NO172236B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive diaryl-3-substituerte pyrazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive diaryl-3-substituerte pyrazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO172236B NO172236B NO872228A NO872228A NO172236B NO 172236 B NO172236 B NO 172236B NO 872228 A NO872228 A NO 872228A NO 872228 A NO872228 A NO 872228A NO 172236 B NO172236 B NO 172236B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- methoxyphenyl
- chlorophenyl
- hydrogen
- pyrazolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title description 17
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 6
- -1 C 1 -C 4 alkylthio Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 44
- CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- SRLOOKOZKNSJDW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCCO)=N1 SRLOOKOZKNSJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- AQXMGCYWHTXCNT-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC([O-])=O)=N1 AQXMGCYWHTXCNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZUBMGVBDXVBCMT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-bromophenyl)-5-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1N1N=C(CCCO)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZUBMGVBDXVBCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 claims description 2
- LSZGJMGLSIYRMX-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(O)C(C)(C)C)=N1 LSZGJMGLSIYRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GKDAUTZWCZFISK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methoxyphenyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=CC(CCCO)=N1 GKDAUTZWCZFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 10
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 9
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MBANUMPQBHIYBV-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propanal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC=O)=N1 MBANUMPQBHIYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical class C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- HHRIGSMDZUKIEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCCN)=N1 HHRIGSMDZUKIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXVPSKFHMWDFPT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-phenylpyrazol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(CCC(=O)O)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WXVPSKFHMWDFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNJPCDXGVKUDJN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]butan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(C)O)=N1 XNJPCDXGVKUDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQHNTBIILYCNNA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]butan-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(C)=O)=N1 BQHNTBIILYCNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JALGKJZTINOYKA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(4-methylphenyl)-4,6-dioxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JALGKJZTINOYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000002442 hydroxyeicosatetraenoic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WJXQDDRGIIWWKT-UHFFFAOYSA-M (4-methoxycarbonylphenyl)-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WJXQDDRGIIWWKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZNXQISRALRROE-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(C)=CC=2)=C(C)C(CCC(O)=O)=N1 UZNXQISRALRROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNOXNMOPTSCPHG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-n-cyclohexyl-n-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(O)C2CCCCC2)=N1 NNOXNMOPTSCPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQQZMKSTSMYAKU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-n-hydroxy-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(O)C=2C=CC=CC=2)=N1 IQQZMKSTSMYAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHPBIETXSUATQO-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-n-hydroxy-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(O)C(C)C)=N1 GHPBIETXSUATQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNMOXDXHWGVKHN-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-phenylpyrazol-3-yl]-n-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(CCC(=O)N(O)C)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FNMOXDXHWGVKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGRSCFNOTZUXCX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)CC=O CGRSCFNOTZUXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBOKPRXZLKOACW-UHFFFAOYSA-N N-[4-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]butan-2-ylideneamino]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(C)=NNC=2SC=CN=2)=N1 BBOKPRXZLKOACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- CQFYWWGRHXVJDX-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-[1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(C)=CC=2)=C(C)C(CCC(=O)N(C)O)=N1 CQFYWWGRHXVJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SMLQYLWIEBFFKG-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)hydrazine Chemical group COC1=CC=C(NN)C=C1OC SMLQYLWIEBFFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTWNEJOURYOHME-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=NC=CS1 BTWNEJOURYOHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOKXGPMVKBAKR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-6-hydroxyhexane-1,3-dione Chemical compound OCCCC(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZHOKXGPMVKBAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2C=NNC2=C1 WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- XFRBXZCBOYNMJP-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethyl-1,3-dioxin-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC(C)(C)O1 XFRBXZCBOYNMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEOVPKDOYAIVHZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(1-methylpyrrol-2-yl)ethanol Chemical compound CN1C=CC=C1C(O)CCl MEOVPKDOYAIVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006149 2-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWJSCIWGSUCULS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroperoxyicosa-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=C(OO)C(O)=O CWJSCIWGSUCULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SPSDYSZCWKVDLE-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-pyrazol-5-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCC=1C=CNN=1 SPSDYSZCWKVDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBRUZVPABBUDO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC(CCCO)=N1 WJBRUZVPABBUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUROUCGDWJDDDH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-bromo-5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(Br)C(CCCO)=N1 GUROUCGDWJDDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGBAEAAMHEQRO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(Cl)C(CCCO)=N1 KFGBAEAAMHEQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSKOHVIFELRQID-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3,4-dichlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=CC(CCCO)=N1 RSKOHVIFELRQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSUVFMRPQWBGKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-phenylpyrazol-3-yl]propyl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(CCCOC(=O)C)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NSUVFMRPQWBGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UNZZKJZWWKBXDK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazol-5-ol Chemical class OC1CC=NN1 UNZZKJZWWKBXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZKFAMYDIEAFX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-2-methylbutan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(C)(C)O)=N1 CTZKFAMYDIEAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PATYHUUYADUHQS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PATYHUUYADUHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- PCQABCAZWQTQDN-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PCQABCAZWQTQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N Emorfazone Chemical group C1=NN(C)C(=O)C(OCC)=C1N1CCOCC1 URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017969 Gastrointestinal inflammatory conditions Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXSCWGRWTIIXGO-UHFFFAOYSA-N O.[Na].ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)OC)CCC(=O)N(C)O Chemical compound O.[Na].ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)OC)CCC(=O)N(C)O NXSCWGRWTIIXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- UXJUGHOAVDCYGL-UHFFFAOYSA-N [3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propanoyl-methylamino] 2-chloroacetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)OC(=O)CCl)=N1 UXJUGHOAVDCYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- NSIFOGPAKNSGNW-UHFFFAOYSA-M dodecyl(triphenyl)phosphonium bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 NSIFOGPAKNSGNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950010243 emorfazone Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- POCUPXSSKQAQRY-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;hydrate Chemical compound O.ON POCUPXSSKQAQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMYRCBQAMWFNA-HWKANZROSA-N methyl 4-[(e)-4-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]but-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=C\CCC1=NN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 NJMYRCBQAMWFNA-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBMQRZRSXKBDV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC=NO)=N1 VPBMQRZRSXKBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RSIPQHOWTCNEBI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypropanamide Chemical group CCC(=O)NO RSIPQHOWTCNEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DCSATTBHEMKGIP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NO DCSATTBHEMKGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JCJNESZDNINBSA-UHFFFAOYSA-N phenyl(1H-pyrazol-5-yl)methanimine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=N)C=1C=CNN=1 JCJNESZDNINBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical class Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCC(O)=O GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M tolmetin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC([O-])=O)N1C QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte pyrazolderivater og spesielt 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler som er farmakologisk aktive ved å lindre inflammasjon, astma, hypersensitivitet, myokardial ischemi, dermatologiske tilstander som f.eks. psoriasis, dermatitt og gastrointestinale inflammatoriske tilstander som f.eks. inflammatoriske innvol1ssyndromer.
Ikke-steroide, anti-inflammatoriske medisiner (NSAID) som f.eks. indometacin, naproksen, ibuprofen, tolektin, fenoprofen og lignende har generelt vist seg å svekke biosyntesen av prostaglandiner ved inhibering av aktiviteten til enzymet cyklooksygenase. Prostaglandin-sluttproduktene etter cyklooksygenase-innvirkning er ansvarlige for mange av de tidlige tegnene på inflammasjon inkludert hyperalgesi, økning i vaskulær permeabilitet som fører til ødem, og pyreksi. Aktiviteten og styrken til NSAID i å redusere disse tegnene og symptomene er for det meste forbundet med deres evne til å inhibere prostaglandin-biosyntese.
Den andre hovedveien for arachidonsyre-metabolismen er lipoksygenase-veien. Lipoksygenaseprodukter fra arachidonat-metabolismen, leukotrienene, hydroksyeikosatetraensyrene (HETES) og hydroperoksyeikosatetraensyrene (HEPTES), er vist å være involvert i sykdomstilstander inkludert akutt og kronisk inflammasjon, artritt, allergiske og andre hyper-følsomhetssykdommer, dermatologiske sykdommer som f.eks. psoriasis, akne, atopisk dermatitt, kontaktfølsomhet, eksem og andre, kardiovaskulære sykdommer som er sekundære etter myokardial ischemi eller infarkt, tromboembolisme eller vaskulitt eller plateaggregasjon, og hyperalgetiske sykdommer-, gynekologiske sykdommer som f.eks. dysmenoré, okular inflammasjon, spermbevegelighet eller -funksjon og andre.
Leukotrien B4 (LTB4), et annet produkt fra lipoksygenase-veien, så vel som HETES og HPETES kan formidle innføring av andre flogistiske substanser som f.eks. tromboksaner og prostacyklin, er kjemotaktisk for inflammatoriske celler og er hyperalgetisk. Mange av disse formidlerne er identifisert i huden, lungene, koronarsirkulasjonen, øynene, den gastrointestinale trakten og andre organer og i synovialvaesken hos pasienter med reumatoid artritt. I kronisk inflammatoriske tilstander som f.eks. reumatoid artritt, antas de å være den kroniske tilførselen av leukocytter, sannsynligvis formidlet av LTB4, som er den eventuelle årsaken til erosjon av ledd.
Det antas at inhibitorer av lipoksygenaseveien kan føre til en relativt permanent effekt på inflammatoriske sykdommer som f.eks. reumatoid artritt, siden de kan modulere de aktuelle mekanismene ved vev- og leddnedbrytning. Medisiner som kan inhibere prostaglandinsyntese via cyklooksygenaseveien kan på lignende måte modulere og redusere tidlige manifestasjoner av inflammasjon. Farmakologisk aktive forbindelser som kan inhibere både enzymveiene ved lignende konsentrasjoner (dobbeltinhibitorer) gir en mer fullstendig bedring for pasienter som lider av artritt, hypersensitivitet, dermatologiske, kardiovaskulære, gastrointestinale, okulare og gynekologiske sykdommer enn foreliggende medisiner som inhiberer en vei, men ikke den andre, slik det er tilfellet for vanlig brukte NSAID som i hovedsak er inhibitorer av cyklooksygenase (prostaglandinsyntese)-forløpet.
En rekke 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler er omtalt i litteraturen. Noen av disse pyrazolene er omtalt å ha farmakologisk aktivitet.
F.eks. beskriver Fulmer et al., J. Het. Chem., 17:799-800
(1980) syntesen av 1,3,5-triarylpyrazoler, slik som også Footfe- et al., J. Het. Chem., 7:89-92 (1970),.'Beam et al., J. Het. Chem., 9:183-185 (1972), Soliman et al., J. Pharm. Sei., 70:606-610 (1981) og Barluenga et al., J.C.S. Chem. Comm.,, 891 (1979). Soliman et al., J. Pharm. Sei., 70:602-605 (1981) beskriver også syntesen av 3-metyl-l,5-diarylpyrazoler i hvilke aryl i 1-stilling er en fenylsulfonylurea eller-tiourea. Av de ovenstående rapportene omtaler bare de to rapportene av Soliman et al. farmakologisk aktivitet for de fremstilte pyrazolene eller for analoger av disse pyrazolene, og disse materialene er angitt å ha hypoglykemisk aktivitet.
Virmani et al., Indian J. Chem., Sect. B, 17B: 472-477 (1979) omtaler syntesen av 3-co-alkylaminoalkyl-pyrazoler blant andre forbindelser. De 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolene som er omtalt, inneholdt en fenylgruppe i 1-stilling, en 4-nitro-fenylgruppe i 5-stilling og en (CE2)n-NHCH3-gruppe i 3-stilling, hvor n er 3, 4 eller 5 (3-5). Denne rapporten anga at de fremstilte forbindelsene ble testet på en rekke biologiske aktiviteter, idet ni av de 94 nummererte, syntetiserte forbindelsene har mild-antiflammatorisk aktivitet, to andre har diuretisk aktivitet og to andre har svak anti-canceraktivitet. De ovenfor omtalte 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolene var ikke blant de forbindelsene som ble angitt å ha noen som helst farmakologisk aktivitet.
Vereshchagin et al., Zh. Org. Khim., 7:907-912 (1971) omtalte syntesen av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler. 3-substituentene ble angitt å være alkoksyalkylen i hvilken alkoksy-radikalen var alkoksy eller fenoksy og alkylenet var metylen eller isopropylen, idet 1,5-diarylradikalene var usubstituert f enyl.
Jahn og Wagner-Jauregg, Arzneim-Forsch. (Drug Res.), 24:494-499 (1974) beskrev syntesen og noen farmakologiske aktiviteter for 1,5-diaryl-3-substituerte-4,5-dihydropyrazoler. Arylgruppen i 1-stilling for hver omtalte forbindelse var fenyl, mens 5-aryl-substituenten ble angitt å være fenyl, 4-metoisyfenyl, 3-metoksy-4-hydroksyfenyl og :2-hydroksyfenyl. De forannevnte pyrazolene var substituert i 3-stilling ved binding til 3-stillingen av propionsyre eller propiohydrok-samsyre. Disse forbindelsene ble sagt å ha antireumatisk aktivitet.
