ES2625355T3

ES2625355T3 - Compuestos actúan en múltiples receptores de prostaglandina proporcionando una respuesta anti-inflamatoria general

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Publication number: ES2625355T3
Application number: ES11734222.0T
Authority: ES
Inventors: David F. Woodward; Jose L. Martos; Jenny W. Wang; Jussi J. KANGASMETSA; William C. Carling
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2010-07-01
Filing date: 2011-07-01
Publication date: 2017-07-19
Anticipated expiration: 2031-07-01
Also published as: BR112013000065A2; US20140121258A1; WO2012003414A1; AU2011272716A1; CO6680625A2; AR082073A1; KR20130141434A; JP2013535424A; RU2013102967A; TW201206891A; US20130253028A1; MX2013000170A; US8492424B2; CA2804194C; CL2013000002A1; EP2588459A1; AU2011272716B2; JP5922116B2; CA2804194A1; EP2588459B1

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** y**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos actuan en multiples receptores de prostaglandina proporcionando una respuesta anti-inflamatoria general

Antecedentes de la invencion

1. Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a compuestos, a procesos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en medicina, en particular a su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por la accion de ligandos para los receptores de prostaglandina (PG) DP1, FP, TP, EP1 y EP4. Los presentes compuestos tienen la estructura general mostrada mas adelante y actuan en diferentes receptores de prostaglandina para proporcionar de esta manera una respuesta anti-inflamatoria general.

2. Resumen de la tecnica relacionada

El receptor EP1 es un receptor con 7 dominios transmembrana y su ligando natural es la prostaglandina PGE2. PGE2 tambien tiene afinidad para los demas receptores EP (tipos EP2, EP3 y EP4). El receptor EP1 esta asociado con la contraccion del musculo liso, dolor (en particular inflamatorio, neuropatico y visceral), inflamacion, actividades alergicas, regulacion renal y secrecion de mucosa gastrica o enterica.

La prostaglandina E2 (PGE2) ejerce alodinia a traves del subtipo de receptor EP1 e hiperalgesia a traves de los receptores EP2 y EP3 en la medula espinal del raton. Ademas, se ha mostrado que en ratones con EP1 inactivado las respuestas de sensibilidad al dolor estan reducidas aproximadamente un 50%. El antagonista del receptor EP1 (ONO-8711) reduce la hiperalgesia y alodinia en un modelo de rata de dano por constriccion cronica e inhibe la hiperalgesia mecanica en un modelo de roedor de dolor post-operatorio. Se ha demostrado la eficacia de los antagonistas del receptor EP1 en el tratamiento de dolor visceral en un modelo humano de hipersensibilidad. Asi, los ligandos de prostaglandina selectivos, agonistas o antagonistas, dependiendo de que subtipo de receptor E de prostaglandina este siendo considerado, tienen propiedades anti-inflamatorias, antipireticas y analgesicas similares a un farmaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional, y, ademas, inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tienen efectos anti-cancer. Estos compuestos tienen una capacidad disminuida para inducir algunos de los efectos secundarios basados en mecanismo de los NSAID que son inhibidores de ciclooxigenasa indiscriminados. En particular, los compuestos tienen un potencial reducido para toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido para efectos secundarios renales, un efecto reducido en tiempos de hemorragia y una capacidad disminuida para inducir ataques de asma en sujetos asmaticos sensibles a aspirina. Ademas, como resultado de preservar rutas de prostaglandina potencialmente beneficiosas, estos agentes pueden tener una eficacia aumentada sobre los NSAID y/o inhibidores de COX-2. (Vease Pub. No. US 2005/0065200 para otras enfermedades que pueden tratarse por antagonistas del receptor EP4)

El receptor TP (tambien conocido como TXA2) es un subtipo de receptor prostanoide estimulado por el mediador endogeno tromboxano. La activacion de este receptor resulta en varias acciones fisiologicas incurridas principalmente por sus efectos de agregacion de plaquetas y constriccion del musculo liso, oponiendose asf a los de la activacion del receptor de prostaciclina.

Los receptores TP se han identificado en rinones humanos en el tejido vascular del glomerulo y extraglomerular. La activacion de los receptores TP constrine los capilares glomerulares y suprime las velocidades de filtracion glomerular indicando que los antagonistas de los receptores TP podrian ser utiles para la disfuncion renal en glomerulonefritis, diabetes mellitus y sepsia.

La activacion de los receptores TP induce broncoconstriccion, un incremento en la permeabilidad microvascular, formacion de edema mucosal y secrecion de mucosa, que son distintivos caractensticos tfpicos de asma bronquial. Los antagonistas de TP se han investigado como tratamientos potenciales del asma resultando, por ejemplo, en Seratrodast activo oralmente (AA-2414). Ramatroban es otro antagonista del receptor TP que actualmente esta en ensayos clrnicos de fase III como un compuesto anti-asmatico.

Como el receptor DP1 puede desencadenar una respuesta asmatica en determinados individuos, los compuestos que tienen propiedades antagonistas de DP1 pueden ser utiles como farmacos anti-asmaticos. (Vease Pub. No. 2004/0162323 para la descripcion de otras enfermedades y afecciones que pueden tratarse con antagonistas de DP).

Finalmente, el receptor FP modula la presion intraocular y media la contraccion del musculo liso de los musculos del esfmter en el tracto gastrointestinal y el utero. Asi, los antagonistas del receptor FP son utiles para tratar trastornos reproductores. (Vease Patente US No. 6.511.999 para otras enfermedades y afecciones que pueden tratarse con antagonistas del receptor FP).

Como antecedente adicional para la presente invencion, vease Solicitud de Patente Publicada US 2007/0060596.

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Resumen breve de la descripcion

Esta descripcion proporciona compuestos, que son acido 1-[(2-{[(alquil o aril)metil]oxi}fenil sustituido con halo o haloalquilo)alquil]-5-hidrocarbil o sustituido en 5 con hidrocarbil-lH-pirazol carbox^lico o acido alquilenilcarboxflco o una hidrocarbil sulfonamida o hidrocarbil sulfonamida sustituida de dicho acido carbox^lico o dicho acido alquilenilcarbox^lico, siempre, sin embargo, que dicho compuesto no es un acido 3-carboxflico, una sulfonamida de este, o un acido 3-metilenilcarboxflico.

Dicho alquilenilo puede ser etilenilo.

Los terminos siguientes se usan para definir la invencion descrita.

"Hidrocarbilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene solo atomos de carbono e hidrogeno. Preferiblemente, el radical hidrocarbilo tiene de 1 a 20 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 12 atomos de carbono y lo mas preferiblemente de 1 a 7 atomos de carbono.

"Hidrocarbilo sustituido" se refiere a un radical hidrocarbilo en donde uno o mas, aunque no todos, los atomos de hidrogeno y/o carbono estan reemplazados por un atomo de halogeno, nitrogeno, oxfgeno, azufre o fosforo o un radical que incluye un atomo de halogeno, nitrogeno, oxfgeno, azufre o fosforo, por ejemplo, fluor, cloro, ciano, nitro, hidroxilo, fosfato, tiol, etc.

"Metilenilo" se refiere a un grupo conector -CH2-.

"Etilenilo" se refiere a un grupo conector -CH2CH2-.

"Alquilenilo" se refiere a un grupo conector alquilo divalente.

"Alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifatico saturado de cadena lineal, ramificado o dclico. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1 a 12 carbonos. Mas preferiblemente, es un alquilo de 4 a 10 carbonos, lo mas preferiblemente 4 a 8 carbonos. Los grupos alquilo tfpicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. El grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxi, =O, =S, NO2, halogeno, dimetil amino y Sh.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico dclico saturado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 12 carbonos. Mas preferiblemente, tiene de 4 a 7 carbonos, lo mas preferiblemente 5 o 6 carbonos.

"Arilo" se refiere a un grupo aromatico que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye grupos arilo carbodclico, arilo heterodclico y biarilo. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxilo, halogeno, COOR6, NO2, CF3, N(R6)2, CON(R6)2, SR6, sulfoxi, sulfona, CN y OR6, en el que R6 es alquilo.

"Arilo carbodclico" se refiere a un grupo arilo en donde los atomos del anillo son carbonos.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene de 1 a 3 heteroatomos como atomos del anillo, siendo carbono el resto de los atomos del anillo. Los heteroatomos incluyen oxfgeno, azufre y nitrogeno. Asf, los grupos arilo heterodclicos incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil inferior pirrolo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo y semejantes. Preferiblemente, el grupo heteroarilo tiene de 2 a 10 carbonos. Mas preferiblemente, tiene de 3 a 10 carbonos, lo mas preferiblemente 3 carbonos.

Dicho 5-hidrocarbilo puede ser 5-metilo y dicho (fenil sustituido con halo o haloalquilo)alquilo puede ser (fenil sustituido con halo o haloalquilo)metilo.

El compuesto segun la presente descripcion puede ser un acido 1-[(2-{[(alquil)metil]oxi} fenil sustituido con halo o haloalquilo)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-etilenilcarboxflico, o una alquilsulfonamida sustituida con fluor del acido 1-[(2- {[(aril)metil]oxi} fenil sustituido con halo o haloalquilo)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxflico o alquilsulfonamida sustituida con fluor del acido alquilenilcarboxflico en la que dicho halo se selecciona del grupo que consiste en fluor, cloro y bromo.

