JPS6322080A - 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、詮換ピラゾール銹導体、とくに炎症、喘息、
過敏症、心筋虚血、皮膚科学の状態、例えば、乾癬、皮
膚炎および胃腸管の炎症の状態、例えば、炎症性腸症候
群の軽減するとき活性である１、５−ジアリール−３−
置換−ピラゾール類、およびそれらの訪導体類を製造す
る方法に関する。 非ステロイド類の抗炎症薬物（ＤＳＡＩＤ類）１例えば
、インドメタシン、ナプロキセン。 イフフロフェン、トレクチン、フェノプロフェンなどは
、一般に、酵素シクロオキシゲナーゼの活性を阻害する
ことによって、プロスタグランジンの生合成を減衰する
ことが知られている。シクロオキシゲナーゼ経路（ｐａ
ｔｈｗａｙ）のプロスタグランジン最終生成物は痛覚過
敏、浮腫に導く脈管の透過性の増加、および発熱を包含
する炎症の初期の徴候の多くの原因となる。これらの徴
候および症状における非ステロイド類の抗炎症薬物の活
性および効能は、大部分、プロスタグランジンの生合成
を阻害するそれらの能力に相関関係をもつ。 アラキドン酸の代謝の他の主要な経路は、リポキシゲナ
ーゼ経路である。アラキドン酸塩の代謝のりボキシゲナ
ーゼ生成物、ロイコトリエン類、ヒドロキシエイコサテ
トラエン酸類（ＨＥＴＥＳ）ｔ−３よびヒドロキシペル
オキシエイコサテトラエン酸類（ＨＥＰＴＥＳ）は、急
性および慢性の炎症、関節炎、アレルギー性および他の
過敏症の疾患、皮膚科学の病気、例えば、乾秘、アクネ
。 アトピー性皮膚炎、湿疹など、心筋の虚血または不全症
に対して二次的な心臓血管の疾患、血栓塞栓症または脈
肝炎または血小板の凝集、および痛覚過敏症、婦人科学
の疾患、例えば、月経困難症、目の炎症、精子の移動性
または機能などを包含する病気の状態に参加することが
示され、あるいは関係づけられた。 ロイコトリエン類Ｂ４　　（ＬＴＢ４　）、リポキシゲ
ナーゼ経路の他の生成物、ならびにＨＥＴＥＳおよびＨ
ＰＥＴＥＳは他の炎症性物質１例えば。 トロンボキサン類の誘導を仲介することができ、そして
プロスタグランジンは炎症性細胞に対して化学走性であ
り、そして痛覚過敏性である。これらの仲介物質の多く
は、皮膚、肺、環循環、目、胃腸管などの器官において
、およびリウマチ性関節炎の患者の滑液中において同定
された。慢性の炎症状態、例えば、リウマチ性関節炎に
おいて。 関節の侵食の究極の原因は、多分ＬＴＢ４が仲介する。 白血球の慢性の流入であると信じられている。 リポキシゲナーゼ経路の阻害物質類は炎症の疾患、例え
ば、リウマチ性ｒＡ節炎への比較的永久的な作用に導く
と信じられる。なぜなら、それらは組織および関節の破
壊の実際の機構を２ｇ１節するからである。同様に、シ
クロオキシゲナーゼ経路を経るプロスタグランジンの合
成を阻害できる決定信号は、炎症の早期の発現を調節し
かつ減少できるであろう、同様な濃度において両者の酵
素の経路を阻害できる薬理学的に活性な化合物（二重阻
害剤）は、主としてシクロオキシゲナーゼ（プロスタグ
ランジンの合成）経路の阻害剤である通常使用されるＮ
５ＡＩＤ類の場合におけるように、１つの経路を阻害す
るが、多の経路を阻害しない現在の薬物よりも、より完
全な解放を、関節炎、過敏症、皮膚化学、心臓血管、胃
腸管、眼および婦人化学の疾患に悩む患者に提供する。 ある数の１．５−ジアリール−３−首換一ビラゾール類
は文献中に報告されている。それらのピラゾール類のあ
るものは薬理学的活性をもつことが報告された。 例えば、フルマー（Ｆｕｌｍｅｒ）ら、複素環化合物の
化学の雑誌（Ｊ、　　Ｈｅｔ、　　Ｃｈｅｍ、）、旦、
　７９９−８００　（１９８０）　、ならびにフーテ（
Ｆｏｏｔｅ）ら、複素環化合物の化学の雑誌（Ｊ、　　
Ｈｅｔ、　　Ｃｈｅｍ、）、７．８９−９２　　（１９
７０）、　　ビーム（Ｂｅａｍ）ら、複素環化合物の化
学の雑誌（Ｊ、　　Ｈｅｔ、　　Ｃｈｅｍ、）、旦、１
８３−１８５　（１９７２）、ソリマン（Ｓｏｌｉｍａ
ｎ）ら、製薬科学の雑誌（Ｊ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｓ
ｃｉ、）、ヱ０．６０６−６１０　（１９８１）、およ
びバルエンガ（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ）ら、ジャーナル・
オブ・ケミカルψソサイアティーｅケミカル・コミユニ
ケージ、７（Ｊ、Ｃ，Ｓ、　　Ｃｈｅｍ。 Ｃｏｍｍ、）ン８９１　（１９７９）は、１、３゜５−
トリアリールピラゾール類の合成を報告している。ソリ
マン（Ｓｏｌｉｍａｎ）ら、製薬科学の雑誌（Ｊ、　　
Ｐｈａｒｍ、　　Ｓｃｉ、）、ヱ旦、６０２−６０５　
（１９８１）は、また、１−位置の７リールがフェニル
スルホニル尿素またはチオ尿素である、３−メチル−１
，５−ジアリールビラゾムル類の合成を報告している。 上の報告のうちで、ソリマン（Ｓｏｌｉｍａｎ）らの２
件の報告のみが、調製されたピラゾール類またはそれら
のピラゾール類の類似体についての薬理学的活性を論じ
ており、そしてそれらの物質は低血糖活性を有すると報
告している。 ビルマニ（Ｖｉｒｍａｎｉ）ら、インディアン・ジャー
ナル番オブーケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊ、　　
Ｃｈｅｍ、）、５ｅｃｔ、Ｂ、１７Ｂ：　４７２−４７
７　（１９７９）は、なかでも３−オメガ−アルキルア
ミノアルキルピラゾール類の合成を報告している。報告
された１、５−ジアリール−３−２１換−ピラゾール類
は、ｌ−位置にフェニル基、５４ｆｆｌに４−二トロフ
ェニルおよび３−位置に（ＣＨ２）　ｎ　−Ｎ　ＨＣＨ
３基（ここでｎは３．４または５（３〜５）である）を
含有していた。この報告が述べているように、２ｇＪ製
された化合物はある数の生物学的活性についてスクリー
ニングされ、合成した化合物の９４のうち９つは抗炎症
活性を有し、他の２つは弱い抗癌活性を有した。前述の
１．５−ジアリール−３−置換−ピラゾール類は、薬理
学的活性を有すると報告された化合物の中に入らなかっ
た。 ベレンシュチャギン（Ｖｅｒｅｓｈｃｈａｇｉｎ）ら、
Ｚｈ、　　Ｏｒｇ、　　Ｋｉｍ、、ヱ：９０７−９１２
　（１９７１）は、１．５−ジアリール−３−置換−ビ
ラゾール類の合成を報告した。３−５！Ｌｔ？基はアル
コキシアルキレンであると報告され、ここでアルコキシ
基はメトキシまたはフェノキシであり、モしてアルキレ
ンはメチレンまたはイソプロピレンであり、これに対し
て１，５−ジアリール基は非Ｗ１換フェニルであった。 ジャン（Ｊ　ａ　ｈ　ｎ）およびワグナー−ジャウＬ／
７グ（Ｗａｇｎｅｒ−Ｊａｕｒｅｇｇ）、アルズネイミ
ッテルフォルシュング（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｈ、
）（薬物の研究）、２４．４９４−４９９　（１９７４
）は、１．５−ジアリール−３−置換−ピラゾール類の
合成およびいくつかの薬理学的活性を報告した。報告さ
れた化合物の各々について１−位置の７リール基はフェ
ニルであり、これに対して５−７リール置換基はフェニ
ル、４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル、および２−ヒドロキシフェニルであると
報告された。前述のピラゾール類は、３−位首ヘプロピ
オン酸またはプロピオンヒドロキサム酸を結合すること
によって３−位置が置換された。これらの化合物は抗リ
ウマチ活性を、有すると報告された。 シヤツク（Ｓｈａｗａ　１　ｉ）ら、複素環化合物の化
学の雑誌（Ｊ　、　　Ｈｅｔ　、　　Ｃｈｅｍ、）、旦
、９８９−９２　（１９７６）、　　シヤツク（Ｓｈａ
ｗａ　ｌ　ｉ）ら、複素環化合物の化学の雑誌（Ｊ　、
　　Ｈｅ　ｔ　、　　Ｃｈｅｍ、）、１４．３７５−８
１　（１９７７）およびマツモトら、日本化学学会Ｌｇ
（Ｂｕｌ１、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　　Ｊａｐａ
ｎ）、４ヱ、９４６−９４９　（１９７９）は、１．５
−ジアリール−３−置換−ピラゾール類の合成を報告し
ており、それらのすべては、また、ピラゾール環上の４
−位置に水素以外の置換基を含有した。４−位数の置換
基の例は、シアノ、アミノ、カルボエトキシ、およびフ
ェニルカルボニルを包含すると報告された。これらの報
告は、報告された化合物の生物学的活性を述べていなか
った。 １系列のベンズイミドイルピラゾール類は、シュロフ（
Ｓ　ｈ　ｒ　ｏ　ｆ）ら、ジャーナル・オプφメディシ
ナルーケミストリ−（Ｊ、　　Ｍｅｄ。 Ｃｈｅｍ、）、２４．１５２１−１５２５　（１９８１
）によって報告された。これらの化合物は、スルホニル
尿素およびビグアニドの低血糖活性を有すると報告され
た。 ベエレ（Ｂ　ｉ　ｅ　ｒ　ｅ）ら、アーチーブス・オブ
１１７　ｙ　−マコロジ−（Ａｒｃｈ、　　Ｐ　　ｈ　
　ａｒ、）、３１６．６０８−６１６　（１９８３）は
、１．４−ジアリール−ピラゾール−３−酢酸誘導体類
を報告しており、それらのあるものは、また、５−位δ
にアリール置換基を含有した０合成された化合物は、ラ
ットにおいて抗炎症薬物として使用するために分析され
た。これらの化合物は、また、比較的不活性であると報
告された。 １．５−ジフェニル−４−ｆｆ置換−ピラゾールー３−
酢酸類のそれ以上の群は、Ｅｌ−セイド（Ｓａｙｅｄ）
およびオーク（Ｏｈｔａ）、　日本化学学会誌（Ｂｕｌ
１、　Ｃｈｅｍ、　　Ｓａｃ、　　Ｊａｐａｎ）、旦、
　１８０１−１８０３　（１９７３）によって報告され
た。それらの化合物はピラゾロ−［４，３−ｃｌ　−ピ
リジン類の合成における中間体として利用された。１．
５−ジフェニル−４−置換−ピラゾール類の他の群（そ
れらのあるものは、また、３−位置にメチル、フェニル
およびカルボキシメチル基を含む）は、ＡＩ−サレ（Ｓ
　ａ　１　ｅ　ｈ）ら、Ｊ、Ｃ，Ｓ、パーキン（Ｐｅｒ
ｋｉｎ）１．６４２−６４５　（１９８１）において報
告された。Ｅｌ−セイド（Ｓ　ａ　ｙ　ｅ　ｄ）および
オーク（Ｏｈｔａ）の報告は、報告されたピラゾール誘
導体類の薬理学的性質を述べいない。 １．５−ジアリール−３，４−ジ置換−ピラゾール類お
よび４．５−ジヒドロ−５−ヒドロキシピラゾール類は
、フスコ（Ｆｕ　ｓ　ｃ　ｏ）およびクロース（Ｃｒｏ
ｃｅ）、ガゼッタ・ヒミカーイタリアーナ（Ｇａｚｚ、
　　Ｃｈｉｎ、　　Ｉ　　ｔ　　ａ１、）、幻）　１　
：　７０３−２７２　（１９７１）に報告された。 本発明は、１．５−ジアリール−３−置換−ピラゾール
類、それらの使用およびそれらを合成する方法を包含す
る０本発明の化合物は、炎症を権限する薬理学的活性を
有し、そしてシクロオキシゲナーゼ酵素の経路、リポキ
シゲナーゼ酵素の経路、あるいは好ましくは両者の経路
を阻害する。 とくに１本発明は１式　　　　　゛ 式中。 Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは相異なり
そして、個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、
ω−トリフルオロメチル低級アルコキシ、アミン、アセ
トアミド、カルボキシ、アルキルヒドロキシキサム酸か
らから成る群より選択されルか、あるいはＲ，Ｒ２また
はＲ３Ｒ４は、それらが結合するフェニル基と一緒にな
って、ナフチルまたは置換ナフチル基を形成し、 Ｒは２〜１６個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和もし
くは不悠和の炭化水素であり、Ｙは水素、ブロモ、クロ
ロまたは低級アルキルであり、そして Ｘはカルボキシ、ヒドロキシ、アセトキシ、アルカノイ
ルオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、
オキシイミノ、シアノ、アミノ、Ｃ（０）−Ｒ５および
−Ｃ（Ｏ）　Ｃ（０）−Ｒｓから成る群より選択され、
ここでＲ５は水素、アルキル、低級アルコキシ、ＮＲ６
Ｒ７から成る群より選択され、ここでＲ６およびＲ７は
同一もしくは相異なり、そして水素および低級アルキル
から成る群より選択されるか、あるいはＲ６またはＲ７
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
アシルオキシ、ベンジルオキシ、２−ヒドロキシ低級ア
ルキル、低級アルキルカルボキシ、フェニル、置換フェ
ニル、ピリジル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ω
−アルカノエート、５−テトラゾリル、−０ＣＯ（ＣＨ
２）ｎｃＯＲｑ（ここ’ｔ’Ｒ９は一０Ｈ１−ＯＮａ、
ジアルキルアミノ、例えば、ジエチルアミノおよびモル
ホリノであり、そしてｎは２または３である）；　−０
ＣＯＲ＋　ｏ　　（ここでＲｌｏは−ＣＨ２ＮＲＩ　Ｉ
　Ｒ１２であり、ここでＲ１＋およびＲＩ２はアルキル
、例えば、メチル、シクロアルキル、例えば、シクロヘ
キシルであるか、あるいは−緒になって複素環式環、例
えば、Ｎ−メチルピラジノである）、−０ＣＯＲ＋　ｏ
　　（ここでＲ１゜は−ＣＨ２Ｃ１、−ＣＨ２０−低級
アルキルまたはし一ブチル、−ＣＨ−低級アルキル−Ｃ
Ｏ２−Ｑ　（ここでＱは低級アルキルまたは−Ｈである
）、アシル、例えば、アセチル、プロピオニルまたはブ
チリルである）；−ＮＲ，ＯＨ（ここでＲ８は水素、−
ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＣ７
Ｈ，５，−Ｃｏ−フェニル、５０２−低級アルキル、−
ＣＯＣＯ２−低級アルキル、−ＣＯＣＯ２−低級７　／
ｌ／　＊　／ｌ／、オヨび−ＣＯＣＯＮＨＯＨである）
；　−ＮＨＲＩ　３　　（ここでＲ１３は水素、−ＣＯ
−低級アルキル、−ＣＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＣ７Ｈ＋
　ｓ　、−Ｇｏ−フェニル、−５０２−低級７　）Ｉｙ
　＋　ル、−ＣＯＣＯ２−低級アルキル、−ＣＯＣＯＮ
ＨＯＨｌ−ＣＯＣＯ２）（、Ｃ０ＣＯＮ　（低級アルキ
ル）ＯＨ２およびＰＯ（〇−低級アルキル）２である）
；−Ｃ（ＲＩ　ａ　）＝ＮＮＨ−２−チアゾリノ、−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＲＩ　ａおよび−Ｃ（０）Ｒ１４（ここでＲ
Ｉ４は水素、低級アルキル、フェニルおよびｔ−ブチル
である）；　−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ２および−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｎ　（ＯＨ）−低級アルキル、ω−７ルカノエート
および０−ＮＲ。 Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は同一もしくは相異なり、そして
水素、低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから
成る群より選択される）から成る群より選択され。 ただし、 （ａ）Ｙがブロモまたはクロロであるとき、Ｘ１ｉ−Ｃ
ＯＯＨｌ−ＣＨ２’ＯＨまたは一〇（０）　−Ｒ５であ
り、ここでＲ５はＮＲ６Ｒ。 であり、Ｒ６はＯＨであり、モしてＲ７は低級アルキル
であり、 （ｂ）ＲＩおよびＲ２の少なくとも一方は水素以外であ
り、ここで（ｉ）Ｒ−Ｘは（ＣＨ２）２　ＣＯ２Ｈｌｆ
は（ＣＨ２）２　Ｃ（０）ＮＨＯＨであり、そして（ｉ
ｉ）Ｒ３およびＲ４は４−メトキシ、３−メトキシ−４
−ヒドロキシ、２−ヒドロキシおよび水素であり、そし
て （Ｃ）ＲＩおよびＲ２、あるいはＲ３およびＲ４の少な
くとも一方は水素以外であり、ここでＲ−Ｘは一諸にな
って炭業−炭素結合で一緒に連結された３個の飽和炭素
原子を含有する、 に一致する構造を有する置換ピラゾールを包含する。 好ましい実施において、Ｒ２およびＲ４は水素であり、
そしてＲ，およびＲ３はハロ、トリフルオロメチル、低
級アルキルおよび低級アルコキシ、ことにメトキシから
成る群より選択される。 Ｒは好ましくは２個の炭素原子を含有する。また、Ｘは
ヒドロキシ低級フルキル、カルボキシ。 ヒドロキサム酸またはＮ−フルキルヒドロキサム酸であ
ること、すなわち、ＸはＣ（０）ＮＲ６Ｒ７であり、こ
こでＲ６はヒドロキシであり、モしてＲ７は水素または
低級アルキルまたはＮ−ヒドロキサム酸であること、す
なわち、Ｘは一〇（０）ＮＲｓ　Ｒｙであり、ここでＲ
６はヒドロキシまたは一〇〇　（０）ＣＨ２Ｚであり、
ここでＺはジアルキルアミノまたは−ＣＨ２ｃｏ２Ｈで
あり、モしてＲ７は水素または低級アルキルであること
が好ましい。 本発明は、また、抗炎症量の前述の置換ピラゾール化合
物を製薬学的に許容されうる担体中に分散して含有する
製薬学的組成物を包含する。投与量は局所的に、経口的
に、非経口的にまたはエアゾールの道崩で投与すること
ができる。好ましい実施において、前記組成物を哺乳動
物中に導入したとき、前記置換ピラゾール化合物は組成
物中に存在する量においてシクロオキシゲナーゼおよび
リポキシゲナーゼの両者の経路を阻害できる。 さらに、炎症状態を示す哺乳動物における炎症を軽減す
る方法が包含される。この方法は、有効量の前述の置換
ピラゾール化合物を活性成分として製薬学的に許容され
うる担体中に分散して含有する局所、経口的、非経口的
およびエアゾールの投与のための製薬学的組成物を前記
哺乳動物に投与することを含んでなる。 １．５−ジアリール−３−（オメガ−置換低級アルキル
）−ピラゾールを合成する方法が、また、包含される。 この方法によれば、アリールヒドラジンまたはその酸付
加塩を、アルキル鎖中に少なくとも４個の炭素原子を含
有するｌ−アリール−（オメガ−置換）−アルキル−１
，３−ジオンと反応させる０反応条件に対して実質的に
不活性である極性溶媒を使用する。同様に、アルキル−
１，３−ジオンのオメガ置換基は反応条件に対して実質
的に不活性である。得られる１、５−ジアリール−３−
（オメガ低級アルキル置換）−ピラゾールはその後好ま
しくは回収するが、その合成の形態（粗製の形態）で、
それ以上の合成のために、利用することができる。とく
に好ましくは、アルキル−１，３−ジオン誘導体類はア
ルキル鎖中に６個の炭素原子を含有し、そしてオメガ−
置換基としてヒドロキシ基を含有する。 本発明は、いくつかの利点および利益を提供する。 本発明の特定の利点は、炎症の状態の処置において有用
な、薬理学的に活性な化合物を提供することである。 本発明の特定の利益は、その合成法が比較的高い収率で
１．５−ジアリール−３−（オメガ−置換低級アルキル
）−ピラゾール化合物を提供することである。 本発明の他の利点は、薬理学的に活性な化合物のあるも
のがシクロオキシゲナーゼ酵素の経路を阻害し、これに
よりその生物学的プロセスを研究するためのそれ以上の
手段を提供することである。 本発明の他の利益は、薬理学的に活性な化合物のあるも
のがリポキシゲナーゼ酵素の経路を阻害し、これにより
