CN103896835A - 喹啉酮类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I化合物及其药学上可接受的盐，及其用于制备预防和治疗疼痛的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新的喹啉酮类衍生物，他们的制备方法及其在镇痛中的应用。
背景技术
疼痛，作为人类天生具有的一种基本感受，在保护人体免受伤害和保持人体内环境等方面具有重要的作用。有研究表明，疼痛影响了约20%的人正常的生理生活。尽管在基础研究和临床研究领域，研究人员关于疼痛和镇痛的机理做了很多的工作，但在临床上疼痛控制和镇痛依然是一个巨大的挑战。在药物研究领域，近些年也依然缺少真正具有突破性意义的发现。
目前在药物镇痛方面常用的镇痛剂主要有三类：阿片类镇痛剂、非甾体类抗炎药以及镇痛佐剂。阿片类镇痛剂是最常见的一类镇痛药，在手术或癌症晚期等强烈疼痛控制中常被使用。但由于其被熟知的副作用，耐受性和成瘾性，导致阿片类镇痛剂在镇痛方面的使用受到很大的限制；非甾体抗炎药具有一般性的镇痛效果，但其副作用和很明显，常见如胃肠道毒性和血小板凝聚；而镇痛佐剂通常是一些精神类药物，如三环类抗抑郁药、抗惊厥、抗癫痫药物，以及部分的麻醉剂。这些药物在神经痛方面能有独特的效果，如抗癫痫药物卡马西平被用于三叉神经痛，而加巴喷丁已经成为神经痛药物研发里的“金标准”。但同样，镇痛佐剂也有明显的副作用，这成为了限制其使用的最大因素。因此，寻找基于新作用机理、作用靶点，同时具有较少副作用或副作用小的新型疼痛镇痛药物非常重要。
sigma-1受体对疼痛的调节作用首先表现在sigma-1受体能增强阿片受体类镇痛剂的镇痛活性(Daniel Zamaniollo,Luz Romero,et al.European Joural of Pharmacology,716(2013),78-93.)。从90年代开始sigma-1受体就被发现具有调节阿片类镇痛剂的作用。通过实验发现sigma-1受体拮抗剂能有效增强阿片类受体镇痛剂的镇痛活性，而sigma-1受体激动剂则会减少这一作用。同时在锐痛疼痛模型中，sigma-1受体的反义寡脱氧核苷酸能有效增强吗啡以及阿片μ受体激动剂的镇痛效果。进一步的实验表明sigma-1受体是通过与μ受体发生直接的相互作用而产生增强阿片受体类镇痛剂的镇痛活性的效果的。此外，sigma-1受体还能单独用于调节疼痛。sigma-1受体基因剔除的小鼠已被成功制备，这类小鼠在福尔马林诱导的疼痛模型中，I相和II相均无明显的疼痛表现。同样的现象出现在辣椒素刺激诱导的痛觉超敏模型中。sigma-1受体基因剔除的小鼠在紫杉醇诱导的冷致疼痛过敏和机械刺激疼痛过敏模型和坐骨神经结扎模型中，同样表现出痛觉不敏感的行为。在用σ1受体的拮抗剂对正常小鼠进行疼痛模型实验时出现了与σ1受体基因剔除的小鼠类似的对痛觉不敏感的效果。氟哌啶醇及其代谢产物I和II被检测证明对σ1受体有亲合作用，是σ1受体的拮抗剂。实验证明氟哌啶醇及其代谢产物I和II在福尔马林诱导的疼痛模型以及辣椒素刺激诱导的机械刺激痛觉超敏模型中，有明显的镇痛作用。sigma-1受体拮抗剂BD-1063、NE-100也有类似的作用。目前sigma-1受体拮抗剂研究中最前沿的是S1RA，其对sigma-1受体有很高的亲和性（Ki=17nM），同时有很高的选择性（σ1/σ2>550）。目前S1RA用于治疗多种疼痛的实验以及进 入临床阶段，其中单独用于治疗神经痛的实验已经进入临床II期。
因此，寻找选择性的sigma-1受体拮抗剂用于抗疼痛治疗，对临床治疗疼痛具有重要的科学价值和社会意义。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有药物活性的喹啉酮类衍生物。
本发明的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在镇痛、预防或治疗疼痛方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：公开一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，虚线处为单键或双键；
R1为氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的苯乙酮基、其中所述的取代基选自烷基、氨基、羟基或卤素中的一种或几种；
R2、R3、R4、或R6分别独立的为氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，其中所述C1-5烷基的取代基选自氨基、羟基或卤素中的一种或几种；
R5为式II时，R7为氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，其中所述C1-5烷基的取代基选自氨基、羟基或卤素中的一种或几种；
R7为式II时，R5为氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，其中所述C1-5烷基的取代基选自氨基、羟基或卤素中的一种或几种；
式II结构为：
n是2、3、4、5或6；
式II中的NRR为式III或式IV
R9为取代或未取代的C1-5烷基；
m为0，1或2；
X为O，N，或CH；
R8为氢，C1-5烷基，羰基中的一种或几种。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐中，所述的未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自C1-5卤代烷基；所述的取代或未取代的芳基选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基，所述的取代基选自烷基、氨基、羟基或卤素中的一种或几种。取代的苯基为苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、氟苯基、氟苄基。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐中，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐中，R8进一步优选为氢、甲基、乙基、丙基或羰基。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐中，R9进一步优选为甲基、乙基或丙基。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，最优选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
7-(2-吗啉基-乙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(4-吗啉基-丁基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(5-吗啉基-戊基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(6-吗啉基-己基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(4-吗啉基-丁基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-(2-羰基-2-苯乙基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-(1-苯乙基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-5-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-6-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-8-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-5-氟-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(2-吗啉基-乙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(4-吗啉基-丁基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(5-吗啉基-戊基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(6-吗啉基-己基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(3-吗啉基-丙基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(4-吗啉基-丁基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(二甲胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(二乙胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(二丙胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(吡咯烷-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-哌啶酮-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-甲基-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮以及它们药学上可接受的盐。