Dicho fenilo sustituido con halo o haloalquilo puede seleccionarse del grupo que consiste en trifluorometilfenilo, clorofenilo y bromofenilo.

Preferiblemente, el compuesto de la presente descripcion puede ser una trifluorometilsulfonamida en la que dicho arilo es clorofenilo.

Lo mas preferiblemente, dicho alquilo que comprende dicho -{[(alquil)metil]oxi} es 3-pentilo o ciclopentilo.

La presente invencion proporciona compuestos seleccionados del grupo recitado en la reivindicacion adjunta 1.

La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos anteriores en combinacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable y a su uso en medicina, en particular, a su uso en el

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tratamiento de afecciones mediadas por la accion de ligandos para los receptores de prostaglandina (PG) DP1, FP, EP1 y EP4. Los compuestos de esta invencion tambien son utiles para tratar afecciones mediadas por la accion de ligandos para el receptor de tromboxano (TP).

Algunas realizaciones de la presente descripcion incluyen:

1. Un compuesto que es un acido 1-[(2-{[(alquil o aril)metil]oxi}fenil sustituido con halo o haloalquilo]alquil]-5- hidrocarbil o hidrocarbil sustituido-IH-pirazol carbox^lico o acido alquilenilcarboxMco o una hidrocarbil sulfonamida o hidrocarbil sulfonamida sustituida de dicho acido carboxflico o dicho acido alquilenilcarboxflico, siempre, sin embargo, que dicho compuesto no es un acido 3-carboxflico, una sulfonamida de este, o un acido 3- metilenilcarboxflico.

2. Un compuesto segun el parrafo 1 en el que dicho 5-hidrocarbilo es 5-metilo.

3. Un compuesto segun el parrafo 2 en el que dicho fenilalquilo sustituido con halo o haloalquilo es fenil sustituido con halo o haloalquilo)metilo .

4. Un compuesto segun el parrafo 3, que es un acido 1-[(2-{[(alquil)metil]oxi} fenil sustituido con halo o haloalquilo)metil]-5-metiMH-pirazol-3-etilenilcarboxflico, en el que dicho halo se selecciona del grupo que consiste en fluor, cloro y bromo.

5. Un compuesto segun el parrafo 3, que es una alquilsulfonamida sustituida con fluor del acido 1-[(2-{[(aril) metil]oxi} fenil sustituido con halo o haloalquilo)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxflico o alquilsulfonamida sustituida con fluor del acido alquilenilcarboxflico, en el que dicho halo se selecciona del grupo que consiste en fluor, cloro y bromo.

6. El compuesto del parrafo 4 en el que dicho fenilo sustituido con halo o haloalquilo se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilfenilo, clorofenilo y bromofenilo.

7. El compuesto del parrafo 3 en el que dicho fenilo sustituido con halo o haloalquilo se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilfenilo, clorofenilo y bromofenilo.

8. El compuesto del parrafo 1 en el que dicho compuesto es una trifluorometilsulfonamida y dicho arilo es clorofenilo.

9. El compuesto del parrafo 6 en el que dicho alquilo es 3-pentilo.

10. El compuesto del parrafo 6 en el que dicho alquilo es ciclopentilo.

11. Un compuesto que tiene la formula siguiente

imagen1

En la que R1 se selecciona del grupo que consiste en OR7, N(R7)2, y N(R7)SO2R7 en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arilo, en el que dicho alquilo y arilo puede estar sustituido con fluor;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; en el que R2 y R3, individualmente o conjuntamente, pueden formar un anillo cicloalquilo;

X es (CH2)n en el que n es 0 o un numero entero de 1 a 3; siempre, sin embargo, que cuando n es 0 o 1, R1 no es OR7 o NR2;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y fluoroalquilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, halogeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi sustituido con hidroxi, halogeno, nitro, amino y ciano;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, halogeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxi y ariloxi sustituido con hidroxi, halogeno, nitro, amino y ciano;

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Z es (CH2)m en el que m es 0 o un numero entero de 1 a 3;

Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un numero entero de 1 a 3; y W se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo.

12. El compuesto del parrafo 11 en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en OH y NHSO2CF3.

13. El compuesto del parrafo 12 en el que R2 y R3 son H.

14. El compuesto del parrafo 13 en el que R4 es alquilo.

15. El compuesto del parrafo 14 en el que R4 es metilo.

16. El compuesto del parrafo 12 en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi,

ariloxi, halogeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi sustituido con hidroxi. halogeno, nitro, amino y ciano y R6 es H.

17. El compuesto del parrafo 16 en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, halogeno y alquilo y alcoxi fluorados.

18. El compuesto del parrafo 17 en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y trifluorometilo.

19. El compuesto del parrafo 12 en el que Z es (CH2).

20. El compuesto del parrafo 12 en el que Y es O.

21. El compuesto del parrafo 12 en el que W se selecciona del grupo que consiste en alquilo, bencililo y bencilo sustituido con halogeno.

22. El compuesto del parrafo 21 en el que W se selecciona del grupo que consiste en alquilos que tienen de 4 a 7 atomos de carbono.

23. El compuesto del parrafo 22 en el que W es ciclopentilo.

24. El compuesto del parrafo 11, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en N-(3-{1-[5- Cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionil)-C,C,C-trifluorometanosulfonamida,

acido 3-{1-[5-Cloro-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico,

acido 3-{1-[5-Bromo-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico,

acido 3-[1-(5-Bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-propionico, y

acido 3-[1-(2-Ciclopentilmetoxi-5-trifluorometilbencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-propionico.

25. Un metodo para preparar acido 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil- 1H-pirazol-3-il}-propionico que comprende hidrolizar un ester metilico del acido 3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro- benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico, para rendir acido 3-{1-[5-halo o haloalquil-2- (4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico.

26. El metodo del parrafo 25 en el que dicho halo se selecciona del grupo que consiste en fluor, cloro y bromo.

27. El metodo del parrafo 26 en el que dicho haloalquilo es trifluorometilo.

28. El metodo del parrafo 25 en el que dicho alquiloxi se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi en el que dicho alquilo comprende de 4 a 7 atomos de carbono.

29. El metodo del parrafo 28 en el que dicho alquilo se selecciona del grupo que consiste en 3-pentilo y ciclopentilmetilo.

30. El metodo del parrafo 25 en el que dicho acido 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)- bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico se prepara hidrogenando el correspondiente ester metilico del acido (E)-3- {1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-acnlico para rendir acido 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propi6nico.

31. El metodo del parrafo 30 en el que dicha hidrogenacion se lleva a cabo en presencia de un catalizador de platino.

32. El metodo del parrafo 30 en el que dicho ester metflico del acido (E)-3- {1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-acnlico se prepara haciendo reaccionar trimetilfosfonoacetato con

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el correspondiente {1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metiMH-pirazol-3- carbaldehudo para rendir dicho ester metilico del acido (E)-3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro- alquiloxi)-bencil]-5-metiMH-pirazol-3-il}-acnlico.

33. Un metodo para preparar N-(3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metiMH- pirazol-3-il}-propionil)-C,C,C-trifluorometanosulfonamida que comprende la etapa de (a) hacer reaccionar el correspondiente acido 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metiMH-pirazol-3-il}- propionico con fluoruro cianurico para rendir fluoruro de 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro- alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionilo y (b) hacer reaccionar dicho fluoruro de .3-{1-[5-halo o haloalquil- 2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionilo con trifluorometanosulfonamida para rendir N-(3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metiMH-pirazol-3-il}-propionil)- C,C,C-trifluorometanosulfonamida.

34. El metodo del parrafo 33 en el que dicha etapa (a) se lleva a cabo en presencia de piridina.

35. El metodo del parrafo 33 en el que dicha etapa (b) se lleva a cabo en presencia de DMAP.

36. Un metodo que comprende un compuesto que tiene la formula siguiente

imagen2

En la que Ri se selecciona del grupo que consiste en OR7, N(R7)2, y N(R7)SO2R7 en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arilo, en el que dicho alquilo y arilo puede estar sustituido con fluor;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo;

X es (CH2)n en el que n es 0 o un numero entero de 1 a 3, siempre, sin embargo, que cuando n es 0 o 1, Ri no es OR7. o NR2;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y fluoroalquilo;

Z es (CH2)m en el que m es 0 o un numero entero de 1 a 3;

37. El metodo del parrafo 36 en el que dicho compuesto se administra para tratar enfermedades o afecciones mediadas por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4.

38. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad esta relacionada con inflamacion.

39. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad mediada por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 se selecciona del grupo que consiste en afecciones alergicas, asma, asma alergico, rinitis alergica, uveitis y trastornos relacionados, aterosclerosis, trastornos de la coagulacion sangumea, trastornos oseos, cancer, transformaciones neoplasicas celulares, enfermedades pulmonares obstructivas cronicas y otras formas de inflamacion pulmonar, fallo cardiaco congestivo, retinopatfa diabetica, enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento de anti-coagulacion, enfermedades que requieren control de la formacion y resorcion osea, trastornos de fertilidad, gangrena, glaucoma, hiperpirexia, enfermedades inmunes y autoinmunes, afecciones inflamatorias, crecimiento tumoral matastasico, migrana, trastornos de secrecion de mucosa, congestion nasal, inflamacion nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertension ocular, hipotension ocular, osteoporosis, artritis reumatoide, dolor, rinitis perenne, congestion pulmonar, hipotension pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo de trasplante de

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organos y cio^a de by-pass, afecciones respiratorias, hirsutismo, rinorrea, choque, trastornos del sueno, y trastornos del ciclo sueno-vigilia.

