DK170202B1 - 1,5-diaryl-3-substituerede pyrazolforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

i DK 170202 B1

Den foreliggende opfindelse angår substituerede pyrazolderivater, specielt l,5-diaryl-3-substituerede pyrazoler, som udviser farmakologisk aktivitet i form af lindring af betændelse, astma, hypersensitivitet, myocardial iskæmi, dermatologiske lidelser såsom psoriasis, dermatitis 5 og gastrointestinale betændelsestilstande såsom inflammatoriske tarmsyndromer, samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne pyrazolderivater.

Ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID'er) såsom in-domethacin, naproxen, ibuprofen, tolectin, fenoprofen o.l. har generelt 10 vist sig at dæmpe biosyntesen af prostaglandiner ved at inhibere aktiviteten af enzymet cyclooxygenase. Prostaglandin-slutprodukterne fra cyc-looxygenasebanen er ansvarlige for en stor del af de tidlige tegn på betændelse inklusive hyperalgesia, forøgelser af vaskulær permeabilitet, der fører til ødemer, og pyrexia. Aktiviteten og styrken af NSAID'er med 15 hensyn til reduktion af disse tegn og symptomer står for det meste i forbindelse med deres evne til at inhibere prostaglandinbiosyntese.

Arachidonsyremetabolismens anden hovedbane er lipoxygenasebanen.

Arachidonatmetabolismens lipoxygenaseprodukter, leukotrienerne, hydro-xyeicosatetraensyrerne (HETES) og hydroperoxyeicosatetraensyrerne 20 (HEPTES), har vist sig at være indblandet eller involveret i sygdomstilstande, der omfatter akut eller kronisk betændelse, artritis, allergiske lidelser eller andre hypersensitivitetslidel ser, dermatologiske sygdomme såsom psoriasis, acne, atopisk dermatitis, kontakt-sensitivitet, eksem og andet, cardiovaskulære lidelser, der er en følge af myo-25 cardial iskæmi eller infarkt, thromboembolisme, vasculitis eller blod-pladeaggregering, samt hyperalgesiske lidelser, gynækologiske lidelser såsom dysmenorrhoea, øjenbetændelse, spermamotilitet eller -funktion, og andet.

Leukotrien (LTB4), et.andet produkt fra lipoxygenasebanen, samt 30 HETES og HEPTES kan mediere induktion af andre phlogistiske substanser såsom thromboxaner og prostacyclin, er kemotaktisk over for inflammatoriske celler og er hyperalgesisk. Mange af disse mediatorer er blevet identificeret i huden, lungerne, hjertekredsløbet, øjnene, det gastrointestinale system og andre organer, samt i den synoviale væske hos pa-35 tienter, der lider af rheumatoid artritis. Ved kroniske betændelsestilstande såsom rheumatoid artritis er det antageligt den kroniske tilstrømning af leukocyter, sandsynligvis medieret af LTB4, der i sidste 2 DK 170202 B1 * ende forårsager nedbrydning af leddene.

Det antages, at inhibitorer af lipoxygenasebanen kan føre til en relativt permanent virkning på betændelsestilstande såsom rheumatoid artritis, da de kan modulere de faktiske mekanismer ved nedbrydning af 5 væv og led. Ligeledes vil lægemidler, der kan inhibere prostaglandinsyntese via cyclooxygenasebanen, kunne modulere og reducere tidlige inflammatoriske manifestationer. Farmakologisk aktive forbindelser, der kan inhibere begge enzymbaner ved sammenlignelige koncentrationer (duale inhibitorer), tilvejebringer en mere omfattende lindring for patienter, 10 der lider af artritis, hypersensitivitet, dermatologiske, cardiovaskulæ-re, gastrointestinale, okulære og gynækologiske lidelser, end kendte lægemidler, der inhiberer den ene bane, men ikke den anden, som det er tilfældet med de sædvanligvis anvendte NSAID'er, der er prædominante inhibitorer af cyclooxygenase- (prostaglandinsyntese) -banen.

15 Et antal l,5-diaryl-3-substituerede pyrazoler er beskrevet i litteraturen. Det er anført, at nogle af disse pyrazoler udviser farmakologisk aktivitet.

Eksempelvis beskriver Fulmer et al., J. Het. Chem., 17:799-800 (1980) , Foote et al., J. Het. Chem., 7:89-92 (1970), Beam et al., «L i 20 Het. Chem., 9:183-185 (1972), Soliman et al., J. Pharm. Sci., 70:606-610 (1981) og Barluenga et al., J.C.S. Chem. Comm., 891 (1979) syntesen af 1,3,5-triaryl-pyrazoler. Soliman et al., J. Pharm. Sci., 70:602-605 (1981) beskriver også syntesen af 3-methyl-1,5-diarylpyrazoler, hvor aryl i 1-stillingen er et phenyl sulfonylurinstof eller -thiourinstof.

25 Blandt ovennævnte rapporter omhandler kun de to rapporter af Soliman et al. den farmakologiske aktivitet af de fremstillede pyrazoler eller analoger af disse pyrazoler, og det rapporteres, at disse materialer udviser hypoglykæmisk aktivitet.

Virmani et al., Indian J. Chem., Sect. B, V7B:472-477 (1979) be-30 skriver blandt andre forbindelser syntesen af 3-omega-alkylaminoalkyl-pyrazoler. De beskrevne 1,5-diaryl-3-substituerede pyrazoler indeholder en phenylgruppe i 1-stillingen, en 4-nitrophenyl i 5-sti11 ingen og en (CH2)n-NHCH3-gruppe i 3-stillingen, hvor n er 3, 4 eller 5 (3-5). I denne rapport blev anført, at de fremstillede forbindelser screenedes for 35 et antal biologiske aktiviteter, hvilket viste, at ni ud af niogfyrre af de fremstillede nummererede forbindelser udviste svag anti-inflammatorisk aktivitet, to andre udviste diuretisk aktivitet og endnu to udviste s 4 DK 170202 B1 3 svag anti-cancer aktivitet. De ovenfor beskrevne 1,5-diaryl-3-substituerede pyrazoler var ikke blandt de forbindelser, som ifølge rapporten udviste farmakologisk aktivitet.

Vereshchagin et al., Zh. Org. Khim., 7:907-912 (1971) har beskrevet 5 syntesen af l,5-diaryl-3-substituerede pyrazoler. Ifølge rapporten var 3-substituenterne alkoxyalkylen, hvor alkoxygruppen var methoxy eller phenoxy og al kyl en var methylen eller isopropylen, hvorimod 1,5-diaryl-grupperne var usubstitueret phenyl.

Jahn og Wagner-Jauregg, Arzneim-Forsch. (Drug Res.), 24:494-499 10 (1974) har beskrevet syntesen og nogle farmakologiske aktiviteter af l,5-diaryl-3-substitueret-4,5-dihydropyrazoler. I hver af de beskrevne forbindelser var arylgruppen i 1-stillingen phenyl, hvorimod 5-aryl-substituenten ifølge rapporten var phenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxy-4-hydroxyphenyl og 2-hydroxyphenyl. De førnævnte pyrazoler var substitue-15 ret i 3-stillingen ved binding af propionsyre eller propiohydroxamsyre til 3-stillingen. Det rapporteres, at disse forbindelser udviser anti-rheumatisk aktivitet.

Shawali et al., J. Het. Chem., 13:989-92 (1976), Shawali, J. Het.

Chem., 14:375-81 (1977) og Matsumoto et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 20 47:946-949 (1979) har beskrevet syntesen af 1,5-diaryl-3-substituerede pyrazoler, der alle også omfattede en substituent, der ikke var hydrogen, i pyrazolri ngens 4-stilling. Fx. omfattede substituenter i 4-stil-1 ingen ifølge rapporten cyano, amino, carboethyoxy og phenyl carbonyl.

Disse rapporter omfattede ingen omtale af de beskrevne forbindelsers 25 biologiske aktivitet.

En række benzimidoylpyrazoler blev beskrevet af Shrof et al., J^

Med. Chem., 24:1521-1525 (1981). Ifølge rapporten udviser disse forbindelser aktiviteter som sulfonylurinstof- og biguanid-hypoglykæmica.

Biere et al., Arch. Phar., 316:608-616 (1983) har beskrevet synte-30 sen af l,4-diaryl-pyrazol-3-eddikesyrederivater, hvoraf nogle også indeholdt en aryl substituent i 5-stillingen. De fremstillede forbindelser afprøvedes på rotter med henblik på anvendelse som anti-inflammatoriske lægemidler. De afprøvede forbindelser, der også indeholdt substituenter i 5-stillingen, var ifølge rapporten relativt inaktive.

35 En yderligere gruppe l,5-diphenyl-4-substitueret-pyrazol-3-eddike-syrer blev beskrevet af El-Sayed og Ohta, Bull. Chem. Soc. Japan, 46:1801-1803 (1973). Disse forbindelser anvendtes som mellemprodukter 4 DK 170202 Bl * ved fremstillingen af pyrazolo[3,4-c]pyridiner. En anden gruppe 1,5-diphenyl-4-substituerede pyrazoler, hvoraf nogle også omfatter methyl-, phenyl- og carboxymethylgrupper i 3-stillingen, blev beskrevet af Al-Saleh et al., J.C.S. Perkin I, 642-645 (1981). Hverken i El-Sayed og 5 Ohta eller i Al-Saleh et al. rapporten nævnes de beskrevne pyrazolderivaters farmakologiske egenskaber. En anden gruppe 1,5-diaryl-3,4-disubstituerede pyrazoler og 4,5-dihydro-5-hydroxypyrazoler blev beskrevet af Fusco og Croce, Gazz. Chim. Ital., 101:703-272 (1971).

Den foreliggende opfindelsen angår 1,5-diaryl-3-substituerede py-10 razoler, deres anvendelse og en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen er farmakologisk aktive med hensyn til lindring af betændelse og inhiberer cyclooxygenase-enzymbanen, lipoxygenase -enzymbanen eller fortrinsvis begge baner.

Mere specielt angår opfindelsen en substitueret pyrazolforbindel se 15 med følgende strukturformel 1 i »i hvori

Rj, Rg, Rj og R^ er ens eller forskellige og uafhængigt er udvalgt fra 25 gruppen bestående af hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, amino, acet-amido, phenyl, halogen, hydroxy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylthio, nitro, trifluormethyl, w-trifluormethyl lavere alkoxy, amino, acet-amido, carboxy og alkylhydroxamsyre, eller, hvor Rj og R2 eller Rg og R4 sammen med phenylgruppen, hvortil de er bundet, danner en naphthyl-30 eller substitueret naphthylgruppe, R er et ligekædet, mættet eller umættet carbonhydrid indeholdende 2-16 carbonatomer, Y er hydrogen, brom, chlor eller lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, og X er udvalgt fra gruppen bestående af carboxy, carbo-lavere alkoxy, 35 hydroxy, acetoxy, alkanoyloxy, lavere alkoxy, lavere al kyl carbonyl, oximino, cyano, amino, C(0)-Rg og -C(0)C(0)-Rg, hvori Rg er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, al kyl, lavere alkoxy, NRgRj, hvori Rg og s DK 170202 B1 5 R7 er ens eller forskellige og udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere al kyl, eller Rg eller Ry er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, hydroxy, lavere acyloxy, benzyl-oxy, 2-hydroxy lavere al kyl, lavere alkylcarboxy, phenyl, substitueret 5 phenyl, pyridyl, thiazolyl, dihydrothiazolyl, ω-alkanoat, 5-tetra-zolyl, -OCO(CH2)nCORg, hvori Rg er -OH, -ONa, dialkylamino såsom di-ethylamino og morpholino, og n er 2 eller 3, -OCORjq, hvori Rjg er -CHgNRjjRjg, hvori Rjj og Rj2 er alkyl, såsom methyl, cycloalkyl såsom cyclohexyl, eller sammen udgør en heterocyklisk ring såsom N-methylpi-10 perazino, -OCORjq, hvori Rjq er -CH2C1, -CHgO-lavere al kyl eller t-bu-tyl, -CH-lavere alkyl-COg-Q, hvori Q er lavere al kyl eller -H, acyl såsom acetyl, propionyl eller butyryl, -NRgOH, hvori Rg er hydrogen, -CO-lavere al kyl, -CO-t-butyl, -COC7H15, -CO-phenyl, S02-lavere al kyl, -C0C02-lavere alkyl eller -COCONHOH, -NHRj3, hvori RJ3 er hydrogen, -CO-15 lavere al kyl, -CO-t-butyl, -COCy »15- -CO-phenyl, -S02-lavere al kyl, -C0C02~lavere alkyl, -COCONHOH, -COCOgH, COCON(lavere alkyl)OH eller P0(0-lavere al kyl)2, -C(Rj4)=NNH-2-thiazolino, -CH(0H)Rj4 eller -C(0)Rj4, hvori *14 er hydrogen, lavere alkyl, phenyl eller t-butyl, -C(=NOH)NH2 eller -C(=NH)N(OH)-lavere alkyl eller 0-NRgRg, hvori Rg og 20 Rg er ens eller forskellige og er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere alkyl, phenyl og substitueret phenyl, under den forudsætning, at (a) når Y er brom eller chlor, er X -COOH, -CHgOH eller -C(0)-Rg, hvori Rg er NRgR7> og Rg er -OH, og Ry er lavere alkyl, 25 (b) mindst én af Rj og R2 ikke er hydrogen, når (i) R-X er (CH2)2C02H eller (CH2)2C(0)NH0H, og (ii) R3 og R4 er 4-methoxy, 3-meth-oxy-4-hydroxy, 2-hydroxy eller hydrogen, og (c) mindst én af Rj og R2 eller én af R3 og R4 ikke er hydrogen, når R-X tilsammen indeholder tre mættede carbonatomer, der er forbundet 30 med carbon-carbon-bindinger, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Det er foretrukket, at R2 og R4 er hydrogen, og Rj og R3 er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, trifluormethyl, lavere al kyl og lavere alkoxy, specielt methoxy. R indeholder fortrinsvis to carbonatomer. Det er også fortrukket, at X er hydroxy lavere al kyl, carboxy, en hydroxam-35 syre eller en N-alkylhydroxamsyre, dvs. at X er C(0)NRgR7, hvor Rg er hydroxy, og Ry er hydrogen eller lavere al kyl, eller en N-alkylhydroxamsyre, dvs. at X er -C(0)NRgR7, hvori Rg er hydroxy eller -0C(0)CH2Z, DK 170202 B1 * 6 hvor Z er dial kyl amino eller -CHgCOgH, og R7 er hydrogen eller lavere al kyl.

Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter en anti-inflammatorisk mængde af den ovenfor beskrevne sub-5 stituerede pyrazolforbindelse dispergeret 1 en farmaceutisk acceptabel bærer. Dosen kan administreres topisk, oralt, parenteralt eller som aerosol. Det er foretrukket, at en substitueret pyrazolforbindel se er i stand til at inhibere både cyclooxygenase- og lipoxygenasebanen i den i præparatet tilstedeværende mængde, når præparatet indgives til et patte-10 dyr.

Opfindelsen omhandler desuden en metode til lindring af betændelse i et pattedyr, der lider under en betændelsestilstand. Metoden omfatter administrering af et farmaceutisk præparat til pattedyret, hvilket præparat som aktiv bestanddel omfatter en virksom mængde af en ovenfor 15 beskrevet substitueret pyrazolforbindel se, der er dispergeret i en farmaceutisk acceptabel bærer, til topisk, oral, parenteral eller aerosoladministrering.

Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til syntetisering af 1,5-diaryl-3-(ω-substitueret lavere al kyl)pyrazol. Ifølge denne metode * 20 omsættes et arylhydrazin eller et syreadditionssalt deraf med en 1-aryl-(w-substitueret)alkyl-l,3-dion, der i det mindste indeholder 4 carbon-atomer i al kyl kæden. Der anvendes et ved reaktionsbetingelserne såvel som i forhold til ω-substituenten i alkyl-l,3-dionen i det væsentlige inert polært opløsningsmiddel. Fortrinsvis udvindes herefter den resul-25 terende l,5-diaryl-3-(o)-lavere al kyl substituerede)pyrazol, selvom den til yderligere syntese kan anvendes i sin syntetiserede form (uren form). Specielt foretrukne al kyl-1,3-dionderivater indeholder 6 carbon-atomer i al kyl kæden og en hydroxygruppe som w-substituent.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer adskillige nyttige og 30 fordelagtige virkninger.

Opfindelsen er specielt nyttigt ved, at den tilvejebringer farmakologisk aktive forbindelser, som kan anvendes til behandling af betændelsestilstande.

En speciel fordel ved fremstillingsmetoden ifølge opfindelsen er, 35 at den tilvejebringer relativt høje udbytter af l,5-diaryl-3-(w-substi-tueret lavere al kyl)pyrazolforbindel ser.

En yderligere fordel ved opfindelsen er, at nogle af de i overens- DK 170202 B1 7 stemmelse hermed fremstillede farmakologisk aktive forbindelser inhibe-rer cyclooxygenase-enzymbanen, hvilket tilvejebringer yderligere midler til undersøgelse af denne biologiske proces.

En yderligere fordel ved opfindelsen er, at nogle af de i overens-5 stemmelse hermed fremstillede farmakologisk aktive forbindelser inhibe-rer lipoxygenase-enzymbanen, hvilket tilvejebringer yderligere midler til undersøgelse af denne biologiske proces.

