JP2007521301A - Ｃｃｋ−１受容体モジュレーター - Google Patents

Ｃｃｋ−１受容体モジュレーター Download PDF

Info

Publication number
JP2007521301A
JP2007521301A JP2006518735A JP2006518735A JP2007521301A JP 2007521301 A JP2007521301 A JP 2007521301A JP 2006518735 A JP2006518735 A JP 2006518735A JP 2006518735 A JP2006518735 A JP 2006518735A JP 2007521301 A JP2007521301 A JP 2007521301A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
optionally
substituted
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2006518735A
Other languages
English (en)
Inventor
シユードハリー，アヌスヤ
グリム，ジエフリー・エス
ジヨーンズ，トツド・ケイ
リアング，ジミー・テイ
マニ，ニーラカンダ
ソージ，カーク・エル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of JP2007521301A publication Critical patent/JP2007521301A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本発明は、一般式：（Ｉ）
【化１】
Figure 2007521301

［式中、Ａｒは芳香族又はヘテロ芳香族基であり、Ｘは炭化水素リンカーであり、Ｙは結合又は炭化水素リンカーであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はある種の有機置換基である］
を有するある種のピラゾールに基づくＣＣＫ−１受容体モジュレーター及びその製造方法を提供する。

Description

本発明は、胃腸及びＣＮＳ障害の処置のためのＣＣＫ−１受容体モジュレーターに関する。さらに特定的には、本発明は、ＣＣＫ−１受容体の選択的アゴニスト又はアンタゴニストとして有用なある種のピラゾール化合物、ならびにそのような化合物の製造方法に関する。
発明の背景
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、胃腸系中及び中枢神経系中の両方に存在する脳−消化管ペプチドホルモンである。ＣＣＫの作用は２つのＧ−タンパク質共役受容体：ＣＣＫ−１（正式にはＣＣＫ−Ａ）及びＣＣＫ−２（正式にはＣＣＫ−Ｂ／ガストリン）により媒介される。これらのＣＣＫ受容体は胃腸系全体で、ならびに皮質、線条、視床下部、海馬、嗅球、迷走神経求心ニューロンを含む中枢神経系の種々の部分において、種々の内臓神経において及び生殖管において発現される。
ＣＣＫは複数の生物学的作用を有する。ＣＣＫは食事に反応する胆嚢収縮の主要ホルモン性調節物質（ｐｒｉｍａｒｙ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）である。ＣＣＫは膵臓及び胆汁分泌を刺激し、ＧＩ運動性そして特定的に消化管及び結腸運動性を調節する。ＣＣＫは、特にＧＩ系及び膵臓において、タンパク質合成及び細胞成長を促進する。ＣＣＫは食後の満腹の媒介に含まれる。ＣＣＫは不安及びパニック障害に含まれる重要なニューロモジュレーター及び神経伝達物質である。ＣＣＫはドーパミンの放出をモジュレーションする。ＣＣＫはモルフィン及びベータ−エンドルフィン誘導無痛覚及び侵害受容への作用に拮抗することも知られている。ＣＣＫ受容体、そのリガンド及び活性の概覧は、非特許文献１に見出すことができる。
タラゼピデ（ｔａｒａｚｅｐｉｄｅ）、デバゼピデ（ｄｅｖａｚｅｐｉｄｅ）及びリンチトリプト（ｌｉｎｔｉｔｒｉｐｔ）を含む複数のＣＣＫ−１受容体アンタゴニストが現在臨床試験中である。便秘、過敏性腸症候群及び非−潰瘍消化不良の処置のためのＣＣＫ−１アンタゴニストであるデクスロキシグルミデ（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）につき、Ｒｏｔｔａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ及びＦｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって第ＩＩＩ相等価試験（ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｔｒｉａｌｓ）が進行中である。
Figure 2007521301
また、Ｋａｋｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｔｏｋｙｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＧＩガン及び膵臓炎の処置のためのＣＣＫ
−１受容体アンタゴニストであるロキシグルミデ（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）についての日本における登録を待っている。ロキシグルミデはデクスロキシグルミデのラセミ体である。
複数のＣＣＫ−１受容体アゴニストが前臨床研究下にある。Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ，Ｉｎｃ．は、胆石、胃腸疾患及び肥満の処置のためのＧＷ ５８２３、ＧＷ
７８５４、ＧＷ ７１７８及びＧＷ ８５７３、１，５−ベンゾジアゼピンを研究している。
Figure 2007521301
またＰｆｉｚｅｒは、肥満のためのＣＣＫ−１受容体アゴニスト、ＰＤ １７０２９２を研究している。
特許文献１及び特許文献２に、哺乳類における炎症の軽減及び心臓血管障害の処置のための、一般式：
Figure 2007521301
を有するある種のピラゾールが開示されている。これらの化合物はＣＣＫ−１受容体モジュレーターであると記載されてもいないし、ＣＣＫ−１受容体活性により媒介される疾患状態の処置において有用であると示唆されてもいない。
特許文献３に、哺乳類における炎症の軽減及び心臓血管障害の処置のための、一般式：
Figure 2007521301
を有するある種のピラゾールが開示されている。これらの化合物はＣＣＫ−１受容体モジュレーターであると記載されてもいないし、ＣＣＫ−１受容体活性により媒介される疾患状態の処置において有用であると示唆されてもいない。
米国特許第４，８２６，８６８号明細書 米国特許第５，１６４，３８１号明細書 米国特許第５，０５１，５１８号明細書 Ｐ．Ｔｕｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ．著，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ９（１），２０００年，ｐｐ１２９−１４６
出願人らは、今回下記に記載されるある種のピラゾールが有用なＣＣＫ−１受容体モジュレーター、アゴニスト及びアンタゴニスト、そして最も特定的にアンタゴニストであることを見出した。従って、これらの化合物は、ＣＣＫにより媒介される複数の疾患状態の処置に有用である。
発明の概略
本発明はＣＣＫ−１受容体アンタゴニスト及びその製造方法を提供し、それは一般式：
Figure 2007521301
［式中、
Ｒ１は水素、
ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
［Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェ
ニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
ｇ）場合により１もしくは２個の炭素メンバーが＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１個が−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができるアダマンチル又は単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
ｈ）Ｃ１−８アルキル；
ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたＣ１−４アルキル；
より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
Ｒ２は：
ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフ
ェニル；
［Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
ｖ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
ｖｉ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ；
Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
ｎは０、１又は２から選ばれ、但し、Ｒ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり；
Ａｒは：
Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフ
ェニル；
［Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
Ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
Ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ；
Ｒ５は：
Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が水素、Ｃ１−６アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ３−６シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素は＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の飽和結合を有することができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフ
ィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
より成る群から選ばれる］
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルを有する。
発明の詳細な記述
上記で引用した米国特許第５，０５１，５１８号明細書、第２０及び２１欄を考慮し、出願人らの発明は、次式の化合物及び／又はそのような化合物のラセミ混合物及び／又はそのような化合物もしくはそのラセミ混合物を含有する製薬学的組成物を包含しない：
Figure 2007521301
ここでＲｑ、Ａｒ及びＲ６は：
化合物番号 Ｒｑ Ａｒ Ｒ６
Ｒ１ −Ｃｌ フェニル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ２ −Ｃｌ ３，４−ジＭｅＯ−フェニル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ３ −Ｃｌ ４−ＭｅＯ−フェニル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ４ −ＣＨ３ ２−ナフチル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ５ −ＣＨ３ １−ナフチル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ６ −ＣＨ３ ２−ＭｅＯ−フェニル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ７ −ＣＨ３ ２−ピリジル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ８ −ＣＨ３ ２−カルボキシメチル−フェニル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ９ −ＣＨ３ ３−ピリジル− −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ１０ −Ｃｌ ４−ＭｅＯ−フェニル− −Ｈ
Ｒ１１ −Ｃｌ ３，４−ジＭｅＯ−フェニル− −Ｈ
Ｒ１２ −ＣＨ３ ２−ナフチル− −Ｈ
Ｒ１３ −ＣＨ３ １−ナフチル− −Ｈ
Ｒ１４ −ＣＨ３ ２−ＭｅＯ−フェニル− −Ｈ
Ｒ１５ −ＣＨ３ ２−カルボキシ−フェニル− −Ｈ
Ｒ１６ −ＣＨ３ ４−ビフェニル −ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ１７ −ＣＨ３ ４−ビフェニル −Ｈ
より成る群から同時に選ばれる。
本発明は、ＣＣＫ−１受容体のモジュレーションに関連する障害を有する患者（ヒト及び他の哺乳類）の処置のためのそのような化合物及び／又はそのラセミ混合物及び／又はそのうよな化合物もしくはそのラセミ混合物を含有する製薬学的組成物の使用を包含する。本発明はそのような化合物及び／又はそのラセミ混合物の製造方法も包含する。
本明細書でいずれかの置換基総称的記号が複数の置換位置において用いられる場合、そ
のような置換位置のそれぞれにおける特定の置換基の指定は、他のいずれかのそのような置換位置における他の指定と無関係に成されることが理解される。類似して、本明細書でいずれかの指数が複数の位置で用いられる場合、そのような位置のそれぞれにおける特定の指数値の指定は、他のいずれかのそのような位置における他の指定と無関係に成される。
好ましくは、上記の通りに場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１は水素、
ａ）フェニル、５−，６−，７−，８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−，５−，６−，７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−，５−，６−，７−インドリニル、４−，５−，６−，７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
ｂ）４−，５−，６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−，５−，６−もしくは７−インドリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−，５−，６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
ｃ）５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノキサリニル、５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−，３−もしくは４−イソキノリニル、２−，３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２，３，もしくは４−イル、
ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、２−ピロリン−２，３，４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３，４もしくは５−イル、モルホリン−２，３，５もしくは６−イル、チオモルホリン−２，３，５もしくは６−イル、ピペラジン−２，３，５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
ｈ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イルならびに
ｉ）ａ）〜ｇ）の好ましい置換基のいずれか１つでモノ−置換された−Ｃ１−２アルキル
より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、上記の通りに場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１はＨ、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル及びピリジニル−Ｎ−オキシドより成る群から選ばれる。特定的なＲ１
はフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ピリジニル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル及びシクロヘキシルメチルより成る群から選ばれる。
好ましくは、Ｒｐは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒｐは水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル及びヒドロキシより成る群から選ばれる。
好ましくは、上記の通りに場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２は：
ｉ）フェニル、５−，６−，７−，８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−，５−，６−，７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−，５−，６−，７−インドリニル、４−，５−，６−，７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
ｉｉ）４−，５−，６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−，５−，６−もしくは７−インドリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−，５−，６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３
，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
ｉｉｉ）５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノキサリニル、５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、
ｉｖ）ナフチル、
ｖ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、ならびに
ｖｉ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−，３−もしくは４−イソキノリニル、２−，３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、上記の通りに場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル及びキノリニルより成る群から選ばれる。特定的なＲ２は４−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−メトキシ−フェニル、フェニル、４−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−モルホリン−１−イル−フェニル、４−ピロリジン−１−イル−フェニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−（Ｎ−アリルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、４−アミノ−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル、４−アゼチジニル−フェニル、４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、１−メチル−５−インドリニル、５−インドリニル、５−イソキノリニル、６−キノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル及び７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルより成る群から選ばれる。
好ましくは、Ｒｑは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ
２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒｑはメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる。好ましくは、０，１又は２個のＲｑ置換基がある。
好ましくは、Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒ３はＨである。
好ましくは、ｎは０又は１である。
好ましくは、Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒ４はＨである。
本発明の１つの好ましい態様において、Ａｒ結合炭素は飽和しており、且つ立体配置
Figure 2007521301
を有する。
本発明の他の好ましい態様において、Ａｒ結合炭素は不飽和であり、且つ立体配置
Figure 2007521301
を有する。
好ましくは、上記の通りに場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒは：
Ａ）フェニル、５−，６−，７−，８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−，５−，６−，７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−，５−，６−，７−インドリニル、４−，５−，６−，７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６も
しくは７−イル、
Ｂ）４−，５−，６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−，５−，６−もしくは７−インドリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−，５−，６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
Ｃ）５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノキサリニル、５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、ならびに
Ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−，３−もしくは４−イソキノリニル、２−，３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、上記の通りに場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒはフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４，５，６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４，５，６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル及びピリジニルより成る群から選ばれる。特定的なＡｒはフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ヨード−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルより成る群から選ばれる。好ましくは、０、１又は２個のＲｒ置換基がある。
好ましくは、Ｒｒは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−プロピル、−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニ
ル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれ。
最も好ましくは、Ｒｒはメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルスルファニルより成る群から選ばれる。
好ましくは、Ｒ５は：
Ｉ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
ＩＩ）−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨ（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピペラジン−１−イル、−ＣＯ−イミダゾリジン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯ−２−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−３−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−２−イミダゾリン−１−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、ならびに
ＩＩＩ）−テトラゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルフィニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルホニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルファニル
より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒ５は−ＣＯＯＨ及びテトラゾール−５−イルより成る群から選ばれる。
「製薬学的に許容可能な塩類およびそれらのエステル類」は、薬品化学者に明らかなように本発明の化合物の塩およびエステル形態、すなわち無毒であり且つ本発明の該化合物の薬物動力学的性質に好ましい影響を与えるであろうもの、をさす。好ましい薬物動力学的性質を有する化合物、すなわち無毒であり且つ充分な味覚性、吸収性、分布性、代謝性および排泄性を与えるためのそのような薬物動力学的性質を有するもの、は薬品化学者に明らかであろう。実用的性質がより大きい選択において重要である他の要素は、生成するバルク薬品の原料価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。さらに、カルボキシレートの許容可能な塩類はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムを包含する。適するカチオン塩類の例は臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ ａｃｉｄ）塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。適するエステル類の例は、１個もしくはそれ以上のカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アンスレリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ウロキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル、またはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルで置換されているようなエステル類を包含する。
スキームＡで略述された合成方法に従いそして方法２に記載されている通りにして製造された表１ａの好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２、Ｒ１およびＡｒは下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
スキームＡ、Ｈ、ＪおよびＬに略述された合成方法に従い製造された表１ｂの好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２、Ｒ１およびＡｒは下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
Figure 2007521301
化合物３２８は化合物１の脱メチル化により製造された。
スキームＡに略述された合成方法に従いそして方法２または実施例７１に記載された通りにして製造された表２の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＡｒは下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＨに略述された合成方法に従いそして実施例６４−６８、７３および７４に記載された通りにして製造された表３ａの好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ５−Ｙ−は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＤおよびＩに略述された合成方法に従い製造された表３ｂの好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ５−Ｙ−は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
Figure 2007521301
スキームＥおよびＦに略述された合成方法に従いそして方法４および６に記載されている通りにして製造された表４の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
スキームＥおよびＦに略述された合成方法に従いそして方法４および６に記載されている通りにして製造された表５ａの好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＬに略述された合成方法に従いそして実施例１０５に記載されている通りにして製造された表５ｂの好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＥ、ＦおよびＬに略述された合成方法に従いそして方法４および６に記載されている通りにして製造された表６の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＥおよびＦに略述された合成方法に従いそして方法４および６に記載されている通りにして製造された表７の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＥおよびＦに略述された合成方法に従いそして方法４および６に記載されている通りにして製造された表８ａの好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＬに略述された合成方法に従い製造された表８ｂの好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＬに略述された合成方法に従い製造された表９の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
スキームＨに略述された合成方法に従い製造された表１０の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２、Ｒ１およびＡｒは下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
Figure 2007521301
Figure 2007521301
以下の好ましい化合物は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＪに略述された合成方法に従いそして実施例７６、１３９、１３３、１３４、１４０、１４１、３３６および３４３に記載された通りにして製造された：
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例７６）；３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例１３９）；
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸（実施例１３３）；
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−８−イル−プロピオン酸（実施例１３４）；
４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸（実施例１４０）：
５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸（実施例１４１）；
５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル−テトラゾール（実施例３３６）；および
３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸（実施例３４３）。
スキームＡ、ＥおよびＦに略述された合成方法に従い製造された表１１の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＨおよびＪに略述された合成方法に従い製造された表１２の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでＲ５−Ｙ−は下記のものよりなる群から選択される：
Figure 2007521301
スキームＨに略述された合成方法に従い製造された表１３の好ましい化合物は式：
Figure 2007521301
により示され、ここでそのような（Ｚ）立体異性体化合物のＲ２およびＲ１は下記のものよりなる群から同時に選択される：
Figure 2007521301
Figure 2007521301
以下の好ましい化合物は、スキームＡに従いそして方法２に記載された通りにして製造された：
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸；および
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
上記の化合物は、当業者の技術範囲内にあり且つ／または以下のスキームおよび実施例に記載されている方法に従い、製造することができる。ここの種々の化合物を得るために、最終的に所望する置換基を担持する出発物質を反応スキームを通して適宜保護しまたは保護なしに使用することができる。出発物質は商業的な出所から得ることができまたは当業者に既知である方法により合成することができる。或いは、最終的に所望する置換基の代わりに、反応スキームを通して担持されかつ適宜所望する置換基で置換されうる適当な基を使用することが必要でありうる。スキームにおいて、ピラゾールは点線で示されており、不飽和の常用位置がＲ１置換基に依存することを示している。キラル中心を含有する生成物はキラル静止相を用いるＨＰＬＣによりそのエナンチオマーに分離することができる。
Figure 2007521301
スキームＡに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。Ａ１は好ましくはエノール塩として単離される。リチウムの他に、ナトリウムおよびカリウム塩を使用することもできる。Ａ２は、主要素をなす１，５−または１，３−異性体のいずれかとの位置異性体の混合物として生成される。Ａ２位置異性体は分離されそして個別に先に進めることができる。Ａ４への還元はＤＩＢＡＬ−ＨおよびＬｉＡｌＨ４を包含する多くの還元剤を用いて行うことができる。アルコールＡ４から臭化物、ヨウ化物またはメシレートＡ７への転化はＰＢｒ３、ＣＢｒ３／ＰＰｈ３、Ｉ２／イミダゾール、またはＭｓＣｌ／ＴＥＡを包含する種々の剤を用いて行うことができる。Ａ８へのエノレートアルキル化はＲ４を水素またはアルキルとして用いて行うことができる。Ａ８中のＲ４が水素である場合には、エノレートアルキル化または求電子弗素化によりＡ９中でＲ４がアルキルまたはハロゲンとして得られうる。種々の出発物質Ａ１０は購入できるかまたはある種のそのような出発物質はＷａｎｇ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２９，（１９９９），２３２１）またはＭｉｋｏｌａｊｃｚｙｋ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０，（１９９８）１１６３３）により記載された化学法を用いるアリールアルデヒドのホモログ化により合成することができる。
Figure 2007521301
スキームＢに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。Ｂ１への還元はＤＩＢＡＬ−ＨおよびＬｉＡｌＨ４を包含する多くの還元剤を用いて行うことができる。臭化物Ｂ２を生成するためのヒドロキシの置換はＰＢｒ４またはＣＢｒ３／ＰＰｈ３を包含する種々の試薬を用いて行うことができる。ニトリルＢ３からエステルＢ４への加水分解はＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ２ＳＯ４を包含する種々の酸を用いて行うことができる。エステルＢ４から酸Ｂ５への加水分解は塩基性条件下で一般的にＬｉＯＨを用いて行うことができる。エステルＡ８からＢ１への還元につれて、エステルＢ４はＢ１のｎ＋１同族体に還元され、それがスキームＢにおける教示に従いＢ５のｎ＝２同族体を製造するであろう。それ故、スキームＢに従い、ｎ＝１およびｎ＝２の両方の酸Ｂ５が製造される。
Figure 2007521301
スキームＣに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。Ｂ１からＣ１への酸化は例えばデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）またはスワーン（Ｓｗｅｒｎｎ）酸化の如き工程を用いて行うことができる。Ｃ３を生成するための水素化は例えばラネ
ーニッケル、Ｐｄ／Ｃ、ＣｏＣｌ２／ＮａＢＨ４、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３の如き種々の接触水素化条件を用いて行うことができる。エステルＣ３の加水分解は一般的にＬｉＯＨを用いる塩基性条件下で行われるが、他の塩基を使用することもできる。
Figure 2007521301
スキームＤに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。示されているように、酸であるＡ９、Ｂ５、Ｊ４、またはＣ４のいずれも出発物質として使用することができる。アミドＤ２の生成は種々のアミド結合生成条件を用いて行うことができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７４）５４９参照）。ＴＦＡＡを用いる脱水およびその後のＮａＮ３を用いるシアノの環化が所望するテトラゾールＤ４を与える。さらに、ニトリルＤ７のアニオンに対する臭化物Ａ７の付加によりＤ５を合成することができる。化合物Ｄ５を次にＮａＮ３を用いてテトラゾールＤ４に転化させることができる。或いは、特定のアミドＤ２をＴＭＳＮ３を用いてミツノブ条件下で保護されたテトラゾールＤ６に転化し、ＤＢＵを用いて脱保護して、次にＤ４を与えることもできる。
Figure 2007521301
スキームＥに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。出発物質Ｅ１の製造において、例えばＡ１０の如きアリール酢酸エステルを適当な末端オレフィン系アルキルハライドと縮合させ、引き続きワッカー（Ｗａｃｋｅｒ）酸化して、エステルＥ７を与える。ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔを包含する種々のペプチドカップリング試薬を用いてケナー安全捕獲樹脂（Ｋｅｎｎｅｒ’ｓ ｓａｆｅｔｙ−ｃａｔｃｈ ｒｅｓｉｎ）に対する酸Ｅ１のカップリングを行うことができる。Ｅ５との縮合がＥ３を与え、それを次に適当なヒドラジンと環化させて、所望するピラゾールＥ４を位置異性体の混合物として与える。ＴＭＳＣＨ２Ｎ２を用いる樹脂の活性化およびその後の水酸化物を用いる開裂が酸Ａ９を位置異性体の混合物として与え、それをＨＰＬＣにより分離することができる。
或いは、活性化されたスルホンアミド樹脂をアミン求核剤を用いて開裂してアミドＡ１１を与えることができる。スキームＥはＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２，２０００，ｐａｇｅｓ ２７８９ ｔｏ ２７９２に開示された方法と同様なものに従う。
Figure 2007521301
スキームＦに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。タイプＡ９および
Ａ１１の化合物はスキームＥと同様な方法で合成することができ、この方式はスキームＦに略述されている。この場合には、スルホンアミド結合基は樹脂への結合前にＥ１にカップリングされて、樹脂充填の定量化を促進する。酸Ｆ２を次に多孔性アミノメチルポリスチレン支持体にカップリングさせてＦ３を与え、それはＥ２と同様である。スキームＦはＦ３からＡ９またはＡ１１にスキームＥと同様な方法で進行する。多孔性樹脂の使用は、スキームＥで使用される樹脂より高い生成物収率およびより容易な反応処理を与える。
Figure 2007521301
スキームＧに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。Ａｒ−酢酸誘導体Ｇ１に結合された適当なキラル助剤を用いて、ピロールＡ７によるエノレートアルキル化がＧ２中の新しい立体中心の周りに所望する立体化学性を与える。さらに、例えばエバンス（Ｅｖａｎｓ）のバリンおよびフェニルアラニン誘導化オキサゾリジノンの如き他のキラル助剤を使用することもできる。或いは、示されたキラル助剤の逆のエナンチオマーを使用してＧ３の逆の絶対的立体化学性を合成することもできる。示されているように、Ｒ４がＨでありそして示されたキラル助剤が使用される場合にはＧ３は（Ｓ）立体配置である。Ｈ以外のＲ４および他のキラル助剤に関しては、絶対的立体配置Ｇ３は使用される条件によって示されているものであるかまたは逆の立体配置でありうる。
Figure 2007521301
スキームＨに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。アルコールＡ４の酸化をデス−マーチンまたはスワーン酸化条件を用いて行い、アルデヒドＨ１を与えることができる。Ｈ１を標準的アルドール縮合条件を用いてＡｒ−酢酸エステルと縮合させて、オレフィン−エステルをＥ−およびＺ−異性体の混合物として与えることができ、それらは加水分解で酸Ｈ２（Ｅ）およびＨ２（Ｚ）を与える。Ｅ−およびＺ−異性体はクロマトグラフィーにより分離することができる。或いは、酸Ｈ２（Ｅ）をアリール酢酸およびＡｃ２Ｏを用いるパーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）縮合により直接得ることもできる。この場合には、酸Ｈ２（Ｅ）だけが生成する。さらに、単離されたＥ−またはＺ−異性体の光異性化はＥ−およびＺ−異性体の混合物を生成する。さらに、ＴｓＮＨＮＨ２または他の還元剤を用いるオレフィンの還元も飽和された同族体Ｈ３を与えうる。
Figure 2007521301
スキームＩに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。アルキル臭化物Ｂ２を数種のチオール−結合された複素環で置換して、例えば１２または１３の如き化合物を与えることができる。さらに、硫黄を例えばｍＣＰＢＡの如き酸化剤を用いて選択的にスルフィニル化合物に酸化して、１４および１５を与えることもできる。さらに、これらの化合物を例えばＨ２Ｏ２の如き剤を用いる酸化によりスルホニル結合された複素環に酸化することもできる。ｎ＝２である１２〜１７の同族体を得るためには、ｎ＋１臭化物Ｂ２を出発物質として使用することができる。ｎ＋１臭化物Ｂ２はスキームＢの次の章に記載されている通りにして得られうる。
Figure 2007521301
スキームＪに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。無水琥珀酸をメチルケトンのエノレートと反応させて、タイプＪ１のエノレートを与えることができる。ヒドラジンの付加がピラゾールＪ２を１，３−および１，５位置異性体の混合物として与え、これらの異性体は標準的クロマトグラフィー方法により容易に分離することができる。エステル化を種々のアルキル基を用いて行ってエステルＪ３を生成することができ、好ましいアルキル基はｔ−ブチルである。Ｂｕｃｈｗａｌｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３，（２００１）７９９６）により記載された条件を用いるアリール臭化物とＪ３のエノレートとのカップリングが次にＪ４のエステルを与え、それをＪ４に加水分解することができる。
Figure 2007521301
スキームＫに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。スズキ・カップリング条件を用いて無水ブロモマレイン酸をアリールボロン酸とカップリングさせて、タイプＫ２の化合物を与えることができる。メチルケトンのエノレートの付加がタイプＫ２のエノレートを与え、それを次にヒドラジンで処理して、専ら示された（Ｚ）オレフィン形態だけを有する１，３−および１，５−置換されたピラゾールＨ２の混合物を与えることができる。これらのピラゾール位置異性体はクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。ピラゾールＨ２をペプチドカップリングによりアミドＫ４に転化させることができる。ピラゾールＨ２をエステル化してアルケン同等化合物Ａ８を製造することができ、それをスキームＢに開示されている通りにして使用してｎ＝１およびｎ＝２同族体を製造することができる。
Figure 2007521301
スキームＬに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。アリール酢酸エステルをタイプＬ１のプロパルギル臭化物を用いてアルキル化して、タイプＬ２のアルキンを生成することができる。アルキル基が例えばスキームＧに示されているようなキラル助剤である場合には、この転換を行ってタイプＬ２のエナンチオマー的に純粋な化合物を製造することができる。酸塩化物を用いるアルキンＬ２のフリーデル−クラフツタイプ・カップリングがアルキニルケトンＬ３を与える。ヒドラジンの付加およびその後のエステルの加水分解がタイプＬ４のピラゾールを１，３−および１，５−位置異性体の混合物とし
て与える。さらに、エステルＬ５がハロゲンをいずれかの芳香族環上に含有する（化学性はスキーム中でＲ２に具体的に示されている）場合には、化合物をＢｕｃｈｗａｌｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３，（２００１）７７２７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５，（２０００）１１５８）により記載された銅またはパラジウムカップリング条件を用いてアミンまたはアミドにカップリングさせて、加水分解で窒素置換された化合物Ｌ４を与えることができる。さらに、Ｌ４中の芳香族環のいずれかがピリジンである場合には、それらをｍＣＰＢＡを用いてＮ−オキシドに酸化することができる。化合物Ｌ４およびＬ５のラセミ体混合物を場合によりキラルクロマトグラフィーによりそれらの個別の純粋なエナンチオマーに分離することができる。
Figure 2007521301
スキームＭに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。いずれかの位置異性体形態のタイプＡ２のピラゾールエステルをフェニル酢酸のエノレートと縮合させてケトエステルＭ１を生成することができる。Ｍ１からアルコールへの還元およびその後の塩基の存在下におけるβ−ヒドロキシエステルの除去がＨ２のエステルを生じ、それを次に加水分解して、酸Ｈ２を（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物として与えることができる。これらの異性体をクロマトグラフィー方法により分離することができる。或いは、ケトンＭ１をケタールとして保護し、そしてエステルを加水分解してＭ４を生成することもでき
る。アミドカップリングおよびテトラゾール生成を次にスキームＤに略述された工程を用いて行ってＭ６を与えることができる。前記の通りの脱保護、還元、および除去が次にタイプＭ７のオレフィン系テトラゾールを与える。
前記スキームにより提供された教示の他に、立体選択的および／または位置選択的である方法による式（１）の化合物の製造に関する下記の注釈および付加事項が開示される。
前記スキームにより提供された教示は工程段階の化学的に有意な組み合わせに対するそれらの応用における以下のスキームにより提供される教示と相互に排他的であることを意味しないことは理解される。
さらに、スキーム表示はここではスキーム指示の簡便さのためのみに提供されるが、スキーム自体に対する限定を含むことを意味しない。さらに、ここで提供されるスキーム表示は当業者の観点でおよび／または本発明の開示の観点で行われるここで提供されるスキームの１種もしくは数種における教示の化学的に有意な組み合わせに対する限定および／またはその排除を含むことを意味しない。
例えば「立体選択的」、「立体選択性」、およびそれらの形態学的変種の如き用語は同等でない量での立体異性体生成物の製造をさす。一般的に使用されるように、エナンチオマー過剰率（しばしば「ｅｅ」と略される）はここでは｜Ｆ（＋）−Ｆ（−）｜を意味し、ここでＦ（＋）はエナンチオマー（＋）のモル分率（または質量分率）を示し、Ｆ（−）はエナンチオマー（−）のモル分率（または質量分率）を示し、そしてＦ（＋）−Ｆ（−）＝１である。百分率として示される場合には、エナンチオマー過剰率は１００・｜Ｆ（＋）−Ｆ（−）｜である。例えば「エナンチオマー的に純粋な」、「光学的に純粋な」、およびそれらの形態学的変種の如き用語はｅｅ＞９９％を満たす生成物をさす。
例えば「ラセミ性」、「ラセミ体」、およびそれらの形態学的変種の如き用語はここで使用される際にはエナンチオマーが等モル量（ｅｅ＝０）で存在しており且つそのような混合物が光学活性を示さない混合物に適用される。
例えば「位置選択性」、「位置選択的」、およびそれらの形態学的変種の如き用語は他の可能な方向を越えた結合生成または分解の好ましい方向の存在をさす。位置選択度はある種の他の結合パターンを有する他の１種または複数の生成物が過剰に生成されるようなある種の結合パターンを有する所望する生成物の百分率として示される（位置異性体過剰率とも称する）。
ここに示された方法の態様は、化学的に有意である場合には、例えば加水分解、ハロゲン化、保護、および脱保護の如き１種もしくはそれ以上の段階を包含する。これらの段階はここに提供された教示および通常の当該技術の観点で実施することができる。
本発明の態様は、所望する結合パターンおよび／または所望するキラル性を有する化合物を少ない合成段階を有する方法により与える。そのような少ない段階のため、本発明の態様は有意な量の所望する化合物が得られるような合成方法に特に適する。規模拡大方法がそのような態様の例である。
本発明の態様によると、カラムクロマトグラフィー分離の助けを借りる必要なしに所望するキラル性を有する化合物が合成される。さらに、高価なキラル助剤化合物を包含する工程段階の助けを借りる必要なしに所望するキラル性を有する化合物が合成される。
Figure 2007521301
スキームＰに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。立体選択性はキラルアセチレン系付加生成物Ｐ３および酸ハロゲン化物Ｐ４のカップリングから得られる例えばＰ５の如きアセチレン系ケトンを介して導入される。生成物Ｐ３は例えばＰ１の如きキラルエステルと例えばＰ２の如きアセチレン系酸ハロゲン化物との立体選択的付加により得られる。Ｐ２およびＰ４中の置換基ＨＡＬは適当な脱離基である。
キラルエステルおよびアセチレン系酸ハロゲン化物との付加反応は本発明に関係して開発された。本発明に関しては、スキームＰで星印で示されるステレオジェン中心に関して高いエナンチオマー過剰率を有する化合物Ｐ３を製造することができる。このエナンチオマー過剰率は本発明の態様では少なくとも８０％である。ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）に関しては、本発明の態様は高いジアステレオマー過剰率を有するＰ３を生成する。本発明の態様は少なくとも約８０％のｄｅを有するＰ３を製造した。ジアステレオマーのいずれかの対に関するステレオジェン中心のキラル性に関するジアステレオマー過剰率はエナンチオマー過剰率が以上で定義されたのと同様にして定義される。
キラルエステルが冷却された媒体に加えられた。媒体は、有機溶媒中で有機塩基を酸ハロゲン化物と混合することにより、得られた。酸塩化物がそのような酸ハロゲン化物の例であり、第三級アミンがそのような塩基の例であり、そして低極性溶媒がそのような溶媒の例である。トリアルキルアミンが好ましい第三級アミンであり、そしてジメチルエチルアミンがより好ましい態様である。例えばトリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、およびそれらの混合物の如き他のアミン、好ましくは分子量がジメチルエチルアミンのもの
に匹敵する第三級アミン、を本発明の態様で使用することができる。そのような比較のための分子量の推定値は、分子量の間接的推定値をもたらす半径、結合長さ、容量、および分子性質を包含する原子および分子パラメーターの標準表の調べることにより、得られうる。
トルエンが好ましい有機溶媒である。例えばヘキサンおよびその混合物の如き他の溶媒を本発明の態様で使用することができる。好ましい溶媒はトルエンより極性が有意に大きくないものであるため、溶媒媒体は好ましくは約６より大きくない、そしてより好ましくは約３より大きくない、誘電定数を有する。誘電定数が約６より大きくない有機溶媒をここでは「低極性有機溶媒」と称する。冷却された媒体は好ましくは約−７０℃〜約−８５℃の範囲内の温度である。
化合物Ｐ２はより好ましくは酸ハロゲン化物であり、この場合には置換基ＨＡＬはハロ基、より好ましくはＣｌまたはＢｒ、そして最も好ましくはＣｌである。置換基Ａｒは以上で定義されている。置換基ＤＥＲはエステルＰ１の選択により決められる。本発明のある態様では、エステルＰ１は乳酸エチルであり、この場合には−ＤＥＲは
Figure 2007521301
であり、ここで「Ｏ−」は結合員を示す。一般的に、−ＤＥＲは−Ｏ−ＤＥＲ′であり、ここでＤＥＲ′はＯ員を介して結合して化合物Ｐ３を生成するキラルエステルの部分である。
化合物Ｐ２は入手可能であるかまたはそれを酸ハロゲン化物生成反応により製造することができる。ＨＡＬがＣｌでありそしてＡｒがｍ−トリルである本発明の態様では、化合物Ｐ２が２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸および塩化オキサリルから適当な酸塩化物生成条件下で得られた。
アセチレン系酸ハロゲン化物が引き続きそこから生成されるアセチレン系化合物の生成において使用される酸は入手可能であるかまたはそれをアルキル化反応により得ることができる。ある態様では、ｍ−トリル酢酸を臭化プロパルギルを用いて適当なアルキル化条件下でアルキル化することにより２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸が得られた。
アルキル化および酸ハロゲン化物生成段階は簡略化のためにスキームＰに示されていないが、それらはここに提供された教示を鑑みて行うことができる。アルキル化および酸ハロゲン化物生成反応用の出発試薬は容易に入手可能であるかまたは当業者の知識内の方法に従い製造することができる。
ここに示されたスキームにおけるＣ中心の次にある星印（＊）は単一のステレオジェン中心を示す。化合物Ｐ３のステレオジェン中心のキラル性はキラルエステルＰ１中のキラル性により決められる。ある態様では、Ｐ１が（Ｓ）−（−）−乳酸エチルであると選択されたため、スキームＰ中の星印により示された各ステレオジェン中心はそのような場合にはＳ−中心であった。従って、スキームＰにおける中心
Figure 2007521301
の局部的な立体特異的環境はそのような態様ではＳ−中心
Figure 2007521301
であった。この選択は説明用であり、そして他の選択も可能である。例えば、ステレオジェン中心はＲであることができ、その場合にはＲキラル性を有するキラルエステルが適当に選択される。所望するキラル性は、ヒドロキシエステル、例えばα−ヒドロキシカルボン酸エステル
Figure 2007521301
、を使用することによっても導入できる。そのようなα−ヒドロキシカルボン酸エステルが使用される場合には、ＤＥＲは
Figure 2007521301
でありそしてＤＥＲ′は
Figure 2007521301
であるため、α−ヒドロキシカルボン酸エステルはＤＥＲ′−ＯＨである。ＲｖおよびＲｖ′は化合物Ｐ７がＰ８に加水分解されうるような基である。ＲｖおよびＲｖ′は独立して好ましくは線状および分枝鎖状Ｃ１−４アルキルの群から選択される。
ある態様では、化合物Ｐ３はキラル２−アリールペンチン酸誘導体である。そのようなＰ３の例は２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである。
キラルアセチレン系ケトンＰ５は、適当に置換された酸ハロゲン化物Ｐ４を付加生成物Ｐ３とカップリングすることにより、得られる。化合物Ｐ４中のＨＡＬはＰ２に関して定義されている。このカップリングは本発明のある態様ではソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応により行われる。
ソノガシラ反応条件は、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエン、アセトニトリル、およびそれらの混合物の如き溶媒中での、０℃〜１００℃の温度における、パラジウム−含有触媒、例えば炭素上パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、およびＰｄＣｌ２、並びに塩基、例えばＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン、１，４−ジメチルピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびそれらの混合物、の存在を包含する。好ましい塩基はＮＭＭより有意に強くなくそしてそれらは媒体中のＣｕ（Ｉ）種の存在に匹敵する。
銅化合物、例えばＣｕ（Ｉ）化合物、がこの反応において触媒として使用される。そのようなＣｕ（Ｉ）触媒は好ましくは反応媒体中に化学量論以下の量の銅塩、例えばＣｕＩまたはＣｕＢｒＭｅ２Ｓ、として導入される。ホスフィン配位子、例えばＰＰｈ３またはＰ（ｔＢｕ）３、の使用が本発明のある態様の方法の一部である。
本発明の態様に関係する別の工程段階では、高極性溶媒の使用が速度を高めそしてこれらの反応における副生物生成を減少させうる。そのような高極性溶媒はある態様では第一溶媒とそのような第一溶媒の誘電定数に比べて混合物の誘電定数を高める共溶媒との混合物として提供される。例えば、当業者はこの開示に鑑みてそのような共溶媒としての水の使用が速度を高めそしてこれらの反応における副生物生成を減少させうることを認識するであろう。
好ましい態様では、パラジウム源はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、または炭素上パラジウムであり、塩基はＮＭＭであり、溶媒はＴＨＦ、トルエン、ＴＨＦとトルエン、または１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および水の混合物であり、そして温度は室温および８０℃の間である。特に好ましい態様では、パラジウム源はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、塩基はＮＭＭであり、溶媒はＴＨＦとトルエンであり、触媒量のＣｕＩまたはＣｕＢｒＭｅ２Ｓが使用され、そして反応温度は室温ないし還流温度、最も好ましくは室温、である。
Ｒ２およびＨＡＬは以上で定義されている。ある態様では、化合物Ｐ５は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ２−ｍ−トリル−へキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである。
Ｐ７中のピラゾール骨格に関する位置選択性は、化合物Ｐ５および適当に置換されたヒドラジンＰ６を含む縮合反応により得られる。ある態様では、Ｐ６はヒドラジンが酸の存在下にあるここで非遊離塩基形態と称する塩基形態以外の適当に置換されたヒドラジンであるため、それらが同一媒体中に存在する場合にこれらの２種の成分が生成する組み合わせを生ずる。そのような態様の例は適当に置換されたヒドラジン塩酸塩である。他の態様では、Ｐ６は遊離塩基形態の適当に置換されたヒドラジンである。スキームＰに示された
方法の態様では、Ｐ６は好ましくは非遊離塩基形態の適当に置換されたヒドラジンである。Ｐ６中の置換基Ｒ１は以上で定義されており、そしてそれは生成物Ｐ８中で所望される置換のタイプに応じて選択される。
化合物Ｐ７は、ｎ＝１であり且つＲ３がＨであるピラゾール誘導体である。このピラゾール誘導体、並びにここで照合されるＰ８および他のピラゾール誘導体、例えば以下のスキーム中のＱ３、Ｑ８、Ｒ５．１、Ｒ５−Ｒ８、およびＳ８、の他の態様は以上で示されたｎおよびＲ３の定義に鑑みてｎおよびＲ３の他の指定を有することができ、そしてそれらはここに示された教示、例えばスキームＡに関して提供された教示、に従い製造することができる。
ここに記載される縮合に関してヒドラジンに適用される用語「置換された」は化合物Ｐ６の一般的形態に鑑みて読み取るべきであり、そしてそれはとりわけＨでありうる。従って、これに関する「置換されたヒドラジン」は、ここに示されたＲ１の定義と一緒になってＰ６により例示されるように「置換された」（ここでＲ１はＨ以外の置換基である）および「置換されていない」（ここでＲ１はＨである）ヒドラジンを包含する。
化合物Ｐ７中の好ましい結合パターンを製造するためのアセチレン系ケトンおよび適当に置換されたヒドラジンとの位置選択的縮合反応は本発明に関連して開発された。本発明の化合物の周辺化学環境においてＰ７に示されているようにピラゾール骨格内に窒素置換パターンを有する化合物はこの反応により高い位置選択性で製造することができ、それは本発明の態様では少なくとも約８０％すなわち１：４のモル比に達し、過剰の異性体はスキームＰに示されたように置換されたピラゾール骨格を有する異性体である。
無機塩基および適当に置換されたヒドラジンは本発明の態様においてアセチレン系ケトンＰ５の溶液に加えられそしてその後に酸性溶液でクエンチして酸性ｐＨを有する媒体を得た。
酸性溶液の例は酸性水溶液であるため、それらの酸性度は媒体のｐＨを充分低いｐＨ値にするのに適する。酸性ｐＨへのクエンチングはある態様ではＨＣｌ（水性）を用いて、媒体のｐＨが約２〜約３の範囲内になるまで、行われた。本発明の態様におけるヒドラジンは好ましくは塩酸塩として加えられ、そして本発明に関して使用される適当に置換されたヒドラジンの一例は４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである。
スキームＰにおける化合物Ｐ７は置換されたピラゾール骨格内に窒素員の１つを有するピラゾール骨格
Figure 2007521301
を示す。置換はＰ７において置換基Ｒ１により示される。この置換はＰ７中で置換基Ｒ１により示される。他の位置異性体もＰ７生成の同じ段階で製造されること、並びにそのような他の位置異性体がスキームＰにおいて未置換であると示されているピラゾール骨格の窒素員内に置換基Ｒ１を有するが、同じ骨格内の置換された窒素員はそのような他の位置異性体中では未置換であることは理解される。
Ｐ５の溶液中の溶媒は好ましくは、有機溶媒、例えばベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサン、ペンタン、アルコール、およびそれらの混合物、である。本発明に関連して、溶媒のプロトン性または非プロトンを選択することによりピラゾール骨格内の窒素置換パターンに関する位置異性体を調節できることが見出された。スキームＰに示されたピラゾール骨格内の窒素置換パターン（１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾール置換）に関する位置選択性は本発明の態様では非プロトン性溶媒（プロトンを容易に放出しない溶媒、すなわち酸性水素を有さない溶媒、これらの非プロトン性溶媒は高度に電気陰性原子、例えばＮおよびＯ、に結合された水素原子を有さない）、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、およびそれらの組み合わせ、好ましくはＴＨＦ、を用いて得られた。他の例示用の非プロトン性溶媒は、エーテル、トルエン、およびジクロロメタンを包含する。他の窒素置換パターンである２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾール置換は好ましくはプロトン性溶媒（プロトンをより容易に放出する溶媒、すなわち比較的酸性の水素を有する溶媒、これらのプロトン性溶媒は高度に電気陰性原子、例えばＮおよびＯ、に結合された水素原子を有する）、例えばカルボン酸、水、アルコールおよびアルコール混合物、それらの混合物、並びにプロトン性および非プロトン性溶媒の混合物、例えばＴＨＦおよびアルコール、を用いて得られ、好ましいプロトン性溶媒はメタノール、エタノール、およびそれらの混合物を包含する。
この縮合で使用できる無機塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、およびそれらの混合物、並びにアルカリ金属炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびそれらの混合物である。この反応媒体中でここで例示された塩基として作用するであろう他の塩基を使用することもできる。炭酸塩、例えばＣｓ２ＣＯ３、が好ましい。
本発明の態様はピラゾール骨格内の窒素置換に関する少なくとも１：４の位置選択性を達成し、ここではより豊富な異性体は縮合がここに記載された適当な条件下で行われるような化合物Ｐ７により示された窒素置換パターンに一致する。ある態様では、Ｐ５は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−へキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、そしてＰ６は４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌであり、この場合にはＰ７は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルにより具体化される。少量の異性体３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（Ｐ７′）（窒素置換パターン「２−（．．．）−２Ｈ−ピラゾール」、スキームＰに示されていないパターン）も製造され、そしてこの２種の生成物のモル比はＰ７′およびＰ７の相対量に関して１：４、すなわち、それぞれ２０％および８０％であった。
適当な方法による置換基ＤＥＲの除去が最終生成物Ｐ８を生成する。スキームＰは、ＤＥＲがＰ７がエステル、例えば乳酸エステル、であるようなＰ７の態様を示す。そのような態様では、置換基ＤＥＲは好ましくは加水分解により除去される。酢酸および塩酸が本発明のある態様においてエステル加水分解で使用された。
ある態様では、化合物Ｐ７は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、この場合にはＰ８は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であった。Ｐ８のこの態様は少なくとも約８０％のＳ−エナンチオマー過剰率ｅｅ（Ｓ）で得られ、これは少なくとも約１：９の
モルエナンチオマー比Ｒ／Ｓに相当する。
本発明に従い得られる生成物のエナンチオマー過剰率は、生成物がスキームＰにおけるような合成によりまたはラセミ体の分割により得られるかいずれでも、結晶化により増加させうる。８０％のエナンチオマー過剰率は化合物Ｐ８のある種の用途に関しては許容可能でありうる。エナンチオマー的に純粋な形態で実際に得られるはずであるＰ８の態様は結晶化によりさらに精製される。
酸の態様はここでは、酸形態のいずれか１つ、例えば酸自体およびその誘導体、例えば塩を、そのような塩が単離されているかまたは溶液状のいずれであっても包含する。例えば、Ｐ８の態様は従ってＰ８塩を包含する。