その生物学的プロセスを研究するためのそれ以上の手段
を提供することである。 本発明のなお他の利点および利益は、以下の詳細な説明
および実施例から当業者にとって明らかとなるであろう
。 １．５−ジアリール−３−置換−ピラゾール類、活性成
分として置換ピラゾール化合物を含有する製薬学的組成
物、炎症の状態を示す呻乳動物を処置する方法、および
置換ピラゾール化合物を合成する方法が、ここにおいて
包含される。 上の式において、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、ピラ
ゾール環の位置ｌおよび５における水素原子を置換する
フェニル環上の置換基である。少なくともＲ１およびＲ
２の一方、およびＲ３およびＲ４の一方はそれぞれのフ
ェニル環の４−位置において置換されていることが好ま
しい。 有用なピラゾール化合物のどれが上の構造式に一致する
かを検査するとき、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４基およ
びＸ基は「低級」アルキル、「低級」アルコキシなどで
あることができる。「低級」と呼ぶ基は、それらが１〜
約６個の炭素原子を有することを意味する。同じことが
１列挙した「低級」基の置換基である「低級」基に当て
はまる。 Ｘ置換基がＲ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲａ　（ｒ）ソＦＬ
と同一であると定義される程度において、それらの共通
に定義される置換基をすぐ下に述べる。ＸおよびＲ，、
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４に共通でない追加のＸ置換基は、
以後において説明する。 低級アルキル基は、例えば、次のものを包含するエステ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル゛、ｎ−ブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチ
ル−３−ブチル、ｌ−メチルブチル、２−メチルブチル
、ネオペンチル、ｎ　−ヘキシル、１−メチルペンチル
、３−メチルペンチル、ｌ−エチルブチル、２−エチル
ブチル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、オクチルなど。 低級アルコキシ基は、上に記載した低級アルキル基から
形成される酸素のエーテルである。その例は、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキ
シなどである。 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４の低級アルキルチオ基はサ
ルファイドエーテルであり、こうして前述の酸素のエー
テルに類似する。 ハロ基は好ましくはクロロ、ブロモ、ならびにフルオロ
およびヨウドを包含する。 低級アルキルスルホニル基は、それ自体フェニル環へ結
合する５０２部分に結合した前述の低級アルキル基を含
有する。こうして低級アルキル基の例は、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル。 ２−エチルブチルスルホニルなどを包含する。 オメガ−トリフルオロメチル低級アルコキシ基は、フェ
ニル環に結合する位置から最も遠いアルキル鎖上の位置
にトリフルオロメチル基をさらに含む、前述の低級アル
コキシ基である。このような基の例は、２，２．２−）
リフルオロエトキシである。 ナフチルおよび置換ナブチル基は、ここにおけるアリー
ル基を１−または２−位置において置換して、それぞれ
ｌ−ナフチルまたは２−ナフチル置換基を提供できる。 ナフチル基上の置換基は、アリール置換基として有用で
あるとして記載したいずれであることもできる。置換ｌ
−ナフチルおよび２−ナフチルの例は、６−メドキシー
２−ナフチルなどを包含する。 低級アルキルカルボキシ基は、カルボキシ基をさらに含
む前述の低級アルキル基である。低級アルキルカルボキ
シ基の例は、カルボキシメチル、２−カルボキシヘキシ
ルなどを包含する。低級アルキル低級アルコキシカルボ
ニル基は、低級アルキルカルボキシ基の低級アルキルエ
ステルである。低級アルキル低級アルコキシカルボニル
基の例は、３−インプロポキシカルボニルプロビル、４
−へキシルオキシカルボニルペンチルなどを包含する。 低級アルキルカルボニル基は、カルボニル基、合計６個
までの炭素原子を含有し、そしてそれが結合するＲの部
分とともに、アセチル、プロピオニル、２−メチルプロ
ピオニル、ペントイルなどを包含し、これらは、また、
それぞれメチルカルボニル、エチルカルボニル る。 ＸがＣ　（０）−Ｒｓであり、ここでＲ５が低級アルコ
キシである基はカルボン酸エステルである。これらのエ
ステルは好ましくはＲ−Ｘがｍ　−の６換の実体として
考慮して命名される。Ｒ５低級アルコキシ基の例は前述
したとおりであるが、メトキシおよびエトキシは好まし
い、Ｒ５がＮＲ６ＲｙおよびＯＮＲ，Ｒ９であるとき、
それは、また、Ｒ−Ｘが単一の４換の実体として考慮す
ることは有用である。 Ｒ６およびＲｔの低級ヒドロキシアルキル基は、好まし
くは２−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロビ
ルである。追加の有用な低級ヒドロキシアルキル基は、
４−ヒドロキシブチルなどを包含する。 ＮＲ６Ｒｔを構成できる置換フェニル基は、Ｒ１、Ｒ２
，Ｒ３およびＲ４が置換基を構成する前述の置換アリー
ル基と同一である。 ピリジル基はピリジンの話導体であり、モしてピリジン
の窒素に関して２−１３−または４−位ｎにおいてＮＲ
６Ｒｙの窒素原子に結合することができる。 上の構造式中のＲは、２〜約１６個の炭素原子を含有す
る直鎖状の飽和もしくは不飽和のヒドロカルビル基であ
る。好ましい実施において、Ｒ−Ｘ基は、−緒に、炭素
−炭素結合によって一緒に連結された３個の飽和炭素原
子を含有する。他の好ましい実施態様において、Ｒは不
飽和であり、そして７〜１６個の炭素原子を含有する。 Ｒは炭化水素基であり、それゆえ炭素および水素以外の
元素を含有しない、結局、炭素または水素でないＲ−Ｘ
中に存在する元素は、定義によると、Ｘ基の一部ではな
い。 １．５−ジアリール−３−置換−ピラゾール化合物の製
薬学的に許容されうる無毒の酸付加塩は、ここにおいて
有用であり、そしてピラゾールを適当な酸で処理するこ
とによって形成することができる。無ａｍの例は、塩酸
、臭化水素醜、硫酸、リン酸などの酸類を包含する。有
機酸の例は、メタンスルホン酸、エタンスル糸ン酸、ベ
ンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などを
包含する。逆に、酸付加塩の形態はアルカリで処理する
ことによって遊離塩基の形態に転化することができる。 １．５−ジアリール−３−置換−ピラゾール化合物は、
すでに述べたように、カルボン酸および／またはヒドロ
キサム酸を包含することができる。それらのカルボン酸
およびヒドロキサム酸の塩基性塩類は、また、包含され
、そして前記順を適当な無毒の製薬学的に許容されうる
アルカリ試薬で処理して、カルボン酸またはヒドロキサ
ム酸の陽イオンの塩を形成することによって形成される
。このようなカルボン酸またはヒドロキサム酸の無毒の
製薬学的に許容されうる陽イオンの塩如の例は、カリウ
ム、亜鉛、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウ
ムを包含する。これらの塩類は、また、容易に、カルボ
ン酸またはヒドロキサム酸の水溶液中で形成する。 好ましい実施において、Ｒ２およびＲ４は水素であり、
そしてＲ１およびＲ３はｌｓ口および低級アルコキシ、
ことにメトキシから成る群より選択される。好ましいＲ
１およびＲ３ｎ換基は好ましくはそれぞれのアリール′
（フェニル）環の４−位置に存在する。 Ｒは２個の炭素原子を含有すること、およびＸはカルボ
キシ、ヒドロキシエチル、ヒドロキサム酸（Ｎ−ヒドロ
キシアミド）゛またはＮ−低級アルキルヒドロキサム酸
（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルアミド）であるこ
とが好ましい。 特定のとくに好ましい１”、５−ジアリール−３−置換
−ピラゾール化合物は、〜後に詳述する合成および抗炎
症の研究との相関関係および同′定が容易であるように
、かっこ内数字に従い、゛以後命名する。 本発明の好ましい種は次のものを包含する：１．３−　
［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ピラゾリル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルプロパンアミド、２．５−（４−クロロフェニル）
−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキ
シフェニル）ピラゾール、（２） ３．５−　（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）ピラゾール、（５６）４．１−（４−ブロモフェ
ニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）ピラゾール、（３５） ５、ナトリウム８−　［５−（４−クロロフェニル）−
１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］　−
５（Ｚ）−オクテノエート、（３６、ナトリウム３−　
［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ピラゾリル１プロパノエート、　（１３
） ７．３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ｊｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、　（５７） ８、Ｎ−カルボキシメチル−３−［５−（４−クロロフ
ェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾ
リル］−プロパンアミド、　（６９．３−　（５−（４
−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−
３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル
プロパンアミド、　（８１） １０．３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル〕−Ｎ−シクロ
へキシル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、　（８２） １１．３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−エチル
ーＮ−ヒドロキシプロパンアミド、１２．３−　［５−
（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル
）−３−ピラゾリル】−Ｎ−ヒドロ午シーＮ−フェニル
プロパンアミド、　　（８４） １３．３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピルアミ
ン、　　（９６） １４．３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロパナール
、（１１） １５．５−（４−クロロフェニル）　−３−（３−オキ
シイミノ−プロピル）−１−（４−メトキシフェニル）
ピラゾール、（２６） １６．３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メ
トキシフェニル）−５−（４−トリル）ピラゾール、（
５５） 抗炎症量の前述の１．５−ジアリール−３−置換−ピラ
ゾール化合物を製薬学的に許容されうる担体中に分散し
て含有する製薬学的組成物は、また１本発明に包含され
る。この組成物は単位投与量のと換ピラゾール化合物を
含む。 本発明の４換ピラゾール化合物は、リポキシゲナーゼ酵
素の通路および／またはシクロオキシゲナーゼ（プロス
タグランジンのシンセターゼ）実施例の通路を阻害する
ことができる。好ましい実施において、前記組成物を単
位投与として適当な醋乳動物１例えば、ラット中に導入
したとき、前記置換ピラゾール化合物が組成物中に存在
する量において、製薬学的組成物の置換ピラゾール化合
物はシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両
者の酵素の経路を阻害できる。 用語「単位投与量」およびその文法学的同等語は、ここ
において、人間の患者および他の温血動物のための単位
投与量として適当な物理学的に離散した単位を呼び、各
単位は要求される生理学的に許容されうる坦体、例えば
、希釈剤または賦形剤と関連して、所望の薬理学的作用
を生成するために計算した。前もって決定した有効な薬
理学酌量の活性成分を含有する０本発明の新規な単位投
与形態のための規格は１次の因子によって左右されかつ
それらに依存する：（ａ）活性成分の独特の特性、およ
び（ｂ）人間および他の動物における治療的使用のため
に、このような活性成分を配合する分野において固有な
制限０本発明による適当な投与単位の形態の例は１錠剤
、カプセル剤、ピル、粉末の小包み、粒剤、ウェーファ
ーなど、前述のもののいずれかの分離した倍量、ならび
に液体の溶液および懸濁液である。 活性成分は、ここでは、坦体中に分散されていると呼ぶ
、こうして、形成した分散液は簡単な混合物、ある種の
乳剤の場合のような沈降しない分散液であることができ
、あるいは究極の分散液として、真の溶液であることが
できる。 活性成分の生体内の投与量は、処置すべき哺乳動物の年
令および体重、処置すべき特定の医学的状態、投与の頻
度、および投与の道筋に依存する。投与範囲は、約０．
０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜
約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１〜約２
５　ｍ　ｇ　／　ｋｇ体重であることができる０人間の
大人の投与量は約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単
一の投与量で、あるいは３〜４分割した投与量で与えら
れる。動物の投与量は人間の投与量に相当し、投与量は
大人の人間に比較して動物の体重に比例する。 後に論するデータから理解されるように、実験室のラッ
トの体！Ｉ！（例えば、各々約２００　ｇ＞の１ｋｇに
つき約１〜約５０　ｍ　ｇの１．５−ジアリール−３−
こ換−ピラゾールを含有する経口的投与した単位投与量
は、炎症を減少するとき有効であった。これらの結果は
、ビルマニ（Ｖｉｒｍａｎｉ）ら、インディアン・゛ジ
ャーナル・オブーケミストリー（Ｉｎｄｆａｎ　　Ｊ、
　　Ｃｈ　　ｅｍ、）、５ｅｃｔ、Ｂ、　　１７Ｂ：４
７２−４７７（１９７９）に報告されるものと対照的で
あり、この文献に報告されている化合物のうちで本発明
の化合物の類似する化合物は抗炎症剤として不活性であ
る。 生理学的に許容されうる坦体はこの分野においてよく知
られている。液体の坦体の例は、置換ピラゾール化合物
に加えて他の物質を含有しないか、あるいは緩衝剤１例
えば、生理学的ｐＨ値でリン酸ナトリウム、生理的食塩
水などを含有する水溶液である。 液状組成物は、また、水に加えて、あるいは水を排除し
て、液相を含有することができる。このような追加の液
相の例は、グリセリンおよび植物油、例えば、綿実油で
ある。 固体の坦体（希釈剤）の例は、ピルまたは錠剤の製造に
通常使用される物質を包含し、そしてトウモロコシ澱粉
、ラクトース、リン酸二ナトリウム、増粘剤、例えば、
トラガカントおよびメチルセルロース、米国薬局方、微
細５ｉ０２、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグ
ネシウムなどを包含する。ｆ！＃化防止剤９例えば、メ
チルパラベンおよびプロピルパラベンは固体および液体
の両者の組成物中に存在することができ、同様に甘味剤
、例えば、サトウモロコシまたはサトウダイコンの糖、
ナトリウムサッカリン、ナトリウムシクラメートおよび
ジペプチドメチルエステルの甘味剤［Ｇ、Ｄ、サーＬ、
−カンパ＝−（ＳｅａｒｌｅＣｏ、）から商標ＮＵＴＲ
ＡＳＷＥＥＴ　Ｃアスパルティム）で版売されている］
を包含する。 炎症状態を示す哺乳動物における炎症を軽減する方法は
、また、包含される。この方法は、製薬学的に許容され
うる担体中に分散した前述の置換ピラゾール化合物であ
る活性成分の単位投与量を含有する。！！！薬学的組成
物の有効量をその哺乳動物に投与することを含む、製薬
学的組成物は、好ましくは、置換ピラゾール化合物が哺
乳動物の体から自然の手段、例えば１分泌または代謝に
よって消滅するまで、吐乳動物内に維持される。 製薬学的組成物は、この分野においてよく知られた手段
により、経口的に、局所的に、あるいは注射により投与
することができる。好ましい実施において１組成物は錠
剤、カプセル剤または水性分散液として経口的に投与さ
れる。 製薬学的組成物が３〜４回／日（／２４時間）で投与で
きるかぎり、炎症を軽減する方法は、製薬学的組成物を
、複数回で処置する動物に敗退、数か月および数年の期
間わたって投与することを包含できる。５Ｊ薬学的組成
物は、好ましい実施において、３日の期間にわたって、
吐乳動物に複数回投与される。 １．５−ジアリール−３−（オメガ−こ換低級アルキル
）−ピラゾールを合成する方法は１本発明の他の面を構
成する。ここで、アリールヒドラジンまたはその不活性
溶媒中において、アルキル鎖中に少なくとも４個、かつ
９個までの炭素原子を含有する１−アリール−（オメガ
−置換）−アルキル−１，３−ジオンと混合して反応混
合物を形成する。アリールヒドラジンおよび１．３−フ
ルキルジオンは好ましくは実質的に化学量論酌量で反応
させる。 １−７リールー（オメガ−置換）−アルキル−１，３−
ジオンのオメガ物質は、環化反応に利用する反応条件に
対して実質的に不活性である。すなわち、置換基は環化
反応の間に反応成分または溶媒のいずれともそれ自体反
応しない、有用な置換基の例は、前に定義したようなヒ
ドロキシおよび低級アルコキシである。ヒドロキシは、
オメガ置換基として、とくに好ましい。 アリールヒドラジンおよびアリール−アルキル−１，３
−ジオンは、不活性極性溶媒媒質中で反応させる。この
ような溶媒の例は、メタノール。 エタノール、インプロパツール、ピリジン、トリエチル
アミン、およびそれらの溶媒の混合物である。 そのように形成した反応混合物を１例えば、攪拌により
、ｌ−アリール−ヒドラジンおよび１−アリール−（オ
メガ−を換）−アルキル−１，３−ジオンのために前も
