CN103038219A - 作用于多种前列腺素受体从而得到一般性抗炎反应的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种化合物，其为1-[(2-{[(烷基或芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基]-5-烃基或取代的烃基-1H-吡唑羧酸或亚烷基羧酸或所述羧酸或所述亚烷基羧酸的烃基磺酰胺或取代的烃基磺酰胺，但条件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亚甲基羧酸。所述化合物可由下式表示。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W、X以及Y如本说明书中所定义。可以施用所述化合物来治疗DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状。

Description

作用于多种前列腺素受体从而得到一般性抗炎反应的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请号61/360,755的权益，所述申请是于2010年7月1日提交并且以引用的方式整体并入本文。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及化合物，用于制备它们的方法，包含它们的药物组合物和它们在医学中的用途，特别是它们在治疗由DP1、FP、TP、EP1以及EP4前列腺素(PG)受体的配体的作用介导的病状中的用途。本发明化合物具有以下所示的一般结构并且作用于不同前列腺素受体，由此提供一般抗炎反应。
2相关技术的概述
EP1受体是7次跨膜受体并且它的天然配体是前列腺素PGE2。PGE2对于其它EP受体(EP2、EP3以及EP4类型)也具有亲和力。EP1受体与平滑肌收缩、疼痛(特别是炎症性、神经性以及内脏性疼痛)、炎症、过敏活性、肾调节以及胃或肠黏液分泌有关。
前列腺素E2(PGE2)在小鼠脊髓中通过EP1受体亚型产生异常性疼痛并且通过EP2和EP3受体产生痛觉过敏。此外，已经证明在EP1敲除小鼠中疼痛敏感性反应减少了大约50％。EP1受体拮抗剂(ONO-8711)在慢性压迫性损伤的大鼠模型中减少痛觉过敏和异常性疼痛并且在术后疼痛的啮齿动物模型中抑制机械性痛觉过敏。已经证实了EP1受体拮抗剂在治疗超敏性的人模型中的内脏疼痛中具有功效。因此，选择性前列腺素配体、激动剂或拮抗剂(取决于考虑何种前列腺素E受体亚型)具有类似于常规非固醇类抗炎药物的抗炎、解热以及镇痛特性，并且此外，抑制激素引起的子宫收缩并且具有抗癌作用。这些化合物诱发NSAID的一些基于机理的副作用的能力减弱，所述NSAID是无选择性的环氧合酶抑制剂。具体地说，所述化合物的胃肠毒性的可能性降低、肾副作用的可能性降低、对出血时间的影响降低以及在阿司匹林敏感性哮喘受试者中诱发哮喘发作的能力减弱。此外，由于避开潜在有益的前列腺素途径，这些试剂可以具有比NSAIDS和/或COX-2抑制剂强的功效。(关于可以由EP4受体拮抗剂治疗的其它疾病，参见公布号US2005/0065200。)
TP(又被称为TxA2)受体是由内源性介体血栓素刺激的类前列腺素受体亚型。这种受体的活化导致主要由它的血小板聚集和平滑肌收缩作用引发的各种生理作用，因此与前列腺环素受体活化的作用相反。
已经在人肾中的肾小球和肾小球外血管组织中鉴定出TP受体。活化TP受体使肾小球毛细血管收缩并且抑制肾小球滤过率，从而表明TP受体拮抗剂对于肾小球肾炎、糖尿病以及脓毒症中的肾功能障碍可能是有用的。
活化TP受体引起支气管收缩、微血管通透性增加、形成粘膜水肿和粘液分泌，这些是支气管哮喘的典型特有特征。已经研究TP拮抗剂作为潜在哮喘治疗剂，从而产生(例如)口服活性塞曲司特(Seratrodast)(AA-2414)。雷马曲班(Ramatroban)是目前正在作为抗哮喘化合物进行III期临床试验的另一种TP受体拮抗剂。
由于DP1受体可以在某些个体中引发哮喘反应，因此具有DP1拮抗剂特性的化合物可以用作抗哮喘药物。(关于可以用DP拮抗剂治疗的其它疾病和病状的公开，参见公开号2004/0162323。)
最后，FP受体调节眼内压并且介导胃肠道和子宫中的括约肌的平滑肌收缩。因此，FP受体的拮抗剂适用于治疗生殖病症。(关于可以用FP受体拮抗剂治疗的其它疾病和病状，参见美国专利号6,511,999。)
作为本发明的进一步背景，参见美国公布专利申请2007/0060596。
发明简述
本发明提供化合物，所述化合物是1-[(2-{[(烷基或芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基]-5-烃基或5-取代的烃基-1H-吡唑羧酸或亚烷基羧酸或所述羧酸或所述亚烷基羧酸的烃基磺酰胺或取代的烃基磺酰胺，但条件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亚甲基羧酸。
所述亚烷基可以是亚乙基。
使用以下术语来定义本公开的发明。
“烃基”是指仅具有碳原子和氢原子的烃基基团。优选地，烃基基团具有1至20个碳原子，更优选地1至12个碳原子并且最优选地1至7个碳原子。
“取代的烃基”是指以下烃基基团，即：其中氢原子和/或碳原子中的一个或多个(但不是全部)被置换为卤素、氮、氧、硫或磷原子或包括卤素、氮、氧、硫或磷原子的基团(例如，氟代、氯代、氰基、硝基、羟基、磷酸酯基、硫醇基等)。
“亚甲基”是指-CH2-连接基团。
“亚乙基”是指-CH2CH2-连接基团。
“亚烷基”是指二价烷基连接基团。
“烷基”是指直链、支链或环饱和脂肪族烃。优选地，烷基具有1至12个碳。更优选地，它是4至10个碳，最优选地4至8个碳的烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、卤素、二甲基氨基以及SH组成的组。
“环烷基”是指环状饱和脂肪族烃基。优选地，环烷基具有3至12个碳。更优选地，它具有4至7个碳，最优选地5或6个碳。
“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子系统的环的芳香族基团并且包括碳环芳基、杂环芳基以及联芳基。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由烷基、羟基、卤素、COOR6、NO2、CF3、N(R6)2、CON(R6)2、SR6、硫氧基、砜、CN以及OR6组成的组，其中R6是烷基。
“碳环芳基”是指其中环原子是碳的芳基。
“杂芳基”是指具有1至3个杂原子作为环原子、剩余的环原子是碳的芳基。杂原子包括氧、硫以及氮。因此，杂环芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑等。优选地，杂芳基具有2至10个碳。更优选地，它具有3至10个碳，最优选地3个碳。
所述5-烃基可以是5-甲基并且所述(卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基可以是(卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基。
根据本发明的化合物可以是1-[(2-{[(烷基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-亚乙基羧酸或1-[(2-{[(芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸氟代取代的烷基磺酰胺或亚烷基羧酸氟代取代的烷基磺酰胺，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。
所述卤代或卤代烷基取代的苯基可以选自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基组成的组。
优选地，本发明的化合物可以是三氟代甲基磺酰胺，其中所述芳基是氯苯基。
最优选地构成所述-{[(烷基)甲基]氧基}的所述烷基是3-戊基或环戊基。
本发明进一步涉及含有上述化合物与药学上可接受的赋形剂的结合的药物组合物并且涉及它们在医学中的用途，特别是它们在治疗由DP1、FP、EP1以及EP4前列腺素(PG)受体的配体的作用介导的病状中的用途。本发明的化合物还可用于治疗由血栓素(TP)受体的配体的作用介导的病状。
本发明的一些实施方案包括：
1.一种化合物，其为1-[(2-{[(烷基或芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基]-5-烃基或取代的烃基-1H-吡唑羧酸或亚烷基羧酸或所述羧酸或所述亚烷基羧酸的烃基或取代的烃基磺酰胺，但条件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亚甲基羧酸。
2.根据第1段所述的化合物，其中所述5-烃基是5-甲基。
3.根据第2段所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基烷基是卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基。
4.根据第3段所述的化合物，其为1-[(2-{[(烷基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-亚乙基羧酸，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。
5.根据第3段所述的化合物，其为1-[(2-{[(芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸氟代取代的烷基磺酰胺或亚烷基羧酸氟代取代的烷基磺酰胺，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。
6.如第4段所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基选自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基组成的组。