本发明还包括式I结构化合物及上述各具体化合物的盐，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐：如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本类化合物的通用合成方法是将喹啉酮类母体通过一个碳链与含氮类结构连接，然后与烷基卤化物或芳基卤化物连接而成。
本发明提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料（如载体和/或赋形剂等），该药物组合物是含有足以产生镇痛活性的化合物。
本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt%的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4%至约70%是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
通式I的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式I化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
此外，本发明提供的化合物以及由化合物组成的药物组合物可应用于治疗和预防疼痛；所述疼痛指急性疼痛，如软组织及关节急性损伤疼痛，手术后疼痛，产科疼痛，急性带状疱疹疼痛，痛风等；慢性疼痛 如软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛等；顽固性疼痛如三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，椎间盘突出症，顽固性头痛等；癌性疼痛如晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛等；特殊疼痛类如血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛等。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对sigma-1受体具有较高的亲和力，而与sigma-2的亲和力低。对sigma-1受体具有选择性的拮抗，表明具有镇痛活性潜力。
另外，动物试验结果也显示，这类化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与sigma-1受体介导的神经系统调控的反应，特别是疼痛密切相关，因此本发明涉及的化合物具有治疗疼痛的潜力。
具体实施方式
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
A、合成方面的实施例
实施例1、7-(2-吗啉基-乙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（1）
反应式1
1）取7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮4.2g，无水碳酸钾6.4g，丙酮50ml，1,2-二溴乙烷9.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体5.4g，熔点55-57℃，收率60.7%。
2）取第一步产物2g，加入吗啉0.8g，碳酸铯2g和乙腈50ml，加热回流反应8小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得白色固体1.5g，熔点：116-118℃，收率72.3%。
3）取第二步产物0.5g溶于干燥的DMF，加入氢化钠0.5g，常温下搅拌30分钟。加入苄基溴0.5g，于50℃反应4小时。冷至室温，加水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得浅黄色油状物0.4g，收率80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),7.23(t,J=7.1Hz,3H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.48(d,J=2.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.97(t,J=5.7Hz,2H),3.73–3.70(m,4H),2.95–2.90(m,2H),2.82–2.68(m,4H),2.54–2.48(m, 4H).MS（ESI）m/z367.3([M+H]+)
实施例2、7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（2）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,2H),7.25(t,J=7.1Hz,3H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.47(d,J=2.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),3.74–3.70(m,4H),2.95–2.90(m,2H),2.82–2.75(m,2H),2.49–2.42(m,6H),1.96–1.84(m,2H).MS（ESI）m/z381.4([M+H]+)
实施例3、7-(4-吗啉基-丁基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（3）
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),7.24(t,J=7.0Hz,3H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.50(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.46(d,J=2.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.83(t,J=6.3Hz,2H),3.74–3.68(m,4H),2.95–2.87(m,2H),2.83–2.74(m,2H),2.55–2.34(m,6H),1.78–1.66(m,2H),1.64–1.53(m,2H).MS（ESI）m/z395.2([M+H]+)
实施例4、7-(5-吗啉基-戊基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（4）
将1,2-二溴乙烷换成1,5-二溴戊烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),7.24(t,J=6.6Hz,3H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.50(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.47(d,J=2.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.81(t,J=6.5Hz,2H),3.76–3.71(m,4H),2.95–2.89(m,2H),2.82–2.74(m,2H),2.52–2.31(m,6H),1.77–1.67(m,2H),1.58–1.47(m,2H),1.47–1.36(m,2H).MS（ESI）m/z409.4([M+H]+)
实施例5、7-(6-吗啉基-己基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（5）
将1,2-二溴乙烷换成1,6-二溴己烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.26(m,2H),7.23–7.19(m,3H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.51–6.40(m,2H),5.14(s,2H),3.78(t,J=6.5Hz,2H),3.74–3.68(m,4H),2.92–2.83(m,2H),2.77–2.72(m,2H),2.51–2.26(m,6H),1.71–1.62(m,2H),1.54–1.44(m,2H),1.42–1.36(m,2H),1.33(m,2H).MS（ESI）m/z423.6([M+H]+)
