HU221300B1 - 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles, pharmaceuticals compositions containing them, and process for producing these compounds and compositions - Google Patents

Abstract

A találmány az (I) általános képletű pirazolszármazékokra – aképletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,alkil-, alkoxi-, fenil-, hidroxil-, alkil-szulfonil-, alkil-tio-,nitro-, tri- fluor-metil-, ?-(trifluor-metil)-alkoxi-, amino-, alkil-hidroxi-imino-karbonil-csoport, halogénatom, vagy R1 és R2 akapcsolódó fenilcsoporttal együtt adott esetben szubsztituáltnaftilcsoportot jelent, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, R jelentése egyenes szénláncú,telített vagy telítetlen 2–16 szénatomos szénhidrogéncsoport, Yjelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom vagy alkilcsoport, és Xjelentése H, adott esetben szubsztituált fenil-, adott esetben (I)általános képletű vegyülettel észterezett karboxil-, hid- roxil-,acetoxi-, alkanoil-oxi-, alkoxi-, alkil-karbonil-, oximino-, ciano-,amino-, –CO–R5, –NR8OH, –NHR13, – C(R14)?NNH-2-tiazolino, –CH(OH)R14,–C(?NOH)NH2 vagy –C(?NH)N(OH)-alkil-csoport; ahol R5 különféle szervescsoportokat jelent – és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.A fenti vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy (III) általánosképletű aril-hidrazint egy, az alkilláncban legalább 5 szénatomottartalmazó (II) általános képletű 1-aril-(?-szubsztituált)-alkán-1,3-dionnal reagáltatnak. Az (I) általános képletű vegyületekciklooxigenázt és/vagy lipoxigenázt gátló hatásuk következtébengyógyszerkészítmények hatóanyagaként gyulladások és szív-ér rendszeribetegségek kezelésére használhatók. ŕ

Description

A találmány új, szubsztituált pirazolszármazékokra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A találmány tárgya továbbá eljárás szubsztituált pirazolszármazékok, közelebbről l,5-diaril-3-szubsztituált-pirazol-származékok előállítására, továbbá eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított pirazolszármazékok gyulladások, asztma, túlérzékenység, miokardiális ischaemia, és bőrbetegségek

- például pikkelysömör, dermatitis - és gyomor-bél rendszeri gyulladásos betegségek - például gyulladásosbél-tünetek - kezelésére használhatók.

A nemszteroid gyulladásgátlók (NSAID-k) - például indometacin, neproxen, ibuprofen, tolektin, fenoprofen és hasonló vegyületek - általában a prosztaglandinok bioszintézisét befolyásolják, a ciklooxigenáz-enzim gátlása révén. A ciklooxigenázút prosztaglandin-végtermékei felelősek a gyulladások sok korai tünetéért, többek között a fokozott fájdalomérzetért, az ödémához vezető megnövekedett vaszkuláris permeabilitásért és a lázas állapotért. A nemszteroid gyulladásgátlók aktivitása és fenti tüneteket csökkentő képessége főként prosztaglandin-bioszintézist gátló képességüknek tulajdonítható.

Az arachidonsavmetabolizmus másik fő útja a lipoxigenázút. Az arachidonsavmetabolizmus lipoxigenáztermékei, a leukotriének, hidroxi-ejkozatetraénsavak (HETES) és hidroperoxi-ejkozatetraénsavak (HPETES) kimutathatóan vagy feltehetőleg különféle kóros állapotok - többek között akut és krónikus gyulladások, arthritis, allergiás és más túlérzékenységnek tulajdonítható rendellenességek, bőrbetegségek, például pikkelysömör, faggyúmirigy-gyulladás, atopiás dermatitis, kontakt érzékenység, ekcéma és egyéb betegségek, miokardiális ischaemiának vagy infarktusnak, tromboembóliának vagy érgyulladásnak vagy vérlemezke-aggregációnak tulajdonítható másodlagos szív-ér rendszeri betegségek, és fokozott fájdalomérzettel járó rendellenességek, nőgyógyászati rendellenességek, például fájdalmas menstruáció, szemgyulladás, spermiummotilitás vagy funkció, és egyéb betegségek

- kialakulásában játszanak szerepet.

A B₄-leukotrién (LTB₄), a lipoxigenázút másik terméke, valamint a HETES és HPETES más gyulladást okozó anyagok - például tromboxánok és prosztaciklin

- indukcióját mediálhatja, a gyulladásos sejtekkel kemotaktikus, és hiperalgéziás. A fenti mediátorok közül többet azonosítottak a bőrben, tüdőben, koszorúérkeringésben, szemben, gyomor-bél rendszerben és más szervekben, valamint a reumás ízületi gyulladásos betegek ízületi nedvében. A krónikus gyulladásos betegségek - például reumás ízületi gyulladás - esetén a leukociták - valószínűleg LTB₄ által közvetített - krónikus befolyása a tényleges oka az ízületek kopásának.

Feltételezhető, hogy a lipogenázút inhibitorai a gyulladásos betegségekre, így a reumás ízületi gyulladásra is viszonylag maradandó hatást képesek kifejteni, mivel képesek befolyásolni a szövet- és ízületpusztulás tényleges mechanizmusát. Hasonlóképpen a prosztaglandinszintézist a ciklooxigenázúton keresztül gátolni képes vegyületek képesek a gyulladásos folyamatok korai megnyilvánulásait csökkenteni, illetve módosítani. Azok a gyógyászatilag hatásos anyagok, amelyek hasonló koncentrációban mindkét enzimutat képesek gátolni (kettős inhibitorok), még teljesebb megoldást jelenthetnek az ízületi gyulladás, túlérzékenység, dermatológiai, kardiovaszkuláris, gasztointesztinális, szemészeti és nőgyógyászati rendellenességek kezelésében, mint a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek, amelyek csak az egyik utat gátolják, a másikat nem, mint például a nemszteroid gyulladásgátlók, amelyek alapvetően a ciklooxigenázút (prosztaglandinszintézis) inhibitorai.

A szakirodalomból számos l,5-diaril-3-szubsztituáltpirazol-származék ismert, amelyek közül néhány származéknak farmakológiai aktivitásáról is beszámoltak.

Az 1,3,5-triaril-pirazol-származékok szintézisét például Fulmer és munkatársai [J. Hét. Chem. 17, 799-800 (1980)], valamint Foote és munkatársai [J. Hét. Chem. 7, 89-92 (1970)], Beám és munkatársai [J. Hét. Chem. 9, 183-185 (1972)], Soliman és munkatársai [J. Pharm. Sci. 70, 606-610 (1981)] és Barluenga és munkatársai [J. C. S. Chem. Comm. 891 (1979)] ismertették. Soliman és munkatársai [J. Pharm. Sci. 70, 602-605 (1981)] 3-metil-l,5-diaril-pirazolok szintézisét is ismertették, amelyekben az 1-es helyzetű arilcsoport fenil-szulfonil-karbamil- vagy -tiokarbamil-csoport. A fenti irodalmi utalások közül csak Soliman és munkatársai ismertették két idézett cikkükben az általuk előállított, és azokkal rokon szerkezetű pirazolok farmakológiai aktivitását, a fenti vegyületek hipoglikémiás hatással rendelkeznek.

Virmani és munkatársai [Indián J. Chem. Sect. B, 17B, 472-477 (1979)] többek között ismertették a 3-(ωalkil-amino-alkil)-pirazolok szintézisét. A fent ismertetett l,5-diaril-3-szubsztituált-pirazolok az 1-es helyzetben fenilcsoportot, az 5-ös helyzetben 4-nitro-fenil-csoportot és a 3-as helyzetben egy -(CH₂)_n-NHCH₃ általános képletű csoportot tartalmaznak, ahol n értéke 3, 4 vagy 5. A szerzők szerint a fenti vegyületeket biológiai aktivitásuk kimutatására szűrővizsgálatnak vetették alá, és a 94 előállított vegyület közül 9 gyenge gyulladáscsökkentő hatást, két másik diuretikus hatást, és két másik vegyület gyenge tumorellenes hatást mutatott. A fent említett l,5-diaril-3-szubsztituált-pirazolok nem voltak azok között a vegyületek között, amelyeknek farmakológiai hatását ismertették.

Vereshchagin és munkatársai [Zh. Org. Khim. 7, 907-912 (1971)] ismertették l,5-diaril-3-szubsztituáltpirazolok szintézisét. A fenti vegyületek 3-as helyzetű szubsztituense alkoxi-alkilén-csoport, amelyben az alkoxicsoport metoxi- vagy fenoxicsoport, az alkilénrész pedig metilén- vagy izopropiléncsoport, míg az 1-es és 5-ös helyzetű arilszubsztituens szubsztituálatlan fenilcsoport.

Jahn és Wagner-Jauregg [Arzneim-Forsch. (Drug Rés.) 24, 494-499 (1974)] ismertették l,5-diaril-3szubsztituált-4,5-dihidropirazolok szintézisét és bizonyos farmakológiai aktivitását. A fent ismertetett ve2

HU 221 300 Β1 gyületek 1-es helyzetű arilcsoportja fenilcsoport, míg az 5-ös helyzetű arilcsoport fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3metoxi-4-hidroxi-fenil- vagy 2-hidroxi-fenil-csoport. A fenti pirazolok 3-as helyzetben propionsav vagy propiohidroxámsav 3-as helyzetéhez kötődnek. A fenti vegyületek reumaellenes aktivitással rendelkeznek.

Shawali és munkatársai [J. Hét. Chem. 13,

989-992 (1976); és J. Hét. Chem. 14, 375-381. (1977)], és Matsumoto és munkatársai [Bull. Chem. Soc. Japan, 47, 946-949 (1979)] ismertették olyan 1,5diaril-3-szubsztituált-pirazolok szintézisét, amelyek mindegyike hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazott a pirazolgyűrű 4-es helyzetében. A 4-es helyzetű szubsztituens például ciano-, amino-, etoxi-karbonil-, fenil-karbonil-csoport. A fenti irodalmi helyeken nem említették az ismertetett vegyületek biológiai aktivitását.

Shrof és munkatársai [J. Med. Chem. 24,

1521-1525 (1981)] ismertettek egy sorozat benzimidoil-pirazin-származékot. A fenti vegyületek a hipoglikémiás szulfonil-karbamid és biguanid aktivitásával rendelkeznek.

Biere és munkatársai [Arch. Phar. 316, 608-616 (1983)] ismertették az l,4-diaril-pirazol-3-ecetsav-származékok szintézisét, amelyek közül néhány vegyület 5-ös helyzetben arilszubsztituenst tartalmazott. A fenti vegyületeket gyulladáscsökkentő hatás szempontjából patkányokon vizsgálták. Az 5-ös helyzetben is helyettesített származékokat viszonylag hatástalannak találták.

Az 1,5-difenil-4-szubsztituált-pirazol-3-ecetsavszármazékok egy másik csoportját El-Sayed és Otha [Bull. Chem. Soc. Japan, 46,1801-1803 (1973)] ismertették. A fenti vegyületeket köztitermékként használták pirazolo[4,3-c]piridinek előállítására. Az l,5-diaril-4szubsztituált-pirazolok másik csoportját - amelyek közül néhány vegyület 3-as helyzetben metil-, fenil- vagy karboxi-metil-csoporttal lehet szubsztituálva - AlSayeh és munkatársai [J. C. S. Perkin I, 642-645 (1981)] ismertették. A fenti két irodalmi helyen a szerzők nem ismertették a vegyületek farmakológiai aktivitását. Az l,5-diaril-3,4-diszubsztituált-pirazolok és 4,5dihidropirazolok újabb csoportját Fusco és Croce [Gazz. Chem. Ital. 101, 703-722 (1971)] ismertették.

A találmány szerinti eljárással előállított 1,5-diaril3-szubsztituált-pirazolok farmakológiailag aktívak, gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és gátolják a ciklooxigenázutat, a lipoxigenázutat, vagy előnyösen mindkét utat.

Közelebbről, a találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű szubsztituált pirazolszármazékok

- a képletben

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, co-(trifluor-metil)(1-8 szénatomos)alkoxi-csoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos)alkil-hidroxi-imino-karbonilcsoport, vagy

R, és R₂ azzal a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, naftil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoportot alkotnak,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy fenilcsoport,

R jelentése egyenes szénláncú, telített vagy telítetlen 2-16 szénatomos szénhidrogéncsoport,

Y jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és

X jelentése hidrogénatom, adott esetben metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülettel észterezett karboxilcsoport, hidroxilcsoport, acetoxicsöpört, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, oximinocsoport, cianocsoport, aminocsoport, -CO-Rj, -NRgOH, -NHR₁₃, -C(R₁₄)=NNH-2tiazolino, -CH(OH)R₁₄, -C(=NOH)NH₂ vagy -C(=NH)N(OH)-(l-8 szénatomos)alkil-csoport; ahol

R₅ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, -NR₆R₇ vagy -O-NR₁₅R₁₆ általános képletű csoport, ahol

R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, benzil-oxi-csoport, 2-hidroxi(1-8 szénatomos)alkil-csoport, karboxi-(l-8 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, dihidrotiazolilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, (1-8 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-8 szénatomos)alkil-csoport, -OCO(CH₂)_n-COR₉ vagy —OCORjq,

R_g jelentése hidrogénatom, -CO-(l-8 szénatomos)alkil, -CO-(terc-butil), -COC₇H₁₅, -CO-fenil, -SO₂-(l-8 szénatomos)alkil, -COCO₂-(l-8 szénatomos)alkil vagy -COCONHOH csoport, lejelentése -OH, -ONa, di(l—8 szénatomos)alkilamino-csoport és n értéke 2 vagy 3,

R₁₀-CH₂NR_hR₁₂, -CH₂C1, -CH₂O-(l-8 szénatomos)alkil, terc-butil-csoport, vagy -CH(l-8 szénatomos)alkil-CO₂Q, ahol

Q jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,

R_u és R₁₂ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport,

Rj₃ jelentése hidrogénatom, -CO-(l-8 szénatomos)alkil, -CO-(terc-butil), -COC₇H_I5, -CO-fenil, -SO₂-(l-8 szénatomos)alkil, -COCO₂-(l-8 szénatomos)alkil, -COCONHOH, -COCOOH, -COCON-(l-8 szénatomos alkil)-OH vagy -PO[O-(l-8 szénatomos)alkil]₂ csoport,

R₁₄ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy terc-butil-csoport, és

R₁₅ és R)₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

HU 221 300 BI azzal a megkötéssel, hogy (a) ha Y jelentése bróm- vagy klóratom, akkor

X jelentése -COOH, -CH₂OH vagy -COR₅, ahol

R₅ jelentése -NR₆R₇ és R₆ jelentése -OH, és R₇ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, (b) az R| és R₂ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

i) R-X jelentése -(CH₂)₂COOH vagy

-(CH₂)₂CO-NHOH és ii) R₃ és R₄ jelentése 4-metoxi-, 3-metoxi-4-hidroxi-, 2-hidroxicsoport vagy hidrogénatom, és (c) R[ és R₂, vagy R₃ és R₄ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

R-X együtt három szénatomot tartalmaz, amelyek egymáshoz egyszeres szén-szén kötéssel kapcsolódnak -, továbbá a

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nciklohexil-N-hidroxi-propánamid, etil-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(metoxi-fenil)-3-pirazolil]propánamid-N-acetát,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N(N-hidroxi-karbamoil-metil)-propánamid-l/4 hidrát,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N(N-hidroxi-N-metil-karbamoil-metil)-propánamid, etil-N-{2-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etil-karbonil}-(R)-cisztenát-hemihidrát, etil-N-{2-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etil-karbonil} -S-metil-(R)-ciszteinát, és

3-[3-(aceto-acetoxi)-propil]-5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom, és R₃ és R₄ jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, különösen metoxicsoport. R előnyösen két szénatomot tartalmaz. Előnyös továbbá, ha X jelentése hidroxi-(l-8 szénatomos)alkil-csoport, karboxilcsoport, hidroxámsav vagy N-alkil-hidroxámsav; azaz X -CONR₆R₇ általános képletű csoportot jelent, ahol R<, jelentése hidroxilcsoport és R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy N-alkil-hidroxámsav; azaz X -CO-NR₆R₇ általános képletű csoportot jelent, ahol R₆ jelentése hidroxilcsoport vagy -OCO-CH₂Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése dialkil-amino- vagy -CH₂COOH csoport és R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű szubsztituált pirazolszármazékok gyulladáscsökkentő hatású mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve. A hatóanyagot helyileg, orálisan, parenterálisan és aeroszol formájában egyaránt adagolhatjuk. Az (I) általános képletű pirazolszármazékok előnyösen mind a ciklooxigenáz, mind a lipoxigenázutat gátolják a gyógyászati készítményben alkalmazott mennyiségben, emlősszervezetekben.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények gyulladásos tüneteket mutató emlősök kezelésére alkalmazhatók, oly módon, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászatilag hatásos mennyiségben tartalmazó gyógyászati készítményt a kezelendő alanynak helyileg, orálisan, parenterálisan vagy aeroszol formájában adagoljuk.

Az (I) általános képletű 1,5-diaril-3-(<n-szubsztituált rövid szénláncú alkil)-pirazol-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű aril-hidrazint - a képletben Rj és R₂ jelentése a fent megadott - vagy annak sóját az alkilláncban legalább 5 szénatomot tartalmazó (II) általános képletű l-aril-(oj-szubsztituált alkil)-l,3-dionnal - a képletben R, R₃, R₄, X és Y jelentése a fent megadott - reagáltatjuk. A reakciót a reakciókörülmények - például az alkil-1,3-dion-szubsztituense - szempontjából inért poláros oldószerben játszatjuk le. A kapott l,5-diaril-3-(<nszubsztituált rövid szénláncú alkil)-pirazolt ezután előnyösen kinyerjük a reakcióelegyből, de nyerstermék formájában is használhatjuk további vegyületek előállítására. Különösen előnyösek azok az alkil-l,3-dion-származékok, amelyek az alkilláncban 6 szénatomot tartalmaznak, és az ω-helyzetű szubsztituens hidroxilcsoport.

A találmány számos előnnyel rendelkezik.

Legnagyobb előnye, hogy a találmány szerinti eljárással gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyászatilag hatásos vegyületeket állíthatunk elő.

További előnye a találmány szerinti eljárásnak, hogy azzal a kívánt l,5-diaril-3-(o)-szubsztituált rövid szénláncú alkil)-pirazol-származékok viszonylag nagy hozammal állíthatók elő.

További előnye a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek, hogy a gyógyászatilag hatásos vegyületek egy része a ciklooxigenázutat gátolja, ezáltal további lehetőséget biztosít ennek a biológiai folyamatnak a tanulmányozására.

Előnye a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az is, hogy közülük néhány vegyület gátolja a lipoxigenázutat, ezáltal további lehetőséget biztosít ennek a biológiai folyamatnak a tanulmányozására.

A találmány további előnyei szakember számára nyilvánvalóvá válnak a részletes leírás és példák alapján.

Az (I) általános képletben R,, R₂, R₃ és R₄ a pirazolgyűrű 1-es és 5-ös helyzetében kapcsolódó fenilcsoportokon lévő szubsztituenseket jelentik. Előnyösen az Rj és R₂, illetve R₃ és R₄ közül legalább az egyik a megfelelő fenilcsoport 4-es helyzetű hidrogénjét helyettesíti.