7.如第3段所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基选自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基组成的组。
8.如第1段所述的化合物，其中所述化合物是三氟代甲基磺酰胺并且所述芳基是氯苯基。
9.如第6段所述的化合物，其中所述烷基是3-戊基。
10.如第6段所述的化合物，其中所述烷基是环戊基。
11.一种化合物，其具有下式
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R2和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数；但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；并且
W选自由烷基和芳基组成的组。
12.如第11段所述的化合物，其中R1选自由OH和NHSO2CF3组成的组。
13.如第12段所述的化合物，其中R2和R3是H。
14.如第13段所述的化合物，其中R4是烷基。
15.如第14段所述的化合物，其中R4是甲基。
16.如第12段所述的化合物，其中R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基、芳氧基组成的组并且R6是H。
17.如第16段所述的化合物，其中R5选自由H、烷基、烷氧基、卤素以及氟化的烷基和烷氧基组成的组。
18.如第17段所述的化合物，其中R5选自由氯代、溴代以及三氟代甲基组成的组。
19.如第12段所述的化合物，其中Z是(CH2)。
20.如第12段所述的化合物，其中Y是O。
21.如第12段所述的化合物，其中W选自由烷基、苄基(benzy1yl)以及卤素取代的苄基组成的组。
22.如第21段所述的化合物，其中W选自由具有4至7个碳原子的烷基组成的组。
23.如第22段所述的化合物，其中W是环戊基。
24.如第11段所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：N-(3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟代甲烷磺酰胺、
3-{1-[5-氯代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸、
3-{1-[5-溴代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸、
3-[1-(5-溴代-2-环戊基甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
以及
3-[1-(2-环戊基甲氧基-5-三氟代甲基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。
25.一种制备3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸的方法，所述方法包括水解3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸甲酯，产生3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸。
26.如第25段所述的方法，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。
27.如第26段所述的方法，其中所述卤代烷基是三氟代甲基。
28.如第25段所述的方法，其中所述烷氧基选自由烷氧基组成的组，其中所述烷基包含4至7个碳原子。
29.如第28段所述的方法，其中所述烷基选自由3-戊基和环戊基甲基组成的组。
30.如第25段所述的方法，其中通过使对应的(E)-3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯氢化产生3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸来制备所述3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸。
31.如第30段所述的方法，其中在铂催化剂存在下进行所述氢化。
32.如第30段所述的方法，其中通过使三甲基膦酰基乙酸酯与对应的{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛反应产生所述(E)-3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯来制备所述(E)-3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯。
33.一种制备N-(3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟-甲烷磺酰胺的方法，所述方法包括步骤(a)使对应的3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸与三聚氟氰反应产生3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰氟以及(b)使所述3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰氟与三氟代甲烷磺酰胺反应产生N-(3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟-甲烷磺酰胺。
34.如第33段所述的方法，其中在吡啶存在下进行所述步骤(a)。
35.如第33段所述的方法，其中在DMAP存在下进行所述步骤(b)。
36.一种方法，其包括施用具有下式的化合物
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R2和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数，但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；并且
W选自由烷基和芳基组成的组。
37.如段36所述的方法，其中施用所述化合物以治疗DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状。
38.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病与炎症有关。
39.如第37段所述的方法，其中所述DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状选自由以下组成的组：过敏性病状、哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、葡萄膜炎以及相关病症、动脉粥样硬化、凝血病症、骨骼病症、癌症、细胞赘生性转化、慢性阻塞性肺病以及其它形式的肺炎、充血性心力衰竭、糖尿病性视网膜病、需要抗凝血治疗的疾病或病状、需要控制骨骼形成与再吸收的疾病、生殖病症、坏疽、青光眼、体温过高、免疫和自身免疫性疾病、炎症性病状、转移性肿瘤生长、偏头痛、粘液分泌失调、鼻塞、鼻炎症、闭塞性血管疾病、高眼压、低眼压、骨质疏松症、类风湿性关节炎、疼痛、常年性鼻炎、肺充血、肺动脉低压、雷诺氏(Raynaud’s)病、器官移植和搭桥手术中的排异反应、呼吸系统病状、多毛症、鼻漏、休克、睡眠病症以及醒睡周期紊乱。
40.如第37段所述的方法，其中施用所述化合物作为眼科学中的外科助剂用于白内障摘除和人工晶状体插入、眼部植入程序、屈光性放射状角膜切开术以及其它眼科(ophthalmological)激光程序。
41.如第37段所述的方法，其中施用所述化合物作为涉及皮肤切口、缓解疼痛和炎症以及术后瘢痕形成/瘢痕瘤的程序中的外科助剂，用于治疗运动损伤和肌肉与关节中的一般性痛楚和疼痛。
42.如第37段所述的方法，其中所述DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的病状或疾病是EP1和/或EP4受体介导的病状或疾病。
43.如第42段所述的方法，其中所述DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的病状或疾病是过敏性病状。
44.如第37段所述的方法，其中所述病状是皮肤过敏症。
45.如第37段所述的方法，其中所述病状是眼部过敏症。
46.如第37段所述的方法，其中所述病状是呼吸系统过敏症。
47.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病选自由鼻塞、鼻炎以及哮喘组成的组。
48.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病与疼痛有关。
49.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病选自由关节炎、偏头痛以及头痛组成的组。
50.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病与胃肠道有关。
51.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病选自由消化性溃疡、胃灼热、反流性食管炎、糜烂性食管炎、非溃疡性消化不良、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染、喉炎(alrynitis)以及肠易激综合症组成的组。
52.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病选自由痛觉过敏和异常性疼痛组成的组。
53.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病与粘液分泌有关。
54.如第37段所述的方法，其中所述粘液分泌是胃肠粘液分泌。
55.如第37段所述的方法，其中所述粘液分泌发生于鼻、鼻窦、喉咙或肺中。
56.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病与腹部绞痛有关。