って決定した期間の間かきまぜて維持して、反応させか
つ所望の１，５−ジアリール−３−（オメガ−置換低級
アルキル）−ピラゾールを生成する。前もって決定した
期間は１反応酸分、溶媒および反応温度に依存して、典
型的には約１〜約２０時間である。 環化反応は、通常、周囲室温において実施する。温度は
、多少、環化の間に典型的には上昇するが、容易に制御
される。室温より高い温度反応を利用することもできる
。 得られる置換ピラゾールは、環化後例えば、それとのそ
れ以上の反応を実施する場合に、その粗製の形態で使用
することができる。しかしなから、好ましくは、形成し
た粗製の反応生成物は、回収し、そして１例えば、結晶
化またはカラムクロマトグラフィーによって精製した後
、それ以上の反応において、あるいは炎症を軽減するた
めに使用する。 それ以上の反応は、置換基が環化およびピラゾール環の
形成のための反応条件に対して実質的に不活性であるか
ぎり、ピラゾール−３−低級アルキル基のオメガ−置換
基について実施できるが、置換基は必ずしもすべての反
応条件に対して不活性である必要はない。 一例として、−膜化された反応順序を反応図１に示し、
ζこで１−（Ｒｊ、Ｒ４−二置換フェニル）−６−ヒド
ロキシ−ヘキサンー１．３−ジオンおよびＲ１１Ｒ２−
二置換フェニルヒドラジン塩酸塩を、それぞれ、反応成
分（Ａ）および（Ｂ）として使用し、これらは反応して
１−（Ｒ，、Ｒ２−二置換フェニル）　　５−（Ｒ３。 Ｒ４−二置換フェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−ピラゾール、１．（ここでＲ１、Ｒ２，Ｒ３およ
びＲ４は前に定義した通りである）を生成する。Ｈの構
造式下のかっこ内の数字は、以後に例示する構造の化合
物を示す。 反応図において以後示す反応順序は、特定の化合物を使
用して実施する反応に関係し、ここで８本はｌ−［５−
（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル
）−３−ピラゾリル］メチレン基（以後示すような）で
あり、Ｒ１−Ｒ７は上に定義した通りであり１反応の矢
印に隣接する下の場合の文字は、下に後述する反応条件
を示し、そして数字は合成を下の詳述する特定の化合物
を示す。 反応１ 艮塵１２ ａ、ビリクニウムクロロクロメート；ｂ、ジョーンズ試
薬；ｃ、リチウムヘキサノチルノシラノド／Ｂ　ｒＰ　
ｈ３Ｐ　（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ＊ｄ、塩化オキサリル；
ｅ、ＲａＮＨＯＨ：ｆ、Ｒ＊ＲｔＮＨ０適円なアリール
ジケトンＡ（ここでＲ３およびＲ４は上に定義した通り
である）をアリールヒドラジンＢ（ここでＲ１およびＲ
２は上に定義した通りである）で処理すると、１、５−
ジアリールピラゾール類Ｉが生成し、これらを結品化ま
たはシリカのクロマトグラフィーによって、反応の少量
生成物として形成する対応する１、３−ジアリールピラ
ゾール類から単離する。 式Ｉのピラゾール類は、例えば、ジョーンズ試薬（Ｊｏ
ｎｅｓ　　Ｒｅａｇｅｎｔ）で酸（例、１２）に酸化す
るか、あるいは１例えば、ピリジニウムクロロホルメー
トでアルデヒド（例、１１）にＭ化する、ここでは化合
物２．すなわち、５−（４−クロロフェニル）−３−（
３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）ピラゾールを使用して例示されている。オレフィン
系酸３２はアルデヒド１１を（４−カルボキシブチル）
トリフェニルホスホランで処理することによって得られ
た。 適当な酸塩化物類は、一般式１２または３２の醜を塩化
オキサリルでテトラヒドロフラン（ＴＨＥ）中において
処理することによって合成された０次いで、これらの酸
塩化物類をＴＨＦ溶液として、ＴＨＦ／ＨＦ／水工トリ
エチルアミンＦ／Ｈ２０／Ｅｔ３Ｎ）中の適当なアルキ
ルヒドロキシルアミン塩酸ｉ１！　［Ｒ６ＮＨＯＨ（Ｈ
Ｃ１）］の溶液に添加して、アルキルヒドロキサム酸類
、例えば、化合物３，５８および４１を得る。また、こ
の反応において生成する対応する０−アシル化生成物（
例えば、５３および５７）は、再結晶化またはクロマト
グラフィーによって分離した。 同様に、上の酸塩化物類を一般式Ｒ６Ｒ７ＮＨのアミン
類で処理すると、アミン類、例えば、２８．６５および
３８が生成し、ここでＲ６およびＲ７は上に定義した通
りである。 化合物６５を前述のジョーンズ試薬で酸化すると、酸６
６が生成した。 本発明の残りの化合物は、標準法により、ピラゾールア
ルコール２、アルデヒド１１または酸１２から、下の反
応図３に示すように１合成した。 ３−位置が不飽和側鎖で置換されたピラゾール化合物は
、以後特定的に説明しかつ上の反応図に示すように、適
当なウィッティッヒ試薬（Ｗｉｔｔｉｇ　　ｒｅａｇｅ
ｎｔ）とアルデヒド１１を反応させることによって調製
された。Ｒ１−Ｒ７，下の場合の文字および数字は、上
に反応図１および３について記載した通りである０反応
図３において、Ｒ木は、示すように、３−　［５−（４
−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−
３−ピラゾリル］−エチレン基である。 叉裟」ＬＬ ＲＣＨ２０１１”　　ＲＣ１１２０＾。？−！！−＾Ｈ
２ＯＣ０Ｃ１ｈＣＯＣＨ３京 ｂ末 一□　ＲＣ８２０８ｅ 寧　　　　　　　　　Ｃ塞 Ｒ−ＣＯ２１１−Ｒ−ＣＯ２− 本　　　　　　　　　ｄ　　　　　　本Ｒ（ＩＯ−−→
　Ｒ−Ｃ）Ｉ＝ＮＯＩ（１・ 京　　　　　　　　ｇ　　　　　Ｒ−ＣＩ＝ＣＩＩＲＲ
Ｃ（ＯＨ）”・ＲＣＩＩＯ−一→ Ｒ＝（ＣＨｉ）＋　＋ＣＨ＊、Ｐｈ、４（：Ｏ□Ｍｅ−
Ｐｈ＆１．酢酸無水物／ピリジン、ａ、、　　２　、２
　、６−ドリメチルー１．３−ジオキサン−４−オン；
ｂ、ＮａＨ１ヨウ化メチル：ｅ、　ＣＨ２Ｎ　２；ｄ、
Ｎ　Ｈ２０Ｈ；ｅ、臭化メチルマグネシウム；ｆ、ピリ
ジニウムクロロホルメート；ｇ、臭化ラウリルトリフェ
ニルホスホニウム［ＢｒＰｈ５Ｐ（ＣＨ２）ｌｌｃＨ３
］塩化ヘンシルトリフェニルホスホニウム［Ｐ　ｈＣＨ
、十Ｐ　Ｐ　ｈ３Ｃ＋−］；（４−塩化メトキシカルボ
ニルフェニル）−）＋７７二ニルホスホニウム［４−Ｃ
ＯｔＭｅＰ　ｈＣＨ２Ｐ中Ｐｈ、ＣＩ−］。 融点（ｍ　ｐ）はトマスーフーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈ
ｏｏｖｅｒ）装置で決定し、そして補正されていない、
赤外（ＩＲ）スペクトルはベックマン装ｍ　Ｉ　Ｒ−ｇ
分光光度計で記録し、そしてセンナメートルの逆数で表
わした。水素原子についての核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）
スペルトルは、バリアｙ（Ｖａｒｉａｎ）Ｔ−６ＯＡま
たはＩＢＭＷＰ−１００分光計で、内部標準としてトリ
メチルシラン（ＴＭＳ）を使用して示した溶媒中で測定
した。値はＴＭＳの下の場におけるｐｐｍで表わす、か
っこ内の下線を施した水素は、かっこの直前の共鳴位置
に割当てた。ＥＩおよびＣＩの質量スペクトルは、フィ
ンニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）９５００ガスクロマトグ
ラフに連結したフィンニガン１０１５０の４部分から成
る質量分析器またはフィンニガンＭＡＴ８２３０二重集
束高分解質量分析器で得た。 実施例１ ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール（
２ ４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩［３５，０グラ
ム（ｇ）、０．２０モル］を、ピリジン（２０ｍｌ）を
含有するＣＨ３０Ｈ［５０ミリリツトル（ｍｌ）］に添
加した。追加量のＣＨ３０Ｈ（２５ｍｌ）を得られた濃
厚なスラリーに添加した。１−（４−クロロフェニル）
−６−ヒトロキシヘキサンー１．３−ジオン（４８，２
ｇ。 ０．２０モル）を、そのまま、添加し１次いでざらにＣ
Ｈ３０Ｈ（２５ｍｌ）を添加した。このスラリーを室温
で１．５時間攪拌し、その後この混合物を濃縮し、そし
てＣＨＣｌ”３　　（３００ｎ　１）中に取った。この
ＣＨＣ１３溶液をＩＮのＭＣＩ（３００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ｉｌ！過し、そしてｅｌｉ
ｌＬだ、この油を熱ジエチルエーテル（Ｅｔ２０）（３
００ｍｌ）中で脱色［ノリト（Ｎｏｒｉｔ）した、この
Ｅｔ２０溶液を冷却し、モしテＥ　ｔ　２０　（３００
ｍ　Ｉ）から結晶化すると、２　（４９，４ｇ）が得ら
れた。絽液から、追加の２（９，２８ｇ）が得られた１
合計の収率９１％、融点８７．５−８８℃、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）１．７−２．３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ旦２
　ＣＨ２）、２．５５　（ｂｒｓ、ＩＨｌＯＨ）、２．
８０　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）、　３．７５
　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２０）　、　　３　
、７７　（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．２８　（ｓ、Ｉ
Ｈ，Ｃａ−Ｈ）、６．９３　（ＡＢｑ、４Ｈ，Ｊ＝１２
．９　、　４−　ＯＭ　ｅ　−Ｃ６Ｈ４）、６．９−７
．３（ｍ、４Ｈ１４−ＣＩ−Ｃｓ　Ｈａ　）；　Ｉ　Ｒ
（ＫＢ　ｒ）３３２０．２９２０．１４９５；ＭＳ、ｍ
／ｅ３４２　（Ｍ＋）、３１２．２９８（１００％）； 分析： Ｃ＋９Ｈ＋ｑＣＩＮ２０２　： 計算値：Ｃ１６６，５６，Ｈ，５，５９、Ｎ、８．１７ 実測値：Ｃ１６６，５４、Ｈ２Ｓ、７６、Ｎ、８．０２
゜ 下表１および２の１．５−ジアリール−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）ピラゾール類を製造するため、次の一
般手順を使用した。 適当なアリールヒドラジンまたはヒドラジンＪ１２Ｉｖ
ｌＢ［１０モルモル（Ｍｍ）］を、ピリジン（１ｍｌ）
を含有するメタノール（２５ｍｌ）の溶液中に溶解した
。適当な置換ｌ−アリール−１，３−ジオンＡ（ｌＯＭ
ｍ）を単一の部分で混合した。短時間で、混合物はわず
かに加温し、暗色化し、そして均質になった０周囲温度
で２〜２０時間攪拌した後、この反応混合物を次のよう
にして処理した：この混合物を真空濃縮し、そしてジエ
チルエーテル（２５０ｍｌ）中に取った；このエーテル
溶液を水性ＩＮ　　ＨＣＩ　　（２００ｍｌ）で洗沙し
、脱色し、乾保（Ｎａ２　ｓｏ４　）し、セライト（ｃ
ｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過し、そして真空ｅ縮
した。この粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル６０．７０−２３０メツシユ、約２５０ｇ、お
よびエーテルによる溶＃）により精製して所望の１．５
−ジアリールピラゾール（Ｉ）を得るか、あるいはクロ
マトグラフィーよらないで直接結晶化した。ある場合に
おいて、異性体の１，３−ジアリール異性体が変化量で
単離され、そしてカラムから工より前に溶離された。 ｘｘｘｘｘｘ　　　　　　　ｘｘｘｘｘｘｘト　　〜　
　ロ　　ト　　ω　　−〜　　　０　−　　（１）　　
〜　　Ｎ　　ロコつ　　　！ｒ　　　１ｒ　　　で　　
　＋ＩＰ　　　ｕ）　　　ば）　　　　　　αコ　　　
Ｃｏ　　　　　　　　　（’Ｊ　　　　Ｃｏ　　　　Ｗ
Ｒ＋、Ｒ２，Ｒ３８よびＲ４のすべてが水素以外である
化合物を上の手順によって合成できる。 例えば、アリールヒドラジンＢが３．４−ジメトキシフ
ェニルヒドラジンであり、そしてｌ−アリール−１，３
−ジオンＡが３．４−ジクロロ−４，６−シオキソヘキ
サン酸であるとき、５−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−ピラゾールが得られる。 実施例２ ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル】プロピオン酸（１２ アセトン（２５ｍ　ｌ）中のアルコール２［（０，９２
ｇ、２．６８ミリモル（Ｍｍ）］の溶液に、２ＮのＮ２
　Ｃｒ　２０７（ジョーンズ試薬）の溶液（３，０２ｍ
１．６．０４Ｍｍ）を１０分の期間にわたって滴々添加
した。１時間攪拌した後、この反応溶液を反応器の側面
でクロムの沈殿からデカンテーションした。この反応溶
液を真空濃縮し、そして酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（ｌ
ｏＯｍｌ）中に取り、洗浄水が透明になるまで蒸留Ｈ２
０で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）Ｌ、癌過し、そして真
空濃縮した。Ｅｔ２０：ヘキサンから結晶化すると、１
２（０，８８ｇ、９２％）が灰色結晶質固体、融点＝１
２６−１２８℃、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２　、７−３　、２　（ｍ、　
４Ｈ１−ＣＮ２−ＣＮ２−）　、　３．８０　（ｓ、　
３Ｈ１−ＯＣＣＮ３）、’６．３０　（ｓ、ＩＨ，Ｃ４
−Ｈ）、６．７−７．５　（ｍ、８Ｈ，芳香族）、７．
５−８．５　（ＩＨ，−ＣＯＯ旦）：ＩＲ（ＫＢｒ）１
７００；ＭＳ、ｍ／ｅ３５６　（Ｍ＋）。 ３１２．３１１（１００％）。 分析： Ｃ１９Ｈｌ　　ア　ＣＩ　　Ｎ２　０３　：計算値：Ｃ
，６３，９５，Ｎ１４．８０．Ｎ、７．８５ 実測値：Ｃ１６３，８２、Ｎ１４．９２．Ｎ、７．７２
゜ 実施例３ ナトリウム３−　（５−（４−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロパノ
エート−和物（１３） 酸１２　（１，０１６９ｇ、２．８５ｍＭ）に、１、ｏ
ＯＮ　　ＮａＯＨ溶液（２，８５ｍ１．２゜８５ｍＭ）
および蒸留Ｈ２０（１５ｍ　ｌ　）を添加した。この反
応混合物を均質になるまで攪拌し。 次いで凍結乾燥すると、１３　（１，０８ｇ、９８％）
が白色固体、融点＞３００℃、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２　、３−３　、２　（ｍ、４
Ｈ，Ｃ４−Ｈ）　、　６．７−７．４　（ｍ、８Ｈ１芳
香族）；　ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０．１６４０゜分析： Ｃ１ｇ　Ｈｌ　６　ＣＩＮ２　Ｎａ０３　・Ｎ２０：計
算値：Ｃ，５７，５１，Ｎ１４．５７．Ｎ、７．０６ 実測イｄｉ　　：　　Ｃ、５７，１９，Ｈ，４，３３、
Ｎ。 ６．９８゜ 実施例４ ３−　（５−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−
３−ピラゾリルＪプロピオン酸（１７）化合物１２の手
順に従うが、２の代わりに化合物１を使用すると、１７
　（０，８６ｇ、６８％）が白色固体、融点＝１３８−
１３９℃、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）２．６−３．２　　（ｍ、４Ｈ
，−ＣＨ，−ＣＮ２−）、６．３０（ｍ、４Ｈ，Ｃ４−
Ｈ）　、　’６　、４−７　、５　　（ｍ、　ｌ０Ｈ１
芳香族および−ＣＯＯＨ）；　ＩＲ（ＫＢ　ｒ）３４６
０．１７４０；ＭＳ、ｍ／ｅ３２６　　（Ｍ”）、２８
２．２８１　（１００％）。 分析： Ｃ１゜Ｈ１５ＣＩＮ２０２： 計算値：Ｃ１６６，１６，）１，４．６３、Ｎ、８．５
７ 実測値：Ｃ１６６，４Ｂ、Ｎ１４．７２、Ｎ、８．５９
゜ 実施例５ ３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルプロパンアミド０℃のテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）（２ｍｌ）中の酸１２　（０，９９ｇ、２．７
７ｍＭ）の溶液に、１滴のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　　−および塩化オキサリル（０，２９ｍ１．３３
Ｍｍ）を添加した。０．５時間後、冷却浴を除去し、そ
して攪拌をさらに０．５時間続けた。この反応混合物を
真空濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去し、モして１
２の酸塩化物をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に取った。 ０”ＣのＴＨＦ、Ｎ２０　（ｌ　ＯｍＩ　：　５ｍ１）
中のメチルヒドロキシアミン１１！酸ｍ（０，３５ｇ。 ４．１６ｍＭ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（
１，５５ｍ１．１１　、１０ｍＭ）の溶液に、酸塩化物
のＴＨＦ溶液を５分の期間にわたって滴々添加した。冷
却浴を除去し、そして反応混合物を１時間攪拌し、Ｅｔ
ＯＡｃで１００ｍ１に希釈し、Ｎ２０で洗浄し、乾爆（
ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）シリカ
ゲル、４５ｇ］にかけ、ＥｔＯＡｃで溶離し、次いでＥ
ｔ２０から結晶化すると、純粋な３（０゜７０ｇ、６５
％）、融点１１３−１１５℃、が得られた。酪酸エチル
からさらに再結晶化すると、白色の結品質固体、融点１
２５−１２６℃、が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　　２　、７−３　、５　　（
ｍ、４Ｈ１ＣＨ２ＣＨ２）、３．１８　（広いＳ、３Ｈ
１−Ｎ−ＣＨ３）　、　　３　、８３　（ｓ、３Ｈ１−
〇ＣＣ２０）　、　　６　、３０　（ｍ、　４Ｈ，Ｃａ
　　Ｈ）、６．７−７．４（ｍ、８Ｈ１芳香族）、１０
．６７（広いｓ、ＩＨｌ−Ｎ−ＯＨ）；　ＩＲ（ＫＢｒ
）３１６０．　１６４０；ＭＳ、ｍ／ｅ３８５（Ｍ”）
、２８２．２８１　　（１００％）。 分析： Ｃ２ｏＨ２゜ＣｌＮ３０３　： 計１

【１［イ〆ｉ：Ｃ，６２，２５、Ｈｌ　　５　、２
２、　Ｎ、　　１０．８９ 実Ｊｌｌｌ　イ＋Ｉ’ｉ　　：　　ｃ　、　　６２．６
０．Ｈ、５、ｌ　８　、　　Ｎ、　　　１０．８２゜ 表２゛の１，５−ジアリール−３−ピラゾールの調製の
ため１次の一般手順を使用した。 Ｅｔ３Ｎ（０，２モル）を含有するメタノール（７５０
ｍｌ）中の表２°’−ＡＰからの適当な６−７リールー
４．６−シケトヘキサン酩（０゜１モル）のＵ合物を、
４−メトキシフェニルヒト５’；ｙｅｓ塩（１７、４ｇ
、　　０　、１モ／Ｌ／）　テ室温において１時間処理
した。この反応がこの時点において完結しない場合、そ
れを完結まで還流させる。得られた暗色化溶液を真空蒸