Shawali et al., J. Het. Chem., 13:989-92 (1976); Shawali, J. Het. Chem., 14:375-81 (1977); og Matsumoto et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47: 946-949 (1979) omtalte syntesen av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler, som alle også inkluderte en substituent forskjellig fra hydrogen i 4-stilling i pyrazolringen. Eksempler på substituenter i 4-stilling var angitt å omfatte cyano, amino, karboetoksy og fenylkarbonyl. Disse rapportene inkluderte ingen omtale av biologisk aktivitet for de omtalte forbindelsene.
En serie benzimidoylpyrazoler ble omtalt av Shrof et al., J. Med. Chem., 24:1521-1525 (1981). Disse forbindelsene ble angitt å ha aktiviteter av sulfonylurea- og biguanid-hypoglykemika.
Biere et al., Arch. Phar., 316:608-616 (1983) omtalte syntesen av 1,4-diaryl-pyrazol-3-eddiksyrederivater, av hvilke noen også inneholdt en arylsubstituent i 5-stilling. De syntetiserte forbindelsene ble testet for bruk som anti-inflammatoriske medisiner hos rotter. De testede forbindelsene som også inneholdt substituenter i 5-stilling ble angitt å være relativt inaktive.
En ytterligere gruppe av 1,5-difenyl-4-substituerte pyrazol-3-eddiksyrer ble omtalt av El-Sayed og Ohta, Bull. Chem. Soc. Japan, 46:1801-1803 (1973). Disse forbindelsene ble brukt som mellomprodukter ved syntesen av pyrazolo-[4,3-c]-pyridiner. En annen gruppe av 1,5-difenyl-4-substituerte pyrazoler, av hvilke noen også omfatter metyl-, fenyl- og karboksymetyl-grupper i 3-stilling ble omtalt i Al-Saleh et al., J.C.S. Perkin I, 642-645 (1981). Rapportene til El-Sayed og Ohta og de-tiT Al-Saleh et al. nevner ikke farmakologiske egenskaper for de omtalte pyrazolderivatene. En annen gruppe av 1,5-diaryl-3,4-disubstituerte pyrazoler og 4,5-dihydro-5-hydroksy-pyrazoler ble omtalt i Fusco og Croce, Gazz. Chim. Ital., 101:703-272 (1971).
Foreliggende oppfinnelse gjelder 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler, deres anvendelse og en fremgangsmåte for syntese av dem. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er farmakologisk aktive ved lindring av inflammasjon, og inhiberer cyklooksygenase-enzymveien, lipoksygenase-enzymveien eller fortrinnsvis begge veier.
De ovenfor angitte nye 1,5-diaryl-3- substituerte pyrazolene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:
hvor
Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er hydrogen, C^-C^alkyl, C^-C^alkoksy, fenyl, halogen, hydroksy, Cl-C^alkylsulfonyl, C^-C^alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trif luormetyl-(Ci-C£, )alkoksy, amino, acetamido, karboksy, alkylhydroksaminsyre, eller hvor R^, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilken de er festet, danner en naftylgruppe;
R er et rettkjedet, mettet eller umettet hydrokarbon som inneholder 2-16 karbonatomer;
Y er hydrogen, brom, klor eller C^-C^alkyl; og
X er karboksy, hydroksy, acetoksy, C^-C^alkanoyloksy, C^-C^alk<p>ksy, C^-C^alkylkarbonyl, oksimino, cyano, amino, C(0)^-R5, -C(0)C(0)-R5, —NRgOH, -NER13 , 1: -C(R14 )=NNH-2-tiazolino, -CH(0H)R14, -C(0)R14,
-C(=NOH)NH2 og -C(=NH)N(0E)-C1_8alkyl;
hvor R5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^-C6alkyl, C-L-C^alkoksy, NR6R7 og -0-NR15<R>16;
hvor Rf, og R7 er like eller forskjellige, og er hydrogen og Ci-C^alkyl, C^-C^alkoksy, hydroksy, acyloksy, benzyloksy, 2-hydroksyCC^-C^)alkyl, C^-C^alkylkarboksy, cykloheksyl, fenyl, pyridy1, tiazolyl, dihydrotiazolyl, 5-tetrazolyl, OCO(CH2)nC0Rg, -OCOR10, CH2C02(CH3)2, CH2C0NH0H, CH2C0N-(CH3)0H, CH(C02CH3CH2)CH2SH og CH(C02CH3CH2)CH2SCH3;
hvor Rg er hydrogen, -C0-( C^- Cf, )alkyl, -CO-t-butyl, -COC7H15, -CO-fenyl, S02-(C1-C6)alkyl, -COC02-(C1-<C>6)alkyl eller -COCONHOH;
hvor Rg er hydroksy, -ONa, dialkylamino og n er 2 eller 3; hvor R10 er -CH2N<R>11<R>12, -CH2C1, -CH20-(C1-C6)alkyl, t-butyl eller - CR- iC^ C^ )alkyl-CH2 Q, hvor 0 er C-t-Cfcalkyl eller H;
hvor R^ og R^2 er like eller forskjellige og er hvilke som helst av C^-C^alkyl, cykloheksyl, eller sammen danner N-metylpiperazino;
hvor R^3 er hydrogen, -C0-( C^- C^)alkyl, -CO-t-butyl, -CO<C>7<H>15, -CO-fenyl, -S02-( C^ C^)alkyl, -COC02-(C1-C6)alkyl, —COCONHOH, -C0C02H, COCON (Ci-Cfcalkyl)0H, eller POCO-CCi-C6)alkyl)2;
hvor R^4 er hydrogen, Ci-C^alkyl, fenyl eller t-butyl;
hvor R15 og R^fj er like eller forskjellige, og er hydrogen, C^-C^alkyl eller fenyl;
forutsatt at:
(a) når Y er brom eller klor, så er X -COOH, -CH20H eller -C(0)-R5 hvor R5 er NR6R7, og R6 er OH, og R7 er C-^-C6alkyl; (b) minst en av R^ og R2 er forskjellig fra hydrogen hvor (i) R-X er (CH2)2C02H eller (C<H>2)2C(0)NHOH, og (ii) R3 og R4 er 4-metoksy, 3-metoksy-4-hydroksy, 2-hydroksy og hydrogen, og (c) minst en av R^ og R2, eller av R3 og R4, er forskjellig fra hydrogen hvor R-X sammen inneholder tre mettede karbonatomer bundet sammen av karbon-karbon-bindinger; og farmasøytisk akseptable salter derav.
I foretrukken praksis er R2 og R4 hydrogen, og R^ og R3 er valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, laverealkyl og laverealkoksy, spesielt metoksy. R inneholder fortrinnsvis to karbonatomer. Det er også foretrukket at X er hydroksylaverealkyl, karboksy, en hydroksamsyre eller en N-alkylhydroksamsyre, dvs. at X er C(0)NR£,R7 hvor R5 er hydroksy og R7 er hydrogen eller laverealkyl eller en N-alkyl-hydroksamsyre, dvs. at X er -C(0)NR^R7 hvor R^ er hydroksy eller -0C(0)CH2Z hvor Z er dialkylamino eller-CH2C02H og R7 er hydrogen eller laverealkyl.
Farmasøytiske preparater som omfatter en anti-inflammatorisk mengde av en ovenfor beskrevet, substituert pyrazolfor-bindelse dispergert i en farmasøytisk godtagbar bærer. Dosen kan administreres lokalt, p.o., parenteralt eller med aerosol. I foretrukken praksis er denne substituerte pyrazolforbindelsen i stand til å inhibere både cyklooksygenase- og lipoksygenase-veiene i den mengde som er tilstede i preparatet, når preparatet innføres til et pattedyr.
De fremstilte farmakologisk aktive forbindelsene er anvendbare^ for behandling av inflammatoriske tilstander. En fordel er at disse farmakologisk aktive forbindelse inhiberer cyklooksygenase-enzymveien, og utgjør således et ytterligere middel for å studere denne biologiske prosessen. Noen av de aktive forbindelsene inhiberer lipoksygenase-enzymveien.
I den ovenstående forbindelsen er R^, R2, R3 og R4 substituenter på fenylringen som substituerer for hydrogenatomer i stillinger 1 og 5 i pyrazolringen. Det foretrekkes at minst en av R^ og R2, og en av R3 og R4 er substituert i 4-stillinger i deres respektive fenylringer.
I den grad X-substituenter er definert å være de samme som de for Ri, R2, R3 og R4, er disse vanlig definerte substituentene diskutert umiddelbart nedenfor. Ytterligere X-substituenter som ikke er vanlige for X og R^, R2, R3 og R4 er diskutert deretter.
C^-C^alkylradikaler omfatter f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-metyl-3-butyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 2-heksyl, 3-heksyl, oktyl og lignende.
Ci-C^alkoksyradikaler er oksygenetere som er dannet av en foran beskrevet laverealkylgruppe. Eksempler på slike radikaler omfatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy og lignende.
Ci-Cfcalkyltioradikaler av R^, R2, R3 og R4 er sulfidetere og er således analoge med de oksygenetere som er beskrevet ovenfor.
Halogenradikaler omfatter fortrinnsvis klor og brom, så vel som fluor og jod.
Ci-C^alkylsulfonylradikaler inneholder et foran beskrevet, Ci-Efcalkyl radikal bundet til en S02-del som selv også er bundet til en fenylring. Eksempler på Ci-C^alkylsulfonyl-radikaler omfatter således metylsulfonyl, etylsulfonyl, 2-etylbutylsulfonyl og lignende.
Et (i)-trif luormetyl-fCi-Cfc )alkoksyradikal er en Ci-C^alkoksyradikal som beskrevet foran som i tillegg omfatter en trifluormetylgruppe i en stilling på alkylkjeden som er lengst fra stedet for bindingen til fenylringen. Eksempler på slike radikaler er 2,2,2-trifluoretoksy.
Ci-C^alkylkarboksyradikaler er de foran beskrevne, lavere-alkylradikaler som ytterligere omfatter en karboksygruppe. Eksempler på Ci-C^alkylkarboksyradikaler omfatter karboksy-metyl, 2-karboksyheksyl og lignende. Ci-C^alkyllavere-alkoksykarbonylradikaler er C^-C^alkylestere av C^-C^alkyl-karboksyradikaler. Eksempler på Ci-C^alkyllaverealkoksy-karbonylradikaler inkluderer 3-isopropoksykarbonylpropyl,
4-heksyloksykarbonylpentyl og lignende.
Et Ci-C^alkylkarbonylradikal inneholder en karbonylgruppe, totalt opptil 6 karbonatomer, og danner et keton ved R/X-forbindelsen med den delen av R som den er bundet til. Eksempler på Ci-C^alkylkarbonylradikaler omfatter acetyl, propionyl, 2-metylpropionyl, pentoyl og lignende, som også kan kalles henholdsvis metylkarbonyl, etylkarbonyl, iso-propylkarbonyl og butylkarbonyl.
Radikaler i hvilke X er C(0)-R5 hvor R5 er Ci-C^alkoksy er karboksylsyreestere. Disse estrene navngis fortrinnsvis ved å anse R-X for å være en enkelt substituenthelhet. Eksempler på R5-laverealkoksygrupper er som tidligere beskrevet, selv om metoksy og etoksy er foretrukket. Når R5 er NR^Ry er det også anvendbart å anse R-X som en substituenthelhet.
C-L-C^hydroksyalkylradikaler av R5 og R7 er fortrinnsvis 2-hydroksyetyl og 2-hydroksypropyl. Andre brukbare, lavere-hydroksyalkylradikaler omfatter 4-hydroksybutyl og lignende.
Substituerte fenylradikaler som kan omfatte NR^Ry er de samme som de substituerte arylgruppene som er beskrevet ovenfor hvor R^, R2, R3 og R4 omfatter substituentene. Pyridylradikaler er derivater av pyridin og kan bindes til nitrogenatomet i NR5E7 i 2-, 3- eller 4-stillinger i forhold til pyridinnitrogenet.
R i den strukturelle formel ovenfor er et lineært, mettet eller umettet hydrokarbylradikal som inneholder 2 til 16 karbonatomer. I spesielt foretrukken praksis inneholder R-X-radikalet sammen tre mettede karbonatomer bundet sammen av karbon-karbon-bindinger. I andre foretrukne utførelsesformer er R umettet og inneholder 7-16 karbonatomer.
R er et hydrokarbonradikal og inneholder derfor ingen andre elementer enn karbon og hydrogen. Derfor er ethvert element som er tilstede i R-X som ikke er hydrogen eller karbon etter definisjonen en del av X-radikalet.
Farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolforbindelser er anvendbare her, og kan fremstilles ved behandling av pyrazolen med en passende syre. Eksempler på uorganiske syrer omfatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende syrer. Eksempler på organiske syrer omfatter metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre og lignende syrer. Omvendt kan syreaddisjonssaltformen omdannes til den frie baseformen ved behandling med alkali.