40. El metodo del parrafo 37 en el que dicho compuesto se administra como un auxiliar quirurgico en oftalmolog^a en la eliminacion de cataratas e insercion de lentes artificiales, procedimientos de implante ocular, queratotoirna radial fotorefractiva y otros procedimientos oftalmologicos con laser.

41. El metodo del parrafo 37 en el que dicho compuesto se administra como un auxiliar quirurgico en un procedimiento que implica incisiones en la piel, alivio del dolor e inflamacion y formacion de cicatrices/queloides posteriores a cirugfa, para tratar lesiones deportivas y molestias y dolores generales en musculos y articulaciones.

42. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad mediada por el receptor DP1, FP, EP1, TP, y/o EP4 es una afeccion o enfermedad mediada por el receptor EP1 y/o EP4.

43. El metodo del parrafo 42 en el que dicha afeccion o enfermedad mediada por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 es una afeccion alergica.

44. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion es alergia dermatologica.

45. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion es alergia ocular.

46. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion es una alergia respiratoria.

47. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en congestion nasal, rinitis, y asma.

48. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad esta relacionada con dolor.

49. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis,

migrana, y dolor de cabeza.

50. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad esta asociada con el tracto gastrointestinal.

51. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en ulcera

peptica, acidez estomacal, esofagitis por reflujo, esofagitis erosiva, dispepsia no ulcerosa, infeccion por Helicobacter pylori, alrinitis, y smdrome del intestino irritable.

52. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en hiperalgesia y alodinia.

53. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad esta relacionada con secrecion mucosa.

54. El metodo del parrafo 37 en el que dicha secrecion mucosa es gastrointestinal.

55. El metodo del parrafo 37 en el que dicha secrecion mucosa ocurre en la nariz, senos, garganta, o pulmones.

56. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad esta relacionada con calambre abdominal.

57. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad es smdrome del intestino irritable.

58. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad es un trastorno hemorragico.

59. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad es un trastorno del sueno.

60. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad es mastocitosis.

61. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad esta asociada con temperatura corporal elevada.

62. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad esta asociada con hipertension ocular y glaucoma.

63. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion o enfermedad esta asociada con hipotension ocular.

64. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion se refiere a procedimientos quirurgicos para tratar el dolor, inflamacion y otras secuelas no deseadas en el que dicho procedimiento quirurgico incluye incision, cirugfa con laser o implante.

65. El metodo del parrafo 37 en el que dicha afeccion esta relacionada con dolor e inflamacion y formacion de cicatrices y queloides posterior a cirugfa.

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66. Un producto farmaceutico que comprende un compuesto que tiene la formula siguiente

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R2 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y fluoroalquilo;

Z es (CH2)m en el que m es 0 o un numero entero de 1 a 3;

Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un numero entero de 1 a 3; y,

W se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo o una sal farmaceuticamente aceptable de este, en el que dicho producto se envasa y etiqueta para el tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion seleccionada del grupo que consiste en uveitis, afecciones alergicas, asma, asma alergico, rinitis alergica, aterosclerosis, trastornos de la coagulacion sangumea, trastornos oseos, cancer, transformaciones neoplasicas celulares, enfermedades pulmonares obstructivas cronicas y otras formas de inflamacion pulmonar, fallo cardiaco congestivo, retinopatfa diabetica, enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento de anti-coagulacion, enfermedades que requieren control de la formacion y resorcion osea, trastornos de fertilidad, hiperpirexia , gangrena, glaucoma, hipotermia, enfermedades inmunes y autoinmunes, afecciones inflamatorias, crecimiento tumoral metastasico, migrana, trastornos de secrecion mucosa, congestion nasal, inflamacion nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertension ocular, hipotension ocular, osteoporosis, dolor, rinitis perenne, congestion pulmonar, hipotension pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo de trasplante de organos y cirugfa de by-pass, afecciones respiratorias, artritis reumatoide, rinorrea, choque, trastornos del sueno, trastornos del ciclo sueno-vigilia, lesiones deportivas, molestias y dolores musculares, y auxiliar quirurgico para minimizar el dolor, inflamacion y formacion de cicatrices/queloides.

67. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene la formula siguiente

imagen4

R2 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo;

5

10

15

20

25

30

35

X es (CH2)n en el que n es 0 o un numero entero de 1 a 3; siempre, sin embargo, que cuando n es 0 o 1, Ri no es OR7 o NR2;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y fluoroalquilo;

Z es (CH2)m en el que m es 0 o un numero entero de 1 a 3;

Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un numero entero de 1 a 3; y

W se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo o una sal farmaceuticamente aceptable de este, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Descripcion breve de los dibujos

Las Figuras 1 y 1a muestran el esquema de reaccion para la preparacion de los compuestos de esta invencion, en los que R es R5 y/o R6 y R2 es Z-W en la descripcion siguiente de la presente invencion;

La Figura 2 muestra la modulacion de la secrecion de IL-8 de macrofagos humanos estimulada por TNFa (n= tres donantes, normalizado por viabilidad celular);

La Figura 3 muestra la modulacion de la secrecion de MCP-1 de macrofagos humanos estimulada por TNFa (n= tres donantes, normalizado por viabilidad celular);

La Figura 4 muestra la modulacion de la secrecion de TNFa de macrofagos humanos estimulada por LPS (n= tres donantes, normalizado por viabilidad celular);

La Figura 5 muestra la modulacion de la secrecion de MDC de macrofagos humanos estimulada por TNFa (n= tres donantes, normalizado por viabilidad celular);

La Figura 6 muestra la modulacion de la secrecion de RANTES de macrofagos humanos estimulada por LPS (n= tres donantes, normalizado por viabilidad celular);

La Figura 7 muestra la modulacion de la secrecion de MDC de macrofagos humanos estimulada por LPS (n= tres donantes, normalizado por viabilidad celular);

La Figura 8 muestra la modulacion de la secrecion de MIP -1p de macrofagos humanos estimulada por TNFa (n= tres donantes, normalizado por viabilidad celular);

La Figura 9 muestra la modulacion de la secrecion de RANTES de macrofagos humanos estimulada por TNFa (n= tres donantes, normalizado por viabilidad celular);

La Figura 10 muestra el efecto de determinados compuestos de la invencion en el picor conjuntival alergico;

La Figura 11 muestra el efecto de determinados compuestos de la invencion en el picor conjuntival alergico; y,

La Figura 12 muestra que determinados compuestos de la invencion tienen un efecto dependiente de la dosis cuando se ensayan en un modelo para uveitis.

Descripcion detallada

La presente descripcion proporciona compuestos que tienen la formula general:

imagen5

En la que R1 se selecciona del grupo que consiste en OR7, N(R7)2, y N(R7)SO2R7 en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arilo, en el que dicho alquilo y arilo puede estar sustituido con fluor o fluoroalquilo;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R2 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y fluoroalquilo;

Z es (CH2)m en el que m es 0 o un numero entero de 1 a 3;

Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un numero entero de 1 a 3;

W se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo;

Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en OH y NHSO2CF3;

Preferiblemente, R2 es H;

Preferiblemente, R3 es H;

Preferiblemente, R4 es alquilo;

Mas preferiblemente, R4 es metilo;

Preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, halogeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi sustituido con hidroxi, halogeno, nitro, amino y ciano;

Mas preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, halogeno y alquilo fluorado y alcoxi fluorado;

Lo mas preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y trifluorometilo;

Preferiblemente, Y es (CH2);

Preferiblemente, Z es O;

Preferiblemente, W se selecciona del grupo que consiste en isoalquilo, cicloalquilo, fenilo y fenilo sustituido con halogeno;

Mas preferiblemente, W se selecciona del grupo que consiste en isoalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;

Lo mas preferiblemente, W es ciclopentilo o 3-pentilo;

Los compuestos mas preferidos de la presente invencion se seleccionan del grupo que consiste en N-(3-{1-[5-Cloro- 2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionil)-C,C,C-trifluorometanosulfonamida, acido 3-{1-[5-Cloro- 2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propi6nico, acido 3-{1-[5-Bromo-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H- pirazol-3-il}-propionico, y acido 3-[1-(5-Bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-propionico

Determinados de los compuestos de la presente invencion pueden prepararse segun metodos para preparar compuestos similares como se muestra en la Solicitud de Patente Publicada US 2007/0060596. Como se muestra en la Figura 1, preferiblemente, determinados de los compuestos preferidos de la presente invencion se preparan haciendo reaccionar un {1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3- carbaldehfdo con trimetilfosfonoacetato para rendir un ester metflico del acido (E)-3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4- cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-acnlico como se muestra en la Figura 1. Preferiblemente, dicho halo se selecciona del grupo que consiste en fluor, cloro y bromo. Mas preferiblemente, dicho haloalquilo es trifluorometilo.

Preferiblemente, dicho alquiloxi se selecciona del grupo que consiste en radicales alquiloxi en los que dicho alquilo es un alquilo de cadena ramificada o cicloalquilo; mas preferiblemente, dicho alquilo se selecciona del grupo que consiste en alquilo de cadena ramificada que tiene de 4 a 7 atomos de carbono y cicloalquilmetilo en el que dicho

cicloalquilo es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo y lo mas preferiblemente dicho alquilo es 3-pentilo o ciclopentilmetilo.