57.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病是肠易激综合症。
58.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病是出血性病症。
59.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病是睡眠病症。
60.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病是肥大细胞增多症。
61.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病与体温升高有关。
62.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病与高眼压和青光眼有关。
63.如第37段所述的方法，其中所述病状或疾病与低眼压有关。
64.如第37段所述的方法，其中所述病状涉及用于治疗疼痛、炎症以及其它不希望的后遗症的外科程序，其中所述外科程序包括切口、激光手术或植入。
65.如第37段所述的方法，其中所述病状与疼痛和炎症以及术后瘢痕和瘢痕瘤形成有关。
66.一种药物产品，其包含具有下式的化合物
Figure BDA00002816757600141
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R2和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数；但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；并且，
W选自由烷基和芳基组成的组
或其药学上可接受的盐或前药，其中所述产品被封装并且贴标签用于治疗或预防选自由以下组成的组的疾病或病状：葡萄膜炎、过敏性病状、哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、动脉粥样硬化、凝血病症、骨骼病症、癌症、细胞赘生性转化、慢性阻塞性肺病以及其它形式的肺炎、充血性心力衰竭、糖尿病性视网膜病、需要抗凝血治疗的疾病或病状、需要控制骨骼形成与再吸收的疾病、生殖病症、体温过高、坏疽、青光眼、体温过低、免疫和自身免疫性疾病、炎症性病状、转移性肿瘤生长、偏头痛、粘液分泌失调、鼻塞、鼻炎症、闭塞性血管疾病、高眼压、低眼压、骨质疏松症、疼痛、常年性鼻炎、肺充血、肺动脉低压、雷诺氏病、器官移植和搭桥手术中的排异反应、呼吸系统病状、类风湿性关节炎、鼻漏、休克、睡眠病症、醒睡周期紊乱、运动损伤、肌肉痛楚和疼痛；和用于减少疼痛、炎症以及瘢痕和瘢痕瘤形成的外科助剂。
67.一种药物组合物，其包含具有下式的化合物
Figure BDA00002816757600151
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R2和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数；但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；并且
W选自由烷基和芳基组成的组
或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
附图简述
图1和图1a示出用于制备本发明的化合物的反应方案，其中在本发明的以下描述中，R是R5和/R6或并且R2是Z-W；
图2示出调节受TNFα刺激的人巨噬细胞的IL-8分泌(n＝三个供体，由细胞活力标准化)；
图3示出调节受TNFα刺激的人巨噬细胞的MCP-1分泌(n＝三个供体，由细胞活力标准化)；
图4示出调节受LPS刺激的人巨噬细胞的TNFα分泌(n＝三个供体，由细胞活力标准化)；
图5示出调节受TNFα刺激的人巨噬细胞的MDC分泌(n＝三个供体，由细胞活力标准化)；
图6示出调节受LPS刺激的人巨噬细胞的RANTES分泌(n＝三个供体，由细胞活力标准化)；
图7示出调节受LPS刺激的人巨噬细胞的MDC分泌(n＝三个供体，由细胞活力标准化)；
图8示出调节受TNFα刺激的人巨噬细胞的MIP-1β分泌(n＝三个供体，由细胞活力标准化)；
图9示出调节受TNFα刺激的人巨噬细胞的RANTES分泌(n＝三个供体，由细胞活力标准化)；
图10示出本发明的某些化合物对过敏性结膜瘙痒的作用；
图11示出本发明的某些化合物对过敏性结膜瘙痒的作用；以及，
图12示出当在葡萄膜炎模型中测试时，本发明的某些化合物具有剂量依赖性作用。
发明详述
本发明提供具有以下通式的化合物：
Figure BDA00002816757600181
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代或氟代烷基取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R2和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数；但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；
W选自由烷基和芳基组成的组；
优选地，R1选自由OH和NHSO2CF3组成的组；
优选地，R2是H；
优选地，R3是H；
优选地，R4是烷基；
更优选地R4是甲基；
优选地，R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基、芳氧基组成的组；
更优选地R5选自由H、烷基、烷氧基、卤素以及氟化的烷基和氟化的烷氧基组成的组；
最优选地，R5选自由氯代、溴代以及三氟代甲基组成的组；
优选地，Y是(CH2)；
优选地，Z是O；
优选地，W选自由异烷基、环烷基、苯基以及卤素取代的苯基组成的组；
更优选地，W选自由具有3至6个碳原子的异烷基、环丁基、环戊基以及环己基组成的组；
更优选地，W是环戊基或3-戊基；
本发明的最优选的化合物选自由以下组成的组：N-(3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟代甲烷磺酰胺、
3-{1-[5-氯代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸、
3-{1-[5-溴代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸、
3-[1-(5-溴代-2-环戊基甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸、以及，
3-[1-(2-环戊基甲氧基-5-三氟代甲基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。
可以根据如已公布的美国专利申请2007/0060596中所述的用于制备类似化合物的方法制备本发明的某些化合物，所述专利申请以引用的方式并入本文。如图1中所示，优选地，通过使{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛与三甲基膦酰基乙酸酯反应产生如图1中所示的(E)-3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯来制备本发明的某些优选的化合物。优选地，所述卤代选自由氯代、氯代以及溴代组成的组。更优选地所述卤代烷基是三氟代甲基。
优选地，所述烷氧基选自由以下烷氧基组成的组，即：其中所述烷基是支链烷基或环烷基；更优选地所述烷基选自由具有4至7个碳原子的支链烷基和以下环烷基甲基组成的组，即其中所述环烷基是环丁基、环戊基或环己基并且最优选地所述烷基是3-戊基或环戊基甲基。
将(E)-3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯氢化产生对应的3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸。
优选地，在铂催化剂存在下进行所述氢化。
水解3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸甲酯产生3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸。
可以通过在吡啶存在下使3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸与三聚氟氰反应产生3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰氟并且接着在DMAP存在下使所述3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰氟与三氟代甲烷磺酰胺反应产生N-(3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟-甲烷磺酰胺来使3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸转化成对应的N-(3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟-甲烷磺酰胺。
以下实施例旨在说明本发明。
图1和实施例中使用的试剂和条件可以缩写如下：
Ac是乙酰基；
DCM是二氯甲烷；
TFA是三氟乙酸；
RT是室温；
Ph是苯基；
DiBAL-H是二异丁基氢化铝；
DMF是二甲基甲酰胺；
Et是乙基；
THF是四氢呋喃；
DMAP是4-二甲基氨基吡啶；
HEPES是4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)。
实施例1
N-(3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟代甲烷磺酰胺，10。
Figure BDA00002816757600221
步骤1
N′-(5-氯代-2-羟基-苄基)-肼羧酸叔丁酯1
Figure BDA00002816757600222