化合物Ｐ８のエナンチオマー精製（スキームＰには追加段階として示されていない）は本発明に関連して開発された。本発明に関連して化合物Ｐ８は適当な条件下で結晶化することが見出された。Ｐ８の塩はこの趣旨で生成する。そのような塩は好ましくは無機塩、例えばアルカリ金属塩、である。他の塩はアミン塩である。
例えば、無機塩基、好ましくは水酸化物、の水溶液がＰ８の無機溶媒、例えばＴＨＦ、中溶液に加えられた。そのような水酸化物の例は水酸化ナトリウムおよびカリウムであるが、他の塩基を使用することもできる。混合物成分の一部の困難な環境における蒸発は少量の水が媒体中に残るまで行われる。少量の水を有するこの残渣を適当な溶媒中に溶解させそして引き続き適当な結晶化媒体から結晶化させる。
適当な結晶化媒体は少なくとも１種の溶媒成分である「第一成分」および少なくとも別の成分である「第二成分」を有する媒体により供給されることが本発明に関連して見出された。第一成分は残渣がその中に可溶性であるようなものであり、そして第二成分は残渣が第一成分中より少し可溶性であるようなものである。例えば、残渣は第二成分中に不溶性であってもよく、他の態様では残渣はそのような第二成分中により少し可溶性である。ＴＨＦが第一成分の好ましい態様であり、そしてＣＨ３ＣＮが第二成分の好ましい態様である。
好ましい結晶化方法では、少量の水を有する残渣を第一成分中に溶解させ、そして次に第二成分が加えられ、その媒体からＰ８塩が分離する。用語「結晶化」はここではこの方法用に一般的に使用されるが、塩はある態様では結晶性生成物として分離し、別の態様ではそれは半結晶性生成物として分離し、そしてそれは他の態様では非晶質生成物として分離できることは理解される。
第一−第二成分媒体としての好ましいＴＨＦ−ＣＨ３ＣＮ媒体の他に、別の例示用の第一−第二成分媒体はＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２−トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン、およびＣＨ２Ｃｌ２−（トルエン−ヘキサン）媒体を包含し、ここで「（トルエン−ヘキサン）」はトルエンおよびヘキサンの混合物をさす。ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２が第一成分の例であり、そしてＣＨ３ＣＮ、トルエン、ヘキサン、および（トルエン−ヘキサン）が第二成分の例である。
好ましい態様では、媒体中に残った水のこの量はＰ８塩の量に関する水の等モルから約２０％より多くは異ならない。例えば、ある態様では水のこの量はＰ８塩の量に等モルである水の量の約１．２倍を越えなかった。他の態様では、水のこの量はＰ８塩の量に等モルである水の量の約０．８倍より少なくなかった。これらの態様で、媒体中に残った水の量はＰ８塩の量に等モルである水の量の約２０％以内である。好ましい態様では、媒体中に残った水のこの量はＰ８塩の量に関して水の等モルである水の量の約１０％より多くは
異ならず、さらにより好ましい態様では媒体中に残った水のこの量はＰ８塩の量に冠する水の等モル量の約５％より多くは異ならず、そして最も好ましい態様では媒体中に残った水のこの量はＰ８塩の量に関してほぼ等モル量である。
本発明に関する結晶化はエナンチオマー富裕化を可能にするだけでなく、所望する位置異性体の富裕化も可能にする。所望するエナンチオマー過剰率および／または所望する位置異性体富裕化度を有する生成物がここに記載されたように結晶化により得られる。
無機および有機塩がこの結晶化方法により得られることが本発明に関連して見出された。無機塩の例はナトリウムおよびカリウム塩である。有機塩の例は、アミン塩、例えばメグルミン、トロメタミン、トリブチルアミン、およびエチレンジアミン塩である。
本発明に関連する用語「化合物（Ｉ）」は、化合物（Ｉ）のいずれかの形態、例えば溶媒を含まない化合物、その水和物を包含するその溶媒和物、溶液状の化合物、およびそのいずれかの結晶性、半結晶性（半結晶性は結晶性および非晶質物質の混合物をさす）または非晶質形態、並びにそれらの混合物をさす。例えば、用語「Ｐ８の塩」は非晶質であってもそうでなくてもよいそのような塩の形態、または溶媒和物の形態、例えば水和物の形態、を包含する。同じ説明がＱ８、Ｒ８、およびＳ８に適用される。さらに、ここに記載された結晶化は本発明に従い得られる最終生成物、例えばスキームＱ、Ｒ、およびＳに照合される最終生成物、にも適用される。
本発明に従う結晶化により得られるエナンチオマー過剰率は９０％に容易に達しそして越えることができ、そしてエナンチオマー純粋にもなりうる。本発明に従う結晶化により得られる位置異性体富裕化が、約８０％の１種の位置異性体（少なくとも８０％の位置異性体過剰率）を有する生成物を少なくとも約９０％の同一位置異性体（少なくとも９０％の位置異性体過剰率）を有する生成物に転化させ、そして本発明の態様は結晶化生成物が位置異性体の１種中で少なくとも９９％（少なくとも９９％の位置異性体過剰率）であるような位置異性体富裕化を達成した。
Ｐ８が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸により具体化された場合には、結晶化による精製がエナンチオマー的に純粋な塩、例えば（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムの単離をもたらし、本発明の態様はｅｅ（Ｓ）＞９９．９％に達する。
スキームＰに図式的に示されている方法の態様は６−段階合成（これらの段階はある態様ではアルキル化、酸ハロゲン化物生成、立体選択的付加、位置選択的縮合、および加水分解）を含んでなり、ここで特異的ステレオジェン中心における選択されたキラル性は早期合成段階において例えばＰ１の如きキラルエステルと例えばＰ２の如き酸ハロゲン化物との間の立体選択的付加により生成される。このようにしてキラルアセチレン系ケトンＰ３が生成する。そのような態様は位置選択的縮合および光学的に純粋な最終生成物への再結晶化エナンチオ富裕化も含んでなる。本発明のある態様における立体選択的付加は、例えば（Ｓ）−（−）−乳酸エチルの如き安価なキラル試薬を使用することにより行われた。
本発明の態様とは対照的に、他の方式に頼る合成方法、例えばカラムクロマトグラフィー分離を必要とする方法、は少なくとも８段階を含んでなる。また、本発明の態様とは対照的に、他の方法は高価なキラル助剤試薬に頼る。
ある態様は、キラルアセチレン系付加生成物を生成するためのキラルエステルおよびアセチレン系酸ハロゲン化物の付加反応を含んでなる式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドの製造方法を包含する。より具体的には、追加の態様は以下の特徴のいずれかが適用される方法を包含する：
−該キラルアセチレン系付加生成物が少なくとも約８０％のエナンチオマー過剰率で製造され；
−該キラルアセチレン系付加生成物が、アセチレン系酸ハロゲン化物、有機塩基、および該キラルエステルを有機溶媒中で混合することにより製造され：
−該酸ハロゲン化物が酸塩化物であり；
−該有機塩基が第三級アミンであり；
−該有機塩基がトリアルキルアミンであり；
−該有機塩基がジメチルエチルアミンであり；
−該有機塩基が分子量がほぼジメチルアミンの分子量である第三級アミンであり；
−該有機溶媒が低極性有機溶媒であり；
−該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒でありそして該誘電定数が約６より大きくなく；
−該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒でありそして該誘電定数が約３より大きくなく；
−該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒でありそして該誘電定数がトルエンの誘電定数より大きくなく；
−該キラルアセチレン系付加生成物が、アセチレン系酸ハロゲン化物および有機塩基を混合して有機混合物を生成し、該有機混合物を約−７０℃〜−８５℃の範囲内の温度に冷却し、そして該キラルエステルを加えることにより製造され；
−該キラルエステルがキラルヒドロキシエステルであり；
−該キラルエステルがα−ヒドロキシカルボン酸エステルであり；
−該キラルアセチレン系付加生成物がキラル２−アリールペンチン酸誘導体であり；
−該キラルアセチレン系付加生成物が２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり；
−該キラルエステルが乳酸エチルであり；
−該アセチレン系酸ハロゲン化物が塩化２−ｍ−トリル−ペント−４−イノイルであり；−該Ａｒ結合された炭素が飽和されそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよい該Ｒ１が基ＧＲ１から選択され、該ＧＲ１が水素：
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−も
しくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２、３、もしくは４−イル、
ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２、３もしくは４−イル、２−ピロリン−２、３、４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３、４もしくは５−イル、モルホリン−２、３、５もしくは６−イル、チオモルホリン−２、３、５もしくは６−イル、ピペラジン−２、３、５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
ｈ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、および
ｉ）ａ）〜ｇ）の好ましい置換基のいずれか１つでモノ−置換された−Ｃ１−２アルキルよりなり、
より具体的な態様では、場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が基ＰＧＲ１から選択され、該基ＰＧＲ１がＨ、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチルおよびピリジニル−Ｎ−オキシドよりなり、
そして具体的なＲ１が基ＳＧＲ１から選択され、該基ＳＧＲ１がフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ピリジニル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン−６−イルおよびシクロヘキシルメチルよりなり；
−該Ｒｐが基ＧＲｐから選択され、該基ＧＲｐが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ
−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルよりなり、
そしてより具体的な態様では、Ｒｐが基ＰＧＲｐから選択され、該ＰＧＲｐが水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピルおよびヒドロキシよりなり；
−場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよい該Ｒ２が基ＧＲ２から選択され、該ＧＲ２が
ｉ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
ｉｉ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
ｉｉｉ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｉｖ）ナフチル、
ｖ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｖｉ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
よりなり、
より具体的な態様では、場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が基ＰＧＲ２から選択され、該基ＰＧＲ２がフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニルおよびキノリニルよりなり、
そして具体的なＲ２が基ＳＧＲ２から選択され、該基ＳＧＲ２が４−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−メトキシ−フェニル、フェニル、４−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−モルホリン−１−イル−フェニル、４−ピロリジン−１−イル−フェニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−（Ｎ−アリルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、４−アミノ−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル、４−アゼチジニル−フェニル、４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、１−メチル−５−インドリニル、５−インドリニル、５−イソキノリニル、６−キノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イルおよび７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルよりなり；
−該Ｒｑが基ＧＲｑから選択され、該ＧＲｑが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルよりなり、
そしてより具体的な態様では、Ｒｑが基ＰＧＲｑから選択され、該基ＰＧＲｑがメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノおよびジメチルアミノよりなり；
−０、１または２個のＲｑ置換基があり；
−該Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、最も好ましくはＲ３がＨであり；
−該ｎが０、または１であり；
−該Ｒ４が−Ｈ、−Ｆおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、最も好ましくはＲ４がＨであり；
−場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよい該Ａｒが基ＧＡｒから選択され、該基ＧＡｒが
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
Ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
よりなり、
そしてより具体的な態様では、場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが基ＰＧＡｒから選択され、該基ＰＧＡｒがフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４、５、６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４、５、６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリルおよびピリジニルよりなり、
そして具体的なＡｒが基ＳＧＡｒから選択され、該基ＳＧＡｒがフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ヨード−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチ
ルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルよりなり；
−０、１または２個のＲｒ置換基があり；
−Ｒｒが基ＧＲｒから選択され、該基ＧＲｒが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルよりなり、
そしてより具体的な態様では、該Ｒｒが基ＰＧＲｒから選択され、該基ＰＧＲｒがメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニルおよびトリフルオロメチルスルファニルよりなり；
−該Ｒ５が基ＧＲ５から選択され、該基ＧＲ５が
ｌ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
ｌｌ）−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨ（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピペラジン−１−イル、−ＣＯ−イミダゾリジン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯ−２−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−３−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−２−イミダゾリン−１−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、およびｌｌｌ）−テトラゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルフィニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルホニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルファニル
よりなり、
そしてより具体的な態様では、Ｒ５が基ＰＧＲ５から選択され、該基ＰＧＲ５が−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルよりなり、
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムであり；
−さらに、反応媒体中で該キラルアセチレン系付加生成物を酸ハロゲン化物と反応させてキラルアセチレン系ケトンを与えることを含んでなり、ここでこれらの追加特徴の少なく
とも１つが適用され；
ａ１）該キラルアセチレン系付加生成物と酸ハロゲン化物との該反応がパラジウム−含有触媒およびＣｕ（Ｉ）触媒の存在下で行われ；
ａ２）塩基が該反応媒体に加えられ；
ａ３）Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、１，４−ジメチルピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される塩基が該反応媒体に加えられ、
ａ４）Ｎ−メチルモルホリンが該反応媒体に加えられ、
ａ５）Ｎ−メチルモルホリン、パラジウム−含有触媒、およびＣｕ（Ｉ）触媒が該反応媒体に加えられ、
ａ６）該酸ハロゲン化物が塩化３，４−ジクロロベンゾイルであり；
ａ７）該キラルアセチレン系付加生成物が２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり；
ａ８）該キラルアセチレン系ケトンが６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−へキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり；
ａ９）式（Ｉ）の該化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり；
ａ１０）式（Ｉ）の該化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
基ＧＲ１、ＰＧＲ１、ＳＧＲ１、ＧＲｐ、ＰＧＲｐ、ＧＲ２、ＰＧＲ２、ＳＧＲ２、ＧＲｑ、ＰＧＲｑ、ＧＡｒ、ＰＧＡｒ、ＳＧＡｒ、ＧＲｒ、ＰＧＲｒ、ＧＲ５、およびＰＧＲ５のいずれかが以下の請求項詳述で使用される場合には、いずれのそのような基もここで定義されている通りの要素よりなることは理解される。
ある態様は、溶媒中で置換されたヒドラジンおよびアセチレン系ケトンを縮合させて２種の位置異性体の１種において少なくとも６５％収率の位置選択性パターンに従い置換されたピラゾール骨格内に２つの窒素員の１つを有するピラゾール骨格を有するピラゾール誘導体を生成しそして該溶媒をプロトン性溶媒および非プロトン性溶媒の１種として選択することにより該位置選択性パターンを選択することを含んでなる式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドの製造方法を包含する。より具体的には、追加の態様は以下の特徴のいずれかが適用される方法を包含する：
−該溶媒が非プロトン性溶媒でありそして１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾール置換の少なくとも６５％の位置選択性が得られ；
−該溶媒がプロトン性溶媒でありそして１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾール置換の少なくとも６５％の位置選択性が得られ；
−該ピラゾール誘導体が少なくとも約８０％の位置異性体過剰率で生成され；
−該アセチレン系ケトンがキラルアセチレン系ケトンでありそして該ピラゾール誘導体がキラルピラゾール誘導体であり；
−該ピラゾール誘導体が式Ｐ７′
Figure 2007521301
の化合物であり、ここでＰ７′中の置換基ＤＥＲがＰ７′中の基Ｃ（＝Ｏ）ＤＥＲがエステル基であるようなものであり、さらにより具体的な態様ではＡｒ−結合された炭素員が２種のエナンチオマー形態を有するステレオジェン中心でありそして該２種のエナンチオマー形態の１種が該エナンチオマー形態の他方に関して過剰であり、そしてさらにより具体的な態様では過剰な該エナンチオマーが（Ｓ）エナンチオマーであり；
−該縮合が反応媒体中で無機塩基および該置換されたヒドラジンをアセチレン系ケトンと混合することを含む位置選択的縮合であり、そしてさらにより具体的な態様では該反応媒体を酸性溶液でクエンチして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨにすることをさらに含んでなり；
−該縮合が反応媒体中で無機塩基および該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン系ケトンであるアセチレン系ケトンと混合することを含む位置選択的縮合であり、そしてさらにより具体的な態様では該反応媒体を酸性溶液でクエンチして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨにすることをさらに含んでなり；
−該縮合が非プロトン性溶媒中で行われる位置選択的縮合であり；
−該縮合がＴＨＦ、ＴＭＦ、エーテル、トルエン、ジクロロメタン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される非プロトン性溶媒中で行われる位置選択的縮合であり；
−該縮合がＴＨＦ中で行われる位置選択的縮合であり；
−該縮合が非プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基および該置換されたヒドラジンをアセチレン系ケトンと混合することを含む位置選択的縮合であり、そしてより具体的な態様では該反応媒体を酸性溶液でクエンチして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨにすることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該ピラゾール誘導体がエステルであり且つ該エステルを加水分解してピラゾール酸誘導体を生成することをさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該ピラゾール酸誘導体の塩の生成をさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該ピラゾール酸誘導体の該塩の結晶化をさらに含んでなり；
−該縮合が非プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基および該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン系ケトンであるアセチレン系ケトンと混合することを含む位置選択的縮合であり、そしてより具体的な態様では該反応媒体を酸性溶液でクエンチして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨにすることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該ピラゾール誘導体がキラルピラゾールエステル誘導体であり且つ該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体を生成することをさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該キラルピラゾール酸誘導体のキラル塩の生成をさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該キラルピラゾール酸誘導体の該キラル塩の結晶化をさらに含んでなり；
−該縮合がプロトン性溶媒中で行われる位置選択的縮合であり；
−該縮合が水、アルコール、アルコール混合物、カルボン酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択されるプロトン性溶媒中で行われる位置選択的縮合であり；
−該縮合がメタノール、エタノール、およびそれらの混合物よりなる群から選択されるプロトン性溶媒中で行われる位置選択的縮合であり；
−該縮合がプロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基および該置換されたヒドラジンをアセチレン系ケトンと混合することを含む位置選択的縮合であり、そしてより具体
的な態様では該反応媒体を酸性溶液でクエンチして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨにすることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該ピラゾール誘導体がエステルであり且つ該エステルを加水分解してピラゾール酸誘導体を生成することをさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該ピラゾール酸誘導体の塩の生成をさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該ピラゾール酸誘導体の該塩の結晶化をさらに含んでなり；
−該縮合がプロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基および該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン系ケトンであるアセチレン系ケトンと混合することを含む位置選択的縮合であり、より具体的な態様では該反応媒体を酸性溶液でクエンチして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨにすることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該ピラゾール誘導体がキラルピラゾールエステル誘導体であり且つ該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体を生成することをさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該キラルピラゾール酸誘導体のキラル塩の生成をさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該キラルピラゾール酸誘導体の該キラル塩の結晶化をさらに含んでなり；
−該アセチレン系ケトンが６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ２−ｍ−トリル−へキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり；
−該置換されたヒドラジンが非遊離塩基ヒドラジンであり、そしてより具体的な態様では該非遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌであり；
−該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンであり、そしてより具体的な態様では該遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジンであり；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、該第二のピラゾール誘導体が２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、そして該第一のピラゾール誘導体が該第二のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、該第二のピラゾール誘導体が２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、そして該第二のピラゾール誘導体が該第一のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、該第二のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、そして該第一のピラゾール誘導体が該第二のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、該第二のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、そして該第二のピラゾール誘導体が該第一のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキ
シ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、より具体的な態様では該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体である（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を生成することをさらに含んでなり、より具体的な態様ではキラル塩である（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ＣＡＴを生成することをさらに含んでなり、ここでＣＡＴはアルカリ金属およびアミンの１種であり、さらにより具体的な態様では該キラル塩を結晶化してキラル生成物を得ることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該キラルピラゾール酸誘導体が少なくとも約８０％のＳ−エナンチオマー過剰率ｅｅ（Ｓ）で生成され、そしてさらにより具体的な態様では該キラル生成物が少なくとも約９９％のＳ−エナンチオマー過剰率ｅｅ（Ｓ）で生成され；
−Ａｒ結合された炭素が飽和されそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−Ａｒ結合された炭素が飽和されずそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＧＡｒから選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＰＧＡｒから選択され、そして具体的なＡｒが上記の基ＳＧＡｒから選択され；
−０、１、または２個のＲｒ置換基があり；
−Ｒｒが上記の基ＧＲｒから選択され、より具体的な態様ではＲｒが上記の基ＰＧＲｒから選択され；
−Ｒ５が上記の基ＧＲ５から選択され、より具体的な態様ではＲ５が上記の基ＰＧＲ５から選択され；
−Ｒ４が−Ｈ、−Ｆおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ４がＨであり；
−ｎが０または１であり；
−場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＧＲ１から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＰＧＲ１から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ１が上記の基ＳＧＲ１から選択され；
−Ｒｐが上記の基ＧＲｐから選択され、そしてより具体的な態様ではＲｐが上記の基ＰＧＲｐから選択され；
−場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＧＲ２から選択さ
れ、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＰＧＲ２から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ２が上記の基ＳＧＲ２から選択され；
−Ｒｑが上記の基ＧＲｑから選択され、より具体的な態様ではＲｑが上記の基ＰＧＲｑから選択され；
−０、１、または２個のＲｑ置換基があり；
−Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ３がＨであり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
ある態様は、式（Ｉ−Ａ）
Figure 2007521301
のピラゾール酸誘導体の塩を媒体から結晶化させて結晶性生成物を生成することを含んでなり、ここで該結晶化前に該媒体がある量の該ピラゾール酸誘導体の該塩を含有し、該媒体がある水の量を含有し、そしてここで該水の量が該塩の該量に等モルである水の量の約２０％内であるような、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドの製造方法を包含する。より具体的には、追加の態様は以下の特徴のいずれかが適用される方法を包含する：
−該ピラゾール酸誘導体（Ｉ−Ａ）が式（Ｐ８′）
Figure 2007521301
の化合物であり；
−該結晶化前の該塩が少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率を有しそして該結晶化生成物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有し、そしてさらにより具体的な態様では該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋であり；
−結晶化前の該塩が少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有しそして該結晶化生成物が少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有し、そしてさらにより具体的な態様では該結晶化生成物が少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有し；
−該結晶化前の該塩が少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率および少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有し、そして該結晶化生成物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率および少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有し、そしてさらにより具体的な態様では該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋でありそして少なくとも９９％の位置異性体過剰率を有し；
−Ａｒ結合された炭素が飽和されそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−Ａｒ結合された炭素が飽和されずそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＧＡｒから選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＰＧＡｒから選択され、そして具体的なＡｒが上記の基ＳＧＡｒから選択され；
−０、１、または２個のＲｒ置換基があり；
−Ｒｒが上記の基ＧＲｒから選択され、より具体的な態様ではＲｒが上記の基ＰＧＲｒから選択され；
−Ｒ４が−Ｈ、−Ｆおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ４がＨであり；
−ｎが０または１であり；
−場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＧＲ１から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＰＧＲ１から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ１が上記の基ＳＧＲ１から選択され；
−Ｒｐが上記の基ＧＲｐから選択され、そしてより具体的な態様ではＲｐが上記の基ＰＧＲｐから選択され；
−場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＧＲ２から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＰＧＲ２から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ２が上記の基ＳＧＲ２から選択され；
−Ｒｑが上記の基ＧＲｑから選択され、そしてより具体的な態様ではＲｑが上記の基ＰＧＲｑから選択され；
−０、１、または２個のＲｑ置換基があり；
−Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ３がＨであり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
であり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムであり；
−該ピラゾール酸誘導体および該塩がキラル性であり；
−該ピラゾール酸誘導体が該ピラゾール酸誘導体のピラゾール骨格内の窒素員の置換に関する位置異性体の混合物を含んでなり、そしてより具体的な態様では位置異性体の該混合物がキラル性である２種の位置異性体を含んでなり；
−該ピラゾール酸誘導体が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を含んでなり；
−該水の量が該塩に等モルである水の量の１０％内であり；
−該水の量が該塩に等モルである水の量の５％内であり；
−該水の量が該塩に等モルであり；
−該媒体がその中に該塩が可溶性である溶媒成分とその中での該塩の可溶性が該溶媒成分中より小さい他の成分とを含んでなり；
−該媒体がその中に該塩が可溶性であるＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒成分とその中での該塩の可溶性が該溶媒成分中より小さいＣＨ３ＣＮ、トルエン、ヘキサン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される他の成分とを含んでなり；
−該媒体がその中に該塩が可溶性であるＴＨＦを含んでなる溶媒成分とその中での該塩の可溶性が該溶媒成分中より可溶性が小さいＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分とを含んでなり；
−該塩がキラル性であり、該結晶化がキラル分離された生成物であり、そして該分離された生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも９０％であり；
−該塩がキラル性であり、該結晶化がキラル分離された生成物をもたらし、そして該キラル分離された生成物がエナンチオマー的に純粋であり；
−該水の量が該塩に等モルである水の量の５％内であり、該媒体がその中に該塩が可溶性であるＴＨＦを含んでなる溶媒成分とその中での該塩の可溶性が該溶媒成分中より小さいＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分とを含んでなり；
−該塩がアルカリ金属塩であり、そしてより具体的な態様では該塩がナトリウム塩およびカリウム塩の１種であり；
−該塩がアミン塩であり、より具体的な態様では該塩がメグルミン塩、トロメタミン塩、トリブチルアミン塩、Ｓ−アルファ−メチルベンジルアミン、およびエチレンジアミン塩であり；
−該水の量が該塩に等モルである水の量の５％内であり、該媒体がその中に該塩が可溶性であるＴＨＦを含んでなる溶媒成分とその中での該塩の可溶性が該溶媒成分中より小さいＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分とを含んでなり、そして該塩が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
ある態様は、式（Ｉ−Ａ）
Figure 2007521301
のピラゾール酸誘導体の塩を媒体から結晶化させることを含んでなり、ここで該媒体はある量の該ピラゾール酸誘導体の該塩を含有し、該媒体がある水の量を含有し、そしてここで該水の量が該塩の該量に等モルである水の量の約２０％内であるような方法により得られる、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドを包含する。より具体的には、特徴のいずれか１つが式（Ｉ−Ａ）のピラゾール酸誘導体の結晶化に関してここで適用される結晶化方法により得られるような生成物を包含する：
Figure 2007521301
スキームＱに言及すると、下記の注釈および追加事項が開示される。アセチレン系ケトンＱ２は、スキームＱに記載されているように適当に置換された酸ハロゲン化物Ｐ４をＱ１とカップリングさせることにより得られる。このカップリングは本発明のある態様ではスキームＰに記載されたソノガシラ反応により行われる。
「Ｅｓｔ」はエステル基、例えばＣ（Ｏ）（Ｒｏｘ）、であり、ここでＲｏｘは好ましくはＣ１−４アルコキシであり、ここで「Ｃ１−４」はここでは該アルコキシ、例えばエトキシ、に関する線状または分枝鎖状鎖長を示す。化合物Ｑ１は入手可能であるかまたはそれはスキームＰに記載されているようなアルキル化により製造することができる。
適当に置換されたヒドラジンＰ６との縮合がスキームＰに示されているように行われてラセミ体生成物Ｑ３を得る。スキームＰに関して示されているように、本発明の化合物の周辺の化学的環境においてＱ３に示されているようにピラゾール骨格内の窒素置換パターンを有する化合物をこの反応により高い位置選択性で製造することができ、それは本発明の態様では少なくとも約８０％または１：４のモル比に達し、過剰の異性体はスキームＱに示されたように置換されたピラゾール骨格を有する異性体である。キラル生成物Ｑ８はＱ３から、好ましくは酵素分割Ｑ４により、得られる。
化合物Ｑ３の酵素分割は本発明に関連して開発された。化合物Ｑ３が１種のエナンチオマー（例えばエナンチオマー（Ｓ））を加水分解するが他のエナンチオマー（例えばエナンチオマー（Ｒ））は残存させるのに適する酵素を用いて酵素分割されて少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を得られることが本発明に関連して見出された。この酵素分割
の態様はリパーゼを含んでなる酵素を利用した。リパーゼの例はムコル・ミエヘイ・リオ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏ）、リゾムコル・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ
ｍｉｅｈｅｉ）、およびカンジダ・シクリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａ）を包含し、それらの中でムコル・ミエヘイ・リオが好ましいリパーゼである。本発明の態様で使用される市販のリパーゼ製品はアルツス（Ａｌｔｕｓ）触媒＃８として知られる。酵素は化合物Ｑ３の適当な溶媒、例えばイソプロピルアルコール／トルエン、中溶液と混合された緩衝媒体の中で使用された。酵素分割クエンチングおよび分割生成物の分離が生成物Ｑ８を生ずる。
エナンチオマーの混合物中の１種のエナンチオマーを富裕化させる場合には、例えばＳ−エナンチオマーがＱ８の所望する立体特異的形態である場合には、他のエナンチオマー−富裕画分、例えばＲ−エナンチオマー富裕化画分、が好ましくはラセミ化されそして酵素分割Ｑ４を受ける生成物Ｑ３として工程に加えられる。ラセミ化は、例えば、塩基、例えばＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジドとしても知られるカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、をラセミ化しようとするエステル（本発明のある態様ではＲ−エナンチオマー富裕化エステル）の溶液に加えることにより、行われる。
好ましい塩基は、そのｐＫａが約２３より大きい、そしてより好ましくは約２５より大きい、塩基を包含する。当業者はこの開示に鑑みて、そのｐＫａがここに提供された指示に従う塩基の使用がステレオジェン中心からのプロトンの除去を生ずること並びにその後の同じ中心における再プロトン化がエステルのラセミ化を生ずることを認識するであろう。
ラセミ化クエンチングおよび生成物分離が、再循環工程を通して酵素分割に導入しうるラセミ体をもたらす。この再循環工程は、ラセミ化および酵素分割の少なくとも１つのサイクルを含んでなる。この再循環段階（スキームＱには示されていない）の実施が所望するエナンチオマーの量的に改良された回収率をもたらす。
Ｐ８に関連してスキームＰに示されているように、生成物Ｑ８を結晶化によりさらに精製することができる。本発明の態様はＱ８の塩形態をｅｅ（Ｓ）＞９９．９％で製造する。本発明のある態様では、Ｑ１は２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸エチルエステルであり、Ｑ２は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステルであり、Ｑ３は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルであり、そしてＱ８は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸、またはその塩、例えば（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
スキームＱに図式的に示された方法の態様は、位置選択的縮合によるアセチレン系ケトンＱ２からのピラゾール骨格の３−段階の収斂合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を含んでなる。酵素分割Ｑ４の追加段階は、導入されたピラゾール骨格を有するラセミ体エステルの酵素で触媒作用を受ける加水分解による動力学的分割を含んでなる。本発明の態様における酵素分割Ｑ４後の光学純度は少なくとも９２％（ｅｅ＞９２％）であった。本発明に従うそのような４−段階合成の態様は少なくとも８つの合成段階に頼る他の合成方式とは対照的である。
ある態様は、式（Ｑ３′）
Figure 2007521301
［式中、Ａｒ結合された炭素はステレオジェン中心を生成し、ＥｓｔはＥｓｔがカルボン酸エステル基であるようなＲ５の定義から選択される置換基である］のエステル化されたピラゾール誘導体をリパーゼを用いて酵素分割することを含んでなる式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドの製造方法を包含する。より具体的には、追加の態様は以下の特徴のいずれかが適用される方法を包含する：
−化合物（Ｑ３′）のエナンチオマーの１種中のＡｒ結合された炭素が立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＧＡｒから選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＰＧＡｒから選択され、そして具体的なＡｒが上記の基ＳＧＡｒから選択され；
−０、１、または２個のＲｒ置換基があり；
−Ｒｒが上記の基ＧＲｒから選択され、より具体的な態様ではＲｒが上記の基ＰＧＲｒから選択され；
−Ｒ４が−Ｈ、−Ｆおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ４がＨであり；
−ｎが０または１であり；
−場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＧＲ１から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＰＧＲ１から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ１が上記の基ＳＧＲ１から選択され；
−Ｒｐが上記の基ＧＲｐから選択され、そしてより具体的な態様ではＲｐが上記の基ＰＧＲｐから選択され；
−場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＧＲ２から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＰＧＲ２から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ２が上記の基ＳＧＲ２から選択され；
−Ｒｑが上記の基ＧＲｑから選択され、より具体的な態様ではＲｑが上記の基ＰＧＲｑから選択され；
−０、１、または２個のＲｑ置換基があり；
−Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ３がＨであり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−
メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムであり；
−該化合物（Ｑ３′）が該化合物（Ｑ３′）のピラゾール骨格内の窒素員の置換に関する位置異性体の混合物を含んでなり；
−該酵素分割がキラル分割生成物をもたらし、そして該分割生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも９０％であり；
−該酵素分割が式（Ｑ３′）の該化合物のエナンチオマーＳを優先的に加水分解するリパーゼを含んでなる酵素を用いて行われ；
−該酵素分割がムコル・ミエヘイ・リオ、リゾムコル・ミエヘイ、カンジダ・シクリンドラセア、およびそれらの混合物よりなる群から選択されるリパーゼを含んでなる酵素を用いて行われ；
−該酵素分割がリパーゼであるムコル・ミエヘイ・リオを用いて行われ；
−該酵素分割がアルツス触媒＃８を用いて行われ；
−第一画分が第二のエナンチオマーと比べて過剰の第一のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなりそして第二画分が該第一のエナンチオマーと比べて過剰の第二のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなるような酵素分割クエンチング並びに少なくとも２種の画分を生成するための分割生成物の分離をさらに含んでなり、そしてより具体的な態様では該第一のエナンチオマーがＳエナンチオマーでありそして該第二のエナンチオマーがＲエナンチオマーであり；
−第一画分が第二のエナンチオマーと比べて過剰の第一のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなりそして第二画分が該第一のエナンチオマーと比べて過剰の第二のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなるような酵素分割クエンチングおよび少なくとも２種の画分を生成するための分割生成物の分離、並びに再循環画分を生成するための該第二画分のラセミ化をさらに含んでなり、より具体的な態様では該ラセミ化および該酵素分割が再循環を規定する該再循環画分の酵素分割をさらに含んでなり、より具体的な態様では該再循環が少なくとも１回行われ、より具体的な態様では該ラセミ化が該第二画分を塩基と混合することにより行われ、さらにより具体的な態様では該塩基がそのｐＫａが約２３より大きい塩基であり、そしてさらにより具体的な態様では該塩基がカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含んでなり；
−酵素分割クエンチングおよび少なくとも２種の画分を生成するための分割生成物の分離をさらに含んでなり、第一画分が第二のエナンチオマーと比べて過剰の第一のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第一のエナンチオマーがピラゾール酸誘導体の形態であり、そして第二のエナンチオマーがピラゾールエステル誘導体の形態であり、より具体的な態様は該ピラゾール酸誘導体エナンチオマーの塩の生成をさらに含んでなり、そしてさらにより具体的には該塩の結晶化もさらに含んでなり；
−酵素分割クエンチングおよび少なくとも２種の画分を生成するための分割生成物の分離をさらに含んでなり、第一画分が第二のエナンチオマーと比べて過剰の第一のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第一のエナンチオマーが（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり；
−酵素分割クエンチングおよび少なくとも２種の画分を生成するための分割生成物の分離をさらに含んでなり、第一画分が第二のエナンチオマーと比べて過剰の第一のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第一のエナンチオマーが（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、より具体的な態様は塩である（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムの生成をさらに
含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該塩の結晶化もさらに含んでなる。
Figure 2007521301
スキームＲに言及すると、下記の注釈および付加事項が開示される。本発明のある態様では、置換されたヒドラジンとの縮合生成物の立体選択的なエノレートアルキル化により特異的な立体異性体が得られた。位置選択的縮合はある態様では置換されたヒドラジンおよびβ−ジケトン、例えばβ−ジケトンをそのエノール形態で示すＲ４、の間で行われる。１種より多い互変異性体形態で存在しうるいずれかの化合物の１種の互変異性体への言及は、ここに明確に言及されていない他の互変異性体への言及も包含する。例えば、エノール形態の構造Ｒ４（スキームＲに示されている）に関する言及はそのケト形態の同一構造にも言及される。
アミドＲ２は酸ハロゲン化物Ｐ４およびアミンＲ１から得られる。置換基Ｒ′およびＲ″は独立して、好ましくはＣ１−４アルキルとして、選択され、そして最も好ましくはＲ′はＣＨ３でありそしてＲ″はＣＨ３である。
アミドＲ２はアセチレン系エーテルＲ３と反応してアセチレン系ケトンＲ４．１を生成
し、それはアミンＲ２′と反応してβ−エナミノケトンＲ４．２を生成し、それは酸性条件下でその場で加水分解してスキームＲにそのエノール形態で示されているβ−ジケトンＲ４になる。位置選択的縮合がスキームＲにおけるＤｅｐｒのように脱保護されうる生成物Ｒ５．１を製造して、ピラゾールアルコールＲ５を生成する。
アミドＲ２は好ましくは、Ｒ２の他にアミンＲ２′を生成する調節された温度クエンチにより製造される。Ｒ２をプロパルギル化しそして引き続き反応混合物を酸性物質で約０℃においてクエンチすることにより、アセチレン系ケトンＲ４．１が好ましく得られる。酸性物質は、好ましくは媒体のｐＨを中程度の酸性値に、例えば約５の水層ｐＨに、調節可能である化学的に匹敵する酸を含んでなる。
本発明の他の態様では、クエンチングは塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて行われる。これらの態様では、Ｒ２がアミン、例えばα，β−不飽和−β−アミノケトンＲ４．３；
Figure 2007521301
になる。このアミン、並びにβ−エナミノケトンＲ４．２もここに記載されたような適当に置換されたヒドラジンＰ６との縮合反応に関与して、Ｒ５．１を高い位置選択的方法で生成する。
Ｒ３中の置換基Ｐ′は好ましくはへテロ原子の次にあるＣにより結合される複素環式環であり、より好ましくは複素環式環は１個だけのヘテロ原子を有し、最も好ましくはこのヘテロ原子はＯでありそしてＰ′はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である。その後に脱保護段階で除去しうるいずれの他の適当な保護基もＰ′として使用することができる。エーテルＯＰ′を生成する基Ｐ′が好ましい基である。本発明のある態様では、Ｐ′はアシル
Figure 2007521301
である。
アセチレン系ケトンＲ４．１に対するアミンＲ２′の添加でβ−エナミノケトンＲ４．２が本来の位置で生成される。Ｒ４．２中のエナミノ基がその場で水性酸性条件下で加水分解を受けて、スキームＲにおいてそのエノール形態で示されているβ−ジケトンＲ４を生成する。反応層（有機層）の分析は、Ｒ４がＲ４．１より優勢であることを示す。本発明の態様では、混合物中のＲ４．１の量対Ｒ４の量のモル比はそれぞれ約５：９５であった。この混合物中の種はその後の処理のために単離する必要はない。遊離塩基形態以外の適当に置換されたヒドラジンＰ６および無機塩基がこの混合物に加えられてピラゾール誘導体Ｒ５．１を生成する。非遊離塩基形態のＰ６の例は適当に置換されたヒドラジン塩酸塩である。この縮合に関してここに示されたように、炭酸塩が好ましい無機塩基である。
このピラゾール誘導体生成が、ある態様では、少なくとも９０％の、そしてある態様では、少なくとも９５％の、高い位置選択率を達成し、Ｒ５．１（窒素置換パターン１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールを有する一方の位置異性体）がスキームＲにおいて置換されずに示されているピラゾール骨格の窒素員中の置換基としてＲ１を有するピラゾール誘導体（窒素置換パターン２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールを有する他方の位置異性体）より優先的に生成されることが本発明に関連して見出された。Ｒ５．１の量対他方の位置異性体（スキームＲに示されていない）の比に関する本発明の態様におけるモル比は約９８：２であった。ヒドラジンＰ６との縮合反応はＲ４を用いてそしてＲ４．２を用いて、そしてさらにこの物質が存在する場合にはＲ４．３を用いて、起きることが考えられる。
適当に置換されたヒドラジンＰ６は本発明のある態様では遊離塩基形態で使用される。適当に置換されたヒドラジンＰ６が遊離塩基形態である場合には、２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾール置換（スキームＲに示されていない）に相当するピラゾール骨格内に窒素置換パターンを有する異性体が優先的に生成される。遊離塩基形態のヒドラジンを用いるそのような態様においては好ましくは無機塩基は使用されない。
ピラゾール誘導体Ｒ５．１は脱保護を受けてピラゾールアルコールＲ５を生成する。Ｐ′がＴＨＰである場合には、この脱保護は好ましくは例えばメタノールの如きアルコール系媒体中でのトシックアシッド（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）を用いることにより行われる。
ピラゾールアルコールＲ５は単離することができまたはそれを溶液中に保ちそしてＲ６に転化させることができ、ここで置換基Ｘ′はスキームＧに記載されているようにＲ７を生成するためのＧ１を用いる立体選択的アルキル化に適する置換基である。Ｘ′は好ましくはハロ、より好ましくはＢｒまたはＩ、そして最も好ましくはＩ、であり、この場合にはＲ５はＲ６にハロゲン化される。
ピラゾールアルコールＲ５が単離される態様では、そのような単離は好ましくは低極性媒体、例えばヘプタン、からの沈殿により行われる。Ｒ５のハロゲン化は、ハロゲン化段階においてヒドロキシル基を適当な試薬を用いて脱離基に転化させることにより、例えばアルコールのメシル化およびその後のヨウ化物および臭化物との反応により、行うことができる。
ハロゲン化されたピラゾール誘導体Ｒ６はスキームＲに示されているように単離することができる。そのような単離はある態様では必要なく、そこではＲ６は立体選択的アルキル化用の有機媒体中に保たれる。ハロゲン化されたピラゾール誘導体Ｒ６は、誘導体Ｇ１と反応してキラルＲ７を生成するアルキル化剤である。このキラル化合物Ｒ７はその後の処理用にその単離を必要とせず、そしてそれを本発明の態様で酸化的加水分解および酸性化にかけてピラゾール酸Ｒ８を生成する。
Ｇ１は本発明の態様で酸、例えば
Figure 2007521301
、およびキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールから有機塩基、例えばトリエチル
アミン、および活性化剤の存在下において得られる。好ましい活性化剤は塩化ピバロイルである。この反応用の好ましい有機溶媒は低極性溶媒、例えばトルエン、である。
スキームＲにおいて括弧内の記号により示されているように、スキームＧに従いＧ２がＧ３に転化されるのと同様にしてＲ７はＲ８に転化される。スキームＲにおいてこれも括弧内の記号により示されているように、Ｒ６はある態様ではＲ５からハロゲン化により得られ、そしてＡ７はＡ４またはＡ６からスキームＡに示されているようなハロゲン化により得られる。
ここに記載されているように、Ｒ８塩を製造することができる（スキームＲには示されていない）。Ｒ８の無機および有機塩、例えばアルカリ金属塩およびアミン塩、が本発明の態様で製造された。これもここに記載されているように、これらの塩を結晶化により単離できること、並びにそのような結晶化の態様が結晶性物質であり、そして他の態様が結晶性および非晶質物質の混合物を含んでなり、後者の態様は半結晶性であると称されることが本発明に関連して見出された。
さらに、本発明の態様は例えば結晶化による固体Ｒ８酸の単離を含んでなる。ある態様では、この固体は半結晶性固体として同定された。
ある態様は、ピラゾール誘導体を生成するための置換されたヒドラジンとβ−ジケトン、β−エナミノケトン、およびα，β−不飽和−β−アミノケトンの少なくとも１種との縮合を含んでなる式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドの製造方法を包含し、該ピラゾール誘導体は置換された該ピラゾール骨格内に窒素員の１つを有するピラゾール骨格を有する。ある態様では、該縮合は位置選択的縮合である。より具体的には、追加の態様は以下の特徴のいずれかが適用される方法を包含する：
−該β−ジケトンが式Ｒ４：
Figure 2007521301
の化合物を含んでなり、ここでＲ２は以上で定義されておりそしてＰ′は除去されてヒドロキシル基を生成しうる保護基であり、より具体的な態様ではＰ′はＯＰ′がエーテル基であるような基であり、さらにより具体的にはＰ′はＴＨＰであり、そして他の態様ではＰ′はアシルであり、
−該β−エナミノケトンが式Ｒ４．２：
Figure 2007521301
の化合物を含んでなり、ここでＲ２は以上で定義されておりそしてＰ′は除去されてヒドロキシル基を生成しうる保護基であり、そしてＲ′およびＲ″は独立してＣ１−４アルキル基の群から選択され、より具体的な態様ではＰ′はＯＰ′がエーテル基であるような基であり、さらにより具体的にはＰ′はＴＨＰであり、そして他の態様ではＰ′はアシルであり、そして他のより具体的な態様ではおよびＲ′およびＲ″の各々１つがメチルであり；
−該α，β−不飽和−β−アミノケトンが式Ｒ４．３：
Figure 2007521301
の化合物を含んであり、ここでＲ２は以上で定義されておりそしてＰ′は除去されてヒドロキシル基を生成しうる保護基であり、より具体的な態様ではＰ′はＯＰ′がエーテル基であるような基であり、そしてさらにより具体的にはＰ′はＴＨＰであり；
−該置換されたヒドラジンが非遊離塩基ヒドラジンであり、そしてより具体的な態様では該非遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌであり；
−該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンであり、そしてより具体的な態様では該遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジンであり；
−該ピラゾール誘導体が少なくとも約９０％の位置異性体過剰率で生成され、そしてより具体的な態様では該ピラゾール誘導体が少なくとも約９５％の位置異性体過剰率で生成され；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、該第二のピラゾール誘導体が２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、そして該第一のピラゾール誘導体が該第二のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、該第二のピラゾール誘導体が２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、そして該第二のピラゾール誘導体が該第一のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該第二のピラゾール誘導体が［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、そして該第一のピラゾール誘導体が該第二のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該第二のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、そして該第二の
ピラゾール誘導体が該第一のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が式（Ｒ５′）
Figure 2007521301
のピラゾールアルコール誘導体であり；
−該ピラゾール誘導体が式（Ｒ５′）
Figure 2007521301
のピラゾールアルコール誘導体であり、そして該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基により置換して式（Ｒ６′）
Figure 2007521301
の化合物を生成することをさらに含んでなり、ここで置換基Ｘ′は該ハロ基であり、そしてより具体的な態様では該ハロ基はブロモおよびヨードの群の中の１つであり；
−該ピラゾール誘導体が式（Ｒ５′）
Figure 2007521301
のピラゾールアルコール誘導体であり、該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基により置換して式（Ｒ６′）
Figure 2007521301
の化合物を生成することをさらに含んでなり、ここで置換基Ｘ′は該ハロ基であり、そしてアルキル化剤としての式（Ｒ６′）の該化合物を用いてキラル剤をアルキル化することをさらに含んでなり、より具体的な態様では該キラル剤がキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体であり、さらにより具体的には該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が酸
Figure 2007521301
およびキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールから有機塩基および活性化剤の存在下において生成され、さらにより具体的な態様では該活性化剤が塩化ピバロイルであり、そしてさらにより具体的な態様では該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が低極性溶媒を含んでなる媒体中で生成され、そしてさらにより具体的な態様では該Ｒ５′は［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該Ｒ６′が［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールであり、該酸がｍ−トリル酢酸であり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンであり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールが（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンであり；
−該ピラゾール誘導体が式（Ｒ５′）
Figure 2007521301
のピラゾールアルコール誘導体であり、該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基により置換して式（Ｒ６′）
Figure 2007521301
の化合物を生成することをさらに含んでなり、ここで置換基Ｘ′は該ハロ基であり、そしてアルキル化剤としての式（Ｒ６′）の該化合物を用いてキラル剤をアルキル化してキラルピラゾール誘導体を生成することをさらに含んでなり、より具体的な態様では該キラル剤がキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体であり、さらにより具体的な態様では式（Ｒ８′）
