JP2013528171A - シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物 - Google Patents

シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013528171A
JP2013528171A JP2013511681A JP2013511681A JP2013528171A JP 2013528171 A JP2013528171 A JP 2013528171A JP 2013511681 A JP2013511681 A JP 2013511681A JP 2013511681 A JP2013511681 A JP 2013511681A JP 2013528171 A JP2013528171 A JP 2013528171A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrazol
substituted
methoxy
unsubstituted
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013511681A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5932779B2 (ja
Inventor
モニカ・ガルシア・ロペス
アントニ・トレンス・ホベール
ホセ・ルイス・ディアス・フェルナンデス
アナ・マリア・カーマニョ・モーレ
Original Assignee
ラボラトリオス・デル・ドクター・エステベ・ソシエテ・アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ラボラトリオス・デル・ドクター・エステベ・ソシエテ・アノニム filed Critical ラボラトリオス・デル・ドクター・エステベ・ソシエテ・アノニム
Publication of JP2013528171A publication Critical patent/JP2013528171A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5932779B2 publication Critical patent/JP5932779B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本発明は、シグマ受容体に対して薬理学的活性を有する一般式(I)の化合物、そのような化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、ならびにシグマ受容体が関係している疾患の治療および/または予防法のためのそれらの使用に言及するものである。