实施例6、7-(3-吗啉基-丙基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（6）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，苄基溴换成(2-溴乙基)-苯，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,2H),7.29–7.24(m,3H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.61(d,J=2.2Hz,1H),6.56(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),4.19–4.11(m,2H),4.02(t,J=6.3Hz,2H),3.79–3.71(m,4H),3.01–2.93(m,2H),2.82–2.59(m,4H),2.58–2.47(6H),2.12–1.89(m,2H).MS（ESI）m/z395.2([M+H]+)
实施例7、7-(4-吗啉基-丁基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（7）
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，苄基溴换成(2-溴乙基)-苯，按实施例1的方法制备目标化合物。
δ7.36–7.30(m,2H),7.29–7.24(m,3H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.61(d,J=2.2Hz,1H),6.55(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),4.19–4.12(m,2H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.77–3.72(m,4H),3.01–2.93(m,2H),2.83–2.58(m,4H),2.53–2.40(m,6H),1.90–1.80(m,2H),1.77–1.66(m,2H).MS（ESI）m/z409.4([M+H]+)
实施例8、7-(3-吗啉基-丙基)-1-(2-羰基-2-苯乙基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（8）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，苄基溴换成α-溴-苯乙酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.30(m,2H),7.22(t,J=7.1Hz,3H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.44(d,J=2.2Hz,1H),6.10(s,2H),3.68(t,J=6.3Hz,2H),3.54–3.50(m,4H),2.94–2.90(m,2H),2.81–2.77(m,2H),2.49–2.46(m,6H),1.96--1.82(m,2H).MS（ESI）m/z408.4([M+H]+)
实施例9、7-(3-吗啉基-丙基)-1-(1-苯乙基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（9）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，苄基溴换成(1-溴乙基)-苯，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,2H),7.25(t,J=7.1Hz,3H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.47(d,J=2.2Hz,1H),5.04(m,1H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),3.74–3.70(m,4H),2.95–2.90(m,2H),2.82–2.75(m,2H),2.49–2.42(m,6H),1.96–1.84(m,2H),1.46–1.38(m,3H).MS（ESI）m/z394.5([M+H]+)
实施例10、7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（10）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮换成7-羟基-3,4-二甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.40(m,2H),7.35(t,J=7.1Hz,3H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),6.58(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),6.46(d,J=2.3Hz,1H),5.18(s,2H),3.84(t,J=6.3Hz,2H),3.77–3.75(m,4H),2.95–2.92(m,1H),2.84–2.75(m,1H),2.49–2.42(m,6H),1.96–1.84(m,2H),1.57–1.45(m,3H),1.22–1.15(m,3H).MS（ESI）m/z408.6([M+H]+)
实施例11、7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-2(1H)-喹啉酮（11）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮换成7-羟基-2(1H)-喹啉酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,2H),7.21(t,J=7.1Hz,3H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.62(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.57(d,J=2.2Hz,1H),6.15–6.11(m,1H),6.02–5.95(m,1H),5.19(s,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.34–3.30(m,4H),2.48–2.42(m, 6H),1.86–1.74(m,2H).MS（ESI）m/z378.6([M+H]+)
实施例12、7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-5-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（12）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮换成7-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.40(m,2H),7.28(t,J=7.2Hz,3H),6.62(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.48(d,J=2.3Hz,1H),5.15(s,2H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.76–3.71(m,4H),2.95–2.91(m,2H),2.82–2.75(m,2H),2.49–2.39(m,6H),2.32–2.17(m,3H),1.96–1.84(m,2H).MS（ESI）m/z394.4([M+H]+)
实施例13、7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-6-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（13）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮换成7-羟基-6-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.32(m,2H),7.28(t,J=7.1Hz,3H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),6.37(d,J=2.2Hz,1H),5.12(s,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.24–3.20(m,4H),2.85–2.80(m,2H),2.72–2.65(m,2H),2.48–2.42(m,6H),2.25–2.13(m,3H),1.97–1.84(m,2H).MS（ESI）m/z394.4([M+H]+)
实施例14、7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-8-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（14）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮换成7-羟基-8-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),7.22(t,J=7.0Hz,3H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.52(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.19(s,2H),3.78(t,J=6.2Hz,2H),3.74–3.70(m,4H),2.95–2.90(m,2H),2.82–2.74(m,2H),2.48–2.42(m,6H),2.35–2.23(m,3H),1.96–1.83(m,2H).MS（ESI）m/z394.6([M+H]+)