1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolforbindelser kan omfatte en karboksylsyre og/eller en hydroksamsyre, som allerede bemerket. Basiske salter av disse karboksyl- og hydroksamsyrene er også omhandlet, og fremstilles ved behandling av syren med et passende, ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbart, alkalisk reagens for å danne et karboksylat- eller hydroksamat-kationsalt. Eksempler på ikke-toksiske farmasøy-tisk godtagbare kationsalter av slike karboksyl- og hydroksamsyrer omfatter natrium-, kalium-, sink-, aluminium-, kalsium- og magnesiumsalter. Disse saltene dannes også lett i vandige løsninger av karboksyl- og hydroksamsyrene.
I f or et rukken praksis er R2 og R4 hydrogen, og Rj og R3 er valgt fra gruppen bestående av halogen og laverealkoksy, spesielt metoksy. De foretrukne R^- og R3~substituentene er fortrinnsvis i 4-stillinger i deres respektive aryl(fenyl)-ringer.
Det foretrekkes at R inneholder to karbonatomer og at X er karboksy, hydroksymetyl, en hydroksamsyre (N-hydroksyamid) eller en N-laverealkyl-hydroksamsyre (N-hydroksy-N-lavere-alkylamid).
Spesielt er særlig foretrukne 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolforbindelser nevnt nedenfor, fulgt av et understreket nummer for lett identifikasjon og korrelasjon med syntesene og de anti-inflammatoriske undersøkelsene som er beskrevet i detalj nedenfor.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen omfatter: 1. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metylpropanamid, (3) 2. 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol, (2) 3. 5-( 4-trif luormetylf enyl )-3-(3-hydroksypropyl )-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol, (56) 4. l-(4-bromfenyl)-5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-pyrazol, (35) 5. natrium-8-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-5(Z)-oktenoat, (32) 6 . natr ium-3 - [5 -(4-klorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl ) -3-pyrazolyl]propanoat, (13) 7. :^-- - 3-[5-(4-klorfenyl )-l-( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl]-N-tert-butyl-N-hydroksypropanamid, (57) 8. N-kar bok syrne tyl-3 - [5 - ( 4-kl or f enyl) -1- (4-metoksy-fenyl)-3-pyrazolyl]propanamid, (66) 9. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-isopropylpropanamid (81) 10. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-cykloheksyl-N-hydroksypropanamld (82) 11. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-etyl-N-hydroksypropanamld (83) 12. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-fenylpropanamid (84) 13. 3-[5-(4-klorfenyl )-l-(4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl]-propylamin (96) 14 . 3 - [ 5 - (4-klo r f enyl )-l - (4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl] - propanal (11) 15 . 5-( 4-kl or f enyl)-3-(3-okslminopropyl )-l-(4-metoksy-fenyl)pyrazol (26) 16. 3- ( 3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)-5-(4-tolyl)-pyrazol (55).
Et farmasøytisk preparat som omfatter en anti-inflammatorisk mengde av en foran nevnt 1,5-diaryl-3-substituert pyrazol-forbindelse dlspergert i en farmasøytisk godtagbar bærer omhandles også her. Preparatet omfatter en enhetsdoserlng av den substituerte pyrazolforbindelsen.
De substituerte pyrazolforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inhibere lipoksygenase-enzymveien og/eller cyklooksygenase (prostaglandin-syntetase) enzymveien. I foretrukken praksis er den substituerte pyrazolforbindelsen i det farmasøytiske preparatet i stand til å inhibere både lipoksygenase- og cyklooksygenase-enzymveiene i den mengde i hvilken den substituerte pyrazolforbindelsen er tilstede i det farmasøytiske preparatet, når nevnte preparat innføres som en enhetsdose i et passende pattedyr som f.eks. en laboratorierotte.
Ifølge foreliggende forbindelse fremstilles forbindelsene med formel (Ia) ved at man omsetter en arylhydrazin med formelen: hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med en 1-aryl-(omega-substituert)-alkyl-l,3-dion inneholdende minst fire karbonatomer i alkylkjeden, og med formelen:
hvor R3, R4, R, X og Y har de ovenfor angitte betydninger,
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner en således oppnådd forbindelse med formel I til et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Årylhydrazinforbindelsen (II) og 1,3-alkyldionet omsettes fortrinnsvis i i det vesentlige støkiometriske mengder.
Ved dnne fremgangsmåten anvendes et polart oppløsningsmiddel som er i det vesentlige inert for reaksjons-betingelsene, slik som også w-substituenten i alkyl-1,3-dionet. Den resulterende 1,5-diaryl-3-(a)-laverealkyl-substituerte )-pyrazolen utvinnes deretter fortrinnsvis, selv om den kan anvendes i form av dens syntese (rå form), for ytterligere synteser. Spesielt foretrukne alkyl-1,3-dion-derivater inneholder- en hydroksygruppe som to-substituent. ;Denne fremgangsmåten gir relativt høye utbytter av 1,5-diaryl-3-(a>-substituert laverealkyl)pyrazolforbindelser.
w-subst i tuen ten i 1-aryl-co-substituert-alkyl-l, 3-dionet er i det vesentlige inert ved de reaksjonsbetingelser som anvendes
for ringslutningsreaksjonen. Dvs. substituenten reagerer ikke selv med noen av reaktantene eller løsningsmidlet under ringslutningsreaksjonen. Eksempler på anvendbare substituenter er hydroksy og laverealkoksy som beskrevet foran. Hydroksy er spesielt foretrukket som u>-substituenten.
Arylhydrazinet og aryl-alkyl-1,3-dionet omsettes i et inert, polart løsningsmiddelmedium. Eksempler på slike løsnings-midler er metanol, etanol, isopropanol, pyridin, trietylamin og blandinger av disse løsningsmidlene.
Den således dannede reaksjonsblandingen holdes i bevegelse, f.eks. ved omrøring, i en forhåndsbestemt tid for at 1-arylhydrazinet og det l-aryl-(o)-substituerte )-alkyl-l,3-dionet skal reagere og danne den ønskede 1,5-diaryl-3-(co-substituert laverealkyl)pyrazolen. Den forhåndsbestemte tidsperioden er typisk 1 til 20 timer, avhengig av reaktantene, løsnings-midlet og reaksjonstemperaturen.
Ringslutningsreaksjonen utføres normalt ved omgivende romtemperatur. Temperaturen stiger typisk noe under ringslutningen, men kan lett reguleres. Temperaturer over romtemperatur kan også anvendes.
Den resulterende, substituerte pyrazolen kan anvendes som den er i sin rå form direkte etter ringslutningen, slik som når det skal utføres ytterligere en reaksjon med den. Fortrinnsvis gjenvinnes og renses imidlertid det rå reaksjonsproduktet ved f.eks. krystallisasjon eller kolonnekromatografi før bruk i en ytterligere reaksjon eller for å lindre inflammasjon.
Ytterligere reaksjoner kan utføres på co-suhstituenten i den pyrazol-3-laverealkylgruppen for så vidt som denne substituenten er i det vesentlige inert ved reaksjonsbetingelsene for ringslutning og dannelse av pyrazolringen, men ikke behøver å være inert for alle reaksjonsbetingelser.
Et eksempel på en generalisert reaksjonssekvens er vist nedenfor i skjema 1 hvor et 1-(R3,R4-disubstituert fenyl)-6-hydroksy-heksan-1,3-dion og R^,R2~disubstituert fenyl-hydrazin-hydroklorid er henholdsvis reaktanter (A) og (B), som reagerer for å danne l-(Ri,R2~disubstituert fenyl)-5-(R3,R4-disubstituert fenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-pyrazol, I, hvori R^, R2, R3 og R4 er som tidligere definert. Tallet i parentes under strukturformelen og I refererer til forbindelser med denne strukturen som eksemplifiseres senere.
Den reaksjonssekvens som er vist deretter i skjema 2 gjelder reaksjoner som utføres med spesielle forbindelser og hvori R<* >er l-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]metylen-gruppen (som vist senere), R1-R7 er som beskrevet foran, små bokstaver nær reaksjonspilene indikerer reaksjonsbetingelser som er diskutert nedenfor, og tall som er understreket angir spesielle forbindelser hvis synteser er beskrevet i detalj senere.
a, pyridiniumklorkromat; b, Jones-reagens; c, litiumheksa-metyldisilazid/BrPh3P(CH2)4 C02H; d, oksalylklorid; e, R^NHOH; f, R5R7NE.
Behandling av det passende aryldiketon Å hvor R3 og R4 er definert som foran med arylhydrazin B hvor R^ og R2 er definert som foran gir 1,5-diarylpyrazoler I, som isoleres ved omkrystallisasjon eller kromatografi på silisiumdioksyd fra de tilsvarende 1,3-diarylpyrazoler som dannes som biprodukter ved reaksjonen.
Pyrazolene med formel I oksyderes enten til syren (f.eks., 12) eksempelvis med Jones-reagens eller aldehydet (f.eks., 11) eksempelvis med pyridiniumklorkromat, som illustrert med forbindelse 2, dvs. 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol. Olefinsyren 32 ble oppnådd ved behandling av aldehyd 11 med (4-karboksylbutyl)trifenyl-fosforan.
De passende syrekloridene ble syntetisert ved behandling av syrer med den generelle formel 12 eller 32 med oksalylklorid i tetrahydrofuran (THF). Syrekloridene ble så tilsatt som TBF-løsninger til en løsning av det passende alkylhydroksyl-aminhydrokloridet [R6NH0H(HC1)] i THF/vann/trietylamin (THF/H20/Et3N) for å gi alkylhydroksamsyrene som f.eks. forbindelser 3, 58 og 41. De tilsvarende O-acylerte produk-tene (f.eks. 53 og 57) som også kan dannes ved reaksjonen ble fraskilt enten ved omkrystallisasjon eller kromatografi.
Behandling av syrekloridene ovenfor med aminer med den generelle formel R^RyNH ga på lignende måte amider som f.eks. 28, 65. og 38, der R^, og R7 er som definert foran.
Oksydasjon av forbindelse 65 med Jones-reagens som ovenfor ga syre 66.
De gjenværende forbindelsene med formel I ble syntetisert ved standardmetoder fra pyrazolalkohol 2, aldehyd 11 eller syre 12 som vist i skjema 3 nedenfor. De substituerte pyrazolforbindelsene med umettede sidekjeder i 3-stilling ble fremstilt ved reaksjon mellom aldehyd .11 og det passende Wittig-reagenset, som diskutert spesielt nedenfor og vist i skjema 2 ovenfor. R1-R7, små bokstaver og understrekne tall er som beskrevet for skjemaene 1 og 2 foran. R<*> i skjema 3 er l-[5-( 4-klorfenyl)-1-( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl-etylengruppen, som vist. & i, eddiksyreanhydrid/pyridin; a2, 2 ,2,6-trimetyl-l,3-dioksen-4-on; b, NaH, metyljodid; c, CH2N2; d, NH2OH; e, metylmagnesiumbromid; f, pyridiniumklorkromat; g, lauryl-trifenylfosfoniumbromid [BrPh3P(CH2)nCH3] benzyltrifenyl-fosfoniumklorid [PhCH^PPh3Cl-]; (4-metoksykarbonylfenyl)-trifenylfosfoniumklorid [4-C02MePhCH2P<+>Ph3Cl_].
Smeltepunkter (smp) ble bestemt med et Thomas-Hoover-apparat og er ukorrigert. Infrarød (IR)-spektra ble nedtegnet på et Beckman-instrument IR-8 spektrofotometer og er uttrykt i resiproke centimeter. Kjernemagnetisk resonans (NMR)-spektra for hydrogenatomer ble målt i det angitte løsningsmiddel med tetrametylsilan (TMS) som Indre standard på et Varian T-60A eller et IBM WP-100 spektrometer. Verdiene er uttrykt i deler pr. million nedstrøms fra TMS. Understrekede hydrogener i parentes ble gitt til de resonansstillingene som er like før parentesene. EI- og CI-massespektra ble oppnådd på et Finnigan 1015D firedobbelt massespektrometer koplet til en Finnigan 9500 gasskromatograf eller et Finnigan MAT 8230 dobbeltfokuserende høyoppløsende massespektrometer.
Eksempel 1: 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 2). 4-metoksyfenylhydrazinhydroklorid (35,0 g, 0,20 mol) ble tilsatt til CH30H (50 ml) inneholdende pyridin (20 ml). En ytterligere mengde CH3OH (25 ml) ble tilsatt til den tykke resulterende oppsiemmingen. l-(4-klorfenyl)-6-hydroksyheksan-1,3-dion (48,2 g, 0,20 mol) ble tilsatt rent, fulgt av mere CH3OH (25 ml). Oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, hvoretter blandingen ble konsentrert og opptatt i CHCi§:-(300 ml). CHCl3-løsningen ble vasket imed IN HC1 (300 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Oljen ble avfarget (Noritt) i varm dietyleter (Et20) (300 ml). Et20-løsningen ble avkjølt, og krystallisasjon fra Et20 (300 ml) ga 2 (49,4 g). Fra filtratet ble det oppnådd ytterligere 2 (9,28 g), totalutbyttet 91$, smp. 87,5-88°C.