Description

本発明は、シグマ(σ)受容体に対して薬理学的活性を有する化合物、より具体的にはいくつかのピラゾール誘導体、そのような化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、ならびに治療および予防法、特にシグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療または予防法におけるそれらの使用に関する。
新しい治療剤の探求は、近年、標的疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造に対する理解が深まったことにより、大いに促進されてきた。これらのタンパク質の1つの重要なクラスが、中枢神経系(CNS)の細胞表面受容体であるシグマ(σ)受容体であり、これは、オピオイドの不快感、幻覚誘発および強心作用に関連している可能性がある。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神障害および運動異常症、例えば、ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなど、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥーレット症候群に付随する運動障害の治療において、ならびにパーキンソン病において有用となり得る証拠が示されている(Walker、J.M.ら、Pharmacological Reviews、1990、42、355)。知られているシグマ受容体リガンドであるリムカゾールが精神障害の治療において臨床的に効果を示すことが報告されている(Snyder, S.H.、Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989、1、7)。シグマ結合部位は、特定のアヘンベンゾモルファンの右旋性異性体、例えば、(+)SKF 10047、(+)シクラゾシン、および(+)ペンタゾシンなど、さらにはいくつかの睡眠薬、例えば、ハロペリドールなどに対して優先的な親和性を有する。
シグマ受容体は、少なくとも2つのサブタイプを有し、これらは、これらの薬理学的に活性な薬物の立体選択的異性体により区別することができる。SKF 10047は、シグマ1(σ-1)部位に対してナノモル親和性を有し、シグマ2(σ-2)部位に対してミクロモル親和性を有する。ハロペリドールは、いずれのサブタイプに対しても同様の親和性を有する。内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがその1種であるのではないかと示唆されている。予想されるシグマ部位が媒介する薬物効果としては、グルタメート受容体機能、神経伝達物質応答、神経保護、挙動、および認知の調節が挙げられる(Quirion, R.ら Trends Pharmacol. Sci.、1992、13:85〜86)。大部分の研究が、シグマ結合部位(受容体)がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的シグマリガンドであると報告された薬物は、抗精神病薬として評価されている(Hanner、M.ら Proc. Natl. Acad. Sci.、1996、93:8072〜8077)。CNS、免疫および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、3つの系の間を連結するものとして機能し得る可能性を示唆している。
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの治療的適用の可能性を考慮して、選択的リガンドの発見に多大な労力が払われてきた。したがって、先行技術は、様々なシグマ受容体リガンドを開示している。
国際特許出願WO 91/09594は、一般的に、広範なクラスのシグマ受容体リガンドについて記載しており、その一部は、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルコキシアルキル置換基を環N原子上に有する4-フェニルピペリジン、-テトラヒドロ-ピリジンまたは-ピペラジン化合物である。アリールおよびヘテロアリールという用語は、多数のそのような置換基を挙げることにより定義される。
欧州特許出願EP 0 414 289 A1は、一般的に、選択的シグマ受容体拮抗活性を有すると言われている炭化水素基によりピペリジンN原子において置換されている1,2,3,4-テトラヒドロ-スピロ[ナフタレン-1,4'-ピペリジン]および1,4-ジヒドロ-スピロ[ナフタレン-1,4'-ピペリジン]誘導体のクラスを開示している。前記特許において定義されている炭化水素という用語は、全ての適当な直鎖、環式、複素環式等の基を包含する。しかし、ピペリジン窒素原子における炭化水素置換基としてベンジル、フェネチル、シクロアルキルメチル、フリルもしくはチエニルメチルまたは低級アルキルもしくはアルケニルを有する化合物だけが特に開示されている。該化合物は、200nMより良好な効力で、シグマ部位でトリチウム標識ジ-トリルグアニジン(DTG)に取って代わると述べられている。1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-スピロ[ナフタレン-1,4'-ピペリジン]が特に好ましい化合物として言及されている。
欧州特許出願EP 0 445 974 A2は、一般的に、対応するスピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]およびスピロ[ベンゾシクロヘプテン-5,4'-ピペリジン]誘導体について記載している。これらの化合物は、やはり、200nMより良好な効力で、シグマ部位でトリチウム標識ジ-トリルグアニジン(DTG)に取って代わるとだけ述べられている。
欧州特許出願EP 0 431 943 Aは、ピペリジンN原子において置換されているスピロピペリジン化合物のさらに非常に広範なクラスに関し、これは、抗不整脈薬として、および心臓ポンプ機能の低下に対して有用であると主張されている。前記出願は、複数の化合物を例示しており、その大多数は、スピロ環式環系にオキソおよび/またはスルホニルアミノ置換基を含有している。残りの化合物のうち、大部分は、別の極性置換基がスピロ核に結合しており、および/またはそれらは、ピペリジンN原子上にいくつかの極性置換基を有する。該化合物のシグマ受容体に対する効果は示唆も指摘もされていない。
特許出願EP 518 805 AおよびWO 02/102387は、ピペリジンまたはスピロピペリジン構造を有するシグマ受容体リガンドについて記載している。
本特許出願に記載の化合物の化学構造に関して、先行技術には、とりわけ、ピラゾール基の様々な位置においてアミノアルコキシ基によって置換されていることを特徴とするピラゾール誘導体を開示している文献がいくつかある。
特許US 4,337,263は、1-アリール-4-アリールスルホニル-3-アミノプロポキシ-1H-ピラゾールを開示しており、ここで、アミノ基は、モルホリン、ピペリジンまたはピロリジン基としてN環基により構成されていてもよい。それらは、低脂肪血症薬(hypolipemiant)または低コレステロール血症薬(hypocholesteroleminant)として使用される。
特許FR 2301250は、上述のものと同様の化合物、例えば、1,4-ジアリール-3-アミノアルコキシピラゾールなどについて記載しており、ここで、アミノ基は、ピロリジン、ピペリジン、ヒドロキシピペリジン、モルホリンまたはピペラジン誘導体を含む。
特許出願US2003/0144309は、ジメチルアミノエトキシ基によってそれらの3位が置換されており、それらの4位にピリミジン基が存在しているピラゾールに言及している。それらは、JNK3、LckまたはSrcキナーゼ活性の阻害剤として使用される。
国際特許出願WO 02/092573は、SRCおよび他のタンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピラゾール化合物について記載している。
国際特許出願WO 2004/017961は、環状アミドに直接結合したアルコキシ基によって3位が置換されているピラゾール化合物を開示しており、これらは、患者の性ホルモンに関連した状態の治療的治療および/または予防に使用されている。
特許US 6,492,529は、炎症性疾患の治療に使用されるピラゾール誘導体について記載している。これらの化合物の5位には、モルホリンエトキシ基に連結している場合もある尿素基が存在する。
国際特許出願WO 04/016592は、タンパク質プレニル化を阻害するためのピラゾール化合物に言及しており、これは、5位に、とりわけ、環状アミドに直接結合したアルコキシ基を含む。
しかし、これらの文献のうち、これらの化合物のシグマ受容体に対する効果を示唆したものはない。
WO 2006/021462およびWO 2007/098964は、シグマ受容体の選択的阻害剤としてのピラゾール誘導体について記載している。これらの化合物の3位には、アルコキシ基が存在している。
WO 91/09594 EP 0 414 289 A1 EP 0 445 974 A2 EP 0 431 943 A EP 518 805 A WO 02/102387 US 4,337,263 FR 2301250 US2003/0144309 WO 02/092573 WO 2004/017961 US 6,492,529 WO 04/016592 WO 2006/021462 WO 2007/098964 EP0529973 WO2007079086
Walker、J.M.ら、Pharmacological Reviews、1990、42、355 Snyder, S.H.、Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989、1、7 Quirion, R.ら Trends Pharmacol. Sci.、1992、13:85〜86 Hanner、M.ら Proc. Natl. Acad. Sci.、1996、93:8072〜8077 Burger「Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第6版(Donald J. Abraham編、2001、Wiley)」 「Design and Applications of Prodrugs」(H. Bundgaard編、1985、Harwood Academic Publishers) Krogsgaard-Larsenら「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor & Francis(2002年4月) J. Am. Chem. Soc. 1998、120、6621;Angew. Chem., Int. Ed. 1998、37、2090 「Hydrogenation Methods」のPaul N. Rylander、Ed. Academic Press、1990 Chem. Rev. 1989、89、863〜927;Top. Stereochem. 1994、21、1 「Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis」のI. Gosney、A. G. Rowley、J. I. G. Cadogan編、Academic Press、New York、1979、第2章;J Org. Chem. 1984、49、4293〜4295 「Oxidation of Alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice」のGabriel Tojo、Marcos Fernandez、Ed. Springer、2006、第8章 Tetrahedron Letters 2010、51、2741 Stedman's Medical Spellchecker、(著作権)2006 Lippincott Williams & Wilkins E.W. Martin「Remington's Pharmaceutical Sciences」
効果的かつ選択的であり、良好な「ドラッガビリティ」な性質、すなわち、投与、分布、代謝および排出に関連した良好な医薬特性としての性質を有するシグマ受容体に対して薬理学的活性を有する化合物を発見する必要性が依然としてある。
本発明の発明者らは、驚くべきことに、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である、構造的に異なるピラゾール誘導体のファミリーを見出した。該化合物は、その端にアミンを含有し、場合により中間オキサ部分を含有するアルキル鎖により3位で置換されていることを特徴とするピラゾール基を提示している。
したがって、本発明の一態様は、一般式(I):
[式中、
R1は、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表し、
R2およびR3は、同一であるかまたは異なり、水素原子、F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキル、(C=O)-R7基、(C=O)-O-R8基、S(O)t-R9基、または(C=O)-NR10R11基を表し、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキル、(C=O)-R7基、(C=O)-O-R8基、S(O)t-R9基、または(C=O)-NR10R11基を表し、
あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し、
Xは、酸素原子またはCH-R12基(式中、R12は、H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I、およびCNから選択される)を表し、
mは、1、2、3および4から選択され、
nは、1、2、3および4から選択され、
tは、1、2および3から選択され、
R7、R8、R9、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、水素原子、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C1〜6アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキルを表す]
の化合物、
またはその医薬として許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
本発明の別の態様は、上で定義した式(I)の化合物、またはその塩、異性体もしくは溶媒和物の調製方法に言及する。
本発明の別の態様は、少なくとも1種の上で定義した式(I)の化合物、またはその医薬として許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物および医薬として許容される賦形剤を含む薬剤または医薬組成物に言及する。
本発明の別の態様は、薬剤として、特にシグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療および/または予防法に使用するための上で定義した式(I)の化合物に言及する。
本発明の別の態様は、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療および/または予防法のための薬剤の製造における上で定義した式(I)の化合物の使用に言及する。
本発明の別の態様は、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療および/または予防法のための方法に言及し、該方法は、治療有効量の上で定義した式(I)の化合物をそのような治療または予防法を必要としている対象に投与するステップを含む。
一実施形態において、前記シグマ受容体が媒介する疾患または状態は、下痢;リポタンパク質障害;片頭痛;肥満;高トリグリセリドレベル;カイロミクロン血症;異常βリポタンパク質血症;高リポタンパク質血症;高脂血症;混合型高脂血症;高コレステロール血症;リポタンパク質障害;高トリグリセリド血症;散発性高トリグリセリド血症;遺伝性高トリグリセリド血症;異常βリポタンパク質血症;関節炎;高血圧症;不整脈;潰瘍;学習、記憶および注意力欠損;認知障害;神経変性疾患;脱髄疾患;コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含めた薬物および化学物質に対する嗜癖;遅発性ジスキネジア;虚血発作;てんかん;脳卒中;緊張;癌;精神病的状態、特にうつ状態、不安症または統合失調症;炎症;ならびに自己免疫疾患からなる群から選択される。
別の実施形態において、前記シグマ受容体が媒介する疾患または状態は、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛あるいは異痛症および/または痛覚過敏を伴う他の疼痛状態からなる群から選択される。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、薬理学的手段として使用される。
これらの態様およびそれらの好ましい実施形態は、特許請求の範囲においてもさらに定義される。
本発明との関連において、以下の用語は、以下で詳述する意味を有する。
「アルキル」は、不飽和を含有しておらず、単結合により分子の残りの部分に結合している、1〜12個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル等を指す。アルキル基は、場合により、1個または複数の置換基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどにより置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する。アリールによって置換されている場合、アルキル基は、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジルまたはフェネチルなどに対応する。ヘテロシクリルによって置換されている場合、アルキル基は、「ヘテロシクリルアルキル」基に対応する。シクロアルキルによって置換されている場合、アルキル基は、「シクロアルキルアルキル」基に対応する。
「アルケニル」は、少なくとも1個の不飽和を含有しており、単結合により分子の残りの部分に結合している、2〜12個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基は、場合により、1個または複数の置換基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどにより置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、2〜6個の炭素原子を有する。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和しており、炭素および水素原子のみからなる、安定な3〜10員の単環式または二環式基、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどを指す。本明細書において別段の具体的な指定のない限り、「シクロアルキル」という用語は、場合により、1個または複数の置換基、例えば、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどにより置換されているシクロアルキル基を含むことを意図したものである。
「アリール」は、独立および/または縮合したアリール基を含有する多環基を含めた、単環および多環芳香族環基を指す。一般的アリール基は、1〜3個の独立または縮合した環および6〜約18個の炭素環原子を含有し、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル基などである。アリール基は、場合により、1個または複数の置換基、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどにより置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子からなる安定な3〜15員環基、好ましくは1個または複数のヘテロ原子を有する4〜8員環、より好ましくは1個または複数のヘテロ原子を有する5または6員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族(すなわち、「ヘテロアリール」)でも非芳香族でもよい。本発明の目的のために、複素環は、単環式、二環式または三環式環系でもよく、複素環は、縮合環系を含むことができ、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的もしくは完全に飽和しているかまたは芳香族でもよい。そのような複素環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン;ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール等が挙げられるがこれらに限定されない。