El ester metflico del acido (E)-3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metiMH-pirazol-3-il}- acnlico se hidrogena para rendir el correspondiente acido 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)- 5 bencil]-5-metiMH-pirazol-3-il}-propi6nico.

Preferiblemente, dicha hidrogenacion se lleva a cabo en presencia de un catalizador de platino.

El ester metflico del acido 3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}- propionico se hidroliza para rendir acido 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-lH- pirazol-3-il}-propionico.

10 El acido 3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico puede convertirse en la correspondiente N-(3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H- pirazol-3-il}-propionil)-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida haciendo reaccionar el acido 3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4- cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico con fluoruro cianurico en presencia de piridina para rendir fluoruro de 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}- 15 propionilo y posteriormente hacer reaccionar dicho fluoruro de 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionilo con trifluorometanosulfonamida en presencia de DMAP para rendir N-(3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionil)-C,C,C-trifluoro- metanosulfonamida.

Se pretende que los ejemplos siguientes ilustren la presente invencion.

20 Los reactivos y condiciones usados en la Figura 1 y en los Ejemplos pueden abreviarse como sigue:

Ac es acetilo;

DCM es diclorometano;

TFA es acido trifluoroacetico;

RT es temperatura ambiente;

25 Ph es fenilo;

DiBAL-H es hidruro de diisobutilaluminio;

DMF es dimetilformamida;

Et es etilo;

THF es tetrahidrofurano;

30 DMAP es 4-dimetilaminopiridina;

HEPES es acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfonico).

Ejemplo 1

N-(3-{1-[5-cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionil)-c,c,c-trifluorometano sulfonamida, 10.

imagen6

5

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30

Etapa 1

Ester terc-butilico del acido N'-(5-doro-2-hidroxi-bendl)-hidrazinacarbox^lico 1

imagen7

Una disolucion de 5-cloro-2-hidroxibenzaldel‘ndo (1,5 g, 9,3 mmoles), terc-butilcarbazato (1,25 g, 9,3 mmoles) y acido acetico (0,54 mL, 9,3 mmoles) en CH2Cl2 (50 mL) se agito bajo una atmosfera de N2 durante 30 min a RT. Despues, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (6,20 g, 27,9 mmoles) por partes y la mezcla resultante se agito a RT toda la noche. La reaccion se paro concienzudamente con 2 M HCl (15 mL) y se agito a RT durante 1 h. La mezcla de reaccion se repartio entre agua (50 mL) y CH2O2 (25 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2Ch(25 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 75 mL), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a sequedad para proporcionar hidrazina 1 como un solido blanco, 2,6 g (100 %).

Etapa 2

Ester etflico del acido 1-(5-doro-2-hidroxi-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxflico 2

imagen8

Una suspension de ester terc-butilico del acido N'-(5-Cloro-2-hidroxi-bencil)-hidrazinacarboxflico 1 (9,3 mmoles) en CH2Cl2 se trato con TFA (20 mL) y se agito a RT toda la noche. Los volatiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvio en AcOH (20 mL) y se anadio lentamente a una disolucion de etil-2,4-dioxopentanoato en AcOH (10 mL). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 1 h, se dejo enfriar y se agito a RT durante 16 h. El ester etflico del acido 1-(5-Cloro-2-hidroxi-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxflico 2 precipitado se filtro y se lavo con eter. El solido blanco se seco toda la noche en un desecador rindiendo 1,2 g (45%).

Etapa 3

Ester etflico del acido 1-[5-cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxflico 3.

imagen9

A una disolucion de ester etflico del acido 1-(5-Cloro-2-hidroxi-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxflico 2 (0,6g,

2.0 mmoles) en DMF (5 mL) se anadieron carbonato de potasio (0,84 g, 6,1 mmoles), yoduro de potasio (0,34 g,

2.0 mmoles) y bromuro de 4-clorobencilo (0,38 g, 2,2 mmoles). La mezcla resultante se calento a 100°C toda la noche. La mezcla se vertio en agua (20 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 15 mL). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (Na2SO4) y los volatiles se eliminaron in vacuo para proporcionar 0,56g (71%) de ester etflico del acido 1-(2-Benciloxi-5-cloro-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxflico 3 como un solido blanco.

Etapa 4

{1 -[5-Cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-metanol, 4

imagen10

A una disolucion del ester 3 (0,3g, 0,72 mmoles) en THF (6 mL) bajo atmosfera de N2 se anadio 1 M LiAlH4 en Et2O (2,2 mL, 2,20 mmoles). La mezcla resultante se agito a RT durante 2 h. Se anadio 2 M NaOH (2 mL) gota a gota y el precipitado se retiro por filtracion. Los volatiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvio en EtOAc (20 mL), se 5 lavo con agua (2 x 15 mL), salmuera (15 mL), se seco (Na2SO4) y se evaporo a sequedad para proporcionar el alcohol 4 como un solido blanco, 0,16g (60%).

Etapa 5

{1-[5-Cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metiMH-pirazol-3-carbaldel'ndo, 5.

imagen11

10 Una disolucion del alcohol 4 (0,57g, 1,3 mmoles) y 0,5 M peryodinano de Dess-Martin (9,05 mL, 4,1 mmoles) en CH2Cl2 (25 mL) se agito bajo atmosfera de N2 a RT durante 3 h. La mezcla de reaccion se paro con una disolucion acuosa al 10% de Na2S2O3 (10 mL) y se extrajo con mas CH2O2 (10 mL). La capa organica se lavo con agua (10 mL), se seco (Na2SO4) y los volatiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purifico por MPLC (5 g de cartucho de SiO2, eluyente 70 % iso-hexano - 30 % CH2O2) para proporcionar el aldehndo 5 0,3g (64 %).

15 Etapa 6

Ester metilico del acido (E)-3-{1-[5-cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-acnlico, 6.

imagen12

Una disolucion del aldetndo 5 (0,25g, 0,65 mmoles), LiCl (0,03 g, 1,21 mmoles), trimetilfosfonoacetato (0,11 mL, 0,71 mmoles) y DBU (0,19 mL, 1,21 mmoles) en CH3CN (10 mL) se agito bajo una atmosfera de N2 a RT durante 20 2 h. La mezcla de reaccion se repartio entre 2 M HCl (15 mL) y EtOAc (20 mL). La capa organica se separo, se lavo

con NaHCO3 sat. (15 mL), salmuera (15 mL), se seco (Na2SO4) y los volatiles se eliminaron in vacuo para proporcionar un ester crudo 6, 0,31g (99 %).

Etapa 7

Ester metilico del acido 3-{1-[5-cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico, 7.

imagen13

Una suspension del ester insaturado 6 (0,31g , 0,65 mmoles) y 5% Pt/C (0,01 g) en THF (6 mL) y MeOH (12 mL), previamente purgada con nitrogeno, se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (balon) a RT toda la noche. El platino se retiro por filtracion a traves de Hyflo y el filtrado se evaporo a sequedad para rendir el ester saturado 7, 0,31g 5 (99%).

Etapa 8

Acido 3-{1-[5-cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propi6nico, 8.

imagen14

A una disolucion del ester 7 (0,31g, 0,65 mmoles) en THF (5 mL) se anadio una disolucion de LiOH (0,06 g, 10 1,40 mmoles) en agua (2 mL) y la mezcla resultante se agito a RT toda la noche. Los volatiles se eliminaron in

vacuo. El residuo se diluyo con agua (5 mL) y se acidifico hasta pH 1 con 2 M HCl. El acido 8 se aislo por filtracion como un solido blanco y se lavo con agua y se seco toda la noche sobre KOH en un desecador para rendir 0,09g (34%).

Etapa 9

15 Fluoruro de 3-{1-[5-cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionilo, 9.

imagen15

A una disolucion del acido 8 (0,19g, 0,46 mmoles) en THF seco bajo una atm de N2 se anadieron 60 pL de piridina y 300 pL (3,4 mmoles) de fluoruro cianurico. La mezcla se puso a reflujo durante 2 horas, se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. Despues de secar sobre MgSO4, los disolventes se 20 eliminaron in vacuo para rendir 0,14g (72%) de fluoruro de acido crudo. El fluoruro de acido crudo se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional

Etapa10

imagen16

A una disolucion del fluoruro de acido 9 (0,14g, 0,33 mmoles) y DMAP 0,161g (1,3 mmoles) en DCM seco, se anadio trifluorometanosulfonamida 0,147g (0,98mmoles). La mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno durante 16 horas antes de diluir con EtOAc. La fase organica se lavo con 2M HCl, seguido de salmuera, se seco sobre MgSO4 y 5 se evaporo a sequedad. La sulfonamida de acilo cruda 10 se purifico en s^lice para rendir 0,13g como un solido blanco (72%).

Ejemplo 2

Acido 3-{1-[5-cloro-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metiMH-pirazol-3-il}-propi6nico, 17.

Etapa 1

10

imagen17

Ester etflico del acido 1-(2-benciloxi-5-cloro-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-carbox^lico, 11.

imagen18

El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el metodo en el Ejemplo 1, Etapa 3 pero sustituyendo bromuro de 4- clorobencilo con bromuro de bencilo.