発し、モしてＥｔ２０　（７００ｍｌ）中に取った。こ
のエーテル溶液を水性ＩＮ　　ＨＣ１（３５０ｍｌ）　
で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾ｍ　（Ｎ　ａ７　Ｓ　
０４　）し、脱色し、真空蒸発させ、モしてＥｔ２０か
ら再結晶化する。 表２°°の化合物を後述のように適当な４．６−シケト
ヘキサン酸から直接合成した。 ６−７リールー４．６−シケトヘキサン酸の合１書 表２”−ＡＰの化合物は次の一般手順により合成した。 無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）およびジイソプロピルアミン
（１４ｍ１、０．１モル）を含有する反応器に、窒素の
雰囲気中で０℃において攪拌しなから、ｎ−ＢｕＬｉ　
（１，６モル、６２．５ｍ１、０．１モル）を注射器に
より添加した０次いで、この反応器を一７８℃に冷却し
た。 あるいは、リチウムへキサメチルジシラジド（０，１モ
ル）を、リチウムジイソプロピルアミドの代わりに使用
できる。 無水ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の適当にｔ換したアセトフ
ェノン（０，１モル）を添加し、そして得られた溶液を
一７８℃において３０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（１０
０ｍｌ）中のコハク酸無水物（４，０ｇ、０．０４モル
）を注射器で添力１ルだ、この溶液を一７８℃Ｃえ１時
間攪拌し、室温に１時間加温し、そして５％のＩＣＩ　
（２５０ｍｌ）中に注入した。この混合物をＥｔ２０　
（２Ｘ３００ｍｌ）で抽出し、そして−緒にしたニーチ
ル抽出液を１０％のＮａＯＨ（１００ｍｌ）で抽出した
。こｃ７）ＮａＯＨ層を分離し、４ＨＨＣ１で酸性にし
、モしてＥｔ２０　（２Ｘ３００ｍｌ）で再び抽出した
。−緒にしたエーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯａ　）Ｌ、
濾過し、そして真空儂縮した。得られた残留物を適当な
溶媒から再結晶化すると、表２°’　−ＡＰの化合物が
得られた。 実施例６ ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルプロパンアミドのナトリウム塩−水和物（３ａ
） ヒドロキサム酸３　（０，６０５２ｇ、１．５７ｍＭ）
に、１．ＯＯＮ　　ＮａＯＨ溶Ｍ　（１、５７ｍ１．１
．５７ｍＭ）および蒸留８２０　（３ｍｌ）を添加した
。この反応混合物を１０分間攪拌し、その時それは均質
であった。凍結乾燥すると、３ａ　（０，６７ｇ、９７
％）が白色の吸湿性固体、融点＝１００−１１０℃（分
解）、とじて得られた。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）２．３−３．４　（ｍ、４Ｈ１−
ＣＨ２−ＣＨ２）、２．９２（広いＳ、３Ｈ１−ＨＣＨ
３）、３．７８　（ｓ、３Ｈ，−ＯＣ旦：＋）、６．４
７（ｍ、４Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、６．７−７．６（ｍ、８Ｈ
１芳香族）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０．１６００　；Ｍ
Ｓ、ｍ／ｅ３８４（Ｍ−Ｎａ）。 分析： Ｃ２０Ｈ１３ＣＩ　Ｎ３　Ｎ　Ｃ０３：計１−【イｒＱ
：Ｃ、５６，４０，Ｈ、４、９７、Ｎ、９．８７ 実測値：Ｃ１５６，２４、Ｈ１４，５３，Ｎ、９．７０
゜ 実施例７ ０−　［２−［５７（４−クロロフェニル）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］エチルーカル
ボニル キシルアミン（５３） 化合物３を合成する手順を２４倍規模で反復した。 ＄１１製反応混合物をクロマトグラフィー（メルク会シ
リカゲル６０．２３０−４００メツシュ、１５０ｇ）に
かけ、ＣＨ３　０Ｈ　：　ＣＨＣ　１３　　（３　：９
７）で溶離し、３をより極性に劣る成分（２。 ５ｇ．Ｒｆ＝０．１８）との混合物から分離した。 この混合物をクロマトグラフィー（メルク番シリカゲル
６０，２３０ー４００メツシュ、７５ｇ）にかけ、Ｅｔ
２０で溶離し、モしてＥｔ２０：へキサンから結晶化す
ると、５３（０．８１ｇ、３．７％）が白色結晶質固体
、融点＝８０−８１″Ｃ（鋭い）、としてｙ）られた。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉ３　）　２　、　８　３　（ｄ、
３Ｈ。 Ｊ＝７．５Ｈｚ、−ＮＨＣＨＣＨ３２．３−３。 ３　（ｍ、４Ｈ．−ＣＨ２−ＣＨ２−）、３．８３（Ｓ
、３Ｈ、−ＯＣＣＨ３、６．３３（ｍ、ＩＨ，　Ｃ４　
−Ｈ）　、　６．７−７、４　（ｍ、４Ｈ、芳香族）　
、７．５５　（ｑ．Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ、−ＮＨＣＨ
３）；　ＩＲ　（ＫＢｒ）３２００．１７４０　；ＭＳ
　（２０ｅＶ　　ＥＩ）、ｍ／ｅ３５６、３３９　（１
００％）、３１１，２９７。 分析： Ｃ２。Ｈ２。ＣＩＮ３０３　　： 計算値：Ｃ、６２．２５、Ｈ、５．２２、Ｎ、１０、８
９ 実４１１イ［ｌ′ｉ　：　Ｃ、　　６２．３１　　、　
Ｈ、　　５．２１．　　Ｎ．　　　１０、８８ 実施例８ Ｎ−カルボキシメチル−３−　［５−　（４−クロロフ
ェニル）−、１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリル］ープロパンアミド（６６）実施例５の手順に従
うが、メチルヒドロキシルアミンの代わりにグリシンを
使用すると、６６（１．９８ｇ、６７、４％）が、白色
結晶質固体、融点＝１８５．５−１８７．５℃、として
得られた。 ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）２　、４−２　、７（
ｍ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ−）、２　、７−３．
０（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２　ＣＯＮ−）、３．７８
（ｓ、３Ｈ、−ｏｃＣＨ３、３。 ７８　（ｄ．Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＯ
ＯＨ）、６　、５３　（ｓ，ＩＨ．Ｃ４−Ｈ）、６、７
−７、６（ｍ、８Ｈ，芳香族）、８．２９（広いｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ、ＩＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２　ＣＯＯＨ）
：　Ｉ　Ｒ　　（ＫＢ　ｒ）３　３　６０、１７２５、
　１６６５；ＭＳ，ｍ／ｅ４１３（Ｍ”）、３１　１　
　（１００％）。 分析： Ｃ２　ＩＨ２　。Ｃ　Ｉ　Ｎ３　０ｙ　：計算ｆ直　：
　Ｃ、　６０　　、　　９４、　Ｈ、　４　、　８　７
、　Ｎ，　　　１０、１５ 実測値：Ｃ、６０　、６４、Ｈ、４．８７、Ｎ．ｉｏ　
、　ｏ　ｉ。 実施例９ ３−　［５−　（４−クロロフェニル）−１−フェニル
−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロ
パンアミド（６７） 実施例５に記載する手順に従うが、化合物１２の代わり
に化合物１７を使用すると、６７（１゜２４ｇ、７８．
０％）が白色結品質固体、融点＝１５５−１５６．５℃
、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、、）　　６２　、５−３　、５（ｍ
、４Ｈ１−ＣＨ２Ｃ旦２　　）、３．２０（Ｓ、３Ｈ１
−ＮＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、６．３３（ｍ、ＩＨ，Ｃ４Ｈ
）、７．０−７．７　（ｍ、９Ｈ１芳香族）、１０．３
７（広いｓ、　　ＩＨ，−Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ）；ＩＲ（
ＫＢｒ）：３１２０．１７５０；ＭＳ、ｍ／ｅ３５５　
（Ｍ”）、３０９（１００％）。 分析： Ｃ１９Ｈｔ　ａ　ＣｌＮ３０２： 計算値：Ｃ１６４，１３，Ｈ，５，１０、Ｎ、　　１１
．８１ 実測値：Ｃ１６４，１７，Ｈ，５，４５、Ｎ、　　１１
．５１゜ 実施例１０ ３−　（５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メ
トキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルプロパンアミド実施例５に記載する手順に
従うが、化合物１２の代わりに化合物３０を使用すると
、　４５　（１。 ２１ｇ、８３％）が灰色結晶質固体、融点＝ｔ５１−１
５４℃、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２　、７−３　、５　（ｍ、４
Ｈ１−Ｃ旦２Ｃ旦２−）、３．２０（広いｓ、　３Ｈ１
−ＮＣＣ１０，３，８３（ｓ、８Ｈ，−ＱＣＨ３）、６
．３０　（ｍ、ＬＨ，Ｃ４Ｈ）、６゜７−７．４（ｍ、
８Ｈ，芳香族）、１０．４−１０．９（広いＳ、ＩＨ，
−Ｎｏ旦）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４０．１６５０；Ｍ
Ｓ　（２０ｅＶ　　ＥＩ）、ｍ／ｅ３６９　（Ｍ”）、
３４０，３２３（ｉｏｏ％）。 Ｃ２ｏ　　Ｈ２ｏ　　ＦＮ３０３　　：計算値：Ｃ，６
５，０３、Ｈ，５，４６，Ｎ、１１．３８ 実測値：ｃ、６４．８７．Ｈ，５，５９、Ｎ、　　１１
．０５ 実施例１１ 実施例５に記載する手順に従い１次の化合物を合成した
。 実施例１２ ３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシプ
ロパンアンミド（２９）０℃のＴＨＥ（２０ｍｌ）中の
酸１２（０，２９ｇ、２　、７２　ｍＭ）の溶液に、１
滴のＤＭＦ（触媒）′８よび塩化オキサリル（０，２８
ｍ１．３．２６ｍＭ）を添加した。０．５時間後、冷却
浴を除去し、そして攪拌を０．５時間続けた。この反応
混合物を真空濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去し、
そして酸１２の残留する粗製酸塩化物をＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中に取った。 ０℃ノＴＨＦ　：　Ｈ２０（１０ｍ　ｌ　：　５ｍ　ｌ
）中ノビドローｔ−シルア’　ミンｋＭｍ、ｍ　（０、
２８ｇ、４゜０８ｍＭ）およびＥ　ｔ３　Ｎ　（１、５
２ｍ１．１０．９ｍＭ）の溶液に、粗製酸塩化物の溶液
を５分の期間にわたって滴々添加した。冷却浴を除去し
、そして反応混合物を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ−ｃ−
１００ｍｌの体積に希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾僅（Ｍ
ｇＳＯ４）Ｌ、岨過し、そして真空ｅ縮した。Ｅ　ｔ　
２０から結晶化すると、２９（０，８８ｇ、８７％）が
白色結晶質固体、融点＝１５４−１５６℃、として得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　２　、４−３　、４　（叱４
Ｈ，−ｃ旦２Ｃ旦２−）、３．８０　（Ｓ、３Ｉ（。 −ｏｃ旦３）、６．３０（ｍ、ｌ）（、Ｃ４−Ｈ）、６
．３−７．５　（ｍ、９Ｈ１芳香族および−ＮＨ−）；
　ＩＲ（ＫＢｒ）：　３２６０．１６６５；ＭＳ、ｍ／
ｅ３７１　ＣＭ”）　、３５３．３３９．３１１．２９
８　（１００％）。 Ｃ１ｇ　ＨＩ　Ｂ　ＣＩＮ３０３　　：計算値：Ｃ１６
１，３７、Ｃ１４，８８，Ｎ、１１．３０ 実測値：Ｃ１６１，３６、Ｈ２Ｓ、０５、Ｎ、１０６９
７゜ 実施例１３ ３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チルヒドロキシプロパンアミン（５７）および３−　［
５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−ヒドロキシプロパンアミド（５８） Ｏ℃ノＴＨＦ　（３０ｍ　ｌ）中の酸１２（０，９９ｇ
、２．７７ｍＭ）の溶液に、１滴のＤＭＦおよび塩化オ
キサリル（０，２９ｍ１．３．３３ｍＭ）を添加した。 ０，５時間攪拌した後、冷却浴を除去し、そして攪拌を
０．５時間続けた。この反応混合物をｌｏｍｌの体積に
真空濃縮し、０℃（７）ＴＨＦ　：　Ｈ２０（１２ｍ　
ｌ　：　６ｍ　ｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒド
ロ午ジルアミン（ＨＣｌ）（０，５２ｇ、４．１６ｍＭ
）およびＥｔ３Ｎ　（１，５６ｍ！、１１．１ｍＭ）の
溶液に滴々添加した。この反応８９合物を１時間攪拌し
、ＥｔＯＡｃで１００ｍ１に希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、
乾’Ｋｋ　（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　Ｌ、濾過シ、ソシ
テ真’ｌｉ：１１ｉｉした。残留物を０．７２ｍＭの規
校の同様な実験からのものと一緒にした。 クロマトグラフィー（メルク・シリカゲル６０；　２３
０−４００メツシユ、７２ｇ）にがけ、Ｅｔ２０：ヘキ
サン（４：ｌ）で溶離すると、これを冷Ｅｔ２０：ヘキ
サンから結晶化すると５７（１，１９ｇ、５１％）が白
色結晶質固体、融点＝７３−７４．５℃、として得られ
、そしてＥｔＯＡｃ　：　Ｅｔ２０から再結晶化すると
５８（０゜６３ｇ、２７％）が白色結晶質固体、融点＝
１３７−１３８℃、として得られた。 化合物５７、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１　、１０（Ｓ、
９Ｈ１−Ｃ（Ｃ旦３）３）、２．７−３゜４　（ｍ、４
Ｈ１−Ｃ旦２　ＣＨ２−）、３．８０（Ｓ、３Ｈ１−Ｏ
ＣＣ２０，６，３２（ｍ、ＩＨ，Ｃ４−Ｈ）　、　６　
、７−７、５　（ｍ、８Ｈ１芳香族）；　ＩＲ（ＫＢｒ
）３４８０．１７３０；ＭＳ　（２０ｅＶ　　ＥＩ）、
ｍ／ｅ３３９　（１００％）３１１．２９７゜ Ｃ２３Ｈ２６ＣＩＮ３０３　　： 計算値：Ｃ１６４，５５、Ｈ，６，１２，Ｎ、９．８２ 実測値：Ｃ１６４，４１，Ｎ１６．１９、Ｎ。 ９．７１゜ 化合物５８、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．２５（ｓ、９Ｈ
１−Ｃ（ＣＨ３）３）、２．７−３゜４　（ｍ、４Ｈ１
−Ｃ旦２Ｃ旦２−）、３．８３（Ｓ、３Ｈ１−ｏｃ旦３
）、６．３３（ｍ、ＩＨ，Ｃ４−Ｈ）、　６．７−７．
５　（ｍ、８Ｈ１芳香族）；　ＩＲ（ＫＢｒ）３４６０
．３１３０．１６２０．１５９０；ＭＳ　（２０ｅＶ　
　ＥＩ）、ｍ／ｅ４２７　　（Ｍ”）、３３９　（１０
０％）３１１、２９７゜ Ｃ２３Ｎ２０　　ＣｌＮ３０３　　：　　　　　　　　
・計３＝１イ〆１　：　Ｃ１６４，５５、Ｈ，６，１２
、Ｎ、９．８２ 実測値：Ｃ１６４，６２、Ｎ１６．３８．Ｎ。 ９．７２゜ 実施例１４ ３−　（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニルｉ／）−３−ピラゾリル］プロパナール（
ｌ　１） ＣＨ２Ｃ１ｔ　　（５００ｍｌ）中のピリジニウムクロ
ロクロメート（１０，０２ｇ、４６．５ｍＭ）の懸濁液
に、アルコール２　（５，０９ｇ、１５．５ｍＭ）を添
加した。−夜攪拌した後、この反応混合物を約２００ｍ
１に真空ｅ縮し、モしてＥＬ２０で１リツトルに希釈し
た。この溶液をセライトで濾過し、そして濾過ケークを
Ｅｔ２０（２Ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗
詐液を一緒にし、そして真空濃縮した。残留物をクロマ
トグラフィー（１２０ｇ、ベイカー・シリカゲル）にか
け、Ｅｔ２０：ヘキサン（２：　ｌ）で溶離し、Ｅｔ２
０から結晶化すると、１１（０゜８８ｇ、１７％）が白
色結晶質固体、融点＝１０１−１０２℃、として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２　、８−３　、２　（ｍ、４
Ｈ１−Ｃ旦２Ｃ旦２ＣＨＯ）、３．８５　（Ｓ、３Ｈ，
−０ＣＲ３）、６．３２　（５，ｌＨ，Ｃａ　−Ｈ）、
６．７−７．４　（ｍ、８Ｈ１芳香族）、９．９３　（
ｔ、Ｊ＝ｌＨｚ、ＩＨｌ−ＣＨＯ）；Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ
）１７１５　；ＭＳ、ｍ／ｅ３４０（Ｍ”）、３１２　
　（１００％）。 分析： ＣＩ　９　Ｈｌ　ｔ　ＣＩ　Ｎ２０２　：計に１イ［ｌ
ｌｉ　：　Ｃ１６６，９６、Ｈｌ　　５．０３．Ｎ。 ８．２２′ 実Δ１喝イーｉ：ｃ、　　　６６．７２　、　Ｈｌ　　
５　、１２、　Ｎ、８．１３゜ 実施例１５ ナトリウム８−　［５−（４−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］　−５（
Ｚ）−オクテノエート　（３２）＋５℃のＴＨＦ　（１
２５ｍｌ）中のへキサメチルジシラザン（５、２５’ｍ
　１）の溶液に、１．４６モルのｎ−プチルリチルム（
ｎ−ＢｕＬｆ）（１６，３ｍ１、２３．８ｍＭ）を添加
した。１５分後に冷却浴を除去し、そして臭化（４−カ
ルボキシブチル）トリフェニルホスホこラム（５゜１７
ｇ、１１．７ｍＭ）を添加した。攪拌を４５分観続け、
そしてアルデヒド１１（３，６１ｇ、１０．６ｍＭ）を
添加した。１時間攪拌した後、′この反応溶液をＥｔＯ
Ａｃで６００ｍ１の体積に希釈し、モしてＨ２０（２Ｘ
　２００　ｍ　ｌ　）　テ抽出した。抽出液を一緒にし
、３ＮＨＣ１で耐性にし、そしてＥｔＯＡｃ　（２Ｘ２
００ｍｌ）　で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にし
、乾燥（Ｎｉ　ＳＯ４）　Ｌ／、！！過し、そして真空
濃縮した。 残留物をクロマトグラフィー（ベイカー・シリカゲル、
　　１６０　ｇ）　ニカけ、Ｅｔ２０’ｔ’溶敲スルと
、酸（３，３９ｇ、７５％）が透明な黄色油として得ら
れた。 この純粋な酸（０，５７ｇ、１．３４ｍＭ）に、１．０
ＯＮ　　ＮａＯＨ溶液（１，３４ｍ１．１　、３４　ｍ
Ｍ）および少量の水を添加した。−夜攪拌した後、この
反応溶液を凍結乾燥すると、３２　（０，６０ｇ、９５
％）が白色結晶質固体として得られた。 酩、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　　１　、４−３　、１（
ｍ、ｌ０Ｈ１−ＣＮ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ旦２）：＋
Ｃ００Ｈ）、３．８０　（Ｓ、３Ｈ１−ＯＣＨ３）　、
　５．２−５．７　（ｍ、２Ｈ１−ＣＨ＝ＣＨ−）、６