Az (I) általános képletben R_1; R₂, R₃, R₄ és X jelentése megadott rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy egyéb hasonló csoportban a „rövid szénláncú” kifejezés alatt 1-8 szénatomos csoport értendő. Ugyanez igaz a fenti rövid szénláncú csoportokat helyettesítő egyéb „rövid szénláncú” csoportokra is.

Azokat a szubsztituenseket, amelyek azonosak X, Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentésére, az alábbiakban részletez4

HU 221 300 Β1 zük. X további - R_b R₂, R₃ és R₄ jelentésével nem közös - jelentéseit azután tárgyaljuk.

A rövid szénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, npentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1etil-butil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3-hexil-, oktilcsoport vagy más hasonló csoport lehet.

A rövid szénláncú alkoxicsoportok a fenti rövid szénláncú alkilcsoportokból képezett oxigén-éterek lehetnek, példaként a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoportot és hasonló csoportokat említjük.

Az R_b R₂, R₃ és R₄ jelentésére definiált rövid szénláncú alkil-tio-csoportok a fenti oxigén-éterekkel analóg tioéterek lehetnek.

A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatomot, továbbá fluor- vagy jódatomot jelent.

A rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport egy, a fenilcsoporthoz kapcsolódó -SO₂- csoporthoz kötve egy fent definiált rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaz. A fenti rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, 2-etil-butil-szulfonil-csoport vagy egyéb hasonló csoport lehet.

Az m-(trifluor-metil)-rövid szénláncú alkoxicsoport olyan fent megadott rövid szénláncú alkoxicsoportot jelent, amely az alkilláncnak a fenilcsoporthoz kapcsolódó szénatomjától legtávolabbi szénatomján egy trifluor-metil-csoport szubsztituenst tartalmaz. A fenti csoport például 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport lehet.

Az (I) általános képletben az arilcsoportok helyett 1-es vagy 2-es helyzetben naftil- vagy szubsztituált naftilcsoport is állhat, a fenti naftilcsoport 1-naftil- vagy 2naftilcsoport lehet. A naftilcsoport szubsztituense 1-8 szénatomos alkoxicsoport lehet. A fenti szubsztituált 1- és 2-naftilcsoport, például 6-metoxi-2-naftilcsoport vagy egyéb hasonló csoport lehet.

A karboxil-(rövid szénláncújalkil-csoportok a fent definiált rövid szénláncú alkilcsoportokat jelentik, amelyek egy karboxilcsoport-szubsztituenst tartalmaznak. A fenti csoportokra példaként a karboxi-metil-, 2-karboxi-hexil-csoportot és a hasonló csoportokat említhetjük. A (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-(rövid szénláncújalkil-csoportok a fenti rövid szénláncú karboxi-alkil-csoportok rövid szénláncú alkil-észterei. A fenti csoportokra példaként a 3-izopropoxi-karbonil-propil-, 4hexil-oxi-karbonil-pentil-csoportot és a hasonló csoportokat említjük.

A (rövid szénláncújalkil-karbonil-csoport karbonilcsoportot tartalmaz, szénatomjainak száma legfeljebb 6, és az R-nek ezzel a részével, amelyhez kapcsolódik az R és X találkozásánál ketont képez. A (rövid szénláncújalkil-karbonil-csoportra példaként az acetil-, propionil-, 2-metil-propionil-, pentoilcsoportot és hasonló csoportokat említjük, amelyeket metil-karbonil-, etil-karbonil-, izopropil-karbonil-, illetve butil-karbonil-csoportnak is nevezhetünk.

Azok a csoportok, amelyekben X jelentése - CO-R₅, ahol R₅ jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, karbonsav-észter-csoportok. Ezeket az észtereket előnyösen úgy nevezzük el, hogy az R-X molekularészt egy szubsztituensegységnek tekintjük. R₅ rövid szénláncú alkoxicsoport jelentése például egy fent megadott ilyen csoport lehet, előnyös a metoxi- és etoxicsoport jelentés. Abban az esetben, ha R₅ jelentése -NRgR₇ vagy -ONR₁₅R₁₆ általános képletű csoport, az R-X molekularészt szintén előnyös egy szubsztituensegységnek tekinteni.

Az R₆ és R₇ jelentésére megadott rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoport előnyösen 2-hidroxi-etil- vagy 2hidroxi-propil-csoport lehet. Ezenkívül előnyös rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoport a 4-hidroxi-butil-csoport vagy egyéb hasonló csoport is.

A piridilcsoportok a piridinszármazékai, amelyek az -NR₆R₇ nitrogénatomjához a piridin nitrogénatomjához viszonyítva 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódhatnak.

R jelentése az (I) általános képletben egyenes szénláncú, telített vagy telítetlen, 2-körülbelül 6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoport. Különösen előnyös, ha az R-X molekularész együtt három, egymáshoz szén-szén kötéssel kapcsolódó telített szénatomot tartalmaz. Előnyös az is, ha R 7-16 szénatomos, telítetlen csoportot jelent.

R szénhidrogéncsoportot jelent, és így szénen és hidrogénen kívül nem tartalmaz más elemet. Ennek következtében bármely, széntől és hidrogéntől eltérő elem az R-X molekularészben az X csoporthoz tartozik, definíciószerűen.

Az (I) általános képletű l,5-diaril-3-szubsztituált-pirazolok gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sói is hasznosak, ezeket úgy állítjuk elő, hogy a pirazolt megfelelő savval kezeljük. A sav például szervetlen sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy egyéb hasonló sav; a szerves sav például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy egyéb hasonló sav lehet. A savaddíciós só formájában lévő (I) általános képletű vegyületet viszont bázissal kezelve szabad bázis formává alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű l,5-diaril-3-szubsztituált-pirazol-származékok - mint fent említettük - karboxilcsoportot vagy hidroxámsavcsoportot is tartalmazhatnak. A fenti csoportok bázisokkal képzett sóinak előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik. A fenti sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű savat megfelelő, nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható lúgos reagenssel kezelve karboxilát- vagy hidroxamát-kationsóvá alakítjuk. A fenti karbonsavak vagy hidroxámsavak nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható kationsói például nátrium-, kálium-, cink-, alumínium-, kalcium- vagy magnéziumsók lehetnek. A fenti sókat egyszerűen előállíthatjuk a fenti karbonsavak vagy hidroxámsavak vizes oldataiban.

R₂ és R₄ jelentése előnyösen hidrogénatom, és R_t és R₃ jelentése halogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport. Az előnyös Rj és R₃ szubsztituensek előnyösen 4-es helyzetben vannak a megfelelő aril- (fenil-) gyűrűn.

R előnyösen két szénatomot tartalmaz, és X jelentése előnyösen karboxilcsoport, hidroxi-metil-csoport,

HU 221 300 Bl hidroxámsav (N-hidroxi-amid) vagy N-(rövid szénláncú)alkil-hidroxámsav [N-hidroxi-N-(rövid szénláncú)alkil-amid],

A különösen előnyös vegyületek néhány jellegzetes képviselőjét az alábbiakban soroljuk fel, a vegyületek után zárójelben feltüntetett számok a vegyületek azonosítását könnyítik meg a kiviteli példákban és a gyulladáscsökkentő hatást bemutató példákban.

1. 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-hidroxi-N-meti 1-propánamid (3),

2. 5-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (2),

3. 5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3-(3-hidroxi-propil)-l(4-metoxi-fenil)-pirazol (56),

4. l-(4-bróm-fenil)-4-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-pirazol (35),

5. nátrium-8-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-5(Z)-oktenoát (32),

6. nátrium-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolilj-propanoát (13),

7. 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-(terc-butil)-N-hidroxi-propánamid (57),

8. N-(karboxi-metil)-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxifenil)-3-pirazolil]-propánamid (66),

9. 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-karboxi-N-izopropil-propánamid (81),

10. 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-ciklohexil-N-hidroxi-propánamid (82),

11. 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-etil-N-hidroxi-propánamid (83),

12. 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-hidroxi-N-fenil-propánamid (84),

13. 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propil-amin (96),

14. 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propanal (11),

15. 5-(4-klór-fenil)-3-(3-oximino-propil)-l-(4-metoxifenilj-pirazol (26),

16. 3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-(4-tolil)pirazol (55).

A találmány hatóanyagként egy fenti (I) általános képletű 1,5-diaril-3-szubsztituált-pirazol-származékot tartalmazó, gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. A fenti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban diszpergáljuk és gyógyászati készítménnyé formáljuk. A készítmény a szubsztituált pirazol egységdózisát tartalmazza.

A találmány szerinti eljárással előállított szubsztituált pirazolszármazékok a lipoxigenáz-enzimút és/vagy ciklooxigenáz (prosztaglandinszintetáz) enzimút gátlására képesek. A gyakorlatban előnyös, ha a gyógyászati készítményben jelen lévő mennyiségű szubsztituált pirazolszármazék mind a lipoxigenáz-, mind a ciklooxigenáz-enzimutat gátolja, ha a készítményt egységdózis formában megfelelő emlősnek - például kísérleti patkánynak - beadjuk.

Egységdózis alatt olyan fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak az ember vagy meleg vérű állatok esetén az egységes dozírozásra, minden egyes egység előre meghatározott, a kívánt farmakológiai hatás eléréséhez szükséges, gyógyászatilag hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a szükséges, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal - például hígítóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal - összekeverve. A találmány szerinti eljárással előállított új egységdózisformákat az adott hatóanyag egyedi tulajdonságai, és az ilyen típusú hatóanyagok humán- vagy állatgyógyászati célokra való formálására vonatkozó előírások szabják meg. Az alkalmazott dózisforma például tabletta, kapszula, pirula, portásak, granula, ostya, vagy egyéb hasonló egységdózis-készítmény, illetve cseppfolyós oldat vagy szuszpenzió lehet.

A hatóanyag a hordozóanyagban diszpergálva van. A diszperzió maga egyszerű elegy, nem ülepedő diszperzió - például emulzió - vagy valódi oldat lehet.

Az in vivő alkalmazott hatóanyag mennyisége a kezelendő alany korától és testtömegétől, a betegség tüneteitől, az alkalmazás gyakoriságától és az alkalmazás módjától függ. A dózis általában közelítőleg 0,01 és 500 mg között változhat testtömeg kg-onként, előnyösebben közelítőleg 0,1-50 mg/testtömeg kg, legelőnyösebben közelítőleg 0,1-25 mg/testtömeg kg lehet. Felnőtt ember napi dózisa közelítőleg 10-200 mg hatóanyag, amelyet egyetlen dózisban, vagy 3-4 adagra osztva adhatunk a betegnek. Az állatgyógyászati dózisok a kezelendő állat emberhez viszonyított testtömegével arányosak.

Az alább közölt adatokból látható, hogy orális adagolási mód mellett a közelítőleg 1-50 mg/testtömeg kg 1,5-diaril-3-szubsztituált-pirazol-származékot tartalmazó egységdózisok kísérleti patkányban (patkányonként közel 200 mg hatóanyag) eredményesen csökkentették a gyulladást. Ezek az eredmények eltérnek a Virmani és munkatársai [Indián J. Chem. Sect. B, 17, 472-477 (1979)] által közölt eredményektől, akik szerint a szerkezetileg hasonló vegyületek nem voltak gyulladáscsökkentő hatásúak.

A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagok lehetnek. A cseppfolyós hordozóanyagok például vizes oldatok lehetnek, amelyek a szubsztituált pirazolszármazékon kívül vagy nem tartalmaznak más anyagot, vagy amellett puffért - például fiziológiás pH-értéket biztosító nátrium-foszfátot -, nátriumkloridot, vagy egyéb hasonló anyagot tartalmaznak.

A cseppfolyós készítmények a víz mellett, vagy víz helyett egyéb folyékony anyagokat is tartalmazhatnak, ezekre példaként a glicerint és a növényi olajokat, például a gyapotmagolajat említhetjük.

A szilárd hordozóanyagok - vagy hígítóanyagok a tabletták és pirulák készítésére szokásosan használt anyagok - például kukoricakeményítő, laktóz, dikalcium-foszfát, sűrítőanyagok, például tragantgyanta vagy metil-cellulóz, finom eloszlású szilícium-dioxid, poli(vinil-pirrolidon), magnézium-sztearát és egyéb hasonló anyagok lehetnek.

A szilárd és cseppfolyós készítmények antioxidánsokat - például metil-parabent vagy propil-parabent -,

HU 221 300 Β1 és édesítőanyagokat - például nádcukrot vagy répacukrot, nátrium-szacharint, nátrium-ciklamátot vagy dipeptid-metil-észter édesítőszereket [amelyeket kereskedelmi forgalomba NUTRASWEET^R (aszpartám) védjegyzett néven hoz a G. D. Searle Co.] - is tartalmazhatnak.

A gyulladásos betegségben szenvedő emlősök gyulladásos állapotának kezelésére a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségével kezeljük a beteget. A gyógyászati készítmény előnyösen addig marad a kezelt emlősben, míg a szubsztituált pirazolszármazék természetes úton - például ürítéssel vagy metabolizmus által - ki nem ürül a szervezetből.

A gyógyászati készítményt orálisan, helyileg vagy injekció formájában adagolhatjuk, a szokásos módon. A gyakorlatban a készítményt előnyösen orálisan, tabletta, kapszula vagy vizes diszperzió formájában adagoljuk.

Amennyiben a gyógyászati készítményt naponta (24 óránként) 3-4 alkalommal adagolhatjuk, a gyulladás kezelésére a gyógyászati készítményt a kezelendő alanynak heteken, hónapokon vagy éveken keresztül is adagolhatjuk, több alkalommal. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményt előnyösen 30 napon keresztül adjuk naponta több alkalommal a kezelendő alanynak.

A találmány értelmében az l,5-diaril-(m-szubsztituált rövid szénláncú alkil)-pirazol-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy aril-hidrazint vagy annak savaddíciós sóját inért, poláros oldószerben l-aril-(o)szubsztituált alkil)-1,3-dionnal reagáltatjuk, amely az alkilláncban legalább 4, de legfeljebb 9 szénatomot tartalmaz. Az aril-hidrazint és az 1,3-alkil-diont előnyösen közel sztöchiometrikus mennyiségben reagáltatjuk egymással.

Az l-aril-((n-szubsztituált alkil)-1,3-dion ω-helyzetű szubsztituense lényegében inért a ciklizációs reakcióban alkalmazott reakciókörülményekkel szemben, azaz a szubsztituens maga nem reagál a reaktánsokkal vagy a ciklizációs reakcióban használt oldószerrel. A szubsztituens például hidroxilcsoport vagy egy fent megadott rövid szénláncú alkoxicsoport lehet. A hidroxilcsoport különösen előnyös, mint ω-helyzetű szubsztituens.

Az aril-hidrazint és az aril-alkil-l,3-diont inért, poláros oldószeres közegben reagáltatjuk egymással. Az oldószer például metanol, etanol, izopropanol, piridin, trietil-amin, vagy egy ezekből készült elegy lehet.

A fenti módon elkészített reakcióelegyet meghatározott ideig keverjük, az 1-aril-hidrazin és az l-aril-(cűszubsztituált alkil)-1,3-dion reakciójának elősegítésére, a kívánt l,5-diaril-3-(üj-szubsztituált rövid szénláncú alkil)-pirazol előállítása céljából. A reakcióidő általában 1-20 óra, a reaktánsoktól, oldószertől és reakció-hőmérséklettől függően.

A ciklizálási reakciót általában szobahőmérsékleten játszatjuk le. A reakcióelegy hőmérséklete rendszerint valamennyit emelkedik a ciklizáció során, de könnyen szabályozható. Szobahőmérsékletet meghaladó hőmérsékleteken is dolgozhatunk.

Abban az esetben, ha a reakció termékeként kapott szubsztituált pirazolt továbbalakítjuk, a ciklizációs reakció után közvetlenül, nyers formában is használhatjuk. A nyersterméket azonban előnyösen a reakcióelegyből kinyerjük és tisztítjuk, például kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan, mielőtt további reakció kiindulási anyagaként, vagy gyulladások kezelésére használnánk.

A pirazol-3-(rövid szénláncújalkil-csoport ω-helyzetű szubsztituensét ezután további reakciókkal átalakíthatjuk, mivel ez a szubsztituens lényegében inért ugyan a ciklizációs és pirazolgyűrű kialakulásával járó reakciókörülményekkel szemben, de nem kell inertnek lennie minden reakciókörülmény között. Közelebbről, (i) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -COOH csoportot tartalmazó megfelelő savvá oxidálunk;

(ii) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -CHO csoportot tartalmazó megfelelő aldehiddé oxidálunk;

(iii) egy X helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 3-as helyzetben olefines telítetlenséget tartalmazó ω-karbonsavvá alakítunk;

(iv) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savkloriddá alakítunk, majd (iv,) egy R₆NHOH általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén -CONR₆OH vagy -COONHR₆ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iv₂) egy R₆R₇NH általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén -CONR₆R₇ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iv₃) egy R₁₅R₁₆NOH általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén -COONR₁₅R₁₆ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(v) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó megfelelő észterré alakítunk;

(vi) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén 1-8 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó megfelelő éterré alakítunk;

(vii) egy X helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Grignard-reakció körülményei között X helyén -CH(OH)R₁₄ általános képletű csoportot (ahol R₁₄ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó szekunder alkohollá alakítunk;

(viii) egy X helyén -CH(OH)R₁₄ általános képletű csoportot (ahol R₁₄ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó szekunder alkoholt X helyén -COR₅ csoportot (ahol R₅ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű ketonná oxidálunk;

(ix) egy X helyén (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Grignard-reakció körülményei között a megfelelő tercier alkohollá alakítunk;

(x) egy X helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy an7

HU 221 300 Bl nak sójával végzett kezeléssel X helyén =N-OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xi) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel végzett kezeléssel X helyén -COO-(l-8 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó megfelelő észterré alakítunk;

(xii) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 2,2,6-trimetil-l,3-dioxen-4onnal végzett reagáltatással X helyén -OCOCH₂COCH₃ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xiii) egy X helyén -CONH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -NH₂ csoportot tartalmazó megfelelő aminná redukálunk;

(xiv) egy X helyén -CONH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet SOCl₂-vel végzett reagáltatással X helyén -CN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xv) egy X helyén -CON-(l-8 szénatomos alkil)-OH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (xv,) borostyánkősavanhidriddel X helyén -CON-(l-8 szénatomos alkil)-O-CO(CH₂)₂COOH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté O-acilezünk, vagy (xv₂) egy HOOC-R₁₀ általános képletű vegyülettel vagy annak aktivált származékával X helyén -CON-(l-8 szénatomos alkil)-OCOR₁₀ általános képletű csoportot (ahol R₁₀ jelentése -CH₂NR,,R₁₂ vagy -CH₂C1 csoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületté O-acilezünk;

(xvi) egy X helyén =NOH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -NR₈OH általános képletű csoportot (ahol R₈ jelentése H) tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk;

(xvii) egy X helyén -NR₈OH általános képletű csoportot (ahol R_s jelentése H) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben X jelentése -NR₈OH általános képletű csoport, és R₈ jelentése -CO-(l-8 szénatomos alkil), -COCO₂-(l-8 szénatomos alkil) vagy -COCONHOH;

(xviii) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet C-eliminációs reakcióval X helyén -NH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xix) egy X helyén -NH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -NHR₁₃ általános képletű csoportot [ahol R₁₃ jelentése -COCO₂-(l-8 szénatomos alkil) vagy -CO-(l-8 szénatomos alkil)-csoport] tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xx) egy X helyén -CONHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -CON(OH)-CO-(l-8 szénatomos alkil) vagy -CO-N(l-8 szénatomos alkoxi)-CO-(l-8 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xxi) egy X helyén -COR₅ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R₅ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) X helyén -C(R₁₄)=N-NH-(2-tiazolil)-csoportot (ahol R₁₄ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xxii) egy X helyén -CN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -C(=NOH)NH₂ vagy -C(=NH)N(OH)-(l-8 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xxiii) egy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Y helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

és/vagy a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol l-(R₃,R₄-diszubsztituált fenil)-6hidroxi-hexán-l,3-diont [(A) vegyület] és R,,R₂diszubsztituált fenil-hidrazin-hidrogén-kloridot [(B) vegyület] reagáltatva l-(R,,R₂-diszubsztituált fenil)-5(R₃,R₄-diszubsztituált fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-pirazolt [(la) általános képletű vegyület] kapunk, a képletekben R,, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fent megadott.