Figure 2007521301
のキラルピラゾール酸誘導体を生成するための該キラルピラゾール誘導体の酸化的加水分解および酸性化をさらに含んでなり、ここで（Ｒ８′）中のＡｒ−結合された炭素員が飽和されたステレオジェン中心であり、さらにより具体的な態様では該ピラゾール酸誘導体（Ｒ８′）の塩を生成をさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該塩の結晶化をさらに含んでなり、そしてさらにより具体的な態様では該Ｒ５′が［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該Ｒ６′が［５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールであり、該酸がｍ−トリル酢酸であり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンであり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールが（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンであり；該Ｒ８′が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、そして該ピラゾール酸誘導体の該塩が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムであり；
−該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ；
−該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアミンおよびアセチレン系ケトンの付加から得られ；
−該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアミンおよびアセチレン系ケトンの付加から得られ、そして該アセチレン系ケトンがアミドのプロパルギル化および該プロパルギル化の酸性クエンチングから得られ、さらにより具体的な態様では該β−ジケトンが（Ｚ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン
−１−オンであり、該β−エナミノケトンが（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシメチルアミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オンであり、該アミドが３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドであり、該アミンがＮ−メトキシメチルアミンであり、該アセチレン系ケトンが１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブチン−１−オンであり、そして該プロパルギル化がテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピランを用いて行われ；
−該α，β−不飽和−β−アミノケトンがアミドのプロパルギル化および塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該プロパルギル化のクエンチングから得られ；
−該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアミンおよびアセチレン系ケトンの付加から得られ、該アセチレン系ケトンがアミドのプロパルギル化および該プロパルギル化のクエンチングから得られ、そしてアミドが第一のアミンおよび酸塩化物のアミド生成反応で得られ、そしてさらにより具体的な態様では該第一のアミンがＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩であり、そして該酸塩化物が塩化３，４−ジクロロベンゾイルであり；
−該α，β−不飽和−β−アミノケトンがアミドのプロパルギル化および塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該プロパルギル化のクエンチングから得られ、そして該アミドがアミンおよび酸塩化物のアミド生成反応で得られ；
−Ａｒ結合された炭素が飽和されそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−Ａｒ結合された炭素が飽和されずそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＧＡｒから選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＰＧＡｒから選択され、そして具体的なＡｒが上記の基ＳＧＡｒから選択され；
−０、１、または２個のＲｒ置換基があり；
−Ｒｒが上記の基ＧＲｒから選択され、そしてより具体的な態様ではＲｒが上記の基ＰＧＲｒから選択され；
−Ｒ５が上記の基ＧＲ５から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ５が上記の基ＰＧＲ５から選択され；
−Ｒ４が−Ｈ、−Ｆおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ４がＨであり；
−ｎが０または１であり；
−場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＧＲ１から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＰＧＲ１から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ１が上記の基ＳＧＲ１から選択され；
−Ｒｐが上記の基ＧＲｐから選択され、そしてより具体的な態様ではＲｐが上記の基ＰＧＲｐから選択され；
−場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＧＲ２から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＰＧＲ２から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ２が上記の基ＳＧＲ２から選択され；
−Ｒｑが上記の基ＧＲｑから選択され、より具体的な態様ではＲｑが上記の基ＰＧＲｑから選択され；
−０、１、または２個のＲｑ置換基があり；
−Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ３がＨであり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり；
−式（Ｉ）の化合物が固体の（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
Figure 2007521301
スキームＳに言及すると、下記の注釈および追加事項が開示される。アミドＲ２に対するアセチレン系エステルＱ１の付加の生成物が、適当に置換されたヒドラジンＰ６と位置選択的に縮合して、ラセミ体Ｑ３を生成する。
Ｑ１は、対応するエステルＡｒ−ＣＨ２−Ｅｓｔのプロパルギル化により得られうる。
ある態様では、Ｑ１とＲ２の反応は塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチされそして次に有機層がＰ６で処理されてラセミ体Ｑ３を位置選択的に生成する。
スキームＳは、高度に位置選択的な方法で適当に置換されたヒドラジンと縮合するであろう種を生成するための別の方式を示す。スキームＳにおいてＱ３中で示されているようなピラゾール骨格内の窒素置換は、本発明の態様では、Ｑ３中で置換されずに示されている窒素員中の置換基Ｒ１を有するであろう異性体に関してＱ３に示された異性体の量に対して約９８：２のモル比であった。
置換基Ｅｓｔは以上で定義されている。スキームＲおよびＳに従う適当に置換されたヒドラジンＰ６との位置選択的縮合は、スキームＰおよびＱに記載されたものと同様な条件下で行われる。化合物Ｓ８はスキームＱに記載されたような酵素分割Ｑ４により得られる。
ある態様は、付加生成物を生成するためのアミドに対するアセチレン系エステルの付加および式Ｑ３′
Figure 2007521301
のピラゾールエステル誘導体を生成するための該付加生成物と置換されたヒドラジンとの縮合を含んでなる式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドの製造方法を包含し、ここでＱ３′中の基ＥｓｔはＥｓｔがカルボン酸エステル基であるようなＲ５の定義から選択される置換基である。ある態様では、該縮合は位置選択的縮合である。より具体的には、追加の態様は以下の特徴のいずれかが適用される方法を包含する：
−該ピラゾール誘導体が少なくとも９０％の位置異性体過剰率で生成され；
−該ピラゾールエステル誘導体がラセミ体であり；
−塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該付加のクエンチングをさらに含んでなり；
−該ピラゾールエステル誘導体がラセミ体でありそして該ラセミ体を酵素分割することをさらに含んでなり、より具体的な態様では該酵素分割がリパーゼを用いて行われて式（Ｐ８′）
Figure 2007521301
のキラルピラゾール酸誘導体を生成し、ここでＰ８′中のＡｒ−結合された炭素員がステレオジェン中心でありそして該ステレオジェン中心のエナンチオマーの一方が他方のエナ
ンチオマーに対して過剰であり、さらにより具体的な態様では該ピラゾール酸誘導体の塩の生成をさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該ピラゾール酸誘導体の該塩の結晶化をさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該酵素分割がリパーゼを用いる酵素分割に関して以上で示された特徴の少なくとも１つが適用されるようにして行われ、そしてさらにより具体的な態様では該結晶化がピラゾール酸誘導体の塩の結晶化に関して以上で示された特徴の少なくとも１つが適用されるようにして行われ；
−エステル
Figure 2007521301
をプロパルギル化することにより該アセチレン系エステルを得ることをさらに含んでなり；
−該アミドが３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドであり；
−該置換されたヒドラジンが非遊離塩基ヒドラジンであり、そしてより具体的な態様では該非遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌであり；
−該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンであり、そしてより具体的な態様では該遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジンであり；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、該第二のピラゾール誘導体が２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、そして該第一のピラゾール誘導体が該第二のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、該第二のピラゾール誘導体が２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより具体化されるピラゾール骨格内に窒素−員置換パターンを有し、そして該第二のピラゾール誘導体が該第一のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、該第二のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、そして該第一のピラゾール誘導体が該第二のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−該ピラゾール誘導体が第一のピラゾール誘導体および第二のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第一のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、該第二のピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、そして該第二のピラゾール誘導体が該第一のピラゾール誘導体の量より多い量で得られ；
−Ａｒ結合された炭素が飽和されそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−Ａｒ結合された炭素が飽和されずそして立体配置
Figure 2007521301
を有し；
−場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＧＡｒから選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｒで置換されていてもよいＡｒが上記の基ＰＧＡｒから選択され、そして具体的なＡｒが上記の基ＳＧＡｒから選択され；
−０、１、または２個のＲｒ置換基があり；
−Ｒｒが上記の基ＧＲｒから選択され、そしてより具体的な態様ではＲｒが上記の基ＰＧＲｒから選択され；
−Ｒ５が上記の基ＧＲ５から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ５が上記の基ＰＧＲ５から選択され；
−Ｒ４が−Ｈ、−Ｆおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ４がＨであり；
−ｎが０または１であり；
−場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＧＲ１から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｐで置換されていてもよいＲ１が上記の基ＰＧＲ１から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ１が上記の基ＳＧＲ１から選択され；
−Ｒｐが上記の基ＧＲｐから選択され、そしてより具体的な態様ではＲｐが上記の基ＰＧＲｐから選択され；
−場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＧＲ２から選択され、より具体的な態様では場合により上記のようにＲｑで置換されていてもよいＲ２が上記の基ＰＧＲ２から選択され、そしてさらにより具体的な態様ではＲ２が上記の基ＳＧＲ２から選択され；
−Ｒｑが上記の基ＧＲｑから選択され、より具体的な態様ではＲｑが上記の基ＰＧＲｑから選択され；
−０、１、または２個のＲｑ置換基があり；
−Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＨ３よりなる群から選択され、そしてより具体的な態様ではＲ３がＨであり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり；
−式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ナトリウムである。
スキームＰ−Ｓに示された構造中の指示Ｒ３＝Ｈおよびｎ＝１は説明として使用されているそしてそれらはスキームＰ−Ｓに示された方法を限定することは意味しない。以上で示されているように、ここに提供された教示を一緒に使用してスキームＰ−Ｓに示された方法をここで定義されているようなＲ３およびｎに関する指示の一般的範囲に適用できることは理解される。この記述によると、Ｐ７はＰ７′の１つの態様でありそしてＰ８はＰ８′の１つの態様であり、ここでＰ７′およびＰ８′も本発明の範囲内であり、そしてそれらは下記の構造：
Figure 2007521301
により表される。
さらに、Ｑ３はＱ３′の１つの態様であり、Ｑ８はＱ８′（Ｐ８′と同じ構造的表示を有する）の１つの態様であり、そしてＳ８はＳ８′（Ｐ８′と同じ構造的表示を有する）の１つの態様であり、ここでＱ３′、Ｑ８′およびＳ８′も本発明の範囲内であり、そしてそれらは下記の構造（Ｑ８′およびＳ８′に関する構造はＰ８′と同じ構造表示を有するためそれらは示されていない）：
Figure 2007521301
により表される。
さらに、Ｒ５はＲ５′の態様であり、Ｒ６はＲ６′の態様であり、そしてＲ８はＲ８′の態様であり、ここでＲ５′、Ｒ６′、およびＲ８′も本発明の範囲内であり、そしてそれらは下記の構造：
Figure 2007521301
により表される。
ここに開示されたスキームまたはそれらのいずれかの組み合わせのさらなる詳細の選択はここに提供された教示および所望する最終生成物（Ｉ）の形態に鑑みて行うことができる。例えば、スキームＰの態様はステレオジェン中心にＡｒおよびＨ置換基を有する化合物、例えば実施例４における標記化合物、にとって好ましい。追加説明として、スキームＱの態様はステレオジェン中心にＡｒおよびＨ以外の他の置換基を有する化合物、例えば実施例７６における標記化合物、に対してより適する。
本発明に従う方法は、位置選択的および／または立体選択的な拘束が除かれる態様を包含する。例えば、キラルアセチレン系ケトンに関して以上で示された反応媒体中での無機塩基、置換されたヒドラジン、およびアセチレン系ケトンを含んでキラルピラゾール誘導体を生成する位置選択的反応は、ある態様ではキラル性を有さないアセチレン系ケトンを用いて行ってキラル性のないピラゾール誘導体を生成することもできる。例えば、実施例７５における標記化合物は単一ステレオジェン中心に関するキラル性がそれが単一ステレオジェン中心を有していないために関連しない化合物（Ｉ）の態様を説明している。さらに、位置選択性が関係しない最終的なキラル化合物が所望される場合には、ここに教示された立体選択的な合成段階をこれらもここに教示された非−または低−位置選択的な合成段階と組み合わせることができる。
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、当該分子のいずれかの上にある敏感性または反応性の基を保護することが必要であるかおよび／または所望される。さらに、本発明の化合物は保護基を用いることにより改変することができ、そのような化合物、前駆体、またはプロドラッグも本発明の範囲内である。これは一般的な保護基、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；および Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているもの、により行うことができる。保護基はその後の都合のよい段階において当該技術で既知である方法を用いて除去することができる。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基に関する保護は、メチルエーテル類、置換されたメチルエーテル類、置換されたエチルエーテル類、置換されたベンジルエーテル類、およびシリルエーテル類を包含する。
置換されたメチルエーテル類
置換されたメチルエーテル類の例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを包含する。
置換されたエチルエーテル類
置換されたエチルエーテル類の例は、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ
）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含する。
置換されたベンジルエーテル類
置換されたベンジルエーテル類の例は、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ′−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４′，４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４′，４″−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、およびベンズイソチオアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル類
シリルエーテル類の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル類
エーテル類の他に、ヒドロキシル基をエステルとして保護することができる。エステル類の例は、蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ蟻酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル、アダマンチン酸エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトン酸エステル）を包含する。
炭酸塩
炭酸塩の例は、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸Ｓ−ベンジル、４−エトキシ−１−ナフチル、およびジチオ炭酸メチルを包含する。
補助された開烈
補助された開烈の例は、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、炭酸２−（メチルチオメトキシ）エチル、酪酸４−（メチルチオメトキシ）、および安息香酸２−（メチルチオメトキシメチル）を包含する。
雑多なエステル類
雑多なエステル類の例は、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノ琥珀酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミド酸エステル、Ｎ−フェニルカルバミン酸エステル、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、および２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル類
スルホン酸エステル類の例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシラート）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシラートを包含する。
１，２−および１，３−ジオール類の保護
環式アセタール類およびケタール類
環式アセタール類およびケタール類の例は、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包含する。
環式オルトエステル類
環式オルトエステル類の例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−ｔ−ブチルシリレン基および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノに関する保護は、カルバミン酸エステル類、アミド類、および特定の−ＮＨ保護基を包含する。
カルバミン酸エステル類の例は、カルバミン酸メチルおよびエチルエステル、置換されたカルバミン酸エチル類、補助された開烈カルバミン酸エステル類、光分解開烈カルバミン酸エステル類、ウレア−タイプ誘導体、および雑多なカルバミン酸エステル類を包含する。
カルバミン酸エステル類
カルバミン酸メチルおよびエチル類の例は、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）メチル、および４−メトキシフェナシルを包含する。
置換されたエチル
置換されたカルバミン酸エチル類の例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２′−
および４′−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチルおよびジフェニルメチルを包含する。
補助された開烈
補助された開烈の例は、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−チオフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボルニル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルを包含する。
光分解開烈
光分解開列の例は、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルを包含する。
ウレア−タイプ誘導体
ウレア−タイプ誘導体の例は、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバミン酸エステル類
雑多なカルバミン酸エステル類の例は、ｔ−アミル、チオカルバミン酸Ｓ−ベンジル、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、および２，４，６−トリメチルベンジルを包含する。
アミド類の例は下記のものを包含する：
アミド類
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助された開烈
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−ニトロ（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、および
４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環式イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換された１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換された１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、および１−置換された３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
特定の−ＮＨ保護基
特定のＮＨ保護基の例は下記のものを包含する：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン類
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ−２−ピコリルアミンＮ′−オキシド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、およびＮ−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノメチレン）。
カルボニル基用の保護
非環式アセタール類およびケタール類
非環式アセタール類およびケタール類の例は、ジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルを包含する。
環式アセタール類およびケタール類
環式アセタール類およびケタール類の例は、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン類、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ′−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環式ジチオアセタール類およびケタール類
非環式ジチオアセタール類およびケタール類の例は、Ｓ，Ｓ′−ジメチル、Ｓ，Ｓ′−ジエチル、Ｓ，Ｓ′−ジプロピル、Ｓ，Ｓ′−ジブチル、Ｓ，Ｓ′−ジペンチル、Ｓ，Ｓ′−ジフェニル、Ｓ，Ｓ′−ジベンジルおよびＳ，Ｓ′−ジアセチルを包含する。
環式ジチオアセタール類およびケタール類
環式ジチオアセタール類およびケタール類の例は、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンを包含する。
非環式モノチオアセタール類およびケタール類
非環式モノチオアセタール類およびケタール類の例は、Ｏ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルまたは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルを包含する。
環式モノチオアセタール類およびケタール類
環式モノチオアセタール類およびケタール類の例は、１，３−オキサチオラン類を包含する。
雑多な誘導体
Ｏ−置換されたシアノヒドリン類
Ｏ−置換されたシアノヒドリン類の例は、Ｏ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−
１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換されたヒドラゾン類
置換されたヒドラゾン類の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例は、Ｏ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルを包含する。
イミン類
置換されたメチレン誘導体、環式誘導体
置換されたメチレンおよび環式誘導体の例は、オキサゾリジン類、１−メチル−２−（１′−ヒドロキシアルキル）イミダゾール類、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジン類、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール類、ジエチルアミン付加物、およびメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）複合体を包含する。
ジカルボニル化合物のモノ保護
α−およびβ−ジケトン類の選択的保護
α−およびβ−ジケトン類の選択的保護の例は、エナミン類、酢酸エノール類、エノールエーテル類、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチル、およびトリメチルシリルを包含する。
環式ケタール類、モノチオおよびジチオケタール類
環式ケタール類、モノチオおよびジチオケタール類の例は、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を包含する。
カルボキシル基用の保護
エステル類
置換されたメチルエステル類
置換されたメチルエステル類の例は、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチルを包含する。
２−置換されたエチルエステル類
２−置換されたエチルエステル類の例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２′−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルを包含する。
置換されたベンジルエステル類
置換されたベンジルエステル類の例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アンスリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アンスリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルを包含する。
シリルエステル類
シリルエステル類の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
しリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル類
活性化されたエステル類の例はチオール類を包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール類、２−アルキル−１，３−オキサゾリン類、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン類、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン類、オルトエステル類、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）複合体を包含する。
スタニルエステル類
スタニルエステル類の例は、トリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。
アミド類およびヒドラジド類
アミド類
アミド類の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナンスリジニル、ｏ−ニトロアニリド類、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミド類を包含する。
ヒドラジド類
ヒドラジド類の例は、Ｎ−フェニルおよびＮ，Ｎ′−ジイソプロピルを包含する。
本発明の化合物はＣＣＫ−１受容体の作用に関係する疾患のある患者（人間および他の哺乳動物）を処置するための製薬学的組成物中で使用することができる。ＣＣＫ−１受容体調節剤として、これらの化合物は純粋または部分的作用物質である化合物および拮抗物質である化合物に分類することができる。化合物がＣＣＫ−１受容体拮抗物質である場合には、それは疼痛、薬物依存症、不安症、パニック発作、統合失調症、膵臓疾患、分泌疾患、運動疾患、機能性腸疾病、胆石仙痛、食欲不振および癌の処置において使用することができる。化合物がＣＣＫ−１受容体作用物質である場合には、それは肥満症、過覚醒および胆石の処置において使用することができる。
好ましい経路は経口投与であるが、化合物を静脈注入または局部投与により投与することもできる。経口薬用量は、１日当たり、１−４回の分割薬用量で摂取される約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明のある化合物は１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で経口投与することができるが、他のものは１日当たり約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。注入薬用量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたる製薬学的担体と混合された約１．０〜１．０×１０４μｇ／ｋｇ／分の阻止剤の範囲でありうる。局部投与用には、本発明の化合物を製薬学的担体と、約０．１〜約１０％の薬品対賦形剤の濃度で、混合することができる。
製薬学的組成物は一般的な製薬学的賦形剤および混和技術を用いて製造することができる。経口薬用量形態はエリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などでありうる。ここでは、代表的な固体担体は不活性物質、例えばラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、マンニトールなどであり、そして代表的な液体経口賦形剤はエタノール、グリセロール、水などを包含する。全ての賦形剤は必要に応じて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと、薬用量形態の製造技術の専門家に既知である一般的な技術を用いて、混合することができる。非経口的薬用量形態は水または他の殺菌性担体を用いて製造することができる。
さらに簡潔な記述にするために、ここに示されている量的表示の一部は用語「約」で資格限定されるものではない。用語「約」が明白にまたはそうでなく使用されるいずれの場
合にも、ここに示された量の全ては実際に示された値をさすことを意味し、そしてそのような示された値に関する実験および／または測定条件による近似法を包含する当業者により妥当に推定されるであろう値への近似をさすことを意味することは理解される。収率が百分率で示されている限り、そのような収率は特定の化学量論的条件下で得られるであろう同一物体の最高量に対して収率が示される物体の質量をさす。
ＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）モデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計のいずれかで得られた。以下の１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールドによる化学シフトである（多重度、Ｈｚによるカップリング定数、積分）。
質量スペクトルは、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００ＭＳＤ上で電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）を用いて指示に応じて正または負方式のいずれかで得られた。分子式に関する「計算された質量」は化合物の単同位体質量である。
逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）に関するプロトコール：
アジレントＨＰＬＣ１１００により製作された；
カラム：ゾルバックス・エクリプス（Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０．０分 １％アセトニトリル
２） ８．０分 ９９％アセトニトリル
３）１２．０分 ９９％アセトニトリル
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に関するプロトコール：
アジレントＨＰＬＣ１１００により製作された；
カラム：エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）ＴＭ，ＲＰ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；流速：１．５ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０．０分 ８５％アセトニトリル
２） ３．５分 １．０％アセトニトリル
３） ５分 １．０％アセトニトリル
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ）に関するプロトコール：
アジレントＨＰＬＣ１１００により製作された；
キラルカラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ；
カラム製作業者：キラル・テクノロジーズ・インク（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）；
移動相：８５：１５エタノール／０．１％のＴＦＡを含むヘキサン
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ
半分取キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）に関するプロトコール：
アジレントＨＰＬＣ１１００により製作された；
キラルカラム：キラルパックＡＤ、２０×２５０ｍｍ；
カラム製作業者：キラル・テクノロジーズ・インク；
移動相：８５：１５エタノール／０．１％のＴＦＡを含むヘキサン
流速：７ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：
カラム：ゾルバックス・エクリプスＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ８．０分 １％−９９％アセトニトリル
２）１０．０分 ９９％アセトニトリル
キラルＨＰＬＣ（方法Ｆ）：
カラム：キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ；
移動相：８５：１５エタノール／０．０７％のＴＦＡを含むヘキサン；
流速：１ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：
カラム：エクステラ・プレプ（Ｘｔｅｒｒａ ＰｒｅＰ）ＭＳ Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含む水
流速：２５ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ；
勾配：
１） ０．０分 １５％アセトニトリル
２）１３．０分 ９９％アセトニトリル
３）１５．０分 ９９％アセトニトリル
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）に関するプロトコール：
アジレントＨＰＬＣ１１００により製作された；
カラム：クロモリス・スピード（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄ）ＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含む水
流速：５ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０．０分 ８５％アセトニトリル
２） ２．０分 １．０％アセトニトリル
３） ２．５分 １．０％アセトニトリル
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｉ）に関するプロトコール：
アジレントＨＰＬＣ１１００により製作された；
カラム：エクステラＴＭ，ＲＰ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水
流速：１ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０．０分 １％アセトニトリル
２） ７．０分 ９９％アセトニトリル
３）１０．０分 ９９％アセトニトリル
ＨＰＬＣ方法Ｊ；（キラル）
キラルセルＡＤ、４．６×２５０ｍｍ；
流速：１ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ
溶媒：６０／４０ ＥｔＯＨ／ヘキサン
勾配条件：アイソクラチック
報告された保持時間（室温）は分間である。
実施例１
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム
Figure 2007521301
Ａ．リチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル
乾燥された１−Ｌ丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６５ｍＬ、０．２６５モル）を減圧下で回転蒸発器を用いて２５−３０℃において濃縮して固体とした。無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えそしてＬＨＭＤＳのジエチルエーテル中のこの攪拌された懸濁液をＮ２下で−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の３，４−ジクロルアセトフェノン（５０．０ｇ、０．２６５モル）を反応混合物に１５分間にわたりゆっくり加えた。混合物をそのまま６０分間にわたり攪拌し、そしてジエチルエーテル（７５ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（３６．０ｍＬ、０．２６５モル）を次に２０分間にわたり加えた。９０分後に、混合物を自然に室温（ｒｔ）に暖めそして一晩にわたり攪拌した。淡黄色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして真空中で乾燥して７８．４ｇのリチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステルを白色固体状で与えた。この物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
Figure 2007521301
Ｂ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル。リチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル（９０．７ｇ、０．３
０７モル）および４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（５４．０ｇ、０．３０９モル）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の攪拌された懸濁液を５時間にわたり５５℃に加熱し、次に室温において一晩にわたり攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの４：１混合物を示した。沈殿した固体を濾過しそしてＥｔＯＨで洗浄した。固体を１：１ ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨを用いて再結晶化させて９．０ｇの少量生成物である５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを回収した。結晶化を数回繰り返して７１．０ｇの主要生成物である５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを回収した。粗製濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ ヘキサン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製してさらに１７．６ｇの５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを７４％の全合計収率で回収した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５７（方法Ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、３９１．２５；ｍ／ｚ実測値３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｃ．［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール。５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５５．７ｇ、０．１４０モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の攪拌された溶液に−７８℃においてＮ２下で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の１．０Ｍ溶液（３５０ｍＬ、０．３５モル）を４５分間にわたりゆっくり加えた。溶液を２０分間にわたりそのまま攪拌し、次に９０分間にわたり室温に暖めた。混合物を次に０℃に冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウム（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の飽和溶液を加えた。スラリー混合物を一晩にわたり攪拌すると、両方の層が透明になった。有機層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過しそして濃縮した。粗製生成物を真空下で乾燥して４６．８ｇ（９６％）の標記化合物を回収した。これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．１６（方法Ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、３４９．２１；ｍ／ｚ実測値３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｄ．メタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールー３−イルメチルエステル。［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（７．２ｇ、０．０２１モル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＦＡ）（４．６ｍＬ、０．０３３モル）中の攪拌された溶液に塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、０．０３１モル）を加えた。反応混合物を４５℃において４時間にわたり攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油にした。この粗製ピラゾールメシラートをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．０３（方法Ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓに関する計算された質量、４２７．３０；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2007521301
Ｅ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール。メタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールー３−イルメチルエステル（８．８０ｇ、０．０２０６モル）およびＮａＩ（４．６４ｇ、０．０３０９モル）のアセトン（１７５ｍＬ）中の攪拌された溶液を９０分間にわたり還流させた。濃い反応スラリーを室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチしそしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過しそして濃縮して濃色油にした。粗製油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８５：１５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して二段階後に９．１５ｇ（９７％）の標記化合物を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．０３（方法Ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏに関する計算された質量、４５９．１０；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｆ．（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン。ｍ−トリル酢酸（８．５７ｇ、０．０５７１モル）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１９．０ｇ、０．０７４４モル）および（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−オキサゾール−２−オン（１０．０ｇ、０．０５７１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の攪拌された溶液にＴＥＡ（１８．０ｍＬ、０．１２９モル）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．３９ｇ、０．０１１４モル）を０℃において加えた。反応混合物を室温において３時間にわたり攪拌し、次にヘキサン（１３０ｍＬ）で処理した。生じたスラリーをシリカゲルのパッド中に通して、３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離した。濾液を濃縮して油としそして熱いヘキサンから再結晶化させて、１３ｇ（７４％）の標記化合物を白色固体状で回収した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８５（方法Ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３に関する計算された質量、３０７．３６；ｍ／ｚ実測値３３０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，３９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｇ．（２Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン。（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（段階Ｆの生成物、１２ｇ、０．０３９モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌された溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）（４１ｍＬ、０．０４１モル）を−７８℃において加えた。混合物を４５分間にわたり−７８℃において攪拌し、次にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−Ｈ−ピラゾール（段階
Ｅの生成物、１８．４ｇ、０．０４０５モル）で処理した。反応混合物を自然に一晩にわたり室温に暖めそして次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチしそして濃縮して量を半分にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で洗浄した。抽出された有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油とした。粗製油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して２０．７ｇの標記化合物（８３％）を白色フォーム状で得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．３８（方法Ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に関する計算された質量、６３８．５５；ｍ／ｚ実測値６６０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｈ．（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。（２Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（２０．７ｇ、０．０３２３モル）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）中の攪拌された溶液に０℃において３０％Ｈ２Ｏ２（１５．０ｍＬ、０．１４７モル）を、引き続きＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ水和物（２．７５ｇ、０．０６５５モル）を加えた。反応混合物を自然に室温に暖めそして９０分間にわたり攪拌した。混合物を０℃に冷却しそして次にｐＨ９−１０を保ちながら１．５Ｎ Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して１／４容量とし、次にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理しそして３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１−２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過しそして濃縮して１／４容量とした。一晩にわたり出現した固体結晶を濾過しそして冷たい１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。キラル助剤が６６％収率（３．７２ｇ）で回収された。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／０．３％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ）により精製して１２．７ｇ（８１．５％）の（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を橙色油状で与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４４（方法Ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３に関する計算された質量、４８１．３７；ｍ／ｚ実測値５０３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１２−７．３１（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｉ．（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム。（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（１２．７ｇ、０．０２６４モル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の攪拌された溶液に水性ＮａＯＨ（１．０５ｇ、Ｈ２Ｏ中０．０２６４モル、１０ｍＬ）を０℃において加えた。混合物を０℃において３０分間にわたり攪拌し、次に減圧下で回転蒸発器（２５−３０℃）を用いて濃縮して油とした。油をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で希釈し、氷浴中で冷却しそしてＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）を加えると、沈殿が出現した。懸濁液を２時間にわたり攪拌し、濾過しそして次にＣＨ３ＣＮで洗浄して１０．９ｇ（６７％）の標記化合物を白色固体状で与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１０（方法Ｆ）。ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量、４８１．１０８６；ｍ／ｚ実測値、４８１．１０７９．Ｍ．Ｐ．２９５．５−２９７．５℃。Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ＮａＯ３に関する計算された分析値：Ｃ、６１．４９；Ｈ、３．７２；Ｎ、５．７４。実測値：Ｃ、６１．９８；Ｈ、４．１４；Ｎ、５．４３。旋光［α］２０ ５８９＋５８．８°（ｃ＝０．１、ＥｔＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７５．３，１５７．９，１５２．５，１４３．６，１３９．２，１３５．７，１３２．１，１３０．７，１３０．５，１３０．１，１３０．０，１２９．２，１２８．０，１２７．７，１２６．９，１２６．１，１２５．４，１２４．５，１１３．７，１０７．０，５４．９，５４．５，３２．６，２０．６ｐｐｍ。
方法１
３−ブロモメチル−１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール類（臭化ピラゾール類）の合成：
Figure 2007521301
、例えば
Figure 2007521301
３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾー
ル。
三臭化燐（９．３１ｇ、３４．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１８６ｍＬ）中溶液を［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（７．８０ｇ、２６．５ミリモル、実施例１の段階Ｃに記載された工程と同様にして製造される）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌された溶液に０℃において滴下した。反応混合物をさらに１８時間にわたり室温において攪拌し、そして次に氷浴中で冷却しながらの４０％ＮａＯＨの添加により混合物を中和した。有機層を分離しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して８．０９ｇ（８６％）の３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールを生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３８。（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏに関する計算された質量、３５６．０５；ｍ／ｚ実測値３５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｓ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
方法２
３−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオン酸類（Ａ９）の合成に関する一般的方法：
Figure 2007521301
スキームＡ。８個の１０−ｍＬ試験管の各々に、鉱油中６０％ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４５ミリモル）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に０℃においてＮ２下で懸濁させた。次に、各試験管に、独特のフェニル−酢酸エステル（Ａ１０）を加え、そして反応混合物を１時間にわたり攪拌した。第一のそのような混合物の等部分を次に４８−ウエル・ロビンズ・ブロックの第一列の６個のウエル中にＮ２下で充填し、そして次の混合物の等部分を第二列の６個のウエル中に充填し、そして同様にして８個全ての反応混合物が分配されるまで続け、そして全て４８個のウエルが充填された。次に、０．５ｍＬのＤＭＦ中の０．１５ミリモルの６種の臭化ピラゾールの１種（Ａ７、方法１に記載された工程と同様にして製造される）をブロックの６個の矩形カラムの最初のものの８個のウエルの各々に充填し、そして０．５ｍＬのＤＭＦ中の０．１５ミリモルの第二の臭化ピラゾールをブロックの第二のカラムの８個のウエルの各々に充填し、そして同様にしてその後も続け、４８個の独特の反応混合物のマトリックスを生成した。ブロックを１８時間にわたり室温において１８時間にわたり振り、０．３ｍＬの２Ｍ水性ＬｉＯＨを各ウエルに加え、そしてブロックをさらに１８時間にわたり室温において振った。溶液をベックマン微量滴定収集板の４８個のウエルの中に流出させ、そして溶媒を減圧下で除去した。各残渣を１．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させそしてギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５分取ＨＰＬＣシステム上で精製した（方法Ｇ、生成物に関して１２−３４ｍｇの回収量、１６−４４％収率、ＴＦＡ塩として単離された）。
実施例２
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４６（方法Ａ）、Ｒｔ＝４．８１、７．９５（方法Ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４８０．１０；ｍ／ｚ実測値４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３
Figure 2007521301
（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ラセミ体（実施例２）が方法２により製造され、そして標記化合物が半分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により分離された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４４（方法Ａ）、Ｒｔ＝４．８１（方法Ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４８０．１０；ｍ／ｚ実測値４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。旋光［α］２０ ５８９−９１．０（ｃ＝０．１、ＥｔＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｔ，Ｊ＝２．２ １Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ラセミ体（実施例２）が方法２により製造され、そして標記化合物が半分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により分離された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４４（方法Ａ）、Ｒｔ＝７．９５（方法Ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４８０．１０；ｍ／ｚ実測値４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｔ，Ｊ＝２．２ １Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５
Figure 2007521301
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に関する計算された質量、４４２．２１；ｍ／ｚ実測値４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６
Figure 2007521301
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５８（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に関する計算された質量、４４２．１９；ｍ／ｚ実測値４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例７
Figure 2007521301
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算された質量、４４６．１６；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４２６．１９；ｍ／ｚ実測値４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。
実施例９
Figure 2007521301
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．００（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算された質量、４４６．１４；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
Figure 2007521301
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８７（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算された質量、４８２．１４；ｍ／ｚ実測値４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１
Figure 2007521301
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７８（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４６６．０９；ｍ／ｚ実測値４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７８（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４６６．０９；ｍ／ｚ実測値４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３
Figure 2007521301
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．０３（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６に関する計算された質量、４７２．１６；ｍ／ｚ実測値４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４
Figure 2007521301
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．２８（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、４６８．１７；ｍ／ｚ実測値４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４４８．１８；ｍ／ｚ実測値４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８６−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ニトロフェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４７（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６に関する計算された質量、５３５．１７；ｍ／ｚ実測値５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７