Yderligere fordele ved opfindelsen vil fremgå af det følgende.

I det følgende beskrives l,5-diaryl-3-substituerede pyrazolforbin-10 delser, farmaceutiske præparater, der indeholder en substitueret pyrazol forbindelse som aktiv bestanddel, en fremgangsmåde til behandling af pattedyr, der lider af betændelsestilstande, samt en fremgangsmåde til fremstilling af de substituerede pyrazolforbindel ser.

I ovenstående formel er Rj, R2, R«j og R^ substituenter på phenyl -15 ringene, der substituerer hydrogenatomerne i pyrazolri ngens 1- og 5-stilling. Det er foretrukket, at mindst én af Rj og R2 og én af R^ og R^ er substitueret i de respektive phenylringes 4-stilling.

Fra et studium af den ovenfor afbildede strukturformel, som gælder for de nyttige pyrazolforbindelser, fremgår det, at Rj-, Rg-, R3- og R^-20 grupperne og X-gruppen kan være en "lavere" alkyl, "lavere" alkoxy o.l. Grupper, der er betegnet som "lavere", angiver, at de indeholder 1-6 carbonatomer. Det samme gælder for "lavere" grupper, der er substituenter på de anførte "lavere" grupper, I den udstrækning, X-substituenterne har samme betydning som Rj-, 25 R2-, R3- og R^-substituenterne, er disse sædvanlige substituenter beskrevet umiddelbart herefter. Yderligere X-substituenter, der ikke er sædvanlige for X og Rp R2, R3 og Rp er beskrevet senere.

Lavere al kylgrupper omfatter fx. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-methyl-3-butyl, 1-methylbutyl, 30 2-methyl butyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methyl pentyl, 3-methylpentyl, 1-ethyl butyl, 2-ethylbutyl, 2-hexyl og 3-hexyl.

Lavere alkoxygrupper er oxygenethere dannet ud fra en ovenfor beskrevet lavere al kylgruppe. Eksempler på sådanne grupper omfatter methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy o.l.

35 Lavere al kyl thi ogrupper af Rp, Rp, R3- og R^-substituenter er sulfidethere og er således analoge med de ovenfor beskrevne oxygenethere.

DK 170202 B1 8

Halogensubstituenter omfatter fortrinsvis chlor og brom samt fluor og iod.

Lavere al kyl sulfonylgrupper indeholder en ovenfor beskrevet lavere alkylgruppe bundet til en SO^-del, der selv også er bundet til en phe-5 nylring. Eksempler på lavere al kyl sulfonylgrupper omfatter således methyl sul fonyl, ethyl sulfonyl, 2-ethylbutyl sulfonyl o.l.

En ω-trifluormethyl lavere alkoxygruppe er en lavere alkoxygruppe som beskrevet ovenfor, som yderligere omfatter en trifluormethylgruppe i en stilling på alkylkæden, der befinder sig i længst mulige afstand fra 10 bindingen til phenylringen. Et eksempel på sådanne grupper er 2,2,2-trifluorethoxy.

Naphthyl og substituerede naphthylgrupper kan i det foreliggende erstatte en arylgruppe enten i 1- eller 2-stillingen til opnåelse af hhv. 1-naphthyl- eller 2-naphthylsubstituenter. Substituenter på naph-15 thylgrupperne kan være en hvilken som helst af de i det foreliggende beskrevne substituenter, der er nyttige som arylsubstituenter. Eksempler på substituerede 1- og 2-naphthyler omfatter 6-methoxy-2-naphthyl o.l.

Lavere alkylcarboxygrupper er de ovenfor beskrevne lavere al kyl-grupper, der yderligere omfatter en carboxygruppe. Eksempler på lavere 20 alkylcarboxygrupper omfatter carboxymethyl, 2-carboxyhexyl o.l. Lavere al kyl lavere alkoxycarbonylradikal er er lavere al kyl estere af lavere al-kylcarboxyradikaler. Eksempler på lavere al kyl lavere alkoxycarbonxylradikaler omfatter 3-iso-propoxycarbonylpropyl, 4-hexyloxycarbonylpentyl o.l.

25 En lavere al kylcarbonyl gruppe indeholder en carbonylgruppe med ialt indtil 6 carbonatomer, og danner sammen med R-delen, hvortil den er bundet, en keton ved R/X-bindingen. Eksempler på lavere al kylcarbonylgrupper omfatter acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, pentoyl o.l., der også kan kaldes hhv. methylcarbonyl, ethyl carbonyl, isopropyl carbonyl og 30 butyl carbonyl.

Grupper, hvor X er C(0)-Rg, hvori R5 er lavere alkoxy, er carboxyl-syreestere. Disse estere navngives fortrinsvis således, at man betragter R-X som en enkelt substituentenhed. Eksempler på Rg i form af lavere alkoxygrupper er som beskrevet ovenfor, idet methoxy og ethoxy er fore-35 trukket. Når Rg er NRgRy eller 0NRgRg, er det også hensigtsmæssigt at betragte R-X som en substituentenhed.

Lavere hydroxyal kylgrupper som Rg- og Ry-substituenter er fortrins- DK 170202 B1 9 vis 2-hydroxyethyl eller 2-hydroxypropyl. Yderligere nyttige lavere hydroxyalkylgrupper omfatter 4-hydroxybutyl o.l.

Substituerede phenylgrupper, der kan omfatte MRgRy, er de samme som de ovenfor beskrevne substituerede arylgrupper, hvori Rj, Rg, R3 og R^ 5 udgør substituenterne.

Pyridy1 grupperne er derivater af pyridin og kan være bundet til nitrogenatomet i NRgR^ i 2-, 3- eller 4-sti11 ingen i forhold til pyri-dinnitrogenatomet.

I strukturformlen ovenfor er R en ligekædet, mættet eller umættet 10 hydrocarbylgruppe, der indeholder 2 til 16 carbonatomer. Specielt foretrukket indeholder R-X-gruppen tilsammen tre mættede carbonatomer, der er forbundet med carbon-carbonbindinger. I andre foretrukne udførelsesformer er R umættet og indeholder 7-16 carbonatomer.

R er en carbonhydridgruppe og indeholder derfor ingen andre grund-15 stoffer end carbon og hydrogen. Følgelig kan ethvert grundstof, der forekommer i R-X, som ikke er hydrogen eller carbon, defineres som en del af X-gruppen.

Farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske syreadditionssalte af 1,5-diaryl-3-substituerede pyrazolforbindel ser ifølge opfindelsen er nyttige 20 og kan dannes ved behandling af pyrazolen med en passende syre. Eksempler på uorganiske syrer omfatter saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre og lignende syrer. Eksempler på organiske syrer omfatter methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre og £-toluensul fonsyre samt lignende syrer. Omvendt kan syreadditionssaltformen omdannes til 25 den fri baseform ved behandling med alkali.

l,5-diaryl-3-substituerede pyrazolforbindel ser ifølge opfindelsen kan som allerede nævnt omfatte en carboxylsyre og/eller en hydroxamsyre.

Den foreliggende opfindelse omfatter også basiske salte af disse carboxyl- og hydroxamsyrer, som dannes ved behandling af syren med et 30 passende ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt alkalisk reagens til dannelse af et carboxyl at- eller hydroxamatkationsalt. Eksempler på ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable kationsalte af sådanne carboxyl-og hydroxamsyrer omfatter natrium-, kalium-, zink-, aluminium-, calcium-og magnesiumsalte. Disse salte dannes også let i vandige carboxyl- og 35 hydroxamsyreopløsninger.

Det er foretrukket, at R£ og R^ er hydrogen, og Rj og R3 er udvalgt fra gruppen bestående af halogen og lavere alkoxy, specielt methoxy. De 10 DK 170202 B1 foretrukne Rj- og Rj-substituenter befinder sig fortrinsvis i 4-stil-1 ingen af deres respektive aryl(phenyl)ringe.

Det er foretrukket, at R indeholder to carbonatomer, og at X er carboxy, hydroxymethyl, en hydroxamsyre (N-hydroxyamid) eller en N-lave-5 re al kylhydroxamsyre (N-hydroxy-N-lavere al kylamid).

Specielt foretrukne l,5-diaryl-3-substituerede pyrazolforbindel ser er anført nedenfor, efterfulgt af et understreget tal i parentes for at lette identifikation og sammenligning med den efterfølgende detaljeret beskrevne fremstilling og anti-inflammations-undersøgelse.

10 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen omfatter: 1. 3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroxy-N-methylpropanamid (3) 2. 5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol (1) 15 3. 5-(4-trifluormethylphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l-(4-methoxy- phenyl)pyrazol (56) 4. 1-(4-bromphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)pyrazol .

(35) 5. natrium-8-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]- * 20 5(Z)-octenoat (32) 6. natrium-3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-propanoat (13) 7. 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolylJ-N-tert-butyl-N-hydroxypropanamid (57) 25 8. N-carboxymethyl-3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-py razolyl] propanamid (66) 9. 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroxy-N-isopropyl propanamid (81) 10. 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-N-cyclo-30 hexyl-N-hydroxypropanamid (82) 11. 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-N-ethyl-N-hydroxypropanamid (83) 12. 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroxy-N-phenylpropanamid (84) 35 13. 3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolylJpropylamin (96) DK 170202 B1 11 14. 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]propanal (li) 15. 5-(4-chlorpheny1)-3-(3-oximinopropyl)-l-(4-methoxyphenyl)pyra-zol (26) 5 16. 3-(3-hydroxypropy1)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol (55).

Den foreliggende opfindelse angår endvidere et farmaceutisk præparat, der omfatter en anti-inflammatorisk mængde af en af de ovenfor anførte l,5-diaryl-3-substituerede pyrazolforbindel ser dispergeret i en 10 farmaceutisk acceptabel bærer. Præparatet omfatter en enhedsdosisform af en substitueret pyrazolforbindel se.

De substituerede pyrazolforbindel ser ifølge opfindelsen er i stand til at inhibere lipoxygenase-enzymbanen og/eller cyclooxygenase (pro-staglandinsyntetase) -enzymbanen. Det er foretrukket, at den substitue-15 rede pyrazolforbi ndel se i det farmaceutiske præparat er i stand til at inhibere både lipoxygenase- og cyclooxygenase-enzymbanerne i den mængde, i hvilken den substituerede pyrazolforbi ndel se er til stede i det farmaceutiske præparat, når præparatet på enhedsdosisform indgives til et passende pattedyr såsom en laboratorierotte.

20 Udtrykket "enhedsdosis" og dets grammatiske ækvivalent betyder i det foreliggende fysisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser til mennesker og varmblodede dyr, idet hver enhedsdosis indeholder en forudbestemt, virksom farmakologisk mængde af den aktive bestanddel, som er beregnet til at fremkalde den ønskede effekt, sammen med den påkræve-25 de fysiologisk acceptable bærer, fx. et fortyndingsmiddel eller vehikel. Specifikationerne af de hidtil ukendte enhedsdosisformer ifølge opfindelsen er bestemt ved og direkte afhængig af (a) den aktive bestanddels specielle karakteristika og (b) de begrænsninger, der er iboende teknikken til fremstilling heraf under anvendelse af en sådan aktiv bestanddel 30 til terapeutisk anvendelse i mennesker og dyr. Eksempler på egnede enhedsdosisformer ifølge opfindelsen er tabletter, kapsler, piller, pulverpakninger, granulater, oblater o.l., adskilte multipla af en hvilken som helst af førnævnte former samt flydende opløsninger og suspensioner.

I det foreliggende henvises til, at den aktive bestanddel er dis-35 pergeret i bæreren. Således kan den dannede dispersion være en enkel blanding, en ikke-bundfældende dispersion som i tilfælde af visse emulsioner eller en endegyldig dispersion, en rigtig opløsning.

DK 170202 B1 12 Mængden af aktiv bestanddel, som administreres in vivo, er afhængig af det behandlede pattedyrs alder og vægt, den specielle sygdomstilstand, der skal behandles, administrationshyppigheden og administrationsvejen. Dosisområdet kan ligge fra ca. 0,01 til ca. 500 mg/kg le-5 gemsvægt, mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 50 mg/kg legemsvægt og mest foretrukket ca. 0,1 til ca. 25 mg/kg legemsvægt. Doseringen for et voksent menneske ligger i området fra ca. 10 til ca. 2000 mg daglig, indgivet som enkeltdosis eller i 3 eller 4 opdel te doser. Veterinære doseringer svarer til humane doseringer, idet den administrede mængde står i 10 forhold til dyrets vægt i sammenligning med voksne mennesker.

Som det fremgår af de nedenfor anførte data var oralt administrerede enhedsdoser indeholdende fra ca. 1 til ca. 50 mg l,5-diaryl-3-sub-stitueret pyrazol per kg legemsvægt af en laboratorierotte (fx. ca. 200 g hver) nyttige til reduktion af betændelse. Disse resultater står i 15 modsætning til de af Virmani et al., Indian J. Chem., Sect. B, 17:472- 477 (1979) beskrevne resultater, hvoraf det fremggår, at forbindelser, som strukturelt ligner forbindelserne ifølge opfindelsen, ikke udviser aktivitet som anti-inflammatoriske midler.

Fysiologisk acceptable bærere er velkendte inden for teknikken.

20 Eksempler på flydende bærere er vandige opløsninger, der ikke indeholder materialer ud over den substituerede pyrazolforbindel se, eller indeholder en puffer såsom natriumphosphat ved fysiologisk pH-værdi, saltvand o.l.

Flydende præparater kan også indeholde flydende faser ud over og 25 under udelukkelse af vand. Eksempler på sådanne yderligere flydende faser er glycerin og vegetabilske olier såsom bomuldsfrøolie.

Eksempler på faste bærere (fortyndingsmidler) omfatter materialer, der sædvanligvis anvendes ved fremstilling af piller eller tabletter, og omfatter majsstivelse, lactose, dicalciumphosphat, fortykningsmidler så-30 som tragakant og methylcellulose U.S.P., findel t Si02, polyvinylpyrrol i-don, magnesiumstearat o.l. Antioxidanter såsom methylparaben og propylparaben kan være til stede både i faste og flydende præparater i lighed med sødemidler såsom rør- eller roesukker, natriumsaccharin, natriumcy-clamat og det dipeptidmethylestersødemiddel, der sælges under varemærket 35 NUTRASWEET® (aspartam) af 6.D. Searie Co.

Opfindelsen omfatter ligeledes en fremgangsmåde til lindring af betændelse i et pattedyr, der udviser en betændelsestilstand. Fremgangs- DK 170202 B1 13 måden omfatter administrering af en virksom mængde af et farmaceutisk præparat til det pågældende dyr omfattende en enhedsdosis af en aktiv bestanddel, som er den ovenfor beskrevne substituerede pyrazolforbindelse dispergeret i en farmaceutisk acceptabel bærer. Det farmaceutiske 5 præparat tilbageholdes fortrinsvis i pattedyret indtil den substituerede pyrazolforbindelse er udskilt fra pattedyrets krop ad naturlig vej såsom ved ekskretion eller stofskifte.

Det farmaceutiske præparat kan administreres oralt, topisk eller ved injektion ved inden for teknikken velkendte metoder. Det er fore-10 trukket, at præparatet administreres oralt som tablet, kapsel eller vandig dispersion.

Eftersom et farmaceutisk præparat kan administreres 3 til 4 gange daglig (i løbet af 24 timer) kan fremgangsmåden til lindring af betændelse omfatte administrering af det farmaceutiske præparat til det be-15 handlede pattedyr mange gange i løbet af uger, måneder eller år. Det er foretrukket, at det farmaceutiske præparat administreres til pattedyret mange gange i løbet af 30 dage.

Endnu et aspekt af opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en l,5-diaryl-(w-substitueret lavere al kyl)pyrazol. Herved 20 blandes en arylhydrazin eller et syreadditionssalt deraf i et inert polært opløsningsmiddel med en l-aryl-(m-substitueret)alkyl-l,3-dion, indeholdende mindst 4 og op til ca. 9 carbonatomer i al kyl kæden til dannelse af en reaktionsblanding. Arylhydrazinen og 1,3-alkyldionen omsættes fortrinsvis i i det væsentlige støkiometriske mængder.

25 ω-substituenten i l-aryl-w-substitueret-alkyl-l,3-dionen er i det væsentlige inert over for de til ringslutningsreaktionen anvendte reaktionsbetingelser, dvs. selve substituenten reagerer ikke med reaktanterne eller opløsningsmidlet under ringslutningsreaktionen. Som beskrevet ovenfor er eksempler på nyttige substituenter hydroxy og lavere 30 alkoxy. Hydroxy er specielt foretrukket som ω-substituent.

Arylhydrazinen og aryl-alkyl-l,3-dionen omsættes i et inert polært opløsningsmedium. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er methanol, ethanol, isopropanol, pyridin, tri ethyl amin og blandinger af disse opløsningsmidler.

35 Den således dannede reaktionsblanding holdes i bevægelse, fx. ved omrøring, i et forudbestemt tidsrum til omsætning af 1-arylhydrazinen med 1-aryl-(ω-substitueret)al kyl-1,3-dionen og dannelse af den ønskede DK 170202 B1 14 1,5-diaryl-3-(ω-substitueret lavere al kyl)pyrazol. Det forudbestemte tidsrum ligger typisk mellem ca. 1 og ca. 20 timer i afhængighed af, hvilke reaktanter, hvilket opløsningsmiddel og hvilke reaktionstempe-raturer der anvendes.