将5-氯代-2-羟基苯甲醛(1.5g，9.3mmo1)、肼基甲酸叔丁酯(1.25g，9.3mmol)以及乙酸(0.54mL，9.3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在N2氛围下在室温下搅拌30分钟。然后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.20g，27.9mmol)并且将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。用2MHCl(15mL)完全淬灭反应并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物分配于水(50mL)与CH2Cl2(25mL)之间。用CH2Cl2(25mL)萃取水层。用水(2×75mL)洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)并且蒸干，得到呈白色固体状的肼1，2.6g(100％)。
步骤2
1-(5-氯代-2-羟基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯2
Figure BDA00002816757600231
用TFA(20mL)处理N′-(5-氯代-2-羟基-苄基)-肼羧酸叔丁酯1(9.3mmol)在CH2Cl2中的悬浮液并且在室温下搅拌过夜。在真空中去除挥发物。将残余物溶解于AcOH(20mL)中并且缓慢添加至2，4-二氧代戊酸乙酯在AcOH(10mL)中的溶液。将所得到的混合物回流1小时、冷却并且在室温下搅拌16小时。过滤沉淀的1-(5-氯代-2-羟基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯2并且用乙醚洗涤。将白色固体在干燥器中干燥过夜，得到1.2g(45％)。
步骤3
1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯3。
Figure BDA00002816757600241
将碳酸钾(0.84g，6.1mmol)、碘化钾(0.34g，2.0mmol)和4-氯苄基溴(0.38g，2.2mmol)添加至1-(5-氯代-2-羟基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯2(0.6g，2.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将所得到的混合物在100℃下加热过夜。将混合物倒入水(20mL)中并且用Et2O(3×15mL)萃取。合并有机层、用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空中去除挥发物，得到0.56g(71％)呈白色固体状的1-(2-苄氧基-5-氯代-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯3。
步骤4
{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-甲醇，4
在N2氛围下将1MLiAlH4的Et2O溶液(2.2mL，2.20mmol)添加至酯3(0.3g，0.72mmol)在THF(6mL)中的溶液中。将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。逐滴添加2M NaOH(2mL)并且通过过滤去除沉淀物。在真空中去除挥发物。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用水(2×15mL)、盐水(15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并且蒸干，得到0.16g(60％)呈白色固体状的醇4。
步骤5
{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(CSRBALDEHYDE)，5。
Figure BDA00002816757600251
将醇4(0.57g，1.3mmol)与0.5M戴斯-马丁高碘烷(9.05ml，4.1mmol)在CH2Cl2(25ml)中的溶液在N2氛围下在室温下搅拌3小时。用Na2S2O3的10％水溶液(10ml)淬灭反应混合物并且用更多CH2Cl2(10ml)萃取。用水(10ml)洗涤有机层、干燥(Na2SO4)并且在真空中去除挥发物。通过MPLC(5gSiO2滤筒，洗脱液70％异己烷-30％CH2Cl2)纯化残余物得到醛50.3g(64％)。
步骤6
(E)-3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯，6。
Figure BDA00002816757600261
将醛5(0.25g，0.65mmol)、LiCl(0.03g，1.21mmol)、三甲基膦酰基乙酸酯(0.11mL，0.71mmol)以及DBU(0.19mL，1.21mmo1)在CH3CN(10mL)中的溶液在N2氛围下在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于2MHCl(15mL)与EtOAc(20mL)之间。分离有机层，用饱和NaHCO3(15mL)、盐水(15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并且在真空中去除挥发物，得到粗酯6，0.31g(99％)。
步骤7
3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸甲酯，7。
Figure BDA00002816757600262
将预先用氮净化过的不饱和酯6(0.31g，0.65mmol)与5％Pt/C(0.01g)在THF(6mL)和MeOH(12mL)中的悬浮液在氢氛围(气囊)下在室温下搅拌过夜。经由通过Hyflo过滤去除铂并且将滤液蒸干得到饱和酯7，0.31g(99％)。
步骤8
3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸8。
Figure BDA00002816757600271
将LiOH(0.06g，1.40mmol)在水(2mL)中的溶液添加至酯7(0.31g，0.65mmol)在THF(5mL)中的溶液中并且将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除挥发物。用水(5mL)稀释残余物并且用2M HCl酸化至pH1。通过过滤分离呈白色固体状的酸8并且用水洗涤并且用KOH在干燥器中干燥过夜，得到0.09g(34％)。
步骤9
3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰氟9。
Figure BDA00002816757600272
在N2氛围下将60μL吡啶和300μL(3.4mmol)三聚氟氰添加至酸8(0.19g，0.46mmol)在无水THF中的溶液中。将混合物回流2小时，冷却至室温、用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。在用MgSO4干燥之后，在真空中去除溶剂得到0.14g(72％)粗酰基氟。粗酰基氟不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤10
N-(3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟-甲烷磺酰胺，10。
将三氟代甲烷磺酰胺0.147g(0.98mmol)添加至酰基氟9(0.14g，0.33mmol)与DMAP0.161g(1.3mmol)在无水DCM中的溶液中。将混合物在氮氛围下搅拌16小时，随后用EtOAc稀释。用2M HCl洗涤有机相，接着用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且蒸干。用二氧化硅纯化粗酰基磺酰胺10得到0.13g白色固体(72％)。
实施例2
3-{1-[5-氯代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙
酸，17。
步骤1
Figure BDA00002816757600291
1-(2-苄氧基-5-氯代-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，11。
Figure BDA00002816757600292
按照实施例1步骤3中的方法制备标题化合物，但用苄基溴替代4-氯苄基溴。
步骤2
[1-(2-苄氧基-5-氯代-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇，12。
Figure BDA00002816757600293
按照实施例1步骤4中的方法制备标题化合物。
步骤3
1-(2-苄氧基-5-氯代-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛，13。
按照实施例1步骤5中的方法制备标题化合物。
步骤4
(E)-3-[1-(2-苄氧基-5-氯代-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸甲酯，14。
Figure BDA00002816757600302
将(甲氧基羰基亚甲基)三苯基正膦2g(6mmol)添加至醛13(1g，2.9mmol)在THF中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌70小时。用EtOAc稀释混合物并且用2MHCl、饱和NaHCO3以及盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥并且在真空中蒸发。用二氧化硅纯化粗不饱和酯14得到1.2g白色固体(99％)。
步骤5
3-[1-(5-氯代-2-羟基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸甲酯，15。