「アルコキシ」は、式-ORaの基を指し、式中、Raは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の酸素結合および1〜約12個の炭素原子、または好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する上で定義したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等である。
「アミノ」は、場合により四級化された、式-NH2、-NHRaまたは-NRaRbの基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ等を指す。
「ハロゲン」、「ハロ」または「ハル(hal)」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
本明細書における本発明の化合物中の置換基への言及は、1個以上(例えば、1、2、3または4個)の利用可能な位置において、1個または複数の適切な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アルカノイル、例えばC1〜6アルカノイル基などのアシル;カルボキサミド;1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子、さらに好ましくは1〜3個の炭素原子を有する基を含めたアルキル基;1個または複数(例えば、1、2、3または4個)の不飽和結合および2〜約12個の炭素または2〜約6個の炭素原子を有する基を含めたアルケニルおよびアルキニル基;1個または複数(例えば、1、2、3または4個)の酸素結合および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有するアルコキシ基;フェノキシなどのアリールオキシ;1個または複数(例えば、1、2、3または4個)のチオエーテル結合および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含めたアルキルチオ基;1個または複数(例えば、1、2、3または4個)のスルフィニル結合および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含めたアルキルスルフィニル基;1個または複数(例えば、1、2、3または4個)のスルホニル結合および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含めたアルキルスルホニル基;1個または複数(例えば、1、2、3または4個)のN原子および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基;6個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルまたはナフチルおよびベンジルなどのアラルキルにより置換されていてもよい特定の部分を指すものである。別段の指示がない限り、場合により置換された基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、各置換基は他の置換基と無関係である。
「塩」という用語は、本発明において使用する任意の形態の活性化合物として理解されなければならず、前記化合物は、イオン型であるか、または荷電しており、対イオン(カチオンまたはアニオン)と結合しているか、または溶解している。この定義は、第4級アンモニウム塩ならびに活性分子と他の分子およびイオンとの複合体、特に、イオン相互作用を介して形成される複合体も含む。この定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」と等しいものと理解されなければならない。
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明との関連において、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に投与または使用される治療に適切な様式で使用する場合に生理的に許容される(通常、特に、対イオンが存在する結果、毒性ではないことを意味する)任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸で形成することができ、本発明との関連において、特にヒトおよび/または哺乳動物に対して使用する場合、(通常、例えば窒素でプロトン化された)カチオンなどの本発明において使用する少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の生理的に許容されるアニオンで形成される塩であると理解される。この定義は、特に、本発明との関連において、特にヒトおよび/または哺乳動物に対して使用する場合、生理的に許容される酸で形成される塩、すなわち、特定の活性化合物と生理的に許容される有機または無機酸との塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸で形成される。
「溶媒和物」という用語は、本発明において、本発明の活性化合物の任意の形態を意味するものとして理解すべきものであり、前記化合物は、非共有結合により、特に水和物と、例えば、メタノレートのようなアルコレートとを含めた別の分子(通常極性溶媒)に結合している。好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物としての結晶形態とすることができ、いずれの形態も本発明の範囲内であることを意図したものである。溶媒和の方法は、当技術分野において一般的に知られている。適切な溶媒和物は、医薬として許容される溶媒和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物である。
式(I)の化合物のプロドラッグである任意の化合物も本発明の範囲内である。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用するものであり、in vivoで本発明の化合物に転換される誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェート類似体などを含めた式Iの化合物の誘導体および代謝産物が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。このカルボン酸エステルは、好都合なことに、分子上に存在しているカルボン酸部分のいずれかのエステル化により形成される。プロドラッグは、一般に、よく知られている方法、例えば、Burger「Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第6版(Donald J. Abraham編、2001、Wiley)」、Design and Applications of Prodrugs「(H. Bundgaard編、1985、Harwood Academic Publishers)およびKrogsgaard-Larsenら「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor & Francis(2002年4月)により記載されているものなどを使用して調製することができる。
上記の式(I)により表される本発明の化合物は、キラル中心が存在すればエナンチオマー、または多重結合(例えばZ、E)が存在すれば異性体を含み得る。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内である。
さらに、本明細書において言及する任意の化合物が互変異性体として存在し得る。特に、互変異性体という用語は、平衡で存在し、1種の異性体型から別の異性体型に容易に転換される、化合物の2種以上の構造異性体のうちの1種を指す。一般的な互変異性体のペアは、アミン-イミン、アミド-イミド酸、ケト-エノール、ラクタム-ラクチム等である。
別段の指定のない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、1個または複数の同位体濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意図したものである。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによって少なくとも1個の水素原子が置換されていること、または13Cもしくは14C濃縮炭素によって少なくとも1個の炭素が置換されていること、または15N濃縮窒素によって少なくとも1個の窒素が置換されていること以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
式(I)の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬として許容されるか、または実質的に純粋な形態である。医薬として許容される形態とは、とりわけ、通常の医薬添加物、例えば、希釈剤および担体などを除いて、医薬として許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬量レベルで毒性と見なされる物質を含んでいないことを意味するものである。薬物物質の純度レベルは、好ましくは、50%超、より好ましくは70%超、最も好ましくは90%超である。好ましい実施形態において、それは、式(I)の化合物、またその塩、溶媒和物またはプロドラッグの95%超である。
「医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」という用語は、レシピエントへの投与時に本明細書に記載の化合物を(直接または間接的に)提供することができる任意の医薬として許容される塩、エステル、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬として許容される塩の調製において有用となり得るので、医薬として許容されない塩も本発明の範囲内であることが理解されよう。塩、プロドラッグおよび誘導体の調製は、当技術分野において知られている方法により実施することができる。
本明細書において使用する場合、「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」および「治療(treatment)」という用語は、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の根絶、除去、回復(reversion)、軽減、緩和、または制御を含む。
本明細書において使用する場合、「予防(prevention)」、「予防すること(preventing)」、「予防的(preventive)」、「予防する(prevent)」および予防法(prophylaxis)という用語は、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の発症または発現をその発症前に回避、最小化または困難にする式(I)の化合物の能力を指す。
「薬理学的手段」という用語は、それにより本発明の化合物がシグマ受容体に対して特に選択的なリガンドとなる本発明の化合物の性質を指し、本発明に記載の式(I)の化合物が、他の化合物をシグマリガンドとして試験するためのモデルとして使用する(例えば、放射活性リガンドを置換する)ことができ、シグマ受容体に関連した生理学的作用をモデル化するためにも使用することができることを暗示している。
一実施形態において、上記式(I)中のR1は、好ましくは環員としてN、OまたはSを含有する5〜10員の置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基、5〜10員の置換または非置換アリール基、および5〜10員の置換または非置換シクロアルキル基から選択される。
好ましい実施形態において、上記式(I)中のR1は、置換または非置換シクロペンチル、置換または非置換シクロヘキシル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ベンゾチオフェン、置換または非置換ベンゾフラン、置換または非置換ピリジンおよび置換または非置換キノリンから選択される。
さらにより好ましい実施形態において、上記式(I)中のR1は、2-チエニル、3-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、2,3-ジクロロ-5-チエニル、2,3-ジクロロ-4-チエニル、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、4-ベンゾチエニル、5-ベンゾチエニル、7-ベンゾチエニル、2-ベンゾフリル、5-ベンゾフリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態において、上記式(I)中のR1は、αまたはβナフチルであり、好ましくは以下のαまたはβナフチル基:7-ヒドロキシ-2-ナフチル、6-ヒドロキシ-2-ナフチル、5-ヒドロキシ-2-ナフチル、6-フルオロ-2-ナフチル、6-メトキシ-2-ナフチル、6-ブロモ-2-ナフチル、6-ヒドロキシメチル-2-ナフチル、6-フルオロメチル-2-ナフチル、7-ヒドロキシ-1-ナフチル、6-ヒドロキシ-1-ナフチル、5-ヒドロキシ-1-ナフチル、5-フルオロ-1-ナフチル、5-ブロモ-1-ナフチルおよび1-ナフチルから選択される。
別の実施形態において、式(I)中のR2およびR3は、独立して、Hおよび置換または非置換C1〜6アルキル基、好ましくはメチルから選択される。より具体的な実施形態は、R2がメチルであり、R3がHであるか、またはR2およびR3が同時にH、もしくは同時にメチルであるものである。
好ましい実施形態において、R4とR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。より好ましくは、R4とR5は一緒になって、モルホリン-4-イル基、ピペリジン基、ピロリジン基またはピペラジン-4-イル基を形成する。
mおよびnの好ましい値は、独立して、1および2である。
さらに、Xは、好ましくは、酸素原子または-CH2-基を表す。
さらに好ましい実施形態において、様々な置換基に関する上記の選択は、組み合わされる。本発明は、上記式(I)中の好ましい置換のそのような組合せも対象としている。
式(I)に該当する本発明の特定の個々の化合物としては、以下に列挙している化合物:
4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
4-(2-((5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
4-(3-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
4-(3-(5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
4-(2-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)エチル)モルホリン、
4-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
4-(3-(1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-((2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール、
1-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペリジン、
1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
(2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)-2,6-ジメチルモルホリン、
4-(2-((5-メチル-1-(キノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
4-(4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブチル)モルホリン、
4-(3-(5-メチル-1-(キノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
4-(3-(1-(キノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
4-(4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブチル)モルホリン、
4-(4-(5-メチル-1-(キノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブチル)モルホリン、
4-(3-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)モルホリン、
4-(2-((1-シクロペンチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
(3S,5R)-1-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)-3,5-ジメチルピペラジン塩酸塩、
4-(2-(2-(1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)エチル)モルホリン塩酸塩、
4-(2-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン塩酸塩、
4-(2-((1-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン塩酸塩、
1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(3-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(4-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(4-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(3-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(3-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(4-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(3-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(2-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(2-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
4-(2-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
4-(2-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
4-(3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)モルホリン、
1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられる。
本発明の別の態様は、上記の一般式(I)の化合物の調製方法に関する。
一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の好ましい実施形態に対応する化合物は、以下の通り調製することができる。