．３３　（５、ＩＨ，Ｃ４−Ｈ）。 ６　、７−７　、５　（ｍ、８Ｈ１芳香族）；ＭＳ（２
０ｅＶ　　Ｅｌ）、ｍ／ｅ４２６　（Ｍ＋２）、４２４
　（Ｍ“）、３６５，３５１．３３７，２９８（１００
％）。 化合物３２．ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）１．４−３．１（ｍ
、ｌ０Ｈ１−Ｃ旦２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３　　
）、３．８０　（Ｓ、３Ｈ１−ＯＣＨ３）、５．２−５
．７　（ｍ、２Ｈ１−ＣＨ＝ＣＨ−）、６．４５（ｓ、
ＩＨ，ｃａ　−Ｈ）　、６　。 ７−７．５（ｍ、８Ｈ１芳香族）、ＩＲ（ＫＢｒ）３４
４０、ｌ　５６５　；ＭＳ、ｍ／ｅ４２３（Ｍ−Ｎａ）
。 分析： Ｃ２４Ｎ２４　ＣＩＮ２　Ｎａ０２　　（１，２５Ｈ２
０）： 計算値：Ｃ１６１，４０、Ｎ１５．６９、Ｎ。 ５．９７ 実１１１１値：Ｃ，６１，６０、Ｎ１５．４６、Ｎ、５
　、５１゜ 実施例１６ ８−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチル−Ｓ　（Ｚ）−オクテンアミド（４１） 実施例５に記載する手順に従い、１２の代りに酸を使用
すると、４１（０，９４ｇ、６２％）が透明の無色油と
して得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　１　、５−３　、５　（ｍ、
３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．３−５．７　（ｍ、−〇旦：Ｃ
旦−１２Ｈ）、６．３０　Ｃｓ、ＩＨ，Ｃ４−Ｈ）　、
６．７−７．４　（ｍ、８Ｈ１芳香族）：ＩＲ（純粋）
：３１６０．１６３０；ＭＳ　（２０ｅＶ　　ＥＩ）、
ｍ／ｅ４５５　　（Ｍ＋２）、４５３（Ｍ”）、４０７
，３７９，３６５，２９８　　（１００％）。 分析： Ｃ２ｓ　Ｎ７　ｓ　ＣＩ　Ｎ３０３　　：計１−［イｌ
１ＩＮ：Ｃ、６６，１４、Ｈｌ　　６．２２．Ｎ　、９
．２６ 実泪４イｆｉ：ｃ　、　　６６．７８．Ｈ、６、５５、
Ｎ、８．９３゜ 実施例１７ ３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ、Ｎ−ジエチル
プロパンアンミド（２８）０℃（７）ＴＨＦ　（２５ｍ
　ｌ）中の酸１２（１，ＯＩｇ、２．８３ｍＭ）の溶液
に、１滴のＡＤＭＦおよび塩化オキサリル（０，３０ｍ
１．３．４０ｍＭ）を添加した。０．５時間後、冷却浴
を除去し、そして攪拌を０．５時間続けた。この反応混
合物を真空濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去し、そ
して残留する酸塩化物をＴＨＦ　（２５ｍりで希釈し、
モして０℃に冷却した。この溶液にジエチルアミン（１
，１７ｍ１．１１．３２ｍＭ）を５分の期間にわたって
滴々添加した。１時間攪拌した後１反応混合物をＥｔ２
０で１００ｍ１に希釈し、Ｎ２０で洗ｆｉ＋　Ｌ、乾燥
（ＭｇＳ０４）し、濾過し、そして真空ｅ縮した。Ｅｔ
２０から結晶化すると、２８　（０，９８ｇ、８４％）
が黄色結晶質固体、融点＝１１１−１１２°Ｃ１として
得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．１３−１．１７（２Ｌ、Ｊ＝
７Ｈｚ、６Ｈ１−Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ３）２）、　２．５
−３．８　（ｍ、８旧−ＣＮ２ＣＨ２−および−Ｎ（Ｃ
Ｎ２ＣＨ３）２）。 ３．８０（ｓ、３Ｈ１−ＯＣＨ３）、６．３０（ｓ、Ｉ
Ｈ，Ｃａ−Ｈ）、６．７−７．４　（ｍ、８Ｈ，芳香族
）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０；ＭＳ（２０ｅＶ　　Ｅ
Ｉ）、ｍ／ｅ４１１　　（Ｍ”）、３１１（１００％）
。 分析： Ｃ２３Ｈ２６ＣＩＮ３０２　： 計算値：Ｃ１６７，０６、Ｈ，６，３６、Ｎ、　　１０
．２０ 実測値：Ｃ１６７，１４、Ｈ２Ｃ，３４、Ｎ、９゜９５
゜ 実施例１８ 表３の化合物 実施例１７の手順に従うが、ジエチルアミンの代わりに
ＮＨ４０Ｈ，４−アミノフェノール、０、Ｎ−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩、２−７ミノフエノール、２
−アミノチオフェノール、２−アミンピリジンおよびエ
タノールアミンを使用すると、表３に記載する化合物が
得られた。 １　　　　　　１　　　　　　１　　　　　　ｕ’）　
　　　　　ｌイボ 実施例１９ 表４の化合物 実施例１７の手順に従うが、酸１２の代わりに酸を使用
し、そして酸塩化物をＮＨ４０Ｈおよびジェタノールア
ミンと反応させると１表４のアミドがそれぞれ得られた
。 実施例２０ ３−（３−７セトキシフエニル）−５−（４−クロロフ
ェニル）−１−フェニルピラゾール化合物１（１，００
ｇ、３．２０ｍＭ）、酢准無水物（１，０ｍ１％　１１
ｍＭ）、ピリジン（１，０ｍ１．１２ｍＭ）およびＣＨ
２ＣＨ２Ｃ１２（３０を混合し、このようにして形成し
た混合物を室温で一夜攪拌し、Ｈ２０（１５０ｍｌ）中
に注入し、モしテＣＨ２Ｃ１２（２５ｍ１）で抽出した
。この抽出液を乾１（Ｎａ２ＳＯａ）Ｌ、濾過し、そし
て濃縮すると、油（１゜１ｇ）が得られた。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル６０　；　７０−２３０メツシユ
、ｔｓｏｇ）にかけ、モしてＥｔ２０で溶離すると、１
．１０ｇ（９４％）の７が無色油として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２．０５　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３Ｃ
ｏ）、１．８−２．４　（ｍ、２Ｈ１−ＣＨ２Ｃ旦２ｃ
Ｈ２）、２．８（ｇｌれたｔ、Ｊ＝約８Ｈ２，ＣＨ２−
）、４．２　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６、ＣＨ２０）、６．
３２　（ｓ、ＩＨ，Ｃ４−Ｈ）、７．１−７．５　（ｍ
、９Ｈ，芳香族）；１Ｒ（ＫＢｒ）（純粋）２９７０．
１７４０．１６００；ＭＳ、ｍ／ｅ３５４　（Ｍ”）、
３１１，２８１．２６８　　（１００％）。 分析： Ｃ２゜Ｈ，９ＣＩＮ２０２： 計算値：Ｃ，６７，６９，Ｈ２Ｓ、４０、Ｎ、７．８９ 実測値：Ｃ１６７，７８、Ｈ，５，３６、Ｎ、８．０７
゜ 実施例２１ Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル　プロピルメチル
エステル　２９） ＋５℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％の油懸
濁液＋７）０．１３５ｇ、３．３７ｍＭ）の懸濁液に、
　ＴＨＦ　（２０ｍ　ｌ）　中１７）２　（１、０５ｇ
、　３　、０６ｍＭ）の溶液を添加した。３０分間撹拌
した後、ヨウ化メチル（Ｍｅ　Ｉ）　　（０、２１ｍ１
．３．３７ｍＭ）を添加し、この反応混合物を一夜攪拌
した。ＣＨ３０Ｈで急冷した後、この反応混合物を真空
濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏで洗浄し
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空ｅ縮し
た。クロマトグラフィー（ペイカー・シリカゲル、６０
ｇ）にかけ、Ｅｔ２０で溶離すると、２４　（０，９８
ｇ、９０％）が透明黄色油として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１　、８−２　、４　（ｍ、　
２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３）、２．６−３．
０　（ｍ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３）、３
．３５　Ｃｓ、３Ｈ１−ＣＨ２ＱＣＨ３）、３．４８　
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ１−ＣＨ，ＣＨ２０ＣＨ３）、
３．７８　（ｓ、３８、芳香族−ＯＣＣＨ３，６，２８
（ｓ％　ＩＨ，Ｃ４−Ｈ）、６．７−７．４　（ｍ、８
Ｈ１芳香族）；ＩＲ（純粋）１２５０．８３０；ＭＳ、
ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋１．１００％）、３２３，２９８゜
分析： Ｃ２゜Ｈ２１ＣＩＮ２０２： 計算値：Ｃ，６７，３１，Ｈ，５，９３，Ｎ、７．８５ 実測値：Ｃ１６７，１５，Ｈ，６，０７、Ｎ、７．７７
゜ 実施例２２ ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシブ
チル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール（２
０ ０℃ｆ）Ｅ　ｔ２０　（１５ｍ　ｌ）中の臭化メチルマ
グネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（１）溶液に、Ｅｔ２０（
７０ｎ　１）中のアルデヒド１１　（１、６０ｇ。 ４．６９ｍＭ）の溶液を３０分の期間にわたって滴々添
加した。１時間攪拌した後、この反応混合物を飽和水性
ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。この反応混合物をＥｔＯＡ
ｃとＨ，Ｏとの間に分配した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（
ＭｇＳＯｓ　）Ｌ、ｉｌ！遇し、そして真空濃縮した。 残ｂｑ物をクロマトグラフィー（６５ｇ、ペイカー４０
ｇｍシリカゲル）にかけ、Ｅｔ２０で溶離すると、２０
（１゜３３ｇ、７９％）が透明淡黄色部として得られた
。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）１．２５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈ２，
３Ｈ１−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３）、１．６−２．２（ｍ
、２Ｈ１−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−）、　２．２−２．
８　（ｍ、　　ＩＨ，−０旦）、２．８３　（ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＮ２）、３．７８（ｓ、３Ｈ１−０Ｃ
Ｈ３）、３．７−４．２（ｍ、ＩＨｌ−ＣＨ２−ＣＨ（
ＯＨ）　−ＣＨ３）、６．２７（ｓ、ＩＨ，Ｃ，５−Ｈ
）、６　。 ７−７．４（ｍ、８Ｈ１芳香族）；ｒＲ（純粋）３３８
０　；ＭＳ、ｍ／ｅ３５６　（Ｍ”）、３４１．３１２
，３１１，２９８（１００％）。 分析： Ｃ２゜Ｎ２．ＣｌＮ２０２　： 計算値：Ｃ，６７，３１，Ｈ，５，９３、Ｎ。 ７．８５ 実！！１１イｇ：ｃ　、　　６７．３８　　、　　Ｈｌ
　　６　、３５　、　　Ｎ、７．６１゜ 実施例２３ ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（３−オキツブチル）ピラゾール（２３） ＣＨ２Ｃ１２（２０ｍ　ｌ）中のピリジニウムクロロク
ロメート（３，６５ｇ、１６．９３ｍＭ）のＭＳ液に、
ＣＨ２Ｃ１２（１５ｍ　ｌ）中のアルコール２０（３，
０２ｇ、８．４６ｍＭ）を添加した。４時間攪拌した後
、この反応溶液をクロムの沈殿からデカンテーションし
、この沈殿をＥｔＯＡｃ　（２Ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し
た０反応溶液および洗液を一緒にし、フロロシル（ｆｌ
ｏｒ。 ５ｉｌ）で濾過し、そして真空ｅ縮した。クロマトグラ
フィー（１２５ｇ、ペイカーｇｍシリカゲル）にかけ、
Ｅｔ２０：ヘキサン（１００％のＥｔ２ｏに対してｌ　
：　１）−ｃ溶ＭＬ、Ｅｔ２ｏ：へキサンから結晶化す
ると、２３　（２，０９ｇ、７０％）が白色結晶質固体
、融点＝８５−８６℃、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２．２０　（ｓ、３Ｈ１−ＣＯ−
ＣＨ３）、２．７−３．２　（ｍ、４Ｈ１−ＣＨ２ＣＨ
２）、３．７８　（ｓ、３Ｈ１−ＯＣＨ３）、６．２５
（Ｓ、ＩＨ，Ｃ４−Ｈ）、６゜７−７．４（ｍ、８Ｈ，
芳香族）、ＩＲ（ＫＢｒ）１７１５；ＭＳ、ｍ／ｅ３５
５　（Ｍ＋１）、３２１．３１１゜ 分析： Ｃ２゜Ｈ，９ＣｌＮ２Ｏ２： 計１１［イ’１ｊ’ｆ：Ｃ、６７，７０，Ｈ，５，４０
，Ｎ。 ７．９０ 実測値：Ｃ１６７，４１，Ｎ１５．２４．Ｎ、７．９０
゜ 実施例２４ ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−１−（４−メトキシフェニル）ピ
ラゾール（２４） ０℃ｃ７）ＴＨＦ　（１５ｍｌ）（７）ＭｅＭｇＢ　ｒ
（３，２モルの１．３２ｍ１．４．２３ｍＭ）の溶液に
、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のケトン２３（１，００ｇ、２
．８２ｍＭ）の溶液を２０分の期間にわたって滴々添加
した。１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液で急冷し、Ｅｔ２０ｃ’１００ｍ１（７）体積に希
釈シ、Ｈ２Ｃ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２　ｓｏａ　）１
、、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー（ベイカー書シリカゲル、４５ｇ）にかけ、Ｅ
ｔ２０で溶離すると、２７（０，６８ｇ、８０％）が無
色油として得られた。　　　 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１　、３０　（ｓ、６Ｈ１−Ｃ
（ＣＨ３）２０Ｈ）、１．７−２．２（ｍ、２Ｈ，ＣＮ
２　Ｃ−０Ｈ）　、　　２　、２−２　、７　（広いｓ
、ＩＨｌ−〇旦）、２．７−３．１　　（ｍ。 ２Ｈ，ＣＨ２）、３．７８　（ｓ、３Ｈ１−ＯＣＨ３）
、６．２５　（ｓ、ＩＨ，Ｃ４Ｈ）、６゜６−７．４（
ｍ、８Ｈ，芳香族）、ＩＲ（純粋）３３９０、１２５０
；ＭＳ　　（２０ｅＶ　　ＥＩ）。 ｍ／ｅ３７０　　（Ｍ”）、３５５．３１２　　（１０
０％）、３１１，２９８゜ 分析： Ｃ２１Ｈ２３ＣＩＮ２０２　： 計算値：Ｃ１６７，０１，Ｈ，６，２５，Ｎ、７．５５ 実Δ１１値：Ｃ１６７，８０％Ｈ１６，３０，Ｎ。 ７．２４゜ 実施例２５ ・　　５−（４−クロロフェニル）−３−（３−オキシ
イミノプロピル）−１−（４−メトキシフェニル　ピラ
ゾール（２６） ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中のアルデヒド１１（１，００ｇ
、２．９３ｍＭ）Ｃ７）溶液に、ヒドロキシルアミン塩
Ｓｔ塩（０，３１ｇ、４．４０ｍＭ）およびピリジン（
０，４７ｇ、５．８７ｍＭ）を添加した。室温で一夜撹
拌した後１反応混合物を真空濃縮した。残留物をＣＨ２
Ｃｌ２中に取り、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾ｍ　（Ｎａ２ＳＯ
ａ　）し、濾過し、および真空濃縮したａ　Ｅ　Ｅ　２
０　：ヘキサンから結品化すると、２６　（０，６７ｇ
、６４％）が白色結晶質固体、融点＝１３４−１３５℃
、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２　、３−３　、３　（ｍ、５
Ｈ１−ＣＨ，Ｃ旦２−および＝Ｎ−ＯＨ）、３　。 ７８（ｓ、３Ｈ１−ｏｃ旦３）、６．３０　（ｓ。 ＬＨ，Ｃ４−Ｈ）、６．５−７．４　（ｍ、９Ｈ。 芳香族および−ＣＨ２−Ｃ旦＝Ｎ−ＯＨ）、ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３２１０：ＭＳ　（２０ｅＶ　　ＥＩ）、ｍ／ｅ３
５５　　（Ｍ＋）、３３８　　（１００％）、３１１．
２９７゜ 分析： Ｃ，９Ｂ、５ｃｌＮ３０２： 計算値：Ｃ１６４，１３，Ｈ，５，１０、Ｎ、１１．８
１゜ 実測値：Ｃ，６３，７９、Ｈ１４，９３、Ｎ、　　１１
．５３゜ 実施例２６ ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）　−３−［３（Ｚ）−へキサデセニル］ピラゾー
ル（３３） ＋５℃のＴＨＦ　（３０ｍｌ）中ノへキサメチルジシラ
ザン（０，７０ｍ１，３．３４ｍＭ）Ｃ７）溶液に、１
．５５モル＋７）ｎ−ＢｕＬｉ　（１，９７ｍ１．３．
０５ｍＭ）を添加した。冷却浴を除去し、そして１５分
後、臭化トリデシルトリフェニルホスホニウム（１，６
８ｇ、３．２０ｍＭ）を添加した。０．５時間攪拌した
後、アルデヒド１１　（０，９９ｇ、２．９０ｍＭ）を
添加し、この反応混合物をさらに３０分間攪拌し、そし
て真空濃縮した。残留物をＥｔ２０：ヘキサン（ｌ：ｌ
）中に取り、濾過し、そして真空濃縮すると、３３（１
，４２ｇ）が得られた。クロマトグラフィー（ペイカー
・シリカゲル、５５ｇ）にかけ、Ｅｔ２０ニヘキサン（
に２）で溶離すると、３３（０，９５ｇ、６５％）が透
明油として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　０　、７−３　、１　（ｍ、　
　２９Ｈ１−Ｃ旦２Ｃ旦２　ＣＨ＝Ｃ）Ｉ　（ＣＨ２）
　ＩＩＣ旦３）、３．８０　（ｓ、ＩＨ，Ｃａ−Ｈ）、
６　、６−７　、５　（ｍ、　８１（、芳香族）；ＩＲ
（純粋）２９４０．２８６０；ＭＳ　（２０ｅＶ　　Ｅ
Ｉ）、５０８　（Ｍ＋２）、４４９，３５１．３３８．
２９８　（１００％）。 分析： Ｃ３２Ｈ４３ＣＩＮ２０： 計算値：Ｃ，７５，７８，Ｈ２Ｓ、５５．Ｎ、実測値：
Ｃ２７５，５４、Ｈ，９，０３，Ｎ、５．４４゜ 実施例２７ ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−［４−フェニル−３（Ｅ）−ブテニル〕ピ
ラゾール（１４）および５−（４−クロロフェニル）−
１−（４−メトキシフェニル）　−３−［４−フェニル
−３（Ｅ　、　Ｚ）−ブチ三ル１ピラゾール（１５）Ｃ
Ｈ２Ｃ１２（４０ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメ
ート（６，２９ｇ、２９．２ｍＭ）の懸濁液に、ＣＨ２
Ｃ１２（３０ｍｌ）中のアルコール（５，０Ｏｇ、１４
．６ｍＭ）を添加した。４時間攪拌した後、反応溶液を
反応器の側面でクロム残留物からデカンテーションした
。この残留物をＥｔＯＡｃ　（２Ｘ２００ｍｌ）　で洗
浄し、そして洗液を反応溶液と一緒にし、フロルシルで
Ｉ！！過し、そして真空濃縮した。Ｅｔ２０から結晶化
すると、二量体のエステル１６で汚染された粗製アルデ