A 2. reakcióvázlattal szemléltetjük bizonyos (I) általános képletű vegyületek átalakítását más, (I) általános képletű vegyületekké. A reakcióvázlat képleteiben R* jelentése (a) képletű l-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-metilén-csoport,

R,-R₇ jelentése a fent megadott, és a nyilak feletti betűk az alábbi reakciókörülményeket jelentik:

a piridínium-klór-kromát;

b Jones-reagens;

c lítium-hexametil-diszilazid/BrPh₃P/CH₂/₄COOH, ahol Ph fenilcsoportot jelent;

d oxalil-klorid;

e R₆NHOH;

f R<,R₇NH.

Az (A) általános képletű aril-diketont - a képletben R₃ és R₄ jelentése a fenti - (B) általános képletű arilhidrazinnal - a képletben R, és R₂ jelentése a fenti reagáltatva (la) általános képletű 1,5-diaril-pirazolt kapunk, amelyet átkristályosítással vagy szilikagélen való kromatografálással választunk el a reakció melléktermékeként keletkező megfelelő 1,3-diaril-pirazoloktól.

A fenti módon kapott (I) általános képletű pirazolszármazékokat vagy savvá (például 12. vegyület) oxidáljuk, például Jones-reagenssel, vagy aldehiddé (például 11. vegyület) például piridínium-klórkromáttal, amint azt a 2. vegyület - azaz 5-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol esetén a példákban ismertetjük.

Az olefinkötést tartalmazó sav (32. vegyület) az aldehidszármazék (11. vegyület) (4-karboxi-butil)-trifenil-foszforánnal végzett kezelésével állítható elő.

A savkloridokat a megfelelő savak (például a 12. vagy 32. vegyület) oxalil-kloriddal tetrahidrofüránban végzett kezelésével állíthatjuk elő. A savkloridokat ezután tetrahidrofurános oldatai formájában hozzáadjuk a

HU 221 300 Bl megfelelő alkil-hidroxil-amin-hidrogén-klorid (R₆NHOH-HC1) tetrahidrofurán-víz-trietil-amin eleggyel készült oldatához; a reakció termékeként alkil-hidroxámsavakat (például 3., 58. és 41. vegyület) kapunk. A megfelelő O-acilezett termékeket (például 53. és 57. vegyület) - amelyek a fenti reakcióban szintén képződhetnek - átkristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal választhatjuk el.

A fenti savkloridokat R₆R₇NH általános képletű aminokkal kezelve amidokat (például 28., 65. és 38. vegyület) kapunk, a képletben R₅ és R₇ jelentése a fent megadott.

A 65. vegyületet Jones-reagenssel oxidálva savat (66. vegyület) kapunk.

A többi (I) általános képletű vegyületet ismert módon állíthatjuk elő pirazol-alkoholból (2. vegyület), aldehidből (11. vegyület) vagy savból (12. vegyület), a 3. reakcióvázlaton feltüntetett reakciók segítségével.

A 3-as helyzetben telítetlen kötést tartalmazó oldallánccal szubsztituált pirazolszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy az aldehidet (11. vegyület) a megfelelő Wittigreagenssel reagáltatjuk az alább részletezett módon, a 2. reakcióvázlatnak megfelelően. A 3. reakcióvázlat képleteiben Rj-R₇ jelentése az 1. és 2. reakcióvázlattal kapcsolatban megadott. R* jelentése l-[5-(4-klór-fenil)-l(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etilén-csoport [(b) képlet].

A nyilak feletti betűk az alábbi reakciókörülményeket jelentik: a[ ecetsav/piridin; a₂ 2,2,6-trimetil-l,3-dioxén-4-on; b NaH, metil-jodid; c CH₂N₂;

d NH₂OH;

e metil-magnézium-bromid;

f piridínium-klór-kromát;

g lauril-trifenil-foszfónium-bromid [BrPh₃P(CH₂)_uCH₃], benzil-trifenil-foszfónium-klorid (PhCH₂ ⁺PPh₃Cl~), (4-metoxi-karbonil-fenil)-trifenil-foszfónium-klorid (4-CO₂MePhCH₂P+Ph₃Cl-).

A fenti reakcióvázlatok szerinti eljárások ismertetésénél a vegyületek száma a példákban a vegyületek azonosítására használt számokat jelentik.

A találmány szerinti eljárás néhány előnyös megvalósítását az alábbi példákkal ismertetjük. Az olvadáspontokat Thomas-Hoover-készülék segítségével határoztuk meg, és nem korrigáltuk. Az infravörös spektrumokat (IR-spektrum) Beckman Instruments IR-8 spektrofotométerrel mértük, és cm-‘-ben fejeztük ki. A magmágneses rezonanciaspektrumokat (NMRspektrum) hidrogénatomra határoztuk meg, a megadott oldószerekben, belső standardként trimetil-szilánt (TMS) használtunk, és a mérést Varian T-60A vagy IBM WP-100 spektrométerrel végeztük. A mérési eredményeket ppm-ben fejeztük ki, a TMS-hez viszonyítva. A zárójelben levő, aláhúzott hidrogének a rezonanciahelyzeteket jelölik. Az El- és Cl-tömegspektrumokat Finnigam 1015D négypólusú tömegspektrométerrel mértük, amelyet Finnigam 9500 gázkromatográffal vagy Finnigan MÁT 8230 Double Focusing nagyfeloldású tömegspektrométerrel kötöttünk össze.

1. példa

5-(4-Klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (2. vegyület) előállítása

35,0 g (0,20 mól) 4-(metoxi-fenil)-hidrazin-hidrogén-kloridot adunk 50 ml, 20 ml piridint tartalmazó metanolhoz. A kapott sűrű szuszpenzióhoz újabb 25 ml metanolt adunk. Ezután az elegyhez tisztán 48,2 g (0,20 mól) l-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-hexán-l,3-diont, majd újabb 25 ml metanolt adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük, majd az elegyet koncentráljuk, és 300 ml kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot 300 ml 1 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. Az olajat Norittal színtelenítjük, 300 ml fonó dietil-éterben. A dietil-éteres oldatot lehűtjük, és az anyagot 300 ml dietil-éterből kristályosítjuk. 49,2 g cím szerinti 2. vegyületet kapunk. A szűrletből további, 9,28 g 2. vegyületet kapunk, az összhozam 91%.

Olvadáspont: 87,5-88 °C

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1,7-2,3 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂),

2,55 (széles s, 1H, OH),

2,80 (t, 2H, J=7Hz, CH₂),

3,75 (t, 2H, J=6Hz, CH₂O),

3,77 (s, 3H, OCH₃),

6,28 (s, 1H, C₄-H),

6,93 (ABq, 4H, J= 12 Hz, 4-OMe-C₆H₄),

6,9-7,3 (m, 4H, 4-Cl-C₆H₄);

IR-spektrum (KBr) (cm~‘):

3320, 2920,1495;

Tömegspektrum (m/e): 342 (M⁺), 312, 298 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₉C1N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C=66,56%, H=5,59%, N=8,17%; talált: C=66,54%, H=5,76%, N=8,02%.

Az 1. és 2. táblázatban ismertetett 1,5-diaril-3-(3hidroxi-propil)-pirazolok előállítását az alábbi általános eljárás szerint végezzük.

mmol megfelelő aril-hidrazint vagy arilhidrazin-hidrogén-kloridot (B) 25 ml, 1 ml piridint tartalmazó metanololdatban oldunk. A kapott oldathoz egyetlen adagban hozzáadunk 10 mmol l-aril-l,3-diont (A). Rövid idő múlva az elegy enyhén felmelegszik, besötétedik és homogénné válik. Az elegyet szobahőmérsékleten 2-20 órán keresztül keverjük, majd az alábbiak szerint feldolgozzuk.

Az elegyet vákuumban koncentráljuk, és 250 ml dietil-éterben felvesszük; az éteres oldatot 200 ml vizes, 1 n sósavoldattal mossuk, színtelenítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, Celite-n átszűrjük és vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket vagy szilikagélen (körülbelül 250 g, 70-270 mesh szemcseméretű szilikagél 60; eluálás dietil-éterrel) kromatografálva, vagy kromatografálás nélkül, közvetlenül átkristályosítással tisztítva 1,5-diaril-pirazolokat kapunk. Bizonyos esetekben az izomer 1,3-diaril-pirazolokat is izoláljuk, kis mennyiségben, az oszlopról az (I) általános képletű pirazolok előtt eluálva.

HU 221 300 Β1

1. táblázat’.

(Ib) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R,a>	Olvadáspont (°C)	Analízisb>	Tömegspektrum (m/e) (M+)
C	H	N
1.	4-H	105,5-106,5	X	X	X	312
2.	4-OMec>	87-88	X	X	X	342
4.	4-C1	85-87	X	X	X	346
5.	3-CF3	olaj	X	X	X	380
35.	4-Br	olaj	X	X	X	390
36.	4-SO2CH3	95-97	X	X	X	390
37.	4-CHj	92-94	X	X	X	326
42.	3,4-diOMe	113-114	X	X	X	372
46.	3-OMe	olaj	X	X	Xd)	342
47.	4-SMe	82-84	X	X	X	358
48.	4-NO2	hab	X	X	xe>	357
51.	4-OCjH,,	olaj	X	X	X	398
52.	[6-MeO-naft-2-il]	hab	X	X	X	392
60.	2-CF3	olaj	X	X	X	-
61.	4-OCH2CF3	87-89	X	X	X	410
8.	3,4-diCl	olaj	X	X	X	380
22.	2-OCH3	78-82	X	X	X	312
62.	4-F	81-82	X	X	X	330
69.	4-NH2	210-213	X	X	x0	327
70.	4-CON(OH)Me	98-100				385
71.	4-iPre)	olaj	X	X	X	354

a) R₂ és R₄=H, kivéve a 32. és 8. vegyületet d)

b) a C, H és N analíziseredmények a kísérleti hibán be- e) lül vannak f)

c) Me jelentése metilcsoport 35 g) hemihidrát

1/4 hidrát di(hidrogén-klorid), monohidrát iPr jelentése izopropilcsoport

2. táblázat’.

(la) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R,3)	r3	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)
9.	H	H	olaj	278
10.	4-OMea) b)	H	olaj	308
18.	2-OMe	H	olaj	308
21.	4-C1	H	olaj	312
30.	4-OMe	4-F	86-87,5	326
50.	3,4-diOMe	H	olaj	338
54.	4-OMe	4-Phc>	habd>	384
55.	4-OMe	4-Me	94,5-96	322
56.	4-OMe	4-CF3	73-75	376
68.	4-OMe	3,4-diCl	56-58	376

a) R₂ és R4=H, kivéve az 50., 58. vegyületet, ahol R₂=OMe és R₄=C1

b) Me jelentése metilcsoport 60

c) Phe jelentése fenilcsoport

d) 1/4 hidrát

HU 221 300 Β1

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk a fenti eljárással, amelyek képletében R_b R₂, R₃ és R₄ jelentése mind hidrogénatomtól eltérő. Például ha (B) általános képletű aril-hidrazinként 3,4-dimetil-fenil-hidrazint és (A) általános képletű l-aril-1,3dionként 3,4-diklór-4,6-dioxo-hexánsavat használunk, 5-(3,4-diklór-fenil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-pirazolt kapunk.

2a. táblázat'.

(Ic) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	r„r2	R’	Olvadáspont (°C)	Analízis	Tömegspektrum (m/e) (M+)
C	H	N
72.	4-OEt	COOH	123-125	X	X	X	370
73.	4-OH	-COOH	239-241	X	X	X	342
74.	3,4-diOMe	-COOH	153-154	X	X	X	386
75.	4-OEP)	-COOEt	olaj	X	X	xb)	398
76.	4-OEt	-CON(OH)Me	hab	X	X	xc>	341
77.	3,4-diOH	COOH	179-180	X	X	xd)	358
78.	3,4-diOMe	-CON(OH)Me	162-163	X	X	X	415
103.	2-OMe	-COOH	135-137	X	X	X	356
104.	2-OMe	-CON(OH)Me	145-147	X	X	X	385

a) Et jelentése etilcsoport

b) hemihidrát

c) 1/4 hidrát d) dihidrát

2b. táblázat'.

(Id) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	r3, r4	Olvadáspont (°C)	Analízis	Tömegspektrum (m/e) (M+)
C	H	N
105.	4-Me	145-147	X	X	Χ3)	336
106.	3-Me	109-110	X	X	xa)	336
107.	3,4-diMe	141-142	X	X	Xa>	350
108.	2,4,6-triMe	141-142	X	X	xa)	364
109.	2-Me	111-112	X	X	X»)	336
110.	4-Et	137-138	X	X	Xa)	350

a) hemihidrát

2. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propionsav (12. vegyület) előállítása

0,92 g (2,68 mmol) 2. vegyület 25 ml acetonnal ké- 50 szült oldatához 3,02 ml (6,04 mmol) 2 n H₂Cr₂O₇-oldatot (Jones-reagens) csepegtetünk, 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a reakcióedény falán kicsapódott krómcsapadékról dekantáljuk. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk és 55 100 ml etil-acetátban felvesszük, desztillált vízzel addig mossuk, míg tiszta szűrletet kapunk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban koncentráljuk. Dietil-éter-hexán elegyből kristályosítva 0,88 g (92%) cím szerinti 12. vegyületet ka- 60 púnk, piszkosfehér kristályok formájában, olvadáspontja 126-128 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2.7- 3,2 (m, 4H,

3,80 (s, 3H, -OC//₃),

6,30 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,5 (m, 8H, aromás),

7,5-8,5 (1H, -COO77);

IR-spektrum (KBr) (cm-¹): 1700;

Tömegspektrum (m/e): 356 (M⁺), 312, 211 (100%); Elemanalízis-eredmények a C|₉H₁₇C1N₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C=63,95%, H=4,80%, N=7,85%; talált: C=63,82%, H=4,92%, N=7,72%.

HU 221 300 Bl

3. példa

Nátrium-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolilj-propanoát-monohidrát (13. vegyület) előállítása

1,0169 g (2,85 mmol) 12. vegyülethez 2,85 ml 5 (2,85 mmol) 1,00 n nátrium-hidroxid-oldatot és 15 ml desztillált vizet adunk. A reakcióelegyet az elegy homogénné válásáig keverjük, majd liofilizáljuk. 1,08 g (98%) cím szerinti 13. vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 300 °C.

NMR-spektrum (CD₃OD) δ ppm:

2.3- 3,2 (m, 4H, -CH₂CH₂-),

3,80 (s, 3H, -OCtf₃),

6,47 (s, 1H, C₄-H),

6,7-7,4 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm¹): 3250, 1640; Elemanalízis-eredmények a C_I9H|₆C1N₂O₃.HO összegképlet alapján:

számított: C = 57,51%, H=4,57%, N=7,06%; talált: C=57,19%, H=4,33%, N = 6,98%.

4. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-fenil-3-pirazolil]-propionsav (17. vegyület) előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az élté- 25 réssel, hogy 1. vegyületet használunk 2. vegyület helyett. 0,86 g (68%) cím szerinti 17. vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 138-139°C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,6-3,2 (m, 4H, -CH₂CH₂-),

6,30 (s, 1H, C₄-H),

6.4- 7,5 (m, 10H, aromás és -COO77);

IR-spektrum (KBr) (cm-¹): 3460,1740;

Tömegspektrum (m/e): 326 (M+), 282, 281 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₁₀H₁₅ClN₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C=66,16%, H=4,63%, N=8,57%; talált: C=66,48%, H=4,72%, N=8,59%.

5. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil] N-hidroxi-N-metil-propánamid (3. vegyület) előállítása

0,99 g (2,77 mmol) 12. vegyület 20 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához 0 °C-on 1 csepp dimetil-formamidot és 0,29 ml (33 mmol) oxalil-kloridot adunk. A hűtőfürdőt 0,5 óra múlva eltávolítjuk és az elegyet további 0,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vá10 kuumban koncentrálva eltávolítjuk az oxalil-klorid esetleges feleslegét, és a 12. vegyület savkloridját 10 ml tetrahidrofuránban felvesszük.

0,35 g (4,16 mmol) metil-hidroxil-amin-hidrogénklorid és 1,55 ml (11,10 mmol) trietil-amin 10 ml tetra15 hidrofurán és 5 ml víz elegyével készült oldatához 0 °Con 5 perc alatt becsepegtetjük a fenti savklorid tetrahidrofurános oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal 100 mire hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szul20 fát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 45 g Baker szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Dietil-éterből átkristályosítva 0,70 g cím szerinti tiszta 3. vegyületet kapunk, a hozam 65%. Olvadáspontja 113-115 °C. Etilacetátból végzett további átkristályosítással fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 125-126 °C. NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2.7- 3,5 (m, 4H, -CH₂CH₂-).

3,18 (széles s, 3H, -N-C//₃),

3,83 (s, 3H, -OC//₃),

6,30 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,4 (m, 8H, aromás),

10,67 (széles s, 1H, -N-OH);

IR-spektrum (KBr) (cm¹): 3160, 1640;

Tömegspektrum (m/e): 356 (M⁺), 339 (100%);

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂₀ClN₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=62,25%, H=5,22%, N=10,89%; talált: C=62,60%, H=5,18%, N = 10,82%.

2c. táblázat'.

(le) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R„R2	r3,r4	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) M+)	Analízis
C	H	N
111.	4-OMe	4-Me	119-121	365	X	X	xa)
112.	4-C1	4-OMe	158-160	385	X	X	X
113.	4-OMe	4-OMe	104-105	381	X	X	X
114.	4-OMe	4-H	hab	351	X	X	xa)
115.	4-OMe	3-Me	137-138	365	X	X	X
116.	4-OMe	3,4-diMe	130-131	379	X	X	X
117.	4-OMe	2,4,6-triMe	133-134	393	X	X	X
118.	4-OMe	2-Me	117-118	365	X	X	X
119.	4-OMe	4-Et	72-74	379	X	X	X

a) 1/2 hidrát

HU 221 300 Β1

2d. táblázat'.

(A) általános képletű 6-aril-4,6-diketo-hexánsav-származékok fizikai állandói

Vegyület száma	Rj, R4	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H
120.	4-Me	139-141	234	X	X
121.	3-Me	92-94	234	X	X
122.	3,4-diMe	98-100	248	X	X
123.	2-Me	139-140	234	X	X
124.	4-Et	114-115	248	X	X
125.	4-C1	137-139	254	X	X
126.	4-F		238	X	X
127.	3,4-diCl	87-90	288	X	X
128.	H	102-105	220	X	X

A 2b. táblázatban ismertetett l,5-diaril-3-pirazolpropionsav-származékokat az alábbi általános eljárással állítjuk elő.