Figure 2007521301
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−３［５−ベンゾ［１，３］ジオキール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９１（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ７に関する計算された質量、４８６．１４；ｍ／ｚ実測値４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。実施例１８
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６２（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５０２．０７；ｍ／ｚ実測値５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５３４．０７；ｍ／ｚ実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３４（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４に関する計算された質量、５１０．１１；ｍ／ｚ実測値５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，５Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１
Figure 2007521301
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７８（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ４Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５３６．０７；ｍ／ｚ実測値５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
。
実施例２２
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、５７４．１７；ｍ／ｚ実測値５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２３
Figure 2007521301
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２８（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ６に関する計算された質量、５２６．１４；ｍ／ｚ実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．
３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４
Figure 2007521301
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８９（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ２に関する計算された質量、５７５．９９；ｍ／ｚ実測値５７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５
Figure 2007521301
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８４（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４７８．１２；ｍ／ｚ実測値４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．
２２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例２６
Figure 2007521301
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９１（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓに関する計算された質量、５５０．０５；ｍ／ｚ実測値５５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７
Figure 2007521301
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．４７（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、４９２．１７；ｍ／ｚ実測値４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。実施例２８
Figure 2007521301
（Ｒ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
ラセミ体（実施例２７）が方法２により製造され、そして標記化合物が半分取キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）により単離された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８２（方法Ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、４９２．１７；ｍ／ｚ実測値４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２９
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
ラセミ体（実施例２７）が方法２により製造され、そして標記化合物が半分取キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）により単離された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．８３（方法Ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、４９２．１７；ｍ／ｚ実測値４９
３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３０
Figure 2007521301
３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．１５（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、４５８．１８；ｍ／ｚ実測値４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１
Figure 2007521301
（Ｒ）−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
ラセミ体（実施例３０）が方法２により製造され、そして標記化合物が半分取キラルＨ
ＰＬＣ（方法Ｄ）により単離された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８４（方法Ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、４５８．１８；ｍ／ｚ実測値４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３２
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
ラセミ体（実施例３０）が方法２により製造され、そして標記化合物が半分取キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）により単離された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３７（方法Ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、４５８．１８；ｍ／ｚ実測値４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，５Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３３
Figure 2007521301
２−ビフェニル−４−イル−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ
−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５０８．１６；ｍ／ｚ実測値５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．０１（ｍ，７Ｈ），６．９８−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．４４（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．６４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３４
Figure 2007521301
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算された質量、４４６．１４；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５
Figure 2007521301
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１１（方法Ａ）。ＭＳ
（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算された質量、４４６．１４；ｍ／ｚ実測値４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６
Figure 2007521301
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４に関する計算された質量、４６２．１３；ｍ／ｚ実測値４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３７
Figure 2007521301
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１９（方法Ａ）。ＭＳ
（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４６６．０９；ｍ／ｚ実測値４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３８
Figure 2007521301
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６６（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算された質量、４６６．１４；ｍ／ｚ実測値４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９
Figure 2007521301
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５６（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４５０．０９；ｍ／
ｚ実測値４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０
Figure 2007521301
３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３０（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４１０．２０；ｍ／ｚ実測値４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１
Figure 2007521301
２−フェニル−３−［５−ｐ−トリル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４５０．１６；ｍ／ｚ実測値４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝
９．０，１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２
Figure 2007521301
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４８０．１０；ｍ／ｚ実測値４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３
Figure 2007521301
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９５（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算された質量、４３０．１４；ｍ／ｚ実測値４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６
．１２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４
Figure 2007521301
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４６４．１７；ｍ／ｚ実測値４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５
Figure 2007521301
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１３（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４４６．２０；ｍ／ｚ実測値４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．
７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６
Figure 2007521301
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
Figure 2007521301
Ａ．１，２ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼン。メチルメチルチオメチルスルホキシド（４．９７ｇ、４０．０ミリモル）および２，３−ジクロロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２８．６ミリモル）の１０ｍＬのＴＨＦ中の攪拌された溶液に４ｍＬのトリトン−Ｂ（ＭｅＯＨ中４０％）を加えた。生じた混合物を４時間にわたり還流させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５．４ｇ（６７．５％）の１，２−ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼンを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．９９（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｂ．（２，３−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル。１，２−ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼン（５．４０ｇ、１９．３ミリモル）の３０ｍＬのＭｅＯＨ中の攪拌された溶液にＨＣｌ気体を１０分間に
わたり泡立たせそして次に自然に室温に暖めそして０．５時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３．０８ｇ（７３．４％）の（２，３−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルエステルを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８８（方法Ａ）。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ．（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［１−（３，４−ジクロローフェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。標記化合物が方法２（スキームＡ）により段階Ｂの生成物および方法１からの適当な臭化ピラゾールから製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８９（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、５１８．０１；ｍ／ｚ実測値５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
方法３
４−オキソ−２−アリール−ペンタン酸、例えば
Figure 2007521301
４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸、
Figure 2007521301
の合成
Ａ．２−ｍ−トリル−ペント−４−エン酸エチルエステル。３−メチルフェニル酢酸エチルエステル（５０．０ｇ、０．２８１モル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の攪拌された溶液に０℃においてＮ２下で６０％ＮａＨ（１２．３ｇ、０．３０８モル）を少量ずつ加えた。混合物を自然に室温に暖めそして１．５時間にわたり攪拌した。第二容器中に、臭化亜リル（７２．７ｍＬ、０．８４３モル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の攪拌された溶液をＮ２下で−４２℃（アセトニトリル／ＣＯ２）に冷却し、そしてエノレート混合物をこの溶液にカニューレによりゆっくり加えた。添加が完了した後に、混合物を自然に室温に暖めそして２時間にわたり攪拌した。混合物を次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈しそしてＤＭ
Ｆの大部分を減圧下で除去した。混合物を次にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でさらに希釈し、そして層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上での精製（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）が５７．４ｇ（９３％）の所望する生成物を淡黄色油状で与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７９−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｂ．４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸エチルエステル。Ｏ２のゆっくりした流を２−ｍ−トリル−ペント−４−エン酸エチルエステル（５７．０ｇ、０．２６１モル）、ＣｕＣｌ（２５．７ｇ、０．２６１モル）およびＰｄＣｌ２（９．２６ｇ、０．０５２モル）の８：１ ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ）中の攪拌された懸濁液の中で１４時間にわたり泡立たせた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および９：１ 飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を１時間にわたり攪拌しそして次にシリカのパッドを通して濾過した。層を分離し、そして有機相を９：１ 飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上の精製（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）が３４．４ｇ（５６％）の所望するケトンが淡黄色状で与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸。４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸エチルエステル（３４．０ｇ、１４５ミリモル）の３：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の攪拌された溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．５ｇ、０．７２６モル）を加えそして混合物を一晩にわたり室温において攪拌した。混合物を次に２時間にわたり６５℃に加熱し、室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）および２０％ジエチルエーテル／ヘキサンで希釈した。層を分離し、そして水層を濃ＨＣｌで０℃においてｐＨ１に調節した。水相を次にＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濾過し、そして次に溶媒を減圧下で除去して２８．４ｇ（９５％）の粗製酸を淡黄色固体状で与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ．Ｊ＝４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ．Ｊ＝１０．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ．Ｊ＝４．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
方法４
３−（１，５−ジ置換された−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオン酸および３−（２，５−ジ置換された−４Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アリール−プロピオン酸、例えば：
Figure 2007521301
の合成
スキームＥ：１０．０ｇの４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂（ノババイオヘム（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）、１．２１ミリモル／ｇ）の１：１ ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のスラリーにＤＭＡＰ（０．２０１ｇ、１．６５ミリモル）、方法３により製造された４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸（Ｅ１）（１７．７ｇ、８６．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５１ｍＬ、４３．０ミリモル）、およびジイソプロピルカルボジイミド（６．７２ｍＬ、４３．０ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり振り、そして濾液を減圧下で流出させた。樹脂を次に１：１ ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、およびＴＨＦで洗浄し（３×５ｍＬ）、そして次に真空下で一晩にわたり乾燥してカップリングされた樹脂Ｅ２を与えた（理論的充填量：０．９８ミリモル／ｇ）。樹脂を次に４８−位置のボーダン（Ｂｏｈｄａｎ）ミニブロック（〜２００ｍｇ／ウエル）の中に適当なエステルＥ５（３．６０ミリモル、１８当量）と共に充填し、そして不活性雰囲気多岐管を加えた（Ｎ２）。各ウエルに次にＴＨＦ中１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（３．６３ミリモル、１８当量）を加え、そしてブロックを一晩にわたり５０℃に加熱した。ブロックを冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして各ウエルを冷たい４：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。樹脂を減圧下で乾燥した後に、次に適当なヒドラジンＥ６（２．４０ミリモル、１２当量）を、引き続きＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）をブロックのウエルの中に充填して、ブロックの４８個のウエルの各々の中に独特の樹脂を与え、そして反応混合物を６５℃に加熱しそして一晩にわたり振った。ブロックを冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして各ウエルをＴＨＦ、ＭｅＯＨ，およびＴＨＦで洗浄した（３×５ｍＬ）。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を各ウエルに加え、引き続きヘキサン（１．０ミリモル、１０当量）中の１．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）を加え、そしてブロックを１時間にわたり振った。濾液を減圧下で流出させ、そしてＴＭＳＣＨＮ２処理を繰り返した。樹脂を次に３：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ／ウエル）で希釈し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０ミリモル、１０当量）を各ウエルに加え、そしてブロックを一晩にわたり５０℃に加熱した。ブロックを冷却しそして反応混合物を４８−ウエルのベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）板の中に流出させた。樹脂を次にＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦ（各々３．０ｍＬ）で洗浄し、各洗浄液を４８−ウエル板の中に流出させ、そして溶媒を減圧下で除去した。板状にした化合物をＤＭＦ（１．５ｍＬの合計量／ウエル）の中に溶解させ、そして同一化合物を一緒にしそしてギルソン２１５分取ＨＰＬＣシステム（方法Ｇ）上で精製して所望する酸（Ａ９）（０．５−７．０ｍｇ、ＴＦＡ塩として単離された）並びにある場合にはピラゾールの他の位置異性体を与えた。１，５−ジ置換されたおよび２，５−ジ置換されたピラゾール位置異性体を単離しそして同定し、そして異性体構造をＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹスペクトルの割当により確認した。２，５−ジ置換されたピラ
ゾール位置異性体に関しては、Ｎ−アリールプロトンおよびアルキル側鎖の間で増加が観察された。
実施例４７
Figure 2007521301
３−（５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９１（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、３５６．１５；ｍ／ｚ実測値、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、３８８．０７；ｍ／ｚ、実測値３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１８（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、３８８．０７；ｍ／ｚ実測値、３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０
Figure 2007521301
３−（２−シクロヘキシル−５−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７１（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４３８．２３；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ａｐｐ ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例５１
Figure 2007521301
３−（１−シクロヘキシル−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５６（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４３８．２３；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ａｐｐ ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．６７―１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例５２
Figure 2007521301
３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２１（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３３．１８；ｍ／ｚ実測値、４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５３
Figure 2007521301
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８７（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５３０．２６；ｍ／ｚ実測値、５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．０５（ｍ，１３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
実施例５４
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２４（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓに関する計算された質量、５２８．０７；ｍ／ｚ実測値、５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。実施例５５
Figure 2007521301
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１２（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４に関する計算された質量、４６０．１２；ｍ／ｚ実測値、４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５６
Figure 2007521301
３−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４５１．０９；ｍ／ｚ実測値、４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７
Figure 2007521301
３−［５−（３−（クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５３（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４８４．０５；ｍ／ｚ実測値、４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，８Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
方法５
４−（４−オキソ−２−アリール−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸、例えば：
Figure 2007521301
４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸
Figure 2007521301
の合成
Ａ．４−スルファモイル−安息香酸メチルエステル。４−スルファモイル−安息香酸（２５．０ｇ、０．１２４モル）の４：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の攪拌された懸濁液に室温においてヘキサン中１．０Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２（１７５ｍＬ）を加え、そして反応混合物をそのまま２時間にわたり攪拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して所望するエステル（２５．２ｇ、９
５％）を与え、それを次にさらなる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｂ．４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル。４−スルファモイル−安息香酸メチルエステル（６．０１ｇ、２７．８ミリモル）、４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸（６．３５ｇ、３０．７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ、６９．５ミリモル）、およびＤＭＡＰ（５モル％）のＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍＬ）中の攪拌された溶液に室温においてＮ２下でヘキサフルオロ燐酸ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（１８．１ｇ、３８．９ミリモル）を加え、そして反応混合物を一晩にわたりそのまま攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして次に濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上での精製（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ）が１２．０ｇ（９９％）の所望するエステルを白色固体状で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ．Ｊ＝４．３および９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ．Ｊ＝９．５および１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ．Ｊ＝４．３および１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸。４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１２．０ｇ、２７．７ミリモル）の３：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）中の攪拌された溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．８４ｇ、１３９ミリモル）を加え、そして混合物を一晩にわたり室温において攪拌した。混合物を次に２時間にわたり６５℃に加熱し、室温に冷却し、そして次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および２０％ジエチルエーテル／ヘキサンで希釈した。層を分離し、そして水層を濃ＨＣｌで０℃においてｐＨ１に調節した。水相を次にＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して１０．６ｇ（９６％）の粗製酸を白色固体状で与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ．Ｊ＝３．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ．Ｊ＝１０．６，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ．Ｊ＝３．９，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
方法６
３−（１，５−ジ置換された−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオ
ン酸および３−（２，５−ジ置換された−４Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アリール−プロピオン酸、例えば：
Figure 2007521301
の合成
スキームＦ。５．０ｇの４−アミノメチル多孔性ポリスチレン樹脂（アルゴポア（ＡｒｇｏＰｏｒｅ）−ＮＨ２−ＨＬ、１．２２ミリモル／ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のスラリーにＨＯＢｔ（１．６６ｇ、１２．２ミリモル）、方法５により製造された４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸（Ｅ１）（４．８１ｇ、１２．２ミリモル）、およびジイソプロピルカルボジイミド（１．９１ｍＬ、１２．２ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり振りそして濾液を減圧下で流出させた。樹脂をＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦで洗浄し（３×５ｍＬ）、そして次に真空下で一晩にわたり乾燥してカップリングされた樹脂Ｆ３（硫黄の元素分析に基づき〜０．７５ミリモル／ｇ）を与えた。樹脂（〜２３０ｍｇ／ウエル）を次に４８−位置ボーダンミニブロックを適当なエステルＦ６（２．２０ミリモル、１２．０当量）と共に充填し、そして不活性気体マニホルドを加えた（Ｎ２）。各ウエルに次にＴＨＦ中１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１．８０ミリモル、１２当量）を加え、そしてブロックを一晩にわたり５０℃に加熱した。ブロックを冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして各ウエルを５％ＴＦＡ／ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。樹脂Ｆ４を減圧下で乾燥した後に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を各ウエルに加え、引き続きヘキサン中１．０Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２（１．０ｍＬ、１４．０当量）を加え、そしてブロックを１時間にわたり振った。濾液を減圧下で流出させそしてＴＭＳＣＨＮ２工程を繰り返した。樹脂を次に２：１ ２Ｎ ＮａＯＨ／ＴＨＦ（２．５ｍＬ／ウエル）で希釈し、そしてブロックを一晩にわたり５０℃に加熱した。ブロックを冷却し、そして反応混合物を４８−ベックマン板の中に流出させた。樹脂を次にＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦ（各々３．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を４８−ウエル板の中に流出させ、そして溶媒を減圧下で除去した。板培養された化合物をＤＭＦ（１．５ｍＬ合計量／ウエル）の中に溶解させ、そして同一化合物を一緒にしそしてギルソン２１５分取ＨＰＬＣシステム（方法Ｇ）上で精製して所望する酸（Ａ９）（３．０−１１．０ｍｇ、ＴＦＡ塩として単離された）並びにある場合にはピラゾールの他の位置異性体を与えた。１，５−ジ置換されたおよび２，５−ジ置換されたピラゾール位置異性体を単離しそして同定し、そして異性体構造をＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹスペクトルの割当により確認した。２，５−ジ置換されたピラゾール位置異性体に関しては、Ｎ−アリールプロトンおよびアルキル側鎖の間に増加が観察された。
実施例５８
Figure 2007521301
３−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５８（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４に関する計算された質量、５７２．１９；ｍ／ｚ実測値、５７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８−７．０２（ｍ，１５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９
Figure 2007521301
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６５（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３９．２３；ｍ／ｚ実測値、４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．０３（ｍ，１２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。
実施例６０
Figure 2007521301
３−［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４４０．２１；ｍ／ｚ実測値、４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．０８（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１
Figure 2007521301
３−［５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３３（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４に関する計算された質量、５１０．２５；ｍ／ｚ実測値、５１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２５−７．０５（ｍ，９Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ａｐｐ ｔｔ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２
Figure 2007521301
３−［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６９（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に関する計算された質量、５６６．１２；ｍ／ｚ実測値、５６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７−６．９１（ｍ，１５Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３
Figure 2007521301
３−［５−（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５３（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、５４４．２０；ｍ／ｚ実測値、５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．０１（ｍ，１２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４
Figure 2007521301
Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（方法２の生成物）（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ミリモル）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液にトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５２ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間にわたり攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１．０Ｎ ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）、水（１×２５ｍ）、５％蟻酸（２×２５ｍ）、水（１×２５ｍ）および食塩水（１×２５ｍ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶媒を減圧下で除去した。逆相ＨＰＬＣが４０ｍｇ（３３％）のＮ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミドをジアステレオマーの混合物として与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１７（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３に関する計算された質量、５２３．２８；ｍ／ｚ実測値５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，０．５Ｈ），６．２９（ｓ，０．５Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，９．４，２０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，０．５Ｈ），３．１７（ｍ，０．５Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１．５Ｈ），２．２８（ｓ，１．５Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（方法２の生成物）（０．１０ｇ、０．２３ミリモル）およびＣＤＩ（８５ｍｇ、０．５２ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を室温において３０分間にわたり攪拌した。溶液を次に０℃に冷却し、そして炭酸アンモニウム（９９ｍｇ、１．０ミリモル）を一部分ずつ加えた。反応混合物を自然に室温に暖めそしてさらに１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を次に水（２５ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（３×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して７０ｍｇ（７１％）の標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．３８（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４２５．２１；ｍ／ｚ実測値４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
標記化合物が実施例６４と同様にして製造され、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩で置換した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１３（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４５３．２４；ｍ／ｚ実測値４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２２−７．０８（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．８，Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
標記化合物が実施例６４と同様にして製造され、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ−メチルアミン塩酸塩で置換した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．６２（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３９．２３；ｍ／ｚ実測値４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．３２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６８
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
標記化合物が実施例６４と同様にして製造され、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ−メチルピペラジンで置換した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．３７（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ２に関する計算された質量、５０８．２８；ｍ／ｚ実測値５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６９
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル。
Ａ．［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル。
水素化ナトリウム（３２６ｍｇ、８．１０ミリモル）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中懸濁液に０℃において（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、５．３ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃において３０分間にわたりそして次に室温において１時間にわたり攪拌した。反応混合物を０℃に逆に冷却し、そしてＳＥＭＣＩ（１．３５ｍＬ、８．４１ミリモル）を希釈せずに加えた。反応混合物を０℃において１５分間にわたりそして次に室温において１時間にわたり攪拌した。反応混合物を次に水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）の間に分配させ、引き続き水層をエーテル（２×２００ｍＬ）でさらに抽出しそして一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧下での除去後に、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．１ｇ（７０％）の［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル。標記化合物が方法２により［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（段階Ａ、０．１７ｇ、０．５６ミリモル）、３−ブロモエチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（方法１臭化ピラゾール、０．１０ｇ、０．２８ミリモル）、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５６ミリモル）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）から合成されて、１４０ｍｇ（８４％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９１（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓｉに関する計算された質量、５９５．２９；ｍ／ｚ実測値５９６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
実施例７０
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸。
標記化合物が方法２により３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例６９、０．１９ｇ、０．３２ミリモル）、水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９６ミリモル）、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）、水（０．４３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４３ｍＬ）から合成されて、１６７ｍｇ（８９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸を生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６６（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓｉに関する計算された質量、５８１．２７；ｍ／ｚ実測値５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
実施例７１
Figure 2007521301
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（実施例７０、０．１７ｇ、０．２９ミリモル）およびＴＨＦ中１．０Ｍ ＴＢＡＦ（２．８８ｍＬ）を２４時間にわたり６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３０ｍＬ）および食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して１１１ｍｇ（８５％）の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に関する計算された質量、４５１．１９；ｍ／ｚ実測値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸。
Ａ．（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル。水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、７．６１ミリモル）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中懸濁液に１Ｈ−インドール−３−イル−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．６ミリモル）のＤＭＦ（５．０ｍ
Ｌ）中溶液を加えた。混合物を１時間にわたり攪拌し、引き続きヨウ化メチル（１．１ｇ、７．８ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに１８時間にわたり攪拌し、クエンチし、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈し、そして次にジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して１００ｍｇ（１９％）の（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを精製後に与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．９１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２に関する計算された質量、２０３．０９；ｍ／ｚ実測値２０４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸。標記化合物が方法２により（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．４９ミリモル）、３−ブロモエチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（８９ｍｇ、０．２５ミリモル）、水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．４９ミリモル）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）から製造されて、３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを与え、それは単離されなかった。２．５ｍＬ（４．９ミリモル）のＬｉＯＨ溶液を加えることによりエステルをその場で酸に転化させて５７ｍｇ（４９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２３（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に関する計算された質量、４６５．２１；ｍ／ｚ実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７３
Figure 2007521301
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンニトリル。
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド（実施例６５、０．３１ｇ、０．７３ミリモル
）のピリジン（０．１１５ｍＬ、１．４６ミリモル）およびジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に０℃においてＴＦＡＡ（０．１１ｍＬ、０．８０ミリモル）を加えた。溶液を０℃において３０分間にわたり攪拌し、自然に室温に暖めそしてさらに３時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液を水（１×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次に溶媒を減圧下で除去して２９５ｍｇ（＞９９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンニトリルを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５３（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏに関する計算された質量、４０７．２０；ｍ／ｚ実測値４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例７４
Figure 2007521301
５−｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンニトリル（実施例７３、０．１０ｇ、０．２４ミリモル）、ナトリウムアジド（３２ｍｇ、０．５０ミリモル）および塩化アンモニウム（２６ｍｇ、０．５０ミリモル）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合しそして４日間にわたり１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して２１ｍｇ（２０％）の５−｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾールを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１６（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏに関する計算された質量、４５０．２２；ｍ／ｚ実測値４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７５
Figure 2007521301
（Ｅ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸。
Figure 2007521301
Ａ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルブアルデヒド。
［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１段階Ｃ、１．０ｇ、２．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の攪拌された溶液にＮ２下でデス−マーチン・ペリオジナン（２．１ｇ、４．９ミリモル）を室温において加えた。３時間後に飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）中に溶解させたＮａ２Ｓ２Ｏ３（５．０ｇ、２０ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、そして層が透明になるまで混合物を攪拌した。層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して０．９５ｇ（９６％）の粗製アルデヒドを与え、それをさらなる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３（方法Ａ）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステル。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に懸濁させた水素化ナトリウム（０．２０ｍｇ、鉱酸中６０％、４．８ミリモル）を含有する攪拌された溶液にｍ−トリル酢酸エチル（０．８７ｇ、４．９ミリモル）を室温において加えた。３０分後に、２ｍＬのＤＭＦ中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルブアルデヒド（段階Ａ、０．５６２ｇ、１．６３ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間にわたり７０℃において攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製して２２０ｍｇ（２７．２％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステルを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７６（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５０６．１２；ｍ／ｚ実測値５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸。３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステル（段階Ｂ、５０ｍｇ、０．１０ミリモル）を含有する攪拌された溶液に２ｍＬのＬｉＯＨ（２Ｍ）を加えた。５０℃における４時間後に、溶媒を減圧下で除去しそして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製して３４ｍｇ（７２．３％）の標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６５（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４７８．０９；ｍ／ｚ実測値４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例７６
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル。３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステ
ル（方法２、加水分解前のアルキル化段階からの生成物）（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に０℃においてＮａＨＭＤＳ（０．１５ｍＬ、０．１５ミリモル）の１．０Ｍ溶液を加えた。溶液を０℃において２時間にわたり攪拌し、次にヨードメタン（４１ｍｇ、０．２９ミリモル）を希釈せずに加えた。１時間にわたり攪拌した後に、反応を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して３１ｍｇ（６０％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７９（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５２２．１５；ｍ／ｚ実測値５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７７．１７−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。標記化合物が方法２により３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２１ミリモル）、水酸化リチウム（８８ｍｇ、２．１ミリモル）、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．８７ｍＬ）および水（０．８７ｍＬ）から製造されて９３ｍｇ（９０％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４２（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４９４．１２；ｍ／ｚ実測値４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７７
Figure 2007521301
３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
Ａ．２−ｍ−トリル−５−トリメチルシラニル−ペント−４−イン酸エチルエステル。
ｍ−トリル−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、１１ミリモル）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中の−７８℃溶液にＴＨＦ（５．６ｍＬ、１１ミリモル）中のリチウムジイソプロピルアミンの２．０Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃において１時間にわたり攪拌しそして次に臭化プロパルギル（５．６ｍＬ、１１ミリモル、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の−７８℃溶液を加えた。反応混合物を自然に室温に暖めそして１２時間にわたり攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、そして生じた水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望するシラニル−ペンチン酸エステル（２．９０ｇ、９０％収率）を与えた。ＴＬＣ（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）：Ｒｆ＝０．５４。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｏ２Ｓｉに関する計算された質量、２８８．１５；ｍ／ｚ実測値、２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７−６．９６（ｍ，４Ｈ），４．１３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．６−（４−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル。２−ｍ−トリル−５−トリメチルシラニル−ペント−４−イン酸エチルエステル（９．５ｇ、３３ミリモル）および塩化４−ブロモベンゾイル（９．４ｇ、４３ミリモル、１．３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）中の０℃溶液に塩化アルミニウム（９．５ｇ、５０ミリモル、１．５当量）を一部分ずつ加えた。混合物を０℃において２時間にわたり攪拌し、次に反応を飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（２００ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物を室温において２時間にわたり攪拌した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）で、次に食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望するベンゾイル−ペンチン酸エステル（９．２ｇ、７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）：Ｒｆ＝０．２８。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＯ３に関する計算された質量、３９８．０５；ｍ／ｚ実測値、３９９／４００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄＡＢ ｓｙｓｔ．，Ｊ＝１７．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2007521301