NMR (CDCI3) 1,7-2,3 (m, 2H, CH2CE2CE2), 2,55 (brs, 1H, OH),
2,80 (t, 2H, J=7Hz, CH2), 3,75 (t, 2H, J=6Hz, CH20), 3,77 (s, 3H, 0CE3), 6,28 (s, 1H, C4-E), 6,93 (ABq, 4H, J=12,9, 4-OMe-C6H4), 6,9-7,3 (m, 4H, 4-Cl-C6H4), 6,9-7,3 (m, 4H, 4-Cl-C6E4);
IR (KBr) 3320, 2920, 1495;
MS, m/e 342 (M+), 312, 298 (100#);
Den følgende generelle fremgangsmåte ble brukt for fremstilling av 1,5-diaryl-3-(3-hydroksypropyl)pyrazoler fra
tabellene 1 og 2 som følger.
Det passende arylhydrazin eller -hydrazinhydroklorid B [10 millimol (mM)] ble oppløst i en løsning av metanol (25 ml) inneholdende pyridin (1 ml). Det passende substituerte 1-aryl-1,3-dion A (10 Mm) ble tilblandet i en enkelt porsjon. I løpet av kort tid ble blandingen litt varmere, mørknet og ble homogen. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode på fra 2 til 20 timer, ble reaksjonsblandingen opparbeidet som følger: Blandingen ble konsentrert i vakuum og tatt opp i dietyleter (250 m 1), eterløsningen ble vasket med vandig IN HC1 (200 ml), avfarget, tørket (Na2S04), filtrert gjennom en celittpute og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble enten renset ved kolonnekromatografi
(silikagel 60, 70-230 mesh, ca. 250 g, og eluering med eter)
for.^å; gi de ønskede 1,5-diarylpyrazoler (X)-eller omkrystallisert direkte uten kromatografi. I noen tilfeller ble den isomere 1,3-diarylisomeren også isolert i varierende, mindre mengder og eluert før I fra kolonnen.
Forbindelser i hvilke R^, R2, R3 og R4 alle er forskjellige fra hydrogen kan syntetiseres ved hjelp av den ovenstående fremgangsmåten. Når eksempelvis arylhydrazinet B er 3,4-dimetoksyfenylhydrazin og 1-aryl-l,3-dionet A er 3,4-diklor-4,6-dioksoheksansyre, oppnås 5-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-pyrazol.
Eksempel 2: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazolyllpropionsyre ( 12)
Til en løsning av alkoholen 2 (0,92 g, 2,68 mM) i aceton (25 ml) ble det tilsatt en 2N H2Cr207 (Jones-reagens )-løsning (3,02 ml, 6,04 mM) dråpevis i løpet av en 10 minutters periode. Etter omrøring i en time ble reaksjonsløsningen dekantert fra kromutfellingene på sidene av reaksjonskaret. Reaksjonsløsningen ble konsentrert i vakuum og opptatt i etylacetat (EtOÅc) (100 ml), vasket med destillert H20 inntl vaskevannene var klare, tørket (MgSC^), filtrert og konsen-trer$:-i vakuum. Krystallisasjon fra Et20:heksan ga 12 (0,88 g, 92$) som et gråhvitt, krystallinsk faststoff, smeltepunkt = 126-128°C.
NMR: (CDC13) 2,7-3,2 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8E, aromatisk),
7,5-8,5 (1H, -C00H);
IR (KBr) 1700;
MS, m/e 356 (M<+>), 312, 311 ( 100%).
Eksempel 3: Natrium-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazoynpropanoat- monohydrat ( 13)
Til syren 12 (1,0169 g, 2,85 mM) ble det tilsatt en 1,00N NaOE-løsning (2,85 ml, 2,85 mM) og destillert H20 (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil den ble homogen og så lyofilisert for å gi 13 (1,08 g, 9896) som et hvitt faststoff, med et smeltepunkt større enn 300°C.
NMR (CD30D) 2,3-3,2 (m, 4E, -CE2-CE2-), 3,80 (s, 3E, -OCE3),
6,47 (s, 1E, C4-E), 6,7-7,4 (m, 8E, aromatisk); IR (KBr) 3250, 1640.
Analyse beregnet for Cig<E>ifcClNjjNaC^'E20:
Eksempel 4: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-fenyl-3-pyrazolyl]-propionsyre ( 17)
Ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 12., men anvende forbindelse 1 i stedet for forbindelse 2, ble det oppnådd 3/7 (0,86 g, 68$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 138-139°C.
NMR:^CDC15) 2,6-3,2 (m, 4H, -CE2-CE2-), 6,a0 (s, 1E, C4-H),
6,4-7,5 (m, 10E, aromatisk og -C00E).
IR (KBr) 3460, 1740;
MS, m/e 326 (M<+>), 282, 281 ( 100%)
Eksempel 5: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazolvll- N- hvdroksv- N- metvlpropanamld ( 3) Til en løsning av syren 12 (0,99 g, 2,77 mM) i tetrahydrofuran (THF) (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt en dråpe dimetyl-formamid (DMF) og oksalylklorid (0,29 ml, 33 mM). Etter 0,5 time ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt i ytterligere 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne eventuelt overskudd oksalylklorid og syrekloridet av 12 ble tatt opp i THF (10 ml).
Til en løsning av metylhydroksylaminhydroklorid (0,35 g, 4,16 mM) og trietylamin (Et3N) (1,55 ml, 11,10 mM) i THF, H20 (10 ml:5 ml) ved 0°C, ble THF-løsningen av syrekloridet dråpevis tilsatt i løpet av en 5 minutters periode. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i en time, fortynnet til 100 ml med EtOAc, vasket med H20, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Baker silikagel, 45 g) av resten med EtOAc som elueringsmiddel, fulgt av krystallisasjon fra Et20 ga rent 3 (0,70 g, 65$), smp = 113-115°C. Videre omkrystallisasjon fra etylacetat ga et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. 125-126°C.
NMR (CDC13): 2,7-3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,18 (bred s, 3H, -N-CH3), 3,83 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 10,67 (bred s,
1H, -N-OH).
IR (KBr) 3160, 1640;
MS, m/e 385 (M+), 339 (100#).
Følgende generelle fremgangsmåte ble brukt for fremstilling av 1,5-diaryl-3-pyrazolpropionsyrene i tabell 2".
En blanding av den passende 6-aryl-4,6-diketoheksansyren (0,1 mol) fra tabell 2"-AP i metanol (750 ml) inneholdende Et3N (0,2 mol) ble behandlet med 4-metoksyfenylhydrazinhydroklorid (17,4 g, 0,1 mol) ved romtemperatur i 1 time. Dersom reaksjonen var ufullstendig på dette punkt, ble den tilbakeløps-behandlet inntil reaksjonen var fullstendig. Den resulterende, mørknede løsningen ble inndampet i vakuum og tatt opp i Et20 (700 ml), eterløsningen ble vasket med vandig IN HC1 (350 ml), saltløsning, tørket (Na2S04), avfarget, inndampet i vakuum og omkrystallisert fra Et20.
Forbindelsene i tabell 2" ble syntetisert direkte fra den passende 4,6-diketoheksansyren som beskrevet nedenfor.
Syntsse av 6- aryl- 4 . 6- diketoheksansyrer 1-
Forbindelsene fra tabell 2"-AP ble syntetisert ved hjelp av følgende generelle fremgangsmåte. Til et reaksjonskar inneholdende vannfritt THF (250 ml) og diisopropylamin (14 ml, 0,1 mol) ved omrøring under nitrogen ved 0°C ble det tilsatt med sprøyte, n-BuLi (1,6 M, 62,5 ml, 0,1 mol). Karet ble så avkjølt til -78°C. Alternativt kan litiumheksametyl-disilazid (0,1 mol) anvendes som baser i stedet for litium-diisopropylamid.
Det passende substituerte acetofenon (0,1 mol) i vannfritt THF (50 ml) ble tilsatt og den resulterende løsning tillatt å omrøre i 30 minutter ved -78°C og ravsyreanhydrid (4,0 g, 0,04 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt ved hjelp av sprøyte. Løsningen ble omrørt i 1 time ved -78° C, oppvarmet til romtemperatur i 1 time og helt i 5$ HC1 (250 ml). Blandingen ble ekstrahert med Et20 (2 x 300 ml) og den kombinerte eterekstrakten ble ekstrahert med 10% NaOH (100 ml). NaOH-sjiktet ble separert og surgjort med 4N HC1 og gjenekstrahert med Et20 (2 x 300 ml). De kombinerte eter sjiktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. De resulterende rester ble omkrystallisert fra det passende løsningsmidlet for å gi forbindelsene i tabell 2"-AP.
Eksempel 6: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metylpropanamid-natriumsalt- monohvdrat ( 3a)
Til hydroksamsyre 3 (0,6052 g, 1,57 mM) ble det tilsatt 1.00N NAOH-løsning (1,57 ml, 1,57 mM) og destillert H20 (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, ved hvilken tid den ble homogen. Lyofilisering ga rent 3a (0,64 g, 97%) som et hvitt, hygroskopisk faststoff, smp = 100-110°C (spaltet).
NMR (CD30D) 2,3-3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 2,92 (bred s, 3H, -NCH3), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,47 (s, 1H, C4-H),
6,7-7,6 (m, 8H, aromatisk);
IR (KBr) 3420, 1600;
MS, m/e 384 (M-Na).
Analyse beregnet for C2o<H>i9ClN3Na03'H20:
Eksempel 7: 0-[2-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksy-fenyl)-3-pyrazolyl]etyl-karbonyl]-N- metylhydroksylamin ( 53)
Fremgangsmåten for å syntetisere forbindelse 3 ble gjentatt i en 20-ganger større skala.
Kromatografi av den rå reaksjonsblandingen (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 150 g) med CH30H:CHCl3 (3:97) som elueringsmiddel, skilte 3 fra en blanding med den mindre polare bestanddel (2,5 g, Ef = 0,18).
Kromatografi (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 75 g) av denne blandingen med Et20 som elueringsmiddel, og krystallisasjon fra Et20:heksan ga 53 (0,81 g, 3,7$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. = 80-81°C (skarpt).
NME (CDC13) 2,83 (d, 3H, J=7,5 Hz, -NHCH3), 2,6-3,3 (m, 4H,
-CH2CH2-), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 6,33 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 4H, aromatisk), 7,55 (q, J=7,5 Hz, 1H, -NHCH3); IE (KBr) 3200, 1740 MS (20 eV EI), m/e 356, 339 (10056), 311, 297
Eksempel 8: N-karboksymetyl-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-
propanamid ( 66)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men anvende glycin i stedet for metylhydroksylamin-hydroklorid ble det oppnådd 66 ;fel,98 g, 67,4 56), som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. = 185,5-187,5°C.
NME (DMS0-d6) 2,4-2,7 (m, 2H, -CH2CH2C0N-), 2,7-3,0 (m, 2H, -CH2CH2C0N-), 3,78 (s, 3H, -0CH3), 3,78 (d, J=5,5 Hz, 2H, -NHCH2C00H), 6,53 (s, 1H, C4-H),
6,7-7,6 (m, 8H, aromatisk), 8,29 (bred t, J=5,5
Hz, 1H, C0NH-CH@2C00H).
IR (KBr) 3360, 1725, 1665
MS, m/e 413 (M<+>), 311 (10056).
Eksempel 9: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-fenyl-3-pyrazolyl]-N- hydroksy- N- metylpropanamid ( 67)
Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, men anvende forbindelse 17 i stedet for forbindelse 12 ble det oppnådd 67 (1,24 g, 78,056) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 155-156,5°C.
NMR (CDC13) S 2,5-3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,20 (s, 3H, -N(CH3)0H), 6,33 (s, 1H, C4H), 7,0-7,7 (m, 9H,
aromatisk), 10,37 (bred s, 1H, -N(CH3)0H);
IR (KBr): 3120, 1650
MS, m/e 355 (M<+>), 309 (10056).
Eksempel 10: 3-[5-(4-fluorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metyl-
propanamid ( 45)
Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, men anvende forbindelse 30 i stedet for forbindelse 12 ble det oppnådd 45. (1,21 g, 8356) som et gråhvitt, krystallinsk faststoff, smp = 151-154°C.
NMR (CDC13) 2,7-3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,20 (bred s, 3H, -NCH3), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 10,4-10,9 (bred s,
1H, -N0H);
IR (KBr) 3140, 1650;
MS (20 eV EI), m/e 369 (M<+>), 340, 323 (10056).