5 Ringslutningsreaktionen udføres normalt ved almindelig stuetempe ratur. Typisk stiger temperaturen noget under ringslutningen, men kan let holdes under kontrol. Der kan også anvendes højere temperaturer end stuetemperatur.

Den resulterende substituerede pyrazol kan anvendes på uren form 10 som den ér direkte efter ringslutning, hvor den skal underkastes yderligere omsætning. Fortrinsvis udvindes og renses det dannede urene reaktionsprodukt imidlertid fx. ved krystallisation eller søjlekromatografi før anvendelse ved en yderligere reaktion eller til lindring af betændelse.

15 Yderligere omsætninger kan udføres med ω-substituenten i pyrazol-3-lavere alkylgruppen, eftersom substituenten, selvom den i det væsentlige er inert over for reaktionsbetingelserne ved ringslutning og dannelse af . pyrazolringen, ikke behøver at være inert over for alle reaktionsbetingelser.

20 Som eksempel er et generelt reaktionsforløb vist nedenfor i skema 1, hvor en l-(R3,R4~disubstitueret phenyl)-6-hydroxyhexan-l,3-dion og et RpR2-disubstitueret phenylhydrazinhydrochlorid hhv. er reaktanterne (A) og (B), der omsættes til dannelse af MR^Rg-disubstitueret phenyl)-5-(R3,R4-disubstitueret phenyl)-3-(3-hydroxypropyl)pyrazol (I), hvori Rj, 25 R2, R3 og R^ har de ovenfor anførte betydninger. Tallene i parentes under strukturformel (I) henviser til forbindelser med denne struktur, som er eksemplificeret i det følgende.

Det i det følgende i skema 2 viste reaktionsforløb viser reaktioner, der er udført med specifikke forbindelser, hvor R* er l-[5-(4-30 chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]methylengruppen (som vist nedenfor), Rj-R^ har de ovenfor anførte betydninger, de i forbindelse med reaktionspilene anførte små bogstav henviser til de nedenfor beskrevne reaktionsbetingelser, og understregede tal henviser til specifikke forbindelser, hvis fremstilling er beskrevet mere detaljeret i det 35 følgende.

15 DK 170202 B1

Skema 1 R]

*1,^ NHN#, *N

•*-Cj ίϊϊ >, l4 (*) 3

R* I

10

Skema 2 a -^°

R*CH2CH20H ---^ R*CH2C

15 XH

b c v^° v r*ch2c^ r*ch2ch=ch-(ch2)3co2h

20 X0H

d d \f ^ r*ch2c^ r*ch2ch=ch - ( ch2 ) 3-coci 25 / fC1 / f /e f V 0 ;6

/ R*CH2CH=CH-(CH2)3CN

o Vr« V o .Rfi e ^Ry 30 r*ch2cn r*ch2cn X0H Λ R7 v v 0 Rg

R*CH2CH=CH-(CH2)3-C-N S

N OH

35 16 DK 170202 B1 a: pyridiniumchlorchromat, b: Jones reagens, c: lithiumhexamethyldisila-zid/BrPhjPiCHg)^ COgH, d: oxalylchlorid, e: RgNHOH, f: RgRyNH.

5

R*= —H

10 cl

Behandling af den passende aryldi keton A, hvori Rj og R^ har de ovenfor anførte betydninger, med arylhydrazin B, hvori Rj og R2 har de ovenfor anførte betydninger, giver 1,5-diarylpyrazolerne (I), der isole- 15 res ved omkrystallisation eller kromatografi på silicagel fra de tilsvarende 1,3-diarylpyrazoler, der dannes som biprodukter ved reaktionen.

Pyrazolerne med formel (I) oxideres til enten en syre (fx. 12) med fx. Jones reagens eller til et aldehyd (fx. 11) med fx. pyridiniumchlorchromat som belyst med forbindelse 2, dvs. 5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydro- 20 xypropyl)-l-(4-methoxyphenyl)pyrazol. Olefinsyren 32 opnåedes ved behandling af aldehyd Π med (4-carboxylbutyl)triphenylphosphoran.

De passende syrechlorider syntetiseredes ved behandling af syrer med den almene formel 12 eller 32 med oxalylchlorid i tetrahydrofuran (THF). Dernæst tilsattes syrechloriderne som THF-opløsninger til en op- 25 løsning af det passende al kylhydroxylamin,hydrochlorid [RgNHOH(HC1)3 i THF/vand/triethylamin (THF/HgO/EtjN) til opnåelse af alkylhydroxamsyrer-ne såsom forbindelserne 3, 58 og 41. De tilsvarende O-acylerede produkter (fx. 53 og 57), som også kan dannes ved reaktionen, separeredes enten ved omkrystallisation eller kromatografi.

30 Ligeledes gav behandling af de ovenfor anførte syrechlorider med aminer med den almene formel RgRyNH amider såsom 28, 65 og 38, hvor Rg og Ry har de ovenfor anførte betydninger.

Oxidation af forbindelse 65 med Jones reagens som beskrevet ovenfor gav syre 66.

35 De øvrige forbindelser ifølge opfindelsen fremstilledes ved standardmetoder ud fra pyrazolal kohol 2, aldehyd 11 eller syre 12 som vist i skema 3 nedenfor. De substituerede pyrazolforbindel ser med umættede si- 17 DK 170202 B1 dekader i 3-stillingen fremstilledes ved omsætning af aldehyd 11 med et passende Wittig-reagens som specielt beskrevet i det følgende og vist i skema 2 ovenfor. Rj^, små bogstaver og understregede tal har samme betydning som beskrevet for skema 1 og 2 ovenfor. R* i skema 3 er l-[5-5 (4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolylethylengruppen som vist.

Skema 3 10 al a2 r*ch2qh -} R*CH2OAc 2-—^ r*ch2ococh2coch3 2 -^^ R*CH2OMe 15 r*co2m---) R*-co2

r*-CHO -^-)f R*-CH=HOH

O

2Q R*CHO -5-) R*CH(OH)Me ---> Λβ e

V

R*C(OH)Me2 25 R*CH=CHR* R*CHO-3-> R*»(CH2)11CH3> Ph, 4-C02Me-Ph 1 2 3 4 5 6 a^: eddikesyreanhydrid/pyridin, a2: 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxen-4-on, b: 2

NaH, methyliodid, c: CH2N2, d: NHgOH, e: methylmagnesiumbromid, f: pyri- 3 diniumchlorchromat, g: lauryltriphenylphosphoniumbromid 4 [BrPhjPCCHgJjjCHj], benzyltriphenylphosphoniumchlorid [PhCH2+PPh3Cl~], 5 (4-methoxycarbonylphenyl)-triphenylphosphon i umchlori d 6 [4-C02MePhCH2P+Ph3Cl'].

DK 170202 Bl 18 . “Ta...

Cl

Smeltepunkter (smp) bestemtes på et Thomas-Hoover-apparat og er 10 ukorrigerede. De infrarøde spektra (IR) registreredes på et Beckman Instruments "IR-8"-spektrofotometer og er udtrykt i reciprokke cm. Kernemagnetiske resonansspektra (NMR) for hydrogenatomer måltes i det anførte opløsningsmiddel med tetramethylsilan (TMS) som intern standard på et Varian "T-60A"- eller IBM "WP-100"-spektrometer. Værdierne er udtrykt 15 i dele per million nedenfelts fra TMS. De i parentes anførte, understregede hydrogenatomer tilhører resonansstillingerne umiddelbart før parenteserne. El- og CI-massespektra opnåedes på et Finnigan "1015D-quadrupoleH-massespektrometer, der var koblet til en Finnigan "9500"-gaskromatograf eller et Finnigan "MAT 8230 Double Focusing" massespek-20 trometer med høj opløsning.

Eksempel 1 5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydroxyprop.y1)-l-(4-methoxyphenyl)pyrazol (2) 4-methoxyphenylhydrazin,hydrochlorid (35,0 g, 0,20 mol) sattes til 25 CHgOH (50 ml) indeholdende pyridin (20 ml). En yderligere mængde CHgOH (25 ml) sattes til den resulterende tykke opslæmning. Der tilsattes ublandet l-(4-chlorphenyl)-6-hydroxyhexan-l,3-dion (48,2 g, 0,20 mol) efterfulgt af mere CHgOH (25 ml). Opslæmningen omrørtes ved stuetemperatur i 1 1/2 time, hvorefter blandingen koncentreredes og optoges i CHC13 30 (300 ml). CHCl^-opløsningen vaskedes med IN HC1 (300 ml), tørredes (Na2S04), filtreredes og koncentreredes. Olien affarvedes (Norit) i varm diethylether (Et20) (300 ml). Etgø-opløsningen afkøledes og krystallisation fra EtgO (300 ml) gav 2 (49,4 g). Fra filtratet opnåedes yderligere 2 (9,28 g), samlet udbytte 91%, smp. 87,5-88°.

35 NMR (CDC13): 1,7-2,3 (m, 2H, CH2CH2CH2), 2,55 (brs, IH, OH), 2,80 (t, 2H, 0-7HZ, CH2), 3,75 (t, 2H, J«6Hz, CHgO), 3,77 (s, 3H, OCHj), 6,28 (s, IH, C4-H), 6,93 (ABq, 4H, J-12, 9, 4-0Me-CgH4), 6,9-7,3 (m, 4H, DK 170202 B1 19 4-Cl-C6H4).

IR (KBr): 3320, 2920, 1495.

MS, m/e 342 (M+): 312, 298 (100%).

Analyse: beregnet for CjgHjgCINgOg: C 66,56, H 5,59, N 8,17 5 fundet: C 66,54, H 5,76, N 8,02

Den følgende almene fremgangsmåde anvendtes til fremstilling af l,5-diaryl-3-(3-hydroxypropyl)pyrazoler iht. efterfølgende tabel 1 og 2.

En passende arylhydrazin eller hydrazin,hydrochlorid B (10 mmol) opløstes i en opløsning af methanol (25 ml) indeholdende pyridin (1 ml).

10 En passende substitueret 1-aryl-1,3-dion A (10 mmol) iblandedes på én gang. På kort tid steg blandingens temperatur en smule og blandingen blev mørkere og homogen. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i et tidsrum fra 2 til 20 timer oparbejdedes reaktionsblandingen som følger: blandingen koncentreredes i vakuum og optoges i diethyl ether (250 ml), 15 etheropløsningen vaskedes med vandigt IN HC1 (200 ml), affarvedes, tørredes (NagSO^), filtreredes gennem en "Celite"-pude og koncentreredes i vakuum. Det urene materiale rensedes enten ved søjlekromatografi (sil i -cagel 60, 70-230 mesh, ca. 250 g, og eluering med ether) til opnåelse af de ønskede 1,5-diarylpyrazoler (I) eller omkrystalliseredes direkte uden 20 kromatografi. I nogle tilfælde isoleredes den isomere 1,3-diarylisomer også i forskellige mindre mængder og elueredes før I fra kolonnen.

Tabel I

20 DK 170202 B1 , RiiOi

5 n —H

°h r, io 4

Forb. § Analyse* Massespektrum nr. Rj Smp. C, Η, N m/e (M+) 15 1 4-H 105,5-106,50 x x x 312 (M+) 2 4-0Me# 87-880 χ χ x 342 (M+) 4 4-C1 85-870 χ χ χ 346 (M+) 5 3-CF3 olie xxx 380 (M+) 35 4-Br olie xxx 390 (M+) 20 36 4-S02CH3 95-97° xxx 390 (M+) 37 4-CH3 92-94° xxx 326 (M+) 42 3,4-diOMe 113-114° xxx 372 (M+) 46 3-OMe olie xxx* 342 (M+) 47 4-SMe 82-84° xxx 358 (M+) 25 48 4-N02 skum χ x x** 357 (M+) 51 4-OCgHjj olie xxx 398 (M+) 52 [6-MeO-naphth-2-yl] skum xxx 392 (M+) 60 2-CF3 olie xxx 61 4-0CH2CF3 87-890 xxx 410 (M+) 30 8 3,4-diCl olie xxx 380 (M+) 22 2-OCH3 78-82° xxx 312 (M+) 62 4-F 81-82° xxx 330 (M+) 69 4-NH2 210-213 x x x*** 327 (M+) 70 4-C0N(0H)Me 98-100 385 (M+) 35 71 4-i Pr olie xxx 354 (M+) DK 170202 B1 21 4* di hydrat *** dihydrochlorid, monohydrat ** 1/4 hydrat + hæmihydrat 5 # Me = CH3 § Rg og = H undtagen forbindelserne 42 og 8, hvor Rg * hhv. OMe og Cl

+ analyse inden for rammerne af eksperimentel fejlmargin for C, H og N

10

Tabel 2 22 DK 170202 B1 Ά_.

R4

Forb. § Massespektrum 10 nr. Rj Smp. m/e (M+) 10 4-0Me# H olie 308 (M+) 18 2-0Me H olie 308 (M+) 21 4-C1 H olie 312 (M+) 15 30 4-0Me 4-F 86-87,5° 326 (M+) 50 3,4-diOMe H olie 338 (M+) 54 4-OMe 4-Ph## skum** 384 (M+) 55 4-OMe 4-Me 94,5-96° 322 (M+) 56 4-0Me 4-CF3 73-75° 376 (M+) 20 68 4-OMe 3,4-diCl 56-58° 376 (M+) **,# se fodnoter til tabel 1 ## Ph = phenyl § Rg og R^ * hydrogen undtagen forbindelserne 50 og 68, hvor 25 hhv. R2 = OMe og R4 = Cl

Forbindelser, hvor Rp R2, R3 og R4 alle er andet end hydrogen, kan fremstilles iht. den ovenfor beskrevne fremgangsmåde. Når fx. aryl-hydrazin B er 3,4-dimethoxyphenylhydrazin og l-aryl-l,3-dion A er 3,4-30 dichlor-4,6-dioxohexansyre, opnås 5-(3,4-dichlorphenyl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl )-3-(3 -hydroxy propyl Jpyrazol .

Tabel 2' DK 170202 Bl 23 s

Forb. Analyse Massespektrum nr. Rp R2 R' Smp. C, Η, N m/e (M+) 10 _ 72 4-0Et C02H 123-125° x x x 370 73 4-OH C02H 239-241° X x x 342 74 3,4-diOMe COgH 153-154° x x x 386 75 4-OEt COgEt olie X x x* 398 15 76 4-OEt -C0N(0H)Me skum x x x** 341 77 3,4-diOH C02H 179-180° x x x4* 358 78 3,4-diOMe -CON(OH)Me 162-163° X x x 415 103 2-OMe -COgH 135-137° x x X 356 104 2-OMe -C0N(0H)Me 145-147° x X x 385 20

Tabel 2" 24 DK 170202 B1

XX

r;

Forb. Massespektrum

10 nr. R3, R4 Smp. (m/e) C, Η, N

105* 4-Me 145-147° 336 (M+) x x X

106* 3-Me 109-110° 336 (M+) X x x 107* 3,4-di-Me 141-142° 350 (M+) x x x 15 108* 2,4,6-tri-Me 141-142° 364 (M+) x x x 109* 2-Me 111-112° 336 (M+) X x x 110* 4-Et 137-138° 350 (M+) x x x . 20 Eksempel 2 3-r5-(4-chlorphenylM-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazol.yllpropionsyre (12) T11 en opløsning af alkohol 2 (0,92 g, 2,68 mmol) i acetone (25 ml) sattes dråbevis i løbet af 10 minutter 2N H2Cr207 (Jones reagens) opløsning (3,02 ml, 6,04 mmol). Efter omrøring i 1 time dekanteredes reak-25 tionsopløsningen fra chromudfældningerne på reaktionsbeholderens sider. Reaktionsopløsningen koncentreredes i vakuum og optoges i ethyl acetat (EtOAc) (100 ml), vaskedes med destilleret H20 indtil vaskevandet var klart, tørredes (MgS04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra Et20:hexan gav 12 (0,88 g, 92%) som et off-white 30 krystallinsk fast stof, smp. 126-128°C.

NMR (CDCI3): 2,7-3,2 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk), 7,5-8,5 (IH, -C00H).

IR (KBr): 1700.

MS, m/e 356 (M+): 312, 311 (100%).

·. 35 Analyse: beregnet for CgHj7ClN203: C 63,95, H 4,80, N 7,85 fundet: C 63,82, H 4,92, N 7,72 DK 170202 B1 25

Eksempel 3

Natri um-3-Γ 5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazoylIpropanoat,-monohydrat (13)

Til syre 12 (1,0169 g, 2,85 mmol) sattes en 1,00 N NaOH-opløsning 5 (2,85 ml, 2,85 mmol) og destilleret HgO (15 ml). Reaktionsblandingen om- rørtes indtil den var homogen og lyofili seredes dernæst til opnåelse af 13 (1,08 g, 98%) som et hvidt fast stof, smp. > 300°C.

NMR (CD3OD): 2,3-3,2 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,47 (s, IH, C^-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk).

