用於測量基礎對照。IC50 值(IC50 =引起對照比活性的半數最大抑制的濃度)衍生自用八種不同濃度的劑量反應測量(n=2；重複2次) 所得實驗結果列在表1 中
Figure 108109957-A0304-0001
實施例120 化合物對外周血單核細胞(PBMC)促炎細胞因子的釋放的抑制 檢驗化合物對在冷凍人外周血單核細胞(PBMC)中TNFa細胞因子釋放特性的作用。 新鮮的人PBMC被製備分離出來，懸浮於新鮮的培養基中。PBMC培養基(CM)為RPMI1640，10% FBS，1% PBS，2mM L-穀氨醯胺。將細胞2*10^5 cells/空(100μl)。將測試化合物，溶于DMSO而形成10 mM樣品(DMSO，100 % )。用PBMC培養液將化合物稀釋到需要的濃度。將樣品（50 μL）與細胞一起在在37°C，5% CO2下孵育1小時，此後添加誘導物(LPS，1μg/mL)。將誘導物+媒介物(LPS+0.05%DMSO)用作本實驗的對照品。將不含誘導物的媒介物用作陰性對照。將crisaborole用作陽性對照。培育24小時後提取上清液並且儲存在-80°C下。融化上清液並且使用Luminex4-plex測定法測定上清液的TNFα。 結果: 應用該實驗方法，測得實施例77的EC50 = 11 nM； 實施例80的EC50 ＜ 5 nM；實施例88的EC50 ＜ 5 nM；
實施例121 局部佛波酯小鼠耳過敏性皮炎抑制試驗 測試化合物用於治療各種皮膚病的瘙癢，發紅，乾燥，結痂，脫屑，炎症和不適。 在施用(12-)十四酸佛波酯(-13-)乙酸鹽(PMA)前30分鐘和之後15分鐘將測試物質局部施用於測試動物的右耳。給藥體積就溶劑媒介物而言為20 μl/耳或就霜劑而言為20mg/耳。 體重為 24±2g 的雄性 CD-1小鼠。將所有動物維持在受控溫度(22°C -23°C )和濕度(70% -80% )環境中，具有12小時光照黑暗循環，在動物房中持續飼養至少1周，才用於實驗測試。允許小鼠自由取實驗室食物和飲用水。一般按照 Care and Use of LaboratoryAnimals (NationalAcademy Press, Washington, D.C., 1996)指導原則實施該項工作的所有方面，包括動物的寄居，實驗和處理。 小鼠5隻一組。將PMA(4pg在20μL丙酮中)局部施用於每只動物右耳的前表面和後表面。在PMA施用前30分鐘和之後15分鐘各自施用媒介物(乙醇:丙酮/1:1，20 μL/耳)和測試物質(指定劑量在20 μL的1：1丙酮:乙醇中，每只耳朵)，crisaborole作為陽性對照同時施用。然後在PMA施用後6小時時用染色型微米測量儀測定耳腫脹作為炎症指標。按照下式計算抑制百分比:([IC-IT]/IC)X100%，其中IC和IT分別意旨對照組和治療組小鼠中的耳厚度增加(mm)。將30%或30%以上30% )抑制視為具有顯著抗炎活性。
實施例123 局部用藥製劑的配置。 本發明中的化合物，如化合物88，可以用於作為凝膠、洗劑、軟膏和溶液給藥，給藥途徑包括但不限於局部、經由滴注、氣霧劑、透皮貼劑、經由插入、或者口服。 下面是1%的軟膏製劑的一種配置方法（重量百分比）： 1%的化合物，15%的 PEG400，0.02%的丁基化羥基甲苯，2% 的span80，10%的白蠟，71.98%的白礦脂，機械攪拌至軟膏。
無
無
Figure 108109957-A0101-11-0001-2

Claims (22)

  1. 一種抗炎化合物，其特徵在於，為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0138-1
     其中，RA為氫或烷基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基或鹵素所取代；RB為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、烯基或炔基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或鹵素所取代，以及上述基團中的一個或多個碳原子為硫、亞碸、碸或磺醯基所取代；或RB為羥基保護基；RC為氫、烷基、鹵素、烷氧基或氰基；RD1為氫、氧、氮、羥基、氰基、氨基、胺基、烷基、芳基、酯基、羧基、烯基或炔基，以及上述基團中與碳原子/氧原子/氮原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、炔基、烯基、芳基、鹵素、磺醯基、亞碸基或醚基所取代，以及上述基團中的一個或多個碳原子為硫、亞碸、碸或磺醯基所取代；C1-RD1鍵為單鍵或雙鍵；RD2為氫、氰基、烷基、環烷基、芳基、酯基或羧基，以及上述基團中與碳原子/氧原子/氮原子相接的氫中的一個或多個為烷基、環烷基、炔基、烯基、芳基、鹵素、磺醯基、亞碸基或醚基所取代；G1為包括C1和C2的單鍵、雙鍵或環；RE為與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、氰基或鹵素所取代。
  2. 如請求項1所述之抗炎化合物，其特徵在於：所述G1為三元環，具體結構如下所示：
    Figure 108109957-A0305-02-0139-2
     其中，X為碳、氧、氮或硫。
  3. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：由3-羥基苯甲醛衍生物A為起始，經羥基之氫被RB基團取代後獲得中間產物B；中間產物B在三甲基氰矽烷的作用下獲得中間產物C；中間產物C經還原獲得帶氨基的中間產物D；中間產物D上的氨基與六元含氧環合物反應得到A類目標產物；其中，所述3-羥基苯甲醛衍生物A為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0139-5
     所述中間產物B為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0139-3
     所述中間產物C為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0139-6
     所述中間產物D為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0139-7
     所述A類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0140-8
  4. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項3所述的A類目標產物，將其苯環上的羥基經加成/取代反應獲得A-1類目標產物；所述A-1類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0140-10
     其中，Rd為烷基、環烷基或酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基或硫烷基所取代。
  5. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項3所述的A類目標產物，將其中間橋鏈上的羥基氧化後獲得B類目標產物；所述B類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0140-12
  6. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於： 採用如請求項5所述的B類目標產物，當其RB基團為羥基保護基時，經脫保護基獲得B-1類目標產物；所述B-1類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0141-13
  7. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項6所述的B-1類目標產物，其苯環上的羥基經加成/取代反應獲得B-2類目標產物；所述B-2類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0141-14
     其中，Rb為烷基、環烷基或酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基或硫烷基所取代。
  8. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項5所述的B類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基肟化後獲得B-3類目標產物；所述B-3類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0142-15