15 Etapa 2

[1-(2-Benciloxi-5-cloro-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-metanol, 12.

imagen19

El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el metodo en el Ejemplo 1, Etapa 4. Etapa 3

1-(2-Benciloxi-5-cloro-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-carbaldel'ndo, 13.

imagen20

5 El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el metodo en el Ejemplo 1, Etapa 5.

Etapa 4

Ester metilico del acido (E)-3-[1-(2-benciloxi-5-cloro-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-acnlico, 14.

imagen21

A una disolucion agitada del aldelddo 13, (1g, 2,9mmoles) en THF se anadio (metoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano, 10 2g (6mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 70 horas. La mezcla se diluyo con EtOAc y la fase organica se lavo con 2M HCl. NaHCO3 saturado y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo in vacuo. El ester insaturado crudo 14 se purifico en sflice para rendir 1,2 g como un solido blanco (99%).

Etapa 5

Ester metilico del acido 3-[1-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-propionico, 15.

15 Una disolucion agitada del ester insaturado 14, (1,2g, 2,9 mmoles) y PtO2, 0,12g en acido acetico (25mL) y HCl conc. (5mL) se hidrogeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se retiro por filtracion a traves de Hyflo y el filtrado se evaporo a sequedad para rendir el ester saturado 15, 0,8g (90%).

Etapa 6

Ester metflico del acido 3-{1-[5-cloro-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico 16

imagen22

A una disolucion de ester metilico del acido 3-{1-[5-cloro-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propi6nico 15 (0,2g, 0,63 mmoles) en DMF (5 mL) se anadieron carbonato de potasio 0,15 g (1,26 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio 0,03g y 3-clorometilpentano 0,15 g (1,26 mmoles). La mezcla resultante se calento a 150°C en un reactor de microondas. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron, se 5 lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (MgSO4) y los volatiles se eliminaron in vacuo para proporcionar 0,21g (84%) del ester metilico 16 como un solido blanco.

Etapa 7

Acido 3-{1-[5-cloro-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico, 17.

imagen23

10 El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el metodo en el Ejemplo 1, Etapa 8. Ejemplo 3

Acido 3-{1-[5-bromo-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico, 18.

imagen24

El compuesto del tftulo se preparo siguiendo los metodos descritos en el ejemplo 1 y ejemplo 2 pero empezando 15 inicialmente (ejemplo 1 etapa 1) con 5-bromo-2-hidroxibenzaldel'ndo.

Ejemplo 3(a)

El acido 3-{1-[5-cloro-2-(2-etil-butoxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico, se prepara de una manera similar empezando inicialmente con 5-cloro-2-hidroxibenzaldel'ndo.

Ejemplo 4

20 Acido 3-[1-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-propionico 19.

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El compuesto del tftulo se prepare siguiendo los metodos descritos en el ejemplo 1 y ejemplo 2 pero empezando inicialmente (ejemplo 1 etapa 1) con 5-bromo-2-hidroxibenzaldel'ndo y reemplazando 3-clorometilpentano en el ejemplo 2 etapa 6 con clorometilciclopentano.

Ejemplo 4(a)

El acido 3-[1-(5-cloro-2-ciclopentilmetoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-propionico tambien se prepara siguiendo los metodos descritos en el ejemplo 1 y ejemplo 2 pero empezando inicialmente (ejemplo 1 etapa 1) con 5-cloro-2- hidroxibenzaldehndo y reemplazando 3-clorometilpentano en el ejemplo 2 etapa 6 con clorometilciclopentano.

Ejemplo 5

ejemplo de referencia acido 3-[1-(2-ciclopentilmetoxi-5-trifluorometilbencil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-propionico, 19.

imagen26

El compuesto del tftulo se prepare siguiendo los metodos descritos en el ejemplo 1 y ejemplo 2 pero empezando inicialmente (ejemplo 1 etapa 1) con 5-trifluorometil-2-hidroxibenzaldel'ndo y reemplazando 3-clorometilpentano en el ejemplo 2 etapa 6 con clorometilciclopentano.

La presente descripcion proporciona un metodo para preparar acido 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4- cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico que comprende hidrolizar un ester metflico del acido 3-{1-[5- Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico, para rendir acido

3- {1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico, en el que dicho halo se selecciona del grupo que consiste en fluor, cloro y bromo, por ejemplo, dicho haloalquilo puede ser trifluorometilo.

Preferiblemente, dicho alquiloxi puede seleccionarse del grupo que consiste en alquiloxi en el que dicho alquilo comprende de 4 a 7 atomos de carbono

Preferiblemente, dicho alquilo puede seleccionarse del grupo que consiste en 3-pentilo y ciclopentilmetilo.

Dicho acido 3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico puede prepararse hidrogenando el correspondiente ester metflico del acido (E)-3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro- benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-acnlico para rendir acido 3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4- cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico, por ejemplo, dicha hidrogenacion puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de platino.

Dicho ester metflico del acido (E)-3- {1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H- pirazol-3-il}-acnlico puede prepararse haciendo reaccionar trimetilfosfonoacetato con el correspondiente {1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-carbaldel'ndo para rendir dicho ester metflico del acido (E)-3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}- acnlico.

Como puede entenderse a partir de los ejemplos anteriores, la presente descripcion tambien proporciona un metodo para preparar N-(3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}- propionil)-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida que comprende la etapa de (a) hacer reaccionar el correspondiente acido 3-{1-[5-Halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionico con fluoruro cianurico para rendir fluoruro de 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5- metil-1H-pirazol-3-il}-propionilo y (b) hacer reaccionar dicho fluoruro de 3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o

4- cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionilo con trifluorometanosulfonamida para rendir N-(3-{1-[5-halo o haloalquil-2-(4-cloro-benciloxi o 4-cloro-alquiloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-propionil)-C,C,C-trifluoro- metanosulfonamida.

Preferiblemente, dicha etapa (a) se lleva a cabo en presencia de piridina y dicha etapa (b) se lleva a cabo en presencia de DMAP.

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Los compuestos anteriores se ensayaron para actividad antagonista de PG como sigue usando lmeas celulares estables con receptor prostanoide recombinante humano (DP1, EP1.4, FP, IP y TP):

Con el fin de medir la respuesta de receptores prostanoides acoplados a Gs y Gi como una senal de Ca2+, se usaron ADNc de protema G quimericos. Las lmeas celulares estables que sobre-expresan los receptores prostanoides humanos DP1, EP1.4, FP, IP, y TP se establecieron como sigue:

Brevemente, los ADNc de los receptores prostanoides humanos DP1, EP2, y EP4 se co-transfectaron con ADNc de Gqs quimericos que conteman un epftopo de hemaglutanina (HA); los receptores prostanoides humanos EP3 se co- transfectaron con Gqi-HA quimerica; los ADNc de los receptores de EP1, FP, IP, y TP humanos se expresaron con protemas G no exogenas. Los ADNc de Gqs Gqi quimericos (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EEUU), asf como los ADNc de los receptores prostanoides, se clonaron en un vector pCEP4 con un marcador de seleccion de higromicina B. La transfeccion en celulas HEK-293 EBNA (antigeno nuclear del virus de Epstein-Barr) se consiguio con el reactivo de transfeccion FuGENE 6 (Roche Applied Science, Indianapolis, IN, EEUU). Los transfectantes estables se seleccionaron segun la resistencia a higromicina. Como Gqs y Gqi conteman un epftopo HA, la expresion de protemas G se detecto por analisis por transferencia Western usando anticuerpo monoclonal anti-HA de raton y anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rabano (HRP), mientras la expresion funcional de los receptores prostanoides se detecto por cribado FLIPR (Matias et al., 2004). Estas lmeas celulares estables se validaron usando antagonistas publicados previamente a 10|jM frente a diluciones seriadas de agonistas estandar por ensayos funcionales FLIPR para senalizacion de Ca2+ (como se describe mas adelante).

