JP2013535424A - 複数のプロスタグランジン受容体で作用する全般的な抗炎症反応をもたらす化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、1−[(2−{[(アルキルもしくはアリール)メチル]オキシ}ハロもしくはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは前記カルボン酸または前記アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であって、但し、前記化合物は、3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物を提供する。本化合物は、以下の式(I)によって表すことができる。式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W、X、およびYは、本明細書中に定義される通りである。本化合物は、DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の疾患または症状を治療するために投与することができる。
【選択図】なし
Description
本発明は、化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含有する薬学的組成物、および医療におけるそれらの使用に関し、具体的には、DP1、FP、TP、EP1、およびEP4プロスタグランジン(PG)受容体に対するリガンドの作用によって媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。本化合物は、以下に示される一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体で作用し、それによって全般的な抗炎症反応を提供する。
EP1受容体は、7回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、他のEP受容体(タイプEP2、EP3、およびEP4)に対する親和性を有する。EP1受容体は、平滑筋収縮、疼痛(特に、炎症性、神経性、および内臓性)、炎症、アレルギー作用、腎臓の調整、ならびに胃または腸の粘液分泌と関連する。
本発明は、1−[(2−{[(アルキルもしくはアリール)メチル]オキシ}ハロもしくはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルもしくは5−置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは前記カルボン酸または前記アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であって、但し、前記化合物は、3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物を提供する。
1. 1−[(2−{[(アルキルもしくはアリール)メチル]オキシ}ハロもしくはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは前記カルボン酸または前記アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であって、但し、前記化合物が、3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物。
2.前記5−ヒドロカルビルは、5−メチルである、第1項に記載の化合物。
3.前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルアルキルが、ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチルである、第2項に記載の化合物。
4. 1−[(2−{[(アルキル)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−エチレニルカルボン酸であり、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、第3項に記載の化合物。
5. 1−[(2−{[(アリール)メチル]オキシ}ハロもしくはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、第3項に記載の化合物。
7.前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、およびブロモフェニルから成る群から選択される、第3項に記載の化合物。
8.前記化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミドであり、前記アリールは、クロロフェニルである、第1項に記載の化合物。
9.前記アルキルは、3−ペンチルである、第6項に記載の化合物。
10.前記アルキルは、シクロペンチルである、第6項に記載の化合物。
を有する化合物であって、式中、R1が、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物。
12.R1は、OHおよびNHSO2CF3から成る群から選択される、第11項に記載の化合物。
13.R2およびR3は、Hである、第12項に記載の化合物。
14.R4は、アルキルである、第13項に記載の化合物。
15.R4は、メチルである、第14項に記載の化合物。
17.R5は、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、第16項に記載の化合物。
18.R5は、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから成る群から選択される、第17項に記載の化合物。
19.Zは、(CH2)である、第12項に記載の化合物。
20.Yは、Oである、第12項に記載の化合物。
22.Wは、4〜7個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択される、第21項に記載の化合物。
23.Wは、シクロペンチルである、第22項に記載の化合物。
24.前記化合物は、N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、
および
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸から成る群から選択される、第11項に記載の化合物。
25. 3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を作製する方法であって、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を得ることを含む、方法。
27.前記ハロアルキルは、トリフルオロメチルである、第26項に記載の方法。
28.前記アルキルオキシは、前記アルキルが4〜7個の炭素原子を含む、アルキルオキシから成る群から選択される、第25項に記載の方法。
29.前記アルキルは、3−ペンチルおよびシクロペンチルメチルから成る群から選択される、第28項に記載の方法。
30.前記3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸は、対応する(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを水素化して、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を得ることによって調製される、第25項に記載の方法。
32.前記(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルは、ホスホノ酢酸トリメチルを、対応する{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドと反応させて、前記(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを得ることによって調製される、第30項に記載の方法。