Eksempel 11: Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet 1 eksempel 5, ble følgende forbindelser syntetisert:
Eksempel 12: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyll - N- hvdroksvpropanamid: ( 29 )
Til en løsning av syren 12 (0,97 g, 2,72 mM) i THF (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt en dråpe DMF (katalysator) og oksalylklorid (0,28 ml, 3,26 mM). Etter 0,5 time ble kjøle-badet fjernet og omrøring ble fortsatt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne eventuelt overskudd oksalylklorid, og det gjenværende, rå syrekloridet, av syre 12, ble tatt opp i THF (10 ml).
Til en løsning av hydroksylaminhydroklorid (0,28 g, 4,08 mM) og Et3N (1,52 ml, 10,9 mM) i THF:H20 (10 ml:5 ml) ved 0°C ble den rå syrekloridløsningen tilsatt dråpevis i løpet av en 5 minutters periode. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, fortynnet til 100 ml volum ed EtOAc, vasket med H20, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20 ga 29 (0,88 g, 87$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 154-156<0>C.
NMR (CDC13) 2,4-3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3),
6,30 (s, 1H, C4-H), 6,3-7,5 (m, 9H, aromatisk og
-NH-).
IR (KBr): 3260, 1665;
MS, m/e 371 (M<+>), 353, 339, 311, 298 (10056)
Eksempel 13: 0 - [ 2 - [ 5 - ( 4-kl or f enyl)-1 - ( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl]etylkarbonyl] -N-tert-butylhydroksyl-amin (57) og 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksy-fenyl )-3-pyrazolyl]-N-tert-butyl-N-hydroksypropanamid ( 58)
Til en løsning av syren 12 (0,99 g, 2,77 mM) i THF (30 ml) ved 0°C ble det tilsatt en dråpe DMF og oksalylklorid (0,29 ml, 3,33 mM). Etter omrøring i 0,5 time ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til et volum på 10 ml og tilsatt dråpevis til en løsning av N-(tert^butyl)hydroksylamin (HC1) (0,52 g, 4,16 mM) og Et3N (1,56 ml, 11,1 mM) i THF:H20 (12 ml:6 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, fortynnet til 100 ml med EtOAc, vasket med H20, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kombinert med resten fra et lignende forsøk på en 2,72 mM skala.
Kromatografi (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 72 g) med Et20:heksan (4:1) som elueringsmiddel ga 57, krystallisert fra kald Et20:heksan (1,19 g, 5156) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 73-74,5°C og 58 omkrystallisert fra EtOAc:Et20 (0,63 g, 2756) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 137-138°C.
Forbindelse 57, NMR (CDC13) 1,10 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,7-3,4
(m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -0CH3), 6,32 (s,
1E, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk);
IR (KBr) 3480, 1730;
MS (20 eV EI), m/e 339 (10056), 311, 297.
Forbindelse 58. NMR (CDC13) 1,25 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,7-3,4
(m, 4H, -CH2CH2-), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 6,33 (s, 1H, C4-E), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk), 10,08 (s,
1H, -N-OH).
IR (KBr) 3460, 3130, 1620, 1590;
MS (20eV EI), m/e 427 (M<+>), 339 (10056), 311, 297.
Eksempel 14: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazolyllpropanal ( 11)
Tilreir suspensjon av pyridiniumklorkromat (10,02 g, 46,5 mM) i CH2C12 (500 ml) ble alkoholen 2 tilsatt, (5,09 g, 15,5 mM). Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til et volum på ca. 200 ml og fortynnet til 1 liter med Et20. Denne løsningen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med Et20 (2 x 200 ml). Filtratet og vaskingene ble kombinert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (120 g, Baker silikagel) av resten med Et20:heksan (2:1) som elueringsmiddel og krystallisasjon fra Et20 ga ren 11, (0,88 g, 17$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 101-102°C.
NMR (CDC13) 2,8-3,2 (m, 4H, -CH2CE2CH0), 3,85 (s, 3H,-OCH3), 6,32 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 9,93 (t, J=lHz, 1H, -CHO);
IR (KBr) 1715;
MS, m/e 340 (M<+>), 312 (10056)
Eksempel 15: Natrium-8-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazolyl1- 5( Z)- oktenoat ( 32)
Til en løsning av heksametyldisilazan (5,25 ml, 24,9 mM) i THF (125 ml) ved +5°C ble det tilsatt 1,46 M n-butyllitium (n-BuLi) (16,3 ml, 23,8 mM). Kjølebadet ble fjernet etter 15 minutter og (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromid (5,17 g, 11,7 mM) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 45 minutter og aldehydet 11 (3,61 g, 10,6 mM) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 timer ble reaksjonsløsningen fortynnet til et 600 ml volum med EtOAc og ekstrahert med H20 (2 x 200 ml). Ekstraktene ble kombinert, surgjort med 3N HC1 og ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml). EtOAc-ekstraktene ble kombinert, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi av den gjenværende resten (Baker silikagel, 160 g) med Et20 som elueringsmiddel ga syren (3,39 g, 7556) som en klar gul olje.
Tilben rene syren (0,57 g, 1,34 mM) ble detitilsatt en 1.00N NaOH-løsning (1,34 ml, 1,34 mM) og en liten mengde vann. Etter omrøring over natten ble reaksjonsløsningen lyofilisert for å gi 32 (0,60 g, 9556 ) som et hvitt faststoff.
Syre, NMR (CDCI3) 1,4-3,1 (m, 10H, -CH2CH2CH=CH(CE2)3 COOH), 3,80 (s, 3E, -OCH3), 5,2-5,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,33 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk);
MS (20 eV EI), m/e 426 (M<+2>), 424 (M2+), 365, 351, 337, 298
(10056)
Forbindelse 32, NMR (CD3OD) 1,4-3,1 (m, 10H, -CH2CH2CH=CH(CH2)3-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 5,2-5,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,45 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk);
IR (KBr) 3440, 1565;
MS, m/e 423 (M-Na).
Analyse beregnet for C24H24ClN2Na03 (1,25 H20):
Eksempel 16: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pvrazolvll- N. N- dietylpropanamid ( 28)
Til en løsning av syren 12 (1,01 g, 2,83 mM) i THF (25 ml) ved 0"C ble det tilsatt en dråpe DMF og oksalylklorid (0,30 ml, 3,40 mM). Etter 0,5 time ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne overskudd oksalylklorid, og det gjenværende syrekloridet fortynnet med THF (25 ml) og avkjølt til 0°C. Til denne løsningen ble det tilsatt dietylamin (1,17 ml, 11,32 mM) dråpevis i løpet av en 5 minutters periode. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet til 100 ml med Et20, vasket med H20, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20 ga 28 (0,98 g, 8456) som et gult, krystallinsk faststoff, smp = 111-112° C.
NMR (CDCI3) 1,13, 1,17 (2t, J=7Hz, 6H, -N(CH2CH3)2), 2,5-3,8
(m, 8H, -CH2CH2- og -N(CH2CH3)2), 3,80 (s, 3H,
-OCH3), 6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk); IR (KBr) 1630; MS (20 eV EI), m/e 411 (M<+>), 311 (10056)
Eksempel 17: Forbindelser i tabell 3
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 16, men anvende NH4OH, 4-aminofenol, 0,N-dimetylhydroksylaminhydroklorid, 2-aminofenol, 2-aminotiofenol, 2-aminopyridin og etanolamin i stedet for dietylamin ble forbindelsene i tabell 3 oppnådd. Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 16 ble i tillegg følgende forbindelser syntetisert.
Eksempel 18: Forbindelser i tabell 4
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 16, men anvende syren i stedet for 12 og tillate det resulterende syrekloridet å reagere med henholdsvis NH4OH og dietylamin ble amidene i tabell 4 oppnådd.
Eksmpel 19: 3-(3-acetoksypropyl)-5-(4-klorfenyl)-1- fenylpyrazol ( 7)
Forbindelse 1 (1,00 g, 3,20 mM), eddiksyreanhydrid (1,0 ml, 11 mM), pyridin (1,0 ml, 12 mM) og CH2C12 (30 ml) ble sammenblandet og blandingen som ble dannet ble omrørt over natten ved romtemperatur, helt i H20 (150 ml) og ekstrahert med:-CH-2Cl2 (25 ml). Ekstraktene ble tørket (KPa2S04), filtrert og konsentrert til olje (1,1 g). Kromatografi (silikagel 60, 70-230 mesh, 150 g) og eluering med Et20 ga 1,10 g (9456) av 7 som en fargeløs olje.
NMR (CDCI3) 2,05 (s, 3E, CH3CO), 1,8-2,4 (m, 2H,-CH2CH2CH2), 2,8 (dist t, J=8 Hz, CH2-), 4,2 (t, 2H, J=6, CH20), 6,32 (s, 1H, C4-H), 7,1-7,5 (m,
9H, aromatisk);
IR (ren) 2960, 1740, 1600,
MS, m/e 354 (M<+>), 311, 281, 268 (10056)
Eksempel 20: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pvrazolyllprop. vlmetvleter ( 24)
Til en suspensjon av NaH (0,135 g av 60 56-ig oljesuspensjon, 3,37 mM) i THF (10 ml) ved +5°C ble det tilsatt en løsning av 2 (1,05 g, 3,06 mM) i THF (20 ml). Etter omrøring i 30 minutter ble metyljodid (Mel) (0,21 ml, 3,37 mM) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Etter tilsetning av CH3OH ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, resten ble tatt opp i EtOAc, vasket med H20, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (40 g, Baker silikagel) med Et02 som elueringsmiddel ga 24 (0,98 g, 9056) som en klar gul olje.
NMR (CDCI3) 1,8-2,4 (m, 2H, -CH2CH2CH20CH3), 2,6-3,0 (m, 2H,
-CH2CH2CH20CH3), 3,35 (s, 3H, -CH2<0>CH3), 3,48 (t, J=7Hz, 2H, -CH2CH20CH3), 3,78 (s, 3H, aromatisk -0CH3), 6,28 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4
(m, 8H, aromatisk);
IR (ren) 1250, 830;
MS, m/e 357 (M+l, 10056), 323, 298
Eksempel 21: 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksybutyl )-1-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 20)
Til en løsning av metylmagnesiumbromid (MeMgBr) (2,20 ml, 7,04 mM) i Et20 (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt en løsning av aldehydet 11 (1,60 g, 4,69 mM) i Et20 (70 ml) dråpevis i løpet av en 30 minutters periode. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonen stanset med en mettet, vandig NH2Cl-løsning. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20. EtOAc-løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (65 g, Baker 40 g silikagel) av resten med Et20 som elueringsmiddel ga 20. (1,33 g, 79$) som en klar, lysegul olje.
NMR (CDC13) 1,25 (d, J=6Hz, 3H, -CH(0H)-CH3), 1,6-2,2 (m,
2H, -CH2-CH(0H)-), 3,78 (s, 3H, -OCE3), 3,7-4,2 (m, 1H, -CH2-CH(0H)-CH3), 6,27 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk);
IR (ren) 3380;
MS, m/e 356 (M<+>), 341, 312, 311, 298 ( 100%).
Eksempel 22: 5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-( 3- oksobutyl) pyrazol ( 23)
Til en suspensjon av pyridiniumklorkromat (3,65 g, 16,93 mM) i CE2C12 (20 ml) ble alkoholen 20, (3,02 g, 8,46 mM) i CH2C12 (15 ml). Etter omrøring i 4 timer, ble reaksjonsløsningen dekantert fra krombunnfallene som ble vasket med EtOAc (2 x 150 ml). Reaksjonsløsningen og vaskevæskene ble kombinert, filtrert gjennom florosil og konsentrert i vakuum. Kromatografi : (120 g, Baker 40 g silikagel) med Et20:heksan (1:1 til IOO56 Et20) som elueringsmiddel, fulgt av krystallisasjon fra Et20:heksan ga 23. (2,09 g, 7056) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 85-86°C.
NMR (CDCI3) 2,20 (s, 3H, -CO-CE3), 2,7-3,2 (m, 4H,
-CH2CE2-), 3,78 (s, 3E, -OCH3), 6,25 (s, 1E, C4-E), 6,7-7,4 (m, 8E, aromatisk); IR (KBr) 1715; MS, m/e 355 (M+l), 321, 311
Eksempel 23: 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksy-3-metylbutyl)-1-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 27)
Til en løsning av MeMgBr (1,32 ml av 3,2 M, 4,23 mM) i THF (15 ml) ved 0'C ble det tilsatt en løsning av ketonet 23, (1,00 g, 2,82 mM) i TEF (25 ml) dråpevis i løpet av en 20 minutters periode. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt en mettet NE4Cl-løsning, fortynnet til et 100 ml volum med Et20, vasket med E20, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi av resten (Baker silikagel, 45 g) med Et20 som elueringsmiddel, ga 27.
(0,68 g, 8056 korrigert for utvunnet startmateriale) som en fargeløs olje.