实施例15、7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-5-氟-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（15）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮换成7-羟基-5-氟-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.30(m,2H),7.23(t,J=7.1Hz,3H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.54(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.17(s,2H),3.84(t,J=6.2Hz,2H),3.74–3.70(m,4H),2.95–2.91(m,2H),2.81–2.75(m,2H),2.48–2.42(m,6H),1.95–1.81(m,2H).MS（ESI）m/z398.6([M+H]+)
实施例16、6-(2-吗啉基-乙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（16）
反应式2
1）取6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮4.2g，无水碳酸钾6.4g，丙酮50ml，1,2-二溴乙烷9.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体5.6g，熔点52-53℃，收率65.2%。
2）取第一步产物2g，加入吗啉0.8g，碳酸铯2g和乙腈50ml，加热回流反应8小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得白色固体1.4g，熔点：114-116℃，收率71.1%。
3）取第二步产物0.5g溶于干燥的DMF，加入氢化钠0.5g，常温下搅拌30分钟。加入苄基溴0.5g，于50℃反应4小时。冷至室温，加水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得浅黄色油状物0.35g，收率72%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),7.27–7.19(m,3H),6.79(d,J=8.9Hz,1H),6.76(d,J=2.6Hz,1H),6.64(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.06(t,J=5.6Hz,2H),3.77–3.71(m,4H),3.00–2.92(m,2H),2.85–2.75(m,4H),2.62–2.55(m,4H).MS（ESI）m/z367.1([M+H]+)
实施例17、6-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（17）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，按实施例18的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,2H),7.27–7.19(m,3H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.63(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),5.17(s,2H),3.96(t,J=6.2Hz,2H),3.81–3.69(m,4H),2.99–2.91(m,2H),2.82–2.74(m,2H),2.62–2.48(m,6H),2.03–1.91(m,2H).MS（ESI）m/z381.1([M+H]+)
实施例18、6-(4-吗啉基-丁基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（18）
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，按实施例18的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),7.20(t,J=6.6Hz,3H),6.75(d,J=8.9Hz,1H),6.71(d,J=2.6Hz,1H),6.59(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),5.13(s,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.72–3.66(m,4H),2.95–2.88(m,2H),2.79–2.70(m,2H),2.48–2.32(m, 6H),1.81–1.70(m,2H),1.69–1.58(m,2H).MS（ESI）m/z395.5([M+H]+)
实施例19、6-(5-吗啉基-戊基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（19）
将1,2-二溴乙烷换成1,5-二溴戊烷，按实施例18的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J=7.3Hz,2H),7.23(t,J=8.7Hz,3H),6.77(d,J=8.9Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.61(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),5.16(s,2H),3.89(t,J=6.4Hz,2H),3.74–3.71(m,4H),2.97–2.90(m,2H),2.82–2.74(m,2H),2.55–2.30(m,6H),1.82–1.73(m,2H),1.61–1.52(m,2H),1.50–1.41(m,2H).MS（ESI）m/z409.2([M+H]+)
实施例20、6-(6-吗啉基-己基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（20）
将1,2-二溴乙烷换成1,6-二溴己烷，按实施例18的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.26(m,2H),7.21(t,J=8.2Hz,3H),6.74(m,2H),6.60(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.87(t,J=6.4Hz,2H),3.74–3.67(m,4H),2.96–2.88(m,2H),2.79–2.71(m,2H),2.45–2.15(m,6H),1.71–1.62(m,2H),1.55–1.42(m,4H),1.38–1.33(m,2H).MS（ESI）m/z423.7([M+H]+)
实施例21、6-(3-吗啉基-丙基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（21）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，苄基溴换成(2-溴乙基)-苯，按实施例18的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),7.27–7.21(m,3H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),4.19–4.12(m,2H),4.03(t,J=6.3Hz,2H),3.77–3.72(m,4H),2.97–2.91(m,2H),2.83–2.77(m,2H),2.65–2.58(m,2H),2.56–2.46(m,6H),2.04–1.93(m,2H).MS（ESI）m/z395.3([M+H]+)
实施例22、6-(4-吗啉基-丁基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（22）
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，苄基溴换成(2-溴乙基)-苯，按实施例18的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.29(m,2H),7.27–7.20(m,3H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.79(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),4.20–4.11(m,2H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.78–3.70(m,4H),2.98–2.91(m,2H),2.83–2.75(m,2H),2.65–2.57(m,2H),2.54–2.38(m,6H),1.87–1.78(m,2H),1.74–1.67(m,2H).MS（ESI）m/z409.4([M+H]+)