0,1 mól 2d. táblázatban megadott, megfelelő 6-aril4,6-diketo-hexánsav 750 ml, 0,2 mól trietil-amint tartalmazó metanollal készült oldatát 17,4 g (0,1 mól) 4-metoxi-fenil-hidrazin-hidrogén-kloriddal szobahőmérsékleten 1 órán át kezeljük. Ha a reakció ezalatt nem játszódik le teljesen, a reakcióelegyet visszafolyató fűtő alatt 3θ forraljuk a reakció befejeződéséig. A kapott sötét oldatot vákuumban bepároljuk és 700 ml dietil-éterben felvesszük; az éteres oldatot 350 ml 1 n vizes sósavoldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és dietil-éterből át- 35 kristályosítjuk.

A 2b. táblázatban ismertetett vegyületeket közvetlenül a megfelelő 4,6-diketo-hexánsav-származékokból állítjuk elő az alábbiak szerint.

A 2d. táblázatban ismertetett 6-aril-4,6-diketo-he- 40 xánsav-származékokat az alábbi általános eljárással állítjuk elő.

ml vízmentes tetrahidrofuránt és 14 ml diizopropil-amint tartalmazó lombikba nitrogénatmoszférában, °C-on, keverés közben, fecskendő segítségével 45 62,5 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú (0,1 mól) n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra hűtjük. Bázisként a lítium-diizopropil-amid helyett 0,1 mól lítium-hexametil-diszilazidot is használhatunk.

Az így kapott elegyhez 0,1 mól megfelelően helyet- 50 tesített acetofenon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, és a kapott oldatot -78 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd fecskendő segítségével hozzáadunk 4,0 g (0,04 mól) borostyánkősavanhidridet 100 ml tetrahidrofuránban oldva. Az oldatot 55 -78 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékletre melegítjük, és 250 ml 5%-os sósavoldatba öntjük. Az elegyet kétszer 300 ml dietiléterrel extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, θθ

A nátrium-hidroxidos fázist elválasztjuk és 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kétszer 300 ml dietil-éterrel újra extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot a megfelelő oldószerből átkristályosítva kapjuk a 2d. táblázatban ismertetett vegyületeket.

6. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-hidroxi-N-metil-propánamidnátriumsó-monohidrát (3a. vegyület) előállítása 0,6052 g (1,57 mmol) 3. vegyülethez 1,57 ml (1,57 mmol) 1,00 n nátrium-hidroxid-oldatot és 3 ml desztillált vizet adunk. A reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük, ezalatt az elegy homogén lesz. Az oldatot liofilizálva 0,64 g (97%) tiszta cím szerinti 3a. vegyületet kapunk, fehér, higroszkópos anyag formájában, olvadáspontja 100-110 °C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDjOD) δ ppm:

2,3-3,4 (m, 4H, -CH₂CH₂-),

2,92 (széles s, 3H, -NCtf₃),

3,78 (s, 3H, -OCH₃),

6,47 (s, 1H, C₄-H),

6,7-7,6 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm¹): 34200,1600; Tömegspektrum (m/e): 384 (M-Na); Elemanalízis-eredmények a C₂oH_l9N₃Na0₃.H₂0 összegképlet alapján:

számított: C=56,40%, H=4,97%, N=9,87%; talált: C=56,24%, H=4,53%, N=9,70%.

7. példa

O-{2-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etil-karbonil}-N-metil-hidroxil-amin (53. vegyület) előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 20-szoros léptékben ismételjük meg az eljárást.

HU 221 300 Bl

A nyers reakcióterméket szilikagél (Merck Silica Gél 60, 230-400 mesh, 150 g) kromatografálva, metanol és kloroform 3:97 arányú elegyével eluálva 2,5 g 3. vegyületet választunk el a kevésbé poláros komponenssel alkotott elegyből, R_f=0,18.

Ezt az elegyet 75 g szilikagélen (Merck Silika Gél 60, 230-400 mesh) kromatografálva, dietil-éterrel eluálva, és dietil-éter-hexán elegyből kristályosítva 0,81 g (3,7%) cím szerinti 53. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 80-81 °C (éles). NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2.83 (d, 3H, J=7,5 Hz, -NHCtf₃),

2.6- 3,3 (m, 4H, -CH₂CH₂~),

3.83 (s, 3H, -OC/7₃),

6,33 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,4 (m, 4H, aromás),

7,55 (q, J=7,5 Hz, 1H, -N//CH₃);

IR-spektrum (KBr) (cm^-1): 3200,1740; Tömegspektrum (20 eV El) (m/e): 356, 339 (100%),

311,297;

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂₀ClN₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=62,25%, H=5,22%, N=10,89%; talált: C=62,31%, H=5,21%, N= 10,88%.

8. példa

N-(Karboxi-metil)-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxifenil)-3-pirazolil]-propánamid (66. vegyület) előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-hidroxil-amin-hidrogén-klorid helyett glicint használunk. 1,98 g cím szerinti 66. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 185,5-187,5 °C, a hozam 67,4%.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ ppm:

2,4-2,7 (m, 2H, -C//₂,CH₂CON-),

2.7- 3,0 (m, 2H, -CH₂-C7/₂CON-),

3,78 (s, 3H, -OC//₃),

3,78 (d, J=5,5 Hz, 2H, -NHC/ACOOH),

6,53 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,6 (m, 8H, aromás),

8,29 (széles t, J = 5,5 Hz, 1H,

-CONH-CH₂COOH):

IR-spektrum (KBr) (cm^-1): 3360,1725, 1665; Tömegspektrum (m/e): 413 (M+), 311 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₂₀ClN₃O₇ összegképlet alapján:

számított: C=60,94%, H=4,87%, N= 10,15%; talált: C=60,64%, H=4,87%, N=10,01%.

9. példa

3-[5-(4-Klör-fenil)-l-fenil-3-pirazolil]-N-hidroxiN-metil-propánamid (67. vegyület) előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 12. vegyület helyett 17. vegyületet használunk kiindulási vegyületként. 1,24 g cím szerinti 67. vegyületet kapunk, fehér, kristályos formában, olvadáspontja 155-156,5 °C, a hozam 78,0%.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,5-3,5 (m, 4H, -CH₂CH₂-),

3,20 [s, 3H, -N(CH₃)OH],

6,33 (s, 1H, C₄-H),

7,0-7,7 (m, 9H, aromás),

10,37 [széles s, 1H, -N(CH₃)Otf];

IR-spektrum (KBr) (cm^-1): 3120, 1650; Tömegspektrum (m/e): 355 (M+), 309 (100%); Elemanalízis-eredmények a Cj9H_lgClN₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=64,13%, H=5,10%, N=ll,81%; talált: C=64,17%, H=5,45%, N=ll,51%.

10. példa

3-[5-(4-Fluor-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-hidroxi-N-metil-propánamid (45. vegyület) előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 12. vegyület helyett 30. vegyületet használunk kiindulási vegyületként. 1,21 g (83%) cím szerinti 45. vegyületet kapunk, piszkosfehér, kristályos formában, olvadáspontja 151-154 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2.7- 3,5 (m, 4H, -CH₂CH₂-),

3,20 (széles s, 3H, -NC7/₃),

3,83 (s, 3H, -OC//₃),

6,30 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,4 (m, 8H, aromás),

10,4-10,9 (széles s, 1H, -NO//);

IR-spektrum (KBr) (cm-¹): 3140, 1650;

Tömegspektrum (20 eV El) (m/e): 369 (M⁺), 340, 323 (100%);

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂oFN₃0₃ összegképlet alapján:

számított: C=65,03%, H=5,46%, N=ll,38%; talált: C = 64,87%, H=5,59%, N= 11,05%.

11. példa

Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a

2e. táblázatban ismertetett (If) általános képletű vegyületeket.

2e. táblázat'.

(If) általános képletű vegyületek fizikai állandóai

Vegyület száma	r3	R’	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
81.	Cl	izopropil	80-83	413	X	X	xa>
82.	Cl	ciklohexil	74-76	453	X	X	X

HU 221 300 Β1

2e. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	r3	R’	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
83.	Cl	etil	113-114	399	X	X	X
84.	Cl	fenil	113,5-114,5	447	X	X	X
79.	cf3	metil	hab	419	X	X	xb>

a) 1/2C₆H₁₄

b) 1/2H₂O

12. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-hidroxi-propánamid (29. vegyület) előállítása

0,97 g (2,72 mmol) 12. vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on egy csepp dimetil-formamidot (katalizátor) és 0,28 ml (3,26 mmol) oxalilkloridot adunk. A hűtőfürdőt 0,5 óra múlva eltávolítjuk, és az elegyet 0,5 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentrálva eltávolítjuk az oxalil-klorid feleslegét, és a maradékként kapott nyers savkloridot (12. vegyület savkloridja) 10 ml tetrahidrofuránban felvesszük.

0,28 g (4,08 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-klorid és 1,52 ml (10,9 mmol) trietil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml vízzel készült oldatához 0 °C-on 5 perc alatt cseppenként hozzáadjuk a fenti nyers savkloridoldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal 100 ml-re hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Dietil-éterből kristályosítva 0,88 g (87%) cím szerinti 29. vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 154-156 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,4-3,4 (m, 4H, -CH₂CH₂-),

3,80 (s, 3H, -OCH3),

6,30 (s, 1H, C₄-H),

6,3-7,5 (m, 9H, aromás és -NH-);

IR-spektrum (KBr) (cm '): 3260,1665; Tömegspektrum (m/e): 371 (M⁺), 353, 339, 311, 298 (100%);

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₈C1N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=61,37%, H=4,88%, N=ll,30%; talált: C=61,36%, H=5,05%, N= 10,97%.

13. példa

O-{2-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etil-karbonil}-N-(terc-butil)-hidroxil-amin (57. vegyület) és 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)3-pirazolil]-N-(terc-butil)-N-hidroxi-propánamid (58. vegyület) előállítása

0,99 g (2,77 mmol) 12. vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on egy csepp dimetil-formamidot és 0,29 ml (3,33 mmol) oxalil-kloridot adunk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keverést további 0,5 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban 10 ml-re koncentrál15 juk, és cseppenként hozzáadjuk 0,52 g (4,16 mmol) N(terc-butil)-hidroxil-amin-hidrogén-klorid és 1,56 ml (11,1 mmol) trietil-amin 12 ml tetrahidrofuránnal és 6 ml vízzel készült oldatához, 0 °C-on. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, etil-acetáttal 100 ml-re hígít20 juk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot egyesítjük egy 2,72 mmol-os párhuzamos kísérletből származó maradékkal.

Az anyagot szilikagélen (Merck Silica Gél 60,

230-400 mesh, 72 g) kromatografálva, dietil-éter és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva és hideg dietil-éter-hexán elegyből kristályosítva 1,19 g (51%) cím szerinti 57. vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 73-74,5 °C, és etil30 acetát és dietil-éter elegyből átkristályosítva 0,63 g (27%) cím szerinti 58. vegyületet kapunk, fehér kristályos formában, olvadáspontja 137-138 °C.

57. vegyület NMR-spektruma (CDC1₃) δ ppm:

1,10 [s, 9H, -C(Ctf₃)₃],

2,7-3,4 (m, 4H, -CH₂CH₂-),

3,80 (s, 3H, -OCtf₃),

6,32 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,5 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm^-1): 3480, 1730;

Tömegspektrum (20 eV El) (m/e): 339 (100%), 311, 297;

Elemanalízis-eredményei a C₂₃H₂₆C1N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=64,55%, H=6,12%, N=9,82%;

talált: C=64,41%, H=6,19%, N=9,71%.

58. vegyület NMR-spektruma (CDC1₃) δ ppm:

1,25 [s, 9H, -C(Ctf₃)₃],

2.7- 3,4 (m, 4H, -Ctf₂Ctf₂-),

3,83 (s, 3H, -OC//₃),

6,33 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,5 (m, 8H, aromás),

10,08 (s, 1H, -N-OH);

IR-spektrum (KBr) (cm¹): 3460, 3130,1620,1590; Tömegspektrum (20 eV El) (m/e): 427 (M⁺), 339 (100%), 311,297;

Elemanalízis-eredménye a C₂₃H₂₀ClN₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=64,55%, H=6,12%, N=9,82%;

talált: C=64,62%, H = 6,38%, N=9,72%.

HU 221 300 Β1

14. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-feml)-3-pirazolil]propanal (11. vegyület) előállítása

10,02 g (46,5 mmol) piridínium-klór-kromát

500 ml diklór-metánnal készült oldatához 5,09 g (15,5 mmol) 2. vegyületet adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük, majd vákuumban körülbelül 200 ml-re koncentráljuk, és dietil-éterrel 1 literre hígítjuk. A kapott oldatot Celite-n keresztülszűrjük, és a szűrőpogácsát kétszer 200 ml dietil-éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 120 g szilikagélen (Baker szilikagél) kromatografáljuk, az eluálást dietil-éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük, és az anyagot dietil-éterből kristályosítjuk. 0,88 g (17%) cím szerinti tiszta 11. vegyületet kapunk, fehér, kristályos formában, olvadáspontja 101-102 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,8-3,2 (m, 4H, -C//₂C/7₂CHO),

3,85 (s, 3H, -OCT/₃),

6,32 (s, 1H, C₄-H),

6,7-7,4 (m, 8H, aromás),

9,93 (t, J = 1 Hz,-C77O);

IR-spektrum (KBr) (cm^-1): 1715;

Tömegspektrum (m/e): 340 (M+), 312 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₁₉H_]7C1N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C=66,96%, H=5,03%, N=8,22%; talált: C=66,72%, H=5,12%, N = 8,13%.

75. példa

Nátrium-8-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-5(Z)-oktenoát (32. vegyület) előállítása

5,25 ml (24,9 mmol) hexametil-disziliazán 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához +5 °C-on 16,3 ml (23,8 mmol) 1,46 mol/1 koncentrációjú n-butil-lítiumoldatot adunk. A hűtőfürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk és az elegyhez 5,17 g (11,7 mmol) (4-karboxi-butil)trifenil-foszfónium-bromidot adunk. Az elegyet 45 percen keresztül tovább keverjük és hozzáadunk 3,61 g (10,6 mmol) 11. vegyületet. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal 600 ml-re hígítjuk és kétszer 200 ml vízzel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 160 g szilikagélen (Baker) kromatografáljuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 3,39 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, szabad sav formájában tiszta, sárga olajként.

0,57 g (1,34 mmol) fenti tiszta savhoz 1,34 ml (1,34 mmol) 1,00 n nátrium-hidroxid-oldatot és kis mennyiségű vizet adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül keveijük, majd liofilizáljuk. 0,60 g cím szerinti 32. vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 95%.

Szabad sav NMR-spektruma (CDCl₃) δ ppm:

1,4-3,1 [m, 10H,

-C77₂,C77₂CH=CH(C77₂)₃COOH],

3,80 (s, 3H, -OC77₃),

5,2-5,7 (m, 2H, -C77=C77-),

6,33 (s, 1H, C₄-H),

6,7-7,5 (m, 8H, aromás);

Tömegspektrum (20 eV El) (m/e): 426 (M+2), 424 (M+), 365, 351, 337, 298 (100%).

32. vegyület NMR-spektruma (CD₃OD) δ ppm:

1.4- 3,1 [m, 10H, -C77₂C77₂CH=CH(C77₂)₃-],

3,80 (s, 3H, -OC77₃),

5.2- 5,7 (m, 2H, -C77=C77-),

6,45 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,5 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm^-1): 3440,1565; Tömegspektrum (m/e): 423 (M-Na); Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₄N₂NaO₃.l,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=61,40%, H=5,69%, N=5,97%; talált: C=61,60%, H=5,46%, N=5,51%.

16. példa

8-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-hidroxi-N-metil-5(Z)-okténamid (41. vegyület) előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 12. vegyület helyett a cím szerinti amidnak megfelelő savat használjuk. 0,94 g cím szerinti 41. vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, a hozam 62%.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1.5- 3,5 (m, 1H,

-(C77₂)₂-CH=CH-(C77₂)₃CON(C77₃)O77),

3,8 (s, 3H, -OCT/₃),

5.3- 5,7 (m, -C77=C77-, 2H),

6,30 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,4 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (tiszta) (cm^-1): 3160,1630; Tömegspektrum (20 eV, El) (m/e): 455 (M+2), 453 (M⁺), 407, 379, 365, 298 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₈C1N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C = 66,14%, H=6,22%, N=9,26%; talált: C=65,78%, H=6,55%, N=8,93%.

7. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]Ν,Ν-dietil-propánamid (28. vegyület) előállítása

1,01 g (2,83 mmol) 12. vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on 1 csepp dimetil-formamidot és 0,30 ml (3,40 mmol) oxalil-kloridot adunk. Fél óra múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 0,5 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oxalil-klorid feleslegét, és a maradékként kapott savkloridot 25 ml tetrahidrofüránnal hígítjuk és 0 °C-ra hűtjük. Az így kapott oldathoz 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,17 ml (11,32 mmol) dietil-amint. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd dietil-éterrel 100 ml-re hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. Dietiléterből végzett kristályosítással 0,98 g (84%) cím sze16

HU 221 300 Bl rinti 28. vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyagként, olvadáspontja 111-112 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1,13,1,17 [2t, J=7 Hz, 6H, -N(CH₂C/7₃)₂],

2,5-3,8 [m, 8H, -CH₂CH₂- és -N(CH₂CH₃)₂], 5

3,80 (s, 3H, -0CH₃),

6,30 (s, 1H, C₄-H),

6,7-7,4 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm^-1): 1630;

Tömegspektrum (20 eV, El) (m/e): 411 (M⁺), 311 10 (100%);

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₆C1N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=67,06%, H=6,36%, N=10,20%; talált: C=67,14%, H=6,34%, N=9,95%.

18. példa

A 17. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietil-amin helyett ammónium-hidroxidot, 4-amino-fenolt, O,N-dimetil-hidroxilamin-hidrogén-kloridot, 2-amino-fenolt, 2-aminotiofenolt, 2-amino-piridint, illetve etanolamint használunk. Az így előállított (lg) általános képletű vegyületeket a 3. táblázatban ismertetjük.

3. táblázat:

(lg) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	-NRf,R7	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
31.	amino-	145-146	355	X	X	X
34.	4-hidroxi-anilino-	223-226	447	X	X	X
44.	N-metil-N-metoxi-amino-	136-137	399	X	X	X
40.	2-piridil-amino-	176-177	432	X	X	X
63.	2-hidroxi-anilino-	198-200	448	X	X	X
64.	2-merkapto-anilino-	157,5-159	468	X	X	X
65.	2-hidroxi-etil-amino	115-118	399	X	X	xa)

a) 1/4 hidrát

A 17. példa szerint eljárva állítjuk elő a 3a. táblázatban ismertetett (lg) általános képletű vegyületeket is.