33.N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを作製する方法であって、(A)対応する3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを得るステップと、(B)前記3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを得るステップと、を含む、方法。
34.前記ステップ(A)は、ピリジンの存在下で行われる、第33項に記載の方法。
35.前記ステップ(B)は、DMAPの存在下で行われる、第33項に記載の方法。
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物を投与することを含む、方法。
37.前記化合物は、DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の疾患または病状を治療するために投与される、第36項に記載の方法。
38.前記症状または疾患は、炎症に関連する、第37項に記載の方法。
39.前記DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の症状または疾患は、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成および吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、壊疸、緑内障、超高熱、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠−覚醒周期障害から成る群から選択される、第37項に記載の方法。
40.前記化合物は、白内障除去および人工水晶体挿入、眼球移植術、光屈折放射状角膜切開術、ならびに他の眼科レーザー手術のための眼科における手術補助剤として、投与される、第37項に記載の方法。
42.前記DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の症状または疾患は、EP1および/またはEP4受容体媒介性の症状または疾患である、第37項に記載の方法。
43.前記DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の症状または疾患は、アレルギー症状である、第42項に記載の方法。
44.前記症状は、皮膚アレルギーである、第37項に記載の方法。
45.前記症状は、眼アレルギーである、第37項に記載の方法。
47.前記症状または疾患は、鼻閉、鼻炎、および喘息から成る群から選択される、第37項に記載の方法。
48.前記症状または疾患は、疼痛に関連する、第37項に記載の方法。
49.前記症状または疾患は、関節炎、偏頭痛、および頭痛から成る群から選択される、第37項に記載の方法。
50.前記症状または疾患は、胃腸管と関連する、第37項に記載の方法。
52.前記症状または疾患は、痛覚過敏症および異痛症から成る群から選択される、第37項に記載の方法。
53.前記症状または疾患は、粘液分泌に関連する、第37項に記載の方法。
54.前記粘液分泌は、胃腸性である、第37項に記載の方法。
55.前記粘液分泌は、鼻、洞、喉、または肺で起こる、第37項に記載の方法。
57.前記症状または疾患は、過敏性腸症候群である、第37項に記載の方法。
58.前記症状または疾患は、出血障害である、第37項に記載の方法。
59.前記症状または疾患は、睡眠障害である、第37項に記載の方法。
60.前記症状または疾患は、肥満細胞症である、第37項に記載の方法。
62.前記症状または疾患は、高眼圧症および緑内障と関連する、第37項に記載の方法。
63.前記症状または疾患は、低眼圧症と関連する、第37項に記載の方法。
64.前記症状は、疼痛、炎症、および他の望ましくない続発症を治療するための外科手術に関連し、前記外科手術には、切開、レーザー手術、または移植が含まれる、第37項に記載の方法。
65.前記症状は、疼痛および炎症、ならびに術後の瘢痕およびケロイド形成に関連する、第37項に記載の方法。
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはそれのプロドラッグを含む、薬学的製品であって、前記製品は、ブドウ膜炎、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成および吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、超高熱、壊疸、緑内障、低体温症、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠−覚醒周期障害、スポーツ傷害、筋肉痛および疼痛、ならびに疼痛、炎症、および瘢痕/ケロイド形成を最小化するための手術補助から成る群から選択される、疾患または症状の治療または予防用に包装およびラベル付けされる、薬学的製品。
67.式
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはそれのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
本発明は、一般式
を有する化合物であって、R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロまたはフルオロアルキルで置換されてもよく、
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
好ましくは、R1は、OHおよびNHSO2CF3から成る群から選択され、
好ましくは、R2は、Hであり、
好ましくは、R3は、Hであり、
好ましくは、R4は、アルキルであり、
より好ましくは、R4は、メチルであり、
好ましくは、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシから成る群から選択され、
より好ましくは、R5は、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキルおよびフッ化アルコキシから成る群から選択され、
最も好ましくは、R5は、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
好ましくは、Yは、(CH2)であり、
好ましくは、Zは、Oであり、
好ましくは、Wは、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびハロゲン置換フェニルから成る群から選択され、
より好ましくは、Wは、3〜6個の炭素原子を有するイソアルキル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから成る群から選択され、
最も好ましくは、Wは、シクロペンチルまたは3−ペンチルである、化合物を提供し、
本発明の最も好ましい化合物は、N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、および
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸から成る群から選択される。
Acは、アセチルである。
DCMは、ジクロロメタンである。
TFAは、トリフルオロ酢酸である。
RTは、室温である。
Phは、フェニルである。
DiBAL−Hは、ジイソブチルアルミニウム水素化物である。
DMFは、ジメチルホルムアミドである。
Etは、エチルである。
THFは、テトラヒドロフランである。
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである。
HEPESは、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)である。