10 IR (KBr): 3250, 1640.

Analyse: beregnet for CjgHjgClNgNat^.HgO: C 57,51, H 4,57, N 7,06 fundet: C 57,19, H 4,33, N 6,98

Eksempel 4 15 3-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylIpropionsyre (17)

Ved at følge fremgangsmåden til fremstilling af 1_2, men under anvendelse af forbindelse 1^ i stedet for 2 opnåedes 17 (0,86 g, 68%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 138-139°C.

NMR (CDCljj): 2,6-3,2 (m, 4H, -CH^-), 6,30 (s, IH, C4~H), 6,4-7,5 20 (m, 10H, aromatisk og -C00H).

IR (KBr): 3460, 1740.

MS, m/e 326 (M+): 282, 281 (100%).

Analyse: beregnet for cioH15C1N2°2: C 66,16, H 4,63, N 8,57 fundet: C 66,48, H 4,72, N 8,59 25

Eksempel 5 3-Γ5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxypheny1)-3-pyrazo1yl1-N-hydroxy-N-me-thylpropanamid (3)

Til en opløsning af syre 12 (0,99 g, 2,77 mmol) i tetrahydrofuran 30 (THF) (20 ml) ved 0°C sattes 1 dråbe dimethyl formamid (DMF) og oxalyl-chlorid (0,29 ml, 33 mmol). Efter 1/2 time fjernedes afkølingsbadet og omrøring fortsattes i yderligere 1/2 time. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til fjernelse af eventuelt overskydende oxalylchlorid, og syrechloridet af 12 optoges i THF (10 ml).

35 Til en opløsning af methyl hydroxylamin,hydrochlorid (0,35 g, 4,16 mmol) og triethylamin (EtgN) (1,55 ml, 11,10 mmol) i THF, HgO (10 ml:5 ml) sattes ved 0°C THF-opløsningen af syrechloridet dråbevis i løbet af DK 170202 B1 26 5 minutter. Afkølingsbadet fjernedes og reaktionsblandingen omrørtes i 1 time, fortyndedes med EtOAc til 100 ml, vaskedes med H20, tørredes (MgS04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Kromatografi (Baker si-licagel, 45 g) af remanensen med EtOAc som elueringsmiddel efterfulgt af 5 krystallisation fra Et20 gav ren 3 (0,70 g, 65%), smp. 113-115°C. Yderligere omkrystallisation fra ethyl acetat gav et hvidt fast stof, smp. 125-26°C.

NHR (CDCI3): 2,7-3,5 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,18 (bred s, 3H, -N-CH3), 3,83 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 10 10,67 (bred s, IH, -N-OH).

IR (KBr): 3160, 1640.

MS, m/e 385 (M+): 339 (100%).

Analyse: beregnet for C20H20C™3°3: C 62,25, H 5,22, N 10,89 fundet: C 62,60, H 5,18, N 10,62 15

Tabel 2W/ n-n 20 Rj_øAA/vn<°h)m' *4

Forb. Massespektrum

nr. R2,R2 R3,R4 Smp. (m/e) C, Η, N

25___ 111 4-OMe 4-Me 119-121° 365 (M+) x x x*

112 4-C1 4-OMe 158-160° 385 (M+) XXX

113 4-OMe 4-OMe 104-105° 381 (M+) X X x 114 4-OMe 4-H skum 351 (M+) x x x* 30 115 4-OMe 3-Me 137-138° 365 (M+) x x x 116 4-OMe 3,4-di-Me 130-131° 379 (M+) X x x 117 4-OMe 2,4,6-tri-Me 133-134° 393 (M+) x X x 118 4-OMe 2-Me 117-118° 365 (M+) x x x 119 4-OMe 4-Et 72-74° 379 (M+) x x x 35 _ * 1/2 hydrat

Tabel 2"-AP

27 DK 170202 B1

Forb. Massespektrum

nr. ^3»^4 Smp. (m/e) C» H

10 120 4-Me 139-141° 234 (M+) x x 121 3-Me 92-94° 234 (M+) x x 122 3,4-di-Me 98-100° 248 (M+) x x

123 2-Me 139-140° 234 (M+) x X

124 4-Et 114-115° 248 (M+) x x

15 125 4-C1 137-139° 254 (M+) X X

126 4-F 238 (M+) x x 127 3,4-di-Cl 87-90° 288 (M+) x x 128 H 102-105° 220 (M+) x x 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35 2

Til fremstilling af l,5-diaryl-3-pyrazolpropionsyrerne i tabel 2" 3 anvendtes følgende almene fremgangsmåde.

4

En blanding af en passende 6-aryl-4,6-diketohexansyre (0,1 mol) fra 5 tabel 2"-AP i methanol (750 ml) indeholdende EtjN (0,2 mol) behandledes 6 ved stuetemperatur i 1 time med 4-methoxyphenylhydrazin,hydrochlorid 7 (17,4 g, 0,1 mol). Hvis reaktionen ikke var løbet til ende på dette 8 stadium, til bagesvaledes der indtil den var afsluttet. Den resulterende 9 mørke opløsning inddampedes i vakuum og optoges i EtgO (700 ml), ether- 10 opløsningen vaskedes med vandig 1 N HC1 (350 ml) og saltvand, tørredes 11 (Na2S04), affarvedes, inddampedes i vakuum og omkrystalli seredes fra EtgO.

Forbindelserne i tabel 2" fremstilledes direkte ud fra en passende 4,6-diketohexansyre som beskrevet nedenfor.

DK 170202 B1 28

Fremstilling af 6-aryl-4,6-diketohexansyrer

Til fremstilling af forbindelserne i tabel 2H-AP anvendtes følgende almene fremgangsmåde. Til en reaktionsbeholder indeholdende vandfrit THF (250 ml) og diisopropylamin (14 ml, 0,1 mol) sattes under omrøring under 5 nitrogenatmosfære ved 0°C n-BuLi (1,6 M, 62,5 ml, 0,1 mol) via en sprøjte. Beholderen afkøledes dernæst til -78°C. Alternativt kan lithium-hexamethyldisilazid (0,1 mol) anvendes som base i stedet for lithium-diisopropyl amid.

En passende substitueret acetophenon (0,1 mol) i vandfrit THF (50 10 ml) tilsattes, den resulterende opløsning omrørtes i 30 minutter ved -78° og ravsyreanhydrid (4,0 g, 0,04 mol) i THF (100 ml) tilsattes via en sprøjte. Opløsningen omrørtes i 1 time ved -78°C, opvarmedes til stuetemperatur i 1 time og hældtes i 5% HC1 (250 ml). Blandingen ekstra-heredes med EtgO (2 x 300 ml) og de kombinerede etherekstrakter ekstra-15 heredes med 10% NaOH (100 ml). NaOH-laget separeredes, forsyredes med 4N HC1 og reekstraheredes med Et20 (2 x 300 ml). Det kombinerede etherlag tørredes (NagSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum. De resulterende remanenser omkrystalliseredes fra et passende opløsningsmiddel til opnåelse af forbindelserne i tabel 2"-AP.

20

Eksempel 6 3-Γ5-f4-chlorphenvl)-1-(4-methoxyphenvl)-3-pyrazolyl1-N-hydroxy-N-methvlpropanamid,natriumsalt,monohydrat (3a)

Til hydroxamsyre 3 (0,6052 g, 1,57 mmol) sattes 1,00 N NaOH-opløs-25 ning (1,57 ml, 1,57 mmol) og destilleret HgO (3 ml). Reaktionsblandingen omrørtes i 10 minutter, hvorefter den var homogen. Lyofilisering gav ren 3a (0,64 g, 97%) som et hvidt hygroskopisk fast stof, smp. 100-110°C (dek.).

NMR (CD3OD): 2,3-3,4 (m, 4H, -CHgCHg-), 2,92 (bred s, 3H, -NCH3), 30 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,47 (s, IH, C^-H), 6,7-7,6 (m, 8H, aromatisk).

IR (KBr): 3420, 1600.

MS, m/e 384 (M-Na).

Analyse: beregnet for C20H19C^3Na03'H20: C 56,40, H 4,97, N 9,87 35 fundet: C 56,24, H 4,53, N 9,70 29 DK 170202 B1

Eksempel 7 0-Γ2-Γ5- (4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl) -3-pyrazolyl lethyl carbonyl 1 -N-methylhydroxylamiη (53)

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelse 3 gentoges i 20-5 dobbelt målestok.

Kromatografi af den urene reaktionsblanding (Merck "Silica Gel 60", 230-400 mesh, 150 g) med CH^OI-kCHCl^ (3:97) som elueringsmiddel adskilte 3 fra en blanding med den mindre polære komponent (2,5 g, = 0,18). Kromatografi (Merck "Silica Gel 60", 230-400 mesh, 75 g) af denne 10 blanding med Et20 som elueringsmiddel og krystallisation fra Et20:hexan gav 53 (0,81 g, 3,7%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 80-81°C (skarp).

NMR (CDC13): 2,83 (d, 3H, J=7,5 Hz, -NHCH3), 2,6-3,3 (m, 4H, -CH2CH2), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 6,33 (s, IH, C4-H), 6,7-7,4 (m, 4H, aro-15 matisk), 7,55 (q, J=7,5 Hz), IH, -NHCH3).

IR (KBr): 3200, 1740.

MS (20 eV El), m/e 356, 339 (100%), 311, 297.

Analyse: beregnet for C20H20C1N3°3: C 62,25, H 5,22, N 10,89 fundet: C 62,31, H 5,21, N 10,88 20

Eksempel 8 N-carboxymethyl-3-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl1-propanamid (66)

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, men substituere methyl -25 hydroxyl amin,hydrochlorid med glycin, opnåedes 66 (1,98 g, 67,4%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 185,5-187,5°C.

NMR (DMSO-dg): 2,4-2,7 (m, 2H, -CHACON-), 2,7-3,0 (m, 2H, -CH2CH2CON-), 3,78 (s, 3H, -0Clj3), 3,78 (d, J=5,5 Hz, 2H, -NHCHgCOOH), 6,53 (s, IH, C4-H), 6,7-7,6 (m, 8H, aromatisk), 8,29 (bred t, J»5,5 Hz, 30 IH, CONH-CH2COOH).

IR (KBr): 3360, 1725, 1665.

MS, m/e 413 (M+), 311 (100%).

Analyse: beregnet for C2jH2qC1N307: C 60,94, H 4,87, N 10,15 fundet: C 60,64, H 4,87, N 10,01 35 DK 170202 B1 30

Eksempel 9 3- Γ5- (4-chl orphenyl) -1-phenyl -3-p.yrazolyl 1 -N-hydrox.y-N-methyl propanamid m

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, men substituere forbind-5 else 12 med forbindelse 17, opnåedes 67 (1,24 g, 78,0%) som et hvidt krystallinsk fast stof, snip. 155-156,5°C.

NMR (CDC13) 8: 2,5-3,5 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,20 (s, 3H, -N(CH3)OH), 6,33 (s, IH, C^H), 7,0-7,7 (m, 9H, aromatisk), 10,37 (bred s, IH, -N(CH3)0H).

10 IR (KBr): 3120, 1650.

MS, m/e 355 (M+), 309 (100%).

Analyse: beregnet for CigH18ClN302: C 64,13, H 5,10, N 11,81 fundet: C 64,17, H 5,45, N 11,51 15 Eksempel 10 3-r5-(4-fluorphenyl)-l-(4-methoxyphenv1 )-3“P.vrazolyll-N-hydroxy-N-methylpropanamid (45)

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, men substituere forbindelse 12 med forbindelse 30, opnåedes 45 (1,21 g, 83%) som et off-white a 20 krystallinsk fast stof, smp. 151-154°C.

NMR (CDC13): 2,7-3,5 (m, 4H, -%0Η2-), 3,20 (bred s, 3H, -NCH3), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 6,30 (s, IH, C^-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 10,4-10,9 (bred s, IH, -NOH).

IR (KBr): 3140, 1650.

25 MS (20 eV El), m/e 369 (M+), 340, 323 (100%).

DK 170202 B1 31

Eksempel 11

Ved at følge den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes følgende forbindelser:

”XX

N-8 10 3

Forb. Analyse Massespektrum nr. R3 R' Smp. C Η N m/e (M+) 15 81 Cl i Pr. 80 - 83° x x x* 413 82 Cl -O 74 -76° xxx 453 83 Cl Et 113 -HO® xxx 399 20 84 Cl 113,5-114,5° xxx 447 79 CF3 Me - skum x x x2* 419 25 i 1/2C6H14 2* 1/2 H20

Eksempel 12 3-f5-(4-chlorphenyl )-l-f4-methoxyphenyl )-3-pyrazoly1 )-N-hydrox.ypropan-30 amid (29)

Til en opløsning ved 0°C af syre 12 (0,97 g, 2,72 mmol) i THF (20 ml) sattes 1 dråbe DMF (katalysator) og oxalylchlorid (0,28 ml, 3,26 mmol). Efter 1/2 time fjernedes afkølingsbadet og omrøring fortsattes i 1/2 time. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til fjernelse af 35 eventuelt overskydende oxalylchlorid, og det resterende urene syrechlo-rid af syre 12 optoges i THF (10 ml).

Til en opløsning ved 0°C af hydroxylamin,hydrochlorid (0,28 g, 4,08 DK 170202 Bl 32 mmol) og Et3N (1,52 ml, 10,9 mmol) i THFiHgO (10 ml:5 ml) sattes den urene syrechloridopløsning dråbevis i løbet af 5 minutter. Afkølingsbadet fjernedes og reaktionsblandingen omrørtes i 1 time, fortyndedes med EtOAc til et volumen på 100 ml, vaskedes med HgO, tørredes (MgSO^), 5 filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra EtgO gav 29 (0,88 g, 87%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 154-156°C.

NMR (CDC13): 2,4-3,4 (m, 4H, -¾¾^. 3,80 (s, 3H, -0¾), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,3-7,5 (m, 9H, aromatisk og -NH-).

IR (KBr): 3260, 1665.

10 MS, m/e 371 (M+), 353, 339, 311, 298 (100%).

Analyse: beregnet for CjgHjgClN303: C 61,37, H 4,88, N 11,30 fundet: C 61,36, H 5,05, N 10,97

Eksempel 13 15 O-Γ2-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl1ethylcarbonyl 1-N-tert-butylhydroxyl amiη (57) og 3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphe-n.vl)-3-pyrazolyl 1 -N-tert-butyl -N-hydroxypropanamid (58)

Til en opløsning af syre 12 (0,99 g, 2,77 mmol) i THF (30 ml) sattes ved 0°C 1 dråbe DMF og oxalylchlorid (0,29 ml, 3,33 mmol). Efter 20 omrøring i 1/2 time fjernedes afkølingsbadet og omrøring fortsattes i 1/2 time. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til et volumen på 10 ml og sattes dråbevis ved 0°C til en opløsning af N-(tert-butyl)-hydroxylamin (HC1) (0,52 g, 4,16 mmol) og Et3N (1,56 ml, 11,1 mmol) i THF:H20 (12 ml:6 ml). Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time, fortyndedes 25 til 100 ml med EtOAc, vaskedes med HgO, tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen kombineredes med remanensen fra en tidligere fremstilling på en 2,72 mmol skala.

Kromatografi (Merck "Silica Gel 60", 230-400 mesh, 72 g) med Etg0:hexan (4:1) som elueringsmiddel gav efter krystallisation fra kold 30 Et20:hexan 57 (1,19 g, 51%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp.

73-74,5°C, og omkrystallisation fra Et0Ac:Et20 58 (0,63 g, 27%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 137-138°C.

Forbindelse 57, NMR (CDC13): 1,10 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,7-3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -0¾), 6,32 (s, IH, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, 35 aromatisk).

IR (KBr): 3480, 1730.

MS (20 eV El), m/e 339 (100%), 311, 297.

DK 170202 B1 33

Analyse: beregnet for ^HggClNøOg: C 64,55, H 6,12, N 9,82 fundet: C 64,41, H 6,19, N 9,71

Forbindelse 58, NMR (COCI3) 1,25 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,7-3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,83 (s, 3H, -OCHj), 6,33 (s, IH, C4~H), 6,7-7,5 (m, 8H, 5 aromatisk), 10,08 (s, IH, -N-OH).

IR (KBr): 3460, 3130, 1620, 1590.

MS (20 eV El), m/e 427 (M+), 339 (100%), 311, 297.

Analyse: beregnet for C23H20C1N3°3: C 64,55, H 6,12, N 9,82 fundet: C 64,62, H 6,38, N 9,72 10

Eksempel 14 3-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methox,yphenyl)-3-pyrazolylIpropanal (11)

Til en suspension af pyridiniumchlorchromat (10,02 g, 46,5 mmol) i CHgClg (500 ml) sattes alkohol 2 (5,09 g, 15,5 mmol). Efter omrøring 15 natten over koncentreredes reaktionsblandingen i vakuum til et volumen på ca. 200 ml og fortyndedes til 1 1 med EtgO. Denne opløsning filtreredes gennem et "Celite"-filter og filterkagen vaskedes med EtgO (2 x 200 ml). Filtratet og skyllevaskerne kombineredes og koncentreredes i vakuum. Kromatografi (120 g, Baker silicagel) af remanensen med Et20:hexan 20 (2:1) som elueringsmiddel og krystallisation fra EtgO gav ren Π (0,88 g, 17%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 101-102°C.