3a. táblázat:

(lg) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	-NR6R7	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
85.	(c) képlet	227-228	440	X	X	Xa>
86.	4-metoxi-anilino-	187,5-189	461	X	X	xa)
87.	-NH-CH2COOC2H,	104-105,5	441	X	X	X
88.	-nh-ch2conhoh	160-162	428	X	X	Xa>
89.	-NH - CH2CON(OH)CH3	180-182	442	X	X	X
90.	(d) képlet	235-237	423	X	X	Xa>
100.	-NHCH(COOC2H5) - CH2 SH		487	X	X	x8)
101.	NH CH(COOC5H5) -CH2SCH3	93-96	501	X	X	X

a) 1/4 hidrát

b) 1/2 hidrát

19. példa

A 17. példában leírtak szerint járunk el, de a 12. vegyület helyett a megfelelő savat használjuk, és a kapott savkloridot ammónium-hidroxiddal, illetve dietil-aminnal reagáltatjuk. A kapott (Ih) általános képletű vegyü60 leteket a 4. táblázatban ismertetjük.

HU 221 300 Β1

4. táblázat'.

(Ih) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	-NR6R7	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
38.	-nh2	125-127	423	X	X	X
39.	-N(C2Hs)2	olaj	479	X	X	X

20. példa

3-(3-Acetoxi-propil)-5-(4-klór-fenil)-l-fenil-pirazol (7. vegyület) előállítása

1,00 g (3,20 mmol) 1. vegyületet, 1,0 ml (11 mmol) ecetsavanhidridet és 30 ml diklór-metánt elegyítünk, és a kapott elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 150 ml vízbe öntjük és 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet koncentráljuk. 1,1 g olajat kapunk, amelyet 150 g szilikagélen (Silicagel 60, 70-230 mesh) kromatografáljuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 1,10 g (90%) cím szerinti 7. vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (CDC1₃) 8 ppm:

2,05 (s, 3H, CH₃CO),

1,8-2,4 (m, 2H, -CH₂C//₂CH₂-),

2,8 (dist. t, J = 8Hz, CH₂-)

4,2 (t, 2H, J=6 Hz, CH₂O),

6,32 (s, 1H, C₄-H),

7,1-7,5 (m, 9H, aromás);

IR-spektrum (tiszta) (cm^-1): 2960, 1740, 1600; Tömegspektrum (m/e): 354 (M⁺), 311, 281, 268 (100%);

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₁₉ClN₂O2 összegképlet alapján:

számított: C=67,69%, H=5,40%, N=7,89%; talált: C=67,78%, H=5,36%, N=8,07%.

21. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propil-metil-éter (24. vegyület) előállítása 0,135 g (3,37 mmol) 60%-os olajos nátrium-hidridszuszpenzióhoz 10 ml tetrahidrofúránban +5 °C-on 1,05 g (3,06 mmol) 2. vegyület 20 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd 0,21 ml (3,37 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyhez metanolt adunk, majd vákuumban koncentráljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Baker) kromatografáljuk, az eluálást dietiléterrel végezzük. 0,98 g cím szerinti 24. vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában, a hozam 90%. NMR-spektrum (CDC1₃) 8 ppm:

1,8-2,4 (m, 2H, -CH₂C77₂CH₂OCH₃),

2,6-3,0 (m, 2H, -C77₂,CH₂,CH₂OCH₃),

3,35 (s, 3H, -CH₂OC77₃),

3,48 (t, J=7 Hz, 2H, -CH₂C77₂OCH₃),

3,78 (s, 3H, aromás -OC//₃),

6,28 (s, 1H, C₄-H),

6,7-7,4 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (tiszta) (cm-*): 1250, 830; Tömegspektrum (m/e): 357 (M+l, 100%), 323, 298;

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂,ClN₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C=67,31%, H=5,93%, N=7,85%; talált: C=67,15%, H = 6,07%, N=7,77%.

22. példa

5-(4-Klór-fenil)-3-(3-hidroxi-butil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (20. vegyület) előállítása

2,20 ml (7,04 mmol) metil-magnézium-bromid ml dietil-éterrel készült oldatához 0 °C-on 1,60 g (4,69 mmol) 11. vegyület 70 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük, 30 perc alatt. Az elegyet 1 órán keresztül keveijük, majd a reakciót telített, vizes ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fá30 zist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 65 g szilikagélen (Baker 40 gm) kromatografáljuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 1,33 g (79%) cím szerinti 20. vegyületet kapunk, tiszta, halványsárga olaj formájában.

NMR-spektrum (CDC1₃) 8 ppm:

1,25 [d, J=6 Hz, 3H, -CH(OH)CH₃],

1.6- 2,2 [m, 2H, -C//₂-CH(OH)-),

2,2-2,8 (m, 1H, -077),

2,83 (t, J=7 Hz, 2H, C//₂),

3,78 (s, 3H, -OCT/₃),

3.7- 4,2 [m, 1H, -CH₂-C77(OH)-CH₃],

6,27 (s, 1H, C₄-H),

6.7- 7,4 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (tiszta) (cm¹): 3380;

Tömegspektrum (m/e): 256 (M⁺), 341, 312, 311, 298 (100%);

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂₁ClN₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C=67,31%, H=5,93%, N=7,85%;

talált: C=67,38%, H=6,35%, N=7,61%.

23. példa

5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-(3-oxo-butil)pirazol (23. vegyület) előállítása

3,65 g (16,93 mmol) piridínium-klór-kromát 20 ml diklór-metános szuszpenziójához 3,02 g (8,46 mmol) 20. vegyület 15 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, majd a krómcsapadékról dekantáljuk és kétszer 150 ml etil-acetáttal mossuk a csapadékot. A reakcióelegyet és a mosófolya18

HU 221 300 Β1 dékokat egyesítjük, florisilen átszűijük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 120 g szilikagélen (Baker 40 gm szilikagél) kromatografáljuk, az eluálást dietiléter és hexán 1:1 térfogatarányú elegye—>100% dietiléter-gradienssel végezzük. Az anyagot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva 2,09 g (70%) cím szerinti 23. vegyületet kapunk, fehér, kristályos formában, olvadáspontja 85-86 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,20 (s, 3H, -CO-CT/₃),

2.7- 3,2 (m, 4H, -CH₂CH₂-),

3,78 (s, 3H, -OC//₃),

6,25 (s, IH, C₄-H),

6.7- 7,4 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm¹): 1715;

Tömegspektrum (m/e): 355 (M+), 321, 311; Elemanalízis-eredmények a C₂₀Hi₉C1N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C=67,70%, H=5,40%, N=7,90%; talált: C=67,41%, H=5,24%, N=7,90%.

24. példa

5-(4-Klór-fenil)-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (27. vegyület) előállítása

1,32 ml 3,2 mol/1 koncentrációjú (4,23 mmol) metil-magnézium-bromid 15 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához 0 °C-on 1,00 g (2,82 mmol) 23. vegyület 25 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát csepegtetjük, 20 perc alatt. Az elegyet 1 órán keresztül keveijük, majd a reakciót telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, dietil-éterrel 100 ml-re hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 45 g szilikagélen (Baker) kromatografáljuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 0,68 g cím szerinti 27. vegyületet kapunk (a hozam 80% a visszanyert kiindulási anyaggal korrigálva), színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1,30 [s, 6H, -C(C//₃)₂OH],

1.7- 2,2 (m, 2H, -C/CC-OH),

2,2-2,7 (széles s, IH, -OH),

2.7- 3,1 (m, 2H, C//₂),

3,78 (s, 3H, -OCH₃),

6,25 (s, IH, C₄-H),

6,6-7,4 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (tiszta) (cm¹): 3390,1250;

Tömegspektrum (20 eV, El) (m/e): 370 (M⁺), 355, 312 (100%), 311, 298;

Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₂₃C1N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C=68,01%, H=6,25%, N=7,55%; talált: C=67,80%, H=6,30%, N=7,24%.

25. példa

5-(4-Klór-fenil)-3-(3-oximino-propil)-l-(4-metoxifenil)-pirazol (26. vegyület) előállítása

1,00 g (2,93 mmol) 11. vegyület 30 ml etanollal készült oldatához 0,31 g (4,40 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 0,47 g (5,87 mmol) piridint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva 0,67 g (64%) cím szerinti 26. vegyületet kapunk, fehér kristályos formában, olvadáspontja 134-135 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2.5- 3,3 (m, 5H, -CH₂CH₂- és =N-OH),

3,78 (s, 3H, -OCH₃),

6,30 (s, IH, C₄-H),

6.5- 7,4 (m, 8H, aromás és -CH₂-C//=CH-N-OH);

IR-spektrum (KBr) (cm '): 3210;

Tömegspektrum (20 eV El) (m/e): 355 (M+), 338 (100%), 311, 297;

Elemanalízis-eredmények a Ci₉H₁₈C1N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=64,13%, H=5,10%, N=ll,81%; talált: C=63,79%, H=4,93%, N= 11,53%.

26. példa

5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-[3(Z)hexadecenil]-pirazol (33. vegyület) előállítása 0,70 ml (3,34 mmol) hexametilén-diszilazán 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához +5 °C-on 1,97 ml 1,55 mol/1 koncentrációjú (3,05 mmol) n-butil-lítiumot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és 15 perc múlva hozzáadunk 1,68 g (3,20 mmol) tridecil-trifenil-foszfónium-bromidot. Az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,99 g (2,90 mmol) 11. vegyületet és a reakcióelegyet 30 percen keresztül tovább keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 1:1 térfogatarányú dietiléter—hexán elegyben felvesszük, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. 1,42 g cím szerinti 33. vegyületet kapunk, nyerstermék formájában, amelyet 55 g szilikagélen (Baker) kromatografálunk, az eluálást dietil-éter és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,95 g cím szerinti 33. vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, a hozam 65%.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

0,7-3,1 [m, 29H, -Ctf₂C//₂CH=CH(C//₂)_nC//₃],

3,80 (s, 3H, -OC//₃),

5,3-5,7 (m, 2H, -CH=CH-),

6,30 (s, IH, C₄-H),

6.6- 7,5 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (tiszta) (cm¹): 2940, 2860;

Tömegspektrum (20 eV El) (m/e): 508 (M+2), 506 (M+), 449, 351, 338, 298 (100%);

Elemanalízis-eredmények a C₃₂H₄₃C1N₂O összegképlet alapján:

számított: C=75,78%, H=8,55%, N=5,52%; talált: C=75,54%, H=9,03%, N=5,44%.

27. példa

5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-feml)-3-[4-feníl-3(E)butenil]-pirazol (14. vegyület), és 5-(4-klór-fenil)l-(4-metoxi-fenil)-3-[4-fenil-3(E,Z)-butenil] -pirazol (15. vegyület) előállítása

HU 221 300 Bl

6.29 g (29,2 mmol) piridínium-klór-kromát 40 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 5,00 g (14,6 mmol) 2. vegyület 30 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük, majd a reakcióedény falán lerakodott krómcsapadékról dekantáljuk. A csapadékot kétszer 200 ml etil-acetáttal mossuk, a mosófolyadékot a reakcióeleggyel egyesítjük, florisilen keresztülszűrjük és vákuumban koncentráljuk. Dietil-éterből átkristályosítva 4,20 g (84%) 11. vegyületet kapunk, nyerstermék formájában, a 16. vegyülettel (dimer-észter) szennyezve.

1,07 ml (5,06 mmol) hexametil-diszilazán 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához + 10 °C-on 2,98 ml (4,62 mmol) n-butil-lítiumot adunk. A hűtőfiirdőt eltávolítjuk és 15 perc múlva 1,88 g (4,84 mmol) benzil-trifenil-foszfónium-kloridot adunk az elegyhez. 45 perc múlva hozzáadunk 1,50 g (4,40 mmol) fenti 11. nyers aldehidet 10 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül tovább keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 150 ml dietil-éterben felvesszük, szűrjük és vákuumban koncentráljuk.

Az így kapott maradékot 85 g szilikagélen (Baker) kromatografáljuk, az eluálást dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegye—>100% dietil-éter-gradienssel végezzük, E-olefin (14. vegyület), E/Z-olefinek (15. vegyület) és dimer-észter (16. vegyület) elegyét kapjuk. A 14. vegyületet dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az összes terméket egyesítjük egy

2,93 mmol 11. vegyületből kiinduló szintézis termékeivel. így 1,33 g 14. vegyületet kapunk, fehér kristályos formában, olvadáspontja 93-95 °C, a hozam 44%; 1,12 g (37%) vegyes E/Z olefin (15. vegyületet, Z/E arány: 7:3), mint tiszta színtelen olaj; és 0,40 g (8,0%) dimer észter (16. vegyület) mellett.

14. vegyület NMR-spektruma (CDC1₃) δ ppm:

2.4- 3,2 (m, 4H, -C//₂C//₂),

3,80 (s, 3H, -OCtf₃),

6,2-6,7 (m, 2H, CH=CH),

6.30 (s, 1H, C₄-H),

6,7-7,6 (m, 13H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm-¹): 1245;

Tömegspektrum (m/e): 414 (M⁺), 310, 297 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₃C1N₂O összegképlet alapján:

számított: C=75,26%, H=5,59%, N=6,75%; talált: C=75,45%, H=5,77%, N = 6,77%.

15. vegyület NMR-spektruma (CDC1₃) δ ppm:

2.5- 3,2 (m, 4H, -CH₂CH₂~),

3,80 (s, 3H, -OCtf₃),

5.5- 6,7 (m, 2H, -CH=CH-),

6,30 (s, 1H, C₄-H),

6,7-7,6 (m, 13H, aromás);

IR-spektrum (tiszta) (cm-*): 1250;

Tömegspektrum (m/e): 414 (M+), 311, 297 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₃C1N₂O összegképlet alapján:

számított: C=75,26%, H = 5,59%, N=6,75%; talált: C=74,86%, H=5,96%, N=6,61%.

28. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-feml)-3-pirazolil]propil-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propionát (16. vegyület) előállítása

0,40 g (1,12 mmol) 12. vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on egy csepp dimetil-formamidot és 0,12 ml (1,35 mmol) oxalil-kloridot adunk. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd a hűtőfiirdőt eltávolítjuk és az elegyet 1 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentrálva eltávolítjuk az oxalil-klorid feleslegét, a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban felvesszük és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,38 ml (1,12 mmol) 2. vegyületet és 0,47 ml (3,36 mmol) trietil-amint adunk. 15 perc múlva a hűtőfiirdőt eltávolítjuk és az elegyet 1 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegyet 50 ml-re hígítjuk dietil-éterrel, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. Az anyagot 45 g szilikagélen (Baker) kromatografáljuk, az eluálást dietil-éter és hexán 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 59%-os hozammal cím szerinti 16. vegyületet kapunk, fehér, félszilárd anyag formájában.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1,8-2,4 (m, 2H, -CH₂C//₂CH₂-),

2.5- 3,3 (m, 6H, -CH₂-CH₂CH₂OCOCH₂CH₂-),

3,80 (s, 6H, -OCH₃),

4,25 (t, J=6,5 Hz, 2H, -CH₂Gtf₂OCO-),

6,27+6,33 (2s, 2H,2xC₄-H),

6,7-7,5 (16H, m, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm '): 1730;

Tömegspektrum (DCI): 681 (M + l), 325; Elemanalízis-eredmények a C₃₈H₃₄C1₂N₄O₄ összegképlet alapján:

számított: C=66,96%, H=5,03%, N=8,22%; talált: C=66,60%, H=4,90%, N=7,83%.

29. példa

3-[4-(4-Metoxi-karbonil-fenil)-3(E)-butenil]-5-(4klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (25. vegyület) előállítása

1,08 ml (5,13 mmol) hexametil-diszilazán 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához +5 °C-on 3,02 ml 1,55 mol/1 koncentrációjú (4,68 mmol) n-butil-lítiumot adunk. 15 perc múlva hozzáadunk 2,19 g (4,91 mmol) (4-metoxi-karbonil-fenil)-trifenil-foszfónium-kloridot és a hűtőfiirdőt eltávolítjuk. 30 perc múlva hozzáadunk 1,52 g (4,46 mmol) 11. vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet 0,5 órán keresztül tovább keverjük. Az elegyet vákuumban koncentráljuk és a maradékot 80 g szilikagélen (Baker) kromatografáljuk, az eluálást dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyes 100% dietil-éter-gradienssel végezzük. A kapott anyagot dietil-éterből átkristályosítva 1,10 g cím szerinti 25. vegyületet kapunk tiszta formában, fehér kristályos anyagként, olvadáspontja 126-128 °C, a hozam 48%. NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2.5- 3,1 (m, 4H, -CH₂CH₂~),

3,80 (s, 3H, -OCT/₃),

3,90 (s, 3H, -COOC//₃),

HU 221 300 BI

5,8-6,7 (m, 2H, -CH=CH~),

6,30 (s, IH, C₄-H),

6.7- 8,2 (m, 12H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm-*): 1725;

Tömegspektrum (m/e): 472 (M⁺), 441, 297 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₂₈H₂₅C1N₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C=71,10%, H=5,33%, N=5,92%; talált: C=71,30%, H = 5,22%, N = 5,97%.

30. példa

Metil-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propionát (19. vegyület) előállítása

0,98 g (2,75 mmol) 12. vegyület 10 ml dietil-éterrel és 15 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk - amelyet N-nitrozo-N-metil-karbamidból és 40%-os dietil-éteres kálium-hidroxid-oldatból állítunk elő -, míg a reakcióelegy sárga színe állandósul. A reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 0,85 g (83%) cím szerinti 19. vegyületet kapunk, fehér kristályos formában, olvadáspontja 117-118 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,5-3,4 (m, 4H, -CH₂CH₂~),

3.70 (s, 3H, -COOC//₃),

3,80 (s, 3H, -OCHJ,

6,28 (s, IH, C₄-H),

6.7- 7,4 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm-¹): 1730;

Tömegspektrum (m/e): 370 (M⁺), 339, 311 (100%); Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₁₉ClN₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C=64,77%, H=5,16%, N=7,56%;

talált: C=64,47%, H=5,15%, N=7,65%.

31. példa

3-(3-Aceto-acetoxi-propil)-5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (59. vegyület) előállítása

1.71 g (0,005 mól) 5-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol és 0,71 g (0,005 mól)

2,2,6-trimetil-l,3-dioxén-4-on 100 ml xilollal készült oldatát 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Ezután az oldatot szobahőérsékletre hűtjük és vákuumban koncentráljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 1,7 g (80%) cím szerinti 59. vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1.8- 2,4 (m, 4H, -CH₂C7/₂CH₂-),

2,1 (s, 3H, -COCH₃),

2.8 (t, 2H, J=7 Hz, CH₂),

3,48 (s, 2H, COCtf₂CO),

3,85 (s, 3H, -OC//₃),

4.25 (t, 2H, J=7 Hz, CH₂OCO),

6.25 (s, IH, C₄-H),

6.9 (d, J=8 Hz, 2 aromás H),

7,0-7,4 (m, 6H, aromás H);

IR-spektrum (tiszta) (cm^-1): 1750, 1725;

Tömegspektrum (m/e): 426 (M⁺), 341;

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₃C1N₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C=64,71%, H = 5,43%, N=6,56%; talált: C=64,97%, H=5,67%, N=6,13%.

32. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propil-amin (96. vegyület) előállítása

0,13 g (3,5 mmol) lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 1,00 g (2,81 mmol) 31. vegyületet adunk 15 ml tetrahidrofüránban, cseppenként, miközben a reakció-hőmérsékletet az elegy forráspontja alatti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 17 órán keresztül forraljuk, majd a reakciót 0,13 ml víz, 0,13 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldat, majd újra 0,39 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük és kétszer 25 ml 1,0 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük és 25 ml etil-acetáttal mossuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban koncentráljuk. 0,86 g (90%) cím szerinti 96. vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1.6- 2,3 (m, 4H, -CH₂C//₂CH₂N7/₂-),

2.6- 3,1 (m, 4H, -C7/₂,CH₂Ctf₂NH₂),

3,78 (s, 3H, -OC/7,),

6,27 (s, IH, C₄-H),

6.6- 7,5 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (tiszta) (cm-¹): 3380, 1520; Tömegspektrum (DCI) (m/e): 344 (MH++2), 342 (MH⁺, 100%);

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H_2QC1N₃O összegképlet alapján:

számított: C=66,76%, H=5,90%, N=12,29%; talált: C=66,70%, H=5,97%, N=ll,83%.

33. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propánnitril (95. vegyület) előállítása

7,75 g (21,8 mmol) 31. vegyület 400 ml vízmentes benzollal készült szuszpenziójához 4,78 ml (65 mmol) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A tionil-klorid esetleges feleslegét jeges vízzel elbontjuk. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban koncentráljuk. Dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva 6,43 g (87%) cím szerinti 95. vegyületet kapunk, halványsárga kristályos formában, olvadáspontja 107-109 °C. NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,4-3,2 (m, 4H, -CH₂CH₂~),

3,82 (s, 3H, -OC//₃),

6,41 (s, IH, C₄-H),

HU 221 300 Β1

6,7-7,5 (m, 8H, aromás);

IR-spektrum (KBr) (cm¹): 2250, 1510;

Tömegspektrum (El) (m/e): 339 (M+2, 1 Cl), 337 (M+, 100%);

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₆C1N₃O összegképlet alapján:

számított: C=67,55%, H=4,77%, N=12,44%; talált: C=67,23%, H=4,88%, N=12,21%.

34. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metöxi-feml)-3-pirazolil]N-metil-N-szukcinil-oxi-propánamid (129. vegyület) előállítása

5,0 g (12,96 mmol) 3. vegyület 13 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 1,3 g (12,99 mmol) 15 borostyánkősavanhidridet adunk 5 ml piridinben, és a kapott elegyet 72 órán keresztül keverjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük és dietil-éterből átkristályosítjuk. 6,21 g 5 (98%) cím szerinti tiszta 129. vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 146-147 °C.

Tömegspektrum (m/e): 485 (M⁺); Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₄C1N₃O₆ összegkép10 létalapján:

számított: C=59,32%, H=4,98%, N=8,65%; talált: C=59,68%, H=4,97%, N=8,75%.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az 5. táblázatban ismertetett (Ii) általános képletű vegyületeket is.

5. táblázat'.

(Ii) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	r3,r4	R’	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
130.	4-CH3	-CH2CH2COOH	131-132	465	X	X	X
131.	3,4-diCH3	ch2ch2cooh	124-125	479	X	X	X
132.	4-C1	ch2ch2ch2cooh	üveg	385 (M-114)	X	X	X
133?)	4-C1	-CH2CH2COONa	240 (bomlik)	507	X	X	X

a) sesquihidrát formában előállítva, a 34. példa szerint előállított vegyület 1 n nátrium-hidroxidos kezelésével

35. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N' ,N '-dimetil-(glicinil-oxi)-N-metil-propánamid (134. vegyület) előállítása

1,61 g (15,61 mmol) Ν,Ν-dimetil-glicin és 3,21 g (15,55 mmol) Ν’,Ν’-diciklohexil-karbodiimid 22 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 6,0 g (15,55 mmol) 3. vegyületet adunk, és az elegyet 44 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Diklór-etán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 6,8 g (93%) cím szerinti 134. vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 103-104 °C. Tömegspektrum (m/e): 470 (M+);

Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂7C1N₄O₄ összegképlet alapján:

számított: C=61,20%, H=5,76%, N=ll,90%; talált: C=61,26%, H=5,94%, N=ll,79%.

A 134. vegyület oxalátsóját trihidrát formájában állítjuk elő, fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 114-115 °C.

Elemanalízis-eredmények a

C₂₄H₂₇C1N₄O₄.C₂H₂O₄.3H₂O összegképlet alapján:

számított: C = 50,77%, H = 5,74%, N=9,ll%;

talált: C=50,68%, H=5,73%, N=8,64%.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 6. táblázatban ismertetett (Ii) általános képletű vegyületeket is.

6. táblázat'.

(Ii) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	r3, r4	R’	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
135.	4-C1	C-C5H8NHCOOtBu	155-156	596	X	X	X
136.	4-C1	-CH2CH2CO-morfolin	108-109	554	X	X	X
137.	4-C1	-CH2CH2CONEt2	43-44	540	X	X	Xa>
138.	4-Me	-CH2NMe2	77-78	450	X	X	X

a) 1/4 hidrát

HU 221 300 Β1

36. példa

3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]N-(klör-acetil-oxi)-N-metil-propánamid (139. vegyület) előállítása

7,0 g (18,14 mmol) 3. vegyület 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,99 ml (18,1 mmol) metil-morfolint adunk és a kapott oldatot -10 °C-ra hűtjük nitrogénatmoszférában. Hozzáadunk 1,44 ml (18,1 mmol) klór-acetil-kloridot, és az elegyet 10 percen keresztül keverjük, szüljük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 5,7 g (68%) cím szerinti tiszta 139. vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 110-111 °C.

Tömegspektrum (m/e): 461 (M⁺);

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₎C1₂N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=57,15%, H=4,58%, N=9,09%; talált: C=57,42%, H=4,55%, N = 8,99%.

A 36. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a

7. táblázatban ismertetett (Ij) általános képletű vegyületeket is.

7. táblázat'.

(Ij) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R’	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
140.	-ch3	130-132	427	X	X	X
141.	-C(CH3)3	144-145	469	X	X	X
142.	-CHjOCH3	98-100	457	X	X	xa)

a) 1/4 hidrát

Az 5. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő hidroxil-aminokat használva állítjuk elő a 8. táblázatban ismertetett (Ik) általános képletű vegyületeket.

8. táblázat'.

(Ik) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R’	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/c) (M+)	Analízis
C	H	N
143.	-CH2CH2-piridil	üveg	695	X	X	xa)
144.	CH(Me)COOEt	125-127	471	X	X	X
145.	-CH(Me)COOH	148-150	443	X	X	X
146.	c8hI7	olaj	483	X	X	X

a) 1/2 hidrát

7. példa

3-[4-Bróm-5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolilj-propionsav (147. vegyület) előállítása 3,57 g (10 mmol) 12. vegyületet és 1,78 g (10 mmol) N-bróm-szukcinimidet 150 ml szén-tetraklorid és 20 ml kloroform elegyében oldunk, és az elegyet 16 órán keresztül keverjük. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat dietil-éterből kristályosítva 2,18 g tiszta cím szerinti 147. vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 147,5-148 °C. Tömegspektrum (m/e): 435 (M⁺);

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₆BrClN₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C=52,37%, H=3,70%, N=6,43%; talált: C=52,58%, H=3,69%, N=6,27%.

N-bróm-szukcinimid helyett N-klór-szukcinimidet használva állítjuk elő a megfelelő 4-klórszármazékot, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja

123,5-124,5 °C (182. vegyület).

Tömegspektrum (m/e): 391 (M⁺);

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₆C1₂N₂O₃.1/4H₂O összegképlet alapján:

számított: C=57,66%, H=4,20%, N=7,08%; talált: C=57,78%, H=4,12%, N=6,96%.

A 37. példa szerint előállított savakat használva, az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 9. táblázatban ismertetett (II) általános képletű vegyületeket.

HU 221 300 Β1

9. táblázat:

(II) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	X	r3, r4	R	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
148.	Br	4-C1	Me	hab	463	X	X	X
149.	Cl	4-C1	Me	hab	419	X	X	xa)
150.	Br	4-C1	H	150-151	449	X	X	X

a) hidrát

A 37. példában leírtak szerint eljárva, de 12. vegyület helyett 2. vegyületet használva 4-bróm-5-(4-klór-fenil)3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazolt (183. vegyületet) kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 118,5-120 °C, a hozam 87%. Tömegspektrum (m/e): 420 (M+);

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₈BrClN₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C=54,11%, H=4,30%, N=6,64%; talált: C=54,20%, H=4,35%, N=6,59%.

Ugyancsak a fentiek szerint eljárva, de N-klór-szukcinimidet használva 4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazolt (184. vegyületet) kapunk, sárgásbarna szilárd anyag formájában, olvadáspontja 113-115 °C.

Tömegspektrum (m/e): 376 (M⁺);

Elemanalízis-eredmények a C|₉H₁₈C1₂N₂O2 összegképlet alapján:

számított: C=60,49%, H=4,81%, N=7,43%; talált: C=60,30%, H=4,82%, N=7,36%.

38. példa

N-(3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propil}-hidroxil-amin (151. vegyület) előállítása 2,70 g (7,59 mmol) 26. vegyület 50 ml, 2 mg metilnarancs-indikátort tartalmazó metanollal készült oldatához 0,52 g (8,4 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk 20 ml metanolban, és ezzel egyidejűleg 2 n sósavoldat megfelelő sebességű adagolásával a pH-t 3 és 4 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, pH 1 értékre savanyítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, pH-ját 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 90 g szilikagélen (Merck Silica gél 60, 230-400 mesh) kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Dietil-éterből kristályosítva 1,64 g cím szerinti tiszta

151. vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 91-93 °C, a hozam 60%. Tömegspektrum (m/e): 357 (M+); Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₂₀ClN₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C = 63,77%, H=5,63%, N=ll,74%; talált: C=63,63%, H=5,74%, N=ll,63%.

39. példa

N-{3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propil}-N-hidroxi-acetamid (152. vegyület) előállítása

1,25 g (3,49 mmol) 151. vegyület és 0,97 ml (6,9 mmol) trietil-amin 35 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához 0,25 ml (3,5 mmol) acetil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, 165 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítva 1,06 g (76%) tiszta cím szerinti

152. vegyületet kapunk, fehér kristályos anyag formájában, olvadáspontja 121-123 °C.

Tömegspektrum (m/e): 399 (M⁺); Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₂₂C1N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=63,07%, H=5,55%, N=10,51%; talált: C=62,83%, H=5,95%, N=10,43%.

A 39. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő savkloridot használva állítjuk elő a 10. táblázatban ismertetett (lm) általános képletű vegyületeket.

10. táblázat:

(lm) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
153.	-CO-terc-butil	138-140	441	X	X	X
154.	-CO-C7H15	90-91	483	X	X	X
155.	-co-c6h5	hab	461	X	X	X
156.	-so2ch3	173-175	435	X	X	X

HU 221 300 Β1

40. példa

Etil-N-{3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propil}-hidroxi-oxamát (157. vegyület) előállítása

A 39. példában leírtak szerint járunk el, de acetilklorid helyett etil-oxalil-kloridot használunk. Cím szerinti 157. vegyületet kapunk, fehér hab formájában. Tömegspektrum (m/e): 457 (M⁺);

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₄C1N₃O₃ összegképlet alapján: 10 számított: C=60,33%, H=5,28%, N=9,18%; talált: C=60,55%, H=5,67%, N=9,18%.

41. példa

N-{3-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazo- 15 lil]-propil}-N,N'-dihidroxi-oxamid (158. vegyület) előállítása

0,25 g (3,5 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-klorid és

0,81 g (1,8 mmol) 7C. vegyület (észter) 17 ml etanollal készült oldatához 7,1 ml (7,1 mmol) 1 n nátrium-etilát-ol- 20 datot adunk. Az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd megsavanyítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. Etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályo- 25 sítva cím szerinti tiszta 158. vegyületet kapunk, fehér kristályos formában, olvadáspontja 145-146,5 °C.

Tömegspektrum (m/e): 444 (M+); Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₂₁C1N₄0₅.0,25H₂0 összegképlet alapján:

számított: C = 56,13%, H=4,82%, N= 12,47%; talált: C=56,16%, H=4,76%, N=12,32%.

42. példa

2-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]- 35 etil-amin (159. vegyület) előállítása 1,0 g (2,8 mmol) 12. vegyület 25 ml benzollal készült oldatához 0,39 ml trietil-amint és 0,60 ml (2,8 mmol) difenil-foszforil-azidot adunk. A reakcióelegyet 70 °C-on 1,5 órán keresztül melegítjük, majd lehűt- 40 jük és vákuumban koncentráljuk. Hozzáadunk 2 ml dioxánt, majd 0,3 ml tömény sósav 2 ml dioxánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és etil-acetáttal 50 ml-re hígítjuk. A szerves oldatot 0,25 n nátrium-hid- 45 roxid-oldattal mossuk és 1 n sósavoldattal extraháljuk.

Az extraktumokat egyesítjük, 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Dietil-éterből kristályosítva 0,62 g (68%) cím szerinti tiszta 159. vegyületet kapunk, halványsárga kristályos formában, olvadáspontja 95-97 °C.

Tömegspektrum (m/e): 327 (M+);

Elemanalízis-eredmények a C₁₈H_i8ClN₃O összegképlet alapján:

számított: C=65,95%, H=5,53%, N = 12,82%; talált: C=66,14%, H=5,57%, N=13,10%.

43. példa

Etil-2-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etil-amin-N-oxo-acetát (160. vegyület) előállítása

3,24 g (9,8 mmol) 152. vegyület és 1,56 ml (10,9 mmol) trietil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,1 ml (9,8 mmol) etil-oxalil-kloridot adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal 400 ml-re hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 110 g Merckszilikagél 60-on (230-400 mesh) kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 3,6 g (85%) cím szerinti 160. vegyületet kapunk, fehér kristályos formában, olvadáspontja 93-94 °C. Tömegspektrum (m/e): 427 (M⁺);

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₂C1N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=61,75%, H=5,18%, N=9,82%; talált: C=61,56%, H = 5,29%, N=9,78%.

44. példa

Etil-3-[5-(4-klór-feml)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propil-amin-N-oxo-acetát (161. vegyület) előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de a 42. vegyület helyett a 32. példa szerint előállított amint (96. vegyületet) használjuk. Cím szerinti 161. vegyületet kapunk, sárga olaj formájában.

Tömegspektrum (m/e): 441 (M+); Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₄C1N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=62,51%, H=5,49%, N=9,51%; talált: C=62,41%, H=5,66%, N=9,25%.

A 43. vagy 44. példa szerint előállított vegyületekből kiindulva állítjuk elő ismert módon all. táblázatban összefoglalt vegyületeket.

11. táblázat:

(In) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	n	R	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/c)(M+)	Analízis
C	H	N
162.	3	-COCON(Me)OH	111-113	442	X	X	X
163.	2	-COCON(Me)OH	110-111	428	X	X	X
164.	3	-COCONHOH	183-185	428	X	X	X

HU 221 300 Bl

11. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	n	R	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
c	H	N
165.	2	COCONHOH	188-189	414	X	X	X
166.	3	-COCOOH	157-159	413	X	X	X

45. példa

N-Acetil-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propil-amin (169. vegyület) előállítása 0,96 g (2,8 mmol) 96. vegyület és 0,59 ml (4,2 mmol) trietil-amin 25 ml tetrahidrofuránnal ké- 15 szült oldatához 0,2 ml (2,8 mmol) acetil-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal 200 ml-re hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. Etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítva 0,78 g tiszta cím 20 szerinti 169. vegyületet kapunk, piszkosfehér kristályos formában, olvadáspontja 129-131 °C, a hozam 72%.

Tömegspektrum (m/e): 383 (M+);

Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₂₂C1N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=65,70%, H = 5,78%, N=10,95%;

talált: C=65,85%, H=6,00%, N=10,88%.

A 45. példában leírtak szerint eljárva, de acetil-klorid helyett trimetil-acetil-kloridot, metánszulfonil-kloridot és dietil-klór-foszfátot használva állítjuk elő a 12. táblázatban ismertetett (Io) általános képletű vegyületeket.

12. táblázat'.

(Io) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
168.	-CO-t-Bu	104-105	425	X	X	X
169.	SO2Me	108-110	419	X	X	X
170.	-PO(OEt)2	olaj	477	X	X	Xa>

a) 1/4 hidrát

46. példa

N-Acetil-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N-hidroxi-propánamid (171. vegyület) előállítása

5,0 g (13,45 mmol) 12. példa szerint előállított 29. vegyület 200 ml diklór-metánnal készült fehér szuszpenziója és 1,88 ml (13,48 mmol) trietil-amin elegyét -10 °C-ra hűtjük nitrogénatmoszférában, és az elegyet 0,91 ml (12,8 mmol) acetil-kloriddal kezeljük. Az elegyet -10 °C-on 45 percen keresztül keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kapott nyersterméket gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Dietil-éterből átkristályosítva cím szerinti 171. vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 110-111 °C. Tömegspektrum (m/e): 413 (M⁺);

Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₂₀ClN₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=60,94%, H=4,87%, N=10,15%; talált: C=61,19%, H=5,15%, N=9,77%.

47. példa

N-Acetil-N-acetoxi-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxifenil)-3-pirazolil]-propánamid (172. vegyület) előállítása

A 46. példában leírtak szerint eljárva, de 2 ekvivalens acetil-kloridot használva állítjuk elő a cím szerinti 172. vegyületet, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 111-112 °C.

Tömegspektrum (m/e): 455 (M⁺);

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₂C1N₃O₅ összegképlet alapján:

számított: C=60,59%, H=4,86%, N=9,22%; talált: C=60,52%, H=5,12%, N=9,06%.

48. példa

5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-(3-oxo-butil)pirazol-tiazol-2-il-hidrazon (173. vegyület) előállítása

2,15 g (6,06 mmol) 23. vegyület 6,2 ml etanollal és 0,2 ml jégecettel készült oldatát 35 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 0,698 g (6,06 mmol) 2-tiazolil-hidrazint. Az elegyet 80 percen keresztül keverjük, majd a kapott bama oldatot szobahőmérsékletre hűtjük 1 órán keresztül, végül -15 °C-on állni hagyjuk, szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. 1,22 g (45%) cím szerinti 173. vegyületet kapunk, sárgásbarna szilárd anyag formájában, olvadáspontja 128-129 °C.

Tömegspektrum (m/e): 451 (M⁺);

HU 221 300 Bl

Elemanalízis-eredmények a C23H22CIN5S összegképlet alapján:

számított: C=61,12%, H=4,91%, N=15,50%; talált: C=60,89%, H=4,81%, N=15,12%.

A 48. példában leírtak szerint eljárva, de 23. vegyület helyett a 15. táblázatban feltüntetett megfelelő ketont vagy 11. vegyületet (aldehidet) használva állítjuk elő a 13. táblázatban ismertetett (Ip) általános képletű vegyületeket.

13. táblázat:

(Ip) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/c) (M+)	Analízis
C	H	N
174.	H	169-170	473	X	X	X
175.	-CH2CH3	149-152	465	X	X	xa>
176.	fenil	104-105	513	X	X	xb)

a) 1/4 hidrát

b) 1/2 hidrát

A 22. példában leírtak szerint eljárva, de metil-mag- zium-kloridot használva állítjuk elő a 14. táblázatban isnézium-bromid helyett etil-magnézium-bromidot, fe- mertetett (Iq) általános képletű vegyületeket. nil-magnézium-bromidot, illetve terc-butil-magné14. táblázat:

(Iq) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
C	H	N
177.	-CHjCHj	84-85	370	X	X	X
178.	fenil	107-108	418	X	X	xa)
179.	terc-butil	127-129	398	X	X	xa)

a) 1/4 hidrát

A 23. példában leírtak szerint eljárva, de a 14. táblá- 20. vegyület helyett állítjuk elő a 15. táblázatban ismerzatban ismertetett megfelelő alkoholokat használva a 40 tetett (ír) általános képletű vegyületeket.