实施例23、7-(3-(二甲胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（23）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二甲胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.26(m,2H),7.23–7.18(m,3H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),6.52–6.42(m,2H),5.12(s,2H),3.94(t,J=6.1Hz,2H),2.90–2.81(m,2H),2.75 –2.68(m,2H),2.62–2.54(m,2H),2.24(s,6H),1.99(m,2H).MS（ESI）m/z339.2([M+H]+)
实施例24、7-(3-(二乙胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（24）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二乙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.22–7.17(m,3H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.57–6.34(m,2H),5.13(s,2H),4.12–4.06(m,2H),3.02–2.95(m,2H),2.92–2.86(m,2H),2.05–1.96(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,6H).MS（ESI）m/z367.4([M+H]+)
实施例25、7-(3-(二丙胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（25）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二丙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),7.22–7.18(m,3H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.57–6.35(m,2H),5.18(s,2H),4.15–4.08(m,2H),3.01–2.95(m,2H),2.98–2.91(m,2H),2.15–1.96(m,4H),1.44–1.32(m,4H),1.18–1.01(m,6H).MS（ESI）m/z394.5([M+H]+)
实施例26、7-(3-(吡咯烷-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（26）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.29(m,2H),7.22–7.18(m,3H),7.01(d,J=7.9Hz,1H),6.51–6.45(m,2H),5.12(s,2H),4.06(t,J=6.3Hz,2H),2.90–2.83(m,2H),2.75–2.68(m,2H),2.55–2.45(m,6H),2.02–1.95(m,2H),1.85–1.68(m,4H).MS（ESI）m/z365.2([M+H]+)
实施例27、7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（27）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.29(m,2H),7.22–7.18(m,3H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.46(d,J=8.1,1H),6.43(d,J=2.2Hz,1H),5.12(s,2H),3.90(t,J=6.1Hz,2H),2.92–2.84(m,2H),2.78–2.70(m,2H),2.46–2.14(m,6H),2.10–1.94(m,2H),1.61–1.53(m,4H),1.47–1.35(m,2H).MS（ESI）m/z378.3([M+H]+)
实施例28、7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（28）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,2H),7.21–7.16(m,3H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.48(d,J=8.2Hz,1H),6.45(d,J=2.2Hz,1H),5.14(s,2H),3.83(t,J=6.4Hz,2H),2.95–2.82(m,4H),2.77–2.71(m,2H),2.42–2.36(m,2H),1.92–1.84(m,4H),1.60(d,J=12.2Hz,2H),1.41–1.29(m,1H),1.27–1.19(m,2H),0.91(d,J=6.3Hz,3H).MS（ESI）m/z392.6([M+H]+)
实施例29、7-(3-(4-哌啶酮-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（29）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-哌啶酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,2H),7.21–7.16(m,3H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.48(d,J=8.2Hz,1H),6.45(d,J=2.2Hz,1H),5.14(s,2H),3.83(t,J=6.4Hz,2H),2.95–2.82(m,4H),2.77–2.71(m,2H),2.42–2.36(m,2H),1.92–1.84(m,4H),1.60(d,J=12.2Hz,2H),1.41–1.29(m,1H),1.27–1.19(m,2H),0.91(d,J=6.3Hz,3H).MS（ESI）m/z393.5([M+H]+)
实施例30、7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（30）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-甲基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,2H),7.23–7.15(m,3H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.51–6.36(m,2H),5.11(s,2H),3.79(t,J=5.8Hz,2H),2.87–2.80(m,2H),2.78–2.55(m,2H),2.51–2.35(m,8H),2.14(s,3H),1.86(m,2H).MS（ESI）m/z394.1([M+H]+)
实施例31、7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（31）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，苄基溴换成碘甲烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.54(d,J=2.2Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.08(t,J=5.8Hz,2H),3.32(s,3H),3.25–3.00(m,6H),2.86–2.77(m,2H),2.66–2.55(m,2H),2.45–2.32(m,2H),2.09–1.96(m,4H),1.78–1.66(m,2H).MS（ESI）m/z304.8([M+H]+)
实施例32、7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（32）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-甲基哌啶，苄基溴换成碘甲烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.54(d,J=2.2Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.08(t,J=5.7Hz,2H),3.51(d,J=12.0Hz,2H),3.32(s,3H),3.23–3.14(m,2H),2.93–2.73(m,4H),2.65–2.56(m,2H),2.48–2.38(m,2H),1.98–1.86(m,4H),1.82–1.74(m,1H),1.03(d,J=6.3Hz,3H).MS（ESI）m/z317.5([M+H]+)