Ｃ．３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル。６−（４−ブロモ−フェニル）−
６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（７．５ｇ、１９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にヒドラジン（４．５ｇ、２８ミリモル、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（９．０ｇ、２８ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温において１２時間にわたり攪拌した。生じた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸セシウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。生じた水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望する化合物（５．５ｇ、５８％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して所望する化合物（５．５ｇ、５８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）：Ｒｆ＝０．３５。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２に関する計算された質量、５０２．１３；ｍ／ｚ実測値、５０３／５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．０１（ｍ，１０Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ．３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に２：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．６ミリモル、３当量）を加えた。４５℃における３時間後に、混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して標記化合物（６６ｍｇ、７９％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２５（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２に関する計算された質量、４７４．０９；ｍ／ｚ実測値、４７５／４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７８−９３の化合物は実施例７７およびスキームＬに略述された合成方法に従い製造された。
実施例７８
Figure 2007521301
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に関する計算された質量、４２６．２１；ｍ／ｚ実測値、４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７９
Figure 2007521301
３−（５−ナフタレン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３６（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３３．１８；ｍ／ｚ実測値、４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０
Figure 2007521301
３−［５−ナフタレン−２−イル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４１（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、５０１．１７；ｍ／ｚ実測値、５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２
Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８１
Figure 2007521301
３−［５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４８５．０５；ｍ／ｚ実測値、４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ）。
実施例８２
Figure 2007521301
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に関する計算された質量、４４６．２２；ｍ／ｚ実測値、４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ）。実施例８３
Figure 2007521301
３−（２−ベンジル−５−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４４６．２０；ｍ／ｚ実測値、４４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ＡＢ ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例８４
Figure 2007521301
３−［２−ベンジル−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３９．２３；ｍ／ｚ実測値、４４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３３（ＡＢ ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５
Figure 2007521301
３−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３０（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＣｌＮ２Ｏ２に関する計算された質量、５０８．０６；ｍ／ｚ実測値、５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８６
Figure 2007521301
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２６（方法Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３９．２３；ｍ／ｚ実測値、４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８７
Figure 2007521301
３−［５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４５１．２３；ｍ／ｚ実測値、４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８
Figure 2007521301
３−（５−ナフタレン−２−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４４７．１９；ｍ／ｚ実測値、４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５６−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ＡＢ ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例８９
Figure 2007521301
３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４４７．１９；ｍ／ｚ実測値、４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６５−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９０
Figure 2007521301
３−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１６（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３９．２３；ｍ／ｚ実測値、４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９１
Figure 2007521301
３−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４８（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３９．２３；ｍ／ｚ実測値、４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
実施例９２
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９５（方法Ｊ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３３．１８；ｍ／ｚ実測値、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１−７．７４（ｍ，５Ｈ），５．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９３
Figure 2007521301
（Ｒ）−３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９５（方法Ｊ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４３３．１８；ｍ／ｚ実測値、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１−７．７４（ｍ，５Ｈ），５．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４
（アミノ化）
Figure 2007521301
３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
Figure 2007521301
Ａ．３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル。Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３（４ｍｇ、０．００４ミリモル、１モル％）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６ｍｇ、０．０２ミリモル、５モル％）およびＫ３ＰＯ４（１３
０ｍｇ、０．６１ミリモル、１．５当量）の混合物に３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例７７、段階Ｃ；２００ｍｇ、０．４ミリモル）のトルエン（０．６ｍＬ）中溶液を加え、引き続きアリルアミン（０．０３０ｍＬ、０．４８ミリモル、１．２当量）を加えた。生じた混合物を１１０℃において１２時間にわたり攪拌しそして次に室温に冷却した。酢酸エチル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、そして生じた水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、そして次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望する化合物（９０ｍｇ、４７％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１９（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４７９．２６；ｍ／ｚ実測値、４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．０４（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．９６−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に２：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．５８ミリモル、３当量）を加えた。４５℃における３時間後に、混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して所望する化合物（７０ｍｇ、７７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４５１．２３；ｍ／ｚ実測値、４５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１−７．０３（ｍ，８Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０ ５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９５−１０１の化合物が実施例９４およびスキームＬに略述された合成方法に従い製造された。
実施例９５
Figure 2007521301
３−［５−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３５（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２に関
する計算された質量、４９９．２０；ｍ／ｚ実測値、５００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ）。
実施例９６
Figure 2007521301
３−［５−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４６７．２６；ｍ／ｚ実測値、４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．１６（ｍ，８Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例９７
Figure 2007521301
３−［５−（４−イソブチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０２（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４６７．２６；ｍ／ｚ実測値、４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０−６．９９（ｍ，８Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９
．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９８
Figure 2007521301
３−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３に関する計算された質量、４８１．２４；ｍ／ｚ実測値、４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１−７．０９（ｍ，８Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９９
Figure 2007521301
３−｛５−［２−クロロ−４−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１３（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２に関する計算された質量、４８７．２０；ｍ／ｚ実測値、４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１００
Figure 2007521301
３−｛５−［４−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４５３．２４；ｍ／ｚ実測値、４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．０８（ｍ，１２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０１
Figure 2007521301
３−｛５−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０６（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４６７．２６；ｍ／ｚ実測値、４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，１０Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０２
（アミド化）
Figure 2007521301
３−［５−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例７７、段階Ｃ；１００ｍｇ、０．２ミリモル）のジオキサン（０．６ｍＬ）中溶液にＣｕＩ（３ｍｇ、０．０２ミリモル、１０モル％）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００３ｍＬ、０．０２ミリモル、１０モル％）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ミリモル、２．０当量）およびＮ−メチルホルムアミド（１５ｍｇ、０．２６ミリモル、１．３当量）を加えた。混合物を１１０℃において１４時間にわたり攪拌し、そして次にＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．２ミリモル、３当量）の２：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液の添加前に４５℃に冷却した。４５℃における３時間後に、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して標記化合物（５０ｍｇ、５０％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６２（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に関する計算された質量、４５３．２１；ｍ／ｚ実測値、４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０３および１９４の化合物が実施例１０２およびスキームＬに略述された合成方法に従い製造された。
実施例１０３
Figure 2007521301
３−｛５−［４−（ホルミル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６４（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に関する計算された質量、４５３．２１；ｍ／ｚ実測値、４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０８（ｍ，８Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（
ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０４
Figure 2007521301
３−｛５−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７５（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３に関する計算された質量、４７９．２２；ｍ／ｚ実測値、４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，８Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１０５
Figure 2007521301
３−［５−ナフタレン−２−イル−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例５２、１０ｍｇ、０．０２ミリモル）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）中溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７ｍｇ、０．０３ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温において３時間にわたり攪拌し、そして次にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）の溶液を加え、そして生じた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して標記化合物（６ｍｇ、６０％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１７（方法Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に関する計算された
質量、４４９．１７；ｍ／ｚ実測値、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０６
Figure 2007521301
３−（５−キノリン−６−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９４、段階Ａ；７０ｍｇ、０．１５ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）およびメタンスルホン酸（０．０１ｍＬ、０．１５ミリモル、１当量）を加えた。混合物を６５℃において２時間にわたり攪拌した。反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）（Ｒ）パッドを通して濾過することにより触媒を除去し、そしてパッドをＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）ですすいだ。一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を１：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４５ミリモル、３当量）を加えた。４５℃における３時間後に、混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して標記化合物（２６ｍｇ、３５％）を３−［５−（４−アミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（２０ｍｇ、３５％）と共に与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１８（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４４７．１９；ｍ／ｚ実測値、４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０７
Figure 2007521301
３−［５−（４−アミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
実施例１０６に略述された合成方法に従い製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１６（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４１１．１９；ｍ／ｚ実測値、４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０８
（アルケン類の製造）
Figure 2007521301
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−３トキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
Ａ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルブアルデヒド。
デス−マーチン・ペリオジナン（２．０ｇ、４．６ミリモル、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１の方法、段階Ａ−Ｃにより製造された；０．８４ｇ、２．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において攪拌した。次に反応を１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして層が分離するまで生じた反応混合物を攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して純粋なアルデヒドを濃褐色油（０．５９ｇ、１．６ミリモル、７０％）状で与えた。ＴＬＣ（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）：Ｒｆ＝０．６２。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、３６０．０４；ｍ／ｚ実測値、
３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．０−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸，ＥおよびＺ立体異性体。５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルブアルデヒド（０．３３ｇ、０．９１ミリモル）および３−クロロフェニル酢酸（０．２３ｇ、１．４ミリモル）の混合物に無水酢酸（０．８ｍＬ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物をそのまま一晩にわたり室温において攪拌した。ＴＥＡを減圧下で除去し、そして生じた混合物をシリカゲル（ＭＰＬＣ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、Ｅアクリル酸だけを褐色フォーム（０．２１ｇ、４６％）状で与えた。フォームを次にＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解させ、そして溶液を石英管に入れそして一晩にわたり紫外線を当てた。溶媒を除去してＥおよびＺ立体異性体の１：１混合物を与えた。立体異性体を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離して純粋なＺＺ（０．０３３ｇ、０．０６４ミリモル、１５％）およびＥアクリル酸（０．０４３ｇ、０．０８４ミリモル、２０％）を与えた。Ｚ立体異性体：ＴＬＣ（シリカゲル、９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．２６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３５（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５１２．０５；ｍ／ｚ実測値、５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）６．７２（ｓ，１Ｈ），）；１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０９
Figure 2007521301
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．５８。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、５１２．０；ｍ／ｚ実測値、５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１０
Figure 2007521301
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
この化合物は実施例１０８において４−エトキシフェニル同族体に関して記載された通りにして段階Ａにおいて［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１、段階Ａ−Ｃの方法により製造された）で置換して製造された。ＴＬＣ（シリカゲル、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．１９。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６３（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、４６９．０２；ｍ／ｚ実測値、４６８／４６９［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１１
Figure 2007521301
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
この化合物は実施例１０８において４−エトキシフェニル同族体に関して記載された通りにして段階Ａにおいて［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルブアルデヒドを［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールで置換して製造された。ＴＬＣ（シリカゲル、９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．２３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．９５（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１３Ｃｌ５Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、５３５．９４；ｍ／ｚ実測値、５３５／５３７［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１２
Figure 2007521301
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２８（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１７Ｃｌ５Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、５１８．０４；ｍ／ｚ実測値、５１９／５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１３
Figure 2007521301
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２３（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算された質量、４９４．１４；ｍ／ｚ実測値、４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１４
Figure 2007521301
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニル−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６０（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４６４．０７；ｍ／ｚ実測値、４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１５
Figure 2007521301
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５０（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４９８．０３；ｍ／ｚ実測値、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１６
Figure 2007521301
（Ｚ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５０（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４９８．０３；ｍ／ｚ実測値、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１７
Figure 2007521301
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６０（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４に関する計算された質量、４９４．０８；ｍ／ｚ実測値、４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。実施例１１８
Figure 2007521301
（Ｚ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２０（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｃｌ４Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５３１．９９；ｍ／ｚ実測値、５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１９
Figure 2007521301
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９４（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４７８．０９；ｍ／ｚ実測値、４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２０
Figure 2007521301
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．７９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４７８．０９；ｍ／ｚ実測値、４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
，６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２１
Figure 2007521301
（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３８（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５に関する計算された質量、４８８．１１；ｍ／ｚ実測値、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２２
Figure 2007521301
（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸。
Ａ．５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルブアルデヒド。デス−マーチン・ペリオジナン（２．３ｇ、５．５ミリモル、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１、段階Ａ−Ｃの方法により製造された；１．０ｇ、２．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において攪拌した。次に、反応を１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして層が分離するまで生じた混合物を攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して純粋なアルデヒド（１．０４ｇ、２．８ミリモル、９９％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３５（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５に関する計算された質量、３６０．０１；ｍ／ｚ実測
値、３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．７−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）。
Ｂ．３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸，ＥおよびＺ立体異性体。５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルブアルデヒド（０．２０ｇ、０．５５ミリモル）および３−クロロフェニル酢酸（０．１９ｇ、０．８２ミリモル）の混合物に無水酢酸（１．０ｍＬ）およびＴＥＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物をそのまま一晩にわたり室温において攪拌した。ＴＥＡを減圧下で除去し、そして生じた混合物をシリカゲル（ＭＰＬＣ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製してＥアクリル酸だけを褐色フォーム（０．１４ｇ、４９％）状で与えた。フォームを次にＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）の中に溶解させ、そして溶液を石英管に入れそして紫外線／可視光線を一晩にわたり当てた。溶媒を除去してＥおよびＺ立体異性体の１：１混合物を与えた。立体異性体を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離して純粋なＺアクリル酸（０．０２ｇ、０．０４ミリモル、１５％）およびＥアクリル酸（０．０３ｇ、０．０４ミリモル、２０％）を与えた。Ｚ立体異性体：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８６（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４に関する計算された質量、５１２．０１；ｍ／ｚ実測値、５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２３
Figure 2007521301
（Ｅ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８２（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、５１２．０；ｍ／ｚ実測値、５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２４
Figure 2007521301
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２２（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｃｌ４Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５３１．９９；ｍ／ｚ実測値、５３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２５
Figure 2007521301
（Ｅ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２８（方法Ｉ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５に関する計算された質量、４８８．１１；ｍ／ｚ実測値、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２６
（還元）
Figure 2007521301
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸（実施例１０８、段階Ｂ；０．０４３ｇ、０．０８４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液にトシルヒドラジン（０．２２ｇ、１．２ミリモル）を加えた。淡黄色溶液にＮａＯＡｃ（０．０９８ｇ、１．２ミリモル）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を加えた。生じた混合物を一晩にわたり１００℃に加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして次に濃縮して黄色油を与えた。油を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して純粋なアルカンを無色油（１０ｍｇ、２３％）状で与えた。ＴＬＣ（シリカゲル、９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．４３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．７（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５１４．０６；ｍ／ｚ実測値、５１３［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），（１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７および１２８の化合物が実施例１２６およびスキームＨに略述された合成方法に従い製造された。
実施例１２７
Figure 2007521301
２−（３−クロロフェニル）−３−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７７（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、５２０．０５；ｍ／ｚ実測値、５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３
−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２８
Figure 2007521301
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０７（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算された質量、４９７．０；ｍ／ｚ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２９−１３２の化合物がスキームＤに略述された合成方法に従い製造された。実施例１２９
（テトラゾール類の製造）
Figure 2007521301
５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
Ａ．（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。３首丸底フラスコに（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニ
ル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例１；５．０ｇ、９．９ミリモル、１．０当量）、ＥＤＣ（４．７ｇ、２４．７ミリモル、２．５当量）およびＨＯＢＴ（３．３ｇ、２４．７ミリモル、２．５当量）を窒素下で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加え、引き続き３−アミノプロパンニトリル（１．９ｇ、２４．７ミリモル、２．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．６ミリモル、４．０当量）を加えた。反応混合物を一晩にわたり攪拌し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、次に食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を減圧下で除去して所望するアミド（５．３５ｇ、９９％）を生成し、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．８９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に関する計算された質量、５３２．１４；ｍ／ｚ実測値、５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．３−（５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−テトラゾール−１−イル）−プロピオニトリル。３首丸底フラスコに（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド（４．０ｇ、７．５ミリモル、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（４．９１ｇ、１８．８ミリモル、２．５当量）を窒素下で充填した。アセトニトリルを加え、そして混合物を室温において固体の全てが溶解するまで攪拌した。溶液を次に０℃に冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．７９ｍＬ、１８．８ミリモル、２．５当量）を注射器を介して２０分間にわたり加えた。反応混合物を自然に室温に暖めそして３０分間にわたり攪拌し、そして次に５０℃において１４時間にわたり攪拌した。混合物を室温に、次に０℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（６８５ｍｇ）の水（３．３ｍＬ）中溶液を加えた。２０分後に、セリック硝酸アンモニウム（ｃｅｒｒｉｃ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）（５．５ｇ）の水（１５．５ｍＬ）中溶液を加え、そして生じた溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＮａｓＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して所望する保護されたテトラゾール（２．１ｇ、５０％）を生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．１８（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ７Ｏに関する計算された質量、５５７．１５；ｍ／ｚ５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−テトラゾール。３−（５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−テトラゾ
ール−１−イル）−プロピオニトリル（１．５ｇ、２．７ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液にＤＢＵ（２．９ｍＬ、１８．９ミリモル、７．０当量）を加え、そして混合物を室温において４８時間にわたり攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で、次に水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＮａｓＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して標記化合物（１．３グラム、９５％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏに関する計算された質量、５０４．１２；ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３０
（テトラゾール類の製造）
Figure 2007521301
５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５６．０ｍＬ）中溶液に０℃においてシアン化３−メチルベンジル（１．８４ｇ、１４．０ミリモル、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃において３０分間にわたり攪拌し、次に３−ブロモメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（方法１の通りにして製造された；５．７８ｇ、１４．０ミリモル、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５６．０ｍＬ）中溶液に加えそしてそのまま２時間にわたり攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム（１０．０ｍＬ）でクエンチし、そして生じた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（ＮａｓＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して標記中間体（２．７６ｇ、４３％）を生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４４（方法Ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏに関する計算された質量、４６１．１１；ｍ／ｚ実測値、４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６
，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−テトラゾール。４８−ｍＬ圧力容器（ヘムグラス（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ））にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）、３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル（２．７６ｇ、５．９７ミリモル、１．０当量）、塩化アンモニウム（１．５８ｇ、２９．８ミリモル、５．０当量）およびナトリウムアジド（１．９４ｇ、２９．８ミリモル、５．０当量）を加えた。スクリュー−キャップ容器を密封しそして次に９０℃に加熱された油浴中に４８時間にわたり入れた。反応混合物を室温に冷却し、蟻酸でｐＨ−調節し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（３×５０ｍＬ）で、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＮａｓＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標記化合物（１．９ｇ、６３％）を生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏに関する計算された質量、５０４．１２；ｍ／ｚ実測値、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３１
Figure 2007521301
５−｛（Ｒ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
この化合物が２種のエナンチオマー類のキラル−ＨＰＬＣ分離（方法Ｃ）により実施例１３０で製造されたラセミ体混合物から得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏに関する計算された質量、５０４．１２；ｍ／ｚ実測値、５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３２
Figure 2007521301
５−［２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−テトラゾール。
この化合物は実施例１３０に記載された工程により、段階Ａにおいて３−ブロモメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ブロモメチル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（方法１の通りにして製造された）で置換して、製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２１（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ６Ｏ２に関する計算された質量、５３８．０５；ｍ／ｚ実測値、５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３３および１３４の化合物がスキームＪに略述された合成方法に従い製造された。
実施例１３３
（エステル−アリール化）
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸。Ａ．６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキシ−５−エン酸ビス−リチウム塩。
３首フラスコにジエチルエーテル（１２０ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．０ｇ、５９．９ミリモル、２．０当量）を窒素下で加えた。スラリーを−７８℃に冷却し、次に１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（１１．３ｇ、５９．９ミリモル、２．０当量）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を−７８℃において３０分間にわたり攪拌し、次に無水琥珀酸（３．０ｇ、２９．９ミリモル、１．０当量）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃において１時間にわたり攪拌し、次に自然に室温に暖めそして１６時間にわたり攪拌した。生じた沈殿を濾別し、ジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して黄色粉末（９．４８ｇ、９９％）を生成し、それを次の段階でさらなる精製なしに使用した。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。丸底フラスコに６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキシ−５−エン酸ビス−リチウム塩（９．４８ｇ、３１．３ミリモル、１．０当量）、２，４−ジクロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（６．６６ｇ、３１．３ミリモル、１．０当量）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を室温において２４時間にわたり攪拌した。溶媒を除去し、そして粗製残渣を５％ＨＣｌおよびジエチルエーテル（各々２００ｍＬ）の間に分配させた。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で、次に食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製が標記中間体（４．５ｇ、３３％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０４（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４２７．９７；ｍ／ｚ実測値、４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。空気コンデンサーが装着された３首丸底フラスコに３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸（１．０ｇ、２．３ミリモル、１．０当量）およびトルエン（２３ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を８０℃に加熱し、次にＮ，Ｎ−ジメチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２．３６ｇ、１１．６ミリモル、５．０当量）を滴下した（未希釈）。反応混合物を１時間にわたり８０℃に加熱し、次に追加のＮ，Ｎ−ジメチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２．３６ｇ、１１．６ミリモル、５．０当量）を加えた。この混合物を８０℃において２時間にわたり攪拌し、次に室温に冷却し、そして水（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望するエステル（１．１ｇ、＞９９％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５９（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４８４．０３；ｍ／ｚ実測値、４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
Ｄ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、５モル％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１０ｍｇ、５モル％）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５５ｍＬ、０．５５ミリモル、１．１当量、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）のトルエン（０．５ｍＬ）中混合物に窒素下で−１０℃において３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３ｍｇ、０．５０ミリモル、１．０当量）のトルエン（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を−１０℃において１０分間にわたり攪拌し、次にトルエン（０．５ｍＬ）中の（３−ブロモ−フェニル）−ジメチル−アミン（４２ｍｇ、０．２１ミリモル、０．４５当量）を加えた。生じた溶液を自然に室温に温め、次に３時間にわたり８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして反応を飽和水性塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）でクエンチした。水（１０．０ｍＬ）を加え、そして生じた混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するアリール酢酸エステル（２０ｍｇ、１６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、６０３．１０；ｍ／ｚ実測値、６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸。３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１．０ｍＬ）の中に溶解させそして２時間にわたり攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製残渣を１：１アセトニトリル／水（２．０ｍＬ）の中に溶解させた。溶液を凍結乾燥して標記化合物（１８ｍｇ、＞９９％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、５４７．０４；ｍ／ｚ実測値、５４８／５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３４
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−８−イル−プロピオン酸
標記化合物が実施例１３３に記載された通りにして、段階Ｄにおいて（３−ブロモ−フ
ェニル）−ジメチル−アミンを８−ブロモ−キノリンで置換して、製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９９（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１７Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２に関する計算された質量、５５５．０１；ｍ／ｚ実測値、５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５−１３８の化合物がスキームＩに略述された合成方法に従い製造された。実施例１３５
Figure 2007521301
５−｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル｝−１Ｈ−［１，２，４］−ピラゾール。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール。窒素が充填された３首丸底フラスコに３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２参照、加水分解前の生成物；７９８ｍｇ、１．５７ミリモル、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、次に水素化ジイソブチルアルミニウム（４．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を−７８℃において３０分間にわたり攪拌し、次に自然に室温に暖めそして１時間にわたり攪拌した。混合物を次にロシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）塩の飽和水溶液（５０ｍＬ）にゆっくり注入した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を３時間にわたり攪拌した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮して７３２ｍｇの所望するアルコールを与え、それを次の段階で精製なしに使用した。Ｂ．３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール。３首丸底フラスコに三臭化燐（５９９ｍｇ、２．７７ミリモル、１．５当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次に３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール（６９０ｍｇ、１．４８ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を自然に室温に暖め、次に１６時間にわたり攪拌した。生じた混合物をシリカゲルカラム上に直接充填しそしてクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望する臭化物（４８０ｍｇ、６１％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏに関する計算された質量、５２８．０４；ｍ／ｚ実測値、５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ．５−｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル｝−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール。水素化ナトリウム（４．０ｍｇ、油中６０％分散液）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中懸濁液に０℃において２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１０．０ｍｇ、０．１ミリモル、１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃において３０分
間にわたり攪拌し、次に３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４８ｍｇ、０．０９ミリモル、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温にし、次に２時間にわたり攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）でクエンチし、そして生じた混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１０ｍＬ）で、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（３９ｍｇ、８０％）を生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２６（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳに関する計算された質量、５４９．１２；ｍ／ｚ実測値、５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２１．ＨＺ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３６
Figure 2007521301
５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルフィニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール。
５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１７７ｍｇ、０．３７ミリモル、１．０当量）［実施例１３５の段階Ａにおいて３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２参照、加水分解前の生成物）で置換することにより製造された］のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の冷（０℃、氷浴）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（９０ｍｇ、０．４１ミリモル、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃において１５分間にわたり攪拌し、４０℃において１時間にわたり攪拌し、そして次に室温に冷却しそして１６時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するスルフィニルトリアゾール（１６５ｍｇ、９０％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８８（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５ＯＳに関する計算された質量、４９５．２１；ｍ／ｚ実測値、４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９（ｓ，１Ｈ），７．００−７．２３（ｍ，１２Ｈ），６．３０（ｓ，０．５Ｈ），６．１４（ｓ，０．５Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．７Ｈｚ，０．５Ｈ）３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３７−３．６０