NMR (CDCI3) 2,8-3,2 (m, 4H, -CHgCHgCHO), 3,85 (s, 3H, -OCH3), 6,32 (s, IH, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 9,93 (t, J=lHz, IH, -CH0).

IR (KBr): 1715.

25 MS, m/e 340 (M+), 312 (100%).

Analyse: beregnet for C 66,96, H 5,03, N 8,22 fundet: C 66,72, H 5,12, N 8,13

Eksempel 15 30 Natrium-8-C5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl1-3-pyrazolyl1-5(Z)-octenoat (32)

Til en opløsning af hexamethyldisilazan (5,25 ml, 24,9 mmol) i THF (125 ml) sattes ved +5°C 1,46 mol n-butyllithium (n-BuLi) (16,3 ml, 23,8 mmol). Afkølingsbadet fjernedes efter 15 minutter og (4-carboxybutyl)-35 tri phenylphosphoniumbromid (5,17 g, 11,7 mmol) tilsattes. Omrøring fortsattes i 45 minutter og aldehydet Π (3,61 g, 10,6 mmol) tilsattes.

Efter omrøring i 1 time fortyndedes reaktionsblandingen med EtOAc til et DK 170202 B1 34 volumen på 600 ml og ekstraheredes med H20 (2 x 200 ml). Ekstrakterne kombineredes, forsyredes med 3N HC1 og ekstraheredes med EtOAc (2 x 200 ml). EtOAc-ekstrakterne kombineredes, tørredes (Na2S04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Kromatografi af den resterende remanens (Baker 5 silicagel, 160 g) med Et20 som elueringsmiddel gav syren (3,39 g, 75%) som en klar gul olie.

Til den rene syre (0,57 g, 1,34 mmol) sattes en 1,00 N NaOH-opløs-ning (1,34 ml, 1,34 mmol) og en lille mængde vand. Efter omrøring natten over lyofili seredes reaktionsblandingen til opnåelse af 32 (0,60 g, 95%) 10 som et hvidt fast stof.

Syre, NMR (CDCI3) 1,4-3,1 (m, 10H, -CH2CH2CH=CH(CH2)3COOH), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 5,2-5,7 (m, 2H, -CH-CH-), 6,33 (s, IH, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk).

MS (20 EV El), m/e 426 (M+2), 424 (M+), 365, 351, 298 (100%).

15 Forbindelse 32, NMR (CD3OD) 1,4-3,1 (m, 10H, -CH2CH2CH=CH(CH2)3-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 5,2-5,7 (m, 2H, -CH-CH-), 6,45 (s, IH, C4-H), 6,7- 7,5 (m, 8H, aromatisk).

IR (KBr): 3440, 1565.

MS, m/e 423 (M-Na).

20 Analyse: beregnet for C24H24ClN2Na03(l,25 H20): C 61,40, H 5,69, N 5,97 fundet: C 61,60, H 5,46, N 5,51

Eksempel 16 25 8-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl1-N-hydroxy-N-methyl-5(Z)-octenamid (41)

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, men substituere forbindelse 12 med syren, opnåedes 41 (0,94 g, 62%) som en klar farveløs olie.

NMR (CDCI3) 1,5-3,5 (m, 14H, -(CH2)2-CH-CH-(CH2)3C0N(CH3)0H), 3,80 30 (s, 3H, -OCH3), 5,3-5,7 (m, -CH=CH-, 2H), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk).

IR (rent): 3160, 1630.

MS (20 eV El), m/e 455 (M+2), 453 (M+),407, 379, 365, 298 (100%).

Analyse: beregnet for C2gH2gClN303: C 66,14, H 6,22, N 9,26 35 fundet: C 65,78, H 6,55, N 8,93 DK 170202 B1 35

Eksempel 17 3-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxypheny1)-3-pyrazo1yl1-N,N-diethylpropan-amid (28)

Til en opløsning af syre 12 (1,01 g, 2,83 mmol) i THF (25 ml) sat-5 tes ved 0°C 1 dråbe DMF og oxalylchlorid (0,30 ml, 3,40 mmol). Efter % time fjernedes afkølingsbadet og omrøring fortsattes i 1/2 time. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til fjernelse af overskydende oxalylchlorid og det resterende syrechlorid fortyndedes med THF (25 ml) og afkøledes til 0°C. Til denne opløsning sattes dråbevis i løbet af 5 10 minutter diethylamin (1,17 ml, 11,32 mmol). Efter omrøring i 1 time fortyndedes reaktionsblandingen med Et20 til 100 ml, vaskedes med H20, tørredes (MgS04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra Et20 gav 28 (0,98 g, 84%) som et gult krystallinsk fast stof, smp.

111-112°C.

15 NMR (CDC13) 1,13, 1,17 (2t, J=7 Hz, 6H, -N(CH2CH3)2), 2,5-3,8 (m, 8H, -CH2CH2- og -N(CH2CH3)2), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk).

IR (KBr): 1630.

MS (20 eV El), m/e 411 (M+), 311 (100%).

20 Analyse: beregnet for C^HggClNjOg.· C 67,06, H 6,36, N 10,20 fundet: C 67,14, H 6,34, N 9,95

Eksempel 18 Forbindelser i tabel 3 25 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 17, men erstatte diethylamin med NH^OH, 4-aminophenol, 0,N-dimethylhydroxylamin,hydrochlorid, 2-aminophenol, 2-aminothiophenol, 2-aminopyridin og ethanolamin opnåedes forbindelserne i tabel 3.

36 DK 170202 B1

Tabel 3 tx._.

5 ^ L X s (CH2)2C-NReR7

Forb. Massespektrum

nr. NRgR^ Smp. m/e C Η N

10 __ 31 -NH2 145 -1460 355 (M+) χ χ χ 34 ΗΟ-^^-ΗΝ- 223 -226° 447 (Μ+) χ χ χ 15 44 -N(CH3)0CH3 136 -137° 399 (Μ+) χ χ χ

40 ^ηκ- 176 -177° 432 <Μ+) XXX

63 /TVHΝ_ 198 -200° 448 (Μ+) XXX

20 hS

64 157,5-159° 468 (Μ+) XXX

65 -NHCH2CH20H 115 -118°* 399 (Μ+) χ χ χ* 25 * 1/4 hydrat

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 17 fremstilledes desuden følgende forbindelser. 1 35 DK 170202 B1 37 5 Xj^ (*%>,!·>«,«»

Forb. Massespektrum

nr. NRgRy Smp. m/e C Η N

10 _ * -Kl 227-228° 440 (M+) x X x* 86 $©· OMe 187,5-189° 461 (M+) x x x* 15 87 JcH2C02Et 104-105,5° 441 (M+) xxx 88 jjcH2CONHOH 160-162° 428 (M+) XXX*

20 89 ^CH2CON(OH)Me 180-182° 442 (M+) XXX

90 H 235-237° 423 (M+) xxx*

V-N

100 -HN-CH(C02Et)CH2SH 487 (M+) X X X** 25

101 -HN-CH(C02Et)CH2SCH3 93-96° 501 (M+) XXX

* 1/4 hydrat ** 1/2 hydrat 30

Eksempel 19

Forbindelser i tabel 4

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 17, men substituere 12 med syren og omsættes det resulterende syrechlorid med hhv. NH^OH og di-35 ethylamin opnåedes amiderne i tabel 4.

38 DK 170202 Bl

Tabel 4 m«0 ..

Forb. Massespektrum

nr. NRgR^ Smp. m/e C Η N

10 _ 38 -NH2 125-127° 423 (M+) x x x 39 -NEt2* olie 479 (M+) x x x *Et - ethyl 15

Eksempel 20 3-(3-acetoxypropyl)-5-(4-chlorphenyll-l-phenylpyrazol (7)

Forbindelse 1 (1,00 g, 3,20 mmol), eddikesyreanhydrid (1,0 ml, 11 mmol), pyridin (1,0 ml, 12 mmol) og CHgCl2 (30 ml) blandedes og den så-20 ledes opnåede blanding omrørtes natten over ved stuetemperatur, udhæld-tes i H20 (150 ml) og ekstraheredes med CHgClg (25 ml). Ekstrakterne tørredes (Na2S04), filtreredes og koncentreredes til en olie (1,1 g). Kromatografi (silicagel 60, 70-230 mesh, 150 g) og eluering med Et20 gav 1,10 g (94¾) af 7 som en farveløs olie.

25 NMR (CDC13) 2,05 (s, 3H, CH3CO), 1,8-2,4 (m, 2H, -CH2CfJ2CH2), 2,8 (dist. t, J*8 Hz, CH2-), 4,2 (t, 2H, J=6, CHgO), 6,32 (s, IH, C4-H), 7,1-7,5 (m, 9H, aromatisk).

IR (rent): 2960, 1740, 1600.

MS, m/e 354 (M+), 311, 281, 268 (100%).

30 Analyse: beregnet for C20H19C™2°2: C 67,69, H 5,40, N 7,89 fundet: C 67,78, H 5,36, N 8,07 35 DK 170202 Bl 39

Eksempel 21 3-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl)propylmethyl ether m

Til en suspension af NaH (0,135 g 60% oliesuspension, 3,37 mmol) i 5 THF (10 ml) sattes ved +5°C en opløsning af 2 (1,05 g, 3,06 mmol) i THF (20 ml). Efter omrøring i 30 minutter tilsattes methyliodid (Mel) (0,21 ml, 3,37 mmol) og reaktionsblandingen henstod natten over. Efter afbrydelse af reaktionen med CH30H koncentreredes reaktionsblandingen i vakuum, remanensen optoges i EtOAc, vaskedes med H20, tørredes (Na2S04), 10 filtreredes og koncentreredes i vakuum. Kromatografi (40 g, "Baker"-si-licagel) med Et20 som elueringsmiddel gav 24 (0,98 g, 90%) som en klar gul olie.

NMR (CDCI3) 1,8-2,4 (m, 2H, -CHgCHgCHgOCHg), 2,6-3,0 (m, 2H, -CH2CH2CH20CH3), 3,35 (s, 3H, -CHgOCHj), 3,48 (t, 0=7 Hz, 2H, 15 -CH2CH203), 3,78 (s, 3H, aromatisk -0CH3), 6,28 (s, IH, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aroamtisk).

IR (rent): 1250, 830.

MS, m/e 357 (M+l, 100%), 323, 298.

Analyse: beregnet for C2qH21C1N202: C 67,31, H 5,93, N 7,85 20 fundet: C 67,15, H 6,07, N 7,77

Eksempel 22 5-(4-chlorphenyl)-3-(3-h.ydrox,ybutyl )-l-(4-methoxyphenyl)pyrazo! (20)

Til en opløsning af methylmagnesiumbromid (MeMgBr) (2,20 ml, 7,04 25 mmol) i Et20 (15 ml) sattes dråbevis ved 0°C i løbet af 30 minutter en opløsning af aldehyd 11 (1,60 g, 4,69 mmol) i EtgO (70 ml). Efter omrøring i 1 time stoppedes reaktionen med mættet, vandig NH^Cl-opløsning. Reaktionsblandingen opdeltes mellem EtOAc og H20. EtOAc-opløsningen tørredes (MgS04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Kromatografi (65 30 g, "Baker 40 gm" sil i cage!) af remanensen med EtgO som elueringsmiddel gav 20 (1,33 g, 79%) som en klar lysegul olie.

NMR (CDC13) 1,25 (d, J=6 Hz, 3H, -CH(0H)-CH3), 1,6-2,2 (m, 2H, -CH2-CH(0H)-), 2,2-2,8 (m, IH, -OH), 2,83 (t, J=7 Hz, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, -0(¾), 3,7-4,2 (m, IH, -CH2-CH(0H)-CH3), 6,27 (s, IH, C4-H), 6,7-35 7,4 (m, 8H, aromatisk).

IR (rent): 3380.

MS, m/e 356 (M+), 341, 312, 311, 298 (100%).

DK 170202 B1 40

Analyse: beregnet for C20H21C1N2°2: C 67,31, H 5,93, N 7,85 fundet: C 67,38, H 6,35, N 7,61

Eksempel 23 5 5-(4-chlorphenyl1-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3-oxobutylIpyrazol (231

Til en suspension af pyridiniumchlorchromat (3,65 g, 16,93 mmol) i CH2C12 (20 ml) sattes alkohol 20 (3,02 g, 8,46 mmol) i CHgClg (15 ml).

Efter omrøring i 4 timer dekanteredes reaktionsopløsningen fra chromud-fældningerne, der vaskedes med EtOAc (2 x 150 ml). Reaktionsopløsningen 10 og skyllevæskerne kombineredes, filtreredes gennem florosil og koncentreredes i vakuum. Kromatografi (120 g, "Baker 40 gm" silicagel) med Et20:hexan (1:1 til 100% EtgO) som elueringsmiddel efterfulgt af krystallisation fra Et20:hexan gav 23 (2,09 g, 70%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 85-86°C.

15 NMR (CDC13) 2,20 (s, 3H, -CO-CH3), 2,7-3,2 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,78 (s, 3H, -0CH3), 6,25 (s, IH, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk).

IR (KBr): 1715.

MS, m/e 355 (M+l), 321, 311.

Analyse: beregnet for CgQHjgCINgOg: C 67,70, H 5,40, N 7,90 20 fundet: C 67,41, H 5,24, N 7,90

Eksempel 24 5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-(4-methoxyphenylIpyrazol mi 25 Til en opløsning af MeMgBr (1,32 ml af 3,2 M, 4,23 mmol) i THF (15 ml) sattes dråbevis ved 0°C i løbet af 20 minutter en opløsning af keton 23 (1,00 g, 2,82 mM) i THF (25 ml). Efter omrøring i 1 time stoppedes reaktionen med en mættet NH^Cl-opløsning, fortyndedes med EtgO til et volumen på 100 ml, vaskedes med HgO, tørredes (Na2S04), filtreredes og 30 koncentreredes i vakuum. Kromatografi af remanensen ("Baker"-silicagel, 45 g) med Et20 som elueringsmiddel gav 27 (0,68 g, 80%, korrigeret for genvundet udgangsmateriale) som en farveløs olie.

NMR (CDC13) 1,30 (s, 6H, -C(CH3)20H), 1,7-2,2 (m, 2H, CHgC-OH), 2,2-2,7 (bred s, IH, -OH), 2,7-3,1 (m, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, -0CH3), 35 6,25 (s, IH, C4-H), 6,6-7,4 (m, 8H, aromatisk).

IR (rent): 3390, 1250.

MS (20 eV El), m/e 370 (M+), 355, 312 (100%), 311, 298.

DK 170202 B1 ¢1

Analyse: beregnet for C2iH23C™2°2: C 68,01, H 6,25, N 7,55 fundet: C 67,80, H 6,30, N 7,24

Eksempel 25 5 5-(4-chlorphenyl)-3-(3-oximinopropyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol (26)

Til en opløsning af aldehyd JU (1,00 g, 2,93 mmol) i EtOH (30 ml) sattes hydroxylamin,hydrochlorid (0,31 g, 4,40 mmol) og pyridin (0,47 g, 5,87 mmol). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur koncentreredes reaktionsblandingen i vakuum. Den resterende remanens optoges i CH^Clg* 10 vaskedes med H20, tørredes (Na2S04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra Et20:hexan gav 26 (0,67 g, 64%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 134-135°C.

NMR (CDC13): 2,5-3,3 (m, 5H, %0Η2- og »N-OH), 3,78 (s, 3H, -0CH3), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,5-7,4 (m, 9H, aromatisk og -CH2-CH=N-0H).

15 IR (KBr): 3210.

MS (20 eV El), m/e 355 (M+), 338 (100%), 311, 297.

Analyse: beregnet for ^g^gClN^: C 64,13, H 5,10, N 11,81 fundet: C 63,79, H 4,93, N 11,53 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Eksempel 26 2 5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-r3-(Z)-hexadecenyllpyrazol (33) 3

Til en opløsning af hexamethyldisilazan (0,70 ml, 3,34 mmol) i THF

4 (30 ml) sattes ved +5°C 1,55 M n-BuLi (1,97 ml, 3,05 mmol). Afkølings 5 badet fjernedes og efter 15 minutter tilsattes tridecyltriphenylphospho- 6 niumbromid (1,68 g, 3,20 mmol). Efter omrøring i 1/2 time tilsattes al 7 dehyd 11 (0,99 g, 2,90 mmol), reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 8 30 minutter og koncentreredes i vakuum. Remanensen optoges i Et20:hexan 9 (1:1), filtreredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af urent 33 10 (1,42 g). Kromatografi ("Baker"-silicagel, 55 g) med Et20:hexan (1:2) 11 som elueringsmiddel gav 33 (0,95 g, 65%) som en klar farveløs olie.

12 NMR (CDC13): 0,7-3,1 (m, 29H, -CH2CH2CH=CH(CH2)nCH3), 3,80 (s, 3H, 13 -0CH3), 5,3-5,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,6-7,5 (m, 8H, 14 aromatisk).