Los estudios de senalizacion de Ca2+ se llevaron a cabo usando un sistema FLIPR TETRA (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EEUU) en el formato 384. Este es un instrumento de alto rendimiento para ensayos basados en celulas para monitorizar la senalizacion de Ca2+ asociada con GPCR y canales ionicos. Las celulas se sembraron a una densidad de 5 x 104 celulas/pocillo en placas BioCoat de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina, de pared negra y fondo claro (BD Biosciences, Franklin lakes, NJ, EEUU) y se dejo que se adhirieran toda la noche en un incubador a 37°C. Las celulas se lavaron dos veces con tampon HBSS-HEPES (disolucion salina equilibrada de Hanks sin bicarbonato ni rojo fenol, 20mM HEPES, pH 7,4) usando un Lavador de Microplacas ELx405 Select CW (BioTek, Winooski, VT, EEUU). Despues de 60 min de carga de colorante en la oscuridad usando el colorante sensible a Ca2+ Fluo-4AM (Invitrogen, Carlsbad, CA, EEUU), a una concentracion final de 2 x 10'6M, las placas se lavaron 4 veces con tampon HBSS-HEPES para retirar el exceso de colorante y dejando 50jl de tampon en cada pocillo. Las placas se pusieron en el instrumento FLIPR TETRA y se dejo que se equilibrara a 37°C. Se anadio AGN- 211377 en un volumen de 25jl a cada pocillo para proporcionar concentraciones finales de 0,1jM, 0,3jM, 1jM, 3jM, 10jM, y 30jM; o 0,067jM, 0,1jM, 0,2jM, 0,3jM, 0,67jM, y 1jM para las celulas que sobre-expresaban los receptores TP. Despues de 4,5 minutos, se inyecto una dilucion seriada de 7 puntos del agonista estandar para el receptor correspondiente, en un volumen de 25jl, a las concentraciones finales de 10'11M a 10-5M en incrementos de dilucion seriada de 10 veces para las celulas que expresaban los receptores humanos recombinantes DP1, EP1, EP2, EP3, EP4, FP, e IP. El intervalo de dosis para el agonista estandar para los receptores TP humanos recombinantes fue de 10-12M a 10'6M. El tampon HBSS-HEPES se uso como el control negativo para los agonistas estandar. Las celulas se excitaron con excitacion de LED (diodo emisor de luz) a 470-495nm y la emision se midio mediante un filtro de emision a 515-575nm. Las placas de ensayo se leyeron durante 3,5 minutos usando el FLIPRtetra. Se registro el incremento del pico en la intensidad de fluorescencia para cada pocillo. En cada placa, los controles negativos, respuesta a la dosis de controles positivos, y co-tratamientos de antagonista-agonista para cada dosis estaban en triplicado. Los agonistas estandar fueron como sigue: DP =BW 245C, EP1-EP4 =PGE2, FP =17-fenil- PGF2a, IP =Cicaprost, y TP =U-46619. El cambio en el pico de fluorescencia en cada pocillo que contema farmaco se expreso respecto a los controles de vehmulo con el agonista estandar a 10'6M (el control positivo). Para obtener curvas de respuesta a la concentracion, los compuestos se ensayaron en triplicado en cada placa sobre el intervalo de concentracion deseado.

Estudios de senalizacion de Ca2+ en Receptor Prostanoide Humano Recombinante DP2

Los ensayos funcionales FLIPR se llevaron a cabo en Millipore para monitorizar la actividad anti-asmatica frente a receptores humanos DP2 expresados de manera estable en la lmea celular huesped patentada Chem-5 generada por Millipore. Antes de la adicion del agonista estandar, los compuestos se depositaron a 10jM junto con el control de vehmulo (1% Etanol en tampon HBSS-HEPES) a lo largo de los pocillos de ensayo. La placa de ensayo se incubo a temperatura ambiente durante 10 minutos en oscuridad. Despues, se llevo a cabo una respuesta a la dosis con una dilucion seriada de 8 puntos de 10-12M a 10-5M del agonista estandar PGD2. Las placas de ensayo se leyeron durante 90 segundos usando el FLIPRtetra. Las medidas de fluorescencia se recogieron para calcular los valores CI50. Los ensayos se hicieron al menos 3 veces para proporcionar n=3.

Procesamiento de los datos

Todas las placas se sometieron a las correcciones apropiadas respecto a la lmea base. Se exportaron los valores de fluorescencia maximos. Los datos brutos de n=1 se procesaron en primer lugar por Activity Base usando un ajuste de la curva con regresion no lineal para calcular el porcentaje de actividad de cada punto de dato respecto al control positivo (=10'6M del agonista estandar). Despues, n=3 de estos datos se exportaron a GraphPad Prism 4 para calcular la CE50 promedio del agonista estandar, y se calcularon las CI50 (la concentracion del antagonista requerida

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para inhibir a la mitad la actividad del agonista estandar) usando un ajuste de la curva con regresion no lineal, con restricciones de constante inferior igual a 0 y constante superior igual a 100. Calculo de Kb = [Concentracion de Antagonista]/ (CI50/CE50-I). Cuando no se detecto antagonismo o cuando Kb >10.000nM, el antagonista se define como no activo (NA).

Los resultados del ensayo anterior se reportan en la TABLA 1, siguiente.

Tabla 1

No. de ejemplo: FP CL Q CL LU EP2 CO CL LU "S’ Q_ LU IP TP

1: 140 280 22 3.100 1.400 150 620 12

4a: 110 280 80 4.500 NA 180 1.200 3

5 *: 63 220 24 3.400 NA 240 6.800 7

3a: 180 220 71 2.900 7.100 68 1.100 5

4: 75 240 24 1.200 7.800 120 1.600 30

3: 75 140 40 2.300 NA 85 1.600 9

(FLIPR) Kb (nM), NA = inactivo * Ejemplo de Referencia

Como se muestra en la TABLA 1, los compuestos preferidos de esta invencion son antagonistas generales que tienen actividad en los receptores FP, DP, EP1, EP4 y TP, pero son inactivos en los receptores EP2 y EP3. Asf, estos compuestos tienen un perfil de selectividad biologica que los hace utiles para tratar enfermedades y afecciones que estan mediadas por los receptores EP2 y/o EP3, sin los efectos secundarios mediados por los receptores FP, Dp, EP1, EP4 y TP.

As^ los compuestos de esta invencion pueden administrarse para tratar enfermedades o afecciones mediadas por el receptor DP1, FP, EP1 TP y/o EP4.

Por ejemplo, dicha afeccion o enfermedad puede estar relacionada con inflamacion, o dicha afeccion o enfermedad mediada por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 puede seleccionarse del grupo que consiste en afecciones alergicas, asma, asma alergico, rinitis alergica, uveitis y trastornos relacionados, aterosclerosis, trastornos de la coagulacion sangumea, trastornos oseos, cancer, transformaciones neoplasicas celulares, enfermedades pulmonares obstructivas cronicas y otras formas de inflamacion pulmonar, fallo cardiaco congestivo, retinopatfa diabetica, enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento de anti-coagulacion, enfermedades que requieren control de la formacion y resorcion osea, trastornos de fertilidad, gangrena, glaucoma, hiperpirexia, enfermedades inmunes y autoinmunes, afecciones inflamatorias, crecimiento tumoral matastasico, migrana, trastornos de secrecion de mucosa, congestion nasal, inflamacion nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertension ocular, hipotension ocular, osteoporosis, artritis reumatoide, dolor, rinitis perenne, congestion pulmonar, hipotension pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo de trasplante de organos y cirugfa de by-pass, afecciones respiratorias, hirsutismo , rinorrea, choque, trastornos del sueno, y trastornos del ciclo sueno-vigilia.

Dicho compuesto puede administrarse como un auxiliar quirurgico en oftalmologfa para la eliminacion de cataratas e insercion de lentes artificiales, procedimientos de implante ocular, queratotoirna radial fotorefractiva y otros procedimientos oftalmologicos con laser o como un auxiliar quirurgico en un procedimiento que implica incisiones en la piel, alivio de dolor e inflamacion y formacion de cicatrices/queloides despues de cirugfa, para tratar lesiones deportivas y molestias y dolores generales en musculos y articulaciones.

Preferiblemente, dicha afeccion o enfermedad mediada por el receptor DP1, FP, EP1, TP, y/o EP4 es una afeccion o enfermedad mediada por el receptor EP1 y/o EP4.

Preferiblemente, dicha afeccion o enfermedad mediada por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 es una afeccion alergica, por ejemplo, una alergia dermatologica, o una alergia ocular, o una alergia respiratoria, por ejemplo, congestion nasal, rinitis, y asma.

Dicha afeccion o enfermedad puede estar relacionada con dolor.

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Dicha afeccion o enfermedad puede seleccionarse del grupo que consiste en artritis, migrana, y dolor de cabeza.

Dicha afeccion o enfermedad puede estar asociada con el tracto gastrointestinal, en el que dicha afeccion o enfermedad puede ser ulcera peptica, acidez, esofagitis por reflujo, esofagitis erosiva, dispepsia no ulcerosa, infeccion por Helicobacter pylori, alrinitis, y smdrome del intestino irritable.

Dicha afeccion o enfermedad puede seleccionarse del grupo que consiste en hiperalgesia y alodinia, o dicha afeccion o enfermedad puede estar relacionada con secrecion de mucosa, en el que dicha secrecion de mucosa es gastrointestinal, u ocurre en la nariz, senos, garganta, o pulmones.

Dicha afeccion o enfermedad esta relacionada con calambre abdominal, por ejemplo, dicha afeccion o enfermedad puede ser smdrome del intestino irritable.

Dicha afeccion o enfermedad puede ser un trastorno hemorragico, o un trastorno del sueno, o mastocitosis.

Dicha afeccion o enfermedad puede estar asociada con temperatura corporal elevada, o hipertension ocular y glaucoma, o hipotension ocular.

Dicha afeccion puede estar relacionada con procedimientos quirurgicos para tratar dolor, inflamacion y otras secuelas no deseadas en el que dicho procedimiento quirurgico incluye incision, cirugfa con laser o implante.