（ｍ，１．５Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，０．５Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，２．０Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，９Ｈ）。
実施例１３７
Figure 2007521301
５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルホニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール。
フラスコに５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルフィニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（実施例１３６；２５ｍｇ、０．０５ミリモル）、過酸化水素（０．１５ｍＬ、水中３０％溶液）および酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。混合物を２４時間にわたり５０℃に加熱しそして次に冷却した。メタノール（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加えて生じた沈殿を溶解させた。この溶液を次に逆相クロマトグラフィーにより直接精製して標記化合物（２４ｍｇ、９５％）を生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９７（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算された質量、５１１．２０；ｍ／ｚ実測値、５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３８
Figure 2007521301
５−｛（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルホニル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール。
標記化合物が実施例１３７に略述された通りにして、段階Ａにおいてラセミ体３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルのＳエナンチオマー［方法２で製造されたエステルのキラル分離により入手可能である］で置換して、製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９４（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓに関する計算された質量、５８１．１１；ｍ／ｚ実測値、５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３９
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を含有する丸底フラスコに０℃において窒素下で、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２、加水分解前の生成物；２００ｍｇ、０．３９ミリモル、１．０当量）を加えた。混合物をそのまま０℃において１時間にわたり攪拌し、次にスルタム−Ｆ（ｓｕｌｔａｍ−Ｆ）（１０９ｍｇ、０．５１ミリモル、１．５当量）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を加え、そして生じた溶液を０℃において２時間にわたり攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、そして生じた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈しそして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（１０ｍＬ）、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するアルファ−フルオロエステル（１６４ｍｇ、８０％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６６（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３に関する計算された質量、５２６．１２；ｍ／ｚ実測値、５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。標記化合物が方法２（スキームＡ）に略述された通りにして段階Ａに記載されたエステルの加水分解により製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３４。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２
ＦＮ２Ｏ３に関する計算された質量、４９８．０９；ｍ／ｚ実測値、４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４０
Figure 2007521301
４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸。
Ａ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−ブチロニトリル。スクリュー−キャップ瓶に３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（実施例６７の方法により製造された；３００ｍｇ、０．６５ミリモル、１．０当量）、シアン化ナトリウム（１６０ｍｇ、３．３ミリモル、５．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加えた。密封された混合物を次に４８時間にわたり１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（４×１０ｍＬ）で、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望するニトリル（１７１ｍｇ、６５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３に関する計算された質量、４０５．２２；ｍ／ｚ実測値、４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸メチルエステル。フラスコに４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−ブチロニトリル（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、濃硫酸（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷（２０ｇ）中に注ぎそして飽和炭酸水素ナトリウムを中和した。生じた溶液をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機抽出物を水（１０ｍＬ）で、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するエステル（８６ｍｇ、８２％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４３（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４３８．２３；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，１１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−
酪酸。標記化合物が方法２（スキームＡ）により段階Ｂに記載されたエステルの加水分解により合成された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１４（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４２４．２２；ｍ／ｚ実測値、４２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８−７．１９（ｍ，１２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４１
Figure 2007521301
５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアルデヒド。３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール（実施例６７の方法により製造された；５０ｍｇ、０．１１ミリモル、１．０当量）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）を含有するフラスコにデス−マーチン試薬（８９ｍｇ、０．２１ミリモル、２．０当量）を一部分ずつ加えた。反応混合物を室温において３０分間にわたり攪拌し、次にチオ硫酸ナトリウム五水和物（デス−マーチン試薬に対して５．０当量）を含有する飽和水性炭酸水素ナトリウム（５．０ｍＬ）に注入した。生じた混合物を次にジクロロメタン（３．０ｍＬ）で希釈しそして２時間にわたり激しく攪拌した。生じた有機層を水（５．０ｍＬ）で、次に食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、所望するアルデヒドを与え、それを次の段階で精製なしに使用した。Ｒｔ＝３．５７（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算された質量、４６４．１１；ｍ／ｚ実測値、４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペント−２−エン酸メチルエステル。水素化ナトリウム（３０ｍｇ、油中６０％分散液）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中懸濁液にジエチルホスホノ酢酸メチル（０．１３ｍＬ、０．６９ミリモル、１．０当量）を未希釈で加えた。混合物を０℃において３０分間にわたり攪拌し、次に３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−プロピオンアルデヒド（３２０ｍｇ、０．６９ミリモル、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を自然に室温に暖めそして１時間攪拌した。反応を２ｍＬの水でクエンチし、そして生じた混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈し、次にジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（２０ｍＬ）、次に食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製してメチルエステル（１５０ｍｇ、４５％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７０（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２
６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５２０．１３；ｍ／ｚ実測値、５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸メチルエステル。酢酸エチル（１．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）および触媒量のラネーニッケルを含有するフラスコに５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペント−２−エン酸メチルエステル（９２ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。反応混合物をＨ２（〜１気圧）下で２時間にわたり攪拌しそしてセライト（Ｒ）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するエステル（８１ｍｇ、９１％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６８（方法Ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３に関する計算された質量、５２２．１５；ｍ／ｚ実測値、５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｄ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸。標記化合物が方法２（スキームＡ）により段階Ｃのエステルの加水分解により製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６０（方法Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５０８．１３；ｍ／ｚ実測値、５０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
５００シリーズ実施例に関する一般的実験詳細事項：
ＮＭＲスペクトルは、ブルーカーモデルＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）、ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計のいずれかで得られた。化学シフトはテトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールドで報告される。以下の１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは、化学シフトである（多重度、Ｈｚによるカップリング定数、積分）。
ＩＲスペクトルは２０００ＦＴＩＰパーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）上で収集された。
質量スペクトルは、アジレントシリーズ１１００ＭＳＤ上で電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）を用いて指示に応じて正または負方式のいずれかで得られた。分子式に関する「計算された質量」は化合物の単同位体質量である。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０Ｆ２５４プレ−コーティングされた板（寸法、２．５×７．５ｃｍ；厚さ、２５０μｍ）を用いて行われた。板を紫外灯（２５４ｎｍ）下で観察することにより反応生成物が検出された。
融点は電熱装置またはトーマス−フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖａｒ）毛管融点装置のいずれかで測定され、そして補正される。
元素分析はＱＴＩ（ホワイトホール、ニュージャージー州）により行われた。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）はメトラー−トレド（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）ＤＳＣ装置上で行われた。
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：
カラム：ゾルバックス・エクリプスＸＤＢ−Ｃ８、５ｍｍ、４．６×１５０ｍｍ；
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ８．０分 １％−９９％アセトニトリル
２） １０．０分 ９９％アセトニトリル
キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：
カラム：キラルセルＡＤ、４．６×２５０ｍｍ；
移動相：８５：１５エタノール／ヘキサン；
流速：１ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣ（方法Ｔ）：
カラム：キラルセルＡＤ ４．６×２５０ｍｍ；
移動相：８５：１５エタノール／０．０７％のＴＦＡを含むヘキサン；
流速：１ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｕ）：
カラム：ゾルバックス・エクリプスＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；
流速：１．０ｍＬ／分；λ＝２００＆２６０ｎｍ；
勾配（水／アセトニトリル）：
１） ０．０分 ７０％−３０％アセトニトリル
２）１５．０分 ２０％−８０％アセトニトリル
３）２４．０分 ２０％−８０％アセトニトリル
４）２４．５分 ７０％−３０％アセトニトリル
５）３０．０分 ７０％−３０％アセトニトリル
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：
カラム：ゾルバックス・エクリプスＸＤＢ−Ｃ８、５ｍｍ、４．６×１５０ｍｍ；
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０＆２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０〜８．０分 １％−９９％アセトニトリル
２） ８．０〜１０．５分 ９９％アセトニトリル
３） １０．５分以後 １％アセトニトリル
実施例５００
Figure 2007521301
塩化２−ｍ−トリル−ペント−４−イノイル。
段階１：２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸。オーブン乾燥した１−Ｌの３首丸底フラスコに磁気攪拌棒、Ｎ２入り口、および温度計を装着した。反応容器に３９．２ｍＬ（０．２８０モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンおよび２５０ｍＬの無水ＴＨＦを充填した。溶液を０℃に冷却しそして１１２ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中２．５Ｍ、０．２７９モル）を加えた。３０分間にわたり攪拌した後に、反応混合物を−７８℃に冷却しそしてｍ−トリル酢酸（２０．０ｇ、０．１３３モル）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液を加えた。３０分後に、臭化プロパルギル（トルエン中８０重量％、１５．８ｍＬ、０．１４６モル）を滴下した。添加後に、反応混合物を−７８℃において２時間にわたり攪拌した。冷却浴を次に除去しそして反応物を自然に室温に暖めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加え、引き続きｐＨ＝２となるまで１Ｎ ＨＣｌを加え、そして混合物を２
００ｍＬのＥｔＯＡｃで補助して分離漏斗に移した。層を分離しそして有機層をＨ２Ｏ（１×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後に、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色固体を得た。生成物を熱いヘキサンからの再結晶化により精製して所望する酸を薄褐色の結晶性固体（１９．５ｇ、７８％）状で得た。ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：Ｒｔ＝８．２６分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１２Ｏ２に関する計算された質量、１８８．０８；ｍ／ｚ実測値、１８９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２：塩化２−ｍ−トリル−ペント−４−イノイル。
オーブン乾燥した５００−ｍＬの３首丸底フラスコに磁気攪拌棒およびＮ２入り口を装着した。反応容器に連続して、１３ｇ（０．０６９モル）の２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および０．１ｍＬのＤＭＦを充填した。塩化オキサリル（７．３ｍＬ、０．０８２モル）を反応に滴下した。添加後に、反応混合物を４時間にわたり攪拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧下での蒸発により除去して褐色油を与えた。減圧下での管−管蒸留（１６７℃／５トル）が所望する酸塩化物を薄橙色油（１２．８ｇ、９０％）状で与えた。ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：メチルエステル（ＭｅＯＨ中のクエンチング）のＲｔ＝９．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５０１
Figure 2007521301
（Ｓ）−２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル。
オーブン乾燥した１−Ｌの３首丸底フラスコに磁気攪拌棒、ゴム栓、およびＮ２入り口を装着した。反応容器に実施例５００、段階２からの塩化２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸（１２．８ｇ、６１．９ミリモル）の３５０ｍＬのトルエン中溶液をカニューレにより充填した。この混合物に次に２２．３ｍＬ（０．２０６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンを加えた。室温において約５時間にわたり攪拌した後に、反応混合物を−７８℃に冷却しそして８．６ｍＬ（７５ミリモル）の（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（未希釈）を加えた。混合物をこの温度において４時間にわたり攪拌した後に、冷却浴を除去しそして反応混合物を一晩にわたり自然に室温に暖めた。水（１００ｍＬ）を加えそして生じた混合物を分離漏斗に移した。層を分離しそして有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗製生成物をシリカゲルのパッドを通す濾過により精製して乳酸エステルを黄色油（１６．１ｇ、９０％）状で得た。生成物は主として１種のジアステレオ異性体（１
Ｈ ＮＭＲによると８２％ｄｅ）であることが見出された。ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：Ｒｔ＝９．８４分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ２０Ｏ４に関する計算された質量、２８８．１４；ｍ／ｚ実測値、２８９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０２
Figure 2007521301
（Ｓ）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニルエチルエステル。
オーブン乾燥した１−Ｌの１首丸底フラスコに磁気攪拌棒およびＮ２入り口を装着した。反応容器に連続して、１４．３ｇ（０．０６８モル）の塩化３，４−ジクロロベンゾイル（固体）、１６．５ｇの実施例５０１からの（Ｓ）−２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（５７．２ミリモル）の７５ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液、および７５ｍＬの無水トルエンを充填した。Ｎ２を溶液中で約５分間にわたり泡立たせた。触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１０ｇ、０．０８６ミリモル）およびＣｕＩ（０．１０ｇ、０．５２ミリモル）を加え、引き続き１５ｍＬ（１３．８ｇ、０．１３８モル）のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を加えた。ＴＬＣが出発物質のほぼ完全な消費を示した時に、反応混合物を室温において２８時間にわたり攪拌した。水（２００ｍＬ）を加えそして混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで補助して分離漏斗に移した。層を分離しそして有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後に、溶媒を蒸発させそして得られた濃色残渣をシリカゲル上でのパッド濾過により精製してアセチレン系ケトンを黄色油（２１ｇ、８０％）状で生成した。ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：Ｒｔ＝１１．０９分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ３に関する計算された質量、４６０．０８；ｍ／ｚ実測値、４６１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｂｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０３
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル。
実施例５０２からの（Ｓ）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（１５．５ｇ、０．０３３６モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の攪拌された溶液にＣｓ２ＣＯ３（８．８ｇ、０．０２７モル）を加え、引き続き４−メトキシフェニルヒドラジンＨＣｌ（６．５ｇ、０．０３７モル）を加えた。生じたスラリーを室温において一晩にわたり攪拌しそして次にｐＨ２−３となるまで１Ｎ ＨＣｌでゆっくりクエンチした。混合物を分離漏斗に移しそしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油とした。粗製油をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いるシリカゲル上でのパッド濾過により精製してピラゾール類を２種の位置異性体の４：１比混合物として得た（１８．６ｇ、９５％）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ（Ｒ，Ｓ）＝５．６分；（Ｓ，Ｓ）＝６．３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．０７（ｍ，８Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６ １Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０４
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
磁気攪拌棒が装着された５００−ｍＬの１首丸底フラスコに、１５０ｍＬの酢酸中の実施例５０３からの位置異性体の４：１混合物状の（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（１８．５ｇ、０．
０３１８モル）を充填した。２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の添加後に、反応混合物を湯浴を用いて８５℃に加熱した。４時間後に、ＴＬＣが乳酸エステルの完全な加水分解を示した時に、加熱源を除去しそして反応フラスコを室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮して酢酸の大部分を除去し、そして次に２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗製酸を褐色油（１５ｇ、９８％）状で得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）は生成物が２種の位置異性体の４：１比混合物であることを示した。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ（Ｓ異性体）＝８．１分（１：９ Ｒ／Ｓのエナンチオマー比）。この混合物をさらなる精製なしに次の段階にかけた。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４８０．１０；ｍ／ｚ実測値、４８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０５
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム。
実施例５０４からの位置異性体の４：１混合物状の（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（１５．３ｇ、０．０３１８モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の攪拌された溶液を０℃に冷却した。３．１Ｍ ＮａＯＨの添加後に、生じた混合物を２時間にわたり攪拌した。冷却浴を除去しそして混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＴＨＦの中に溶解させそしてＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。沈殿が始まった時に、溶液を室温において約３０分間にわたり攪拌した。混合物をさらに４時間にわたり攪拌しそして濾過した。固体のナトリウム塩を集めそして真空下で乾燥してナトリウム塩を白色結晶性粉末（１０ｇ、６３％）状で与えた。キラルＨＰＬＣ（方法Ｔ）：Ｒｔ＝８．１分（＞９９％エナンチオマー純度）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４８１．３８；ｍ／ｚ実測値、４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。融点２８０−２８５℃。旋光［α］Ｄ＝＋５８．８（ｃ０．１；ＥｔＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０−６．５（ｍ，４Ｈ），６．３２−６．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０６
Figure 2007521301
２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸エチルエステル。
２−Ｌの３首丸底フラスコに磁気攪拌棒、Ｎ２入り口、および温度計を装着した。反応容器に３４．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンおよび３００ｍＬの無水ＴＨＦを充填した。溶液を０℃に冷却しそして１００ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。添加後に、溶液を０．５時間にわたり攪拌しそして−７８℃に冷却した。この溶液に、４０ｍＬのｍ−トリル酢酸エチルを加えた（未希釈）。１時間にわたり攪拌した後に、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、２６．８ｍＬ）を滴下した（添加中に温度は−７５〜−７８℃の範囲であった）。冷却浴を次に除去しそして溶液を一晩にわたり自然に室温に暖めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチしそして生じた混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで補助して分離漏斗に移した。層を分離しそして有機層を食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後に、溶媒を減圧下で蒸発させて薄橙色油を生成した。減圧下での蒸発が所望するエステルを無色油（４０ｇ、８２％）状で与えた。このようにして得られた生成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは出発物質の約５％の存在を示した。生成物をビグルー（Ｖｉｇｒｕｅｘ）カラム（８インチ）を用いる分別蒸留によりさらに精製した。８３〜８５℃の間で５００ｍトルにおいて蒸留する主要画分を集めて純粋なエステルを無色液体（３５ｇ、７２％）状で生成した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５４（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）。ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：Ｒｔ＝９．７５分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２に関する計算された質量、２１６．１２；ｍ／ｚ実測値、２３８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．０９−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０７
Figure 2007521301
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル。
オーブン乾燥した１−Ｌの１首丸底フラスコに磁気攪拌棒およびＮ２入り口を装着した。反応容器に連続して、１７．４ｇ（８３．２ミリモル）の塩化３，４−ジクロロベンゾイル（固体）、１５．０ｇの実施例５０６から２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸エチ
ルエステル（６９．４ミリモル）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液、および１００ｍＬの無水トルエンを充填した。触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１０ｇ、０．０８６ミリモル）およびＣｕＩ（０．１０ｇ、０．５２ミリモル）を次に加え、引き続き１５．４ｍＬ（１４．２ｇ、１４０ミリモル）のＮＭＭを加えた。ＴＬＣが出発物質のほぼ完全な消費を示した時に、反応混合物を室温において１４時間にわたり攪拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を反応に加えそして混合物を分離漏斗に移した。層を分離しそして有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後に、溶媒を蒸発させて黄色油を生成した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：１４ｃｍ直径、１２ｃｍ高さ；溶離剤：１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製してアセチレン系ケトンを薄黄色油（１９ｇ、６９％）状で得た。ＴＬＣ（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）：Ｒｆ＝０．４９。ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：Ｒｔ＝１１．０９分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ３に関する計算された質量、３８８．０６；ｍ／ｚ実測値、３８９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｂｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０８
Figure 2007521301
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリルプロピオン酸エチルエステル。
実施例５０７からの６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（９．５５ｇ、０．０２４５モル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の攪拌された溶液にＣｓ２ＣＯ３（８．８ｇ、０．０２７モル）を加え、引き続き４−メトキシフェニルヒドラジンＨＣｌ（６．５０ｇ、０．０３７２モル）を加えた。生じたスラリーを室温において一晩にわたり攪拌しそして次にｐＨ２−３となるまで１Ｎ ＨＣｌでゆっくりクエンチした。混合物を分離漏斗に移しそしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油とした。粗製油を濾過クロマトグラフィー（シリカゲルカラム：１４ｃｍ直径、１０ｃｍ高さ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。所望する画分を一緒にして９．４６ｇ（７６％）のピラゾールエステルを濃橙色油状で与えた。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ（Ｒエナンチオマー）＝５．６分；Ｒｔ（Ｓエナンチオマー）＝６．３分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、５０９．４４；ｍ／ｚ実測値、５１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．０７（ｍ，８Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０
６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０９
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリルプロピオン酸。
アルツス触媒＃８（１０．０ｇ）の燐酸塩緩衝液（ｐＨ７、５００ｍＬ）中の攪拌された溶液にＩＰＡ／トルエン（４０ｍＬ／１５ｍＬ）中の実施例５０８からの３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリルプロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ、０．０１９６モル）を３０分間にわたりゆっくり加えてスラリー化された反応混合物を生成した。反応は２日間隔でキラルＨＰＬＣを用いて監視された。２４日後に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１−２に調節し、そして次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１時間にわたり激しく攪拌した。乳化液を珪藻土のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離漏斗に移しそして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油とした。組成油を濾過クロマトグラフィー（シリカゲルカラム：１４ｃｍ直径、１０ｃｍ高さ、１％ＭｅＯＨ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。未反応のピラゾールエステル（４：１ Ｒ／Ｓ）（６．０ｇ、６０％）が回収された後に、溶離剤を２−３％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類に変えて所望するピラゾール酸（３．８ｇ、４０％）を油状で得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ（Ｓエナンチオマー）＝８．１分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４８０．１０；ｍ／ｚ実測値、４８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０９ａ
酵素分割も例えばムコル・ミエヘイ・リオ、リゾムコル・ミエヘイ、およびカンジダ・シクリンドラセアの如きリパーゼ類を用いて実施例５０９に記載された工程に従い行われた。リパーゼであるムコル・ミエヘイ・リオを用いる酵素分割における収率は実施例５０９に記載されたものと実質的に同じであった。
実施例５１０
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリルプロピオン酸ナトリウム。
実施例５０９からの（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリルプロピオン酸（３．８ｇ、７．９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の攪拌された溶液に４．４Ｍ ＮａＯＨを室温において加えた。混合物を６０分間にわたり攪拌し、そして次に減圧下で回転蒸発器を用いて２５−３０℃の浴温度で濃縮して油とした。残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で希釈しそしてＣＨ３ＣＮを加えると沈殿が生じた。固体を２時間にわたり攪拌し、次に濾過しそしてＣＨ３ＣＮで洗浄して所望するナトリウム塩（３．３４ｇ、８８％）を白色固体状で与えた。キラルＨＰＬＣ（方法Ｔ）：Ｒｔ＝７．１分（＞９９．９％エナンチオマー純度）。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４８０．１０；ｍ／ｚ実測値、４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。融点２８０−２８５℃。旋光［α］Ｄ＝＋５８．８（ｃ０．１；ＥｔＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０−６．５（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５１１
Figure 2007521301
３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．４８ｋｇ、１４．９モル）をＥｔＯＡｃ（１６Ｌ）中に懸濁させそして３５℃に暖めた。温度を４０℃以下に保ちながら、塩化３，４−ジクロロベンゾイル（３．００ｋｇ、１３．９モル）のＥｔＯＡｃ（８Ｌ）中溶液を加え、引き続きＤＩＰＥＡ（５．４５ｍｌ、３１．２モル）を加えた。反応懸濁液を１時間にわたり攪拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の消失により反応完了を確認した時に、反応混合物を室温に冷却しそしてＨ２Ｏ（１０Ｌ）を加えて透明な二相溶液を得た。水層を除去した後に、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して標記化合物（３．４９ｋｇ、１００％）を油状で与えた。室温で攪拌すると、生成物が結晶化した。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：３４４５、３２５８、３０９１．６、２９８１．４、２９４５．５、１９
４２．４、１６４５．６、１５８８．６、１５５７．４、１４６２．９、１４１４．５、１３６８、１３８６．２、１２６２、１２０９、１１３０、１１１２．５、１０７１．８、１０３０．９、１００．９、８９３．８。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ２に関する計算された質量、２３３．００；ｍ／ｚ実測値、２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。融点３９．５−４３．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６７．２，１３５．０，１３３．９，１３２．４，１３０．７，１３０．２，１２７．９，６１．５，３３．７。
実施例５１２
Figure 2007521301
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブチン−１−オン（２ａ）。
実施例５１１からの３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．６８ｇ、２．９ミリモル）およびテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（０．４０ｍＬ、２．９ミリモル）の３．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中混合物に−２５℃においてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−２５℃〜−１８℃の間で加えた。反応物質をこの温度範囲で１時間にわたり攪拌した。反応を１０ｍＬの１Ｍクエン酸でクエンチしそしてそのまま１０℃に暖めた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えそして物質を１５分間にわたり攪拌した。水層のｐＨは５であった。層を分離しそして有機層を濃縮して淡黄色油（１１０％、残存溶媒を含む）を与えた。ＨＰＬＣ（方法Ｕ）：Ｒｔ＝１５．４２分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ３に関する計算された質量、３１２．０３；ｍ／ｚ実測値、３２５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５４（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７５．０，１３９．０，１３６．０，１３３．４，１３１．４，１３１．２，１３０．８，１２８．３，９７．７，９２，８２．９，６２．２，５４．２，３０．１，２５．２，１８．９。
実施例５１３
Figure 2007521301
（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メトキシメチルアミノ）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オン。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４に関する計算された質量、３７３．０８；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２１（ｍ，４Ｈ）。
実施例５１３ａ
Figure 2007521301
（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メトキシメチルアミノ）−４−アセチル−２−ブテン−１−オン。
実施例５１１からの３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７．０２ｇ、３０ミリモル）および酢酸プロパルギル（３．２７ｍＬ、３３ミリモル）の３５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中混合物に−１０〜１０℃において３６ｍＬのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（３６ミリモル）中の１Ｍ溶液を加えた。反応混合物をこの温度範囲において１時間にわたり攪拌した。反応を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチしそしてそのまま室温に暖めそして１−２時間にわたり攪拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、生じた層を分離し、そして有機層を濃縮して褐色油を与えた。１ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：７．９４−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ４について計算された質量 ３３１．０４，実測値 ３３２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１４
Figure 2007521301
（Ｚ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オン。
３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例５１１、４．９０ｋｇ、２０．９モル）および当業者に既知である方法により製造されたテトラヒドロ−
２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（３．０６ｋｇ、２１．４モル）をＴＨＦ（２８．６Ｌ）中に室温において溶解させた。−１０〜−１５℃の間に冷却した後に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．７６ｋｇ、２２．１９モル）を加えた。ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、反応混合物を０℃に暖めそして１Ｍ水性クエン酸（３４．０Ｌ）を加えた。次に、ＥｔＯＡｃ（２０．０Ｌ）を加えそして生じた混合物を１５分間にわたり攪拌した。水層を除去した後に、有機層を食塩水（３０．０Ｌ）で洗浄しそして所望する生成物が溶液状で得られ、それを次の段階で精製なしに使用した。ＨＰＬＣ（方法Ｕ）：Ｒｔ＝１６．２４分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ４に関する計算された質量、３３０．０４；ｍ／ｚ実測値、３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５．７（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．４３（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１９３．５，１７９．２，１３５．４，１３３．２，１３１．９，１２９．４，１２７．７，１２４．８，９７．５，９２．４，６７．１，６１．１，２９．０，２３．９，１７．９。
実施例５１５
Figure 2007521301
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３．８８ｋｇ、２１．８モル）およびＫ２ＣＯ３（３．２１ｋｇ、２３．２モル）を（Ｚ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オン（実施例５１４）を含有するＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ溶液に０−１０℃において加えた。生じた懸濁液を攪拌しそしてそのまま一晩にわたり（１６時間）室温に暖めた。ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、反応混合物を濾過した。有機反応濾液を１Ｍ水性クエン酸（３４．０Ｌ）で、引き続き１０％水性ＮａＣｌ（５０．０Ｌ）で洗浄し、そして生じた生成物溶液を次の合成段階で単離なしに使用した。ＨＰＬＣ（方法Ｕ）：Ｒｔ＝１６．２２分。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に関する計算された質量、４３２．１０；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５２（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５９．５，１５０．７，１４１．８，１
３３．０，１３２．７，１３０．９，１３０．８，１３０．６，１２８．１，１２７．１，１１４．７，１０７．７，９８．６，６３．２，６２．６，６０．８，５５．９，３０．９，２５．８，２１．４，１９．７，１４．６。
実施例５１６
Figure 2007521301
［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
ｐ−トルエンスルホン酸（１．２２ｋｇ、６．２８モル）のメタノール（２０．０Ｌ）中溶液を５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例５１５）のＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ溶液に室温において加えそして生じた混合物を一晩にわたり（１８時間）攪拌した。ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。生じた混合物を１０％水性ＮａＨＣＯ３（４０．０Ｌ）で、引き続き食塩水（４０．０Ｌ）で洗浄した。有機層をｎ−ヘプタンに加えそして生じた懸濁液を濾過し、洗浄し、そして真空乾燥して［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（４．６５ｋｇ、３化学段階にわたり６３．７％）を固体状で与えた。データは実施例１、段階Ｃに関して得られたものに好適に匹敵した。
実施例５１７
Figure 2007521301
メタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル。
トリエチルアミン（３．２５Ｌ、２３．３モル）をＴＨＦ（２５．２Ｌ）およびトルエン（６．３Ｌ）中に［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例５１６、５．１８ｋｇ、１４．８モル）を含有する溶液に室温においてＮ２下で加えた。反応混合物を３５℃に加熱しそして温度を３５−４５℃の間に保ちながら塩化メタンスルホニル（１．８２Ｌ、２３．５モル）をゆっくり加えた。反応混合物をさらに２時間にわたり４５℃において攪拌した。
ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、反応混合物を室温に冷却しそして１０％水性ＮａＣｌ（６．３Ｌ）でクエンチした。有機層を食塩水（５．０Ｌ）で洗浄しそして所望するメシラートを溶液状で次の合成段階において単離せずに使用した。データは実施例１、段階Ｄに関して得られたものに好適に匹敵した。
実施例５１８
Figure 2007521301
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。
ヨウ化ナトリウム（４．０６ｋｇ、２７．１モル）をメタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル（実施例５１７，６．３２ｋｇ、１４．８モル）のＴＨＨＦ／トルエン溶液に加えた。生じた反応混合物を６時間にわたり４０℃に加熱しそして次に一晩にわたり室温に放冷した。ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、反応を２８％水性チオ硫酸ナトリウム（６．３Ｌ）でクエンチした。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（６．３Ｌ）、食塩水（６．３Ｌ）で洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を除去するための濾過後に、所望する生成物が溶液状で得られ、それを次の合成段階で単離せずに使用した。ここで標記化合物に関して得られた化学的同定データは実施例１、段階Ｅに示された同じデータに照らしてこの実施例では同様でなかった。
実施例５１９
Figure 2007521301
（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン。
（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−オキサゾール−２−オン（４．００ｋｇ、２２．８モル）およびｍ−トリル酢酸（６．８６ｋｇ、４５．７モル）をトルエン（４０．０Ｌ）中で室温において攪拌した。トリエチルアミン（９．２５ｋｇ、９１．３モル）を、引き続き塩化ピバロイル（５．６Ｌ）のトルエン（８Ｌ）中溶液を加え、そして１０時間にわたり９０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、反応を室温に冷却しそしてＨ２Ｏ（２０．０Ｌ）を加えた。水層を除去した後に、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０．０Ｌ）で
、引き続き食塩水（２０．０Ｌ）で洗浄した。有機層を真空蒸留して１４Ｌの容量としそしてｎ−ヘプタン（７０．０Ｌ）を加えて生成物を沈殿させた。生じた懸濁液を濾過し、洗浄し、そして真空乾燥して所望するオキサゾロン（６．２２ｋｇ、８８．６％）を灰白色のふわふわした固体状で与えた。ここで標記化合物に関して得られた化学的同定データは実施例１、段階Ｆに示された同じデータに照らしてこの実施例では同様でなかった。
実施例５２０
Figure 2007521301
（２Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン。
（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（実施例５１９、５．５４ｋｇ、１８．０モル）のＴＨＦ（２２．２Ｌ）中に含有する攪拌された溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、１９．８Ｌ、１９．８モル）を＜−３５℃において加えた。混合物を４５分間にわたり−３５〜−７０℃の間で攪拌し、次に５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例６、６．７９ｇ、１４．８モル）を含有するＴＨＦ／トルエン溶液で処理した。反応混合物を＜−３５℃において２時間にわたり攪拌し、そして次に一晩にわたり自然に室温に暖めた。ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、反応をＨ２Ｏ（１３．６Ｌ）でクエンチした。トルエン（１０．５Ｌ）を次に加えそして水層を除去した後に、生じた生成物であるオキサゾロンの溶液を次の合成段階で単離せずに使用した。ここで標記化合物に関して得られた化学的同定データは実施例１、段階Ｇに示された同じデータに照らしてこの実施例では同様でなかった。
実施例５２１
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（実施例５２０、９．４５ｋｇ、１４．８モル）を含有する攪拌されたＴＨＦ／トルエン溶液に０−１０℃においてＨ２Ｏ（５．２５Ｌ）および３０％過酸化水素（４．３５Ｌ、４２．６モル）を、引き続き１９％水性ＬｉＯＨ（９．４０Ｌ、４２．６モル）を加えた。反応混合物を０−１０℃の間で２時間にわたり攪拌した。ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、ｐＨを９−１０に保ちながら反応を０−１０℃の間で１．５Ｎメタ亜硫酸ナトリウム溶液（８．０Ｌ）でクエンチした。クエンチされた反応混合物を次に６Ｎ ＨＣｌ（８，４Ｌ）を用いてｐＨ１−２に酸性化した。水層を除去した後に、〜６０．０Ｌの有機相を減圧下で除去し、そしてＥｔＯＡｃ（８．５Ｌ）を加えた。生じた懸濁液を濾過しそして洗浄した。所望する酸を含有する濾液を次の合成段階で単離せずに直接使用した。ここで標記化合物に関して得られた化学的同定データは実施例１、段階Ｈに示された同じデータに照らしてこの実施例では同様でなかった。
実施例５２１ａ
Figure 2007521301
単離された固体（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム（５ｇ）を５０ｍＬのＨ２Ｏ中に室温において溶解させそして４Ｎ ＨＣｌ（１３ｍＬ）の攪拌溶液に滴下した。生じた沈殿を４時間にわたり周囲温度において攪拌しそしてガラス漏斗を通して濾過した。固体を３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄しそして真空下で５０℃において４日間にわたり乾燥して４．７ｇ（９８％）の遊離酸を半結晶性白色粉末状で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．０２（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，１１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４６（（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２＆１４．７Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９＆１４．７Ｈｚ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２２
Figure 2007521301
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例５２１、１２．６７ｋｇ、２６．３４モル）を含有する攪拌された溶液に室温においてＴＨＦ（２６．５Ｌ）および４Ｎ ＮａＯＨ（６．６０Ｌ）を加えた。２時間にわたり攪拌した後に、反応混合物を溶媒容量の〜５５％に濃縮しそしてＣＨ３ＣＮ（１００．０Ｌ）を加えて生成物を沈殿させた。生じた懸濁液を濾過し、洗浄し、そして真空乾燥して所望するプロピオン酸ナトリウム塩（９．０５ｋｇ、５化学段階にわたり６１．０％）を灰白色固体状で与えた。結晶性：融点ＤＳＣにより３０１．０℃。ここで標記化合物に関して得られた化学的同定データは実施例５０５に示された同じデータに照らしてこの実施例では同様でなかった。
実施例５２３
メグルミン塩（表Ａ）。メグルミン塩が下記の工程に従い製造された：（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム（実施例５２２）のＥｔＯＡｃによる希釈および３Ｎ水性ＨＣｌを用いるナトリウム塩の中和により、（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸が製造された。生じた溶液を適当な塩基（１モル当量）で処理しそして攪拌した。溶液を次に部分的に濃縮しそして普通は抗−溶媒で処理して結晶性個体を得た。この粗製固体を、普通は適当な溶媒を用いて再スラリー化し、濾過し、そして固体を乾燥することにより、さらに精製した。濃縮時に、油状固体が沈殿し、それをヘキサン類と共に粉砕し、収集し、そして一晩にわたり５０℃において真空下で乾燥した。
実施例５２４
トロメタミン塩。トロメタミン塩が実施例５２３に記載された工程に従い製造された。攪拌後に、溶媒を真空中で除去した。生じた固体をメタノール中に溶解させ、そして再び濃縮した。生じた固体を最後に１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いて室温において再スラリー化した。スラリーを濾過しそして固体を窒素下で乾燥した。半結晶性。
実施例５２５
トリブチルアミン塩。遊離酸が実施例５２３に記載された工程に従い製造され、そして次に油に濃縮された。この物質をＩＰＡ（５０ｍＬ）中に溶解させそしてｔ−ブチルアミンを加えた。生じたスラリーを２時間にわたり室温において攪拌しそして濾過した。固体を４０℃において一晩にわたり真空下で乾燥した。結晶性；融点ＤＳＣにより１７３．２９℃（分解された）。
実施例５２６
カリウム塩。カリウム塩が実施例５２３に記載された工程に従い製造された。攪拌後に、溶媒を真空中で除去した。生じた残渣をトルエン中に溶解させ、そして再び濃縮した。生じた残渣をｎ−ヘプタンと共に粉砕して油状固体を生成し、それを４０℃において真空下で乾燥した。半結晶性。
実施例５２７
エチレンジアミン塩。遊離酸が実施例５２３に記載された工程に従い製造され、そして次に油に濃縮された。酸をＥｔＯＡｃ中に溶解させそしてエチレンジアミンを加えた。ＣＨ３ＣＮを加えそして生じたスラリーを２時間にわたり攪拌した。固体を次に濾過しそして空気乾燥した。結晶性：融点ＤＳＣにより１５０．４５℃。
検定方法
細胞培養
ＣＣＫ−１受容体との安定なトランスフェクションを受けたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０
μｇ／ｍＬ）が補充されたＤＭＥＭの中で成長させた。細胞を連続的Ｇ４１８選択（２ｍＭ）下で培養しそしてゴム細胞スクレーパーを用いて回収した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を元の株から再接種される前に最高１０倍に継代培養した。
膜製造
膜が安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から製造された。Ｈａｒｐｅｒ
ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９６６）１１８，ｐｐ１７１７−１７２６）から応用して、凍結された細胞ペレット（〜４０℃）を１４ｍＬの緩衝液Ａ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１５．４ｍｇ／１００ｍＬのバシトラシン、ｐＨ７．２）の中で解凍した。解凍されたペレットをポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ＰＴ−１０（７×１ｓ）を用いて均質化した。ホモジェネートを５分間にわたり１５００ｒｐｍ（６００×ｇ）において遠心し、そして生じたペレットを廃棄した。受容体−膜ペレットを集めるために上澄み液を再遠心し（２５分間、１５，０００ｒｐｍ；３９，８００×ｇ）、それらを緩衝液Ａ中に再懸濁させた。
インキュベーション条件
全ての検定は９６−ウエル板（ＧＦ／Ｂミリポル・フィルター・プレート）中で緩衝液Ａを希釈用の０．３μＭ ＰＤ−１３４，３０８と共に使用して行われた。結合に対するこの受容体亜型の寄与を排除するためにＣＣＫ−２受容体配位子が含まれた。最適な細胞数決定実験に関しては、２０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓ（５０μＬ ６０ｐＭ溶液）をある範囲の細胞濃度（２．５×１０５〜１２．５×１０５細胞／ウエル）で１５０μＬの合計量でインキュベートした。［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの合計結合が１５μＬの緩衝液Ａの存在下で測定された。［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの非特異的結合が１５μＬの１００μＭの放射配位子［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓと構造的に関連のないＣＣＫ−１受容体選択的拮抗物質である２−ナフタレンスルホニルＬ−アスパルチル−（２−フェネチル）アミド（２−ＮＡＰ：Ｒ．Ａ．Ｈｕｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）１０８，ｐｐ７３４−７４０参照）の存在下で測定された。検定調合物を１時間にわたり２１±３℃においてインキュベートし、そして次に減圧下における調合物の急速濾過で検定を終了させた。充填されたフィルターを未希釈ＰＢＳ（１００μＬ）を用いて３回洗浄し、そして次に残渣を５ｍＬシンチレーション管に移した。結合された放射活性はガンマカウンター（カウント時間＝１分間）を用いて測定された。これらの実験から他の検定における使用のためには４０ｍＬの緩衝液中の１ペレットの細胞濃度（２．５×１０６細胞／ｍＬ）が選択された。検定用の放射配位子濃度およびインキュベーション時間を確認するために、飽和および動的結合試験も行われた（Ｍ．Ｆ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ．ＰｈＤ
Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｎｄｏｎ，２０００参照）。新規化合の親和力は、膜調合物を１５μＬの競合配位子（０．１ｐＭ−１ｍＭ）と共に６０分間にわたり２１±３℃においてインキュベートすることにより、推定された。以上で略述された工程に従い検定を次に終了させた。
データ分析
ｐＫｉ値はチェン・アンド・プルソフ（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｌｌ）の式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９７３）２２，ｐｐ３０９９−３１０８）を用いて測定された：
Figure 2007521301
低い親和力を有する化合物のコンピューターを用いるデータ分析に伴う問題を回避するために、この試験で得られたデータにＭｏｒｔｏｎ（２０００）により記載された方法に従い加重値を与えた。まとめると、１００％および０％特異的結合は独立して合計結合および高濃度の対照拮抗物質である２−ＮＡＰの存在下で得られた結合を用いて定義された。
Figure 2007521301
Figure 2007521301
本発明を具体的に詳細に記述しそして実際に行いうる方法を例示したが、関係する基本的原理の多くの変更、応用、改変、および拡大をその精神または範囲から逸脱せずに行えることは当業者に明らかであろう。前記事項は単なる例示でありそして本発明はここに記載されそして示された具体的な形態または部分の配合に限定されないこと理解されよう。