ヒド１１（４，２０ｇ、８４％）が得られた。 ＋１０℃の乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中のへキサメチル
ジシラザン（１，０７ｍ１．５．０６ｍＭ）　の溶液に
、ｎ−ＢｕＬｉ　　（２，９８ｍ１．４．６２ｍＭ）を
添加した。冷却浴を除去し、そして１５分後、塩化ベン
ジルトリフェニルホスホニウム（１，８８ｇ、４．８４
ｍＭ）を添加した。４５分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
粗製アルデヒド１１（１，５０ｇ、４．４０ｍＭ）を添
加し、反応混合物をさらに３０分間攪拌し、そして真空
Ｃｍした。残留物をＥ　ｔ　２０　（１５０ｍ　ｌ　）
中に取り、濾過し、そして真空濃縮した。 この残留物をクロマトグラフィー（ペイカー−シリカゲ
ル、８５ｇ）にかけ、Ｅｔ２０：ヘキサン（１００％の
Ｅｔ２０に対して１：１）で溶離スルト、Ｅオレフィン
１４、Ｅ／Ｚオレフィン１５および二量体のエステル１
６が得られた。化合物１４をＥｔ２０：ヘキサンから結
晶化した。すべての生成物を、アルデヒド１１の２．９
３ｍＭの規模の同一手順を使用する同等の実験のものと
−ｇした。これによりＥオレフィン１４（１，３３ｇ、
４４％）が白色結品質固体、融点＝９３−９５℃、とし
て、混合Ｅ／Ｚオレフィン１５．７：３　　Ｚ：Ｅ（１
，１２ｇ、３７％）が透明無色油として；および二量体
１６（０，４０ｇ、８゜０％）が得られた。 化合物１４、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　２　、４−３．
２（ｍ、４Ｈ１−Ｃ旦２Ｃ旦２−）、３．８０（ｓ、３
Ｈ１−ＯＣＣ１０，６，２−６，７（ｍ、２Ｈ，−ＣＨ
＝ＣＨ−）、６．３０　（ｓ、ＩＨ，Ｃ４−Ｈ）、６．
７−７．６　（ｍ、１３Ｈ１芳香族）；　ＩＲ（ＫＢｒ
）１２４５．ＭＳ、ｍ／ｅ４１４　（Ｍ”）、３１０．
２９７　（１００％）。 分析： Ｃ２６Ｈ２３ＣＩＮ２０： 計算値：Ｃ１７５、２６、Ｈ２Ｓ、５９、Ｎ、６．７５ 実Δ１４値：Ｃ１７５、４５、Ｈ，５，７７、Ｎ。 ６．７７゜ 化合物１５、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）２．５−３．２（ｍ
、４Ｈ１−Ｃ旦２Ｃ旦２−）、３．８０（ｓ、３Ｈ１−
０ＣＨ３）、５．５−６．７（ｍ、２Ｈ１−ＣＨ＝ＣＨ
−）　、６．３０　　（ｓ、ＬＨ，Ｃａ−Ｈ）、６．７
−７．６　　（ｍ、　１３Ｈ１芳香族）、ＩＲ（純粋）
１２５０；ＭＳ、ｍ／ｅ４１４　　（Ｍ”）、３１０，
２９７　　（１００％）。 分析： Ｃ２６Ｈ２３ＣＩＮ２０： 計算値：Ｃ１７５，２６、Ｈ２Ｓ、５９、Ｎ、６．７５ 実測値：Ｃ１７５，８６、Ｈ，５，９６、Ｎ、６．６１
゜ 実施例２８ ３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピル３−　（５
−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ピラゾリル］プロパノエート（１６） ０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のカルボン酸１２（０，４
０ｇ、１．１２ｍＭ）の溶液に、１滴のＤＭＦおよび塩
化オキサリル（０，１２ｍ１゜１．３５ｍＭ）を添加し
た。１５分間攪拌した後、冷却浴を除去し、そして攪拌
を１時間続けた６反応混合物を真空濃縮しく過剰の塩化
オキサリルを除去するため）、ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中
に取り、モして０℃に冷却した。この溶液にアルコール
２（０，３８ｍ１．１．１２ｍＭ）およびＥｔ３　Ｎ　
（０，４７ｍ１．３．３６ｍＭ）を添加した。１５分後
、冷却浴を除去し、そして攪拌を１時間続けた０反応混
合物をＥｔ２０で５０ｍ１に希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯａ）し、濾過し、そして真空濃縮した。 クロマトグラフィー（ペイカー・シリカゲル、４５ｇ）
にかけ、Ｅｔ２ｏ：ヘキサン（９：１）で溶離すると、
１６（０，８８ｇ、８７％）が白色型固体として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１　、８−２　、４　（ｍ、　
　２Ｈ１−ＣＨ２Ｃ旦２ＣＨ２−）、２．５−３．３（
−ｃ旦２　　ＣＨ２ＣＨ２０ＣＯＣＨ２ＣＨ２−）、３
．８０　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ１−ＣＨ２ＣＨ２
０ＣＯ−）、６．２７＋６．３３（２ｓ、２Ｈ２２ＸＣ
ａ　−Ｈ）　、　　６　、５−７　、５（ｍ、１６Ｈ１
芳香族）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１７３ｏ；ＭＳ　（ＤＣＩ
）、６ａｌ　（Ｍ＋１）、３２５゜ 分析： Ｃ３８Ｈ３４Ｃ１２Ｎ４　ｏａ　　： 計算値：Ｃ，６６，９６、Ｈ２Ｓ、０３、Ｎ。 ８．２２ 実測値：Ｃ１６６，６０，Ｈ，４，９０、Ｎ。 ７．８３゜ 実施例２９ ３−［４−（４−カルボメトキシフェニル）−３（Ｅ）
−５−（４−クロロフェニル）−１−Ｘ土二ツユ」」ゴ
ー三シリ」ＬムＬ二火エヱ互Σ＋５℃のＴＨＦ　（５０
ｍｌ）中のへキサメチルジシラザン（１，０８ｍ１．５
　、１３ｍＭ）　Ｃ７）溶液に、’ｎ−ＢｕＬｉ　　（
１，５５％ルの３．０２ｍ１．４．６８ｍＭ）を添加し
た。１５分後、塩化（４−カルボメトキシフェニル）ト
リフェニルホスホニウム（２、１９ｇ、　４　、９１ｍ
Ｍ）を添加し、そして冷却浴を除去した。３０分後、Ｔ
ＨＦ（ｌ　Ｏｎ　ｌ）中のアルデヒド１１（１，５２ｇ
、４　、４６　ｍＭ）を添加し、そしてこの反応混合物
をさらに０．５時間攪拌した０反応混合物を真空′ｃ縮
し、そしてクロマトグラフィー（ペイカー・シリカゲル
、８０ｇ）にかけ、Ｅｔ２０：ヘキサ７（１００％（７
）Ｅｔ２０に対してｌ：ｌ）で溶離すると、２５が得ら
れた。Ｅｔ２ｏから再結晶化すると、２５（１，１０ｇ
、４８％）が白色結品質固体、融点＝１２’６−１２８
℃、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）２．５−３．１　　（ｍ、４Ｈ
１−ＣＨ２ＣＨ２−）、３．８０　（Ｓ、３Ｈ。 −０ＣＨ３）、３．９０　（ｓ、３Ｈ１−ＣＯＯＣ旦３
）、　５．８−６．７　（ｍ、２Ｈ１−ＣＨ＝Ｃ旦−）
、６．３０（ｓ、ＩＨ，ｃａ−Ｈ）、６　。 ７−８　、２　（ｍ、　　１２Ｈ，芳香族）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｌ　７２５　；ＭＳ、ｍ／ｅ４７２　（Ｍ”）、
４４１．２９７（１００％）。 分析： Ｃ２ｓ　Ｈ２５ＣＩ　Ｎ２０３　： 計算値：Ｃ１７１，１０，Ｈ，５，３３，Ｎ、５．９２ 実測値：Ｃ１７１，３０、Ｈ２Ｓ、２２、Ｎ、５．９７
゜ 実施例３０ メチル３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピオエー
ト（１９） ０℃のＥ　Ｌ２０　（１０ｍ１）およびＣＨ２Ｃｌ２　
（１５ｍｌ）中のＭ１２（０，９８ｇ、２．７５ｍＭ）
の溶液に、Ｅｔ２０中のＣＨ２Ｎ？溶液（Ｎ−ニトロソ
−Ｎ−メチル原票、４０％ＫＯＨ／Ｅｔ２０から調製し
た）を、持続する黄色が反応混合物に観察されるまで、
添加した。 この反応混合物を乾燥（ＭｇＳＯａ）Ｌ、濾過し、そし
て真空ＦｅｔＭした。Ｅｔ２０：ヘキサンから結晶化す
ると、１９　（０，８５ｇ、８３％）が白色結品質固体
、融点＝１１７−１１８℃、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２　、５　３　、４　（ｍ、４
Ｈ１−Ｃ旦２Ｃ旦２−）、３．７０　（Ｓ、３Ｈ。 −ｃｏｏｃ旦３）、３．８０　（ｓ、３Ｈ１−ＯＣＣ１
０，６，２８（ｓ、ＩＨ，Ｃａ−Ｈ）、６゜７−７．４
（ｍ、８Ｈ１芳香族）、ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０　；Ｍ
Ｓ、ｍ／ｅ３７０　（Ｍ”）、３３９．３１１（１００
％）。 分析： Ｃ２゜ＨＩ９ＣＩＮ２０３： 計算値：Ｃ１６４，７７、Ｈ２Ｓ、１６、Ｎ。 ７．５６ 実測値：Ｃ１６４，４７、Ｈ１５ｏ１５、Ｎ。 ７．６５゜ 実施例３１ ３−（３−アセトアセトキシプロピル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾ
ール（５９） ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール（
１，７１ｇ、０．００５モル）および２，２．６−）リ
フチル−１，３−ジオリ（！７−４−オｙ（０，７１ｇ
、０　、００５−ｔＪｌ／）を、１００ｍ１のキシレン
中に溶解した。この溶液を１６時間還流させた。その詩
、溶液を室温に冷却し、そして真空濃縮すると、黄色油
が得られた。この油をシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにかけると、５９（１，７ｇ、８０％）が淡
シ４色油として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．８−２．４　（ｍ、２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｃ旦２Ｃ旦２　ＣＨ２）、２．１　（ｓ。 ３Ｈ，ＣＯＣ旦３）、２．８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７旦ｚ、
ＣＨ２）、３．４８　（ｓ、２Ｈ，ＣＯＣ旦２　Ｃｏ）
、３．８５　（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）、４．２５（ｔ、
２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＱＣＯ）、６．２５　（ｓ、
ＩＨ，Ｃａ−Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８旦２．２
芳香族旦）、　７．０−７．４（ｍ、６Ｈ１芳香族Ｈ）
、ＩＲ（純粋）１７５０．１７２５；ＭＳ、ｍ／ｅ４２
６　（Ｍ”）、３４１゜ 分析： Ｃ２３Ｈ２３ＣＩＮ２０４　　： 計算値：Ｃ１６４，７１、Ｈ２Ｓ、４３、Ｎ、６．５６ 二支二′ＩＩ４　イ〆１　：　Ｃ１６４，９７，Ｈ，５
，６７、Ｎ　、６．１３゜ 実施例３２ ３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピルアミン（９
６） ＴＨＦ　（１５ｍ１）中のＬｉＡｌＨ４（０，１３ｇ、
３．５ｍＭ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のアミ
ド３１　（１，ＯＯｇ、２．８１ｍＭ）の溶液を１反応
混度を還流温度より低く保持しなから、滴々添加した６
反応混合物を還流加熱し、そして１７時間還流させ、次
いでそれを０゜１３　ｍ　ｌ　（７）Ｈ２０、Ｏ，１３
ｍ１の２０％ＮａＯＨ溶液および追加の０．３９ｍ１の
Ｈ２Ｏで急冷した０反応混合物を濾過し、そして真空濃
縮した。残留物をＥ　ｔ　ＯＡｃ　（５０ｍ　ｌ）中に
取り、そして１．ＯＮのＨＣＩ溶液で抽出した。水性抽
出液を一緒にし、ＥｔＯＡｃ　（２５ｍｌ）　で洗浄し
、２ＮのＮａＯＨ溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃ　（
２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２
ＳＯａ　）Ｌ、濾過し、そして真空濃縮すると、標題化
合物（０，８６ｇ、９０％）が淡に４色部として得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３　）　１　、６−３　、１　（ｍ、
４Ｈ，−ＣＮ２Ｃ旦２　ＣＨ２ＮＮ２）、２．６−３．
１（ｍ、４　Ｈ，−ＣＮ２　ＣＮ２　ＣＮ２　Ｎ旦２）
、：Ｌ、７８（ｓ、３Ｈ１−０ＣＨ３）、６．２７　Ｃ
ｓ、ＩＨ，Ｃａ−Ｈ）、６．６−７゜５　（ｍ、８Ｈ１
芳香族）、ＩＲ（純粋）３３８０．１５２゛０；ＭＳ　
（ＤＣＩ）、ｍ／ｅ３４４（Ｍ”＋２）、３４２　（Ｍ
＋８．１００％）。 分析： ＣＩ　９　Ｎ２　ｏ　ＣＩＮ３０： 計算値：Ｃ１６６，７６、Ｎ１５．９０．Ｎ、１２．２
９ 実測値：Ｃ，６６，７０，Ｎ１５．９７．Ｎ、１１．８
３゜ 実施例３３ ３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］プロパンニトリル（
９５） 乾燥ベンゼン（４００ｍｌ）中の化合物３１（７，７５
ｇ、２１　、８　ｍＭ）　ノＱ’ｆＱ液に、５ＯＣ１２
（４，７８ｍ１．６５ｍＭ）を添加した。 この反応混合物を３日間還流加熱し、次いで０℃に冷却
した。過剰のＳＯＣ１２を氷水で分解した。５０ｍ１の
８２０をこの反応混合物に添加し、次いでこれを５０％
のＮａＯＨで中和し、Ｎ２０　（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（Ｎ　ａ７ＳＯａ）ｔ、、癌過し、そして真空
濃縮した。Ｅｔ２０、ヘキサンから納品化すると、標題
化合物（６，４３ｇ、８７％）が淡黄色結晶質固体、融
点＝１０７−１０９℃、として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　２　、４−３　、２　（ｍ、　
４Ｈ１−Ｃ旦２Ｃ旦２−）、３．８２（ｓ、３Ｈ１−Ｏ
ＣＨ３）　、　　６　、４１　　（ｓ、ＩＨ，Ｃ４−１
（）、　　６．７−７．５　（ｍ、８Ｈ１芳香族）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）２２５０，１５１０；ＭＳ　（ＥＩ）ｍ／
ｅ３３９　（Ｍ＋２．ＩｃＩ）、３３７（Ｍ”、１００
％）。 分析： ＣＩｇ　Ｈｌ　６　ＣＩ　Ｎ３０　： 計算値：Ｃ，６７，５５，Ｈ，４，７７、Ｎ、１２．４
４ 実測値：Ｃ１６７，２３，Ｈ，４，８８、Ｎ、　　１２
．２１゜ 実施例３４ ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ス
クシニルオキシプロパンアミド（１２９） 乾燥ピリジン（１３ｍｌ）中のヒドロキサム酸（５，０
ｇ、１２．９６ｍＭ）の溶液に、ピリジン（５ｍｌ）中
のコハク酸無水物（１，３ｇ、１２．９９ｍＭ）を添加
し、得られた溶液を７２時間攪拌した。ピリジンを真空
除去し、そして残留物をヘキサンで粉砕し、そしてＥｔ
２０から再結晶化すると、純粋な３４　（６，２１ｇ、
９８％）が白色固体、融点＝１４６−１４７℃、として
得られた。ＭＳ、ｍ／ｅ４８５　（Ｍ”）。 分析：Ｃ２４Ｎ２４　ＣｌＮ３０６　：計算値：Ｃ１５
９，３２、Ｎ１４．９８．Ｎ、８．６５ 実測値：Ｃ１５９，６８，Ｎ１４．９７、Ｎ、１．７５
゜ 同様な手順を使用すると、表５の化合物が合成された。 実施例３５ ３−　（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ、Ｎ’−ジメチ
ルグリシニルオキシ−Ｎ−メチルプロパンアンミド（１
３４） 化合物３　（６、０ｇ、　１５　、５５ｍＭ）を、乾燥
ピリジン（２２ｍｌ）中のＮ、Ｎ−ジメチルグリシン（
１，６１ｇ、１５．６１ｍＭ）およびＮ’、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカーポジイミド（３，２１ｇ、１５．５５
ｍＭ）の懸濁液に窒素下に添加し、そして４４時間攪拌
した。溶媒を真空除去し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２
で粉砕し、濾過し、そして極液を蒸発乾固した。ＣＨ２
Ｃｌ２／Ｅｔ２０から再結晶化すると、純粋な３５　（
６，８ｇ、９３％）が白色固体、融点＝１０３−１０４
℃、として得られた。　Ｍ　Ｓ　、　　ｍ　／　ｅ　４
７０（Ｍ“）。 分析：Ｃ２４Ｈ２ｙＣＩＮａＯ４： 計算値：Ｃ１６１，２０，Ｈ２Ｓ、７８．Ｎ、１１．９
０ 実測値：Ｃ１６１，２６，Ｈ２Ｓ、９４．Ｎ、１１．７
９゜ ３５のシュウ酸塩は三水和物として白色固体として合成
された。 分析：Ｃ２４Ｈ２７ＣＩＮ４０４　・ｃ２Ｈ２０４計算
値：Ｃ１５０，７７、Ｈ２Ｓ、７４、Ｎ。 ９．１１ 実ａＩＩＩ値：Ｃ，５０，６８，Ｈ１５，７３、Ｎ、８
．６４゜ 同様な方法において、表６の化合物が合成された。 実施例３６ ３−　（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−クロロアセチ
ルオキシーＮ−メチルプロパンアンミド（１３９） 無水ＴＨＦ　（１２５ｍｌ）中の３（７，０ｇ、１８　
、１４ｍＭ）の溶液にメチルモルホリン（１，９９ｍ１
，１８．１ｍＭ）を添加し、そして得られる溶液を窒素
下に一１０℃に冷却した。 塩化りｏｏアセチル（１，４４ｍ１．１８．１ｍＭ）を
添加し、１０分間攪拌し、ｉ！！過し、そして櫨液を真
空濃縮した。残留物をＥｔ２０から再結晶化すると、３
６　（５，７ｇ、６８％）が白色固体、融点冨１１０−
１１１”０．として得られた。 ＭＳ、ｍ／ｅ４６１　（Ｍ”）。 分析：Ｃ２２Ｎ２　＋　ＣＩ２　Ｎ３０４　　：計算値
：Ｃ，５７，１５、Ｈ，４，５８、Ｎ。 ９．０９ 実測値：Ｃ，５７，４２，Ｈ，４゜５５、Ｎ。 ９．９９゜ 実施例３６の手順に類似する手順（こ従Ｉ／１１表７の
化合物が合成された。 参 傘 実施例３７ ３−［４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル〕−プロピ
オン酸（１４７） 酸１２　（３、５７ｇ、　　１０ｍＭ）およびＮ−ブロ
モスクシンイミド（１，７８ｇ、１０ｍＭ）を、ＣＣ１
４（１５０ｍ　ｌ）とＣＨＣｌ３　　（２０ｍｌ）との
混合物中に溶解し、そして１６時間纜押した。溶媒を真
空蒸発させ、そして残留物をＣＨＣ１３中に溶解し、Ｈ
ｌ０で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ｓＯａ）Ｌ、濾過し、そし
て蒸発させると油が得られ、これをＥｔ２０から結晶化
すると、３７（２，１８ｇ、５０％）が白色固体、融点
＝１４７．５−１４８℃、として得られた。ＭＳ、ｍ／
ｅ４３５　（ＭＨ”）。 分析：Ｃ１ｇＨ１６ＢｒＣＩＮ２０３　：計３二【イｌ
１ｌｉ：Ｃ、５２，３７、Ｈｌ　　３　、７０、　　Ｎ
、６．４３ 実ΔＩＩＩイ直　：　Ｃ１５２、５８、■■、　　３　
、６９、　Ｎ、６．２７゜ Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスクシ
ンイミドを使用すると、対応する４−クロロ誘導体がが
白色固体、融点＝１２３．５−１４．５℃、として得ら
れた。ＭＳ、ｍ／ｅ４８５（ＭＨ”）、（化合物の番号
１８２）。 分析：Ｃｌ９ＨＩ６ＣＩ２Ｎ２０３　：計算４ｆｉ：Ｃ
，５７，６６、Ｈ１４，２０、Ｎ、７．０８ 実測値：Ｃ１５７，７８、Ｈ１４，１２、Ｎ。 ６．９６゜ 実施例３７において合成した酸類を使用しかつ実施例５