La presente invencion tambien se refiere a compuestos para uso en un metodo para tratar inflamacion que resulta de enfermedades inflamatorias caracterizadas por infiltracion monocftica causada por la secrecion de citoquinas y/o quimioquinas por administracion, a un paciente que necesita dicho tratamiento, de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion

El descubrimiento actual de que los compuestos de esta invencion son efectivos para atenuar la produccion de la familia TNF de citoquinas (TNFa), y familia de interleuquina-1 (IL-1) de citoquinas clasica es especialmente importante. Estas citoquinas ejercen un amplio espectro de efectos biologicos y patologicos. Juegan papeles clave en la inflamacion y la patogenesis de RA mediante la estimulacion de la liberacion de multiples citoquinas proinflamatorias, incluyendo ellas mismas, a traves de la ruta de senalizacion de NFkB. Aunque alivia los smtomas de RA en el 50-65% de los pacientes, un anticuerpo frente a TNFa es muy costoso para uso comparado con moleculas pequenas sintetizadas qmmicamente, inconveniente para administrar inyecciones que se requieren habitualmente, y se ha ligado a tuberculosis, linfoma, y otros efectos adversos. A diferencia de un anticuerpo frente a TNFa que elimina totalmente todo el TNFa circulante en el sistema; los compuestos de esta invencion solo atenuan la produccion de TNFa mediante la inhibicion de receptores de PG proinflamatorio. Por lo tanto, los efectos adversos asociados con un anticuerpo frente a TNFa en la elevacion de la tendencia infecciosa y cancerosa son menos probables.

Los elementos proinflamatorios TNF, RANTES, y MCP-1 estan implicados en la cascada de eventos en los estadios temprano y tardm de la aterosclerosis. Los niveles plasmaticos de MCP-1 se han ligado a factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en estudios clmicos. La activacion de las plaquetas da lugar a la liberacion de MIP-1a, RANTES, e IL-8, que atraen leucocitos y activan adicionalmente otras plaquetas. Estas evidencias proporcionan una union directa entre homeostasis, infeccion, e inflamacion y el desarrollo de aterosclerosis. Los compuestos de esta invencion son capaces de tomar como diana multiples biomarcadores de inflamacion, trombosis, y aterotrombosis simultaneamente, lo que puede conferir un potencial farmaceutico a los compuestos de esta invencion en el tratamiento de aterosclerosis y aterotrombosis. Como resultado, es improbable que los compuestos de esta invencion esten asociados con responsabilidad cardiovascular como en el caso de COXIB, a la inversa, pueden incluso tener un efecto beneficioso en la funcion cardiovascular.

En resumen, debido a su capacidad de suprimir la smtesis de algunas citoquinas/quimioquinas proinflamatorias clave IL-8, MCP-1, MDC, RANTES, y TNFa" los compuestos de la presente invencion no son solo al menos tan efectivos como COXIB y NSAID en el tratamiento de RA, sino que tambien son una terapia mas segura en el tratamiento de RA. Tambien son una terapia potencial para enfermedades cardiovasculares.

Los compuestos de esta invencion tratan o previenen la inflamacion al menos en parte por la disminucion de la cantidad de la secrecion de determinadas citoquinas y/o quimioquinas que resultan de la exposicion del paciente a un estimulante.

En particular, la secrecion de VEGF, MIP-1 p, IL-8, MCP-1, MDC, y RANTES se reduce en aquellos casos en los que dichas secreciones estan desencadenadas por lipopolisacaridos (LPS) y/o TNFa.

Interleuquina-8 (IL-8): funciona como un quimioatrayente y activador potente de neutrofilos, IL-8 se produce en respuesta a estimulacion bien con IL-1 o TNFa. IL-8 no solo representa una proporcion significativa de la actividad quimiotactica para los neutrofilos en los fluidos sinoviales de la artritis reumatoide (RA), sino que tambien es un factor angiogenico potente en el sinovio de RA.

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Protema 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1, o CCL-2): no solo se cree que juega un papel en las enfermedades inflamatorias caracterizadas por infiltracion monocftica, tal como artritis reumatoide rA, psoriasis, y aterosclerosis, sino que tambien esta implicada en otras enfermedades, tales como dermatitis atopica, enfermedad renal, pleuresia, alergia y asma, colitis, endometriosis, polimiositis y dermatomiositis, uveitis, restenosis, inflamacion del cerebro y obesidad. MCP-1 tambien controla el trafico de leucocitos en las celulas vasculares implicadas en diabetes y aterosclerosis inducida por diabetes. Los anticuerpos frente a MCP-1 son agentes terapeuticos potenciales para tratar multiples enfermedades inflamatorias mediadas por MCP-1/CCR2.

Factor de necrosis tumoral a (TNFa): secretado principalmente por macrofagos y reconocido por su importancia para activar la cascada de citoquinas. TNFa estimula la produccion de citoquinas/quimioquinas proinflamatorias, colagenasas, metaloproteinasas, y otros mediadores inflamatorios; activa las celulas endoteliales y neutrofilos; estimula el crecimiento de las celulas T y B, asf como estimula la resorcion osea. El anticuerpo frente a TNFa infliximab no solo disminuye la produccion de citoquinas/quimioquinas proinflamatorias locales y sistemicas, sino que tambien reduce la produccion serica de MMP-3, actividad de oxido mtrico sintasa, liberacion de VEGF, y angiogenesis en las articulaciones inflamadas.

La quimioquina derivada de macrofagos (MDC) induce quimiotaxis para celulas dendnticas derivadas de monocitos, celulas T activadas y celulas asesinas naturales (NK) (Ho et al., 2003). Altamente expresada por los tres tipos celulares principales implicados en la inflamacion alergica: eosinofilos, basofilos, y linfocitos Th2 (Garcia et al., 2005), asf como altamente expresada en dermatitis atopica (Pivarcsi et al., 2005), MDC juega un papel en enfermedades inflamatorias tales como asma alergico y dermatitis atopica (Ho et al., 2003). Aumentada significativamente en queratinocitos de pacientes con dermatitis atopica, MDC podna ser una diana terapeutica candidata para enfermedad inflamatoria de la piel tal como dermatitis atopica (Qi et al., 2009). MDC tambien esta implicada en la actividad de enfermedad de rA. Despues de un tratamiento de combinacion con los farmacos anti- reumaticos modificadores de la enfermedad leflunomida y metotrexato en pacientes con RA, la concentracion plasmatica de MCP-1 y MDC fueron significativamente menores, y tambien lo fue el reclutamiento de celulas inflamatorias en los sitios de inflamacion (Ho et al., 2003). Ademas, MDC tambien amplifica la activacion de plaquetas y se ha asociado con la patogenesis de la enfermedad ateroesclerotica incluyendo trombosis (Gleissner et al., 2008).

Regulado por Activacion, Expresado y Secretado por Celulas T Normales (RANTES) es un quimioatrayente para los monocitos de la sangre, celulas T auxiliares de memoria y eosinofilos, y juega un papel activo en el reclutamiento de leucocitos en sitios inflamatorios. Tambien estimula la liberacion de histamina de basofilos, activa los eosinofilos y causa eosinofilos hipodensos, que esta asociado con enfermedades tales como asma y rinitis alergica. El receptor de RANTES CCR5 tambien se expresa en celulas implicadas en aterosclerosis (por ejemplo, monocitos/macrofagos, linfocitos T, o celulas del tipo Th1), y esta especializado en mediar la formacion de placas ateroscleroticas desencadenada por RANTES (Zernecke et al., 2008). Como MCP-1, la estimulacion con RANTES aumenta la produccion de IL-6 e IL-8 en celulas sinoviales semejantes a fibroblastos en RA; produccion elevada de MMP-3 por condrocitos, y smtesis inhibida de proteoglicanos y liberacion aumentada de proteoglicanos de los condrocitos (Iwamoto et al., 2008). Se encontro que tanto MCP-1 como RANTES juegan un papel importante en la inflamacion pulmonar alergica, infiltracion de leucocitos en los pulmones, hiper-respuesta bronquial, y el reclutamiento de eosinofilos en la patogenesis de asma (Conti et al., 2001). De manera similar a MCP-1, RANTES tambien aumenta la respuesta inflamatoria en el sistema nervioso, que juega un papel aparente en la patogenesis de la esclerosis multiple (Conti et al., 2001). Los inhibidores de RANTEs pueden proporcionar beneficios clmicos en el tratamiento de la inflamacion, trastornos del SNC, enfermedad parasitaria, cancer, enfermedades autoinmunes y cardiacas (Castellani et al., 2007).

Aunque el uso de los compuestos de esta invencion se muestra para disminuir la secrecion de las citoquinas anteriores en las Figuras 2 a 9, se cree que los compuestos de esta invencion son tambien efectivos para disminuir la secrecion de ENA-7, PAI-1, CD-10, G-CSF, GM-CSF, IL-1a e IL-18.

Los compuestos de esta invencion tambien se ensayan para eficacia en el tratamiento de uveitis como se describe mas adelante.

Uveitis Inducida por Araquinodato

La base racional para este protocolo es usar araquidonato para producir directamente uveitis del segmento ocular anterior, en lugar de usar lipopolisacarido (LPS) para liberar indirectamente acido araquidonico.

Induccion de uveitis:

Se usaron conejos conscientes macho o hembra pigmentados Dutch-belted que pesaban 2,5 - 3 kg para todos los estudios de lampara de hendidura in vivo. Se emplearon cuatro animales por grupo de ensayo. El ojo derecho de cada animal recibio 35 pl de ensayo administrado topicamente y el ojo izquierdo contralateral de cada animal recibio 35 pl de vehfculo administrado topicamente (t = 0 minutos), seguido 30 minutos despues de tratamiento con 35 pl de araquidonato de sodio al 0,5% en la superficie de ambos ojos (t = 30 minutos). Ambos ojos se examinaron por lampara de hendidura 60 minutos despues del pulso con araquidonato de sodio (t = 90 minutos) a un aumento de

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16x tanto bajo iluminacion con luz blanca como con luz azul a un angulo aproximado de 45° a traves de anchuras de hendidura de 1 mm y 5 mm.