将不饱和酯14，(1.2g，2.9mmol)与0.12gPtO2在乙酸(25mL)和浓HCl(5mL)中的搅拌溶液在室温下氢化16小时。经由通过Hyflo过滤去除催化剂并且将滤液蒸干，得到饱和酯15，0.8g(90％)。
步骤6
3-{1-[5-氯代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸甲酯16
将碳酸钾0.15g(1.26mmol)、碘化四丁铵0.03g以及3-氯甲基戊烷0.15g(1.26mmol)添加至3-{1-(5-氯代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸甲酯15(0.2g，0.63mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将所得到的混合物在微波反应器中在150℃下加热。将混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)并且在真空中去除挥发物，得到0.21g(84％)呈白色固体状的甲酯16。
步骤7
3-{1-[5-氯代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸，17。
按照实施例1步骤8中的方法制备标题化合物。
实施例3
3-{1-[5-溴代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸，18。
Figure BDA00002816757600322
按照实施例1和实施例2中描述的方法制备标题化合物，但最初(实施例1步骤1)以5-溴代-2-羟基苯甲醛为原料。
实施例3(a)
最初以5-溴代-2-羟基苯甲醛为原料以类似方式制备3-{1-[5-氯代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸。
实施例4
3-[1-(5-溴代-2-环戊基甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸19。
Figure BDA00002816757600331
按照实施例1和实施例2中描述的方法制备标题化合物，但最初(实施例1步骤1)以5-溴代-2-羟基苯甲醛为原料并且用氯甲基环戊烷替代实施例2步骤6中的3-氯甲基戊烷。
实施例4(a)
也按照实施例1和实施例2中描述的方法制备3-[1-(5-氯代-2-环戊基甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸，但最初(实施例1步骤1)以5-氯代-2-羟基苯甲醛为原料并且用氯甲基环戊烷替代实施例2步骤6中的3-氯甲基戊烷。
实施例5
3-[1-(2-环戊基甲氧基-5-三氟代甲基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸，19。
Figure BDA00002816757600341
按照实施例1和实施例2中描述的方法制备标题化合物，但最初(实施例1步骤1)以5-三氟代甲基-2-羟基苯甲醛为原料并且用氯甲基环戊烷替代实施例2步骤6中的3-氯甲基戊烷。
本发明提供一种制备3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸的方法，所述方法包括水解3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸甲酯产生3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组，例如，所述卤代烷基可以是三氟代甲基。
优选地，所述烷氧基可以选自由以下烷氧基组成的组，即：其中所述烷基包含4至7个碳原子。
优选地，所述烷基可以选自由3-戊基和环戊基甲基组成的组。
可以通过使对应的(E)-3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯氢化产生3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸来制备所述3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸，例如，可以在铂催化剂存在下进行所述氢化。
可以通过使三甲基膦酰基乙酸酯与对应的{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛反应产生所述(E)-3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯来制备所述(E)-3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯。
如可以从上述实施例所理解，本发明还提供一种制备N-(3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟-甲烷磺酰胺的方法，所述方法包括步骤(a)使对应的3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸与三聚氟氰反应产生3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰氟和(b)使所述3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰氟与三氟代甲烷磺酰胺反应产生N-(3-{1-[5-卤代或卤代烷基-2-(4-氯代-苄氧基或4-氯代-烷氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟-甲烷磺酰胺。
优选地，在吡啶存在下进行所述步骤(a)并且在DMAP存在下进行所述步骤(b)。
使用人重组前列腺素受体(DP1、EP1-4、FP、IP以及TP)稳定细胞系如下测试上述化合物的PG拮抗剂活性：
为了测量Gs和Gi偶联的前列腺素受体作为Ca2+信号的反应，使用嵌合G蛋白cDNA。如下建立过度表达人前列腺素DP1、EP1-4、FP、IP以及TP受体的稳定细胞系：
简单地说，将人前列腺素DP1、EP2以及EP4受体cDNA与含有血细胞凝集素(haemagglutanin)(HA)表位的嵌合GqscDNA共转染；将人前列腺素EP3受体与嵌合Gqi-HA共转染；人EP1、FP、IP和TP受体cDNA未与外源性G蛋白一起表达。将Gqs和Gqi嵌合cDNA(MolecularDevices，Sunnyvale，CA，U.S.A.)以及前列腺素受体的cDNA克隆至具有潮霉素B选择标志物的pCEP4载体中。通过FuGENE6转染试剂(RocheAppliedScience，Indianapolis，IN，USA)实现转染至HEK-293EBNA(Epstein-Barr病毒核抗原)细胞中。根据潮霉素抗性选择稳定转染子。因为Gqs和Gqi包含HA表位，所以使用抗小鼠HA单克隆抗体和缀合辣根过氧化物酶(HRP)的二次抗体通过蛋白质印迹分析检测G蛋白表达，而通过FLIPR筛选检测前列腺素受体的功能性表达(Matias等，2004)。通过用于Ca2+信号传导的FLIPR功能测定(如以下所描述)，使用之前公布的拮抗剂在10μM下针对标准激动剂的连续稀释液来验证这些稳定细胞系。
使用呈384格式的FLIPRTETRA系统(MolecularDevices，Sunnyvale，CA，USA)进行Ca2+信号传导研究。这是用于细胞基测定的高通量仪器以便监测与GPCR和离子通道相关的Ca2+信号传导。将细胞以5×104个细胞/孔的密度接种于BioCoat涂有聚-D-赖氨酸的黑壁透明底部384孔板(BDBiosciences，Franklinlakes，NJ，USA)中并且允许在培养箱中在37℃下贴壁生长过夜。然后使用ELx405SelectCW微板洗涤器(BioTek，Winooski，VT，USA)用HBSS-HEPES缓冲液(无碳酸氢盐和酚红的汉克氏(Hanks’)平衡盐溶液，20mM HEPES，pH7.4)洗涤细胞两次。在使用2×10-6M的最终浓度的Ca2+感光染料Fluo-4AM(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)在黑暗中染料负载60分钟之后，用HBSS-HEPES缓冲液洗涤板4次以便去除过量染料并且在各孔中留下50μl缓冲液。然后将板放置于FLIPRTETRA仪器中并且允许在37℃下平衡。将25μl体积的AGN-211377添加至各孔中得到0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM以及30μM的最终浓度；或对于过度表达TP受体的细胞得到0.067μM、0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.67μM以及1μM的最终浓度。对于表达人重组DP1、EP1、EP2、EP3、EP4、FP和IP受体的细胞来说，在4.5分钟之后，注射25μl体积的对应受体的标准激动剂的7-点连续稀释液(以10倍连续稀释度增量从10-11M至10-5M的最终浓度)。用于人重组TP受体的标准激动剂的剂量范围是10-12M至10-6M。HBSS-HEPES缓冲液用作标准激动剂的阴性对照。在470-495nm下用LED(发光二极管)激发对细胞进行激发并且在515-575nm下通过发射滤镜测量发射。使用FLIPRTETRA读取测定板3.5分钟。记录各孔的荧光强度的峰值增加。在各板上，每种剂量的阴性对照、阳性对照的剂量反应以及拮抗剂-激动剂的共处理是一式三份。标准激动剂如下：DP＝BW245C、EP1-EP4＝PGE2、FP＝17-苯基-PGF2a、IP＝西卡前列素(Cicaprost)以及TP＝U-46619。相对于具有10-6M的标准激动剂的媒介物对照物(阳性对照)来表示含有药物的各孔中的峰值荧光变化。为了获得浓度-反应曲线，在所希望的浓度范围内在各板中一式三份测试化合物。
关于人重组前列腺素受体DP2的Ca2+信号研究