に記載する手順に従うと、表９の化合物が得られた。 実施例３７において酸１２の代わりに化合物２を使用す
ると、４−ブロモー５−（４−クロロフェニル）−３−
、（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）ピラゾールが、灰色固体、８７％、融点＝１１
８．５−１２０’Ｃ１として得られた。（化合物番号１
８３）、ＭＳ、ｍ／　ｅ　４２０　（Ｍ”　）　。 分析：Ｃ１ｇＨ１６ＢｒＣＩＮ２０３　：計算値：Ｃ，
５４，１１，Ｈ１４，３０，Ｎ、６．６４ 実ａ１−値：Ｃ１５４，２０，Ｈ１４，３５、Ｎ、６．
５９゜ 同様な手順に従うが、Ｎ−クロロスクシンイミドを使用
すると、４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３
−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）ピラゾールが、黄褐色固体、融点＝１１３−１
１５°Ｃ１として得られた。（化合物番号１８４）、Ｍ
Ｓ、ｍ／ｅ３７６（Ｍ′″）。 分析：ＣＩ　９　Ｈ＋　ｓ　Ｃ１２Ｎ２０２　　：計算
値：Ｃ１６０，４９、Ｎ１４．８１、Ｎ、７．４３ 実測値：Ｃ１６９，３０，Ｎ１４．８２．Ｎ、７．３６
゜ 実施例３８ Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル】ヒドロキシル−
アミン（１５１） 指示薬としてメチルオレンジ（２ｍｇ）を含有するＭｅ
ＯＨ（５０ｍｌ）中のオキシム２６（２，７０ｇ、７．
５９ｍＭ）の溶液に、Ｍ　ｅ　ＯＨ（５０ｍｌ）中のＮ
　ａＢＨ３ＣＮ　（０、５２ｇ、８．４ｍＭ）の溶液を
添加し、そして２ＮＨＣＩの溶液を、ｐＨ３〜４に維持
するような速度で、同時に添加した。この反応混合物を
室温で３時間攪拌し、ｐｕｔｇ酸性化し、そして真空濃
縮した。残留物を８２０　（１００ｍ　ｌ　）で希釈し
、ｐＨ８，５にｙＪ節し、モしてＥｔＯＡｃで抽出した
。抽出液を一緒にし、乾１（Ｎａ２Ｓｏ４）し、！！過
し、そして真空ｅ縮した。残留物をクロマトグラフィー
（シリカゲル６０．２３０−４００メツシユ、９０ｇ）
にかけ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：　ｌ）　で溶離し
た。Ｅｔ２０から結晶化すると、純粋な３８　（１、６
４ｇ、６０％）が白色固体、融点＝９１−９３℃、とし
て得られた＊　ＭＳ　、　ｍ／　ｅ　３５７　（Ｍ”　
）　＊分析：　Ｃｓ　９　Ｎ２゜ＣｌＮ３０２：計１「
ｊ［イー１：ｃ、　　６３．７７　、　Ｈ，５，６３，
Ｎ　、　　１１．７４ 実測値：Ｃ１６３，６３，Ｈ，５，７４、Ｎ、　　１１
．６３゜ 実施例３９ Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］ヒドロキシ−７
セタミド（１５２）ＴＨＦ　（３５ｍｌ）中のヒドロキ
シルアミン３８　（１，２５ｇ、３．４９ｍＭ）および
Ｅｔ３Ｎ（０，９７ｇ、６．９ｍＭ）の溶液に、塩化ア
セチル（０，２５ｍ１．３．５ｍＭ）を添加し、この反
応混合物を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ　（１６５ｍ１）
で希釈し、Ｎ２０で洗称し、！過し、真空濃縮すると、
残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２０から再結
晶化すると、純粋な３９（１，０６ｇ、７６％）が白色
固体、融点＝１２１−１２３℃、として得られた。　Ｍ
　Ｓ　、　ｍ　／　ｅ　３３９（Ｍ”）。 分析：Ｃ２１Ｎ２２　ＣｌＮ３０３　：計算値：Ｃ１６
３，０７，Ｈ，５，５５、Ｎ、１０．５１ 実測イ１：Ｃ１６２，８３，Ｈ，５，９５、Ｎ、　　１
０．４３ 実施例３９の手順と同様な手順に従いかつ適当な塩化ア
シルを使用すると１表１０の化合物が得られた。 実施例４０ エチルＮ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−プロピ
ル］−ヒドロキサメート実施例３９の手順に類似する手
順に従うが、塩化アセチルの代わりに塩化エチルオキサ
リルを表面すると、４０が白色の泡として得られた；Ｍ
Ｓ、ｍ／ｅ４５７　（Ｍ”）。 分析：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３０３　　：計算（１：Ｃ，
６０，３３、Ｈ，５，２８、Ｎ、９　、１８ 実泪罐イｔｉ　　：　　Ｃ、６０，５５、Ｈ，５，６７
、Ｎ。 ９．１８゜ 実施例４１ Ｎ−［３−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピル］−Ｎ
、Ｎ’−ジヒドロシキオキサミド（１５８） −ＥｔＯＨ（１７ｍｌ）中のヒドロキシルアミン・ＨＣ
ｌ　（０、２５’ｇ、　３　、５ｍＭ）およびエステル
７Ｃ（０，８１ｇ、１．８ｍＭ）（７）溶液に、ＩＮ　
　Ｎａ０Ｅｔ溶液（７，１ｍ１、７．１ｍＭ）を添加し
た。２．５時間攪拌した後１反応混合物を酸性化し、そ
して真空Ｃｍした。残留物をＣＨＣ１３で希釈し、Ｈ２
Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ｓＯａ）Ｌ、濾過し、そして
真空ｅ縮した。 ＥｔＯＡＣ：Ｅｔ２０から結晶化すると、純粋な４１が
白色結晶質固体、融点＝１４５−１４６゜５℃、として
得られた。ＭＳ、ｍ／ｅ４４４（Ｍ”）。 分析：Ｃ２１Ｈ２、ＣｌＮ４　ｏｓ　＠０．２５Ｈ２０
： 計算値：Ｃ１５６，１３、Ｈ１４，８２、Ｎ、　　１２
．４７ 実測値：Ｃ１５６，１６、Ｈ１４，７６、Ｎ、１２．３
２゜ 実施例４２ ２−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−エチルカミン（１
５９） ベンゼン（２５ｍｌ）中の酸１２（１，０ｇ、２．８ｍ
Ｍ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０，３９ｍ１．２．８ｍＭ）
およびジフェニルホスホリルアジド（０，６０ｍ１．２
．８ｍＭ）を添加した。 室温で一夜攪拌した後、この反応混合物を７０℃に１．
５時間加熱し、冷却し、そして真空濃縮した。ジオキサ
ン（２ｍｌ）、次いでジオキサン（２ｍｌ）中の５ＨＣ
１（０、３ｍ　ｌ）の溶液を添加し、反応混合物を２時
間還流加熱し、冷却し、およびＥｔＯＡｃで５０ｍ１に
希釈した。この有機溶液を０．２５ＮのＮａＯＨ溶液で
洗浄し、そしてＩＮ　　ＨＣＩで抽出した。抽出液を一
緒にし、５Ｎ　　ＮａＯＨで塩ノ、（性にし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、濾過し、そして真空濃縮した。 Ｅｔ２０から結晶化すると、純粋な４２（０，６２ｇ、
６８％）が淡黄色結晶質固体、融点＝９５−９７℃、と
して得られた。ＭＳ、ｍ／ｅ３２７（Ｍ”）。 分析：Ｃ１、Ｈ，、ＣｌＮ３０： 計算値：Ｃ１６５，９５、Ｈ，５，５３、Ｎ、　　１２
．８２ 実測値：Ｃ１６５，１４、Ｈ２Ｓ、５７、Ｎ、　　１３
．１０゜ 実施例４３ エチル２−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−エチルアミ
ンーＮ−オキサアセテートＴＨＦ　（１００ｍｌ）中の
アミ７４２（３，２４ｇ、９　、８　ｍＭ）およびＥｔ
３　Ｎ　（１、５６ｍ１，１０．９ｍＭ）の溶液に、塩
化エチルオキサリル（１，１ｍ１、９．８ｍＭ）を添加
した。−夜攪拌した後、反応混合物をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ
で４００ｍ１に希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾ｆｉ（Ｎａ
２Ｓ０４）し、纏過し、そして真空ｅｉｉｉＬだ、残留
物をクロマトグラフィー（シリカゲル６０　；　２３０
−４００メツシユ、１１０ｇ）にかけ、ＥｔＯＡＣ：ヘ
キサン（３：　１）で溶離した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
から結晶化すると、純粋な４３（３゜６ｇ、８５％）が
白色結晶質固体、融点；９３−９４℃、として１！）ら
れた、ＭＳ、ｍ／ｅ４２７（Ｍ”）。 分析：Ｃ２２Ｈ２２ＣＩＮ３０４　　：計算値：Ｃ１６
１，７５，Ｈ２Ｓ、１８、Ｎ、９．８２ 実測（ＩＩ：　Ｃ，６１，５６，Ｈ，５，２９，Ｎ。 ９．７８゜ 実施例４４ エチル３−　［５−（４−クロロフェニル）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−プロピルア
ミン−Ｎ−オキサアセテート実施例４３の手順に従うが
、アミン４２の代わりに実施例３２のアミン９６を使用
すると、４４が黄色部として得られた；　ＭＳ、　ｍ／
　ｅ　４４１（Ｍ”）。 分析：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３０４　： 計算値：Ｃ，６２，５１，Ｈ，５，４９，Ｎ、９．５１ 実Ｊｌｌ値：Ｃ１６２，４１，Ｈ１５，６６、Ｎ、９．
３５゜ 標準法によって、化合物４３または４４から表１１の化
合物を合成した。 礪　　　　　　　　　＝ 実施例４５ Ｎ−アセチル−３−［５−（４−クロロフェニル）−１
−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−プロ
ピルーアミン（１６７）ＴＨＦ　（２５ｍｌ）中のアミ
７９６　（０、９６ｇ、２．８ｍＭ）およびＥｔ３　Ｎ
　（０、５９ｍ１．４．２ｍＭ）の溶液に、塩化アセチ
ル（０゜２ｍ１．２．８ｍＭ）を添加した。１時間攪拌
した後１反応混合物を２００ｍ１にＥｔＯＡｃで希釈し
、Ｈ２Ｏで洗浄し、濾過し、そして真空濃縮した。Ｅｔ
ＯＡｃ：Ｅｔ２０から結晶化すると。 純粋な４５（０，７８ｇ、７２％）が灰色結晶質固体、
融点＝１２９−１３１”Ｃ！、とじて得られた。　ＭＳ
　、　ｍ／　ｅ　３８３　（Ｍ”　）　。 分析：Ｃ２１Ｈ，、ＣｌＮ３　ｏ２： 計算値：Ｃ１６５，７０、Ｈ２Ｓ、７８．Ｎ、１０．９
５ 実測値：Ｃ１６５−８５，Ｈ２Ｓ、ＯＯ，Ｎ、１０．８
８゜ 実施例４５の手順に従うが、塩化アセチルの代わりに、
それぞれ塩化トリメチルアセチル、塩化メタンスルホニ
ルおよびジエチルクロロホスフェートを使用すると、表
１２の化合物が得られた。 実施例４６ Ｎ−アセチル−３−（５−（４−クロロフェニル）−１
−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル〕−Ｎ−
ヒドロキシ−プロパンアミドＣＨ２Ｃ１２（２００ｍ　
ｌ）およびＥｔ３Ｎ（１，８８ｍ１．１３．４８ｍＭ）
中の実施例１２の化合物２９　（５、０ｇ、　　１３　
、４５ｍＭ）　（ｒ）白色スラリーを窒素下に一１０℃
に冷却し、そして塩化アセチル（０，９１ｍ１．１２．
８ｍＭ）で処理した。この混合物を一１Ｏ℃で４５分間
撹拌し、濾過し、モして濾液を真空濃縮すると、粗製生
成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（
Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ）により精製し、そしてＥｔ２ｏから
再結品化すると、４６が白色固体、融点＝１１０−１１
１’Ｃ１として得られた。ＭＳ、ｍ／ｅ４１３（Ｍ”） 分析：Ｃ２、Ｈ，ｏＣＩＮ３０４　　：計ｎ　イ直　：
　Ｃ１６０−９４、Ｈ、４，８７、Ｎ、　　　１０．１
５ 実７１１１値：Ｃ１６０，１９、Ｈ２Ｓ、１５、Ｎ。 ９．７７゜ 実施例４７ Ｎ−７セチルーＮ−７セトキシー３−　［５−（４−ク
ロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−
ピラゾリル］−プロパンアミド（１７２） 実施例４６の手順に従うが、２当量の塩化アセチルを使
用すると、４７が白色固体、融点＝１１１−１１２℃、
として得られた。ＭＳ、ｍ／ｅ４５５（Ｍゝ）。 分析：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３０Ｓ　： 計算値：Ｃ，６０，５９，Ｈ１４，８６、Ｎ、９．２２ 実測値：Ｃ，６０，５２，Ｈ２Ｓ、１２、Ｎ。 ９．０６゜ 実施例４８ ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（３−オキソブチル）−ピラゾールチアゾ
ルー２−イルヒドラゾン（１ＥｔＯＨ（６，２ｍ１）お
よび氷酢酸（０，２ｍ１）中の化合物３２（２，１５ｇ
、６．０６ｍＭ）の溶液を３５℃に加温し、そして２−
チアゾリルヒドラジン（０，６９８ｇ、６．０６ｍＭ）
を添加した。攪拌を８０分間続け、得られた褐色溶液を
室温に１時間冷却し、次いで−１５℃において放置し、
濾過し、モしてＥｔＯＨから再結晶化すると、４８（１
，２２ｇ、４５％）が黄褐色固体、融点＝１２８−１２
９℃、として得られた。ＭＳ、ｍ／ｅ４５１　（Ｍ”）
。 分析：Ｃ２３Ｈ２２ＣＩＮ５Ｓ： 計算値：Ｃ，６１，１２、Ｈ１４，９１，Ｎ、１５．５
０ 実測値：Ｃ，６０，８９、Ｈ１４，８１，Ｎ、　　１５
．１２゜ 実施例４８の手順に従うが、化合物２３の代わりに表１
５からの適当なケトンまたはアルデヒド１１を使用する
と、表１３の化合物が得られた。 実施例４９ ２−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−エチルカルボキシア
ミドオキシム（１８４）ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中のニトリ
ル９５（１，０ｇ、２．９６ｍＭ）のａＦＱ液に、Ｎａ
ＨＣＯ３（０，５０ｇ、５．９ｍＭ）およびＮ２０　（
５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン・ＭＣＩ（０，４０ｇ
、５　、９　ｍＭ）の溶液を添加した。この反応混合物
を１６時間還流加熱し、真空濃縮し、そして残留物をＮ
２０とＣＨＣ１３との間に分配した。 ＣＨＣ１２層を乾燥（Ｎａ２　ＳＯａ　）Ｌ、濾過し、
そして真空濃縮すると、白色の泡が得られた。ＥｔＯＡ
ｃから結晶化すると、４９（０，６５ｇ、５９％）が白
色結晶質固体、融点＝１３２−１３４℃、として得られ
た。　Ｍ　Ｓ　、　ｍ　／　ｅ　３７０（Ｍ”）。 分析：　Ｃ１９ＨＩ９ＣＩ　Ｎ４０２　・０．２５Ｈ２
０：計算値：Ｃ，６０，８０、Ｒ１５，２４、ｒ＋、ｉ
４．９３ 実測値：Ｃ，６０，７３、Ｉ（，５，１８、Ｎ、　　１
４．７４゜ 実施例５Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−［５−（４−クロロ
フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリル］エチルカルボキシイミドアミド−水和物（１８
５） 実施例４８の手順に従うが、ヒドロキシルアミン・ＨＣ
Ｉの代わりにＮ−メチルヒドロキシルアミン・ＨＣＩを
使用すると、５０が白色結晶質固体、融点＝１０６−１
１０℃、として得られた。 ＭＳ、ｍ／ｅ３８４　（Ｍ”）。 分析：Ｃ２゜Ｎ２１　Ｎ４０２　・Ｎ２０：計算値：Ｃ
，５９，６２，Ｈ，５，７５，Ｎ、１３．９１ 実測値：Ｃ１５９，６２、Ｈ，５，６５、Ｎ、　　１３
　、６１゜ 実施例１８の手順に従うが、ジエチルアミンの代わりに
オクチルアミンを使用すると、次の化合物が得られた。 化合物番号　　ＮＲ６Ｒｙ　　　　　　融点１８６　　
　　ＮＨＣｓ　Ｈ＋　ｙ　　　９５−９６℃質量スペク
トル 化合物番号　　（ｍ／ｅ）　　　Ｃ，Ｈ，Ｎ１８６　　
　　４６７　（Ｍ”）　　　　ＸＸＸ実施例５１ ３−　（１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−メ
チルフェニル）−４−メチル−３−ピラゾリル］−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１８７） ５−メチル−６−（４−メチルフェニル）−４，６−シ
オキソヘキサン酸（２１Ｃ）表２°’−ＡＰの４．６−
シオキソヘキサン酸の合成のために使用した手順に従い
、４゛−メチルプロピオフェノンの代わりに適当に置換
されたアセトフェノンを使用すると、標題化合物５−メ
チル−６−（４−メチルフェニル）−４，６−シオキソ
ヘキサン酸が得られた。 表２゛°のピラゾールプロピオン酸の合成のために使用
した手順に従い、化合物５−メチル−６−（４−メチル
フェニル）−４，６−シオキソヘキサン酸の代わりに適
当なアリール−４，６−シケトヘキサン醜を使用すると
、３−　（１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−
メチルフェニル）−４−メチル−３−ピラゾールプロピ
オン酸が得られた。 ３−　（１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−メ
チルフェニル）−４−メチル−３−ピラゾリル］−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド 実施例５の手順に従うが、＃１２の代わりに上で得られ
たプロピオン酸化合物を使用すると、３−　（１−（４
−メトキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−
４−メチル−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルプロパンアミドの標題化合物が得られた。 炎症のノ［体内軽減 レウィス（Ｌｅｗｉｓ）系統の実験室用ラット（体重＝
約２００　ｇ）の後足の足底下の！ｌ織に、懸濁液を注
射することによって、この哺乳動物に多発関節炎（ｐｏ
　１ｙａｒｔ　ｈｒｉ　ｔ　ｉ　ｓ）を誘発させた。注
射後ｌＯ日０に、ラットを群に割当て、そして足の体積
と体重を記録した。対偶の注射しない後足の足の体積は
、水銀プレチスモグラフによって決定した。経口的（ｐ
　、　ｏ　、）投与を開始し、そしてその後連続５日間
続けた。最初の注射後１４日日目、最後の投与後はぼ４
時間に。 足の体積および体重を記録しかつ定量した。 置換ピラゾール化合物の抗炎症活性を、足の体積の増加
の抑制百分率として表わす、下に示す構造のいくつかの
化合物についてのこの研究の結果を、下表１６に示す。 １’１円円内円ママ車！望旧岨旧ｎμＪすＩ　ｕｌＯＬ
ｎ　　ｌＪ”ｌ　　Ｌｌ”ｌ　　ｔ１＋１　０　　Ｌｎ
　　Ｏｌ／’１　１７”ｌ　　ＯＯＯＯＯ？　−？　ｒ
＠　ｒ−Ｉ　Ｑ　？　ｒＱ　ｒ＠　１−１（’Ｑ　？　
ｒ−４？　ｒ−一一一一一一一一一一 Ｍ　ｍ　Ｍ　＝　Ｍ　Ｍ　ｑ　ｍ　ｅ＋＋＋　Ｍ木％Ｉ
ＮＨ，ｐ、ｏ、＝示す置換ピラゾール化合物の量におけ
る経口的投与からの足の膨張の抑制百分率、ここでｒｍ
ｐｋＪはｍｇ／ｋｇラット体重であり、モしてｒＥＤｓ
　ｏ　Ｊは炎症の５０％の抑制を得るための有効投与量
である。 １置換基の略号は前の表および反応図において使用した