NMR (CDCI3) 1,30 (s, 6E, -C(C<E>3)20E), 1,7-2,2 (m, 2E, CE2C-OE), 2,2-2,7 (bred s, 1E, -OE), 2,7-3,1 (m, 2E, CE2), 3,78 (s, 3E, -OCE3), 6,25 (s, 1H, C4-E),
6,6-7,4 (m, 8E, aromatisk);
IR (ren) 3390, 1250;
MS (20 eV EI), m/e 370 (M<+>), 355, 312 (10056), 311, 298.
Eksempel 24: 5-(4-klorfenyl)-3-(3-oksiminopropyl)-l-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 26)
Til en løsning av aldehydet 11 (1,00 g, 2,93 mM) i EtOE (30 ml) ble det tilsatt hydroksylaminhydroksyd (0,31 g, 4,40 mM) og pyridin (0,47 g, 5,87 mM). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Den gjenværende rest ble tatt opp i CE2C12, vasket med H2O, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20:heksan ga 26, (0,67 g, 6456) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 134-135°C.
NMR (CDCI3) 2,5-3,3 (m, 5H, -CH2CH2- og =N-0E), 3,78 (s, 3E,
-OCE3), 6,30 (s, 1E, C4-E), 6,5-7,4 (m, 9E, aromatisk og -CE2-CE=N-0E); IR (KBr) 3210; MS (20 eV EI), m/e 355 (M<+>), 338 (10056), 311, 297
Eksempel 25: 3 - [ 5-(4-k1or feny1 ) -1 -(4-metoksyfeny1)-3-pyrazolyl]propyl 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksvfenvl )- 3- pyrazolyl~ lpropionat ( 16 )
Til en løsning av karboksyl syren 12 (0,40 g, 1,12 mM) i TEF (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt en dråpe DMF og oksalylklorid (0,12 ml, 1,35 mM). Etter omrøring i 15 minutter ble kjøle-badet fjernet og omrøring fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum (for å fjerne overskudd oksalylklorid), tatt opp i TEF (10 ml) og avkjølt til 0°C. Til denne løsning ble alkoholen 2 (0,38 ml, 1,12 mM) og Et3N (0,47 ml, 3,36 mM) tilsatt. Etter 15 minutter ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til 50 ml med Et20, vasket med E2O, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Baker, silikagel, 45 g) med Et20:heksan (9:1) som elue-ringsmiddel, ga 16 (5956) som et hvitt, halvfast stoff.
NMR (CDCI3) 1,8-2,4 (m, 2E, -CE2CE2CE2-), 2,5-3,3 (m, 6E,
-CE2-CE2CE20C0CE2CE2-), 3,80 (s, 6E, 2-0CE3), 4,25 (t, J=6,5Ez, 2E, -CE2CE20C0-),.6,27 + 6,33 (2s, 2E, 2 x C4-E), 6,7-7,5 (m, 16E, aromatisk);
Eksempel 26: 3-[4-(4-karbometoksyfenyl )-3(E)-butenyl]-5-(4-klorfenvl)-!-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 25 )
Til en løsning av heksametyldisllazan (1,08 ml, 5,13 mM) i THF (50 ml) ved +5°C ble det tilsatt n-BuLi (3,02 ml av 1,55 M, 4,68 mM). Etter 15 minutter ble (4-karbometoksyfenyl)-trifenylfosfoniumklorid (2,19 g, 4,91 mM) ble tilsatt, og kjølebadet ble fjernet. Etter 30 minutter ble aldehydet .11 (1,52 g, 4,46 mM) i THF (10 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time. Konsentrering i vakuum av reaksjonsblandingen og kromatografi (Baker silikagel, 80 g) med Et20:heksan (1:1 til 100$ Et20) som elueringsmiddel ga 25. Omkrystallisasjon fra Et20 ga ren 25. (1,10 g, 48$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 126-128°C.
NMR (CDC13) 2,5-3,1 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3),
3,90 (s, 3H, -COOCH3), 5,8-6,7 (m, 2H, -CH=CH-),
6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-8,2 (m, 12H, aromatisk); IR (KBr) 1725;
MS, m/e 472 (M<+>), 441, 297 (10056).
Eksempel 27: Metyl-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)
- 3- pyrazolyllpropionat ( 19)
Til en løsning av syren 12 (0,98 g, 2,75 mM) i Et20 (10 ml) og-CH^Cl2 (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt en:CH2N2-løsning i Et20 (fremstilt fra N-nitroso-N-metylurea, 4056 K0H/Et20) inntil det ble observert en vedholdende, gul farge i reaksj onsblandingen. Reaksjonsblandingen ble tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra EtOAcrheksan ga 19 (0,85 g, 8356) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 117-118°C.
NMR (CDC13) 2,5-3,4 (m, 4H, -CH2CE2-), 3,70 (s, 3E,-COOCH3), 3,80 (s, 3H, -OCE3), 6,28 (s, 1H, C4-E), 6,7-7,4 (m, 8E, aromatisk).
IR (KBr) 1730;
MS, m/e 370 (M<+>), 339, 311 (10056).
Eksempel 28: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyra2olyllDropylamin ( 96)
Til en suspensjon av LiAlE4 (0,13 g, 3,5 mM) i TEF (15 ml) ble det tilsatt en løsning av amidet 31, (1,00 g, 2,81 mM) i TEF (15 ml), dråpevis, idet reaksjonstemperaturen holdes lavere enn tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og tilbakeløpsbehandlet i 17 timer, når den ble stanset med 0,13 ml E20, 0,13 ml 2056-ig NaOE-løsning og ytterligere 0,39 ml E20. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Den gjenværende rest ble tatt opp i EtOAc (50 ml) og ekstrahert med en 1,0N ECl-løsning (2 x 25 ml). De vandige ekstraktene ble kombinert og vasket med EtOAc (25 ml), nøytralisert med en 2N NaOE-løsning og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,86 g, 9056) som en lysegul olje.
NMR (CDCI3) 1,6-2,3 (m, 4E, -CE2CE2CE2NE2), 2,6-3,1 (m, 4E, -CE2CE2CE2NE2), 3,78 (s, 3E, -OCE3), 6,27 (s, 1E, C4-E), 6,6-7,5 (m, 8E, aromatisk);
IR (ren) 3380, 1520;
MS (DCI), m/e 344 (MH<+> +2), 342 (ME<+>, 10056).
Eksempel 29: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyllpropannitril ( 95)
Til en suspensjon av forbindelse 31, (7,75 g, 21,8 mM) i tørt benzen (400 ml) ble det tilsatt S0C12 (4,78 ml, 65 mM). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i tre dager og så avkjølt til 0°C. Eventuelt overskudd av SOCI2 ble spaltet med isvann. 50 ml H2O ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som så ble nøytralisert med 50 %- ig NaOH, vasket med H2O (2 x 50 ml), tørket (Na2SC>4), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20, heksan ga tittelforbindelsen (6,43 g, 87%) som et lysegult, krystallinsk faststoff, smp = 107-109°C.
NMR (CDCI3) 2,4-3,2 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,82 (s, 3H, 0CH3),
6,41 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk); IR (KBr) 2250, 1510;
MS (EI) m/e 339 (M+2, ICI), 337 (M<+>, 100%)
Eksempel 30: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-metyl-N-succinyloksy-
propanamid ( 129)
Til en løsning av hydroksamsyren 3 (5,0 g, 12,96 mM) i tørt pyridin (13 ml) ble det tilsatt ravsyreanhydrid (1,3 g, 12,99 mM) i pyridin (5 ml) og den resulterende løsningen ble omrørt i 72 timer. Pyridinet ble fjernet i vakuum og resten ble utgnidd med heksan og omkrystallisert fra Et20 for å gi rent 34 (6,21 g, 98*) som et hvitt faststoff, smp = 146-147°C.
MS, m/e 485 (M<+>)
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte ble forbindelsene i tabell 5 syntetisert.
Eksempel 31: 3-[5 - ( 4-k 1 o r feny1 )-1-(4-metoksyfeny1 )-3-pyrazolyl]-N',N'-dimetylglycinyloksy-N-metylpropanamld ( 134)
Forbindelse 3 (6,0 g, 15,55 mM) ble tilsatt til en suspensjon av N,N-dimetyl-glycin (1,61 g, 15,61 mM) og N',N'-dicyklo-heksylkarbodiimid (3,21 g, 15,55 mM) i tørt pyridin (22 ml) under nitrogen og omrørt i 44 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten utgnidd med CE2CI2, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Omkrystallisasjon fra CH2C12/Et20 ga rent 35 (6,8 g, 9356) som et hvitt faststoff, smp _= .103-104° C,
MS, m/e 470 (M<+>)
Oksalatsaltet av 35 ble syntetisert som trihydratet som et hvitt faststoff, smp = 114-115°C.
Analyse beregnet for C24<H>27CIN4O4<*>3H2O:
På lignende måte ble forbindelsene i tabell 6 syntetisert.
Eksempel 32: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-kloracetyloksy-N-metvlpropanamid ( 139)
Til en løsning av 3 (7,0 g, 18,14 mM) i vannfritt THF (125 ml) ble det tilsatt metylmorfolin (1,99 ml, 18,1 mM) og den resulterende løsningen ble avkjølt til -10°C under nitrogen. Kloracetylklorid (1,44 ml, 18,1 mM) ble tilsatt og omrørt i 10 minutter, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra Et20 for å gi rent 36 (5,7 g, 68*) som et hvitt faststoff, smp = 110-111°C.
MS, m/e 461 (M<+>).
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den i eksempel 32, ble forbindelsene i tabell 7 syntetisert.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men anvende det passende hydroksylaminet, ble forbindelsene i tabell 8 oppnådd.
Eksempel 33: 3-[4-brom-5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolvll- propionsvre ( 147)
Syren 12 (3,57 g, 10 mM) og N-bromsuccinimid (1,78 g, 10 mM) ble oppløst i en blanding av CC14 (150 ml) og CHC13 (20 ml) og ble omrørt i 16 timer. Løsningsmidlene ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i CHCI3, vasket med HgO, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet for å gi en olje som ble krystallisert fra Et£0 for å gi ren 37 (2,18 g, 50*) som et hvitt faststoff, smp = 147 ,5-148°C.
MS, m/-e 435 (MH<+>)
Anvendelse av N-kl<p>rsuccinimid i stedet for N-bromsuccinimid ga det tilsvarende 4-klor-derivatet som et hvitt faststoff, smp = 123,5-124,5°C.
MS, m/e 391 (MH<+>) (forbindelse nr. 182).
Analyse beregnet for Cig<E>^C^NgC^*<1>/*!^:
Ved å bruke de syrene som er syntetisert i eksempel 37 og følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, ble forbindelsene i tabell 9 oppnådd.
Vedrå anvende forbindelse 2 i stedet for syren 12 i eksempel 33 ble det oppnådd 4-brom-5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol, som et gråhvitt faststoff, 87*, smp = 118,5-120'C (forbindelse nr. 183).
MS, m/e 420 (M<+>)
Ved å følge en lignende fremgangsmåte, men anvende N-klor-succinimid ble det oppnådd 4-klor-5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol som et brunt faststoff, smp = 113-115°C.
MS, m/e 376 (M<+>) (forbindelse nr. 184).
Analyse beregnet for Cig<H>1<g>Cl2N202<:>
Eksempel 34: N-[ 3-[ 5-( 4-kl or f enyl)-1-( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolvllpropvllhvdroks. ylamin ( 151)
Til en løsning av oksimet 26 (2,70 g, 7,59 mM) i MeOH (50 ml), inneholdende metyloransje (2 mg) som en indikator, ble det tilsatt en løsning av NaBH3CN (0,52 g, 8,4 mM) i MeOH (20 ml) og en løsning av 2N HC1, samtidig med en slik hastighet at pH holdes på 3 til 4. Reaksj onsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, surgjort til pH 1 og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med H2O (100 ml), justert il pH 8,5 med 5N NaOH, og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble kombinert, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på Mersk silikagel 60 (90 g, 230-400 mesh) med EtOAc:MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Krystallisasjon fra Et20 ga rent 38 (1,64 g, 60*) som et hvitt faststoff, smp - 91-93°C
MS, m/e 357 (M<+>)
Eksempel 35: N-[3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyllpropyll- N- hydroksy- acetamid ( 152)
Til en løsning av hydroksylamin 38 (1,25 g, 3,49 mM) og Et3N (0,97 ml, 6,9 mM) i THF (35 ml) ble det tilsatt acetylklorid (0,25 ml, 3,5 mM) og reaksj onsblandingen omrørt i 1 time, fortynnet med EtOAc (165 ml), vasket med H2O, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en rest som ble omkrystallisert fra EtOAc:Et20 for å gi rent 39 (1,06 g, 76*) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 121-123°C.
MS, m/e 399 (M<+>)
Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den i eksempel 35 og anvende et passende acylklorid ble forbindelsene i tabell 10 oppnådd.