在Millipore进行FLIPR功能性测定以监测针对由Millipore产生的Chem-5专有宿主细胞系中稳定表达的人DP2受体的抗哮喘活性。在添加标准激动剂之前，将化合物在10μM下与媒介物对照物(含1％乙醇的HBSS-HEPES缓冲液)一起于测定孔中点样。在黑暗中在室温下孵育测定板10分钟。然后进行标准激动剂PGD2的10-12M至10-5M的8点连续稀释剂量反应。使用FLIPRTETRA读取测定板90分钟。收集荧光测量值以便计算IC50值。进行测定至少3次以便得到n＝3。
数据处理
所有板进行适当基线校正。输出最大荧光值。首先使用非线性回归曲线拟合通过ActivityBase处理n＝1的原始数据以便计算各数据点相对于阳性对照(=10-6M的标准激动剂)的活性百分比。然后将n＝3的此数据输出至GraphPad Prism4以便计算标准激动剂的平均EC50，并且使用非线性回归曲线拟合计算IC50(用于抑制一半标准激动剂活性所要求的拮抗剂的浓度)，其中限制条件是下限常数等于0并且上限常数等于100。计算Kb＝[拮抗剂浓度]/(IC50/EC50-1)。当没有检测到拮抗作用或当Kb≥10,000nM时，拮抗剂被定义为没有活性(NA)。
上述测试的结果报告于以下表1中。
表1
实施例编号 FP DP1 EP1 EP2 EP3 EP4 IP TP
1 140 280 22 3100 1400 150 620 12
4a 110 280 80 4500 NA 180 1200 3
5 63 220 24 3400 NA 240 6800 7
3a 180 220 71 2900 7100 68 1100 5
4 75 240 24 1200 7800 120 1600 30
3 75 140 40 2300 NA 85 1600 9
(FLIPR)Kb(nM)，NA＝无活性的
如表1中所示，本发明的优选化合物是对FP、DP、EP1、EP4以及TP受体具有活性但对EP2和EP3受体无活性的泛拮抗剂。因此，这些化合物具有使他们适用于治疗由EP2和/或EP3受体介导的疾病和病状而没有由FP、DP、EP1、EP4和TP受体介导的副作用的生物选择性特征。
因此，可以施用本发明的化合物来治疗DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状。
例如，所述疾病或病状可以与炎症有关，或所述DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状可以选自由以下组成的组：过敏性病状、哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、葡萄膜炎以及相关病症、动脉粥样硬化、凝血病症、骨骼病症、癌症、细胞赘生性转化、慢性阻塞性肺病以及其它形式的肺炎、充血性心力衰竭、糖尿病性视网膜病、需要抗凝血治疗的疾病或病状、需要控制骨骼形成与再吸收的疾病、生殖病症、坏疽、青光眼、体温过高、免疫和自身免疫性疾病、炎症性病状、转移性肿瘤生长、偏头痛、粘液分泌失调、鼻塞、鼻炎症、闭塞性血管疾病、高眼压、低眼压、骨质疏松症、类风湿性关节炎、疼痛、常年性鼻炎、肺充血、肺动脉低压、雷诺氏病、器官移植和搭桥手术中的排异反应、呼吸系统病状、多毛症、鼻漏、休克、睡眠病症以及醒睡周期紊乱。
所述化合物可以作为眼科学中的外科助剂施用用于白内障摘除和人工晶状体插入、眼部植入程序、屈光性放射状角膜切开术以及其它眼科(ophthalmogical)激光程序或在涉及皮肤切口、缓解疼痛和炎症以及术后瘢痕形成/瘢痕瘤的程序中作为外科助剂施用用于治疗运动损伤和肌肉和关节中的一般性痛楚和疼痛。
优选地，所述DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的病状或疾病是EP1和/或EP4受体介导的病状或疾病。
优选地，所述DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的病状或疾病是过敏性病状，例如，皮肤过敏症、或眼部过敏症、或呼吸系统过敏症(例如，鼻塞、鼻炎以及哮喘)。
所述病状或疾病可以与疼痛有关。
所述病状或疾病可以选自由关节炎、偏头痛以及头痛组成的组。
所述病状或疾病可以与胃肠道有关，其中所述病状或疾病可以是消化性溃疡、胃灼热、反流性食管炎、糜烂性食管炎、非溃疡性消化不良、幽门螺杆菌感染、喉炎(alrynitis)以及肠易激综合症。
所述病状或疾病可以选自由痛觉过敏和异常性疼痛组成的组，或所述病状或疾病可以与粘液分泌有关，其中所述粘液分泌胃肠粘液分泌，或发生于鼻、鼻窦、喉咙或肺中。
所述病状或疾病与腹部绞痛有关，例如，所述病状或疾病可以是肠易激综合症。
所述病状或疾病可以是出血性病症，或睡眠病症，或肥大细胞增多症。
所述病状或疾病可以与体温升高、或高眼压和青光眼、或低眼压有关。
所述病状可以涉及用于治疗疼痛、炎症以及其它不希望的后遗症的外科程序，其中所述外科程序包括切口、激光程序或植入。
本发明还涉及一种治疗由以由细胞因子和/或趋化因子的分泌引起的单核细胞浸润为特征的炎症性疾病引起的炎症的方法，所述方法通过向需要所述治疗的患者施用包含本发明的化合物的药物组合物来达成。
目前发现本发明的化合物有效减少TNF家族细胞因子(TNFα)的产生，并且典型白细胞介素-1(IL-1)家族细胞因子尤其重要。这些细胞因子发挥广泛范围的生物和病理学作用。它们经由NFκB信号传导途径通过刺激多种促炎性细胞因子(包括它们本身)的释放在炎症和RA发病机理中起关键作用。虽然减轻50％-65％患者的RA的症状，但是与化学合成的小分子相比使用TNFα抗体是非常昂贵的、因通常要求注射而不方便施用并且一直与结核、淋巴瘤以及其它不良作用有关。与在系统中完全消除所有循环TNFα的TNFα抗体不同；本发明的化合物仅通过抑制促炎性PG受体来减少TNFα的产生。因此与提高感染性和癌性倾向的TNFα抗体相关的不良作用的可能性较低。
动脉粥样硬化的早期和晚期阶段中的事件级联中涉及促炎性因子TNF、RANTES以及MCP-1。在临床研究中血浆MCP-1水平一直与心血管疾病风险因素有关。血小板活化导致MIP-1α、RANTES以及IL-8的释放，它们吸引白细胞并且进一步活化其它血小板。这些证据提供体内平衡、感染以及炎症与动脉粥样硬化发展之间的直接联系。本发明的化合物能够同时靶向炎症、血栓症以及动脉粥样硬化血栓症的多种生物标志物，这样可以给予本发明的化合物在治疗动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓症中的药用潜力。因此，本发明的化合物不大可能与如在COXIB的情况下的心血管倾向相关，相反它可能甚至对心血管功能具有有益影响。
总之，由于本发明的化合物能够抑制一些关键促炎性细胞因子/趋化因子IL-8、MCP-1、MDC、RANTES以及TNFα的合成，因此它们在RA治疗中不仅至少与COXIB和NSAID一样有效，而且在RA治疗中是更安全的疗法。它们也是用于心血管疾病的潜在疗法。
本发明的化合物至少部分通过减少由患者暴露于兴奋剂造成的某些细胞因子和/或趋化因子的分泌的量来治疗或预防炎症。
具体的说，VEGF、MIP-1β、IL-8、MCP-1，，，，，，MDC以及RANTES的分泌在那些所述分泌由脂多糖(LPS)和/或TNFα引发的情况下减少。
白细胞介素-8(IL-8)：充当中性粒细胞的有效化学引诱物和活化因子，IL-8回应于IL-1或TNFα的刺激而产生。IL-8不仅造成类风湿性关节炎(RA)滑液中的中性粒细胞的大比例的趋化活性，而且是RA滑膜中的有效血管生成因子。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1或CCL-2)：不仅被认为在以单核细胞浸润为特征的炎症性疾病(如RA类风湿性关节炎、牛皮癣以及动脉粥样硬化)中起作用，而且也与其它疾病有关，如特应性皮炎、肾病、胸膜炎、过敏症和哮喘、结肠炎、子宫内膜异位、多肌炎和皮肌炎、葡萄膜炎、再狭窄、脑炎以及肥胖症。MCP-1还控制糖尿病和糖尿病诱发的动脉粥样硬化中涉及的血管细胞中的白细胞转运。MCP-1抗体是用于治疗MCP-1/CCR2介导的多种炎症性疾病的潜在治疗剂。
肿瘤坏死因子α(TNFα)：主要由巨噬细胞分泌并且由于它在活化细胞因子级联中的重要性而得到公认。TNFα刺激促炎性细胞因子/趋化因子、胶原酶、金属蛋白酶以及其它炎症性介体的产生；活化内皮细胞和中性粒细胞；促进T细胞和B细胞生长以及刺激骨再吸收。TNFα抗体英夫利昔单抗(infliximab)不仅减少局部和全身促炎性细胞因子/趋化因子的产生，而且还减少血清MMP-3产生、一氧化氮合酶活性、VEGF释放以及发炎关节中的血管生成。
巨噬细胞源性趋化因子(MDC)诱导单核细胞源性树突状细胞、活化T细胞和自然杀伤(NK)细胞的趋化性(Ho等，2003)。由过敏性炎症中涉及的三种主要细胞类型高度表达：嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及Th2淋巴细胞(Garcia等，2005)，以及在特应性皮炎中高度表达(Pivarcsi等，2005)，MDC在炎症性疾病中起作用(如过敏性哮喘和特应性皮炎)(Ho等，2003)。在患有特应性皮炎的患者的角质化细胞中显著增强，MDC可以是用于炎症性皮肤疾病(如特应性皮炎)的候选治疗靶点(Qi等，2009)。MDC还与RA的疾病活性有关。在RA患者体内用改善疾病的抗风湿药物来氟米特和甲氨蝶呤联合治疗之后，血浆MCP-1和MDC浓度显著更低，并且炎症性细胞至炎症部位中的聚集也显著更低(Ho等，2003)。此外，MDC还放大血小板活化并且一直与动脉粥样硬化疾病(包括血栓症)的发病机理相关(Gleissner等，2008)。
调节活化、正常T细胞表达和分泌(RANTES)是用于血液单核细胞、记忆T辅助细胞以及嗜酸性粒细胞的化学引诱物，并且在白细胞至炎症部位的聚集中起着积极作用。它还刺激组胺从嗜碱性粒细胞释放、活化嗜酸性粒细胞并且造成低密度嗜酸性粒细胞，这与疾病如哮喘和过敏性鼻炎相关。RANTES受体CCR5还在动脉粥样硬化中涉及的细胞(例如单核细胞/巨噬细胞、T淋巴细胞或Th1型细胞)上表达，并且专门介导RANTES引发的动脉粥样硬化斑块形成(Zemecke等，2008)。与MCP-1一样，以RANTES刺激增强了RA成纤维细胞样滑膜细胞中IL-6和IL-8的产生；升高软骨细胞的MMP-3产生、并且抑制蛋白聚糖合成以及增强蛋白聚糖从软骨细胞的释放(Iwamoto等，2008)。发现MCP-1和RANTES都在过敏性肺炎、肺白细胞浸润、支气管高反应性以及哮喘的发病机理中的嗜酸性粒细胞的聚集中起着重要作用(Conti等，2001)。与MCP-1类似，RANTES还增强神经系统内的炎症性反应，其在多发性硬化症的发病机理中起着明显作用(Conti等，2001)。用于RANTES的抑制剂可以在治疗炎症、CNS病症、寄生虫病、癌症、自身免疫性疾病和心脏疾病中提供临床效益(Castellani等，2007)。