N′−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸TERT−ブチルエステル 1
1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル 2
1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル 3。
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−メタノール、4
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド、5。
(E)−3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−YL}−アクリル酸メチルエステル、6。
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル、7。
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸 8。
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニル 9。
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、10。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、17。
ステップ1
[1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノール、12。
1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド、13。
(E)−3−[1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アクリル酸メチルエステル、14。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル 16
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、17。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、18。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を、最初は5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、同様の方法で調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸 19。
3−[1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸もまた、実施例1および実施例2に記載の方法に従って調製したが、最初(実施例1ステップ1)は5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始し、実施例2ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンで置き換えた。
FLIPR機能アッセイは、Milliporeにおいて行われ、Milliporeによって生成されるChem−5商標の宿主細胞系に安定して発現する、ヒトDP2受容体に対する抗喘息活性を監視した。標準的な作動薬の添加前に、化合物を、10μMで、ビヒクル対照(HBSS−HEPES緩衝液中の1%エタノール)と共に、アッセイウェル全体にスポットした。アッセイプレートを、暗所において、室温で10分間インキュベートした。次いで、10-12M〜10-5Mの標準的な作動薬PGD2の8点連続希釈物の用量反応を行った。アッセイプレートを、FLIPRTETRAを使用して、90秒間読み込んだ。蛍光測定を収集し、IC50値を計算した。アッセイを、少なくとも3回行って、n=3を得た。
全てのプレートに、適切なベースライン補正を施した。最大蛍光値を出力した。n=1の生データを、まず、非線形回帰曲線適合を使用して、Activity Baseによって処理し、陽性対照(=10-6Mの標準的作動薬)に対する各データポイントの活性率を計算した。次いで、このデータのn=3を、GraphPad Prism 4に出力し、標準的な作動薬の平均EC50を計算し、IC50(標準的な作動薬活性の半分を阻害するのに必要な拮抗薬の濃度)を、下の定数が0に等しく、上の定数が100に等しいという制約を有して、非線形回帰曲線適合を使用して計算した。Kbの計算値=[拮抗薬濃度]/(IC50/EC50−1)。拮抗作用が検出されなかったか、またはKbが10,000nM以上の場合、拮抗薬は、活性ではない(NA)と定義される。
このプロトコルの論理的根拠は、リポ多糖類(LPS)を使用して非間接的にアラキドン酸を放出することとは対照的に、アラキドン酸塩を使用して、眼の前部分のブドウ膜炎を直接的に産生することである。
体重2.5〜3kgの覚醒状態の雄または雌Dutch−belted有色ウサギを、全てのインビボ細隙灯研究に使用した。1試験群につき4匹の動物を採用した。各動物の右目に、35μlの試験物質を局所投与し、各動物の反対側の左目に、35μlのビヒクルを局所投与し(t=0分)、30分後に、両目の表面に35μlの0.5%アラキドン酸ナトリウムでの処置を行った(t=30分)。両目を、アラキドン酸ナトリウム投与60分後(t=90分)、白色光および青色光両方の照明下において、1mm〜5mmの細隙幅で、おおよそ45°の角度で、倍率16倍で細隙灯によって検査した。
前房白血球浸潤を、数値採点システムを使用して測定し、5mmの細隙幅によって画定される視野あたりの細胞数を推定した:0=視野あたり細胞なし(応答なし)、1=視野あたり1〜10個の細胞(軽度)、2=視野あたり11〜20個の細胞(中等度)、3=視野あたり26〜50個の細胞(重度)、4=視野あたり50個を超える細胞(鮮紅色)。結果を、平均点数値±標準誤差として報告する。
を有する化合物であって、式中、R1が、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはそれのプロドラッグを含む、薬学的製品であって、前記製品は、ブドウ膜炎、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成および吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、超高熱、壊疸、緑内障、低体温症、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠−覚醒周期障害、スポーツ傷害、筋肉痛および疼痛、ならびに疼痛、炎症、および瘢痕/ケロイド形成を最小化するための手術補助から成る群から選択される、疾患または症状の治療または予防用に包装およびラベル付けされる、薬学的製品を提供する。
Claims (37)
- 1−[(2−{[(アルキルもしくはアリール)メチル]オキシ}ハロもしくはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは前記カルボン酸または前記アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であって、但し、3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物。
- 前記5−ヒドロカルビルは、5−メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルアルキルは、ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチルである、請求項2に記載の化合物。