式(Ia)の化合物の調製方法:
塩基および適切な溶媒の存在下での式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応。ここで、LGは、ハロゲン化物、例えば臭化物もしくは塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレート、もしくはトシレート等から選択することができる脱離基を表す。この反応は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム;双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)など;エーテル、例えば、テトラヒドロフラン(THF)など、それらと水との混合物などである適切な溶媒において実行される。塩基は、ヒドロキシ基から水素を取り除くのに十分強く、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリである。
式(III)の化合物は、市販されているか、または例えばEP0529973に記載の当業者に知られている方法により得られる。
式(II)の中間体は、WO2007079086に記載されている通り、式(IV)の化合物の還元により得ることができる。
式(IV)のピラゾールカルボキシレートは、WO2007079086に記載されている通り、酢酸などの適切な溶媒における、ヒドラジン誘導体(V)と式(VI)の1,3-ジケトンとの反応により得ることができる。
ヒドラジン(V)は、市販されているか、または一般に当業者に知られている方法により、適切なニトロ、アミノもしくはハロ置換誘導体から得ることができる。(J. Am. Chem. Soc. 1998、120、6621;Angew. Chem., Int. Ed. 1998、37、2090)。
1,3-ジケトン(VI)は、式CH3COR2のアルキルケトンとシュウ酸ジエチルの間のクライゼン縮合により得ることができる。
式(Ib)の化合物の調製方法:
式(Ib)の化合物は、当業者に知られている方法による式(IX)の化合物の還元により得ることができる(「Hydrogenation Methods」のPaul N. Rylander、Ed. Academic Press、1990)。
式(IX)の化合物は、塩基および適切な溶媒の存在下での式(VII)の化合物と式(VIII)のホスホニウム塩との反応により得ることができる。適切な溶媒は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素など;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム;双極性非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)など;エーテル、例えば、テトラヒドロフラン(THF)など;および塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど、または炭酸カリウム、ブチルリチウム、トリエチルアミン、ピリジンなどのアルカリである。(Chem. Rev. 1989、89、863〜927;Top. Stereochem. 1994、21、1)。
ホスホニウム塩(VIII)は、当業者に知られている方法による適切な溶媒の存在下でのトリフェニルホスフィンとの反応により、市販されているハロゲン化物から得られる。(「Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis」のI. Gosney、A. G. Rowley、J. I. G. Cadogan編、Academic Press、New York、1979、第2章;J Org. Chem. 1984、49、4293〜4295およびそこで列挙されている参考文献)。
式(VII)の化合物は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの適切な溶媒における、適切な酸化剤、例えば、酸化マンガン(IV)などの存在下での上記の中間体(II)の酸化により得ることができる。(「Oxidation of Alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice」のGabriel Tojo、Marcos Fernandez、Ed. Springer、2006、第8章)。
式(Ic)の化合物の調製方法:
方法Aに従った調製:
塩基および適切な溶媒の存在下での式(XII)の化合物と式(III)の化合物との反応。ここで、LGは、ハロゲン化物、例えば臭化物もしくは塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレート、もしくはトシレート等から選択することができる脱離基を表す。この反応は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素など;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム;双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)など;エーテル、例えば、テトラヒドロフラン(THF)など、それらと水との混合物等である適切な溶媒において実行される。塩基は、ヒドロキシ基から水素を取り除くのに十分強く、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリである。
式(III)の化合物は、市販されているか、または例えばEP0529973に記載の当業者に知られている方法により得られる。
式(XII)の中間体は、WO2007079086に記載されている通り、式(XI)の化合物の還元により得ることができる。
式(XI)の化合物は、当業者に知られている方法による酸加水分解により得ることができる。
式(X)の化合物は、塩基および適切な溶媒の存在下での式(VII)の化合物とホスホニウム塩との反応により得ることができる。適切な溶媒は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素など;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム;双極性非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)など;エーテル、例えば、テトラヒドロフラン(THF)など;および塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど、または炭酸カリウム、ブチルリチウム、トリエチルアミン、ピリジンなどのアルカリである。(Chem. Rev. 1989、89、863〜927;Top. Stereochem. 1994、21、1)。
ホスホニウム塩は、当業者に知られている方法による、適切な溶媒の存在下でのトリフェニルホスピンとの反応により、市販されているハロゲン化物から得られる。(「Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis」のI. Gosney、A. G. Rowley、J. I. G. Cadogan編、Academic Press、New York、1979、第2章;J Org. Chem. 1984、49、4293〜4295およびそこで列挙されている参考文献)。
式(VII)の化合物は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの適切な溶媒における、適切な酸化剤、例えば、酸化マンガンなどの存在下での上記の中間体(II)の酸化により得ることができる。(「Oxidation of Alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice」のGabriel Tojo、Marcos Fernandez、Ed. Springer、2006、第8章)。
式(II)の中間体は、WO2007079086に記載されている通り、式(IV)の化合物の還元により得ることができる。
式(IV)のピラゾールカルボキシレートは、WO2007079086に記載されている通り、酢酸などの適切な溶媒における、ヒドラジン誘導体(V)と式(VI)の1,3-ジケトンとの反応により得ることができる。
ヒドラジン(V)は、市販されているか、または一般に当業者に知られている方法により、適切なニトロ、アミノもしくはハロ置換誘導体から得ることができる。(J. Am. Chem. Soc. 1998、120、6621;Angew. Chem., Int. Ed. 1998、37、2090)。
1,3-ジケトン(VI)は、式CH3COR2のアルキルケトンとシュウ酸ジエチルの間のクライゼン縮合により得ることができる。
方法Bに従った調製:
塩基および適切な溶媒の存在下での式(XVI)の化合物と式(III)の化合物との反応。ここで、LGは、ハロゲン化物、例えば臭化物もしくは塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレート、もしくはトシレート等から選択することができる脱離基を表す。この反応は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素など;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム;双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)など;エーテル、例えば、テトラヒドロフラン(THF)など、それらと水との混合物等である適切な溶媒において実行される。塩基は、ヒドロキシ基から水素を取り除くのに十分強く、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリである。
式(III)の化合物は、市販されているか、または例えばEP0529973に記載の当業者に知られている方法により得られる。
式(XVI)の中間体は、WO2007079086に記載されている通り、式(XV)の化合物の還元により得ることができる。
式(XV)のピラゾールカルボキシレートは、WO2007079086に記載されている通り、MeOHなどの適切な溶媒における、ヒドラジン誘導体(V)と式(XIV)の3,5-ジオキソヘキサン酸メチルとの反応により得ることができる。
ヒドラジン(V)は、市販されているか、または一般に当業者に知られている方法により、適切なニトロ、アミノもしくはハロ置換誘導体から得ることができる。(J. Am. Chem. Soc. 1998、120、6621;Angew. Chem., Int. Ed. 1998、37、2090)。
式(XIV)の3,5-ジオキソヘキサン酸メチルは、MeOHにおける、市販されているデヒドロ酢酸(XIII)とマグネシウムとの反応により得ることができる(Tetrahedron Letters 2010、51、2741)。
式(Id)の化合物の調製方法:
手順は、式(Ib)の化合物に関して上で記載したものと同じであり、適切な化合物(XVII)を使用する。
上記の方法の間、感受性の基または試薬の保護が必要および/または望ましい可能性がある。従来の保護基の導入ならびにそれらの除去は、当業者によく知られている方法により実施することができる。
一般式(I)の化合物自体が立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合、前記混合物は、当業者に知られている標準的手順、例えばクロマトグラフィー法またはキラル試薬を用いた分別結晶により分離することができる。キラル中心が存在する場合、該化合物は、ラセミ体として調製することができるか、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的な合成もしくは分割により調製することができる。
一般式(I)の化合物、それらの対応する立体異性体、または対応する塩の溶媒和物、好ましくは水和物も、当業者に知られている標準的手順により得ることができる。
本発明の一般式(I)の化合物、対応する立体異性体、または塩、または溶媒和物またはそれらの任意の中間体の精製および単離は、必要に応じて、当業者に知られている従来の方法、例えばクロマトグラフィー法または再結晶により実施することができる。
一般式(I)の化合物、それらの立体異性体、対応する塩および対応する溶媒和物が、シグマ受容体に対して高い親和性を有すること、すなわち、それらが、シグマ受容体の選択的リガンドであり、これらの受容体に対するモジュレーター、例えばアンタゴニスト、逆アゴニストまたはアゴニストとして作用することが見出された。
本発明は、患者、特にヒトに投与するための、本発明の化合物、またはそれらの医薬として許容される塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体を医薬として許容される賦形剤と共に含む薬剤または医薬組成物をさらに提供する。
「賦形剤」という用語は、活性成分以外の薬物化合物の構成要素を指す(欧州医薬品庁-EMAから得られる定義)。それらは、好ましくは、「担体、アジュバントおよび/またはビヒクル」を含む。担体は、薬物の送達および有効性を改善するためにそこに物質が組み込まれる形態である。薬物担体は、薬物送達系、例えば、in vivoにおける薬物作用を延長し、薬物代謝を低下させ、薬物毒性を低減するための徐放技術などにおいて使用される。担体は、薬理学的作用の標的部位への薬物送達の有効性を増大させるための計画においても使用される(米国国立医学図書館。国立衛生研究所)。アジュバントは、医薬品製剤に添加される物質であり、活性成分の作用に予測可能な方法で影響を及ぼす。ビヒクルは、好ましくは治療的作用を有していない賦形剤または物質であり、医薬品の投与のために嵩を増すための媒体として使用される(Stedman's Medical Spellchecker、(著作権)2006 Lippincott Williams & Wilkins)。そのような医薬担体、アジュバントまたはビヒクルは、水および石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含めた油などの滅菌液、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤とすることができる。適切な医薬担体は、E.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。これらの賦形剤および使用量の選択は、医薬組成物の投与形態次第である。
本発明の薬剤または医薬組成物は、ヒトおよび/または動物、好ましくは乳児、小児および成人を含めたヒトへの投与に適した任意の形態とすることができ、当業者に知られている標準的手順により製造することができる。したがって、本発明の製剤は、局所または全身性投与、特に皮膚投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、膀胱内投与、骨内投与、陰茎海綿体内投与、肺投与、頬側投与、舌下投与、眼投与、硝子体内投与、鼻腔内投与、経皮的投与、直腸投与、腟内投与、経口投与、硬膜外投与、髄腔内投与、心室内投与、脳内投与、脳室内投与、大槽内投与、脊髄内投与、脊髄周囲投与、頭蓋内投与、ポンプデバイスを用いる場合と用いない場合がある針もしくはカテーテルを介した送達、または他の投与経路に適合させることができる。
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体の経口形態である。経口投与に適切な投与形態は、錠剤、丸薬、カプレット、ゲルキャップ、チューインガム、カプセル、顆粒、点滴、シロップまたは溶液とすることができ、当技術分野において知られている従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン;錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム;崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレートもしくは微結晶性セルロース;または医薬として許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどであり得る。
固体の経口組成物は、従来のブレンド、充填または錠剤化方法により調製することができる。ブレンド操作を繰り返して、多量の充填剤を用いた組成物全体に活性作用剤を分散することができる。そのような操作は、当技術分野において慣習的なものである。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒により調製し、場合により、通常の製薬法においてよく知られている方法に従って、特に腸溶コーティングを用いてコーティングすることができる。
医薬組成物は、非経口投与、例えば、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁剤または再構成可能な乾燥調製物、エアロゾルまたはスプレーなどにも適合させることができる。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの十分な賦形剤を使用することができる。
本発明の組成物は、経皮的投与のために、溶解した形態でまたはパッチで結合層として製剤化することができる。
皮膚投与は、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤または乳剤を含む。好適な形態の直腸投与は、坐剤によるものである。
言及した製剤は、標準的方法、例えば、スペインおよび米国の薬局方ならびに同様の参考テキストにおいて記載または言及されているものを使用して調製される。
本発明の一実施形態において、式(I)の化合物を治療有効量で使用することが好ましい。医師は、最も適切な本治療剤の投薬量を決定するが、それは、投与の形態および選択した特定の化合物と共に変動し、さらに、治療中の患者、患者の年齢、治療する疾患または状態のタイプと共に変動する。該組成物を経口投与する場合、より少量で非経口投与する場合と同じ効果を得るためにより多量の活性作用剤が必要とされる。該化合物は、類似の治療剤と同様に有用であり、その投薬量レベルは、これらの他の治療剤で一般に用いられるものと同程度である。活性化合物は、一般に、毎日1回または複数回、例えば毎日1、2、3または4回投与され、一般的な1日の合計用量は、0.1〜1000mg/kg/日の範囲である。
本発明の化合物および組成物は、併用療法を実現するために他の薬物と共に使用することができる。他の薬物は、同じ組成物の一部を形成していてもよく、同時または異なる時間に投与するための独立した組成物として提供してもよい。
以下の実施例は、単に本発明の特定の実施形態を例示するものであり、決して本発明を制限するものと見なすことはできない。
(実施例1)
4-(2-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}エチル)モルホリンの合成
1.1 エチル1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成
アセトピルビン酸エチル(74mg、0.468mmol)を出発原料(100mg、0.468mmol)のAcOH(5mL)懸濁液に添加し、混合物を1時間還流した。次いで、それを室温まで冷却させ、CH2Cl2(10mL)で希釈した。有機相をH2O(1×10mL)および10%NaOH水溶液(2×10mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣(171mg)をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(21%AcOEt/ヘキサン)により精製して、139mgの所望の生成物(Rf=0.6(30%AcOEt/ヘキサン)、淡黄色の固体、収率99%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.62 (d, J=2.4Hz, 1H, ArH); 7.54 (d, J=8.3Hz, 1H, ArH); 7.32 (dd, J=2.4 y 8.3Hz, 1H, ArH); 6.72 (s, 1H, ArH); 4.39 (c, J=6.8Hz, 2H, CH2); 2.34 (s, 3H, CH3); 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H, CH3)。