虽然图2至图9中示出使用本发明的化合物使上述细胞因子的分泌减少，但据信本发明的化合物也有效减少ENA-7、PAI-1、CD-10、G-CSF、GM-CSF、IL-1α以及IL-18的分泌。
如以下所述还测试本发明的化合物治疗葡萄膜炎的功效。
花生四烯酸诱发的葡萄膜炎
本方案的原理是使用花生四烯酸直接产生眼前段葡萄膜炎，与使用脂多糖(LPS)间接释放花生四烯酸相反。
诱发葡萄膜炎：
使用重2.5至3kg的清醒雄性或雌性荷兰黑带有色素兔进行所有活体内裂隙灯研究。每个测试组采用4只动物。每只动物的右眼接受35μl局部施用的测试并且每只动物的对侧左眼接受35μl局部施用的媒介物(t＝0分钟)，接着30分钟之后用35μl0.5％花生四烯酸钠在双眼的表面上进行处理(t＝30分钟)。在花生四烯酸钠攻击之后60分钟(t＝90分钟)在白光和蓝光下以接近45°的角度通过通过1mm和5mm狭缝宽度以16×放大率的通过裂隙灯检查双眼。
测量前房白细胞浸润：
使用数值评分系统测量前房白细胞浸润以估算由5mm狭缝宽度界定的每区的细胞数量：0＝每区无细胞(无反应)；1＝每区1至10个细胞(轻度)；2＝每区11至20个细胞(中度)；3＝每区26至50个细胞(重度)；4＝每区多于50个细胞(过度)。结果报告为平均分值±S.E.M。
结果在图12中示出。在图12中，在0.1％、0.3％以及1％的浓度下测试实施例3和3a的化合物并且观察到各化合物的剂量依赖性反应。
根据“CharacterizationofReceptorSubtypesInvolvedinProstanoid-InducedConjunctivalPruritisandTheirRoleinMediatingConjunctival Itching”，卷279，第1期，(JPET)279，137-142’1996中描述的方法测试本发明的化合物在缓解瘙痒中的功效。结果在图10和图11中报告。两个实验中的结果显示在使用图3和图3(a)的化合物的情况下瘙痒-抓挠事件的数量显著较低，由此表明本发明的化合物可用于治疗过敏性结膜炎。
使用品系TA98和TA100借助于埃姆斯试验(Ames Test)测试图3和图3(a)的化合物的致突变性。两种化合物的结果都是阴性。
最后，可以用本发明的化合物治疗的所述病状可以与疼痛和炎症以及术后瘢痕和瘢痕瘤形成有关。
考虑到可以用本发明的组合物治疗的各种疾病和病状，提供包含具有下式的化合物的药物产品
Figure BDA00002816757600441
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R2和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数；但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；并且
W选自由烷基和芳基组成的组
或其药学上可接受的盐或前药，其中所述产品被封装并且贴标签用于治疗或预防选自由以下组成的组的疾病或病状：葡萄膜炎、过敏性病状、哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、动脉粥样硬化、凝血病症、骨骼病症、癌症、细胞赘生性转化、慢性阻塞性肺病以及其它形式的肺炎、充血性心力衰竭、糖尿病性视网膜病、需要抗凝血治疗的疾病或病状、需要控制骨骼形成与再吸收的疾病、生殖病症、体温过高、坏疽、青光眼、体温过低、免疫和自身免疫性疾病、炎症性病状、转移性肿瘤生长、偏头痛、粘液分泌失调、鼻塞、鼻炎症、闭塞性血管疾病、高眼压、低眼压、骨质疏松症、疼痛、常年性鼻炎、肺充血、肺动脉低压、雷诺氏病、器官移植和搭桥手术中的排异反应、呼吸系统病状、类风湿性关节炎、鼻漏、休克、睡眠病症、醒睡周期紊乱、运动损伤、肌肉痛楚和疼痛；和用于减少疼痛、炎症以及瘢痕/瘢痕瘤形成的外科助剂。
本领域的普通技术人员将会容易地理解为了施用，本文公布的化合物可以与药学上可接受的赋形剂混合，所述赋形剂本身在本领域中是熟知的。确切地说，待全身性施用的药物，它可以被配制成散剂、丸剂、片剂等，或被配制为适合用于口服或肠胃外施用或吸入的溶液、乳剂、悬浮液、气雾剂、糖浆或酏剂。
对于固体剂型，无毒固体载体包括但不限于药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚烷二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖以及碳酸镁。固体剂型可以是无包衣的或它们可以通过已知技术进行包衣以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在一段更长的时期内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以通过美国专利号4,256,108；4，166,452以及4,265,874中描述的技术进行包衣以便形成用于控制释放的渗透治疗片剂。药学上可施用的液体剂型可以包含例如本发明的一种或多种化合物与任选的药用助剂在载体(如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中的溶液或悬浮液，由此形成溶液或悬浮液。必要时，待施用的药物组合物还可以包含少量无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。此类助剂的典型实例是乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这些剂型的实际方法对于本领域的技术人员是已知的或将是显而易见的；例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，第16版，1980。待施用的制剂的组合物在任何情况下包含一定量的一种或多种本发明的适用化合物，所述量是有效提供所希望的治疗效果的量。
肠胃外施用一般以注射为特征，所述注射为皮下、肌肉内或者静脉内注射。可注射制剂可以以常规形式制备为液态溶液或悬浮液、适合在注射之前在液体中溶解或悬浮的固体形式、或者制备为乳液。适合的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等。此外，必要时，待施用的可注射的药物组合物还可以包含少量无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
施用的目前适用的本发明的一种或多种化合物的量当然取决于所希望的一种或多种治疗效果、所治疗的具体哺乳动物、哺乳动物病状的严重性和性质、施用方式、所采用的一种或多种具体化合物的效力和药效学以及处方医师的判断。目前适用的一种或多种化合物的治疗有效剂量优选地是在每天约0.5ng/kg或每天约1ng/kg至每天约100mg/kg的范围内。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物制备溶液。眼用溶液应该优选地用适当的缓冲系统保持在舒适的pH。制剂还可以包含药学上可接受的常规防腐剂、稳定剂以及表面活性剂。
可以用于本发明的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞以及硝酸苯汞。适用表面活性剂是(例如)吐温80。同样，各种适用媒介物可以用于本发明的眼用制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素以及纯水。
需要或适宜时可以添加张力调节剂。它们包括但不限于盐(尤其为氯化钠、氯化钾)、甘露醇以及甘油、或任何其它适合的眼科上可接受的张力调节剂。
可以使用各种用于调节pH的缓冲液和手段，只要所得到的制剂是眼科上可接受的即可。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液以及硼酸盐缓冲液。需要时可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
类似地，用于本发明的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚以及丁基化羟基甲苯。
可以包括于眼用制剂中的其它赋形剂组分是螫合剂。适用螯合剂是依地酸(edentate)二钠，不过还可以使用其它螯合剂来替代它或与它结合使用。
对于局部使用，采用含有本发明的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。局部制剂通常可以包括药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐系统以及润肤剂。
本发明的化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病状；适当剂量的选择完全在本领域的技术人员的知识范围内。
本发明在范围上并不限于所示例的实施方案，所述实施方案仅旨在说明本发明的具体方面。除了本文所公开的以外，通过仔细阅读如最初提交的本说明书(包括权利要求)，本发明的不同修改对于本领域的普通技术人员也是显而易见的。意欲所有此类修改将落入所附权利要求的范围内。

Claims (37)

1.一种化合物，其为1-[(2-{[(烷基或芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基]-5-烃基或取代的烃基-1H-吡唑羧酸或亚烷基羧酸或所述羧酸或所述亚烷基羧酸的烃基或取代的烃基磺酰胺，但条件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亚甲基羧酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述5-烃基是5-甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基烷基是卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其为1-[(2-{[(烷基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-亚乙基羧酸，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。