- 1−[(2−{[(アルキル)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−エチレニルカルボン酸であり、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 1−[(2−{[(アリール)メチル]オキシ}ハロもしくはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、およびブロモフェニルから成る群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、およびブロモフェニルから成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 前記化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミドであり、前記アリールは、クロロフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記アルキルは、3−ペンチルである、請求項6に記載の化合物。
- 前記アルキルは、シクロペンチルである、請求項6に記載の化合物。
- 式
を有する化合物であって、式中、R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物。 - R1は、OHおよびNHSO2CF3から成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R2およびR3は、Hである、請求項12に記載の化合物。
- R4は、アルキルである、請求項13に記載の化合物。
- R4は、メチルである、請求項14に記載の化合物。
- R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシから成る群から選択され、R6が、Hである、請求項12に記載の化合物。
- R5は、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R5は、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから成る群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- Zは、(CH2)である、請求項12に記載の化合物。
- Yは、Oである、請求項12に記載の化合物。
- Wは、アルキル、ベンジルイル、およびハロゲン置換ベンジルから成る群から選択される、請求項12に記載の化合物。
- Wは、4〜7個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- Wは、シクロペンチルである、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物は、N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、
および
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸から成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。 - 前記化合物は、
および
から成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。 - マクロファージからのサイトカインの分泌を減少させるための方法であって、式
を有する化合物であって、式中、R1が、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物を投与することを含む、方法。 - 前記化合物は、DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の疾患または症状を治療するために投与される、請求項26に記載の方法。
- VEGF、IL−8、MCP−1、TNFα、IL−1α、MDC、およびRANTESから成る群から選択されるサイトカインの分泌の減少を、それを必要とする患者において行うための方法であって、式
による化合物であって、R1が、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Xは、(CH2)nであり、nは、0または1〜3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、mは0または1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、および(CH2)pから成る群から選択され、pは0または1〜3の整数であり、
Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物の有効量を、患者に投与することを含む、方法。 - 前記サイトカインは、IL−8であり、前記化合物は、リウマチ性関節炎を治療するために投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記サイトカインは、MCP−1であり、前記化合物は、単球浸潤によって特徴付けられる炎症性疾患、例えば、RAリウマチ性関節炎、乾癬、およびアテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギーおよび喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎および皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄、脳の炎症および肥満症、糖尿病および糖尿病誘発性アテローム性動脈硬化、ならびにMCP−1/CCR2−媒介性の多発性炎症性疾患を治療するために投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記サイトカインは、MDCであり、前記化合物は、リウマチ性関節炎、炎症、血栓症およびアテローム性動脈硬化、慢性腎不全、慢性肝疾患、アルツハイマー病、ならびに全身性硬化症を治療するために投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記サイトカインは、RANTESであり、前記化合物は、リウマチ性関節炎、炎症、血栓症およびアテローム性動脈硬化、喘息、例えば、アレルギー性肺炎症、気管支過敏症、および喘息の病因における好酸球の補充、ならびにアレルギー性鼻炎、多発性硬化症、CNS障害、寄生虫性疾患、癌、自己免疫および心臓疾患の治療のために投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記サイトカインは、TNFαであり、前記化合物は、炎症誘発性サイトカイン/ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、および他の炎症性メディエーターの産生の刺激、内皮細胞および好中球の活性、TおよびB細胞増殖の促進、ならびに骨吸収の刺激、局所および全身性炎症誘発性サイトカイン/ケモカインおよび血清MMP−3の産生、一酸化窒素シンターゼ活性、VEGF放出、ならびに炎症関節における血管形成からもたらされる疾患を治療するために投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記マクロファージは、ヒトマクロファージである、請求項26に記載の方法。
- ヒト患者における炎症を治療するための方法であって、
および
から成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。 - ヒト患者におけるブドウ膜炎を治療するための方法であって、
から成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。 - ヒト患者におけるアレルギー性結膜炎を治療するための方法であって、
から成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
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