15. táblázat:

(ír) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület száma	R	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/e) (M+)	Analízis
c	H	N
180.	ch2ch3	89-90	368	X	X	X
181.	fenil	138-139	416	X	X	X

49. példa

2-[5-(4-Klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]etil-karboxamid-oxim (184. vegyület) előállítása 1,0 g (2,96 mmol) 95. vegyület 6 ml metanollal készült szuszpenziójához 0,50 g (5,9 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,40 g (5,9 mmol) hidroxil-aminhidrogén-klorid 5 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vákuumban koncentráljuk és a maradékot víz és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A kapott fehér habot etil-acetátból kristályosítva 0,65 g (59%) cím szerinti 184. vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 132-134 °C.

Tömegspektrum (m/e): 370 (M⁺);

HU 221 300 Β1

Elemanalízis-eredmények a C|₉H|₉C1N₄0₂.0,25H₂0 összegképlet alapján:

számított: C=60,80%, H=5,24%, N=14,93%; talált: C=60,73%, H=5,18%, N= 14,74%.

50. példa

N-Hidroxi-N-metil-2-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxifenil)-3-pirazolil]-etil-karboxamid-oxim-monohidrát (185. vegyület) előállítása

A 49. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy hidroxil-amin-hidrogén-klorid helyett Nmetil-hidroxil-amin-hidrogén-kloridot használunk. Cím szerinti 185. vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 106-110 °C. Tömegspektrum (m/e): 384 (M+);

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂₁N₄O₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C=59,62%, H=5,75%, N=13,91%; talált: C=59,62%, H = 5,65%, N= 13,61%.

A 18. példában leírtak szerint eljárva, de dietil-amin helyett oktil-amint használva állítjuk elő az alábbi (lg) általános képletű vegyületet.

Vegyület száma	nr6r7	Olvadáspont (°C)	Tömegspektrum (m/c)(M + )	Analízis
C	H	N
186.	-NH-C8H17	95-96	467	X	X	X

57. példa

3-[l-(4-Metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-4-metil-3-pirazolil]-N-hidroxi-N-metil-propánamid (187. vegyület) előállítása

A 2d. táblázatban összefoglalt 4,6-dioxo-hexánsavak előállítására ismertetett eljárást ismételjük meg, az- 25 zal az eltéréssel, hogy a megfelelően szubsztituált acetofenonok helyett 4’-metil-propionfenont használunk. 5-Metil-6-(4-metil-fenil)-4,6-dioxo-hexánsavat kapunk.

A 2b. táblázatban ismertetett pirazol-propionsavak szintézisére ismertetett eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő 6-aril-4,6-diketohexánsavak helyett 5-metil-6-(4-metil-fenil)-4,6dioxo-hexánsavat használunk. 3-[l-(4-Metoxi-fenil)-5(4-metil-fenil)-4-metil-3-pirazolil]-propionsavat ka- 35 púnk.

Az 5. példában leírtak szerint eljárva, de 12. vegyület helyett a fent kapott propionsavszármazékot használva cím szerinti 187. vegyületet kapunk.

Gyulladásgátló hatás kimutatása in vivő

A poliarthritist kísérleti patkányokban (Lewistörzs, közel 200 g testtömeg) indukáljuk, oly módon, hogy az állat hátsó mancsának talp alatti szövetébe Mycobacterium butyricum ásványolajjal készült szuszpenzióját injektáljuk. Az injekció beadása után 10 nappal a patkányokat csoportokra osztjuk és feljegyezzük a talptérfogatot és a testtömeget. A másik, injektálatlan hátsó talp térfogatát higanypletizmográf segítségével határozzuk meg. Az állatokat ezután oráli30 san kezeljük a vizsgálandó vegyületekkel, öt egymás utáni napon keresztül. Az injektálás utáni 14. napon körülbelül 4 órával az utolsó dózis beadása után lemérjük a talp térfogatokat és a testtömegeket, és kiértékeljük a hatást.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyulladásgátló hatását a talptérfogat-növekedés %-os gátlásaként fejezzük ki. A vizsgálati eredményeket a találmány szerinti eljárással előállított számos vegyületre a 16. táblázatban foglaljuk össze.

16. táblázat'.

(I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatása in vivő* [R=-(CH₂)₂-]

Vegyület száma	Rj, R2 b>	R3 c>, r4	X	Gátlás (%)a>	Dózis po. (mg/kg)
1.	H	4-C1	CH2OH	62%	50
2.	4-OMe	4-C1	-ch2oh	[ED50=3,6]
3.	4-OMe	4-C1	CON(CH3)OH	[ED50=4,l]
4.	4-C1	4-C1	-ch2oh	68%	50
7.	H	4-C1	-CH2OAc	54%	50
8.	3,4-diCl	4-C1	-CH2OH	41%	50
10.	4-OMe	H	-ch2oh	30%	50
11.	4-OMe	4-C1	-CHO	[ED50=2,6]
12.	4-OMe	4-C1	-CO2H	[EDso=5,2]
13.	4-OMe	4-C1	-CO2Na	[ED5O=1,8]

HU 221 300 Bl

16. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Ri>R2b)	r3ar4	X	Gátlás (%)a>	Dózis po. (mg/kg)
16.	4-OMe	4-C1	- CO2(CH2)3pirazol	82%	25
17.	H	4-C1	-CO2H	50%	25
19.	4-OMe	4-C1	-CO2Me	69%	40
20.	4-OMe	4-C1	-CH(OH)Me	19%	40
21.	4-C1	4-H	CH2OH	52%	50
22.	2-OMe	4-C1	-ch2oh	33%	50
23.	4-OMe	4-C1	coch3	53%	40
24.	4-OMe	4-C1	-CH2OMe	64%	25
25.	4-OMe	4-C1	-CH=CH-^^-CO2Me	18%	25
26.	4-OMe	4-C1	-CH=NOH	79%	25
28.	4-OMe	4-C1	-CONEt2	44%	25
29.	4-OMe	4-C1	-CONHOH	91%	25
30.	4-OMe	4-F	-CH2OH	42%	25
31.	4-OMe	4-C1	-conh2	75%	25
32.	4-OMe	4-C1	-CH=CH-(CH2)3-CO2Na	69%	25
34.	4-OMe	4-C1	-CONH-^^-OH	21%	25
35.	4-Br	4-C1	-CH2OH	65%	25
36.	4-SO2Me	4-C1	-ch2oh	40%	50
37.	4-CH3	4-C1	-CH2OH	41%	25
38.	4-OMe	4-C1	-CH=CH-(CH2)3-CONH2	40%	40
3a.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)ONa	65%	10
44.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)OMe	69%	25
45.	4-OMe	4-F	-CON(CH3)OH	51%	25
62.	4-F	4-C1	-ch2oh	31%	50
47.	4-SMe	4-C1	-CH2OH	48%	25
48.	4-NO2	4-C1	-CH2OH	40%	40
51.	4-OC5Hu	4-C1	-CH2OH	6,4%	30
53.	4-OMe	4-C1	-CO2NHMe	94%	40
54.	4-OMe	4-Ph	CH2OH	36%	25
55.	4-OMe	4-Me	-ch2oh	[ED5O=3,9]
56.	4-OMe	4-CF3	-ch2oh	[ED5O=3,O]
57.	4-OMe	4-C1	-CO2NH(?Bu)	87%	25
58.	4-OMe	4-C1	CON(zBu)OH	47%	25
59.	4-OMe	4-C1	-CH2OCOCH2COCH3	48%	20
60.	2-CF3	4-C1	-ch2oh	8%	25
65.	4-OMe	4-C1	-conhch2ch2oh	21%	15
66.	4-OMe	4-C1	-conhch2co2h	62%	25
67.	4-H	4-C1	-CON(CH3)OH	30%	40

HU 221 300 Bl

16. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Ri,R2 b)	R,‘>, R4	X	Gátlás (%)a>	Dózis po. (mg/kg)
69.	4-NH2	4-C1	-ch2oh	17%	15
72.	4-OEt	4-C1	-co2h	71%	15
74.	3,4-diOMe	4-C1	-co2h	17%	40
75.	4-OEt	4-C1	-CO2Et	73%	40
76.	4-OEt	4-C1	C0N(CH3)0H	43%	15
79.	4-OMe	4-CFj	-C0N(CH3)0H	[ED50=3,2]
81.	4-OMe	4-C1	-CON(OH)iPr	50%	15
82.	4-OMe	4-C1	-CON(OH)ciklohexil	54%	15
83.	4-OMe	4-C1	-CON(OH)Et	42%	15
84.	4-OMe	4-C1	-CON(OH)Ph	27%	40
85.	4-OMe	4-C1	- CONH-dihidrotiazolil	40%	40
87.	4-OMe	4-C1	COHNCH2CO2Et	22%	15
88.	4-OMe	4-C1	-CONHCH2CONHOH	36%	15
89.	4-OMe	4-C1	-COHNCH2CON(CH3)OH	57%	15
90.	4-OMe	4-C1	-CONH-tetrazol	32%	15
91.	4-OMe	4-C1	-CON(Obz)COCH3	24%	30
93.	4-OMe	4-C1	-CH2OCH2CO2H	17%	15
96.	4-OMe	4-C1	ch2nh2	56%	30
100.	4-OMe	4-C1	-CONHCH(CO2Et)CH2SH	58%	15
101.	4-OMe	4-C1	-CONHCH(CO2Et)CH2SMe	57%	15
102.	4-OMe	4-C1	-CO2NEt2	87%	30
103.	2-OMe	4-C1	-CO2H	55%	10
105.	4-OMe	4-Me	-co2h	87%	10
106.	4-OMe	3-Me	-co2h	11%	10
107.	4-OMe	3,4-di-Me	co2h	30%	10
109.	4-OMe	2-Me	-co2h	1%	10
110.	4-OMe	4-Et	-co2h	51%	10
104.	2-OMe	4-C1	-CON(CH3)OH	39%	15
111.	4-OMe	4-Me	-CON(CH3)OH	75%	15
112.	4-C1	4-OMe	-CON(CH3)OH	[EDS0=16,3]
113.	4-OMe	4-OMe	-CON(CH3)OH	34%	10
114.	4-OMe	4-H	-CON(CH3)OH	5%	15
115.	4-OMe	3-Me	-CON(CH3)OH	35%	10
118.	4-OMe	2-Me	CON(CH3)OH	6%	10
119.	4-OMe	4-Et	-CON(CH3)OH	24%	10
133.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)OCOCH2CH2CO2H	[ED50=4,7]
130.	4-OMe	4-Me	-CON(CH3)OCOCH2CH2CO2H	[ED5O=11,5]
132.	4-OMe	4-C1	CON(CH3)OCOCH2CH2CH2CO2H	30%	10
133.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)OCOCH2CH2CO2Na	75%	10
134.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)OCOCH2NMe2	[EDS0= 12,5]
135.	4-OMe	4-C1	- CON(CH3)OCO - C - C5H8NHCO2- t-Bu	1%	10
136.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)OCOCH2CH2CO-morfolin	38%	10

HU 221 300 Β1

16. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	R,, R2 b)	r3 c), r4	X	Gátlás (%)a) b)	Dózis po. (mg/kg)
137.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)OCOCH2CH2CONEt2	54%	10
138.	4-OMe	4-Me	-CON(CH3)OCOCH2NMe2	17%	10
139.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)OCOCH2C1	[ED50=6,0]
140.	4-OMe	4-C1	-CON(CH3)OCOCH3	77%	15
141.	4-OMe	4-C1	CON(CH3)OCOC(CH3)3	17%	10
142.	4-OMe	4-C1	- CON(CH3)OCOCH2OMe	67%	10
143.	4-OMe	4-C1	-CON(OH)Pyr	62%	15
144.	4-OMe	4-C1	- CON(OH)CHMeCO2Et	55%	10
145.	4-OMe	4-C1	- CON(OH)CHMeCO2H	61%	10
146.	4-OMe	4-C1	-CON(OH)C8H17	29%	10
151.	4-OMe	4-C1	-CH2NHOH	42%	25
152.	4-OMe	4-C1	-CH2N(OH)COCH3	40%	10
153.	4-OMe	4-C1	-CH2N(OH)CO-t-Bu	49%	10
154.	4-OMe	4-C1	-CH2N(OH)COC7H15	11%	10
155.	4-OMe	4-C1	CH2N(OH)COPh	45%	10
156.	4-OMe	4-C1	-CH2N(OH)SO2CH3	34%	9
157.	4-OMe	4-C1	-CH2N(OH)COCO2Et	51%	10
158.	4-OMe	4-C1	CH2N(OH)COCONHOH	[ED50=33,4]
160.	4-OMe	4-C1	~NHCOCO2Et	9%	15
163.	4-OMe	4-C1	-NHCOCON(Me)OH	28%	15
164.	4-OMe	4-C1	-CH2NHCOCONHOH	13%	15
165.	4-OMe	4-C1	-NHCOCONHOH	41%	15
171.	4-OMe	4-C1	-CON(OH)COCH3	62%	10
172.	4-OMe	4-C1	-CON(OAc)COCH3	83%	15
173.	4-OMe	4-C1	-C(Me)=NNH-2-tiazolin	39%	15
174.	4-OMe	4-C1	CH=NNH-2-tiazolin	37%	15
175.	4-OMe	4-C1	-C(Et)=NNH-2-tiazolin	16%	10
176.	4-OMe	4-C1	C(Ph)=NNH-2-tiazolin	6%	15
177.	4-OMe	4-C1	CH(OH)Et	16%	15
178.	4-OMe	4-C1	-CH(OH)Ph	8%	15
179.	4-OMe	4-C1	-CH(OH)-t-Bu	36%	10
180.	4-OMe	4-C1	-COEt	32%	15
181.	4-OMe	4-C1	-COPh	30%	15
185.	4-OMe	4-C1	-C(-NH)N(OH)Me	5%	15
186.	4-OMe	4-C1	-CONHC8H17	37%	10

a) a %-os gátlás a vegyület megadott dózisának po. adagolása esetén mért gátlást jelenti;

az ED₅₀ az 50%-os gátlás eléréséhez szükséges dózist jelenti

b) R₂ jelentése hidrogénatom, ha másként nem jeleztük

c) R₃ jelentése hidrogénatom, ha másként nem jeleztük * a táblázatban alkalmazott rövidítések azonosak a korábbi táblázatokban és reakcióvázlatokon alkalmazott rövidítésekkel.

A 17. táblázatban ismertetjük az (Is) általános képletű vegyületek gyulladáscsökkentő hatását.

HU 221 300 BI

17. táblázat:

(Is) általános képletű vegyületek in vivő gyulladáscsökkentő hatása

Vegyület száma	r4	Y	X	Gátlás (%)	Dózis po. (mg/kg)
147.	4-C1	Br	-COOH	79	15
182.	4-C1	Cl	-COOH	71	15
148.	4-C1	Br	-CON(CH3)OH	15	40
149.	4-C1	Cl	-CON(CH3)OH	68	15
150.	4-C1	Br	-CONHOH	70	15

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (44)

1. Eljárás az (I) általános képletű 1,5-diaril-3szubsztituált-pirazol-származékok - a képletben Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, halogénatom, 20 hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, co-(trifluor-metil)(1-8 szénatomos)alkoxi-csoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos)alkil-hidroxi-imino-karbonil- 25 csoport, vagy

Rj és R₂ azzal a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, naftil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoportot alkotnak,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidro- 30 génatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy fenilcsoport,

R jelentése egyenes szénláncú, telített vagy telítetlen 2-16 szénatomos szénhidrogéncsoport,

Y jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és

X jelentése hidrogénatom, adott esetben metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) ál- 40 talános képletű vegyülettel észterezett karboxilcsoport, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, oximinocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 45 -CO-R₅, -NR₈OH, -NHR₁₃, -C(R₁₄)=NNH-2tiazolino, -CH(OH)R₁₄, -C(=NOH)NH₂ vagy -C(=NH)N(OH)-(l-8 szénatomos)alkil-csoport; ahol

R₅ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcso- 50 port, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, -NR₆R₇ vagy -O-NR₁₅R₁₆ általános képletű csoport, ahol

R^ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alka- 55 noil-oxi-csoport, benzil-oxi-csoport, 2-hidroxi(1-8 szénatomos)alkil-csoport, karboxi-(l-8 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, dihidrotiazolilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, (1-8 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-8 szén- 60 atomos)alkil-csoport, -OCO(CH₂)_n-COR₉ vagy —OCORjq,

R₈ jelentése hidrogénatom, -CO-(l-8 szénatomos)alkil, -CO-(terc-butil), -COC₇H₁₅, -CO-fenil, -SO₂-(l-8 szénatomos)alkil, -COCO₂-(l-8 szénatomos)alkil vagy -COCONHOH csoport,

R₉ jelentése -OH, -ONa, di(l—8 szénatomos)alkilamino-csoport és n értéke 2 vagy 3,

R₁₀-CH₂NRj,R₁₂, -CH₂C1, -CH₂O-(l-8 szénatomos)alkil, terc-butil-csoport, vagy -CH(l-8 szénatomos)alkil-CO₂Q, ahol

Q jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,

R_u és R₁₂ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R₁₃ jelentése hidrogénatom, -CO-(l-8 szénatomos)alkil, -CO-(terc-butil), -COC₇H_1S, -CO-fenil, -SO₂-(l-8 szénatomos)alkil, -COCO₂-(l-8 szénatomos)alkil, -COCONHOH, -COCOOH, -COCON-(l-8 szénatomos alkil)-OH vagy -PO35 [0-(1-8 szénatomos)alkil]₂ csoport,

R₁₄ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy terc-butil-csoport, és

R₁₅ és R_l6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

- azzal a megkötéssel, hogy (a) ha Y jelentése bróm- vagy klóratom, akkor X jelentése -COOH, -CH₂OH vagy -COR₅, ahol

R₅ jelentése -NR₆R₇ és R₆ jelentése -OH, és R₇ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, (b) az Rj és R₂ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

i) R-X jelentése -(CH₂)₂COOH vagy

-(CH₂)₂CO-NHOH és ii) R₃ és R₄ jelentése 4-metoxi-, 3-metoxi-4-hidroxi-, 2-hidroxicsoport vagy hidrogénatom, és (c) Rj és R₂, vagy R₃ és R₄ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R-X együtt három szénatomot tartalmaz, amelyek egymáshoz egyszeres szén-szén kötéssel kapcsolódnak -, továbbá a

3-[5-(4-klór-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nciklohexil-N-hidroxi-propánamid,

HU 221 300 Bl etil-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(metoxi-fenil)-3-pirazolil]propánamid-N-acetát,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N-(Nhidroxi-karbamoil-metil)-propánamid-1 /4 hidrát, 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N(N-hidroxi-N-metil-karbamoil-metil)-propánamid, etil-N-{2-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etil-karbonil}-(R)-ciszteinát-hemihidrát, etil-N-{2-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etil-karbonil} -S-metil-(R)-ciszteinát, és 3-[3-(aceto-acetoxi)-propil]-5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű aril-hidrazint - a képletben R[ és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - alkilláncában legalább 5 szénatomot tartalmazó (II) általános képletű 1aril-(w-szubsztituált)alkil-l,3-dionnal - a képletben R, R₃, R₄, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, a reakciófeltételek mellett inért oldószerben;