实施例33、7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-甲基-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（33）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，苄基溴换成4-甲基溴苄，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.05(m,4H),7.05–6.96(m,1H),6.52–6.42(m,2H),5.09(s,2H),3.84(t,J=6.4Hz,2H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.78–2.68(m,2H),2.45–2.32(m,6H),2.29(s,3H),1.92–1.76(m,2H),1.63–1.48(m,4H),1.47–1.35(m,2H).MS （ESI）m/z393.2([M+H]+)
实施例34、7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（34）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-甲基哌啶，苄基溴换成3-甲氧基溴苄，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,2H),7.22–7.18(m,2H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.48(d,J=8.3Hz,1H),6.44(d,J=2.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.92–2.81(m,4H),2.75–2.71(m,2H),2.42–2.36(m,2H),1.93–1.84(m,4H),1.62(m,2H),1.41–1.29(m,1H),1.27–1.20(m,2H),0.93(d,J=6.2Hz,3H).MS（ESI）m/z422.6([M+H]+)
实施例35、7-(3-(4-哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（35）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-哌啶，苄基溴换成4-氟-溴苄，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.16(m,1H),7.10–7.01(m,4H),6.51(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.43(d,J=2.2Hz,1H),5.19(s,2H),3.87(t,J=6.4Hz,2H),2.92–2.85(m,2H),2.78–2.80(m,2H),2.47–2.24(m,6H),1.93–1.80(m,2H),1.61–1.51(m,4H),1.44–1.34(m,2H).MS（ESI）m/z407.2([M+H]+)
实施例36、7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（36）
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-甲基哌啶，苄基溴换成4-氟-溴苄，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.16(m,1H),7.10–6.99(m,4H),6.50(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.43(d,J=2.2Hz,1H),5.19(s,2H),3.87(t,J=6.4Hz,2H),2.92–2.80(m,4H),2.78–2.70(m,2H),2.44–2.37(m,2H),1.94–1.82(m,4H),1.60(d,J=12.8Hz,2H),1.40–1.28(m,1H),1.28–1.13(m,2H),0.91(d,J=6.4Hz,3H).MS（ESI）m/z411.4([M+H]+)
B、药理方面的实施例
实施例37、sigma-1受体膜的制备及配体亲和性的测定（Ki值）
sigma-1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液液，调整为10ml/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000r离心10min；取上层液加0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液调整为2ml/g，1000r，4℃离心10min；取上清液，11500r，4℃离心25min；取沉淀加0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液调整为3ml/g，25℃孵育15min，11500r，4℃离心25min，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-(+)-pentazocine(250μCi,NET-1056250UC)，购自Perkin--Elmer公司；
氟哌啶醇购自Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
Tris进口分装；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂。
实验仪器
Wallace1450MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、匀浆液配制
A：0.01M的Tris-HCl缓冲液，含0.32M蔗糖溶液，pH7.4。
B：0.01M的Tris-HCl缓冲液，pH7.4。
3、受体饱和结合实验。
（1）将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液参考蛋白测定定量膜的混悬液，备用；
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL；
（3）总结合管（TB）加入100μL B液，非特异性结合管（NB）加入100μL氟哌啶醇（终浓度10-5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-pentazocine10μL，其终浓度依次为32.00、16.00、8.00、4.00、2.00、1.00、0.50、0.25nM；
（5）将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
4、sigma-1受体竞争性结合实验
（1）先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用；
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL；
（3）总结合管（TB）加入100μL B液，非特异性结合管（NB）加入100μL氟哌啶醇（终浓度10-5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10-5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-pentazocine10μL（终浓度4nM）；
（5）将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸提前2h使用0.25%PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
5、数据统计处理
TB：总结和常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
抑制率(1%)＝(TB-SB)/(TB-NB)×100%
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后得出所测定化合物的Ki值：
Ki＝IC50/(1+C/Kd)
实施例38、sigma-2受体膜的制备及配体亲和性的测定（Ki值）
sigma-2受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液，调整为10ml/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000r离心10min；取上层液加0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液调整为2ml/g，1000r，4℃离心10min；取上清液，11000r，4℃离心30min；取沉淀用0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液混悬30s，调整为3ml/g，25℃孵育15min，11000g离心30min取上清，-20℃储存12h以上，使用时50Mm-Tris孵育。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-DTG([3H]-DTG,250μCi,NET-986250UC)，购自Perkin--Elmer公司；
DTG购自Sigma-Aldrich公司；