15 IR (rent): 2940, 2860.

16 MS (20 eV El), 508 (M+2), 506 (M+), 449, 351, 338, 298 (100%).

Analyse: beregnet for C^H^ClNgO: C 75,78, H 8,55, N 5,52 fundet: C 75,54, H 9,03, N 5,44 DK 170202 B1 42

Eksempel 27 5- (4-chl orphenvl) -1 - (4-methoxyphenyl) -3 - r4-phenyl -3(E) -butenyl lpyrazol (14) og 5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-r4-phenyl-3(E,Z)bute-nyllpyrazol (15) 5 Til en suspension af pyridiniumchlorchromat (6,29 g, 29,2 mmol) i CH2C12 (40 ml) sattes alkohol 2 (5,00 g, 14,6 mmol) i Ct^Clg (30 ml).

Efter omrøring i 4 timer dekanteredes reaktionsopløsningen fra chromre-manensen på reaktionsbeholderens sider. Denne remanens vaskedes med EtOAc (2 x 200 ml) og skyllevaskerne kombineredes med reaktionsopiøs-10 ningen, filtreredes gennem florisil og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra EtgO gav urent aldehyd 11 (4,20 g, 84%) der var forurenet med dimerester 16.

Til en opløsning af hexamethyldisilazan (1,07 ml, 5,06 mmol) i tør THF (50 ml) sattes ved +10°C n-BuLi (2,98 ml, 4,62 mmol). Afkølingsbadet 15 fjernedes og efter 15 minutter tilsattes benzyltri phenylphosphonium-chlorid (1,88 g, 4,84 mmol). Efter 45 minutter tilsattes urent aldehyd 11 (1,50 g, 4,40 mmol) i THF (10 ml), reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 30 minutter og koncentreredes i vakuum. Remanensen optoges i EtgO (150 ml), filtreredes og koncentreredes i vakuum.

20 Kromatografi af denne remanens ("Baker,,-silicagel, 85 g) med

Et20:hexan (1:1 til 100% EtgO) gav E-olefin 14, E/Z-olefin 15 og dimerester 16. Forbindelse H krystalliseredes fra Et20:hexan. Alle produkter kombineredes med produkterne fra en tilsvarende fremstilling under anvendelse af samme fremgangsmåde på en 2,93 mmol skala af aldehyd 11..

25 Dette gav E-olefin 14 (1,33 g, 44%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 93-95°C, blandet E/Z-olefin 15, 7:3 Z:E (1,12 g, 37%) som en klar farveløs olie, og dimerester 16 (0,40 g, 8,0%).

Forbindelse 14, NMR (CDClj) 2,4-3,2 (m, 4H, -%0Η2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,2-6,7 (m, 2H, CH=CH), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,7-7,6 (m, 13H, 30 aromatisk).

IR (KBr): 1245.

MS, m/e 414 (M+), 310, 297 (100%).

Analyse: beregnet for C2gH23ClN20: C 75,26, H 5,59, N 6,75 fundet: C 75,45, H 5,77, N 6,77 35 Forbindelse 15, NMR (CDC13) 2,5-3,2 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,80 (s, 3H, -0CH3), 5,5-6,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,7-7,6 (m, 13H, aromatisk).

DK 170202 B1 43 IR (rent): 1250.

MS, m/e 414 (M+), 311, 297 (100%).

Analyse: beregnet for C26H23C™20: C 75,26, H 5,59, N 6,75 fundet: C 74,86, H 5,96, N 6,61 5

Eksempel 28 3-r5-(4-chlorpheny1)-l-(4-methoxyphen.vl)-3-pyrazolyllpropy1-3-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyllpropionat (16)

Til en opløsning af carboxylsyre 12 (0,40 g, 1,12 mmol) i THF (10 10 ml) sattes ved 0°C 1 dråbe DMF og oxalylchlorid (0,12 mol, 1,35 mmol)

Efter omrøring i 15 minutter fjernedes afkølingsbadet og omrøring fortsattes i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum (til fjernelse af overskydende oxalylchlorid), optoges i THF (10 ml) og afkøledes til 0°C. Til denne opløsning sattes alkohol 2 (0,38 ml, 1,12 mmol) og 15 EtjN (0,47 ml, 3,36 mmol). Efter 15 minutter fjernedes afkølingsbadet og omrøring fortsattes i 1 time. Reaktionsblandingen fortyndedes med EtgO til 50 ml, vaskedes med H20, tørredes (MgS04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Kromatografi ("Baker”-silicagel, 45 g) med Et20:hexan (9:1) som elueringsmiddel gav 16 (59%) som et hvidt halvfast stof.

20 NMR (CDC13) 1,8-2,4 (m, 2H, -CHgCHgCHg-), 2,5-3,3 (m, 6H, -CH2-CH2CH2OCOCH2CH2-), 3,80 (s, 6H, 2-0CH3), 4,25 (t, 0=6,5 Hz, 2H, -CH2CH2OCO-), 6,27 + 6,33 (2s, 2H, 2 X C4-H), 6,7-7,5 (m, 16H, aromatisk).

IR (KBr): 1730.

25 MS (DCI), 681 (M+l), 325.

Analyse: beregnet for ^3^34^2^4¾1 C 66,96, H 5,03, N 8,22 fundet: C 66,60, H 4,90, N 7,83

Eksempel 29 30 3-Γ4-(4-carbomethoxyphenyl)-3(E)-butenyl1-5-(4-chlorphenyl)-1-(4-meth-oxyphenyl)pyrazol (25)

Til en opløsning af hexamethyldisilazan (1,08 ml, 5,13 mmol) i THF (50 ml) sattes ved +5°C n-BuLi (3,02 ml af 1,55 mol, 4,68 mmol). Efter 15 minutter tilsattes (4-carbomethoxyphenyl)triphenylphosphoniumchlorid 35 (2,19 g, 4,91 mmol) og afkølingsbadet fjernedes. Efter 30 minutter tilsattes aldehyd Π (1,52 g, 4,46 mmol) i THF (10 ml) og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 1/2 time. Koncentrering af reaktionsbland- DK 170202 B1 44 ingen i vakuum og kromatografi ("Baker"-silicage!, 80 g) med EtgOihexan (1:1 til 100% EtgO) som elueringsmiddel gav 25. Omkrystallisation fra EtgO gav ren 25 (1,10 g, 48%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 126-128°C.

5 NMR (CDClg): 2,5-3,1 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,80 (s, 3H, 2-OCH3), 3,90 (s, 3H, -COOCH3), 5,8-6,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,30 (s, IH, C4-H), 6,7-8,2 (m, 12H, aromatisk).

IR (KBr): 1725.

MS, m/e 472 (M+), 441, 297 (100%).

10 Analyse: beregnet for ^g^gClN^: C 71,10, H 5,33, N 5,92 fundet: C 71,30, H 5,22, N 5,97

Eksempel 30

Methvl-3-r5-(4-chlorphenv1)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyllpropionat 15 1191

Til en opløsning af syre 12 (0,98 g, 2,75 mmol) i EtgO (10 ml) og CHgClg (15 ml) sattes ved 0°C en CH2N2-opløsning i Et20 (fremstillet ud fra N-nitroso-N-methylurinstof, 40% K0H/Et20) indtil reaktionsblandingen antog en vedvarende gul farve. Reaktionsblandingen tørredes (Mg$04), 20 filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra EtOAc:hexan gav 19 (0,85 g, 83%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 117-118°C.

NMR (CDC13) 2,5-3,4 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,70 (s, 3H, -COOCH3), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,28 (s, IH, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk).

25 IR (KBr): 1730.

MS, m/e 370 (M+), 339, 311 (100%).

Analyse: beregnet for C20^19C™2°3: C 64,77, H 5,16, N 7,56 fundet: C 64,47, H 5,15, N 7,65 30 Eksempel 31 3-(3-acetoacetoxypropy1 )-5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)pyrazol (59) 5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol (1,71 g, 0,005 mol) og 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxen-4-on (0,71 g, 0,005 35 mol) opløstes i 100 ml xylen. Opløsningen omrørtes under tilbagesvaling i 16 timer. På dette tidspunkt afkøledes opløsningen til stuetemperatur og koncentreredes i vakuum til en gul olie. Olien flash-kromatografere- 45 DK 170202 B1 des på silicagel til opnåelse af 59 (1,7 g, 80%) som en bleggul olie.

NMR (CDC13) 1,8-2,4 (m, 2H, CH2CH2CH2), 2,1 (s, 3H, COCH3), 2,8 (t, 2H, J=7 Hz, CH2), 3,48 (s, 2H, COCHgCO), 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,25 (t, 2H, 0=7 Hz, CH20C0), 6,25 (s, IH, C4-H), 6,9 (d, J=8 Hz, 2 aromatisk H), 5 7,0-7,4 (m, 6H, aromatisk H).

IR (rent): 1750, 1725.

MS, m/e 426 (M+), 341.

Analyse: beregnet for C23H23C™2°4: C 64,71, H 5,43, N 6,56 fundet: C 64,97, H 5,67, N 6,13 10

Eksempel 32 3-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxYPhenyl)-3-pyrazolynprop,vlamin (96)

Til en suspension af LiAlH^ (0,13 g, 3,5 mmol) i THF (15 ml) sattes dråbevis en opløsning af amid 31 (1,00 g, 2,81 mmol) i THF (15 ml), idet 15 reaktionstemperaturen holdtes under tilbagesvalingspunktet. Reaktionsblandingen opvarmedes til tilbagesvaling og til bagesval edes i 17 timer, hvorefter reaktionen stoppedes med 0,13 ml H20, 0,13 ml 20% NaOH-opløs-ning og yderligere 0,39 ml H20. Reaktionsblandingen filtreredes og koncentreredes i vakuum. Den resterende remanens optoges i EtOAc (50 ml) og 20 ekstraheredes med en 1,0 N HC1-opløsning (2 x 25 ml). De vandige ekstrakter kombineredes og vaskedes med EtOAc (25 ml), neutraliseredes med en 2N NaOH-opløsning og ekstraheredes med EtOAc (2 x 50 ml). De organiske ekstrakter tørredes (Na2S04), filtreredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (0,86 g, 25 90%) som en lysegul olie.

NMR (CDCI3) 1,6-2,3 (m, 4H, -CH^CHgNHg), 2,6-3,1 (m, 4H, -CH2CH2CH2NH2), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,27 (s, IH, C4-H), 6,6-7,5 (m, 8 H, aromatisk).

IR (rent): 3380, 1520.

' 30 MS, (DCI), m/e 344 (MH+ +2), 342 (MH+, 100%).

Analyse: beregnet for CjgHgQCINgO: C 66,76, H 5,90, N 12,29 fundet: C 66,70, H 5,97, N 11,83 35 DK 170202 B1 46

Eksempel 33 3-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyllpropannitril (95)

Til en suspension af forbindelse 31 (7,75 g, 21,8 mmol) i tør benzen (400 ml) sattes S0C12 (4,78 ml, 65 mmol). Reaktionsblandingen opvar-5 medes til tilbagesvaling i tre dage og afkøledes dernæst til 0°C. Eventuelt overskydende S0C12 dekomponeredes med isvand. 50 ml H20 sattes til reaktionsblandingen, som derefter neutraliseredes med 50% NaOH, vaskedes med HgO (2 x 50 ml), tørredes (Na2S04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra Et20, hexan gav den i overskriften anførte 10 forbindelse (6,43 g, 87%) som et lysegult krystallinsk fast stof, smp.

107-109°C.

NMR (CDC13) 2,4-3,2 (m, 4H, -CHgCHg-), 3,82 (s, 3H, -0CH3), 6,41 (s, IH, C4"H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk).

IR (KBr): 2250, 1510.

15 MS, (El), m/e 339 (M+2, 1C1), 337 (M+, 100%).

Analyse: beregnet for ClgH16ClN30: C 67,55, H 4,77, N 12,44 fundet: C 67,23, H 4,88, N 12,21

Eksempel 34 20 3-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl1-N-methyl-N-succi-nyloxypropanamid (129)

Til en opløsning af hydroxamsyre 3 (5,0 g, 12,96 mmol) i tør pyri-din (13 ml) sattes succinanhydrid (1,3 g, 12,99 mmol) i pyridin (5 ml) og den resulterende opløsning omrørtes i 72 timer. Pyridinen fjernedes i 25 vakuum og remanensen tritureredes med hexan og omkrystalli seredes fra EtgO til opnåelse af ren 129 (6,21 g, 98%) som et hvidt fast stof, smp.

146-147°C.

MS, m/e 485 (M+).

Analyse: beregnet for C24H24C^3°6: c 59,32, H 4,98, N 8,65 30 fundet: C 59,68, H 4,97, N 8,75

Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde fremstilledes forbindelserne i tabel 5.

Tabel 5 47 DK 170202 B1

MeO^ ^^N-N 0C(0)R' *4

Forb. Massespektrum

10 nr.. R3,R4 R' Smp. (m/e) C Η N

130 4-Me CH2CH2C02H 131-132° 465 (M+) X x x 131 5,4-di-Me CHgCHgCOgH 124-125° 479 (M+) x x x 132 4-C1 CH2CH2CH2C02H glas 385 (M-114) x x x 15 133* 4-C1 CH2CH2C02Na 240°(dek.) 507 (M+) x x x * Fremstillet som sesquihydrat ved behandling den i eksempel 34 fremstillede forbindelse med IN NaOH.

20 Eksempel 35 3-f5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxypheny1)-3-pyrazol.yll-Ν', N'-dimethyl-glycinyloxy-N-methvlpropanamid (134)

Forbindelse 3 (6,0 g,' 15,55 mmol) sattes til en suspension af N,N-dimethylglycin (1,61 g, 15,61 mmol) og Ν',Ν'-dicyclohexylcarbodiimid 25 (3,21 g, 15,55 mmol) i tør pyridin (22 ml) under nitrogenatmosfære og omrørtes i 44 timer. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og remanensen tritureredes med CH2C12, filtreredes og filtratet inddampedes til tørhed. Omkrystallisation fra CH2C12/Et20 gav ren 134 (6,8 g, 93%) som et hvidt fast stof, smp. 103-104°.

30 MS, m/e 470 (M+).

Analyse: beregnet for C24^27C^N4°4: C 61,20, H 5,78, N 11,90 fundet: C 61,26, H 5,94, N 11,79

Oxalatsaltet af 35 fremstilledes som trihydrat i form af et hvidt fast stof, smp. 114-115°C.

35 Analyse: beregnet for C«AH97C1N40..C«H?0-.3H?0: C 50,77, H 5,74, N 9,11 fundet: C 50,68, H 5,73, N 8,64 DK 170202 B1 48 På lignende måde fremstilledes forbindelserne i tabel 6.

Tabel 6

5 XX

V-'N-n orø*' «3-C^v>s/Yn'm· 10 R<

Forb. Massespektrum

nr. ^3*^4 R' Smp. (m/e) C Η N

135 4-C1 c-C5HgNHC02-t-Bu 155-156° 596 (M+) x x x 15 136 4-C1 CH2CH2COMorpholin 108-109° 554 (M+) x x x 137 4-C1 CH2CH2C0NEt2 43-44° 540 (M+) x x x* 138 4-Me CH2NMe2 77-78° 450 (M+) x x x * 1/4 hydrat 20

Eksempel 36 3-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl1-N-chloracetyloxy-N-methylpropanamid (139) *

Til en opløsning af 3 (7,0 g, 18,14 mmol) i vandfrit THF (125 ml) 25 sattes methylmorpholin (1,99 ml, 18,1 mmol) og den resulterende opløsning afkøledes under nitrogenatmosfære til -10°C. Chloracetylchlorid (1,44 ml, 18,1 mmol) tilsattes og omrørtes i 10 minutter, filtreredes og filtratet koncentreredes i vakuum. Remanensen omkrystalliseredes fra Et20 til opnåelse af ren 139 (5,7 g, 68%) som et hvidt fast stof, smp.

30 110-111°.

MS, m/e 461 (M+).

Analyse: beregnet for C22H21C12N3°4: C 57,15, H 4,58, N 9,09 fundet: C 57,42, H 4,55, N 8,99

Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som i eksempel 36 35 fremstilledes forbindelserne i tabel 7.

Tabel 7 49 DK 170202 B1 5 ^^N-N OC(0)R·

Forb. Massespektrum

10 nr. R' Smp. (m/e) C Η N

140 CH3 130-132° 427 (M+) x x x 141 C(CH3)3 144-145° 469 (M+) x x x 142 CH20Me 98-100° 457 (M+) x x x1 15 _ * 1/4 hydrat

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5 opnåedes under anvendelse af passende hydroxyl aminer forbindelserne i tabel 8.

20

Tabel 8

Me°Y^S|

^^N-N OH

“ jQfCWv

Forb. Massespektrum

30 nr. R' Smp. (m/e) C Η N

143 CH2CH2Pyr glas 695 (M+) x x x1 144 CHMeCOgEt 125-127° 471 (M+) x x x 145 CHMeCOgH 148-150° 443 (M+) x x x 35 146 C8H17 olie 483 (M+) x x x 1/2 hydrat DK 170202 B1 50

Eksempel 37 3-Γ4-brom-5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl1propi on syre nm

Syre 12 (3,57 g, 10 mmol) og N-bromsuccinimid (1,78 g, 10 mmol) 5 opløstes i en blanding af CCl^ (150 ml) og CHClg (20 ml) og omrørtes i 16 timer. Opløsningsmidlerne afdampedes i vakuum og remanensen opløstes i CHClg, vaskedes med HgO, tørredes (Na2S04), filtreredes og inddampedes til opnåelse af en olie, der krystalliseredes fra EtgO til opnåelse af ren 147 (2,18 g, 50¾) som et hvidt fast stof, snip. 147,5-148°.