és kívánt esetben (i) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -COOH csoportot tartalmazó megfelelő savvá oxidálunk;

(ii) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -CHO csoportot tartalmazó megfelelő aldehiddé oxidálunk;

(iii) egy X helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 3-as helyzetben oleftnes telítetlenséget tartalmazó ω-karbonsavvá alakítunk;

(iv) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savkloriddá alakítunk, majd (ívj egy R₆NHOH általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén -CONR^OH vagy -COONHR^ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iv₂) egy R₆R₇NH általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén ~CONR₆R₇ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iv₃) egy R₁₅R₁₆NOH általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén -COONR₁₅R₁₆ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(v) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó megfelelő észterré alakítunk;

(vi) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén 1-8 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó megfelelő éterré alakítunk;

(vii) egy X helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Grignard-reakció körülményei között X helyén -CH(OH)R₁₄ általános képletű csoportot (ahol R₁₄ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó szekunder alkohollá alakítunk;

(viii) egy X helyén -CH(OH)R₁₄ általános képletű csoportot (ahol R_l4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó szekunder alkoholt X helyén -COR₅ csoportot (ahol R₅ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű ketonná oxidálunk;

(ix) egy X helyén (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Grignard-reakció körülményei között a megfelelő tercier alkohollá alakítunk;

(x) egy X helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén =N-OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xi) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel végzett kezeléssel X helyén -COO-(l-8 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó megfelelő észterré alakítunk;

(xii) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 2,2,6-trimetil-l,3-dioxen-4onnal végzett reagáltatással X helyén -OCOCH₂COCH₃ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xiii) egy X helyén -CONH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -NH₂ csoportot tartalmazó megfelelő aminná redukálunk;

(xiv) egy X helyén -CONH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet SOCl₂-vel végzett reagáltatással X helyén -CN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xv) egy X helyén -CON-(l-8 szénatomos alkil)-OH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (xvj borostyánkősavanhidriddel X helyén -CON-(l-8 szénatomos alkil)-O-CO(CH₂)₂COOH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté O-acilezünk, vagy (xv₂) egy HOOC-R₁₀ általános képletű vegyülettel vagy annak aktivált származékával X helyén -CON-(l-8 szénatomos alkil)-OCOR₁₀ általános képletű csoportot (ahol R₁₀ jelentése -CH₂NR_nR₁₂ vagy -CH₂C1 csoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületté O-acilezünk;

(xvi) egy X helyén =NOH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -NR₈OH általános képletű csoportot (ahol R₈ jelentése H) tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk;

(xvii) egy X helyén -NR_g0H általános képletű csoportot (ahol R₈ jelentése H) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben X jelentése -NR_gOH általános képletű csoport, és R₈ jelentése -CO-(l-8 szénatomos alkil), -COCO₂-(l-8 szénatomos alkil) vagy -COCONHOH;

(xviii) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet C-eliminációs reakcióval X helyén -NH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xix) egy X helyén -NH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -NHR₁₃ általános képletű csoportot [ahol R_!3 jelentése

HU 221 300 Β1

-COCO₂-(l-8 szénatomos alkil) vagy -CO-(l-8 szénatomos alkil)-csoport] tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xx) egy X helyén -CONHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -CON(OH)-CO-(l-8 szénatomos alkil)- vagy -CO-N(l-8 szénatomos alkoxi)-CO-(l-8 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xxi) egy X helyén -COR₅ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R₅ jelentése

1-8 szénatomos alkilcsoport) X helyén -C(R,₄)=N-NH-(2-tiazolil)-csoportot (ahol R₁₄ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xxii) egy X helyén -CN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -C(=NOH)NH₂ vagy -C(=NH)N(OH)-(l-8 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xxiii) egy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Y helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

és/vagy a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti (iv/) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése -CONR₆OH általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy, X helyén savkloridcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy R_éNHOH általános képletű alkil-hidroxil-aminnal reagáltatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom és R[ és R₃ jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R egyenes szénláncú, egymáshoz egyszeres szén-szén kötéssel kapcsolódó három szénatomot tartalmazó csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése hidroxilcsoport, karboxilcsoport, egy gyógyászatilag elfogadható kation karboxilátsója, -CO-NR₆R₇ általános képletű csoport, ahol R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, terc-butil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy karboximetil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése telítetlen 2-16 szénatomos szénhidrogéncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése karboxilcsoport vagy annak sója, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás

3-[l-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-3-pirazolil]-Nhidroxi-N-metil-propánamid,

3-[l-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-3-pirazolil]-Nmetil-N-(szukcinil-oxi)-propánamid,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil](N’,N’-dimetil-glicinil-oxi)-N-metil-propánamid,

N-{3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propil}-N,N’-dihidroxi-oxamid, vagy

N-acetil-N-acetoxi-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propánamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R_b R₂, R₃, R₄, R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, mint hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amely emlős szervezetben mind ciklooxigenáz-, mind lipoxigenázenzimet gátló hatással rendelkezik.

11. Eljárás az (I) általános képletű l,5-diaril-3szubsztituált-pirazol-származékok - a képletben

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,

1- 8 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, (D-(trifluor-metil)-(l-8 szénatomos)alkoxi-csoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos)alkil-hidroxi-imino-karbonil-csoport, vagy

R[ és R₂ azzal a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, naftil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoportot alkotnak,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy fenilcsoport,

R jelentése egyenes szénláncú, telített vagy telítetlen

2- 16 szénatomos szénhidrogéncsoport,

Y jelentése hidrogénatom,

X jelentése karboxilcsoport, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

1-8 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, oximinocsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy -CO-R₅, ahol

R₅ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NR₆R₇, ahol

1^ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szén34

HU 221 300 Bl atomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, benzil-oxi-csoport, 2hidroxi-(l-8 szénatomos)alkil-csoport, karboxi(1-8 szénatomos)alkil-csopart, fenilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, dihidrotiazolilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, (1-8 szénatomos)alkoxi-karbonil(1-8 szénatomos)alkil-csoport vagy -ONR,₅R₁₆, ahol

R₁₅ és R₁₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy (a) R₆ és R₇ jelentése egyidejűleg nem lehet hidroxilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, (b) R₆ és R₇ közül az egyik jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő, ha a másik jelentése hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (c) az R, és R₂ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

i) R-X jelentése -(CH₂)₂COOH vagy -(CH₂)₂CO-NHOH és ii) R₃ és R₄ jelentése 4-metoxi-, 3-metoxi-4-hidroxi-, 2-hidroxicsoport vagy hidrogénatom, és (d) Rj és R₂, vagy R₃ és R₄ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

R-X együtt három szénatomot tartalmaz, amelyek egymáshoz egyszeres szén-szén kötéssel kapcsolódnak valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (111) általános képletű aril-hidrazint - a képletben Rj és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - alkilláncában legalább 5 szénatomot tartalmazó (II) általános képletű 1aril-(co-szubsztituált)alkil-l,3-dionnal - a képletben R, R₃, R₄, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, a reakciófeltételek mellett inért oldószerben;

és kívánt esetben (i) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -COOH csoportot tartalmazó megfelelő savvá oxidálunk;

(ii) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -CHO csoportot tartalmazó megfelelő aldehiddé oxidálunk;

(iii) egy X helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 3-as helyzetben olefmes telítetlenséget tartalmazó ω-karbonsavvá alakítunk;

(iv) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savkloriddá alakítunk, majd (iv/) egy R₆NH0H általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén -CONRgOH vagy -COONHR₆ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iv₂) egy R₆R₇NH általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén -CONR₆R₇ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iv₃) egy Ri₅R₁₆NOH általános képletű vegyülettel vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén -COONR₁₅R₁₆ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(v) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó megfelelő észterré alakítunk;

(vi) egy X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén 1-8 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó megfelelő éterré alakítunk;

(vii) egy X helyén (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Grignard-reakció körülményei között a megfelelő tercier alkohollá alakítunk;

(viii) egy X helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy annak sójával végzett kezeléssel X helyén =N-OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(ix) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel végzett kezeléssel X helyén -COO-(l-8 szénatomos alkil) csoportot tartalmazó megfelelő észterré alakítunk;

(x) egy X helyén -CONH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén -NH₂ csoportot tartalmazó megfelelő aminná redukálunk;

(xi) egy X helyén -CONH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet SOCl₂-vel végzett reagáltatással X helyén -CN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

(xii) egy X helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet C-eliminációs reakcióval X helyén -NH₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;

és/vagy a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

12. A 11. igénypont szerinti (ívj) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése -CONR₆OH általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy, X helyén savkloridcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy R₆NHOH általános képletű alkil-hidroxil-aminnal reagáltatunk.

13. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom és R| és R₃ jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R egyenes szénláncú, egymáshoz egyszeres szénszén kötéssel kapcsolódó három szénatomot tartalmazó csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése hidroxilcsoport, karboxilcsoport, egy gyógyászatilag elfogadható kation karboxilátsója, -CO-NR₆R₇ általános képletű csoport, ahol R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport,

HU 221 300 Β1 terc-butil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy karboximetil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

16. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése telítetlen 2-16 szénatomos szénhidrogéncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése karboxilcsoport vagy annak sója, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

18. A 11. igénypont szerinti eljárás N-(karboxi-metil)-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propánamid,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nhidroxi-N-izopropil-propánamid,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nciklohexil-N-hidroxi-propánamid vagy 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Netil-N -hidroxi-propánamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

19. A 11. igénypont szerinti eljárás 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nhidroxi-N-fenil-propánamid,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propil-amin,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propanal,

5-(4-klór-fenil)-3-(3-oximino-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol, vagy

3-(3 -hidroxi-propil)-1 -(4-metoxi-fenil)-5 -(4-tozil)-pirazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

20. A 11. igénypont szerinti eljárás 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nhidroxi-N-metil-propánamid, 5-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-1 -(4-metoxi-fenil)-pirazol,

5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4metoxi-fenilj-pirazol, l-(4-bróm-fenil)-5-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)pirazol, nátrium-8-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3]-pirazolil-5(Z)-otkenoát, nátrium-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3]-pirazolil-propanoát vagy

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N(Zerc-butil)-N-hidroxi-propánamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

21. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, all. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R_b R₂, R₃, R4, R, X és Y jelentése all. igénypontban megadott - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, mint hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amely emlős szervezetben mind ciklooxigenáz-, mind lipoxigenázenzimet gátló hatással rendelkezik.

23. (I) általános képletű l,5-diaril-3-szubsztituált-pirazol-származékok - a képletben

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, co-(trifluor-metil)(1-8 szénatomosjalkoxi-csoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos)alkíl-hidroxi-imino-karbonilcsoport, vagy

R, és R₂ azzal a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, naftil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoportot alkotnak,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy fenilcsoport,

R jelentése egyenes szénláncú, telített vagy telítetlen

2-16 szénatomos szénhidrogéncsoport,

Y jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és

X jelentése hidrogénatom, adott esetben metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben X helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülettel észterezett karboxilcsoport, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, 1-8 szénatomos alkanoiloxi-csoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, oximinocsoport, cianocsoport, aminocsoport, -CO-R₅, -NR₈OH, -NHR₁₃, -C(R₁₄)=NNH-2-tiazolino, -CH(OH)R₁₄, -C(=NOH)NH₂ vagy -C(=NH)N(OH)-(l-8 szénatomos)alkil-csoport; ahol

R₅ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, -NR₆R₇ vagy -O-NR₁₅R₁₆ általános képletű csoport, ahol

R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, benzil-oxi-csoport, 2-hidroxi(1-8 szénatomos)alkil-csoport, karboxi-(l-8 szénatomosjalkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, dihidrotiazolilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, (1-8 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-8 szénatomosjalkil-csoport, -OCO(CH₂)_n-COR₉ vagy -OCOR₁₀,

R₈ jelentése hidrogénatom, -CO-(l-8 szénatomosjalkil, -CO-(terc-butil), -COC₇H₁₅, -CO-fenil, -SO₂-(l-8 szénatomos)alkil, -COCO₂-(l-8 szénatomosjalkil vagy -COCONHOH csoport,

Rg jelentése -OH, -ONa, di(l—8 szénatomosjalkilamino-csoport és

HU 221 300 Β1 n értéke 2 vagy 3,

R₁₀-CH₂NR₁₁R₁₂, -CH₂C1, -CH₂O-(l-8 szénatomos)alkil, terc-butil-csoport, vagy -CH(l-8 szénatomos)alkil-CO₂Q, ahol

Q jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,

R,! és R₁₂ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R₁₃ jelentése hidrogénatom, -CO-(l-8 szénatomosjalkil, -CO-(terc-butil), -COC₇H₁₅, -CO-fenil, -SO₂-(l-8 szénatomosjalkil, -COCO₂-(l-8 szénatomosjalkil, -COCONHOH, -COCOOH, -COCON-(l-8 szénatomos alkil)-OH vagy -PO[O-(l-8 szénatomos)alkil]₂ csoport,

Rj₄ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy terc-butil-csoport, és

R₁₅ és R_I6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy (a) ha Y jelentése bróm- vagy klóratom, akkor

X jelentése -COOH, -CH₂OH vagy -COR₅, ahol R₅ jelentése -NR₆R₇ és

R₆ jelentése -OH, és

R₇ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, (b) az Rj és R₂ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

i) R-X jelentése -(CH₂)₂COOH vagy -(CH₂)₂CO-NHOH és ii) R₃ és R₄ jelentése 4-metoxi-, 3-metoxi-4-hidroxi-, 2-hidroxicsoport vagy hidrogénatom, és (c) R_l és R₂, vagy R₃ és R₄ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

R-X együtt három szénatomot tartalmaz, amelyek egymáshoz egyszeres szén-szén kötéssel kapcsolódnak -, továbbá a

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nciklohexil-N-hidroxi-propánamid, etil-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(metoxi-fenil)-3-pirazolil]propánamid-N-acetát,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N(N-hidroxi-karbamoil-metil)-propánamid-l/4 hidrát,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N(N-hidroxi-N-metil-karbamoil-metil)-propánamid, etil-N- {2-[5-(4-klór-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-etil-karbonil}-(R)-ciszteinát-hemihidrát, etil-N- {2-[5-(4-klór-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-3-pirazo1 il] - éti 1 -karbon il} -S-metil-(R)-ciszteinát, és

3-[3-(aceto-acetoxi)-propil]-5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.

24. A 23. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

X jelentése -CONR₆OH általános képletű csoport.

25. A 23. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom és R| és R₃ jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport.

26. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R egyenes szénláncú, egymáshoz egyszeres szén-szén kötéssel kapcsolódó három szénatomot tartalmazó csoportot jelent.

27. A 26. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése hidroxilcsoport, karboxilcsoport, egy gyógyászatilag elfogadható kation karboxilátsója, -CO-NR₆R₇ általános képletű csoport, ahol R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, terc-butil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy karboxi-metil-csoport.

28. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése telítetlen

2- 16 szénatomos szénhidrogéncsoport.

29. A 28. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése karboxilcsoport vagy annak sója.

30. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely

3- [l-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-3-pirazolil]-Nhidroxi-N-metil-propánamid,

3-[l-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-3-pirazolil]-Nmetil-N-(szukcinil-oxi)-propánamid,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil](N’,N’-dimetil-glicinil-oxi)-N-metil-propánamid,

N-{3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propil} -Ν,Ν’-dihidroxi-oxamid, vagy N-acetil-N-acetoxi-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propánamid.

31. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, a 23. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R_b R₂, R₃, R₄, R, X és Y jelentése a 23. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve.

32. A 31. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amely emlős szervezetben mind ciklooxigenáz-, mind lipoxigenázenzimet gátló hatással rendelkezik.

33. (I) általános képletű l,5-diaril-3-szubsztituált-pirazol-származékok - a képletben

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,

1- 8 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, M-(trifluor-metil)-(l-8 szénatomos)alkoxi-csoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos)alkil-hidroxi-imino-karbonil-csoport, vagy

R| és R₂ azzal a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, naftil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoportot alkotnak,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy fenilcsoport,

R jelentése egyenes szénláncú, telített vagy telítetlen

2- 16 szénatomos szénhidrogéncsoport,

HU 221 300 Bl

Y jelentése hidrogénatom,

X jelentése karboxilcsoport, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, oximinocsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy -CO-R₅, ahol

R₅ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NR₆R₇, ahol és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, benzil-oxi-csoport, 2hidroxi-(l-8 szénatomosjalkil-csoport, karboxi(1-8 szénatomosjalkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, dihidrotiazolilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, (1-8 szénatomosjalkoxi-karbonil(1-8 szénatomosjalkil-csoport vagy -ONR₁₅R₁₆, ahol

R,5 és R_l6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy (a) R₆ és R₇ jelentése egyidejűleg nem lehet hidroxilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, (b) R₆ és R₇ közül az egyik jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő, ha a másik jelentése hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (c) az R, és R₂ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

i) R-X jelentése -(CH₂)₂COOH vagy -(CH₂)₂CO-NHOH és ii) R₃ és R₄ jelentése 4-metoxi-, 3-metoxi-4-hidroxi-, 2-hidroxicsoport vagy hidrogénatom, és (d) Rj és R₂, vagy R₃ és R₄ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha

R-X együtt három szénatomot tartalmaz, amelyek egymáshoz egyszeres szén-szén kötéssel kapcsolódnak valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.

34. A 33. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

X jelentése -CONR₆OH általános képletű csoport.

35. A 33. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom és R, és R₃ jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport.

36. A 35. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R egyenes szénláncú, egymáshoz egyszeres szén-szén kötéssel kapcsolódó három szénatomot tartalmazó csoportot jelent.

37. A 36. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése hidroxilcsoport, karboxilcsoport, egy gyógyászatilag elfogadható kation karboxilátsója, -CO-NR₆R₇ általános képletű csoport, ahol R^ és R₇ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, terc-butil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy karboxi-metil-csoport.

38. A 35. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése telítetlen

2- 16 szénatomos szénhidrogéncsoport.

39. A 38. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése karboxilcsoport vagy annak sója.

40. A 33. igénypont szerinti vegyület, amely N-(karboxi-metil)-3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propánamid,

3- [5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nhidroxi-N-izopropil-propánamid,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nciklohexil-N-hidroxi-propánamid vagy 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Netil-N-hidroxi-propánamid.

41. A 33. igénypont szerinti vegyület, amely 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nhidroxi-N-fenil-propánamid,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-propil-amin,

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]propanal,

5-(4-klór-fenil)-3-(3-oximino-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol, vagy

3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol.

42. A 33. igénypont szerinti vegyület, amely 3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-Nhidroxi-N-metil-propánamid, 5-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol,

5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4metoxi-fenilj-pirazol, l-(4-bróm-fenil)-5-(4-klór-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)pirazol, nátrium-8-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3]-pirazolil-5(Z)-oktenoát, nátrium-3 - [5 -(4-klór-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-3 ] -pirazolil-propanoát vagy

3-[5-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil]-N(íerc-butil)-N-hidroxi-propánamid.

43. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, a 33. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R_b R₂, R₃, R₄, R, X és Y jelentése a 33. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve.

44. A 43. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amely emlős szervezetben mind ciklooxigenáz-, mind lipoxigenázenzimet gátló hatással rendelkezik.