Medida de infiltracion de leucocitos en la camara anterior:

La infiltracion de leucocitos en la camara anterior se midio usando un sistema de puntuacion numerico para estimar el numero de celulas por campo definido por una anchura de hendidura de 5 mm: 0 = sin celulas por campo (sin respuesta); 1 = 1 - 10 celulas por campo (leve); 2 = 11 - 20 celulas por campo (moderado); 3 = 26 - 50 celulas por campo (severo); 4 = >50 celulas por campo (florido). Los resultados se reportan como el valor de puntuacion medio ± S.E.M.

Los resultados se muestran en la Figura 12. En la Figura 12 los compuestos del Ejemplo 3 y 3a se ensayaron a concentraciones de 0,1, 0,3 y 1% y se observo una respuesta dependiente de la dosis para cada compuesto.

Los compuestos de esta invencion se ensayaron segun el metodo descrito en "Characterization of Receptor Subtypes Involved in Prostanoid-Induced Conjunctival Pruritis and Their Role in Mediating Conjunctival Itching", Vol. 279, No.1,(JPET)279, 137-142' 1996 para su eficacia en aliviar el picor. Los resultados se reportan en las Figuras 10 y 11. Los resultados en ambos experimentos mostraron un numero significativamente menor de episodios de picor- rascado con el uso de los compuestos de las Figuras 3 y 3(a), indicando de esta manera que los compuestos de esta invencion son utiles para tratar conjuntivitis alergica.

Los compuestos de las Figuras 3 y 3(a) se ensayaron para mutagenicidad mediante el Ensayo de Ames usando las Cepas TA 98 y TA 100. Los resultados fueron negativos para ambos compuestos.

Finalmente, dicha afeccion que puede tratarse con los compuestos de esta invencion puede estar relacionada con dolor e inflamacion y formacion de cicatrices y queloides despues de cirugfa.

A la vista de las varias enfermedades y afecciones que pueden tratarse con las composiciones de esta descripcion, se proporciona un producto farmaceutico que comprende un compuesto que tiene la formula siguiente

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En la que R1 se selecciona del grupo que consiste en OR7, N(Rz)2, y N(Rz)SO2R7 en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arilo, en el que dicho alquilo y arilo puede estar sustituido con fluor;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y fluoroalquilo;

Z es (CH2)m en el que m es 0 o un numero entero de 1 a 3:

Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un numero entero de 1 a 3; y W se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo

o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable de este, en el que dicho producto se envasa y etiqueta para el tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion seleccionada del grupo que consiste en uveitis, afecciones alergicas, asma, asma alergico, rinitis alergica, aterosclerosis, trastornos de la coagulacion sangumea, trastornos oseos, cancer, transformaciones neoplasicas celulares, enfermedades pulmonares obstructivas cronicas y otras formas de inflamacion pulmonar, fallo cardiaco congestivo, retinopatfa diabetica, enfermedades o afecciones

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que requieren un tratamiento de anti-coagulacion, enfermedades que requieren control de la formacion y resorcion osea, trastornos de fertilidad, hiperpirexia , gangrena, glaucoma, hipotermia, enfermedades inmunes y autoinmunes, afecciones inflamatorias, crecimiento tumoral metastasico, migrana, trastornos de secrecion mucosa, congestion nasal, inflamacion nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertension ocular, hipotension ocular, osteoporosis, dolor, rinitis perenne, congestion pulmonar, hipotension pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo de trasplante de organos y cirugfa de by-pass, afecciones respiratorias, artritis reumatoide, rinorrea, choque, trastornos del sueno, trastornos del ciclo sueno-vigilia, lesiones deportivas, molestias y dolores musculares, y auxiliar quirurgico para minimizar el dolor, inflamacion y formacion de cicatrices/queloides.

Los expertos en la tecnica comprenderan facilmente que, para la administracion, los compuestos descritos en la presente memoria pueden mezclarse con excipientes farmaceuticamente aceptables, que son muy conocidos per se en la tecnica. Espedficamente, un farmaco que ha de administrarse sistemicamente, puede formularse como un polvo, pfldora, comprimido o semejante, o como una disolucion, emulsion, suspension, aerosol, jarabe o elixir adecuado para administracion oral o parenteral o inhalacion.

Para formas de dosificacion solidas, los vedculos solidos no toxicos incluyen, pero no estan limitados a, grados farmaceuticos de manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina de sodio, los polialquilen glicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio.

Las formas de dosificacion solidas pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertas mediante tecnicas conocidas, para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal, y proporcionan por lo tanto una accion sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien pueden recubrirse por la tecnica descrita en las Pat. U.S. Nos. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874, para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para una liberacion controlada. Las formas de dosificacion lfquidas que se pueden administrar farmaceuticamente pueden, por ejemplo, comprender una disolucion o suspension de uno o mas de los compuestos de la presente invencion y adyuvantes farmaceuticos opcionales en un vedculo, tal como, por ejemplo, agua, disolucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y semejantes, para formar de esta manera una disolucion o suspension. Si se desea, la composicion farmaceutica que ha de administrarse puede contener tambien pequenas cantidades de sustancias auxiliares no toxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores de pH y semejantes. Los ejemplos tfpicos de dichos agentes auxiliares son acetato sodico, monolaurato de sorbitan, trietanolamina, acetato sodico, oleato de trietanolamina, etc. Los metodos actuales para preparar dichas formas de dosificacion son conocidos, o seran evidentes, para los expertos en esta tecnica; por ejemplo, vease Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16a Edicion, 1980. La composicion de la formulacion que ha de administrarse, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o mas de los compuestos utiles presentes, en una cantidad efectiva para proporcionar el efecto terapeutico deseado.

La administracion parenteral se caracteriza generalmente por inyeccion, bien subcutaneamente, intramuscularmente o intravenosamente. Las formulaciones inyectables pueden prepararse en formas convencionales, bien como disoluciones o suspensiones lfquidas, formas solidas adecuadas para disolucion o suspension en un lfquido antes de la inyeccion, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, disolucion salina, dextrosa, glicerol, etanol y semejantes. Ademas, si se desea, las composiciones farmaceuticas inyectables que han de administrarse pueden contener tambien pequenas cantidades de sustancias auxiliares no toxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores de pH y semejantes.

La cantidad del compuesto o compuestos presentemente utiles de la presente invencion administrada depende, por supuesto, del efecto o efectos terapeuticos deseados, del mamffero espedfico que se esta tratando, de la gravedad y naturaleza de la afeccion del mamffero, de la manera de administracion, de la potencia y farmacodinamica del compuesto o compuestos particulares empleados, y del juicio del medico que receta. La dosificacion terapeuticamente efectiva del compuesto o compuestos presentemente utiles esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 ng/kg/dfa o aproximadamente 1 ng/kg/dfa a aproximadamente 100 mg/kg/dfa.

Para la aplicacion oftalmica, las disoluciones se preparan a menudo usando una disolucion salina fisiologica como vedculo principal. Las disoluciones oftalmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH confortable con un sistema tamponador apropiado. Las formulaciones pueden contener tambien conservantes, estabilizantes y tensioactivos farmaceuticamente aceptables convencionales.

Los conservantes que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, tiomerosal, acetato de fenilmercurio y nitrato de fenilmercurio. Un tensioactivo util es, por ejemplo, Tween 80. Igualmente, pueden usarse diversos vedculos utiles en las preparaciones oftalmicas de la presente invencion. Estos vedculos incluyen, pero no estan limitados a, polivinil alcohol, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxameros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.

Tambien pueden anadirse agentes para ajustar la tonicidad cuando se necesite o sea conveniente. Incluyen, pero no estan limitados a, sales, particularmente cloruro sodico, cloruro potasico, manitol y glicerina, o cualquier otro agente para ajustar la tonicidad adecuado oftalmicamente aceptable.

Pueden usarse varios tampones y medios para ajustar el pH, siempre que la preparacion resultante sea oftalmicamente aceptable. De acuerdo con esto, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden usarse acidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones cuando se necesite.

5 De un modo similar, un antioxidante oftalmicamente aceptable para uso en la presente invencion incluye, pero no esta limitado a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcistema, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes de excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftalmicas son agentes quelantes. Un agente quelante util es edentato de disodio, aunque tambien pueden usarse otros agentes quelantes en lugar o en 10 conjuncion con el.

Para uso topico, se emplean cremas, pomadas, geles, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de la presente invencion. Las formulaciones topicas pueden generalmente estar comprendidas por un vehnculo farmaceutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetracion, sistema conservante, y emoliente.

La dosis real de los compuestos de la presente invencion depende del compuesto espedfico, y de la afeccion que 15 ha de tratarse; la seleccion de la dosis apropiada esta dentro del conocimiento del experto en la tecnica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

imagen1

5 y

imagen2

o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
2. El compuesto segun la reivindicacion 1 para uso en un metodo para tratar inflamacion en un paciente humano que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de dicho compuesto.

10 3. El compuesto segun la reivindicacion 1 para uso en un metodo para tratar uveitis en un paciente humano que

comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de dicho compuesto.
4. El compuesto segun la reivindicacion 1 para uso en un metodo para tratar conjuntivitis alergica en un paciente humano que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de dicho compuesto.