5.根据权利要求3所述的化合物，其为1-[(2-{[(芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸氟代取代的烷基磺酰胺或亚烷基羧酸氟代取代的烷基磺酰胺，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。
6.如权利要求4所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基选自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基组成的组。
7.如权利要求3所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基选自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基组成的组。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是三氟代甲基磺酰胺并且所述芳基是氯苯基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中所述烷基是3-戊基。
10.如权利要求6所述的化合物，其中所述烷基是环戊基。
11.一种化合物，其具有下式
Figure FDA00002816757500021
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R2和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数；但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；并且
W选自由烷基和芳基组成的组。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1选自由OH和NHSO2CF3组成的组。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R2和R3是H。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R4是烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R4是甲基。
16.如权利要求12所述的化合物，其中R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基、芳氧基组成的组并且R6是H。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R5选自由H、烷基、烷氧基、卤素以及氟化的烷基和烷氧基组成的组。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R5选自由氯代、溴代以及三氟代甲基组成的组。
19.如权利要求12所述的化合物，其中Z是(CH2)。
20.如权利要求12所述的化合物，其中Y是O。
21.如权利要求12所述的化合物，其中W选自由烷基、苄基以及卤素取代的苄基组成的组。
22.如权利要求21所述的化合物，其中W选自由具有4至7个碳原子的烷基组成的组。
23.如权利要求22所述的化合物，其中W是环戊基。
24.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：N-(3-{1-[5-氯代-2-(4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酰基)-C，C，C-三氟代甲烷磺酰胺、
3-{1-[5-氯代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸、
3-{1-[5-溴代-2-(2-乙基-丁氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-丙酸、
3-[1-(5-溴代-2-环戊基甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸、
以及，
3-[1-(2-环戊基甲氧基-5-三氟代甲基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。
25.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA00002816757500041
Figure FDA00002816757500051
以及
26.一种用于减少巨噬细胞的细胞因子分泌的方法，所述方法包括施用具有下式的化合物
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R2和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数，但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；并且
W选自由烷基和芳基组成的组。
27.如权利要求26所述的方法，其中施用所述化合物以治疗DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状。
28.一种用于减少有需要的患者的细胞因子分泌的方法，所述细胞因子选自由VEGF、IL-8、MCP-1、TNFα、IL-1α、MDC以及RANTES组成的组，所述方法包括向患者施用有效量的根据下式的化合物
Figure FDA00002816757500071
其中R1选自由OR7、N(R7)2以及N(R7)SO2R7组成的组，其中R7选自由H、烷基以及芳基组成的组，其中所述烷基和芳基可以被氟代取代；
R2选自由H和烷基组成的组；
R3选自由H和烷基组成的组；其中R3和R3可以单独地或一起形成环烷基环；
X是(CH2)n，其中n是0或1至3的整数，但条件是当n是0或1时，R1不是OR7或NR2；
R4选自由H、烷基以及氟代烷基组成的组；
R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基组成的组；
R6选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、氨基、氰基以及羟基、卤素、硝基、氨基和氰基取代的烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基组成的组；
Z是(CH2)m，其中m是0或1至3的整数；
Y选自由O、S、SO、SO2和(CH2)p组成的组；其中p是0或1至3的整数；并且
W选自由烷基和芳基组成的组。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述细胞因子是IL-8并且施用所述化合物用于治疗类风湿性关节炎。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述细胞因子是MCP-1并且施用所述化合物用于治疗以单核细胞浸润为特征的炎症性疾病，如RA风湿性关节炎、牛皮癣以及动脉粥样硬化；特应性皮炎、肾病；胸膜炎；过敏症和哮喘；结肠炎；子宫内膜异位；多肌炎和皮肌炎；葡萄膜炎；再狭窄；脑炎和肥胖症；糖尿病和糖尿病诱发的动脉粥样硬化以及MCP-1/CCR2介导的多种炎症性疾病。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述细胞因子是MDC并且施用所述化合物用于治疗类风湿性关节炎、炎症、血栓症以及动脉粥样硬化、慢性肾衰竭、慢性肝病、阿尔茨海默病以及系统性硬化症。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述细胞因子是RANTES并且施用所述化合物用于治疗类风湿关节炎、炎症、血栓症以及动脉粥样硬化、哮喘，包括过敏性肺炎、肺白细胞浸润、支气管高反应性和哮喘的发病机理中嗜酸性粒细胞的聚集，以及过敏性鼻炎、多发性硬化症、CNS病症、寄生虫病、癌症、自身免疫性疾病以及心脏疾病。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述细胞因子是TNFα并且施用所述化合物用于治疗由以下引起的疾病：刺激促炎性细胞因子/趋化因子、胶原酶、金属蛋白酶以及其它炎症性介体的产生；内皮细胞和中性粒细胞的活化；促进T细胞和B细胞生长以及刺激骨再吸收、局部和全身促炎性细胞因子/趋化因子和血清MMP-3的产生、一氧化氮合酶活性、VEGF释放以及发炎关节中的血管生成。
34.如权利要求26所述的方法，其中所述巨噬细胞是人巨噬细胞。
35.一种用于治疗人患者的炎症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的选自由以下组成的组的化合物：
Figure FDA00002816757500091
以及
Figure FDA00002816757500092
36.一种用于治疗人患者的葡萄膜炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的选自由以下组成的组的化合物：
Figure FDA00002816757500093
以及
37.一种用于治疗人患者的过敏性结膜炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的选自由以下组成的组的化合物：
Figure FDA00002816757500102
以及
Figure FDA00002816757500103
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