Eksempel 36: Etyl-N-[3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyll- propyll- hydroksyoksamat ( 157 )
Ved å følge en fremgangsmåte som er lik den i eksempel 35, men anvende etyloksalylklorid i stedet for acetylklorid ble 40 oppnådd som et hvitt skum.
MS, m/e 457 (M<+>)
Eksempel 37: N-[ 3-[ 5 - ( 4-kl or f enyl)-1 - ( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyll- propyll- N. N'- dihydroksyoksamld ( 158) Til en løsning av hydroksylamin*ECl (0,25 g, 3,5 mM) og esteren 7C (0,81 g, 1,8 mM) i EtOE (17 ml) ble tilsatt en IN NaOEt-løsning (7,1 ml, 7,1 mM). Etter omrøring i 2,5 timer ble reaksjonsblandingen surgjort og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med CECI3, vasket (E£0), tørket (Na2SC"4), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra EtOAc:Et20 ga rent 41 som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 145-146,5°C.
MS, m/e 444 (M<+>)
Analyse beregnet for C21E21CIN4O5•0,25 E2O:
Eksempel 38: 2 - [ 5 - ( 4-k 1 o r f eny 1 ) -1 - ( 4-me t oksy f eny 1 ) - 3-pyrazolyll- etylamin ( 159)
Til en løsning av syren 12 (1,0 g, 2,8 mM) i benzen (25 ml) blendet tilsatt Et3N (0,39 ml, 2,8 mM) og difenylfosforylazid (0,60 ml, 2,8 mM). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 70°C i 1,5 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. Dioksan (2 ml), fulgt av en løsning av konsentrert EC1 (0,3 ml) i dioksan (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og fortynnet til 50 ml med EtOAc. Den organiske løsningen ble vasket med en 0,25N NaOE-løsning, og ekstrahert med IN EC1. Ekstraktene ble kombinert, gjort basisk med 5N NaOE, og ekstrahert med EtOAc, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20 ga rent 42 (0,62 g, 68*) som et lysegult, krystallinsk faststoff, smp = 95-97°C.
MS, m/e 327 (M<+>).
Eksempel 39: Etyl-2-[5-(4-klorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl )-3-p. yrazolyll - etylamin- N- oksoacetat ( 160 )
Til en løsning av aminet 42 (3,24 g, 9,8 mM) og Et3N (1,56 ml, 10,9 mM) i TEF (100 ml) ble det tilsatt etyloksalylklorid (1,1 ml, 9,8 mM). Etter omrøring over natten, ble reaksj onsblandingen fortynnet til 400 ml med EtOAc, vasket med E2O, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på Merck silikagel 60 (110 g, 230-400 mesh) med EtOAc:heksan (3:1) som elueringsmiddel. Krystallisasjon fra EtOAc :heksan ga rent .43 (3,6 g, 85*) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 93-94<<>>C.
MS, m/e 427 (M<+>)
Eksempel 40: Etyl-3-[5-( 4-klorfenyl )-l-( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl"!- propylamin- N- oksoacetat ( 161)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 39, men anvende aminet 96 fra eksempel 28 i stedet for aminet 42 ga 44 som en gul olje.
MS, m/e 441 (M<+>)
Forbindelsene i tabell 11 ble syntetisert fra forbindelser 43 eller 44 ved hjelp av standardmetoder.
Eksempel 41: N-acetyl-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- Pvrazolvll- propylamin ( 1671
Til en løsning av aminet 96 (0,96 g, 2,8 mM) og Et3N (0,59 ml, 4,2 mM) i THF (25 ml) ble det tilsatt acetylklorid (0,2 ml; ^,8 mM). Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet til 200 ml med EtOAc, vasket med H2O, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra EtOAc:Et20 ga rent .45 (0,78 g, 72*) som et gråhvitt, krystallinsk faststoff, smp = 129-131<6>C.
MS, m/e 383 (M<+>)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 41, men anvende henholdsvis trimetylacetylklorid, metansulfonylklorid og dietylklorfosfat i stedet for acetylklorid, ble forbindelsene i tabell 12 oppnådd.
Eksempel 42: N-acetyl-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl )-":~~ 3- pvrazolvn- N- hydroksv- propanamid ( 171)
En hvit oppslemming av forbindelse 29 fra eksempel 12 (5,0 g, 13,45 mM) i CE2C12 (200 ml) og Et3N (1,88 ml, 13,48 mM) ble avkjølt til -10°C under nitrogen og behandlet med acetylklorid (0,91 ml, 12,8 mM). Blandingen ble omrørt ved -10°C i 45 minutter, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum for å gi et råprodukt som ble renset ved hjelp av "flash"-kolonnekromatografi (EtOAc) og omkrystallisert fra Et20 for å gi 46 som et hvitt faststoff, smp = 110-111°C
MS, m/e 413 (M<+>)
Eksempel 43: N-acety1-N-acetoksy-[5-(4-klorfeny1)-1-( 4-metoksyfenyl)- 3- pyrazolyll- propanamid ( 172)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 42, men anvende 2 ekvivalenter acetylklorid, ble det oppnådd 47 som et hvitt faststoff, smp = 111-112°C.
MS, m/e 455 (M<+>)
Eksempel 44: 5 - ( 4-k1or feny1 )-1 - ( 4-metoksyfeny1)-3-( 3-oksobutyl)- pyrazol- tiazol- 2- yl- hydrazon ( 173) En løsning av forbindelse 23 (2,15 g, 6,06 mM) i EtOH (6,2 ml) og iseddik (0,2 ml) ble oppvarmet til 35°C og 2-tiazolyl-hydrazin (0,698 g, 6,06 mM) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 80 minutter og den resulterende, brune løsningen ble avkjølt til romtemperatur i 1 time, fikk så stå ved-15°C, ble filtrert og omkrystallisert fra EtOH for å gi 48 som et brunt faststoff (1,22 g, 45*), smp = 128-129°C.
MS, m/e 451 (M<+>)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 44, men anvende et passende keton fra tabell 15 eller aldehyd il i stedet for forbindelse 23, ble forbindelsene i tabell 13 oppnådd.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 21, men anvende etyl-magnesiumbromid, fenylmagnesiumbromid og t-butylmagnesium-klorid i stedet for metylmagnesiumbromid, ble forbindelsene i tabell 14 oppnådd.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 22, men anvende en passende alkohol fra tabell 14 i stedet for forbindelse 20, ble forbindelsene i tabell 15 oppnådd.
Eksempel 45: 2 - [ 5 - ( 4-k 1 o r f eny 1 ) -1 - ( 4-met oksy f eny 1 )-3 -
pyrazolyll- etvl- karboksamidoksim ( 184)
Til en suspensjon av nitril 95 (1,0 g, 2,96 mM) i MeOH (6 ml) ble det tilsatt NaHCOs (0,50 g, 5,9 mM) og en løsning av hydroksylamin-HCl (0,40 g, 5,9 mM) i HgO (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer, konsentrert i vakuum og resten fordelt mellom EtøO og CHCI3. CHCI3-sjiktet ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum til et hvitt skum. Krystallisasjon fra EtOAc ga rent £9 (0,65 g, 5956) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 132-134°C.
MS, m/e 370 (M<+>)
Analyse beregnet for C19<H>19CIN4O2'0,25 H20:
Eksempel 46: N-hydroksy-N-mety 1 -2-[5-( 4-klorfenyl )-l-( 4-met ok sy f enyl)-3-pyrazolyl] etylkarboksimidamid-monohvdrat ( 185)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 44, men anvende N-metylhydroksyamin*HCl i stedet for hydroksylamin*HCl ble 50 oppnådd som et hvitt faststoff, smp = 106-110°C.
MS, m/e 384 (M<+>)
Analyse beregnet for C20H21N4O2"BtøO:
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 17, men anvende oktylamin i stedet for dietylamin, ble følgende forbindelse oppnådd.
Eksempel 47: 3-[1-( 4-metoksyfenyl)-5-(4-metylfenyl)-4-metyl-3- pvrazol. vll - N- hydroksy- N- metylpropanamid ( 187 )
5-Metyl-6-(4-metylfenyl)-4,6-dioksoheksansyre
Ved å følge den fremgangsmåten som ble anvendt for syntesen av 4,6-dioksoheksansyrene i tabell 2"-ÅP, men anvende 4' -metylpropiofenon i stedet for det passende substituerte acetofenonet, ble tittelforbindelsen 5-metyl-6-(4-metyl-fenyl)-4,6-dioksoheksansyre oppnådd.
3-[1- ( 4-metoksyfenyl)-5-(4-metylfenyl)-4-metyl-3-pyrazolyl]-propionsyre
Ved å følge den fremgangsmåte som er anvendt for syntesen av pyrazolpropionsyrene i tabell 2", men anvende forbindelsen 5-metyl-6-(4-metylfenyl)-4,6-dioksoheksansyre i stedet for det passende 6-aryl-4,6-diketoheksansyre, ble 3-[l-(4-metoksyfenyl )-5-( 4-metylfenyl )-4-metyl-3-pyrazolyl]propionsyre oppnådd.
3-[1- (4-metoksyfenyl)-5-(4-metylfenyl)-4-metyl-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metylpropanamid
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men anvende den propionsyreforbindelse som er oppnådd i stedet for syren 12. ble tittelforbindelsen 3-[l-(4-metoksyfenyl)-5-(4-metyl-fenyl)-4-metyl-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metylpropanamid oppnådd.
LINDRING AV INFLAMMASJON IN VIVO
Polyartritt ble indusert i laboratorierotter av Lewis-stammen (vekt = ca. 200 g) ved injeksjon av en suspensjon av Macobacterium butyricum i mineralolje i det subplantare vevet i dyrenes baklabber. På den 10. dagen etter injeksjonen, ble rottene samlet i grupper og labbvolumer og kroppsvekter ble nedtegnet. Labbvolumer til den kontralaterale, uinjiserte baklabben ble bestemt ved kvikksølv-pletylsmografi. Per oral (p.o.)-dosering begynte og fortsatte i fem påfølgende dager deretter. På den 14. dagen etter den første injeksjonen, omtrent fire timer etter at den siste dosen var administrert, ble labbvolumer og kroppsvekter nedtegnet og kvantifisert.
Anti-inflammatorisk aktivitet for de substituerte pyrazolforbindelsene er uttrykt som prosent inhibering av labbvolum-økning. Resultatene av denne undersøkelsen for en rekke forbindelser med den strukturen som er vist nedenfor, fremgår av tabell 16 nedenfor.
I tillegg er resultatene for forbindelser med den strukturen som er vist nedenfor, vist i tabell 17.
Claims (9)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-diaryl-3-(omega-substituert laverealkyl)-pyrazolforbindelser med formelen:
hvor
Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er hydrogen, C^-C^alkyl, Ci-C^alkoksy, fenyl, halogen, hydroksy, Ci-C^alkylsulfonyl, Ci-C^alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trifluormetyl-(Ci-C£, )alkoksy, amino, acetamido, karboksy, alkylhydroksaminsyre, eller hvor R^, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilken de er festet, danner en naftylgruppe;
R er et rettkjedet, mettet eller umettet hydrokarbon som inneholder 2-16 karbonatomer;
Y er hydrogen, brom, klor eller C^-C^alkyl; og X er karboksy, hydroksy, acetoksy, Ci-C^alkanoyloksy, Ci~ C^alkoksy, Ci-C^alkylkarbonyl, oksimino, cyano, amino, C(0)-R5, -C(0)C(0)-R5, —NRgOH, -NHR13, -C(R14)=NNH-2-tiazolino, -CH(OH)R14, -C(0)R14, -C(=N0H)NH2 og -C(=NH)N(0H)-C1_8alkyl;
hvor R5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci~ C6alkyl, Ci-Cfjalkoksy, NR6R7 og -0-NR15<R>16<; >
hvor Rf, og R7 er like eller forskjellige, og er hydrogen og Ci-C^alkyl, C^-C^alkoksy, hydroksy, acyloksy, benzyloksy, 2-hydroksyCCi-C^)alkyl, Ci-C^alkylkarboksy, cykloheksyl, fenyl, pyridy1, tiazolyl, dihydrotiazolyl, 5-tetrazolyl, OCO(CH2)nCORg, -OCOR10, CH2C02(CH3)2, CH2C0NH0H, CH2C0N-(CH3)0H, CH(C02CH3CH2)CH2SH og CH(C02CH3CH2)CE2SCH3;
hvor R8 er hydrogen, -CO-(Ci-Ccf)alkyl, -CO-t-butyl, -COC7H15, -CO-fenyl, S02-(C1-C6 )alkyl, -C0C02-(C1-C() )alkyl eller -COCONHOH;
hvor Rg er hydroksy, -ONa, dialkylamino og n er 2 eller 3; hvor R10 er -CH2NR11<R>12» -CH2C1, -CH20-(Ci-C6)alkyl, t-butyl eller -CH-(Ci-C6)alkyl-CH2 Q, hvor Q er Ci-C6alkyl eller H;
hvor Rn og Ri2 er like eller forskjellige og er hvilke som helst av Ci-C^alkyl, cykloheksyl, eller sammen danner N-metylpiperazino;
hvor Ri3 er hydrogen, -C0-(Ci-C£, )alkyl, -CO-t-butyl, -COC7H15, -CO-fenyl, -S02-(Ci-C6)alkyl, -COC02-(<C>i-C6)alkyl, —COCONHOH, -C0C02H, COCON (Ci~C6alkyl)0H, eller P0(0-(Ci~ C6)alkyl)2;
hvor R14 er hydrogen, Ci-C^alkyl, fenyl eller t-butyl;
hvor R15 og R15 er like eller forskjellige, og er hydrogen, Ci-C^alkyl eller fenyl;
forutsatt at: (a)jiår Y er brom eller klor, så er X -COOH, -CH2OH eller -C(0)-R5 hvor R5 er N<R>6R7, og R(, er OH, og R7 er Ci~ C6alkyl; (b) minst en av R^ og R2 er forskjellig fra hydrogen hvor (i) R-X er (CH2)2C02H eller (C<H>2)2C(0)NHOH, og (ii) R3 og R4 er 4-metoksy, 3-metoksy-4-hydroksy, 2-hydroksy og hydrogen, og (c) minst en av R^ og R2, eller av R3 og R4, er forskjellig fra hydrogen hvor R-X sammen inneholder tre mettede karbonatomer bundet sammen av karbon-karbon-bindinger; og farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at man omsetter en arylhydrazin med formelen:
hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med en 1-aryl-(omega-substituert)-alkyl-l,3-dion inneholdende minst fire karbonatomer i alkylkjeden, og med formelen:
hvor R3, R4, R, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og, om ønsket eller nødvendig, omdanner en således oppnådd forbindelse med formel I til et ikke-toksi.sk, farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[5-( 4-klorfenyl) - l-( 4-metoksyf enyl)-3-pyrazolyl] -N-hydroksy-N-metylpropanamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-(4-klorfenyl )-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-(4-trif luormetylfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)-pyrazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling l-(4-bromfenyl)-5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)pyrazol, karakterisert ved at man fremstiller til
svarende substituerte utgangsmaterialer.