  9. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項8所述的B-3類目標產物，其肟上的羥基經加成/取代反應獲得B-4類目標產物後獲得B-4類目標產物；所述B-4類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0142-16
     其中，Rd-1為烷基、環烷基或酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基或硫烷基所取代。
  10. 一種如請求項5所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：由3-羥基苯乙酮衍生物I為起始，經羥基氫被RB基團取代後獲得中間產物II；中間產物II在鹵代試劑的作用下獲得中間產物III；中間產物III上的鹵素與六元含氧環合物反應得到B類目標產物；其中，所述3-羥基苯甲醛衍生物I為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0142-18
     所述中間產物II為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0143-19
     所述中間產物III為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0143-24
    ，X為鹵素。
  11. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項3所述的A類目標產物，將其中間橋鏈上的羥基消除後獲得C類目標產物；或採用如請求項5所述的B類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基依次經還原和基消除後獲得C類目標產物；其中，所述C類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0143-20
  12. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項7所述的B-2類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基依次經還原和消除後獲得C-1類目標產物；所述C-1類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0143-21
  13. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項12所述的C-1類目標產物，其苯環上的羥基經加成/取代反應獲得C-2類目標產物；所述C-2類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0144-25
     其中，Rb-1為烷基、環烷基或酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基或硫烷基所取代。
  14. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項5所述的B類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基在鹵代試劑的作用下獲得中間產物X1；將中間產物X1上的鹵素被取代後獲得C-3類目標產物；其中，所述中間產物X1為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0144-44
    ，X為鹵素； 所述C-3類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0144-26
     Rd-2為芳基、烷基、環烷基、醚基或酯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基或硫烷基所取代。
  15. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：由苯乙酮衍生物1為起始，在三甲基氰矽烷的作用下獲得中間產物2；中間產物2經還原獲得中間產物3；中間產物3上的氨基與六元含氧環合物反應得到A’類目標產物；其中，所述苯乙酮衍生物1為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0145-28
     Rd ‘為氫、烷基、芳基、炔基或烯基，以及上述基團中與碳原子相接的氫中的一個或多個為烷基、炔基、烯基、環烷基、芳基、鹵素、羥基、硫基、氰基或硫烷基所取代；所述中間產物2為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0145-29
     所述中間產物3為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0145-30
     所述A’類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0146-31
  16. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項15所述的A’類目標產物，將其中間橋鏈上的羥基消除獲得C’類目標產物；所述C’類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0146-32
  17. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用如請求項5所述的B類目標產物，將其中間橋鏈上的羰基與三甲基氰矽烷的反應後獲得中間產物Y1；該中間產物Y1經還原和消除後獲得C”類目標產物；其中，所述中間產物Y1為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0146-33
     所述C”類目標產物為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0147-34
  18. 一種如請求項17所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：採用六元的N-乙腈化合物Z1與苯甲醛衍生物Z2反應獲得C”類目標產物；其中，所述六元的N-乙腈化合物Z1為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0147-35
     所述苯甲醛衍生物Z2為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0147-36
  19. 一種如請求項1所述抗炎化合物之製造方法，其特徵在於：由肉桂酸衍生物1為起始，酯化反應獲得中間產物2；中間產物2上的雙鍵成環反應獲得中間產物3；中間產物3上的末端酯基水解為含羧基的中間產物4；中間產物4中的末端羧基氨基化獲得中間產物5；中間產物5與六元含氧環合物反應得到D類目標產物；其中，所述肉桂酸衍生物1為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0147-37
     所述中間產物2為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0148-38
    ，Z為烷基； 所述中間產物3為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0148-39
     所述中間產物4為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0148-42
     所述中間產物5為如下結構所示的化合物：
    Figure 108109957-A0305-02-0148-43
  20. 一種如請求項1所述抗炎化合物用於製備PDE4抑制劑之用途。
  21. 一種如請求項1所述抗炎化合物用於製備治療皮膚炎症類疾病的藥物之用途。
  22. 如請求項21所述之用途，其特徵在於：包括0.01-10%的請求項1所述的抗炎化合物；其他組分選自表面活性劑、脂類化合物、助劑；其中，表面活性劑的用量占藥物總重量的10-30%；脂類化合物的用量占藥物總重量的50-85%；助劑的用量占藥物總重量的10-30%。
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