ものである。さらに↓Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、
モしてＰｈはフェニルである。 ２Ｒ２＝特記しないかぎり水素 ３Ｒ４＝特記しないかぎり水素 さらに、下に示す構造の化合物についての結果を表１７
に示す。 ＱＩ　　ＳＨマＦ−４Ｆ−１ 本発明を好ましい実施態様に関して説明した。 当業者にとって明らかなように、開示した首題の変更お
よび／または変化はここに記載した本発明の範囲を逸脱
しないで可能である 特許出願人　オーツ・ファーマシューチカル・コーポレ
ーション 代理人　ブｒ理士　小田島　平方ｌ゛ 〜、！

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、同一もしくは
   相異なりそして、個々に、水素、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル
   スルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロ
   メチル、オメガ−トリフルオロメチル低級アルコキシ、
   アミノ、アセトアミド、カルボキシ、アルキルヒドロキ
   シキサム酸から成る群より選択されるか、あるいはＲ＿
   １Ｒ＿２またはＲ＿３Ｒ＿４は、それらが結合するフェ
   ニル基と一緒になって、ナフチルまたは置換ナフチル基
   を形成し、 Ｒは２〜１６個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和もし
   くは不飽和の炭化水素であり、 Ｙは水素、ブロモ、クロロまたは低級アルキルであり、
   そして Ｘはカルボキシ、ヒドロキシ、アセトキシ、アルカノイ
   ルオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、
   オキシイミノ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ＿５およ
   び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ＿５から成る群より選択され
   、ここでＲ＿５は水素、アルキル、低級アルコキシ、Ｎ
   Ｒ＿６Ｒ＿７から成る群より選択され、ここでＲ＿６お
   よびＲ＿７は同一もしくは相異なり、そして水素および
   低級アルキルから成る群より選択されるか、あるいはＲ
   ＿６またはＲ＿７は水素、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンジルオキシ、２−
   ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルカルボキシ、フ
   ェニル、置換フェニル、ピリジル、チアゾリル、ジヒド
   ロチアゾリル、５−テトラゾリル、−ＯＣＯ（ＣＨ＿２
   ）＿ｎＣＯＲ＿９（ここでＲ＿９は−ＯＨ、−ＯＮａ、
   ジアルキルアミノ、例えば、ジエチルアミノおよびモル
   ホリノであり、そしてｎは２または３である）；−ＯＣ
   ＯＲ＿１＿０（ここでＲ＿１＿０は−ＣＨ＿２ＮＲ＿１
   ＿１Ｒ＿１＿２であり、ここでＲ＿１＿１およびＲ＿１
   ＿２はアルキル、例えば、メチル、シクロアルキル、例
   えば、シクロヘキシルであるか、あるいは一緒になって
   複素環式環、例えば、Ｎ−メチルピラジノである）、−
   ＯＣＯＲ＿１＿０（ここでＲ＿１＿０は−ＣＨ＿２Ｃｌ
   、−ＣＨ＿２Ｏ−低級アルキルまたはｔ−ブチル、−Ｃ
   Ｈ−低級アルキル−ＣＯ＿２−Ｑ（ここでＱは低級アル
   キルまたは−Ｈである）、アシル、例えば、アセチル、
   プロピオニルまたはブチリルである）；−ＮＲ＿８ＯＨ
   （ここでＲ＿８は水素、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ
   −ｔ−ブチル、−ＣＯＣ＿７Ｈ＿１＿５、−ＣＯ−フェ
   ニル、ＳＯ＿２−低級アルキル、−ＣＯＣＯ＿２−低級
   アルキル、および−ＣＯＣＯＮＨＯＨである）；−ＮＨ
   Ｒ＿１＿３（ここでＲ＿１＿３は水素、−ＣＯ−低級ア
   ルキル、−ＣＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＣ＿７Ｈ＿１＿５
   、−ＣＯ−フェニル、−ＳＯ＿２−低級アルキル、−Ｃ
   ＯＣＯ＿２−低級アルキル、−ＣＯＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ
   ＯＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＣＯＮ（低級アルキル）ＯＨ、およ
   びＰＯ（Ｏ−低級アルキル）＿２である）；−Ｃ（Ｒ＿
   １＿４）＝ＮＮＨ−２−チアゾリノ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ
   ＿１＿４および−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿１＿４（ここでＲ＿１＿
   ４は水素、低級アルキル、フェニルおよびｔ−ブチルで
   ある）；−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２および−Ｃ（＝ＮＨ
   ）Ｎ（ＯＨ）−低級アルキル、ω−アルカノエートおよ
   びＯ−ＮＲ＿８Ｒ＿９（Ｒ＿８およびＲ＿９は同一もし
   くは相異なり、そして水素、低級アルキル、フェニルお
   よび置換フェニルから成る群より選択される）から成る
   群より選択され、 ただし、 （ａ）Ｙがブロモまたはクロロであるとき、Ｘは−ＣＯ
   ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ＿５であり
   、ここでＲ＿５はＮＲ＿６Ｒ＿７であり、Ｒ＿６はＯＨ
   であり、そしてＲ＿７は低級アルキルであり、 （ｂ）Ｒ＿１およびＲ＿２の少なくとも一方は水素以外
   であり、ここで（ｉ）Ｒ−Ｘは（ＣＨ＿２）＿２ＣＯ＿
   ２Ｈまたは（ＣＨ＿２）＿２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
   そして（ｉｉ）Ｒ＿３およびＲ＿４は４−メトキシ、３
   −メトキシ−４−ヒドロキシ、２−ヒドロキシおよび水
   素であり、そして （ｃ）Ｒ＿１およびＲ＿２、あるいはＲ＿３およびＲ＿
   ４の少なくとも一方は水素以外であり、ここでＲ−Ｘは
   一緒になって炭素−炭素結合で一緒に連結された３個の
   飽和炭素原子を含有す る、 に相当する構造を有する化合物およびその製薬学的に許
   容されうる塩類。 ２、Ｒ＿２およびＲ＿４は水素であり、そしてＲ＿１お
   よびＲ＿３はハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル
   および低級アルコキシから成る群より選択される特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒは直鎖状で飽和であり、そして炭素−炭素結合で
   一緒に結合された３個の炭素原子を含有する特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｘはヒドロキシ、カルボキシ、製薬学的に許容され
   うる陽イオンのカルボン酸塩、Ｃ（Ｏ）−Ｒ＿６Ｒ＿７
   から成る群より選択され、ここでＲ＿６およびＲ＿７は
   水素、ヒドロキシル、メチル、ｔ−ブチル、２−ヒドロ
   キシエチルおよびカルボキシメチルから成る群より選択
   される特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒは不飽和であり、そして２〜１６個の炭素原子を
   含有する特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、Ｘはカルボキシルまたはその塩である特許請求の範
   囲第５項記載の化合物。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１およびＲ＿３はハロ、トリフルオロメチル、メチ
   ルおよびメトキシから成る群より選択される、 に相当する構造を有する化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１およびＲ＿３はハロ、トリフルオロメチル、メチ
   ル、フェニルおよびメトキシから成る群より選択され、
   そして Ｘはカルボキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ＿５から成る群より選択
   され、ここでＲ＿５はＮ（ＣＨ＿３）ＯＨ、Ｎ（ｔ−Ｃ
   ＿４Ｈ＿９）ＯＨ、ＮＨＯＨ、ＯＮＨ（ＣＨ＿３）およ
   びＯＮＨ（ｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９）から成る群より選択され
   る、 に相当する構造を有する化合物。 ９、３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メ
   トキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ
   −Ｎ−メチルプロパンアミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １０、５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロ
   キシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾ
   ールある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
   （３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフェ
   ニル）ピラゾールある特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １２、１−（４−ブロモフェニル）−５−（４−クロロ
   フェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾー
   ルある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、ナトリウム８−［５−（４−クロロフェニル）−
   １−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−５
   （Ｚ）−オクテノエートある特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １４、ナトリウム３−［５−（４−クロロフェニル）−
   １−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロ
   パノエートある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
   メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ｔｅｒｔ
   −ブチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １６、Ｎ−カルボキシメチル−３−［５−（４−クロロ
   フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
   ゾリル］−プロパンアミドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １７、Ｎ−カルボキシメチル−３−［５−（４−クロロ
   フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
   ゾリル］−プロパンアミド、３−［５−（４−クロロフ
   ェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾ
   リル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルプロパンア
   ミド、３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
   メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−シクロヘ
   キシル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、および３−［
   ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
   ニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキ
   シプロパンアミドから成る群より選択される特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １８、３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
   メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキ
   シ−Ｎ−フェニルプロパンアミド、３−［５−（４−ク
   ロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−
   ピラゾリル］プロピルアミン、３−［５−（４−クロロ
   フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
   ゾリル］プロパナール、５−（４−クロロフェニル）−
   ３−（３−オキシイミノ−プロピル）−１−（４−メト
   キシフェニル）ピラゾールおよび３−（３−ヒドロキシ
   プロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（４
   −トリル）ピラゾールから成る群より選択される特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １９、有効量の特許請求の範囲第１項記載の置換ピラゾ
   ール化合物を活性成分として製薬学的に許容されうる担
   体中に分散して含有することを特徴とする局所、経口的
   、非経口的およびエアゾールの投与のための製薬学的組
   成物。 ２０、前記組成物を哺乳動物中に導入したとき、前記置
   換ピラゾール化合物が組成物中に存在する量においてシ
   クロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両者の経
   路を阻害できる特許請求の範囲第１９項記載の組成物。 ２１、哺乳動物に特許請求の範囲第１９項記載の組成物
   を投与することを特徴とする炎症の応答を示す哺乳動物
   における炎症を軽減する方法。 ２２、哺乳動物に特許請求の範囲第１９項記載の組成物
   を投与することを特徴とする乾癬または他の皮膚炎を含
   む、皮膚の炎症の状態を処置する方法。 ２３、心筋不全症に対して有効量の特許請求の範囲第１
   項記載の置換ピラゾール化合物を活性成分として製薬学
   的に許容されうる担体中に分散して含有することを特徴
   とする、アンギア、血管痙攣、拘束を含む、心筋不全症
   を処置する方法。 ２４、哺乳動物に特許請求の範囲第１９項記載の組成物
   を投与することを特徴とする喘息およびアレルギー性過
   敏症の病気を処置する方法。 ２５、特許請求の範囲第１項記載の１，５−ジアリール
   −３−（オメガ−置換低級アルキル）−ピラゾールを合
   成する方法であって、アリールヒドラジンとアルキル鎖
   中に少なくとも４個の炭素原子を含有する１−アリール
   −（オメガ−置換）−アルキル−１，３−ジオンとを反
   応させることを含んでなり、前記反応は前記反応条件に
   対して実質的に不活性である溶媒中で実施し、そして前
   記オメガ置換基は前記反応条件に対して実質的に不活性
   であり、ここで前記アリール基は同一もしくは相異なり
   、そしてモノ−またはジ−置換フェニルであり、ここで
   前記フェニルの置換基は水素、低級アルキル、低級アル
   コキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルス
   ルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメ
   チル、オメガ−トリフルオロメチル低級アルコキシ、ナ
   フチルおよび置換ナフチルから成る群より選択されるこ
   とを特徴とする方法。 ２６、３−［１−（４−メトキシフェニル）−５−（４
   −メチルフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキ
   シ−Ｎ−メチルプロパンアミドである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２７、３−［１−（４−メトキシフェニル）−５−（４
   −メチルフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−メチル−
   Ｎ−スクシニルオキシプロパンアンミドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２８、３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
   メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ，Ｎ’−ジ
   メチルグリシニルオキシ−Ｎ−メチルプロパンアンミド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９、Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−
   （４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピル
   ］−Ｎ，Ｎ’−ジヒドロシキオキアミドある特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３０、Ｎ−アセチル−Ｎ−アセトキシ−［５−（４−ク
   ロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−
   ピラゾリル］プロパンアンミドである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。