Claims (464)

  1. キラルアセチレン性付加生成物を形成するためのキラルエステルとアセチレン性酸ハライドの付加反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法であって、ここで該式（Ｉ）が
    Figure 2007521301
     ［式中、
    Ｒ１は水素、
    ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしく
    はそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｇ）場合により１もしくは２個の炭素メンバーが＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１個が−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができるアダマンチル又は単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
    ｈ）Ｃ１−８アルキル；
    ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたＣ１−４アルキル；
    より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
    Ｒ２は：
    ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｖ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の
    追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    ｖｉ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
    ｎは０、１又は２から選ばれ、但し、Ｒ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり；
    Ａｒは：
    Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    Ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の
    追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    Ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ５は：
    Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
    ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が水素、Ｃ１−６アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ３−６シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素は＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の飽和結合を有することができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
    ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
    より成る群から選ばれる］
    ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルである製造方法。
  2. 該キラルアセチレン性付加生成物が少なくとも約８０％のエナンチオマー過剰率で製造される請求項１の方法。
  3. アセチレン性酸ハライド、有機塩基及び該キラルエステルを有機溶媒中で混合することにより該キラルアセチレン性付加生成物を製造する請求項１の方法。
  4. 該酸ハライドが酸クロリドである請求項１の方法。
  5. 該有機塩基が第３級アミンである請求項１の方法。
  6. 該有機塩基がトリアルキルアミンである請求項１の方法。
  7. 該有機塩基がジメチルエチルアミンである請求項１の方法。
  8. 該有機塩基が第３級アミンであり、その分子容がほぼジメチルアミンの分子容である請求項１の方法。
  9. 該有機溶媒が低極性有機溶媒である請求項１の方法。
  10. 該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数が約６より大きくない請求項１の方法。
  11. 該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数が約３より大きくない請求
    項１の方法。
  12. 該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数がトルエンの誘電定数より大きくない請求項１の方法。
  13. アセチレン性酸ハライド及び有機塩基を混合して有機混合物を生成させ、該有機混合物を約−７０℃〜−８５℃の範囲内の温度に冷却し、そして該キラルエステルを加えることにより該キラルアセチレン性付加生成物を製造する請求項１の方法。
  14. 該キラルエステルがキラルヒドロキシエステルである請求項１の方法。
  15. 該キラルエステルがα−ヒドロキシカルボン酸エステルである請求項１の方法。
  16. 該キラルアセチレン性付加生成物がキラル２−アリールペンチン酸誘導体である請求項１の方法。
  17. 該キラルアセチレン性付加生成物が２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項１の方法。
  18. 該キラルエステルが乳酸エチルである請求項１の方法。
  19. 該アセチレン性酸ハライドが２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸クロリドである請求項１の方法。
  20. Ａｒ結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項１の方法。
  21. 場合によりＲｐで置換されていることができる該Ｒ１が基ＧＲ１から選ばれ、該基ＧＲ１が水素、
    ａ）フェニル、５−，６−，７−，８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−，５−，６−，７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−，５−，６−，７−インドリニル、４−，５−，６−，７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
    ｂ）４−，５−，６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−，５−，６−もしくは７−インドリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−，５−，６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
    ｃ）５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノキサリニル、５−，６−，７−もしくは８
    −キナゾリニル、
    ｄ）ナフチル、
    ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
    ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−，３−もしくは４−イソキノリニル、２−，３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２，３，もしくは４−イル、
    ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、２−ピロリン−２，３，４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３，４もしくは５−イル、モルホリン−２，３，５もしくは６−イル、チオモルホリン−２，３，５もしくは６−イル、ピペラジン−２，３，５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
    ｈ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、ならびに
    ｉ）ａ）〜ｇ）の好ましい置換基のいずれか１つでモノ−置換された−Ｃ１−２アルキル
    から成る請求項１の方法。
  22. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＰＧＲ１から選ばれ、該基ＰＧＲ１がＨ、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル及びピリジニル−Ｎ−オキシドから成る請求項１の方法。
  23. Ｒ１が基ＳＧＲ１から選ばれ、該基ＳＧＲ１がフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ピリジニル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル及びシクロヘキシルメチルから成る請求項１の方法。
  24. 該Ｒｐが基ＧＲｐから選ばれ、該基ＧＲｐが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ
    ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びホモピペリジン−１−イルから成る請求項１の方法。
  25. Ｒｐが基ＰＧＲｐから選ばれ、該基ＰＧＲｐが水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル及びヒドロキシから成る請求項１の方法。
  26. 場合によりＲｑで置換されていることができる該Ｒ２が基ＧＲ２から選ばれ、該基ＧＲ２が：
    ｉ）フェニル、５−，６−，７−，８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−，５−，６−，７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−，５−，６−，７−インドリニル、４−，５−，６−，７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
    ｉｉ）４−，５−，６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−，５−，６−もしくは７−インドリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−，５−，６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
    ｉｉｉ）５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノキサリニル、５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、
    ｉｖ）ナフチル、
    ｖ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
    ｖｉ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−，３−もしくは４−イソキノリニル、２−，３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル及び２−もしくは４−キナゾリニル
    から成る請求項１の方法。
  27. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＰＧＲ２から選ばれ、該基ＰＧＲ２がフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル及びキノリニルから成る請求項１の方法。
  28. Ｒ２が基ＳＧＲ２から選ばれ、該基ＳＧＲ２が４−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−メトキシ−フェニル、フェニル、４−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−モルホリン−１−イル−フェニル、４−ピロリジン−１−イル−フェニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−（Ｎ−アリルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、４−アミノ−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル、４−アゼチジニル−フェニル、４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、１−メチル−５−インドリニル、５−インドリニル、５−イソキノリニル、６−キノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル及び７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルから成る請求項１の方法。
  29. 該Ｒｑが基ＧＲｑから選ばれ、該基ＧＲｑが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びホモピペリジン−１−イルから成る請求項１の方法。
  30. Ｒｑが基ＰＧＲｑから選ばれ、該基ＰＧＲｑがメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ及びジメチルアミノから成る請求項１の方法。
  31. ０，１又は２個の該Ｒｑ置換基がある請求項１の方法。
  32. 該Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項１の方法。
  33. Ｒ３がＨである請求項１の方法。
  34. ｎが０又は１である請求項１の方法。
  35. Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項１の方法。
  36. Ｒ４がＨである請求項１の方法。
  37. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＧＡｒから選ばれ、該基ＧＡｒが：
    Ａ）フェニル、５−，６−，７−，８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−，５−，６−，７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−，５−，６−，７−インドリニル、４−，５−，６−，７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
    Ｂ）４−，５−，６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−，５−，６−もしくは７−インドリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−，５−，６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
    Ｃ）５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、５−，６−，７−もしくは８−キノキサリニル、５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、
    Ｄ）ナフチル、
    Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
    Ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−，３−もしくは４−イソキノリニル、２−，３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル及び２−もしくは４−キナゾリニル
    から成る請求項１の方法。
  38. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＰＧＡｒから選ばれ、該基ＰＧＡｒがフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４，５，６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４，５，６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル及びピリジニルから成る請求項１の方法。
  39. Ａｒが基ＳＧＡｒから選ばれ、該基ＳＧＡｒがフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ヨード−フェ
    ニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル及び２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルから成る請求項１の方法。
  40. ０、１又は２個の該Ｒｒ置換基がある請求項１の方法。
  41. Ｒｒが基ＧＲｒから選ばれ、該基ＧＲｒが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−プロピル、−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びホモピペリジン−１−イルから成る請求項１の方法。
  42. Ｒｒが基ＰＧＲｒから選ばれ、該基ＰＧＲｒがメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルスルファニルから成る請求項１の方法。
  43. 該Ｒ５が基ＧＲ５から選ばれ、該基ＧＲ５が：
    Ｉ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
    ＩＩ）−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨ（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピペラジン−１−イル、−ＣＯ−イミダゾリジン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯ−２−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−３−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−２−イミダゾリン−１−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、
    ＩＩＩ）−テトラゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルフィニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルホニル及び１Ｈ−［１，２，４］ト
    リアゾール−５−イルスルファニル
    から成る請求項１の方法。
  44. Ｒ５が基ＰＧＲ５から選ばれ、該基ＰＧＲ５が−ＣＯＯＨ及びテトラゾール−５−イルから成る請求項１の方法。
  45. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項１の方法。
  46. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項１の方法。
  47. 該キラルアセチレン性付加生成物を反応媒体中で酸ハライドと反応させ、キラルアセチレン性ケトンを形成することをさらに含んでなる請求項１の方法。
  48. 該キラルアセチレン性付加生成物と酸ハライドの反応をパラジウム−含有触媒及びＣｕ（Ｉ）触媒の存在下で行なう請求項４７の方法。
  49. 該反応媒体に塩基を加える請求項４７の方法。
  50. Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、１，４−ジメチルピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる塩基を該反応媒体に加える請求項４７の方法。
  51. Ｎ−メチルモルホリンを該反応媒体に加える請求項４７の方法。
  52. Ｎ−メチルモルホリン、パラジウム−含有触媒及びＣｕ（Ｉ）触媒を該反応媒体に加える請求項４７の方法。
  53. 該酸ハライドが３，４−ジクロロベンゾイルクロリドである請求項４７の方法。
  54. 該キラルアセチレン性付加生成物が２−ｍ−トリル―ペント−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項４７の方法。
  55. 該キラルアセチレン性ケトンが６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項４７の方法。
  56. 該式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項４７の方法。
  57. 該式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項４７の方法。
  58. 置換されたヒドラジン及びアセチレン性ケトンをある溶媒中で縮合させて、２種の位置異性体の１種における少なくとも６５％の収率の位置選択性パターンに従ってピラゾール
    骨格中の２個の窒素メンバーの１個が置換されたピラゾール骨格を有するピラゾール誘導体を生成させること及びプロトン性溶媒と非−プロトン性溶媒の１つとして該溶媒を選択することにより該位置選択性パターンを選ぶことを含んでなる、溶媒−制御位置選択的置換による式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法であって、ここで該式（Ｉ）が
    Figure 2007521301
     ［式中、
    Ｒ１は水素、
    ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしく
    はそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｇ）場合により１もしくは２個の炭素メンバーが＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１個が−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができるアダマンチル又は単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
    ｈ）Ｃ１−８アルキル；
    ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたＣ１−４アルキル；
    より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
    Ｒ２は：
    ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｖ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の
    追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    ｖｉ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
    ｎは０、１又は２から選ばれ、但し、Ｒ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり；
    Ａｒは：
    Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    Ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の
    追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    Ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ５は：
    Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
    ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が水素、Ｃ１−６アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ３−６シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素は＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の飽和結合を有することができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
    ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
    より成る群から選ばれる］
    ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルである製造方法。
  59. 該溶媒が非−プロトン性溶媒であり、１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾール置換の少なくとも６５％の位置選択性が達成される請求項５８の方法。
  60. 該溶媒がプロトン性溶媒であり、１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾール置換の少なくとも６５％の位置選択性が達成される請求項５８の方法。
  61. 該ピラゾール誘導体が少なくとも約８０％の位置異性体過剰率を以って生成する請求項５８の方法。
  62. 該アセチレン性ケトンがキラルアセチレン性ケトンであり、該ピラゾール誘導体がキラルピラゾール誘導体である請求項５８の方法。
  63. 該ピラゾール誘導体が式Ｐ７’
    Figure 2007521301
     の化合物であり、ここでＰ７’中の置換基ＤＥＲは、Ｐ７’中の基Ｃ（＝Ｏ）ＤＥＲがエステル基であるようなものである請求項５８の方法。
  64. Ａｒ−結合炭素メンバーが２つのエナンチオマー形態を有するステレオジェン中心であり、該２つのエナンチオマー形態の１方が該エナンチオマー形態の他方に関して過剰に存在する請求項６３の方法。
  65. 過剰に存在する該エナンチオマーが（Ｓ）エナンチオマーである請求項６４の方法。
  66. 該縮合が、反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  67. 酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることをさらに含んでなる請求項６６の方法。
  68. 該縮合が、反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  69. 酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることをさらに含んでなる請求項６８の方法。
  70. 該縮合が非−プロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  71. 該縮合がＴＨＦ、ＴＭＦ、エーテル、トルエン、ジクロロメタン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる非−プロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  72. 該縮合がＴＨＦ中で行なわれる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  73. 該縮合が、非−プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  74. 酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることをさらに含んでなる請求項７３の方法。
  75. 該ピラゾール誘導体がエステルであり、且つ該エステルを加水分解してピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項７４の方法。
  76. 該ピラゾール酸誘導体の塩を形成することをさらに含んでなる請求項７５の方法。
  77. 該ピラゾール酸誘導体の該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項７６の方法。
  78. 該縮合が、非−プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  79. 酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることをさらに含んでなる請求項７８の方法。
  80. 該ピラゾール誘導体がキラルピラゾールエステル誘導体であり、且つ該エステルを加水
    分解してキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項７９の方法。
  81. 該キラルピラゾール酸誘導体のキラル塩を形成することをさらに含んでなる請求項８０の方法。
  82. 該キラルピラゾール酸誘導体の該キラル塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項８１の方法。
  83. 該縮合がプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  84. 該縮合が水、アルコール、アルコール混合物、カルボン酸及びそれらの混合物より成る群から選ばれるプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  85. 該縮合がメタノール、エタノール及びそれらの混合物より成る群から選ばれるプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  86. 該縮合が、プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  87. 酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることをさらに含んでなる請求項８６の方法。
  88. 該ピラゾール誘導体がエステルであり、且つ該エステルを加水分解してピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項８７の方法。
  89. 該ピラゾール酸誘導体の塩を形成することをさらに含んでなる請求項８８の方法。
  90. 該ピラゾール酸誘導体の該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項８９の方法。
  91. 該縮合が、プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項５８の方法。
  92. 酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることをさらに含んでなる請求項９１の方法。
  93. 該ピラゾール誘導体がキラルピラゾールエステル誘導体であり、且つ該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項９２の方法。
  94. 該キラルピラゾール酸誘導体のキラル塩を形成することをさらに含んでなる請求項９３の方法。
  95. 該キラルピラゾール酸誘導体の該キラル塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項９４の方法。
  96. 該アセチレン性ケトンが６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ２−ｍ−ト
    リル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項５８の方法。
  97. 該置換されたヒドラジンが非−遊離塩基ヒドラジンである請求項５８の方法。
  98. 該非−遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである請求項９７の方法。
  99. 該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンである請求項９８の方法。
  100. 該遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジンである請求項９９の方法。
  101. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項５８の方法。
  102. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項５８の方法。
  103. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項５８の方法。
  104. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項５８の方法。
  105. 該ピラゾール誘導体が３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項５８の方法。
  106. 該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］
    −２−ｍ−トリル−プロピオン酸を生成させることをさらに含んでなる請求項１０５の方法。
  107. キラル塩（Ｓ）−ＣＡＴ ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートを生成させることをさらに含んでなり、ここでＣＡＴはアルカリ金属及びアミンの１つである請求項１０６の方法。
  108. 該キラル塩を結晶化させてキラル生成物を得ることをさらに含んでなる請求項１０７の方法。
  109. 該キラルピラゾール酸誘導体が少なくとも約８０％のＳ−エナンチオマー過剰率、ｅｅ（Ｓ）で生成する請求項１０８の方法。
  110. 該キラル生成物が少なくとも約９９％のＳ−エナンチオマー過剰率、ｅｅ（Ｓ）で生成する請求項１０９の方法。
  111. Ａｒ結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項５８の方法。
  112. Ａｒ結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項５８の方法。
  113. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＧＡｒから選ばれる請求項５８の方法。
  114. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＰＧＡｒから選ばれる請求項５８の方法。
  115. Ａｒが基ＳＧＡｒから選ばれる請求項５８の方法。
  116. ０，１又は２個の該Ｒｒ置換基がある請求項５８の方法。
  117. Ｒｒが基ＧＲｒから選ばれる請求項５８の方法。
  118. Ｒｒが基ＰＧＲｒから選ばれる請求項５８の方法。
  119. Ｒ５が基ＧＲ５から選ばれる請求項５８の方法。
  120. Ｒ５が基ＰＧＲ５から選ばれる請求項５８の方法。
  121. Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項５８の方法。
  122. Ｒ４がＨである請求項５８の方法。
  123. ｎが０又は１である請求項５８の方法。
  124. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＧＲ１から選ばれる請求項５８の方法。
  125. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＰＧＲ１から選ばれる請求項５８の方法。
  126. Ｒ１が基ＳＧＲ１から選ばれる請求項５８の方法。
  127. Ｒｐが基ＧＲｐから選ばれる請求項５８の方法。
  128. Ｒｐが基ＰＧＲｐから選ばれる請求項５８の方法。
  129. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＧＲ２から選ばれる請求項５８の方法。
  130. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＰＧＲ２から選ばれる請求項５８の方法。
  131. Ｒ２が基ＳＧＲ２から選ばれる請求項５８の方法。
  132. Ｒｑが基ＧＲｑから選ばれる請求項５８の方法。
  133. Ｒｑが基ＰＧＲｑから選ばれる請求項５８の方法。
  134. ０，１又は２個の該Ｒｑ置換基がある請求項５８の方法。
  135. Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項５８の方法。
  136. Ｒ３がＨである請求項５８の方法。
  137. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項５８の方法。
  138. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項５８の方法。
  139. 式（Ｉ−Ａ）
    Figure 2007521301
     のピラゾール誘導体酸誘導体の塩を媒体から結晶化させることを含んでなり、ここで該媒体はある量の該ピラゾール誘導体の該塩を含有し、該媒体はある水量を含有し、且つここで該水量は該塩の該量と等モルである水量の約２０％以内である式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法であって、ここで該式（Ｉ）が
    Figure 2007521301
     ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルであり、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ）中の置換基は、
    Ｒ１が水素、
    ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており
    、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｇ）場合により１もしくは２個の炭素メンバーが＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１個が−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができるアダマンチル又は単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
    ｈ）Ｃ１−８アルキル；
    ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたＣ１−４アルキル；
    より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
    Ｒ２が：
    ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｖ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    ｖｉ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ３がＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
    ｎが０、１又は２から選ばれ、但し、Ｒ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
    Ｒ４がＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり；
    Ａｒが：
    Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ１）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎ１は０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    Ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    Ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ５が：
    Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
    ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が水素、Ｃ１−６アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ３−６シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素は＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の飽和結合を有することができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
    ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
    より成る群から選ばれる
    製造方法。
  140. 該ピラゾール酸誘導体（Ｉ−Ａ）が式（Ｐ８’）
    Figure 2007521301
     の化合物である請求項１３９の方法。
  141. 該塩が該結晶化の前に少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有する請求項１３９の方法。
  142. 該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項１４１の方法。
  143. 該塩が結晶化の前に少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項１３９の方法。
  144. 該結晶化生成物が少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項１４３の方法。
  145. 該塩が該結晶化の前に少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率及び少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率及び少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項１３９の方法。
  146. 該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋であり、且つ少なくとも９９％の位置異性体過剰率を有する請求項１４５の方法。
  147. Ａｒ結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項１３９の方法。
  148. Ａｒ結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項１３９の方法。
  149. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＧＡｒから選ばれる請求項１３９の方法。
  150. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＰＧＡｒから選ばれる請求項１３９の方法。
  151. Ａｒが基ＳＧＡｒから選ばれる請求項１３９の方法。
  152. ０，１又は２個の該Ｒｒ置換基がある請求項１３９の方法。
  153. Ｒｒが基ＧＲｒから選ばれる請求項１３９の方法。
  154. Ｒｒが基ＰＧＲｒから選ばれる請求項１３９の方法。
  155. Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項１３９の方法。
  156. Ｒ４がＨである請求項１３９の方法。
  157. ｎが０又は１である請求項１３９の方法。
  158. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＧＲ１から選ばれる請求項１３
    ９の方法。
  159. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＰＧＲ１から選ばれる請求項１３９の方法。
  160. Ｒ１が基ＳＧＲ１から選ばれる請求項１３９の方法。
  161. Ｒｐが基ＧＲｐから選ばれる請求項１３９の方法。
  162. Ｒｐが基ＰＧＲｐから選ばれる請求項１３９の方法。
  163. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＧＲ２から選ばれる請求項１３９の方法。
  164. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＰＧＲ２から選ばれる請求項１３９の方法。
  165. Ｒ２が基ＳＧＲ２から選ばれる請求項１３９の方法。
  166. Ｒｑが基ＧＲｑから選ばれる請求項１３９の方法。
  167. Ｒｑが基ＰＧＲｑから選ばれる請求項１３９の方法。
  168. ０，１又は２個の該Ｒｑ置換基がある請求項１３９の方法。
  169. Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項１３９の方法。
  170. Ｒ３がＨである請求項１６９の方法。
  171. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項１３９の方法。
  172. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項１３９の方法。
  173. 該ピラゾール酸誘導体及び該塩がキラルである請求項１３９の方法。
  174. 該ピラゾール酸誘導体が該ピラゾール酸誘導体のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含んでなる請求項１３９の方法。
  175. 該位置異性体の混合物が２つの位置異性体を含んでなり、それらはキラルである請求項１７４の方法。
  176. 該ピラゾール酸誘導体が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を含んでなる請求項１３９の方法。
  177. 該水量が該塩と等モルの水量の約１０％以内である請求項１３９の方法。
  178. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内である請求項１３９の方法。
  179. 該水量が該塩と大体等モルである請求項１３９の方法。
  180. 該媒体が、該塩が可溶性である溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項１３９の方法。
  181. 該媒体が、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２及びそれらの混合物より成る群から選ばれる溶媒を含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにＣＨ３ＣＮ、トルエン、ヘキサン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項１３９の方法。
  182. 該媒体が、ＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにＣＨ３ＣＮを含んでなる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項１３９の方法。
  183. 該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該分離生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも９０％である請求項１３９の方法。
  184. 該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該キラル分離生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項１３９の方法。
  185. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内であり、該媒体がＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分を含む請求項１３９の方法。
  186. 該塩がアルカリ金属塩である請求項１３９の方法。
  187. 該塩がナトリウム塩及びカリウム塩の１つである請求項１８６の方法。
  188. 該塩がアミン塩である請求項１３９の方法。
  189. 該塩がメグルミン塩、トロメタミン塩、トリブチルアミン塩、Ｓ−アルファ−メチルベンジルアミン及びエチレンジアミン塩の１つである請求項１３９の方法。
  190. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内であり、該媒体がＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分を含み、該塩が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項１３９の方法。
  191. 式（Ｉ−Ａ）
    Figure 2007521301
     ［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｒ４及び指数ｎは式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
    のピラゾール酸誘導体の塩を、ある量の該ピラゾール酸誘導体の該塩を含有し、ある水量を含有し、且つ該水量は該塩の該量と等モルの水量の約２０％以内である媒体から結晶化させることを含んでなる方法により得られる生成物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミド。
  192. 該ピラゾール酸誘導体（Ｉ−Ａ）が式（Ｐ８’）
    Figure 2007521301
     の化合物である請求項１９１の方法。
  193. 該塩が該結晶化の前に少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有する請求項１９１の方法。
  194. 該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項１９１の方法。
  195. 該塩が結晶化の前に少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項１９１の方法。
  196. 該結晶化生成物が少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項１９１の方法。
  197. 該塩が該結晶化の前に少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率及び少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率及び少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項１９１の方法。
  198. 該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋であり、且つ少なくとも９９％の位置異性体過剰率を有する請求項１９１の方法。
  199. Ａｒ結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項１９１の方法。
  200. Ａｒ結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項１９１の方法。
  201. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＧＡｒから選ばれる請求項１９１の方法。
  202. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＰＧＡｒから選ばれる請求項１９１の方法。
  203. Ａｒが基ＳＧＡｒから選ばれる請求項１９１の方法。
  204. ０，１又は２個の該Ｒｒ置換基がある請求項１９１の方法。
  205. Ｒｒが基ＧＲｒから選ばれる請求項１９１の方法。
  206. Ｒｒが基ＰＧＲｒから選ばれる請求項１９１の方法。
  207. Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項１９１の方法。
  208. Ｒ４がＨである請求項１９１の方法。
  209. ｎが０又は１である請求項１９１の方法。
  210. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＧＲ１から選ばれる請求項１９１の方法。
  211. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＰＧＲ１から選ばれる請求項１９１の方法。
  212. Ｒ１が基ＳＧＲ１から選ばれる請求項１９１の方法。
  213. Ｒｐが基ＧＲｐから選ばれる請求項１９１の方法。
  214. Ｒｐが基ＰＧＲｐから選ばれる請求項１９１の方法。
  215. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＧＲ２から選ばれる請求項１９１の方法。
  216. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＰＧＲ２から選ばれる請求項１９１の方法。
  217. Ｒ２が基ＳＧＲ２から選ばれる請求項１９１の方法。
  218. Ｒｑが基ＧＲｑから選ばれる請求項１９１の方法。
  219. Ｒｑが基ＰＧＲｑから選ばれる請求項１９１の方法。
  220. ０，１又は２個の該Ｒｑ置換基がある請求項１９１の方法。
  221. Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項１９１の方法。
  222. Ｒ３がＨである請求項１９１の方法。
  223. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項１９１の方法。
  224. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項１９１の方法。
  225. 該ピラゾール酸誘導体及び該塩がキラルである請求項１９１の方法。
  226. 該ピラゾール酸誘導体が該ピラゾール酸誘導体のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含んでなる請求項１９１の方法。
  227. 該位置異性体の混合物が２つの位置異性体を含んでなり、それらはキラルである請求項２２６の方法。
  228. 該ピラゾール酸誘導体が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を含んでなる請求項１９１の方法。
  229. 該水量が該塩と等モルの水量の約１０％以内である請求項１９１の方法。
  230. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内である請求項１９１の方法。
  231. 該水量が該塩とほぼ等モルである請求項１９１の方法。
  232. 該媒体が、該塩が可溶性である溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項１９１の方法。
  233. 該媒体が、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２及びそれらの混合物より成る群から選ばれる溶媒を含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにＣＨ３ＣＮ、トルエン、ヘキサン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項１９１の方法。
  234. 該媒体がＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにＣＨ３ＣＮを含んでなる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項１９１の方法。
  235. 該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該分離生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも９０％である請求項１９１の方法。
  236. 該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該キラル分離生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項１９１の方法。
  237. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内であり、該媒体がＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分を含む請求項１９１の方法。
  238. 該塩がアルカリ金属塩である請求項１９１の方法。
  239. 該塩がナトリウム塩及びカリウム塩の１つである請求項２３８の方法。
  240. 該塩がアミン塩である請求項１９１の方法。
  241. 該塩がメグルミン塩、トロメタミン塩、トリブチルアミン塩、Ｓ−アルファ−メチルベンジルアミン及びエチレンジアミン塩の１つである請求項２４０の方法。
  242. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内であり、該媒体がＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分を含み、該塩が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項１９１の方法。
  243. 式（Ｑ３’）
    Figure 2007521301
     のエステル化されたピラゾール誘導体を、リパーゼを用いて酵素的に分割することを含んでなり、ここでＱ３’中のＥｓｔはＥｓｔがカルボン酸エステル基であるようにＲ５の定義から選ばれる置換基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、Ｒ５及び指数ｎは式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法。
  244. 化合物（Ｑ３’）のエナンチオマーの１つ中のＡｒ結合炭素が立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項２４３の方法。
  245. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＧＡｒから選ばれる請求項２４
    ３の方法。
  246. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＰＧＡｒから選ばれる請求項２４３の方法。
  247. Ａｒが基ＳＧＡｒから選ばれる請求項２４３の方法。
  248. ０，１又は２個の該Ｒｒ置換基がある請求項２４３の方法。
  249. Ｒｒが基ＧＲｒから選ばれる請求項２４３の方法。
  250. Ｒｒが基ＰＧＲｒから選ばれる請求項２４３の方法。
  251. Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項２４３の方法。
  252. Ｒ４がＨである請求項２４３の方法。
  253. ｎが０又は１である請求項２４３の方法。
  254. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＧＲ１から選ばれる請求項２４３の方法。
  255. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＰＧＲ１から選ばれる請求項２４３の方法。
  256. Ｒ１が上記の基ＳＧＲ１から選ばれる請求項２４３の方法。
  257. Ｒｐが基ＧＲｐから選ばれる請求項２４３の方法。
  258. Ｒｐが基ＰＧＲｐから選ばれる請求項２４３の方法。
  259. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＧＲ２から選ばれる請求項２４３の方法。
  260. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＰＧＲ２から選ばれる請求項２４３の方法。
  261. Ｒ２が基ＳＧＲ２から選ばれる請求項２４３の方法。
  262. Ｒｑが基ＧＲｑから選ばれる請求項２４３の方法。
  263. Ｒｑが基ＰＧＲｑから選ばれる請求項２４３の方法。
  264. ０，１又は２個の該Ｒｑ置換基がある請求項２４３の方法。
  265. Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項２４３の方法。
  266. Ｒ３がＨである請求項２４３の方法。
  267. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項２４３の方法。
  268. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項２４３の方法。
  269. 該化合物（Ｑ３’）が該化合物（Ｑ３’）のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含んでなる請求項２４３の方法。
  270. 該酵素的分割がキラル分割生成物を生じ、該分割生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも９０％である請求項２４３の方法。
  271. 該式（Ｑ３’）の化合物のエナンチオマーＳを優先的に加水分解するリパーゼを含んでなる酵素を用いて該酵素的分割を行なう請求項２４３の方法。
  272. ムコル・ミエヘイ，リオ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏ）；リゾムコル・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）；カンジダ・シクリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａ）；及びそれらの混合物より成る群から選ばれるリパーゼを含んでなる酵素を用いて該酵素的分割を行なう請求項２４３の方法。
  273. リパーゼ、ムコル・ミエヘイ，リオを用いて該酵素的分割を行なう請求項２４３の方法。
  274. Ａｌｔｕｓ触媒＃８を用いて該酵素的分割を行なう請求項２４３の方法。
  275. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも２つの画分を形成することをさらに含んでなり、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、第２の画分は該第１のエナンチオマーに関して過剰な該第２のエナンチオマーを有する生成物を含んでなる請求項２４３の方法。
  276. 該第１のエナンチオマーがＳエナンチオマーであり、該第２のエナンチオマーがＲエナンチオマーである請求項２７５の方法。
  277. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して、第１の画分が第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、第２の画分が該第１のエナンチオマーに関して過剰な該第２のエナンチオマーを有する生成物を含んでなる少なくとも２つの画分を形成し、そして該第２の画分をラセミ化させて再循環画分を形成することをさらに含んでなる請求項２４３の方法。
  278. 該再循環画分を酵素的に分割することをさらに含んでなり、ここで該ラセミ化及び該酵素的分割は再循環を定義づけする請求項２７７の方法。
  279. 該再循環を少なくとも１回行なう請求項２７７の方法。
  280. 該第２の画分を塩基と混合することにより該ラセミ化を行なう請求項２７７の方法。
  281. 該塩基が２３より大きいｐＫａを有する塩基である請求項２８０の方法。
  282. 該塩基がカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含んでなる請求項２８０の方法。
  283. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも２つの画分を形成することをさらに含んでなり、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第１のエナンチオマーはピラゾール酸誘導体の形態にあり、該第２のエナンチオマーはピラゾールエステル誘導体の形態にある請求項２４３の方法。
  284. 該ピラゾール酸誘導体エナンチオマーの塩を形成することをさらに含んでなる請求項２８３の方法。
  285. 該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項２８４の方法。
  286. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも２つの画分を形成することをさらに含んでなり、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第１のエナンチオマーは（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項２４３の方法。
  287. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも２つの画分を形成することをさらに含んでなり、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第１のエナンチオマーは（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項２８６の方法。
  288. 塩、（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートを形成することをさらに含んでなる請求項２８７の方法。
  289. 該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項２８８の方法。
  290. 置換されたヒドラジンならびにβ−ジケトン、β−エナミノケトン及びα，β−不飽和−β−アミノケトンの少なくとも１種を縮合させてピラゾール誘導体を生成させることを含んでなる式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル又はアミドの製造方法であって、該ピラゾール誘導体はピラゾール骨格中の窒素メンバーの１つが置換されたピラゾール骨格を有し、且つ該式（Ｉ）は
    Figure 2007521301
     ［式中、
    Ｒ１は水素、
    ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフ
    ェニル；
    ［Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｇ）場合により１もしくは２個の炭素メンバーが＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１個が−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができるアダマンチル又は単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
    ｈ）Ｃ１−８アルキル；
    ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたＣ１−４アルキル；
    より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
    Ｒ２は：
    ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ
    ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｖ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    ｖｉ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
    ｎは０、１又は２から選ばれ、但し、Ｒ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり；
    Ａｒは：
    Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ
    ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    Ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    Ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ５は：
    Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
    ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が水素、Ｃ１−６アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ３−６シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素は＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の飽和結合を有することができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
    ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
    より成る群から選ばれる］
    ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルである製造方法。
  291. 該縮合が位置選択的縮合である請求項２９０の方法。
  292. 該β−ジケトンが式Ｒ４：
    Figure 2007521301
     の化合物を含んでなり、ここでＲ２は該式（Ｉ）の化合物における通りに定義され、Ｐ’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基である請求項２９０の方法。
  293. 該Ｐ’が、ＯＰ’がエーテル基であるような基である請求項２９２の方法。
  294. 該Ｐ’がＴＨＰである請求項２９２の方法。
  295. 該β−エナミノケトンが式Ｒ４．２：
    Figure 2007521301
     の化合物を含んでなり、ここでＲ２は該式（Ｉ）の化合物における通りに定義され、Ｐ’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基であり、Ｒ’及びＲ”はＣ１−４アルキル基の群から独立して選ばれる請求項２９０の方法。
  296. 該Ｐ’が、ＯＰ’がエーテル基であるような基である請求項２９５の方法。
  297. Ｐ’がＴＨＰ及びアシルの１つである請求項２９５の方法。
  298. 該Ｒ’及びＲ”のそれぞれがメチルである請求項２９５の方法。
  299. 該α，β−不飽和−β−アミノケトンが式Ｒ４．３：
    Figure 2007521301
     の化合物を含んでなり、ここでＲ２は該式（Ｉ）の化合物における通りに定義され、Ｐ’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基である請求項２９０の方法。
  300. 該Ｐ’が、ＯＰ’がエーテル基であるような基である請求項２９９の方法。
  301. 該Ｐ’がＴＨＰである請求項２９９の方法。
  302. 該置換されたヒドラジンが非−遊離塩基ヒドラジンである請求項２９０の方法。
  303. 該非−遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである請求項２９０の方法。
  304. 該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンである請求項２９０の方法。
  305. 該遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジンである請求項２９０の方法。
  306. 該ピラゾール誘導体が少なくとも約９０％の位置異性体過剰率を以って製造される請求項２９０の方法。
  307. 該ピラゾール誘導体が少なくとも約９５％の位置異性体過剰率を以って製造される請求項２９０の方法。
  308. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項２９０の方法。
  309. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項２９０の方法。
  310. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該第２のピラゾール誘導体は［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項２９０の方法。
  311. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であ
    り、ここで該第１のピラゾール誘導体は［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項２９０の方法。
  312. 該ピラゾール誘導体が式（Ｒ５’）
    Figure 2007521301
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは該式（Ｉ）の化合物における通りに定義される］
    のピラゾールアルコール誘導体である請求項２９０の方法。
  313. 該ピラゾール誘導体が式（Ｒ５’）
    Figure 2007521301
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは該式（Ｉ）の化合物における通りに定義される］
    のピラゾールアルコール誘導体であり、該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基で置き換え、式（Ｒ６’）
    Figure 2007521301
     ［式中、置換基Ｘ’は該ハロ基である］
    の化合物を生成させることをさらに含んでなる請求項２９０の方法。
  314. 該ハロ基がブロモ及びヨードの群中の１つである請求項３１３の方法。
  315. 該ピラゾール誘導体が式（Ｒ５’）
    Figure 2007521301
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは該式（Ｉ）の化合物における通りに定義される］
    のピラゾールアルコール誘導体であり、該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基で置き換え、式（Ｒ６’）
    Figure 2007521301
     ［式中、置換基Ｘ’は該ハロ基である］
    の化合物を生成させることをさらに含んでなり、且つアルキル化剤として該式（Ｒ６’）の化合物を用いてキラル剤（ｃｈｉｒａｌ ａｇｅｎｔ）をアルキル化することをさらに含んでなる請求項２９０の方法。
  316. 該キラル剤がキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体である請求項３１５の方法。
  317. 該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が酸
    Figure 2007521301
     及びキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールから、有機塩基及び活性化剤の存在下で生成し、ここでＡｒは該式（Ｉ）の化合物における通りに定義される請求項３１６の方法。
  318. 該活性化剤が塩化ピバロイルである請求項３１７の方法。
  319. 該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が低極性溶媒を含んでなる媒体中で生成する請求項３１７の方法。
  320. 該Ｒ５’が［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該Ｒ６’が［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールであり、該酸がｍ−トリル酢酸であり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンであり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールが（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］
    −オキサゾール−２−オンである請求項３１６の方法。
  321. 該ピラゾール誘導体が式（Ｒ５’）
    Figure 2007521301
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは該式（Ｉ）の化合物における通りに定義される］
    のピラゾールアルコール誘導体であり、該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基で置き換え、式（Ｒ６’）
    Figure 2007521301
     ［式中、置換基Ｘ’は該ハロ基である］
    の化合物を生成させることをさらに含んでなり、且つアルキル化剤として該式（Ｒ６’）の化合物を用いてキラル剤をアルキル化してキラルピラゾール誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項２９０の方法。
  322. 該キラル剤がキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体である請求項３２１の方法。
  323. 該キラルピラゾール誘導体を酸化的加水分解及び酸性化して式（Ｒ８’）
    Figure 2007521301
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びｎは該式（Ｉ）の化合物における通りに定義される］
    のキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなり、ここで（Ｒ８’）中のＡｒ−結合炭素メンバーは飽和ステレオジェン中心である請求項３２１の方法。
  324. 該ピラゾール酸誘導体（Ｒ８’）の塩を生成させることをさらに含んでなる請求項３２３の方法。
  325. 該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項３２４の方法。
  326. 該Ｒ５’が［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１
    Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該Ｒ６’が［５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールであり、該酸がｍ−トリル酢酸であり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンであり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールが（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−オキサゾール−２−オンであり、該Ｒ８’が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、該ピラゾール酸誘導体の該塩が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項３２４の方法。
  327. 該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られる請求項２９０の方法。
  328. 該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアセチレン性ケトンへのアミンの付加から得られる請求項２９０の方法。
  329. 該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアセチレン性ケトンへのアミンの付加から得られ、該アセチレン性ケトンがアミドのプロパルギル化及び該プロパルギル化の酸性クエンチングから得られる請求項２９０の方法。
  330. 該β−ジケトンが（Ｚ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オンであり、該β−エナミノケトンが（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシメチルアミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オンであり、該アミドが３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドであり、該アミンがＮ−メトキシメチルアミンであり、該アセチレン性ケトンが１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブチン−１−オンであり、該プロパルギル化がテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピランを用いて行なわれる請求項３２９の方法。
  331. 該α，β−不飽和−β−アミノケトンがアミドのプロパルギル化及び塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該プロパルギル化のクエンチングから得られる請求項２９０の方法。
  332. 該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアミン及びアセチレン性ケトンの付加から得られ、該アセチレン性ケトンがアミドのプロパルギル化及び該プロパルギル化の酸性クエンチングから得られ、該アミドが第１の（ｆｉｒｓｔ）アミンと酸クロリドのアミド形成反応において得られる請求項２９０の方法。
  333. 該第１のアミンがＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩であり、該酸クロリドが３，４−ジクロロベンゾイルクロリドである請求項３３２の方法。
  334. 該α，β−不飽和−β−アミノケトンがアミドのプロパルギル化及び塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該プロパルギル化のクエンチングから得られ、該アミドがアミンと酸クロリドのアミド形成反応において得られる請求項２９０の方法。
  335. Ａｒ−結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項２９０の方法。
  336. Ａｒ−結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項２９０の方法。
  337. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＧＡｒから選ばれる請求項２９０の方法。
  338. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＰＧＡｒから選ばれる請求項２９０の方法。
  339. Ａｒが基ＳＧＡｒから選ばれる請求項２９０の方法。
  340. ０，１又は２個の該Ｒｒ置換基がある請求項２９０の方法。
  341. Ｒｒが基ＧＲｒから選ばれる請求項２９０の方法。
  342. Ｒｒが基ＰＧＲｒから選ばれる請求項２９０の方法。
  343. Ｒ５が基ＧＲ５から選ばれる請求項２９０の方法。
  344. Ｒ５が基ＰＧＲ５から選ばれる請求項２９０の方法。
  345. Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項２９０の方法。
  346. Ｒ４がＨである請求項２９０の方法。
  347. ｎが０又は１である請求項２９０の方法。
  348. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＧＲ１から選ばれる請求項２９０の方法。
  349. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＰＧＲ１から選ばれる請求項２９０の方法。
  350. Ｒ１が基ＳＧＲ１から選ばれる請求項２９０の方法。
  351. Ｒｐが基ＧＲｐから選ばれる請求項２９０の方法。
  352. Ｒｐが基ＰＧＲｐから選ばれる請求項２９０の方法。
  353. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＧＲ２から選ばれる請求項２９０の方法。
  354. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＰＧＲ２から選ばれる請求項２９０の方法。
  355. Ｒ２が基ＳＧＲ２から選ばれる請求項２９０の方法。
  356. Ｒｑが基ＧＲｑから選ばれる請求項２９０の方法。
  357. Ｒｑが基ＰＧＲｑから選ばれる請求項２９０の方法。
  358. ０，１又は２個の該Ｒｑ置換基がある請求項２９０の方法。
  359. Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項２９０の方法。
  360. Ｒ３がＨである請求項２９０の方法。
  361. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項２９０の方法。
  362. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項２９０の方法。
  363. アセチレン性エステルをアミドに付加させて付加生成物を形成せしめ、該付加生成物を置換されたヒドラジンと縮合させて式Ｑ３’
    Figure 2007521301
     のピラゾールエステル誘導体を形成せしめることを含んでなる式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法であって、ここでＱ３’中の基ＥｓｔはＥｓｔがカルボン酸エステル基であるようにＲ５の定義から選ばれる置換基であり、且つ該式（Ｉ）が
    Figure 2007521301
     ［式中、
    Ｒ１は水素、
    ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されてい
    ることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｇ）場合により１もしくは２個の炭素メンバーが＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１個が−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができるアダマンチル又は単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
    ｈ）Ｃ１−８アルキル；
    ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたＣ１−４アルキル；
    より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
    Ｒ２は：
    ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｖ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    ｖｉ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
    ｎは０、１又は２から選ばれ、但し、Ｒ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり；
    Ａｒは：
    Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    ［Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚはＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから独立して選ばれるか、又はＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により１もしくは２個の不飽和結合を環中に有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］；
    Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で１個の追加の炭素原子がＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    Ｅ）５個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の２個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；ならびに
    Ｆ）６個の環原子を有し、結合点である１個の炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ５は：
    Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
    ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が水素、Ｃ１−６アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ３−６シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素は＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の飽和結合を有することができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
    ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
    より成る群から選ばれる］
    ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルである製造方法。
  364. 該縮合が位置選択的縮合である請求項３６３の方法。
  365. 該ピラゾール誘導体が少なくとも約９０％の位置異性体過剰率を以って生成する請求項３６３の方法。
  366. 該ピラゾールエステル誘導体がラセミ体である請求項３６３の方法。
  367. 塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて該付加をクエンチングすることをさらに含んでなる請求項３６３の方法。
  368. 該ピラゾールエステル誘導体がラセミ体であり、該ラセミ体を酵素的に分割することをさらに含んでなる請求項３６３の方法。
  369. リパーゼを用いて該酵素的分割を行って式（Ｐ８’）
    Figure 2007521301
     のキラルピラゾール酸誘導体を生成させ、ここでＰ８’中のＡｒ−結合炭素メンバーはステレオジェン中心であり、該ステレオジェンのエナンチオマーの１つは他のエナンチオマーに関して過剰に存在する請求項３６８の方法。
  370. 該ピラゾール酸誘導体の塩の形成をさらに含んでなる請求項３６９の方法。
  371. 該ピラゾール酸誘導体の該塩の結晶化をさらに含んでなる請求項３７０の方法。
  372. 該酵素的分割がキラル分割生成物を生じ、該分割生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも９０％である請求項３６９の方法。
  373. 該式（Ｐ８’）の化合物のエナンチオマーＳを優先的に加水分解するリパーゼを含んでなる酵素を用いて該酵素的分割を行なう請求項３６９の方法。
  374. ムコル・ミエヘイ，リオ；リゾムコル・ミエヘイ；カンジダ・シクリンドラセア；及びそれらの混合物より成る群から選ばれるリパーゼを含んでなる酵素を用いて該酵素的分割を行なう請求項３６９の方法。
  375. リパーゼ、ムコル・ミエヘイ，リオを用いて該酵素的分割を行なう請求項３６９の方法。
  376. Ａｌｔｕｓ触媒＃８を用いて該酵素的分割を行なう請求項３６９の方法。
  377. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも２つの画分を形成することをさらに含んでなり、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、第２の画分は該第１のエナンチオマーに関して過剰な該第２のエナンチオマーを有する生成物を含んでなる請求項３６９の方法。
  378. 該第１のエナンチオマーがＳエナンチオマーであり、該第２のエナンチオマーがＲエナンチオマーである請求項３７７の方法。
  379. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して、第１の画分が第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、第２の画分が該第１のエナンチオマーに関して過剰な該第２のエナンチオマーを有する生成物を含んでなる少なくとも２つの画分を形成し、そして該第２の画分をラセミ化させて再循環画分を形成することをさらに含んでなる請求項３６９の方法。
  380. 該再循環画分を酵素的に分割することをさらに含んでなり、ここで該ラセミ化及び該酵素的分割は再循環を定義づけする請求項３６９の方法。
  381. 該再循環を少なくとも１回行なう請求項３８０の方法。
  382. 該第２の画分を塩基と混合することにより該ラセミ化を行なう請求項３７９の方法。
  383. 該塩基が２３より大きいｐＫａを有する塩基である請求項３８２の方法。
  384. 該塩基がカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含んでなる請求項３８２の方法。
  385. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも２つの画分を形成することをさらに含んでなり、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第１のエナンチオマーはピラゾール酸誘導体の形態にあり、該第２のエナンチオマーはピラゾールエステル誘導体の形態にある請求項３６９の方法。
  386. 該ピラゾール酸誘導体エナンチオマーの塩を形成することをさらに含んでなる請求項３
    ８５の方法。
  387. 該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項３８６の方法。
  388. 酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも２つの画分を形成することをさらに含んでなり、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して過剰な第１のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第１のエナンチオマーは（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項３６９の方法。
  389. 塩、（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートを形成することをさらに含んでなる請求項３８８の方法。
  390. 該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項３８９の方法。
  391. 該塩を媒体から結晶化させることをさらに含んでなり、ここで該媒体はある量の該塩を含有し、該媒体はある水量を含有し、且つ該水量は該塩の該量と等モルである水量の約２０％以内である請求項３８６の方法。
  392. 該塩が該結晶化の前に少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有する請求項３９１の方法。
  393. 該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項３９１の方法。
  394. 該塩が結晶化の前に少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項３９１の方法。
  395. 該結晶化生成物が少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項３９１の方法。
  396. 該塩が該結晶化の前に少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率及び少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率及び少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する請求項３９１の方法。
  397. 該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋であり、且つ少なくとも９９％の位置異性体過剰率を有する請求項３９１の方法。
  398. Ａｒ結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項３８６の方法。
  399. Ａｒ結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項３８６の方法。
  400. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＧＡｒから選ばれる請求項３８６の方法。
  401. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＰＧＡｒから選ばれる請求項３８６の方法。
  402. Ａｒが基ＳＧＡｒから選ばれる請求項３８６の方法。
  403. 該ピラゾール酸誘導体及び該塩がキラルである請求項３８６の方法。
  404. 該ピラゾール酸誘導体が該ピラゾール酸誘導体のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含んでなる請求項３８６の方法。
  405. 該位置異性体の混合物が２つの位置異性体を含んでなり、それらはキラルである請求項４０４の方法。
  406. 該ピラゾール酸誘導体が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を含んでなる請求項３８６の方法。
  407. 該水量が該塩と等モルの水量の約１０％以内である請求項３９１の方法。
  408. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内である請求項３９１の方法。
  409. 該水量が該塩と大体等モルである請求項３９１の方法。
  410. 該媒体が、該塩が可溶性である溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項３９１の方法。
  411. 該媒体が、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２及びそれらの混合物より成る群から選ばれる溶媒を含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにＣＨ３ＣＮ、トルエン、ヘキサン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項３９１の方法。
  412. 該媒体がＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにＣＨ３ＣＮを含んでなる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項３９１の方法。
  413. 該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該分離生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも９０％である請求項３９１の方法。
  414. 該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該キラル分離生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項３９１の方法。
  415. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内であり、該媒体がＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分を含む請求項３９１の方法。
  416. 該塩がアルカリ金属塩である請求項３９１の方法。
  417. 該塩がナトリウム塩及びカリウム塩の１つである請求項４１６の方法。
  418. 該塩がアミン塩である請求項３９１の方法。
  419. 該塩がメグルミン塩、トロメタミン塩、トリブチルアミン塩、Ｓ−アルファ−メチルベンジルアミン及びエチレンジアミン塩の１つである請求項４１８の方法。
  420. 該水量が該塩と等モルの水量の５％以内であり、該媒体がＴＨＦを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びＣＨ３ＣＮを含んでなる他の成分を含み、該塩が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項３９１の方法。
  421. 該アセチレン性エステルをエステル
    Figure 2007521301
     のプロパルギル化により得ることをさらに含んでなる請求項３６３の方法。
  422. 該アミドが３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドである請求項３６３の方法。
  423. 該置換されたヒドラジンが非−遊離塩基ヒドラジンである請求項３６３の方法。
  424. 該非−遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである請求項４２３の方法。
  425. 該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンである請求項３６３の方法。
  426. 該遊離塩基ヒドラジンが４−メトキシフェニルヒドラジンである請求項３６３の方法。
  427. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項３６３の方法。
  428. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導
    体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項３６３の方法。
  429. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項３６３の方法。
  430. 該ピラゾール誘導体が第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項３６３の方法。
  431. Ａｒ−結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項３６３の方法。
  432. Ａｒ−結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
    Figure 2007521301
     を有する請求項３６３の方法。
  433. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＧＡｒから選ばれる請求項３６３の方法。
  434. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが基ＰＧＡｒから選ばれる請求項３６３の方法。
  435. Ａｒが基ＳＧＡｒから選ばれる請求項３６３の方法。
  436. ０，１又は２個の該Ｒｒ置換基がある請求項３６３の方法。
  437. Ｒｒが基ＧＲｒから選ばれる請求項３６３の方法。
  438. Ｒｒが基ＰＧＲｒから選ばれる請求項３６３の方法。
  439. Ｒ５が基ＧＲ５から選ばれる請求項３６３の方法。
  440. Ｒ５が基ＰＧＲ５から選ばれる請求項３６３の方法。
  441. Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項３６３の方法。
  442. Ｒ４がＨである請求項３６３の方法。
  443. ｎが０又は１である請求項３６３の方法。
  444. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＧＲ１から選ばれる請求項３６３の方法。
  445. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が基ＰＧＲ１から選ばれる請求項３６３の方法。
  446. Ｒ１が基ＳＧＲ１から選ばれる請求項３６３の方法。
  447. Ｒｐが基ＧＲｐから選ばれる請求項３６３の方法。
  448. Ｒｐが基ＰＧＲｐから選ばれる請求項３６３の方法。
  449. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＧＲ２から選ばれる請求項３６３の方法。
  450. 式（Ｉ）の化合物において定義された通り場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が基ＰＧＲ２から選ばれる請求項３６３の方法。
  451. Ｒ２が基ＳＧＲ２から選ばれる請求項４５０の方法。
  452. Ｒｑが基ＧＲｑから選ばれる請求項３６３の方法。
  453. Ｒｑが基ＰＧＲｑから選ばれる請求項３６３の方法。
  454. ０，１又は２個の該Ｒｑ置換基がある請求項３６３の方法。
  455. Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項３６３の方法。
  456. Ｒ３がＨである請求項３６３の方法。
  457. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項３６３の方法。
  458. 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−ナトリウム ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートである請求項３６３の方法。
  459. 式（Ｉ）の化合物が固体（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項４５の方法。
  460. 式（Ｉ）の化合物が固体（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項４７の方法。
  461. 式（Ｉ）の化合物が固体（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項５８の方法。
  462. 式（Ｉ）の化合物が固体（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項２９０の方法。
  463. 該ピラゾール酸誘導体（Ｒ８’）を固体として単離することをさらに含んでなる請求項３２３の方法。
  464. 式（Ｉ）の化合物が固体（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である請求項３６３の方法。
JP2006518735A 2003-07-02 2004-06-30 Ｃｃｋ−１受容体モジュレーター Withdrawn JP2007521301A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48431903P 2003-07-02 2003-07-02
US48437003P 2003-07-02 2003-07-02
PCT/US2004/021020 WO2005005393A2 (en) 2003-07-02 2004-06-30 Cck-1 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007521301A true JP2007521301A (ja) 2007-08-02