(+)-SKF10047购于Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
Tris进口分装；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂。
实验仪器
Wallace1450MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、sigma-2受体竞争性结合实验。
（1）先将制备好的膜用适量的匀浆液（50mMTris缓冲液，pH7.4），用匀浆机分散均匀,备用；
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL；
（3）总结合管（TB）加入100μL匀浆液，非特异性结合管（NB）加入5uM DTG100μL（终浓度0.5*10-5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10-5M）；100nM(+)--NANM屏蔽sigma-1受体；
（4）各反应管分别加入放射性配体3H-DTG10μL（终浓度5nM）（各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上）；
（5）将各反应管25℃温孵120min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，whatman试纸用0.5%PEI浸泡，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
5、数据统计处理
TB：总结和常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
抑制率(1%)＝(TB-SB)/(TB-NB)×100%
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后得出所测定化合物的Ki值：
Ki＝IC50/(1+C/Kd)
实施例39、sigma-1受体的配体的功能性的测定
sigma-1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液液，调整为10ml/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000r离心10min；取上层液加0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液调整为2ml/g，1000r，4℃离心10min；取上清液，11500r，4℃离心25min；取沉淀加0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液调整为3ml/g，25℃孵育15min，11500r，4℃离心25min，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-(+)-pentazocine(250μCi,NET-1056250UC)，购自Perkin--Elmer公司；
氟哌啶醇、苯妥英购自Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
Tris进口分装；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂；
实验仪器
Wallace1450MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、匀浆液配制
A：0.01M的Tris-HCl缓冲液，含0.32M蔗糖溶液，pH7.4。
B：0.01M的Tris-HCl缓冲液，pH7.4。
3、sigma-1受体功能性实验
（1）先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用；
（1）各反应管分别加入膜制备物100μL；
（2）总结合管（TB）加入100μL B液，非特异性结合管（NB）加入100μL氟哌啶醇（终浓度10-5M），、
（3）各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10-5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-pentazocine10μL（终浓度4nM）；
（5）将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸提前2h使用0.25%PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
sigma-1受体的功能性实验是通过检测sigma-1受体变构剂苯妥英对所测试化合物的对受体亲和力的变化来判断的。苯妥英对sigma-1受体拮抗剂影响较小，或微弱的减弱化合物对受体的亲和性，但却能显著增加sigma-1受体激动剂与受体的亲和性。通过对比加入苯妥英和不加苯妥英对所测试化合物的sigma-1受体亲和性（Ki值）的变化可以判断所测试化合物的sigma-1受体功能性。
实施例40、急性毒性研究
序贯法之限度实验
取KM小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。（如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。）
半数致死量法预试验
取KM小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
结果
小鼠单次灌服的LD50大于2000mg/kg，与阳性对照药S1RA（>2000mg/kg）相当，具有较小的急性毒性。结果见表2
实施例41、福尔马林诱导的小鼠疼痛模型实验
实验动物
健康ICR小鼠，雄性，22-40g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂
受试阳性药：加巴喷丁、普瑞巴林、S1RA（E-52862）
甲醛溶液，1002012，陇西化工；
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司；
PEG400，20111202，威尔化工。
实验仪器
秒表
自制观察玻璃装置
实验方法
ICR小鼠，雄性，20-44g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组（加巴喷丁、普瑞巴林、S1RA）以及化合物各剂量组（具体给药剂量见附表），每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃15min后小鼠左后足皮下注射2.5%的福尔马林20μL造模，以形成皮丘为造模成功标准，阴性对照组左后足底皮下注射20μL生理盐水。造模成功后观察造模后第0-5分钟（表征I相疼痛）和第15-45分钟（表征II相疼痛）小鼠舔咬注射足部位的时间。
数据统计处理
实验数据均数±标准差（Mean±SD）表示，比较用单因素方差分析；ED50计算用概率单位回归法。ED50数值见表2
表1化合物对σ1受体和σ2受体的亲和力（Ki值）
表2.优选化合物体内动物模型实验结果
C、组合物实施例
实施例42、片剂
| 活性成分（本发明化合物） | 100mg |
| 微晶纤维素 | 50mg |
| 乳糖 | 100mg |
| 聚维酮K30 | 9mg |
| 羧甲淀粉钠 | 12mg |
| 二氧化硅 | 2.5mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg |
[0329] 原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
需要说明的是，以上实施例只用于帮助本领域技术人员理解本发明的实质技术方案，并不用于限定本发明的保护范围。
Claims (10)
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，虚线处为单键或双键；
R1为氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的苯乙酮基、其中所述的取代基选自烷基、氨基、羟基或卤素中的一种或几种；
R2、R3、R4、或R6分别独立的为氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，其中所述C1-5烷基的取代基选自氨基、羟基或卤素中的一种或几种；
R5为式II时，R7为氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，其中所述C1-5烷基的取代基选自氨基、羟基或卤素中的一种或几种；
R7为式II时，R5为氢、卤素、氰基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，其中所述C1-5烷基的取代基选自氨基、羟基或卤素中的一种或几种；
式II结构为：
n是2、3、4、5或6；
NRR为式III或式IV
R9为取代或未取代的C1-5烷基；
m为0，1或2；
X为O，N，或CH中的一种；