MS-EI+ m/z:300.0 (M+1)。
1.2 [1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノールの合成
NaBH4(104mg、2.76mmol)を出発エステル(551mg、1.84mmol)のEtOH(12mL)懸濁液に添加した。混合物を1時間還流し(それは還流すると溶解した)、次いで、さらにNaBH4を添加した(104mg、2.76mmol)。それをさらに4時間還流し、それを室温まで冷却させた。それをH2O(10mL)に流し込み、水性層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液(1×15mL)およびH2O(1×15mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(42〜60%AcOEt/ヘキサン)により精製して、354mgの所望の生成物(Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)、黄色の固体、収率75%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.82 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.75 (d, J=8.5Hz, 1H, ArH); 7.52 (m, 1H, ArH); 6.43 (s, 1H, ArH); 4.91 (s, 2H, CH2); 2.57 (s, 3H, CH3)。
1.3 4-(2-ヨードエチル)モルホリンの合成
Nal(25.54g、170.40mmol)を出発塩化物(8.5g、56.80mmol)のアセトン(150mL)懸濁液に添加した。混合物を17時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、濾過し、CH2Cl2(3×100mL)で洗浄した。濾液をH2O(3×250mL)で洗浄し、有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、7.71gの所望のヨウ化物(Rf=0.4(40%AcOEt/ヘキサン)、油状の黄色の固体、収率56%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 3.64 (t, J=4.7Hz, 4H, CH2); 3.14 (t, J=7.6Hz, 2H, CH2) 2.65 (t, J=7.6Hz, 2H, CH2) 2.42 (t, J=4.7Hz, 4H, CH2)。
1.4 4-(2-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}エチル)モルホリンの合成
NaH(鉱油中で60%、25mg、0.622mmol)を出発アルコール(80mg、0.311mmol)のTHF(3mL)溶液に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、出発ヨウ化物をTHF(2mL)に添加した(225mg、0.933mmol)。混合物を2時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、それをNaHCO3飽和水溶液(8.0mL)に流し込んだ。CH2Cl2(10mL)を添加し、有機相を分離した。水性相をCH2Cl2(2×8mL)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3〜5.2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、114mgの所望の生成物(Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)、クリーム色の固体、収率99%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.59 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.52 (d, J=8.6Hz, 1H, ArH); 7.32〜7.27 (dd, J=2.5 y 8.6Hz, 1H, ArH); 6.24 (s, 1H, ArH); 4.54 (s, 2H, CH2); 3.73 (t, J=4.6Hz, 4H, CH2); 3.65 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2); 2.62 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2); 2.51 (t, J=4.6Hz, 4H, CH2); 2.35 (s, 3H, CH3)。
MS-EI+ m/z: 370.3, 372.3 (M+1)。
（実施例2）
4-(2-{[1-(2-ナフチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}エチル)モルホリンの合成
2.1 2-ナフチルヒドラジン塩酸塩の合成
H2O(1.2mL)中のNaNO2(578mg、8.38mmol)を、H2O氷浴中で冷却した2-ナフチルアミン(800mg、5.59mmol)のHCl水溶液6.0M(6mL)の懸濁液にゆっくりと添加した(2分間の添加)。得られた溶液をH2O氷浴中で1時間撹拌し、SnCl2(3.71g、19.56mol)をゆっくりと添加した(5分間の添加)。得られた懸濁液をH2O氷浴中で3.5時間撹拌し、次いで、濾過した。固体を、0℃のH2O(4×8mL)、室温のH2O(1×8mL)、0℃のEt2O(2×4mL)、Et2O/ヘキサン(1:1、2×4mL)およびヘキサン(2×5mL)で連続的に洗浄した。固体を乾燥させて、690mgの所望の生成物(Rf=0.7(40%AcOEt/ヘキサン)、クリーム色の固体、収率63%)を得た。
NMR-1H (DMSO-d6, 250MHz,δ): 7.81 (m, 2H, ArH); 7.71 (d, J=7.7Hz, 1H, ArH); 7.49〜7.19 (m, 4H, ArH)。
MS-EI+ m/z: 159.1 (M-HCl+1)。
2.2 エチル5-メチル-1-(2-ナフチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成
アセトピルビン酸エチル(544mg、3.44mmol)を出発ヒドラジン(670mg、3.44mmol)のAcOH(5mL)懸濁液に添加した。得られた懸濁液を1時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、CH2Cl2(15mL)で希釈した。有機相を、H2O(2×20mL)、10%NaOH水溶液(1×20mL)、そして再びH2O(1×20mL)で連続的に洗浄した。有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(15〜41%AcOEt/ヘキサン)により精製して、68mgの異性体a(Rf=0.8(20%AcOEt/ヘキサン)、オレンジ色の固体、7%収率)および640mgの異性体b(Rf=0.6(20%AcOEt/ヘキサン)、オレンジ色の固体、収率66%)を得た。
NMR-1H異性体b (CDCl3, 250MHz,δ): 7.95〜7.84 (m, 4H, ArH); 7.60-7.51 (m, 3H, ArH); 6.78 (s, 1H, ArH); 4.43 (c, J=7.1Hz, 2H, CH2); 2.38 (s, 3H, CH3); 1.40 (t, J=7.1Hz, 3H, CH3)。
NMR-1H異性体a (CDCl3, 250MHz,δ): 7.91〜7.85 (m, 4H, ArH); 7.53〜7.48 (m, 3H, ArH); 6.86 (s, 1H, ArH); 4.22 (c, J=7.1Hz, 2H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3); 1.20 (t, J=7.1Hz, 3H, CH3)。
2.3 [5-メチル-1-(2-ナフチル)-1H-ピラゾール-3-イル]メタノールの合成
NaBH4(129mg、3.42mmol)を出発エステル(640mg、2.28mmol)のEtOH(15mL)懸濁液に添加した。混合物を1.5時間還流し(それは還流すると溶解した)、次いで、さらなるNaBH4(640mg、2.28mmol)を添加した。それをさらに4時間還流し、さらなるNaBH4(640mg、2.28mmol)を添加した。さらに2.5時間後、さらなるNaBH4(640mg、2.28mmol)を添加し、それをさらに16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、H2O(10mL)に流し込んだ。水性相をCH2Cl2(2×15mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液(2×30mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜70%AcOEt/ヘキサン)により精製して、309mgの所望の生成物(Rf=0.2(40%AcOEt/ヘキサン)、黄色の固体、収率57%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.96〜7.96 (m, 4H, ArH); 7.61 (d, J=1.9Hz, 1H, ArH); 7.56 (m, 2H, ArH); 6.25 (s, 1H, ArH); 4.74 (sa, 2H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3)。
2.4 4-(2-{[1-(2-ナフチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}エチル)モルホリンの合成
NaH(鉱油中で60%、56mg、1.40mmol)を出発アルコール(167mg、0.70mmol)のTHF(6mL)溶液に添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、出発ヨウ化物をTHF(2mL)に添加した(354mg、1.47mmol)。反応混合物を2時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、NaHCO3飽和水溶液(15mL)に流し込んだ。水性相をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液(1×20mL)およびH2O(1×10mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、176mgの所望の生成物(Rf=0.1(5%MeOH/CH2Cl2)、オレンジ色の油、収率71%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.89 (m, 4H, ArH); 7.61〜7.50 (m, 3H, ArH); 6.28 (s, 1H, ArH); 4.60 (s, 2H, CH2); 3.74 (t, J=4.7Hz, 4H, CH2); 3.69 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2); 2.65 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2); 2.53 (m, 4H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3)。
MS-EI+ m/z: 352.4 (M+1)。
（実施例3）
4-{3-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]プロピル}モルホリンの合成
3.1 エチル1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成
アセトピルビン酸エチル(74mg、0.468mmol)を出発材料(100mg、0.468mmol)のAcOH(5mL)懸濁液に添加した。得られた混合物を1時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、CH2Cl2(10mL)で希釈した。有機相をH2O(1×10mL)および10%NaOH水溶液(2×10mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣(171mg)をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(21%AcOEt/ヘキサン)により精製して、139mgの所望の生成物(Rf=0.6(30%AcOEt/ヘキサン)、淡黄色の固体、収率99%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.62 (d, J=2.4Hz, 1H, ArH); 7.54 (d, J=8.3Hz, 1H, ArH); 7.32 (dd, J=2.4 y 8.3 Hz, 1H, ArH); 6.72 (s, 1H, ArH); 4.39 (c, J=6.8Hz, 2H, CH2); 2.34 (s, 3H, CH3); 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H, CH3)。
MS-EI+ m/z: 300.0 (M+1)。
3.2 [1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノールの合成
NaBH4(104mg、2.76mmol)を出発エステル(551mg、1.84mmol)のEtOH(12mL)懸濁液に添加した。混合物を1時間還流し(それは還流すると溶解した)、次いで、さらなるNaBH4(104mg、2.76mmol)を添加した。それをさらに4時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、H2O(10mL)に流し込み、水性相をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液(1×15mL)およびH2O(1×15mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(42〜60%AcOEt/ヘキサン)により精製して、354mgの所望の生成物(Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)、黄色の固体、収率75%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.82 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.75 (d, J=8.5Hz, 1H, ArH); 7.52 (m, 1H, ArH); 6.43 (s, 1H, ArH); 4.91 (s, 2H, CH2); 2.57 (s, 3H, CH3)。
3.3 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒドの合成
MnO2(85%純度、2.16g、21.10mmol)を出発アルコール(542mg、2.11mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に添加した。混合物を16.5時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、セライトを通して濾過し、CH2Cl2(3×50mL)および5%MeOH/CH2Cl2(1×40mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%AcOEt/ヘキサン)により精製して、403mgの所望の生成物(Rf=0.5(20%AcOEt/ヘキサン)、淡黄色の固体、収率75%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 9.98 (s, 1H, CHO); 7.65 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.61 (d, J=8.5Hz, 1H, ArH); 7.36 (dd, J=2.5 y 8.5Hz, 1H, ArH); 6.73 (s, 1H, ArH); 2.39 (s, 3H, CH3)。
3.4 4-(2-ヨードエチル)モルホリンの合成
Nal(25.54g、170.40mmol)を出発塩化物(8.5g、56.80mmol)のアセトン(150mL)懸濁液に添加した。混合物を17時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、濾過し、CH2Cl2(3×100mL)で洗浄した。濾液をH2O(3×250mL)で洗浄し、有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、7.71gの所望のヨウ化物(Rf=0.4(40%AcOEt/ヘキサン)、油状の黄色の固体、収率56%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 3.64 (t, J=4.7Hz, 4H, CH2); 3.14 (t, J=7.6Hz, 2H, CH2) 2.65 (t, J=7.6Hz, 2H, CH2) 2.42 (t, J=4.7Hz, 4H, CH2)。
3.5 (4-エチルモルホリン)(トリフェニル)ホスホニウムヨウ化物の合成
PPh3(3.26g、12.44mmol)を出発ヨウ化物(2.0g、8.29mmol)のキシレン(15mL)溶液に添加した。混合物を16時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させた。トルエンを添加し(8mL)、それを室温で2時間撹拌した。固体を真空下で濾過し、それをEt2O(3×10mL)で洗浄し、乾燥させて、3.96gの所望の生成物(Rf=0.1(10%MeOH/CH2Cl2)、白色の固体、収率95%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.93〜7.83 (m, 15H, ArH); 3.84 (m, 2H, CH2); 3.29 (m, 4H, CH2) 2.59 (m, 2H, CH2) 2.30 (m, 4H, CH2)。
MS-EI+ m/z: 376.0 (M-l)。
3.6 4-{3-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]プロプ-2-エニル}モルホリンの合成
KOtBuの一部(79mg、0.703mmol)をホスフィン塩(177mg、0.353mmol)のTHF(3mL)懸濁液に添加した。それを室温で約1分間撹拌し(明黄色の懸濁液)、THF(3mL)中の出発アルデヒド(108mg、0.423mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(10mL)で希釈し、H2O(10mL)を添加した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl2(1×10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を3回連続のシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(4%MeOH/CH2Cl2、50%アセトン/ヘキサンおよびCH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:2:1)により精製して、45mgの所望の生成物(Rf=0.5(50%アセトン/ヘキサン)、淡黄色の油、収率36%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ)主異性体: 7.62 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.54 (d, J=8.5Hz, 1H, ArH); 7.33 (dd, J=2.5 y 8.5Hz, 1H, ArH); 6.45 (d, J=11.8Hz, 1H, CH); 6.22 (s, 1H, ArH); 5.84 (m, 1H, CH); 3.74 (m, 4H, CH2); 3.46 (dd, J=1.9 y 6.3Hz, 2H, CH2); 2.53 (m, 4H, CH2); 2.37 (s, 3H, CH3)。