10 MS, m/e 435 (MH+).

Analyse: beregnet for CjgHjgBrClNgOjt C 52,37, H 3,70, N 6,43 fundet: C 52,58, H 3,69, N 6,27

Substitution af N-bromsuccinimid med N-chlorsuccinimid gav det tilsvarende 4-chlorderivat som et hvidt fast stof, smp. 123,5-124,5° 15 (forbindelse nr. 182).

MS, m/e 391 (MH+).

Analyse: beregnet for C1qH1fiC1 JL0V1/4H90: C 57,66, H 4,20, N 7,08 fundet: C 57,78, H 4,12, N 6,96 20 Under anvendelse af de i eksempel 37 fremstillede syrer og iht. den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes forbindelserne i tabel 9.

51 DK 170202 B1

Tabel 9 O.

r/ 10 Forb. Massespektrum

nr. X R^,!^ R Smp. (m/e) C Η N

148 Br 4-C1 Me skum 463 (M+) x x x 149 Cl 4-C1 Me skum 419 (M+) x x x* 15 150 Br 4-C1 H 150-151° 449 (M") x x x * hydrat

Ved at substituere syre 12 i eksempel 37 med forbindelse 2 opnåedes 20 4-brom-5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l-(4-methoxyphenyl)pyrazol som et off-white fast stof, 87%, smp. 118,5-120° (forbindelse nr. 183).

MS, m/e 420 (M+).

Analyse: beregnet for CjgHjgBrCINgOg: C 54,11, H 4,30, N 6,64 fundet: C 54,20, H 4,35, N 6,59 25 Ved at følge en lignende fremgangsmåde opnåedes under anvendelse af N-chlorsuccinimid produktet 4-chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydroxy-propyl)-l-(4-methoxyphenyl)pyrazol som et ravgult fast stof, smp. llS-llB0 (forbindelse nr. 184).

MS, m/e 376 (M+).

30 Analyse: beregnet for C^gH^gCl£N2°2: C 60»49> H 4,81, N M3 fundet: C 60,30, H 4,82, N 7,36 35 DK 170202 B1 52

Eksempel 38 N-r3-r5-(4-chlorphen,v1) -1 - (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolyl 1 propyl 1hydroxyl -ami η (151)

Til en opløsning af oxim 26 (2,70 g, 7,59 mmol) i MeOH (50 ml) in-5 deholdende methyl-orange (2 mg) som indikator sattes samtidig en opløsning af NaBH^CN (0,52 g, 8,4 mmol) i HeOH (20 ml) og en opløsning af 2N HC1 med en sådan hastighed, at pH-værdien holdtes på 3-4. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur, forsyredes til pH 1 og koncentreredes i vakuum. Remanensen fortyndedes med H20 (100 ml), ind-10 stilledes med 5N NaOH til pH 8,5 og ekstraheredes med EtOAc. Ekstrakterne kombineredes, tørredes (Na2$04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen kromatograferedes på Merck "Silica Gel 60" (90 g, 230-400 mesh) med EtOAc:MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Krystallisation fra EtgO gav ren 151 (1,64 g, 60%) som et hvidt fast stof, smp. 91-93°.

15 MS, m/e 357 (M+).

Analyse: beregnet for C 63,77, H 5,63, N 11,74 fundet: C 63,63, H 5,74, N 11,63

Eksempel 39 20 N-Γ3-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazol,vilpropyl1-N-hydroxyacetamid (152)

Til en opløsning af hydroxylamin 151 (1,25 g, 3,49 mmol) og Et^N (0,97 ml, 6,9 mmol) i THF (35 ml) sattes acetylchlorid (0,25 ml, 3,5 mmol) og reaktionsblandingen omrørtes i 1 time, fortyndedes med EtOAc 25 (165 ml), vaskedes med H20, tørredes (Na2S04), filtreredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af en remanens, der krystalliseredes fra Et0Ac:Et20 til opnåelse af ren 152 (1,06 g, 76%) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 121-123°.

MS, m/e 399 (M+).

30 Analyse: beregnet for CgjH^ClNjOg: C 63,07, H 5,55, N 10,51 fundet: C 62,83, H 5,95, N 10,43

Ved at følge en lignende fremgangsmåde som i eksempel 39 opnåedes under anvendelse af passende acylchlorider forbindelserne i tabel 10.

Tabe] 10 53 DK 170202 B1

, XX

5 n-n r ojCjVwi.„ 10 Forb' Massespektrum

nr> R Smp* (m/e) C Η N

153 CO-t-Bu 138-1400 441 ,M+x x Y Y

154 COC7H15 ^0-91° 483 jj ::: 15 155 COPh skum 46, (H+) x x x 156 S02CH3 173-175° 435 (H+) x x x

Eksempel 40 20 Ethyl-N-f3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyDhenyl )-3-pyrazolylIpropyll-hydroxyoxamat (157)

Ved at følge en lignede fremgangsmåde som i eksempel 39 opnåedes under anvendelse af ethyloxalylchlorid i stedet for acetylchlorid 157 som et hvidt skum.

25 MS, m/e 457 (M+).

Analyse: beregnet for C23H24C1N3°3: C 60,33, H 5,28, N 9,18 fundet: C 60,55, H 5,67, N 9,18

Eksempel 41 30 N-Γ3-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-f4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl1propyl1-N,N'-di-hydroxyoxamid (1581

Til en opløsning af hydroxylamin.HCl (0,25 g, 3,5 mmol) og ester 7C (0,81 g, 1,8 mmol) i EtOH (17 ml) sattes en 1 N NaOEt-opløsning (7,1 ml, 7,1 mmol). Efter omrøring i 2 1/2 time forsyredes reaktionsblandingen og 35 koncentreredes i vakuum. Remanensen fortyndedes med CHClg, vaskedes (H20), tørredes (Na2S04), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra EtOAc:Et20 gav ren 158 som et hvidt krystallinsk DK 170202 B1 54 fast stof, smp. 145-148,5°.

MS, m/e 444 (M+).

Analyse: beregnet for C2iH21C1W^’*5 H20: C 56,13, H 4,82, N 12,47 5 fundet: C 56,16, H 4,76, N 12,32

Eksempel 42 2-r5-i4-chlorphenvl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyHethylamin (159)

Til en opløsning af syre 12 (1,0 g, 2,8 mmol) i benzen (25 ml) 10 sattes EtjN (0,39 ml, 2,8 mmol) og diphenylphosphorylazid (0,60 ml, 2,8 mmol). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur opvarmedes reaktionsblandingen i 1 1/2 time til 70°C, afkøledes og koncentreredes i vakuum. Dioxan (2 ml) efterfulgt af en opløsning af koncentreret HC1 (0,3 ml) i dioxan (2 ml) tilsattes og reaktionsblandingen opvarmedes til 15 tilbagesvaling i 2 timer, afkøledes og fortyndedes med EtOAc til 50 ml.

Den organiske opløsning vaskedes med en 0,25 N NaOH-opløsning og ekstra-heredes med IN HC1. Ekstrakterne kombineredes, alkali seredes med 5N NaOH og ekstraheredes med EtOAc, tørredes, filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra EtgO gav ren 159 (0,62 g, 68%) som et lyse-20 gult krystallinsk fast stof, smp. 95-97°.

MS, m/e 327 (M+).

Analyse: beregnet for Cj8Hi8C^30: c 65,95, H 5,53, N 12,82 fundet: C 66,14, H 5,57, N 13,10 25 Eksempel 43

Ethyl -2- Γ5-(4-chlorphenyl) -1-(4-methoxyphenyl) -3-pyrazolynethylamin-N-oxoacetat (160)

Til en opløsning af amin 159 (3,24 g, 9,8 mmol) og Et^N (1,56 ml, 10,9 mmol) i THF (100 ml) sattes ethyloxalylchlorid (1,1 ml, 9,8 mmol).

30 Efter omrøring natten over fortyndedes reaktionsblandingen med EtOAc til 400 ml, vaskedes med H20, tørredes (Na2S0^), filtreredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen kromatograferedes på Merck "Silica Gel 60" (110 g, 230-400 mesh) med EtOAc:hexan (3:1) som elueringsmiddel. Krystallisation fra EtOAc:hexan gav ren 160 (3,6 g, 85%) som et hvidt krystallinsk 35 fast stof, smp. 93-94°C.

MS, m/e 427 (M+).

DK 170202 B1 55

Analyse: beregnet for C22^22C™3®4: C 61,75, H 5,18, N 9,82 fundet: C 61,56, H 5,29, N 9,78

Eksempel 44 5 Ethyl-3-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolynpropylamin-N-oxoacetat (161)

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 43 opnåedes ved at substituere amin 159 med amin 96 i eksempel 32 161 som en gul olie.

MS, m/e 441 (M+).

10 Analyse: beregnet for C23H24C1N3°4: C 62,51, H 5,49, N 9,51 fundet: C 62,41, H 5,66, N 9,35

Forbindelserne i tabel 11 fremstilledes iht. standardmetoder ud fra forbindelse 160 eller 161.

15 Tabel 11 20

Forb. Massespektrum

nr. n R .. Smp. (m/e) C Η N

25 162 3 C0C0N(Me)0H 111-113» 442 (M+) x x x 163 2 C0C0N(Me)0H 110-111» 428 (M+) x x x 164 3 COCONHOH 183-185» 428 (M+) x x x 165 2 COCONHOH 188-189» 414 (M+) x x x 166 3 C0C02H 157-159» 413 (M+) x x x 30 _

Eksempel 45 N-acetyl -3-[5-(4-chlorphen.y1 )-l-(4-methox.yphenyl )-3-pyrazolyl Ipropylamin

LML

35 Til en opløsning af amin 96 (0,96 g, 2,8 mmol) og Et3N (0,59 ml, 4,2 mmol) i THF (25 ml) sattes acetylchlorid (0,2 ml, 2,8 mmol). Efter omrøring i 1 time fortyndedes reaktionsblandingen med EtOAc til 200 ml, DK 170202 B1 56 vaskedes med H20, tørredes, filtreredes og koncentreredes i vakuum. Krystallisation fra Et0Ac:Et20 gav ren 167 (0,78 g, 72¾) som et offwhite krystallinsk fast stof, smp. 129-131°.

MS, m/e 383 (M+).

5 Analyse: beregnet for C2jH22C1N302: C 65,70, H 5,78, N 10,95 fundet: C 65,85, H 6,00, N 10,88

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 45 opnåedes forbindelserne i tabel 12 ved at substituere acetylchlorid med hhv. trimethyl acetyl-chlorid, methansulfonylchlorid og di ethylchlorphosphat.

10

Tabel 12

Forb. Massespektrum

20 nr. R Smp. (m/e) C Η N

168 CO-t-Bu 104-105° 425 (M+) X x x 169 S02Me 108-110° 419 (M+) x x x 170 PO(OEt)2 olie 477 (M+) x x x* 25 _ * 1/4 hydrat

Eksempel 46 N-acetyl-3-Γ5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl1-N-30 hydroxypropanamid (171)

En hvid opslæmning af forbindelse 29 i eksempel 12 (5,0 g, 13,45 mmol) i CH2C12 (200 ml) og Et^N (1,88 ml, 13,48 mmol) afkøledes under nitrogenatmosfære til -10°C og behandledes med acetylchlorid (0,91 ml, 12,8 mmol). Blandingen omrørtes ved -10°C i 45 minutter, filtreredes og 35 filtratet koncentreredes i vakuum til opnåelse af et urent produkt, der rensedes ved flash-kromatografi (EtOAc) og omkrystalliseredes fra EtgO til opnåelse af 171 som et hvidt fast stof, smp. 110-111°.

DK 170202 B1 57 MS, m/e 413 (M+).

Analyse: beregnet for C2jH2qC1N30^: C 60,94, H 4,87, N 10,15 fundet: C 61,19, H 5,15, N 9,77 5 Eksempel 47 N-acetyl-N-acetoxy-f 5-(4-chlorphenyl)-!-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl)-propanamid (172)

Ved at følge fremgangsmåden 1 eksempel 46 opnåedes ved at anvende 2 ækvivalenter af acetylchlorid 172 som et hvidt fast stof, smp. 111-112°.

10 MS, m/e 455 (M+).

Analyse: beregnet for C23H22C^3°5: C 60,59, H 4,86, N 9,22 fundet: C 60,52, H 5,12, N 9,06

Eksempel 48 15 5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-(3-oxobutyl)pyrazolthiazol-2-yl-hydrazon (173)

En opløsning af forbindelse 23 (2,15 g, 6,06 mmol) i EtOH (6,2 ml) og iseddikesyre (0,2 ml) opvarmedes til 35°, og 2-thiazolylhydrazin (0,698 g, 6,06 mmol) tilsattes. Omrøring fortsattes i 80 minutter og den 20 resulterende brune opløsning afkøledes til stuetemperatur i 1 time, hvorefter den henstod ved -15°, filtreredes og omkrystalliseredes fra EtOH til opnåelse af 173 som et ravgult fast stof (1,22 g, 45%), smp. 128-129°.

MS, m/e 451 (M+).

25 Analyse: beregnet for C23H22C^N5S: C 61,12» H 4,91’ N 15,50 fundet: C 60,89, H 4,81, N 15,12

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 48 opnåedes ved at substituere forbindelse 23 med en passende keton fra tabel 15 eller aldehyd 11 forbindelserne i tabel 13.

30

Tabel 13 58 DK 170202 B1

XX

N"N h αΟχ^Ύ'ίιΌ 10

Forb. Massespektrum

nr· R Smp. (m/e) C Η N

174 H 169-170° 437 (M+) x x x 15 175 CH2CH3 149-152° 465 (M+) x x x* 176 phenyl 104-105° 513 (M+) x x x** * 1/4 hydrat ** 1/2 hydrat 20

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 22 opnåedes forbindelserne i tabel 14 ved at substituere methylmagnesiumbromid med ethylmagnesium-bromid, phenylmagnesiumbromid eller t-butylmagnesiumchlorid.

DK 170202 B1 59

Tabel 14 McOvVs jqV^y'

cr^ 0H

10

Forb. Massespektrum

nr. R Smp. (m/e) C Η N

15 177 Et 84- 85° 370 (M+) x x x 178 Ph 107-108° 418 (Μ") X X x1 179 t-Bu 127-129° 398 (M+) x x x1 1/4 hydrat 20

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 23 opnåedes forbindelserne i tabel 15 ved at substituere forbindelse 20 med en passende alkohol fra tabel 14.

Tabel 15 60 DK 170202 B1 “OL, jcAy

Forb. Massespektrum

10 nr. R Smp. (m/e) C Η N

180 Et 89- 90» 368 (M+) x x x 181 Ph 138-139° 416 (M+) x x x 15

Eksempel 49 2-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenvl)-3-pvrazo1,vl lethvlcarboxamidoxim 11841

Til en suspension af nitril 95 (1,0 g, 2,96 mmol) i MeOH (6 ml) 20 sattes NaHCOg (0,50 g, 5,9 mmol) og en opløsning af hydroxylamin,HCl (0,40 g, 5,9 mmol) i HgO (5 ml). Reaktionsblandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 16 timer, koncentreredes i vakuum og remanensen opdeltes mellem H20 og CHClj. CHClj-laget tørredes (NagSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af et hvidt skum. Krystallisation fra 25 EtOAc gav ren 184 (0,65 g, 59¾) som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 132-134°.

MS, m/e 370 (M+).

Analyse: beregnet for CjgHlgClN402.0,25 H20: C 60,80, H 5,24, N 14,93 30 fundet: C 60,73, H 5,18, N 14,74

Eksempel 50 N-hydroxy-N-methyl-2-r5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazo-lyllethylcarboximidamid,monohydrat (185) 35 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 48 opnåedes ved at substituere hydroxylamin.HCl med N-methylhydroxylamin,HCl 185 som et hvidt fast stof, smp. 106-110°.

DK 170202 B1 61 MS, m/e 384 (M+).

Analyse: beregnet for CgøHgjN^Og.HgO: C 59,62, H 5,75, N 13,91 fundet: C 59,62, H 5,65, N 13,61

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 18 opnåedes ved at substi-5 tuere diethylamin med octylamin følgende forbindelse.

Forb. Massespektrum

nr. NRqR7 Smp. (m/e) C Η N

10 186 NHC8H17 95-96° 467 (M+) x x x

Eksempel 51 3-[1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylphenyl)-4-methyl-3-pyrazolyl]-N-15 h.ydroxy-N-methyl propanamid (187) 5-methyl-6-(4-methyl phenyl)-4,6-di oxohexansyre

Ved at følge fremgangsmåden til fremstilling af 4,6-dioxohexansy-rerne i tabel 2"-AP opnåedes ved at substituere den deri omhandlede 20 substituerede acetophenon med 4'-methylpropiophenon den i overskriften anførte forbindelse, 5-methyl-6-(4-methylphenyl)-4,6-dioxohexansyre.

3-f1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylphenyl)-4-methyl-3-pyrazolyllpropi on-s.yre 25 Ved at følge fremgangsmåden til fremstilling af pyrazolpropionsy-rerne i tabel 2" opnåedes ved at substituere den deri omhandlede 6-aryl- 4,6-diketohexansyre med forbindelsen 5-methyl-6-(4-methylphenyl)-4,6-di-oxohexansyre den i overskriften anførte forbindelse 3-[1-(4-methoxyphenyl) -5- (4-methylphenyl) -4-methyl -3-pyrazolyl ]propionsyre.