R8为氢，取代或未取代的C1-5烷基，羰基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自C1-5卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的取代或未取代的芳基选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基，所述的取代基选自烷基、氨基、羟基或卤素中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
5.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于R8为氢、甲基、乙基、丙基或羰基。
6.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R9为甲基、乙基或丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的取代的苯基为苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、氟苯基、氟苄基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
7-(2-吗啉基-乙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(4-吗啉基-丁基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(5-吗啉基-戊基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(6-吗啉基-己基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(4-吗啉基-丁基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-(2-羰基-2-苯乙基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-(1-苯乙基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-5-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-6-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-8-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-5-氟-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(2-吗啉基-乙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(4-吗啉基-丁基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(5-吗啉基-戊基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(6-吗啉基-己基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(3-吗啉基-丙基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
6-(4-吗啉基-丁基)-1-苯乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(二甲胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(二乙胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(二丙胺基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(吡咯烷-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-哌啶酮-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-1-苄基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-甲基-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮
7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苄基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。
9.一种药物组合物，其特征在于包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的应用。
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|---|---|---|---|
| CN201410159223.2A CN103896835A (zh) | 2014-04-20 | 2014-04-20 | 喹啉酮类衍生物及其应用 |
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|---|---|---|---|
| CN201410159223.2A CN103896835A (zh) | 2014-04-20 | 2014-04-20 | 喹啉酮类衍生物及其应用 |
Publications (1)
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|---|---|
| CN103896835A true CN103896835A (zh) | 2014-07-02 |
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ID=50988459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410159223.2A Pending CN103896835A (zh) | 2014-04-20 | 2014-04-20 | 喹啉酮类衍生物及其应用 |
Country Status (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115504933A (zh) * | 2022-10-13 | 2022-12-23 | 广东工业大学 | 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1069491A (zh) * | 1991-06-27 | 1993-03-03 | 合成实验室公司 | 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用 |
| WO2010050436A1 (ja) * | 2008-10-27 | 2010-05-06 | 株式会社エムズサイエンス | ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体並びに中枢神経障害を伴う疾患の治療薬 |
| CN103003267A (zh) * | 2010-05-27 | 2013-03-27 | 埃斯特韦实验室有限公司 | 西格玛受体抑制剂 |
-
2014
- 2014-04-20 CN CN201410159223.2A patent/CN103896835A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1069491A (zh) * | 1991-06-27 | 1993-03-03 | 合成实验室公司 | 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用 |
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| CN103003267A (zh) * | 2010-05-27 | 2013-03-27 | 埃斯特韦实验室有限公司 | 西格玛受体抑制剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YU LAN，等: "Synthesis and biological evaluation of a novel sigma-1 receptor antagonist based on 3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone scaffold as a potential analgesic", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 79, 8 April 2014 (2014-04-08), pages 216 - 230 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115504933A (zh) * | 2022-10-13 | 2022-12-23 | 广东工业大学 | 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用 |
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