MS-EI+ m/z: 352.0, 354.0 (M)。
3.7 4-{3-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]プロピル}モルホリンの合成
PtO2(4mg、0.017mmol)を出発原料(123mg、0.349mmol)のMeOH(4mL)溶液に添加した。懸濁液を室温、H2雰囲気下(バルーン)で2時間撹拌し、次いで、それをセライトに通して濾過し、MeOH(3×5mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%アセトン/ヘキサン)により精製して、79mgの所望の生成物(Rf=0.4(50%アセトン/ヘキサン)、淡黄色の油、収率64%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.59 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.50 (d, J=8.8Hz, 1H, ArH); 7.29 (dd, J=2.5 y 8.8Hz, 1H, ArH); 6.02 (s, 1H, ArH); 3.72 (m, 4H, CH2); 2.64 (t, J=7.7Hz, 2H, CH2); 2.44 (m, 6H, CH2); 2.32 (s, 3H, CH3); 1.87 (m, 2H, CH2)。
MS-EI+ m/z: 351.8, 353.8 (M)。
（実施例4）
4-{3-[5-メチル-1-(2-ナフチル)-1H-ピラゾール-3-イル]プロピル}モルホリンの合成
4.1 2-ナフチルヒドラジン塩酸塩の合成
H2O(1.2mL)中のNaNO2(578mg、8.38mmol)を、H2O氷浴中で冷却した2-ナフチルアミン(800mg、5.59mmol)のHCl水溶液6.0M(6mL)の懸濁液にゆっくりと添加した(2分間の添加)。得られた溶液をH2O氷浴中で1時間撹拌し、SnCl2(3.71g、19.56mol)をゆっくりと添加した(5分間の添加)。得られた懸濁液をH2O氷浴中で3.5時間撹拌し、次いで、それを濾過した。固体を0℃のH2O(4×8mL)、室温のH2O(1×8mL)、0℃のEt2O(2×4mL)、Et2O/ヘキサン(1:1、2×4mL)およびヘキサン(2×5mL)で洗浄した。固体を乾燥させて、690mgの所望の生成物(Rf=0.7(40%AcOEt/ヘキサン)、クリーム色の固体、収率63%)を得た。
NMR-1H (DMSO-d6, 250MHz,δ): 7.81 (m, 2H, ArH); 7.71 (d, J=7.7Hz, 1H, ArH); 7.49〜7.19 (m, 4H, ArH)。
MS-EI+ m/z: 159.1 (M-HCl+1)。
4.2 エチル5-メチル-1-(2-ナフチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成
アセトピルビン酸エチル(544mg、3.44mmol)を出発ヒドラジン(670mg、3.44mmol)のAcOH(5mL)懸濁液に添加した。得られた懸濁液を1時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、CH2Cl2(15mL)で希釈した。有機相をH2O(2×20mL)、10%NaOH水溶液(1×20mL)、そして再びH2O(1×20mL)で洗浄した。有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(15〜41%AcOEt/ヘキサン)により精製して、68mgの異性体a(Rf=0.8(20%AcOEt/ヘキサン)、オレンジ色の固体、収率7%)および640mgの異性体b(Rf=0.6(20%AcOEt/ヘキサン)、オレンジ色の固体、収率66%)を得た。
NMR-1H異性体b (CDCl3, 250MHz,δ): 7.95〜7.84 (m, 4H, ArH); 7.60〜7.51 (m, 3H, ArH); 6.78 (s, 1H, ArH); 4.43 (c, J=7.1Hz, 2H, CH2); 2.38 (s, 3H, CH3); 1.40 (t, J=7.1Hz, 3H, CH3)。
NMR-1H異性体a (CDCl3, 250MHz,δ): 7.91〜7.85 (m, 4H, ArH); 7.53〜7.48 (m, 3H, ArH); 6.86 (s, 1H, ArH); 4.22 (c, J=7.1Hz, 2H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3); 1.20 (t, J=7.1Hz, 3H, CH3)。
4.3 [5-メチル-1-(2-ナフチル)-1H-ピラゾール-3-イル]メタノールの合成
NaBH4(129mg、3.42mmol)を出発エステル(640mg、2.28mmol)のEtOH(15mL)懸濁液に添加した。混合物を1.5時間還流し(それは還流すると溶解する)、次いで、さらなるNaBH4(640mg、2.28mmol)を添加した。それをさらに4時間還流し、さらなるNaBH4(640mg、2.28mmol)を添加した。2.5時間後、さらなるNaBH4(640mg、2.28mmol)を添加し、それをさらに16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、H2O(10mL)に流し込んだ。水性相をCH2Cl2(2×15mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液(2×30mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜70%AcOEt/ヘキサン)により精製して、309mgの所望の生成物(Rf=0.2(40%AcOEt/ヘキサン)、黄色の固体、収率57%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.96〜7.96 (m, 4H, ArH); 7.61 (d, J=1.9Hz, 1H, ArH); 7.56 (m, 2H, ArH); 6.25 (s, 1H, ArH); 4.74 (sa, 2H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3)。
4.4 5-メチル-1-(2-ナフチル)-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒドの合成
MnO2(85%アッセイ、1.33g、12.97mmol)を出発アルコール(309mg、1.29mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に添加した。混合物を3時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、セライトを通して濾過し、CH2Cl2(2×15mL)および10%MeOH/CH2Cl2(3×15mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%AcOEt/ヘキサン)により精製して、218mgの所望の生成物(Rf=0.8(40%AcOEt/ヘキサン)、淡黄色の固体、収率71%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 10.04 (s, 1H, CHO); 7.94 (m, 4H, ArH); 7.60 (m, 3H, ArH); 6.77 (s, 1H, ArH); 2.43 (s, 3H, CH3)。
4.5 4-{3-[5-メチル-1-(2-ナフチル)-1H-ピラゾール-3-イル]プロプ-2-エニル}モルホリンの合成
KOtBuの一部(69mg、0.6214mmol)をホスフィン塩(154mg、0.307mmol)のTHF(3mL)懸濁液に添加した。それを約1分間撹拌し(明黄色の懸濁液)、THF(2mL)中の出発アルデヒド(87mg、0.368mmol)を添加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加し、AcOEt(1×10mL)で抽出した。有機相を飽和NH4Cl水溶液(2×10mL)およびH2O(1×10mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、27mgの所望の生成物(Rf=0.2(5%MeOH/CH2Cl2)、黄色の油、収率26%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ)主異性体: 7.88 (m, 4H, ArH); 7.62 (dd, J=2.0 y 8.6Hz, 1H, ArH); 7.55 (m, 2H, ArH); 6.54 (d, J=11.8Hz, 1H, CH); 6.27 (s, 1H, ArH); 5.84 (m, 1H, CH); 3.80 (m, 4H, CH2); 3.51 (m, 2H, CH2); 2.57 (m, 4H, CH2); 2.42 (s, 3H, CH3)。
4.6 4-{3-[5-メチル-1-(2-ナフチル)-1H-ピラゾール-3-イル]プロピル}モルホリンの合成
MeOH(4mL)中の出発原料(57mg、0.171mmol)をPd/C(10重量%、18mg、0.017mmol)のMeOH(4mL)懸濁液に添加した。得られた懸濁液を室温、H2雰囲気下(バルーン)で2.5時間撹拌し、次いで、それをセライトに通して濾過し、MeOH(3×5mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、46mgの所望の生成物(Rf=0.15(5%MeOH/CH2Cl2)、黄色の油、収率81%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.84〜7.94 (m, 4H, ArH); 7.59 (dd, J=2.2 y 8.8Hz, 1H, ArH); 7.52 (m, 2H, ArH); 6.06 (s, 1H, ArH); 3.74 (m, 4H, CH2); 2.71 (t, J=7.7Hz, 2H, CH2); 2.49 (m, 6H, CH2); 2.38 (s, 3H, CH3); 1.91 (m, 2H, CH2)。
MS-EI+ m/z: 335.9 (M+1)。
（実施例5）
4-(2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]エトキシ}エチル)モルホリンの合成
5.1 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-メトキシビニル]-5-メチル-1H-ピラゾールの合成
CO2-アセトン浴中で-35℃で冷却した(メトキシメチル)-トリフェニルホスホニウムクロリド(2.06g、6.0mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、n-BuLiをゆっくりと添加した(ヘキサン中で2.5 M、2.4mL、6.0mmol、20分間の添加)。混合物を撹拌し、それを-10℃まで10分間冷却させ、THF(5.0mL)中の出発アルデヒド(770mg、3.02mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却させ、それを15時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)に流し込んだ。水性相をAcOEt(1×30mL)で抽出した。有機相を飽和NH4Cl水溶液(1×30mL)およびH2O(1×20mL)で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をBiotage SP1におけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜30%AcOEt/ヘキサン)により精製して、550mgの所望の生成物(Rf=0.5(20%AcOEt/ヘキサン)、黄色の油、収率64%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.61 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.50 (d, J=8.5Hz, 1H, ArH); 7.31 (dd, J=8.5および2.5Hz, 1H, ArH); 7.17 (d, J=13.2Hz, 0.5H, CH); 6.59 (s, 0.5H, ArH); 6.22 (d, J=6.9Hz, 0.5H, CH); 6.13 (s, 0.5H, ArH); 5.78 (d, J=13.2Hz, 0.5H, CH); 5.45 (d, J=6.9Hz, 0.5H, CH); 3.80 (s, 1.5H, CH3); 3.68 (s, 1.5H, CH3); 2.35 (s, 1.5H, CH3); 2.33 (s, 1.5H, CH3)。
MS-EI+ m/z: 282.6, 285.3 (M+1)。
5.2 [1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アセトアルデヒドの合成
H2O(1.0mL)および濃HCl(2.3mL)を出発エステル(400mg、1.41mmol)のMeOH(4.0mL)溶液に添加した。混合物を室温雰囲気で16時間撹拌した。pH7〜8となるまで50%NaOH水溶液を添加し、水性相をAcOEt(4×15mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をBiotage SP1(0〜30%AcOEt/ヘキサン)により精製して、106mgの所望の生成物(Rf=0.3(20%AcOEt/ヘキサン)、黄色の油、収率28%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 9.76 (t, J=1.9Hz, 1H, CHO); 7.56 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.49 (d, J=8.5Hz, 1H, ArH); 7.27 (dd, J=8.5および2.5Hz, 1H, ArH); 6.11 (s, 1H, ArH); 3.68 (d, J=1.9Hz, 2H, CH2); 2.31 (s, 3H, CH3)。
5.3 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]エタノールの合成
NaBH4(92mg、2.43mmol)を、H2O氷浴中で冷却した出発アルデヒド(219mg、0.814mmol)のTHF(5.0mL)溶液に添加した。得られた溶液をH2O氷浴中で30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(15mL)に流し込んだ。水性相をAcOEt(2×15mL)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をBiotage SP1(0〜60%AcOEt/ヘキサン)により精製して、110mgの所望の生成物(Rf=0.3(40%AcOEt/ヘキサン)、白色の固体、収率50%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.58 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.52 (d, J=8.5Hz, 1H, ArH); 7.30 (dd, J=8.5および2.5Hz, 1H, ArH); 6.07 (s, 1H, ArH); 3.91 (m, 2H, CH2); 2.87 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2); 2.34 (s, 3H, CH3)。
5.4 4-(2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]エトキシ}エチル)モルホリンの合成
NaH(鉱油中で60%、30mg、0.76mmol)を出発アルコール(104mg、0.383mmol)のTHF(5mL)溶液に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、4-(2-クロロエチル)モルホリン(69mg、0.461mmol)およびNal(74mg、0.493mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、H2O(10mL)に流し込んだ。水性相をAcOEt(3×15mL)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をBiotage SP1(4〜15%MeOH/CH2Cl2)により精製して、70mgの所望の生成物(Rf=0.2(5%MeOH/CH2Cl2)、オレンジ色の油、収率48%)を得た。
NMR-1H (CDCl3, 250MHz,δ): 7.59 (d, J=2.5Hz, 1H, ArH); 7.51 (d, J=8.5Hz, 1H, ArH); 7.29 (dd, J=8.5および2.5Hz, 1H, ArH); 6.09 (s, 1H, ArH); 3.76〜3.68 (m, 6H, CH2); 3.62 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2); 2.91 (t, J=7.0Hz, 2H, CH2); 2.59 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2); 2.49 (m, 4H, CH2); 2.33 (s, 3H, CH3)。
MS-EI+ m/z: 384.2; 386.0 (M+1)。
さらなる本発明の化合物は、以下の表に示す例のものである。
生物活性
いくつかの代表的な本発明の化合物を、シグマ(シグマ-1)阻害剤としてのそれらの活性について試験した。以下の手順に従った。
多少の変更を加えながら、(DeHaven-Hudkinsら、1992)に記載されている通りに脳膜の調製およびσ1-受容体の結合アッセイを実施した。要するに、Kinematica Polytron PT 3000を15000r.p.m.で30秒間用いて、モルモット脳をトリス-HCl 50mMスクロース0.32M、pH7.4の10倍量(w/v)にホモジナイズした。ホモジネートを4℃、1000gで10分間遠心分離し、上澄み液を回収し、4℃、48000gで15分間再び遠心分離した。ペレットをトリス-HCl緩衝剤(50mM、pH7.4)の10倍容量に再懸濁し、37℃で30分間インキュベートし、4℃、48000gで20分間遠心分離した。この後、ペレットを新たなトリス-HCl緩衝剤(50mM、pH7.4)に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
各アッセイチューブに、10μLの[3H](+)-ペンタゾシン(0.5nMの最終濃度)、最終アッセイ容量が1mL、および最終組織中濃度が約30mg組織純量/mLとなるように900μLの組織懸濁液を入れた。非特異的結合は、最終濃度が1μMのハロペリドールの添加により判定した。Schleicher & Schuell GF 3362ガラス繊維フィルター[先に0,5%ポリエチレンイミンの溶液に少なくとも1時間浸漬した]での急速な濾過によって反応を終了する前に、全てのチューブを37℃で150分間インキュベートした。次いで、フィルターを4mLの冷トリス-HCl緩衝剤(50mM、pH7.4)で4回洗浄した。シンチレーションカクテルの添加後、試料を一晩平衡化させた。結合放射能の量は、Wallac Winspectral 1414液体シンチレーションカウンターを使用した液体シンチレーション分光法により求めた。タンパク質濃縮は、Lowryら(1951)の方法により求めた。
（参考文献）
得られた結果の一部を表(I)に示す。