6.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av nat rium-8 - [5 - (4-klorfenyl )-l-( 4-metoksyf enyl)-3-pyrazolyl ] - 5(Z )-oktenoat, karakterisert ved at man fremstiller tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av natrium-3- [ 5- (4-klorfenyl )-l-( 4-metoksyf enyl)-3-pyrazolyl] - propanoat, karakterisert ved at man fremstiller tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-tert-butyl-N-hydroksypropanamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-karb ok syrne ty 1 - 3-[5-(4-klorf enyl ) -1- ( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl]-propanamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86799686A | 1986-05-29 | 1986-05-29 | |
US07/042,661 US4826868A (en) | 1986-05-29 | 1987-04-29 | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO872228D0 NO872228D0 (no) | 1987-05-27 |
NO872228L NO872228L (no) | 1987-11-30 |
NO172236B true NO172236B (no) | 1993-03-15 |
NO172236C NO172236C (no) | 1993-06-23 |
Family
ID=26719497
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO872228A NO172236C (no) | 1986-05-29 | 1987-05-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive diaryl-3-substituerte pyrazoler |
NO2001016C NO2001016I1 (no) | 1986-05-29 | 2001-09-10 | Tepoxalin |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2001016C NO2001016I1 (no) | 1986-05-29 | 2001-09-10 | Tepoxalin |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4826868A (no) |
EP (1) | EP0248594B1 (no) |
JP (1) | JP2512751B2 (no) |
KR (1) | KR960007163B1 (no) |
CN (1) | CN1028227C (no) |
AU (1) | AU596844B2 (no) |
CA (1) | CA1337122C (no) |
DE (2) | DE3788244T2 (no) |
DK (1) | DK170202B1 (no) |
ES (1) | ES2059377T3 (no) |
FI (1) | FI94340C (no) |
HK (1) | HK14094A (no) |
HU (1) | HU221300B1 (no) |
IE (1) | IE63856B1 (no) |
IL (1) | IL82671A0 (no) |
LU (1) | LU90829I2 (no) |
NL (1) | NL300057I2 (no) |
NO (2) | NO172236C (no) |
NZ (1) | NZ220353A (no) |
PH (1) | PH25126A (no) |
PT (1) | PT84964B (no) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU611437B2 (en) * | 1987-05-29 | 1991-06-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same |
EP0293221A3 (en) * | 1987-05-29 | 1990-07-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Regioselective synthesis of 1,5-disubstituted pyrazoles |
US4898952A (en) * | 1987-05-29 | 1990-02-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole |
CA1334975C (en) * | 1987-11-13 | 1995-03-28 | James H. Holms | Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds |
US5096919A (en) * | 1989-01-05 | 1992-03-17 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives |
US4960787A (en) * | 1989-02-06 | 1990-10-02 | Ciba-Geigy Corporation | Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives |
US4994482A (en) * | 1989-07-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrazol derivatives as anti-platelet agents, compositions and use |
PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
US4956379A (en) * | 1990-02-13 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith |
EP0442448A3 (en) | 1990-02-13 | 1992-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic carboxylic acids and esters |
FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
CA2052950A1 (en) * | 1990-10-10 | 1992-04-11 | David P. Evitts | Aqueous ophthalmic microemulsions of tepoxalin |
US5366987A (en) * | 1991-08-22 | 1994-11-22 | Warner-Lambert Company | Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors |
US5117054A (en) * | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
US5260458A (en) * | 1991-09-26 | 1993-11-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2-oxo tetrahydrofuran compounds |
US5550147A (en) * | 1992-02-05 | 1996-08-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
IL104311A (en) * | 1992-02-05 | 1997-07-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
US5387602A (en) * | 1993-08-30 | 1995-02-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles |
IL111613A0 (en) * | 1993-11-12 | 1995-01-24 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
AU3815495A (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-31 | Eisai Co. Ltd. | Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects |
ATE247655T1 (de) * | 1994-12-13 | 2003-09-15 | Euro Celtique Sa | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
WO1996018399A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
WO1996038418A1 (en) | 1995-06-02 | 1996-12-05 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
CA2224517A1 (en) * | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
US5783597A (en) * | 1997-03-04 | 1998-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use |
DE19816880A1 (de) * | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
US6191147B1 (en) | 1998-12-24 | 2001-02-20 | Ppd Discovery, Inc. | Pyrazole compounds and uses thereof |
ES2232482T3 (es) * | 1999-08-03 | 2005-06-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Procedimiento de reparacion de 1,5-diarilpirazoles sustituidos en la posicion 3. |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
UA79804C2 (en) * | 2002-07-03 | 2007-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cck-1 receptor modulators |
US6649638B1 (en) * | 2002-08-14 | 2003-11-18 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
WO2004016741A2 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use |
WO2004016592A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
AU2003275637A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole-4-alkanoate derivatives inhibiting cyclooxygenase and 5-lipoxygenase |
US7183306B2 (en) * | 2002-12-02 | 2007-02-27 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazole derivatives |
CN100387594C (zh) * | 2003-04-03 | 2008-05-14 | 麦克公司 | 二芳基取代的吡唑类代谢型谷氨酸受体-5调节剂 |
BRPI0412269A (pt) * | 2003-07-02 | 2006-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de receptor de cck-1 |
US20050020565A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-27 | Jones Todd K. | CCK-1 receptor modulators |
EP1663999A2 (en) * | 2003-08-29 | 2006-06-07 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
US20070060629A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-03-15 | Yasuhiro Imanishi | Large conductance calcium-activated k channel opener |
WO2005051931A2 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
WO2005063716A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators |
EP1781617A4 (en) * | 2004-06-30 | 2009-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | ESTERS AND ACIDS ALPHA, BETA-UNSATURATED BY STEREOSELECTIVE DEHYDRATION |
US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
EP2066661A2 (en) * | 2006-09-22 | 2009-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
CN101616901A (zh) * | 2006-09-22 | 2009-12-30 | 兰贝克赛实验室有限公司 | Iv型磷酸二酯酶的抑制剂 |
US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
CN103497185A (zh) * | 2007-03-14 | 2014-01-08 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物 |
US20110009463A1 (en) * | 2007-10-17 | 2011-01-13 | Yuri Karl Petersson | Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same |
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
EP2395003A1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-12-14 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors |
WO2011161615A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | 5-lipoxygenase inhibitors |
WO2011161645A1 (en) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | 5-lipoxygenase inhibitors |
JP2013533258A (ja) * | 2010-06-28 | 2013-08-22 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 細胞増殖を阻害するための化合物 |
US8492424B2 (en) * | 2010-07-01 | 2013-07-23 | Allergan, Inc. | Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
WO2013187965A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3 |
MA39147B1 (fr) | 2013-12-17 | 2019-12-31 | Esteve Labor Dr | Combinaisons d'inhibiteurs de la recapture de sérotonine-norépinéphrine (snri) et de ligands des récepteurs sigma |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE755924A (fr) * | 1969-09-12 | 1971-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Derives d'acide pyrazole-4-acetique, leur procede de preparation et medicaments en contenant |
GB1373212A (en) * | 1970-12-07 | 1974-11-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyrazole compounds |
US3974176A (en) * | 1973-08-16 | 1976-08-10 | Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Halogen pyrazoles derivatives, a method for producing these halogen pyrazole derivatives and medicaments containing them |
DE2633992A1 (de) * | 1975-08-08 | 1978-02-09 | Schering Ag | Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE2906252A1 (de) * | 1979-02-19 | 1980-08-28 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3205187A1 (de) * | 1982-02-13 | 1983-08-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte phenylpyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel auf basis dieser verbindungen, sowie deren verwendung |
-
1987
- 1987-04-29 US US07/042,661 patent/US4826868A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-18 NZ NZ220353A patent/NZ220353A/xx unknown
- 1987-05-27 CA CA000538137A patent/CA1337122C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-27 DK DK273587A patent/DK170202B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-05-27 IL IL82671A patent/IL82671A0/xx unknown
- 1987-05-27 NO NO872228A patent/NO172236C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 AU AU73608/87A patent/AU596844B2/en not_active Expired
- 1987-05-28 IE IE140387A patent/IE63856B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-28 DE DE87304720T patent/DE3788244T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-28 FI FI872379A patent/FI94340C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-28 HU HU466/87A patent/HU221300B1/hu unknown
- 1987-05-28 EP EP87304720A patent/EP0248594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-28 ES ES87304720T patent/ES2059377T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-28 PT PT84964A patent/PT84964B/pt unknown
- 1987-05-28 PH PH35317A patent/PH25126A/en unknown
- 1987-05-28 DE DE2001199049 patent/DE10199049I2/de active Active
- 1987-05-29 JP JP62134789A patent/JP2512751B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 CN CN87103953A patent/CN1028227C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 KR KR1019870005383A patent/KR960007163B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-24 HK HK140/94A patent/HK14094A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-10 LU LU90829C patent/LU90829I2/fr unknown
- 2001-09-10 NO NO2001016C patent/NO2001016I1/no unknown
- 2001-09-10 NL NL300057C patent/NL300057I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO172236B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive diaryl-3-substituerte pyrazoler | |
US5051518A (en) | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides | |
JP2668796B2 (ja) | 2‐及び3‐置換(1′,5′‐ジアリール‐3‐ピラゾリル)‐n‐ヒドロキシプロパンアミド | |
US3275644A (en) | Certain 1-azolylindol-3-ylaliphatic acids | |
US7348359B2 (en) | Retinoid X receptor modulators | |
US5994381A (en) | Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof | |
US5164381A (en) | Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same | |
CA2698704C (en) | Novel compounds | |
US5338749A (en) | Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drigs and cosmetics obtained therefrom | |
US6083969A (en) | 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents | |
JPH09511529A (ja) | 芳香族化合物 | |
US4618617A (en) | Novel 5-substituted 1,2,4,-oxadiazole derivatives and preparation thereof | |
US4585788A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
HUT54360A (en) | Process for producing new naphthylalkyl-3h-1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide derivatives and medical compositions comprising such compounds | |
US5242940A (en) | Pharmacologically active N-1 and C-5 heterocyclic pyrazoles and method for synthesizing the same | |
US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
NO162556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. | |
US5196532A (en) | Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom | |
CS216205B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole | |
US3352903A (en) | Phenylalkanoic acids | |
WO1986007357A3 (en) | Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds | |
US5206242A (en) | Diaryl-substituted pyrazole compounds and drugs and cosmetics obtained therefrom | |
SU873871A3 (ru) | Способ получени производных фенилуксусной кислоты | |
US4124596A (en) | Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof | |
US4183944A (en) | Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Spc suppl protection certif: SPC/NO 2001 016 Filing date: 20010910 Extension date: 20120527 |
|
SPCX | Expiry of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: TEPOXALIN Spc suppl protection certif: 2001016 Filing date: 20010910 |