30 3- Γ1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylphenyl)-4-methyl-3-pyrazolyl1-N-hydroxy-N-methylpropanamid

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5 opnåedes ved at substituere syre med den ovenfor opnåede propionsyreforbindelse den i over-35 skriften anførte forbindelse, 3-[1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylphenyl)- 4- methyl-3-pyrazolyl]-N-hydroxy-N-methylpropanamid.

DK 170202 B1 62

In vivo lindring af betændelse

Polyartritis induceredes i laboratorie-rotter af Lewis-stamme (vægt » ca. 200 g) ved injektion af en suspension af Mycobacterium butyricum i mineralolie i det subplantare væv af rottens bagpote. På tiendedagen 5 efter injektionen opdeltes rotterne i grupper og potevolumen og legemsvægt bestemtes. Potevolumenet af den modsatte, ikke injektionsbehandlede bagpote bestemtes ved kvivksølv-plethylsmografi. Per oral (p.o.) dosering påbegyndtes og fortsattes i fem på hinanden følgende dage. På fjortendedagen efter den indledende injektion, ca. fire timer efter 10 administration af den sidste dosis, bestemtes og vurderedes potevolumen og legemsvægt.

De substituerede pyrazolforbindelsers anti-inflammatoriske aktivitet udtrykkes som procentvis i nhibering af potevolumenforøgelse. Resultatet af denne undersøgelse for et antal forbindelser med den nedenfor 15 viste struktur fremgår af tabel 16.

DK 170202 B1 63

5 R5|^J/^/^'(CH2> 2X

10 Tabel 16

In vivo lindring af betændelse hos rotter1

Nr. Rjiy R3,R43 X % inhibering p.o. (mpk) 15 _ 1 H 4-C1 -CH2OH 62% ved 50 2 4-OMe 4-C1 -CHgOH [ED50=3,6] 3 4-OMe 4-C1 -CON(CH3)OH [ED5Q=4,1] 4 4-C1 4-C1 -CH2OH 68% ved 50 20 7 H 4-C1 -CHgOAc 54% ved 50 8 3,4-diCl 4-C1 -CH20H 41% ved 50 10 4-OMe H -CH20H 30% ved 50 11 4-OMe 4-C1 ' -CHO [ED50=2,6] 12 4-OMe 4-C1 -COgH [ED50*5,2] 25 13 4-OMe 4-C1 -COgNa [ED50*1,8] 16 4-OMe 4-C1 -C02(CH2)3pyrazol 82% ved 25 17 H 4-C1 -C02H 50% ved 25 19 4-OMe 4-C1 -COgMe 69% ved 40 20 4-OMe 4-Cl -CH(0H)Me 19% ved 40 30 21 4-C1 4-H -CHgOH 52% ved 50 22 2-OMe 4-C1 -CHgOH 33% ved 50 23 4-OMe 4-C1 -C0CH3 53% ved 40 24 4-OMe 4-C1 -CHgOMe 64% ved 25 25 4-OMe 4-C1 "CH=CH'C^"C02Me 18% ved 25 35 26 4-OMe 4-C1 -CH=N0H 79% ved 25 28 4-0Me 4-C1 -CONEtg 44% ved 25 29 4-OMe 4-C1 -C0NH0H 91% ved 25

Tabel 16 (fortsat) 64 DK 170202 B1 30 4-OMe 4-F -CH20H 42% ved 25 31 4-OMe 4-C1 -CONHg 75% ved 25 5 32 4-OMe 4-C1 -CH=CH-(CH2)3-C02Na 69% ved 25 34 4-OMe 4-C1 -CONH 21% ved 25 35 4-Br 4-C1 -CHgOH^/0ii 65% ved 25 36 4-S02Me 4-C1 -CHgOH 40% ved 50 37 4-CH3 4-C1 -CH20H 41% ved 25 10 38 4-OMe 4-C1 -CH=CH-(CH2)3-CONH2 40% ved 40 3a 4-0Me 4-C1 -C0N(CH3)0Na 65% ved 10 44 4-0Me 4-C1 -C0N(CH3)0Me 69% ved 25 45 4-0Me 4-F -C0N(CH3)0H 51% ved 25 62 4-F 4-C1 -CH20H 31% ved 50 15 47 4-SMe 4-C1 -CHgOH 48% ved 25 48 4-N02 4-C1 -CH20H 40% ved 40 51 4-OCgHjj 4-C1 -CH20H 6,4% ved 30 53 4-OMe 4-C1 -COgNHMe 94% ved 40 54 4-OMe 4-Ph -CHgOH 36% ved 25 20 55 4-OMe 4-Me -CHgOH [ED5Q»3,9] 56 4-OMe 4-CF3 CH20H [ED5Q=3,0] 57 4-OMe 4-C1 C02NH(tBu) 87% ved 25 58 4-OMe 4-C1 CON(tBu)OH 47% ved 25 59 4-OMe 4-C1 CH2OCOCH2COCH3 48% ved 20 25 60 2-CF3 4-C1 CHgOH 8% ved 25 65 4-OMe 4-C1 CONHCHgCHgOH 21% ved 15 66 4-OMe 4-C1 CONHCHgCOgH 62% ved 25 67 4-H 4-C1 C0N(CH3)0H 30% ved 40 69 4-NH2 4-C1 CH20H 17% ved 15 30 72 4-OEt 4-C1 COgH 71% ved 15 74 3,4-diOMe 4-C1 COgH 17% ved 40 75 4-OEt 4-C1 COgEt 73% ved 40 76 4-OEt 4-C1 C0N(CH3)0H 43% ved 15 79 4-OMe 4-CF3 C0N(CH3)0H [ED50=3,2] 35 81 4-OMe 4-C1 CON(OH)iPr 50% ved 15 82 4-OMe 4-C1 CON(OH)cyclohexyl 54% ved 15 83 4-OMe 4-C1 C0N(0H)Et 42% ved 15

Tabel 16 (fortsat) 65 DK 170202 B1 84 4-OMe 4-C1 CON(OH)Ph 27% ved 40 85 4-OMe 4-C1 CONH-dihydrothiazoyl 40% ved 40 5 87 4-OMe 4-C1 COHNCHgCOgEt 22% ved 15 88 4-OMe 4-C1 CONHCHgCONHOH 36% ved 15 89 4-OMe 4-C1 COHNCHgCON(CH3)OH 57% ved 15 90 4-OMe 4-C1 CONHtetrazol 32% ved 15 91 4-OMe 4-C1 CON(OBz)C0CH3 24% ved 30 10 93 4-OMe 4-C1 CHgOCHgCOgH 17% ved 15 96 4-OMe 4-C1 CH2NH2 56% ved 30 100 4-OMe 4-C1 C0NHCH(C02Et)CH2SH 58% ved 15 101 4-OMe 4-C1 CONHCH(C02Et)CH2SMe 57% ved 15 102 4-OMe 4-C1 COgNEtg 87% ved 30 15 103 2-OMe 4-C1 COgH 55% ved 10 105 4-OMe 4-Me COgH 87% ved 10 106 4-OMe 3-Me C02H 11% ved 10 107 4-OMe 3,4-di-Me C02H 30% ved 10 109 4-OMe 2-Me C02H 1% ved 10 20 110 4-OMe 4-Et C02H 51% ved 10 104 3-OMe 4-C1 C0N(CH3)0H 39% ved 15 111 4-OMe 4-Me C0N(CH3)0H 75% ved 15 112 4-C1 4-OMe C0N(CH3)0H [ED50=16,3] 113 4-OMe 4-OMe C0N(CH3)0H 34% ved 10 25 114 4-OMe 4-H C0N(CH3)0H 5% ved 15 115 4-OMe 3-Me C0N(CH3)0H 35% ved 10 118 4-OMe 2-Me CON(CH3)OH 6% ved 10 119 4-OMe 4-Et C0N(CH3)0H 24% ved 10 133 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0CH2CH2C02H [ED5Q=4,7] 30 130 4-OMe 4-Me C0N(CH3)0C0CH2CH2C02H [ED5Q=11,5] 132 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0CH2CH2CH2C02H 30% ved 10 133 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0CH2CH2C02Na 75% ved 10 134 4-0Me 4-C1 C0N(CH3)0C0CH2NMe2 [ED50=12,5] 135 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0-c-5HgNHC02-t-Bu 1% ved 10 35 136 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0CH2CH2C0-morpholin 38% ved 10 137 4-OMe 4-C1 CON(CH3)OCOCHgCHgCONEtg 54% ved 10 138 4-OMe 4-Me C0N(CH3)0C0CH2NMe2 17% ved 10 DK 170202 B1 ‘

Tabel 16 (fortsat) 66 139 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0CH2C1 [ED5Q=6,0] 140 4-OMe 4-C1 CON(CH3)OCOCH3 77% ved 15 5 141 4-OMe 4-C1 CON(CH3)OCOC(CH3)3 17% ved 10 142 4-OMe 4-C1 CON(CH3)OCOCH2OMe 67% ved 10 143 4-OMe 4-C1 C0N(0H)Pyr 62% ved 15 144 4-OMe 4-C1 CON(OH)CHMeC02Et 55% ved 10 145 4-OMe 4-C1 C0N(0H)CHMeC02H 61% ved 10 10 146 4-OMe 4-C1 C0N(0H)CgH17 29% ved 10 151 4-OMe 4-C1 CHgNHOH 42% ved 25 152 4-OMe 4-C1 CH2N(0H)C0CH3 40% ved 10 153 4-OMe 4-C1 CH2N(0H)C0-t-Bu 49% ved 10 154 4-0Me 4-C1 CH2N(0H)C0C7H]5 11% ved 10 15 155 4-0Me 4-C1 CH2N(0H)C0Ph 45% ved 10 156 4-OMe 4-C1 CH2N(0H)S02CH3 34% ved 9 157 4-0Me 4-C1 CH2N(0H)C0C02Et 51% ved 10 158 4-OMe 4-C1 CH2N(0H)C0C0NH0H [ED5Q=33,4] 160 4-OMe 4-C1 NHCOCOgEt 9% ved 15 20 163 4-OMe 4-C1 NHCOCON(Me)OH 28% ved 15 164 4-OMe 4-C1 CHgNHCOCONHOH 13% ved 15 165 4-OMe 4-C1 NHC0C0NH0H 41% ved 15 171 4-OMe 4-C1 C0N(0H)C0CH3 62% ved 10 172 4-OMe 4-C1 C0N(0Ac)C0CH3 83% ved 15 25 173 4-OMe 4-C1 C(Me)=NNH-2-thiazol1n 39% ved 15 174 4-OMe 4-C1 CH=NNH-2-thiazolin 37% ved 15 175 4-OMe 4-C1 C(Et)=NNH-2-thiazolin 16% ved 10 176 4-OMe 4-C1 C(Ph)=NNH-2-thiazolin 6% ved 15 177 4-OMe 4-C1 CH(0H)Et 16% ved 15 30 178 4-0Me 4-C1 CH(0H)Ph 8% ved 15 179 4-0Me 4-C1 CH(0H)-t-Bu 36% ved 10 180 4-OMe 4-C1 COEt 32% ved 15 181 4-OMe 4-C1 COPh 30% ved 15 185 4-OMe 4-C1 C(=NH)N(0H)Me 5% ved 15 35 186 4-0Me 4-C1 C0NHC8H17 37% ved 10 DK 170202 B1 67 * % inhibering p.o. = procentvis inhibering af trædepudehævelse som følge af orale doseringer af en substitueret pyrazolforbindel se i den anførte mængde, idet mpk" betyder milligram per kilogram rotte-legemsvægt og "ED5q" betyder den til opnåelse af 50% betændelsesinhibering 5 nødvendige dosis.

1 Forkortelser for substituenter er som anvendt i de tidligere anførte tabeller og reaktionsskemaer. Desuden betyder tBu tert-butyl og Ph betyder phenyl.

2 R, - hydrogen medmindre andet er anført.

3 c 10 = hydrogen medmindre andet er anført.

Ydermere er resultaterne for forbindelserne med den nedenfor anførte struktur vist i tabel 17.

15 Tabel 17

XX

N-N

20 Rj-ØT^ICH *)2X

*4

Nr. Y . X % inhibering p.o.* (mpk) 25 ______ 147 4-C1 Br COgH 79% ved 15 182 4-C1 Cl C02H 71% ved 15 148 4-C1 Br C0N(CH3)0H 15% ved 40 149 4-C1 Cl C0N(CH3)0H 68% ved 15 30 150 4-C1 Br CONHOH 70% ved 15

Claims (14)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R2 og R4 er hydrogen, og Rj og R3 er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, tri-fluormethyl, lavere al kyl og lavere alkoxy.
2. 3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R er ligekædet, mættet og indeholder 3 carbonatomer, der er forbundet med carbon-carbon-bindinger.
3. 4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at X er udvalgt fra 30 gruppen bestående af hydroxy, carboxy, et carboxylatsalt af en farmaceutisk acceptabel kation, C(0)-NRgR7, hvori Rg og R7 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, hydroxyl, methyl, t-butyl, 2-hydroxyethyl og carboxymethyl. 1
4. 5. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R er umættet og indeholder 2-16 carbonatomer. 70 DK 170202 B1 r
5. 6. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at X er carboxyl eller et salt deraf.
6. 7. Substitueret pyrazolforbindel se ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, 5 at den har den almene formel •’“O'«-«„ hvori Rj og R3 er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, trifluor-methyl, methyl og methoxy. 15
7. 8. Substitueret pyrazolforbindel se ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den har den almene formel "ex, VvjAAlcjy^ 25 hvori Rj og R3 er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, trifluorme-thyl, methyl, phenyl og methoxy, og X er udvalgt fra gruppen bestående af carboxy, C(0)-R5, hvori Rg er udvalgt fra gruppen bestående af N(CH3)OH, N(t-C4Hg)0H, NHOH, ONH(CH3) og ONH(t-C4Hg). 30
8. 9. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroxy-N-methylpropanamid, 5-(4-chlorphenyl) -3-(3-hydroxypropyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol, 5-(4-trifluormethylphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l-(4-methoxyphenyl)pyra- 35 zol, 1-(4-bromphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)pyrazol, natri um-8-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-5(Z)-octenoat, natrium-3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]- > 71 DK 170202 B1 propanoat, 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-N-tert-butyl-N-hydroxypropanamid eller N-carboxymethyl-3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]propanamid.
9. 10. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af N-carboxymethyl-3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-meth-oxyphenyl)-3-pyrazolyl]propanamid, 3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl )-3-pyrazolyl]-N-hydroxy-N-isopropylpropanamid, 3-[5-(4-chlorphenyl)- 1- (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolyl ] -N-cyclohexyl -N-hydroxypropanamid og 10 3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-N-ethyl-N-hydroxypropanamid.
10. 11. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af 3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-py- 15 razolyl]-N-hydroxy-N-phenylpropanamid, 3-[5-(4-chlorphenyl)-l-(4-metho-xyphenyl)-3-pyrazolyl]propylamin, 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl) -3-pyrazolyl] propanal , 5-(4-chlorphenyl)-3-(3-oximinopropyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol og 3-(3-hydroxypropyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol. 20
11. 12. Farmaceutisk præparat til administration ad topisk, oral eller parenteral vej eller som aerosol, KENDETEGNET ved, at den omfatter en virksom mængde af en substitueret pyrazolforbi ndel se ifølge krav 1 som aktiv ingrediens dispergeret i en farmaceutisk acceptabel bærer. 25
12. 13. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at den substituerede pyrazolforbindelse i den i præparatet tilstedeværende mængde er i stand til at inhibere både cyclooxygenase- og 1ipoxygenase-banen, når præparatet administreres til et pattedyr. 30
13. 14. Fremgangsmåde til fremstilling af en 1,5-diaryl-3-(ω-substi-tueret lavere al kyl)pyrazol ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man i et opløsningsmiddel, der i det væsentlige er inert over for reakti onsbetingelserne, omsætter en arylhydrazin med formlen 35 72 DK 170202 B1 ' i 5 med en l-aryl-(ø-substitueret)alkyl-l,3-dion med formlen κν der indeholder mindst 4 carbonatomer i al kyl kæden, hvilke arylgrupper er ens eller forskellige og er mono- eller di-substitueret phenyl, hvor 15 phenylsubstituenterne er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, phenyl, halogen, hydroxy, lavere alkyl-sulfonyl, lavere alkylthio, nitro, trifluormethyl, ø-trifluormethyl lavere alkoxy, naphthyl og substitueret naphthyl, og hvilken ø-sub-stituent i det væsentlige er inert over for reaktionsbetingelserne. 20
14. 15. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3-[l-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylphenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroxy-N-methylpropanamid, 3-[l-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylphenyl)-3-pyrazolyl]-N-methyl-N-succinyloxypropanamid, 3-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyra-25 zolyl]-N'-N'-dimethylglycinyloxy-N-methylpropanamid, N-[3-[5-(4-chlorphenyl )-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolylIpropyl]-N,N'-dihydroxyoxamid el1 er N-acetyl-N-acetoxy-[5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrazolyl]propanamid. 30 35