Claims (17)

  1. 一般式(I):
    [式中、
    R1は、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表し、
    R2およびR3は、同一であるかまたは異なり、水素原子、F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキル、(C=O)-R7基、(C=O)-O-R8基、S(O)t-R9基、または(C=O)-NR10R11基を表し、
    R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキル、(C=O)-R7基、(C=O)-O-R8基、S(O)t-R9基、または(C=O)-NR10R11基を表し、
    あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し、
    Xは、酸素原子またはCH-R12基(式中、R12は、H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I、およびCNから選択される)を表し、
    mは、1、2、3および4から選択され、
    nは、1、2、3および4から選択され、
    tは、1、2および3から選択され、
    R7、R8、R9、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、水素原子、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C1〜6アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキルを表す]
    の化合物、またはその医薬として許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  2. R1が、好ましくは環員としてN、OまたはSを含有する5〜10員の置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基、5〜10員の置換または非置換アリール基、および5〜10員の置換または非置換シクロアルキル基から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. R1が、置換または非置換シクロペンチル、置換または非置換シクロヘキシル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ベンゾチオフェン、置換または非置換ベンゾフラン、置換または非置換ピリジンおよび置換または非置換キノリンから選択される、請求項2に記載の化合物。
  4. R1が、2-チエニル、3-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、2,3-ジクロロ-5-チエニル、2,3-ジクロロ-4-チエニル、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、4-ベンゾチエニル、5-ベンゾチエニル、7-ベンゾチエニル、2-ベンゾフリル、5-ベンゾフリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、7-ヒドロキシ-2-ナフチル、6-ヒドロキシ-2-ナフチル、5-ヒドロキシ-2-ナフチル、6-フルオロ-2-ナフチル、6-メトキシ-2-ナフチル、6-ブロモ-2-ナフチル、6-ヒドロキシメチル-2-ナフチル、6-フルオロメチル-2-ナフチル、7-ヒドロキシ-1-ナフチル、6-ヒドロキシ-1-ナフチル、5-ヒドロキシ-1-ナフチル、5-フルオロ-1-ナフチル、5-ブロモ-1-ナフチルおよび1-ナフチルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
  5. R2およびR3が、独立して、Hおよび置換または非置換C1〜6アルキル基から選択され、好ましくはメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R2がメチルでありかつR3がHであるか、またはR2およびR3が同時にHまたはメチルである、請求項5に記載の化合物。
  7. R4とR5が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
  8. R4とR5が一緒になって、モルホリン-4-イル基、ピペリジン基、ピロリジン基またはピペラジン-4-イル基を形成する、請求項7に記載の化合物。
  9. 各mおよびnが独立して、1または2を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(2-((5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(3-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
    4-(3-(5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
    4-(2-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(3-(1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
    1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-((2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール、
    1-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペリジン、
    1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    (2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)-2,6-ジメチルモルホリン、
    4-(2-((5-メチル-1-(キノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブチル)モルホリン、
    4-(3-(5-メチル-1-(キノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
    4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(3-(1-(キノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル)モルホリン、
    4-(4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブチル)モルホリン、
    4-(4-(5-メチル-1-(キノリン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブチル)モルホリン、
    4-(3-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)モルホリン、
    4-(2-((1-シクロペンチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
    (3S,5R)-1-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)-3,5-ジメチルピペラジン塩酸塩、
    4-(2-(2-(1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)エチル)モルホリン塩酸塩、
    4-(2-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン塩酸塩、
    4-(2-((1-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン塩酸塩、
    1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(3-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(4-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(4-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(3-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン
    1-(4-(3-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(4-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(3-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(2-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(2-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    4-(2-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(2-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)モルホリン、
    4-(3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)プロピル)モルホリン、
    1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
    1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    1-(4-(2-((1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
    1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
    1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    1-(4-(2-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
    からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  11. 以下の方法:
    a)式(II)
    (式中、R1、R2およびR3は、請求項1において定義した通りである)
    の化合物と、式(III)
    (式中、R4、R5およびnは、請求項1において定義した通りであり、LGは、脱離基を表す)
    の化合物との反応を含む方法、
    b)式(II)の化合物の酸化による式(VII)
    (式中、R1、R2およびR3は、請求項1において定義した通りである)
    の化合物の生成と、その後の式(VII)の化合物と式(VIII)
    (式中、R4、R5およびnは、請求項1において定義した通りである)
    のホスホニウム塩との反応による式(IX)
    (式中、R1、R2、R3、R4、R5およびnは、請求項1において定義した通りである)
    の化合物の生成と、式(IX)の化合物の還元とを含む方法、
    c)式(II)の化合物の酸化による式(VII)
    (式中、R1、R2およびR3は、請求項1において定義した通りである)
    の化合物の生成と、その後の式(VII)の化合物と適切なホスホニウム塩との反応およびそれに続く酸加水分解による式(XI)
    (式中、R1、R2、R3およびmは、請求項1において定義した通りである)
    の化合物の生成と、式(XI)の化合物の還元およびそれに続く式(III)
    (式中、R4、R5およびnは、請求項1において定義した通りであり、LGは、脱離基を表す)の化合物との反応とを含む方法、
    d)3-アセチル-6-メチル-ピラン-2,4-ジオンとマグネシウムとの反応およびそれに続く式(V)
    (式中、R1は、請求項1において定義した通りである)
    の化合物との反応による、式(XV)
    (式中、R1は、請求項1において定義した通りである)
    の化合物の生成と、式(XV)の化合物の還元と、それに続く式(III)
    (式中、R4、R5およびnは、請求項1において定義した通りであり、LGは、脱離基を表す)の化合物との反応とを含む方法、
    e)式(II)の化合物の酸化による式(VII)
    (式中、R1、R2およびR3は、請求項1において定義した通りである)
    の化合物の生成と、その後の式(VII)の化合物と式(XVII)
    (式中、R4、R5、mおよびnは、請求項1において定義した通りである)
    のホスホニウム塩との反応による式(XVIII)
    (式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、請求項1において定義した通りである)
    の化合物の生成と、式(XVIII)の化合物の還元とを含む方法
    のうちの1つから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、異性体もしくは溶媒和物の調製方法。
  12. 請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物、またはその医薬として許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物および医薬として許容される賦形剤を含む薬剤。
  13. 薬剤として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
  14. 前記薬剤が、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療および/または予防法のためのものである、請求項13に記載の化合物。
  15. 前記疾患が、下痢;リポタンパク質障害;片頭痛;肥満;高トリグリセリドレベル;カイロミクロン血症;異常βリポタンパク質血症;高リポタンパク質血症;高脂血症;混合型高脂血症;高コレステロール血症;リポタンパク質障害;高トリグリセリド血症;散発性高トリグリセリド血症;遺伝性高トリグリセリド血症;異常βリポタンパク質血症;関節炎;高血圧症;不整脈;潰瘍;学習、記憶および注意力欠損;認知障害;神経変性疾患;脱髄疾患;コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含めた薬物および化学物質に対する嗜癖;遅発性ジスキネジア;虚血発作;てんかん;脳卒中;緊張;癌;精神病的状態、特にうつ状態、不安症または統合失調症;炎症;ならびに自己免疫疾患を含む、請求項14に記載の化合物。
  16. 前記疾患が、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛あるいは異痛症および/または痛覚過敏を伴う他の疼痛状態を含む、請求項14に記載の化合物。
  17. 薬理学的手段として使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
JP2013511681A 2010-05-27 2011-05-26 シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物 Active JP5932779B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382148A EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2010-05-27 Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP10382148.4 2010-05-27
PCT/EP2011/058633 WO2011147910A1 (en) 2010-05-27 2011-05-26 Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015230490A Division JP2016065092A (ja) 2010-05-27 2015-11-26 シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013528171A true JP2013528171A (ja) 2013-07-08
JP5932779B2 JP5932779B2 (ja) 2016-06-08