Family

ID=34068191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006518735A Withdrawn JP2007521301A (ja) 2003-07-02 2004-06-30 Ｃｃｋ−１受容体モジュレーター

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20050026903A1 (ja)
EP (1) EP1641762A2 (ja)
JP (1) JP2007521301A (ja)
KR (1) KR20060030506A (ja)
AR (1) AR045003A1 (ja)
AU (1) AU2004256106A1 (ja)
BR (1) BRPI0412269A (ja)
CA (1) CA2530737A1 (ja)
IL (1) IL172921A0 (ja)
NO (1) NO20060557L (ja)
RU (1) RU2005141571A (ja)
TW (1) TW200524876A (ja)
WO (1) WO2005005393A2 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
US8524302B2 (en) 2009-11-02 2013-09-03 Pepsico Natural flavour enhancers and methods for making same
EP2688890B1 (en) 2011-03-22 2017-08-30 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
CN109020913A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 上海百灵医药科技有限公司 一种酰基化硫代恶唑烷酮的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164381A (en) * 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5051518A (en) * 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
WO1997003945A1 (en) * 1995-07-14 1997-02-06 Smithkline Beecham Corporation Substituted-pent-4-ynoic acids
DE19621687A1 (de) * 1996-05-30 1997-12-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylpyrazolen
HUP0202199A2 (en) * 1999-03-03 2002-10-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
NZ532346A (en) * 2001-09-18 2005-10-28 Onconova Therapeutics Inc Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
US7620632B2 (en) * 2004-06-30 2009-11-17 Skyler Technology, Inc. Method and/or system for performing tree matching
EA200700195A1 (ru) * 2004-06-30 2007-06-29 Янссен Фармацевтика Н.В. α,β-НЕНАСЫЩЕННЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ И КИСЛОТЫ, ПОЛУЧАЕМЫЕ СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЙ ДЕГИДРАТАЦИЕЙ

Also Published As

Publication number Publication date
CA2530737A1 (en) 2005-01-20
TW200524876A (en) 2005-08-01
WO2005005393A2 (en) 2005-01-20
WO2005005393A3 (en) 2005-02-24
RU2005141571A (ru) 2007-07-10
IL172921A0 (en) 2006-06-11
EP1641762A2 (en) 2006-04-05
NO20060557L (no) 2006-03-23
KR20060030506A (ko) 2006-04-10
US20050026903A1 (en) 2005-02-03
AR045003A1 (es) 2005-10-12
BRPI0412269A (pt) 2006-09-05
AU2004256106A1 (en) 2005-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7465808B2 (en) CCK-1 receptor modulators
TWI452035B (zh) 以５員雜環為主之ｐ３８激酶抑制劑
US7589202B2 (en) Substituted pyrazoles
CZ305099B6 (cs) Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV
US20060004195A1 (en) Alpha,beta-unsaturated esters and acids by stereoselective dehydration
JP2006523719A (ja) ホスホジエステラーゼ４抑制剤としてのピラゾール誘導体
KR101730393B1 (ko) 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법
JP2013028582A (ja) ピリダジノン化合物の製造法およびその製造中間体
JP2007521301A (ja) Ｃｃｋ−１受容体モジュレーター
US20050020565A1 (en) CCK-1 receptor modulators
JP2005022972A (ja) ４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体
RU2381219C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ p38
WO1999059998A1 (fr) DERIVES DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE
HU214633B (hu) Eljárás szalicilsav-származékok előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070629

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080202

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20090428