Family

ID=42931975

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013511681A Active JP5932779B2 (ja) 2010-05-27 2011-05-26 シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物
JP2015230490A Pending JP2016065092A (ja) 2010-05-27 2015-11-26 シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015230490A Pending JP2016065092A (ja) 2010-05-27 2015-11-26 シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9181195B2 (ja)
EP (2) EP2395003A1 (ja)
JP (2) JP5932779B2 (ja)
KR (1) KR101819680B1 (ja)
CN (1) CN103003267B (ja)
AR (1) AR081426A1 (ja)
AU (1) AU2011257208B2 (ja)
BR (1) BR112012030024B1 (ja)
CA (1) CA2800103C (ja)
CO (1) CO6640327A2 (ja)
CY (1) CY1118682T1 (ja)
DK (1) DK2576543T3 (ja)
EC (1) ECSP12012270A (ja)
ES (1) ES2616084T3 (ja)
HR (1) HRP20170361T1 (ja)
HU (1) HUE031755T2 (ja)
IL (1) IL223300A (ja)
LT (1) LT2576543T (ja)
MA (1) MA34331B1 (ja)
ME (1) ME02625B (ja)
MX (1) MX338226B (ja)
NZ (1) NZ603532A (ja)
PL (1) PL2576543T3 (ja)
PT (1) PT2576543T (ja)
RS (1) RS55750B1 (ja)
RU (1) RU2582338C2 (ja)
SG (1) SG185720A1 (ja)
SI (1) SI2576543T1 (ja)
TN (1) TN2012000534A1 (ja)
TW (1) TWI507195B (ja)
UA (1) UA112160C2 (ja)
WO (1) WO2011147910A1 (ja)
ZA (1) ZA201208799B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016199878A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 富山化学工業株式会社 シグマ受容体結合剤
JP2016540792A (ja) * 2013-12-20 2016-12-28 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペラジン誘導体
JP2017537104A (ja) * 2014-12-15 2017-12-14 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア 変形性関節症におけるσ受容体リガンドの使用
JP2018526365A (ja) * 2015-09-02 2018-09-13 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ １−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2682395A1 (en) * 2012-07-04 2014-01-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP3082782A1 (en) 2013-12-17 2016-10-26 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
CN103896835A (zh) * 2014-04-20 2014-07-02 武汉珈瑜科技有限公司 喹啉酮类衍生物及其应用
WO2016096127A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain
EP3336085A1 (en) 2016-12-15 2018-06-20 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process and intermediate for the preparation of 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone
CN111793032B (zh) * 2019-04-08 2021-11-19 四川省中医药科学院 一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
CN113929649B (zh) * 2021-11-22 2022-11-01 河北化工医药职业技术学院 一种科里内酯衍生物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6322080A (ja) * 1986-05-29 1988-01-29 オ−ソ・フア−マシユ−チカル・コ−ポレ−シヨン 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
JP2004196678A (ja) * 2002-12-17 2004-07-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピラゾール系誘導体
WO2006010082A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
WO2008108517A2 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology Piperazinyl-propyl-pyrazole derivatives as dopamine d4 receptor antagonists, and pharmaceutical compositions containing the same
JP2008543970A (ja) * 2005-06-27 2008-12-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピラゾールベースのｌｘｒモジュレーター

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2301250A1 (fr) 1975-02-21 1976-09-17 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels
FR2460299A1 (fr) 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
GB8917069D0 (en) 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0445974A3 (en) 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5240925A (en) 1991-08-26 1993-08-31 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-cyano-2-(heterocyclylalkyl)ethyl-1,2,4-triazoles
US6492529B1 (en) 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US7166619B2 (en) 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005276590B2 (en) 2004-08-27 2011-05-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
DK1781618T3 (da) * 2004-08-27 2012-10-29 Esteve Labor Dr Sigma-receptorinhibitorer
CN101248049B (zh) * 2005-06-27 2013-08-28 埃克塞利希斯专利有限责任公司 咪唑类lxr调节剂
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP1829873A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
EP1829866A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829867A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
WO2007108517A1 (ja) 2006-03-22 2007-09-27 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. 血液検査装置
EP1921071A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP2113501A1 (en) 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2395003A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6322080A (ja) * 1986-05-29 1988-01-29 オ−ソ・フア−マシユ−チカル・コ−ポレ−シヨン 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
JP2004196678A (ja) * 2002-12-17 2004-07-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピラゾール系誘導体
WO2006010082A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
JP2008543970A (ja) * 2005-06-27 2008-12-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピラゾールベースのｌｘｒモジュレーター
WO2008108517A2 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology Piperazinyl-propyl-pyrazole derivatives as dopamine d4 receptor antagonists, and pharmaceutical compositions containing the same

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.-M. SHEN: "VERSATILE AND EFFICIENT SOLID-PHASE SYNTHESES OF PYRAZOLES AND ISOXAZOLES", ORGANIC LETTERS, vol. V2 N18, JPN5013007108, 8 April 2000 (2000-04-08), pages 2789 - 2792, ISSN: 0003023126 *
K.V. SHVIDENKO: "RECYCLIZATION REACTIONS OF 2-(1-BENZOYLPYRROLIDIN-2-YLIDENE)MALONONITRILE", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. V46 N1, JPN5013007110, 1 May 2010 (2010-05-01), pages 56 - 60, ISSN: 0003023127 *
M.J.S. DEWAR: "ATTEMPTS TO FIND NEW ANTIMALARIALS. PART XXI", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, JPN5013007111, 1944, pages 615 - 619, ISSN: 0003023128 *
PETRIE C.R.: "A NOVEL BIOTINYLATED ADENYLATE ANALOGUE DERIVED FROM PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE FOR LABELING DNA PROB", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. V2 N6, JPN5013007106, 1 November 1991 (1991-11-01), US, pages 441 - 446, ISSN: 0003023125 *
V. VIRMANI: "CHEMISTRY OF LACTAM ACETALS: PART II - SYNTHESIS OF PYRAZOLES & ISOXAZOLES", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. V17, JPN5013007113, 1979, pages 472 - 477, ISSN: 0003023129 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016540792A (ja) * 2013-12-20 2016-12-28 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペラジン誘導体
JP2017537104A (ja) * 2014-12-15 2017-12-14 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア 変形性関節症におけるσ受容体リガンドの使用
WO2016199878A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 富山化学工業株式会社 シグマ受容体結合剤
US10238632B2 (en) 2015-06-11 2019-03-26 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Sigma receptor-binding agent
JP2018526365A (ja) * 2015-09-02 2018-09-13 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ １−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩

Also Published As

Publication number Publication date
LT2576543T (lt) 2017-02-10
EP2395003A1 (en) 2011-12-14
CO6640327A2 (es) 2013-03-22
RU2582338C2 (ru) 2016-04-27
CA2800103A1 (en) 2011-12-01
PT2576543T (pt) 2017-03-16
ECSP12012270A (es) 2012-11-30
SI2576543T1 (sl) 2017-03-31
JP5932779B2 (ja) 2016-06-08
CA2800103C (en) 2018-07-31
ME02625B (me) 2017-06-20
ES2616084T3 (es) 2017-06-09
ZA201208799B (en) 2014-01-29
IL223300A0 (en) 2013-02-03
BR112012030024B1 (pt) 2021-01-12
EP2576543B1 (en) 2016-12-21
BR112012030024A2 (pt) 2016-08-02
RS55750B1 (sr) 2017-07-31
UA112160C2 (uk) 2016-08-10
DK2576543T3 (en) 2017-03-06
CN103003267A (zh) 2013-03-27
EP2576543A1 (en) 2013-04-10
MA34331B1 (fr) 2013-06-01
HUE031755T2 (hu) 2017-07-28
CY1118682T1 (el) 2017-07-12
TWI507195B (zh) 2015-11-11
AU2011257208A1 (en) 2012-11-29
PL2576543T3 (pl) 2017-05-31
KR20130119854A (ko) 2013-11-01
US20130158029A1 (en) 2013-06-20
TW201208679A (en) 2012-03-01
IL223300A (en) 2016-07-31
MX338226B (es) 2016-04-08
WO2011147910A1 (en) 2011-12-01
RU2012156925A (ru) 2014-07-10
KR101819680B1 (ko) 2018-01-17
JP2016065092A (ja) 2016-04-28
NZ603532A (en) 2014-07-25
SG185720A1 (en) 2012-12-28
HRP20170361T1 (hr) 2017-04-21
TN2012000534A1 (en) 2014-04-01
AR081426A1 (es) 2012-08-29
AU2011257208B2 (en) 2016-05-19
US9181195B2 (en) 2015-11-10
CN103003267B (zh) 2018-05-25
MX2012013667A (es) 2013-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5932779B2 (ja) シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物
KR101352012B1 (ko) 시그마 수용체 저해제
RU2404972C2 (ru) Ингибиторы сигма-рецептора
DE60129210T2 (de) Zyklische amid-derivate
RU2417987C2 (ru) Ингибиторы сигма-рецептора
JP2009528315A (ja) シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール誘導体
ES2392193T3 (es) Inhibidores del receptor sigma
CN101014575A (zh) σ受体抑制剂
JP2009528318A (ja) シグマ受容体化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140514

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150309

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150312

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150608

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150727

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151126

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20151207

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160201

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160404

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160428

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5932779

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250