CN115504933A - 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本专利申请提供了一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用。具体地，在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化的N‑芳基亚硝酰胺与丙烯酸酯的氧化Heck反应、酰胺化的级联反应，释放小分子(一氧化二氮、水、醇)的同时，快速构建各种多取代喹啉酮化合物。这种方法具有绿色氧化、化学选择性、兼容强配位等特点，同时该方法仅使用简单易得的芳胺衍生物作为无痕的内氧化性导向基，与大宗化学品丙烯酸酯反应，实现生物活性分子、药物分子等精细化学品的一步构建。该转化步骤少、操作简便，所获得的产物易于进一步地后续转化。

Description

一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用
技术领域
本专利申请涉及有机化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用。
背景技术
喹啉酮及其衍生物是一种重要的含氮稠杂环，是天然产物、药物分子和功能材料中的优势骨架，因其具有独特的内酰胺结构，在有机合成和药物分子研发中具有重要作用，其生物活性主要变现在：抗肿瘤(Chem.Lett.2007,17,86-93.)、抗肝炎病毒(J.Med.Chem.2006,49,971-983.)、抗过敏(Eur.J.Pharmacol.2009,602,138-142.)、抗精神失常(J.Med.Chem.1994,37,1402-1404.)等，含有喹啉酮骨架的药物已经应用于癌症、阿尔兹海默症、胃溃疡、精神分裂等领域的治疗。
喹啉酮化合物还可作为重要的合成中间体用于药物分子和稠杂环化合物的构建(J.Org.Chem.2005,70,3864-3868.)，对其不同位点进行修饰，其表现出来的生物活性和功能都有所差异，其中，N1位被取代的喹啉酮，广泛应用于生物医药、半导体制造领域，其典型的分子主要有：(R)-6-氨基[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-5-咪唑甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(R115777)是法尼基蛋白转移酶的有效选择性抑制剂，可控制肿瘤细胞的生长；Araliopsine是一种从芸香科植物中提取到的生物碱，呈角度和线性融合结构，具有抗疟疾、抗利尿和镇静等生物活性，且主要应用在传统中医药领域；NMDA受体拮抗剂，可用于治疗各种中枢神经系统疾病，包括帕金森、头部损伤、癫痫以及阿尔兹海默症等；TA-270是一种迟发性超敏反应抑制剂，可用于治疗过敏引起的哮喘、过敏性鼻炎和其他过敏症；氟卡布利是一种肌松药、镇痛药；Cilostamide是一种有效的选择性PDE3抑制剂，具有抗血栓和膜内增生的活性。
因此，如何简捷快速的构建多取代喹啉酮的分子骨架，以丰富其在生物医药、功能材料领域的分子库，一直得到了科学家们的持续关注。文献调研发现，喹啉酮的合成方法主要有：
1)苯胺衍生物经亲电取代、分子内缩合构建多取代的喹啉酮产物，包括Friedlander合成法(J.Heterocycl.Chem.,2003,40,601-605.)和Knorr合成法(J.Org.Chem.,2007,72,9761–9764.)，这两种合成策略在早期给人们提供了工业化大规模生产喹啉酮类化合物的启发，但其路线冗杂，原子经济性和步骤经济性较差，值得注意的是，该反应使用当量强酸作为质子化试剂，反应后难以处理，毒性较高，污染环境，且产率较低，经济性差，不符合绿色化学的理念。
2)通过喹啉衍生物氧化的方式得到喹啉酮产物，例如喹啉氮氧化物(ACSSustainable Chem.Eng.,2017,5,10407-10412.)或N-烷基喹啉嗡盐(J.Am.Chem.Soc.,2017,139,14237-14243.)生成喹啉酮的反应，底物兼容性较好，但这类反应体系中使用了化学计量的强碱，对环境不友好。除此之外，其原料需要预先制备，而多取代喹啉底物的绿色、简捷合成存在原子和步骤经济性较差的局限性。
3)发展更具原子、步骤经济性以及选择性的绿色高效合成方法仍是非常值得期待的。近些年来，人们发展了苯胺衍生物基于过渡金属催化的碳氢键活化反应，来扩宽喹啉酮合成分子库。这些反应的优势在于较高的原子经济性和化学选择性，其苯胺衍生物可包含乙酰基苯胺(Org.Lett.,2014,16,3568-3571.)、甲酰基苯胺(Eur.J.Org.Chem.,2021,4477–4484.)、苯胺(Org.Lett.,2015,17,222-225.)、苯肼类化合物(Org.Lett.,2016,18,2427-2430.)等。但是上述过渡金属催化的喹啉酮合成，往往还存在着以下的问题：产物结构单一，往往是含有游离N-H键的内酰胺喹啉酮骨架分子，无法进一步合成N1位官能团化的喹啉酮产物，且原料需要预先制备，阻碍了该类方法在合成生物活性分子中的持续应用潜能；当反应通过多次脱氢策略构建喹啉酮分子时，往往需要化学计量的金属氧化剂和质子酸，不符合绿色化学的理念，同时也限制了该方法在工业化大规模生产当中的应用；多步反应获得N-官能团化喹啉酮产物，步骤经济性差。
基于我们课题组一直以来在易转化的弱配位官能团协助的碳氢键活化的基础(ACS Catal.,2019,9,8749-8756；ChemCatChem,2020,12,2358–2384(受邀综述)；Org.Chem.Front.,2019,6,284–289.(扉页论文)；Chem.Commun.,2020,56,11255-11258.Chin.J.Chem.2020,38,929-934.(扉页论文，入选“Breaking Report”)Chem.Commun.,2021,57,8075-8078；Org.Chem.Front.,2021,8,6484–6490(扉页论文)；Org.Chem.Front.,2022,9,2746-2752.)，我们认为，开发易引入易转化且可以作为分子内氧化剂的无痕导向基，使用丙烯酸衍生物作为偶联试剂，通过氧化Heck反应、酰胺化的级联反应，区域选择性的获得多取代的喹啉酮产物，进而实现大宗化学品到精细化学品的转变，不仅能够解决原子经济性、步骤经济性的问题，并且使用分子氧作为共氧化剂，降低成本的同时，能够大幅度减少化学计量金属盐的使用，具有极大的理论和实用价值。值得注意的是，使用分子氧参与的，分子内氧化性的无痕导向基协助的与丙烯酸衍生物，通过氧化Heck反应、酰胺化的级联策略一步实现喹啉酮及其生物活性分子的合成，尚未见报道。
需要注意的是，对于常规导向策略实现的金属催化惰性键活化反应中，强配位的化合物由于其易与金属络合且难以解离的特性，从而难以合成具有选择性的目标产物。
专利申请内容
为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种多取代喹啉酮化合物的制备方法。本专利申请在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化，使用简单易得的N-芳基亚硝酰胺与丙烯酸酯化合物作为反应底物，实现化学选择性(本申请的实例能以良好的产率得到产物结构单一的目标分子，具有较好的化学选择性)、区域选择性(当本申请的反应底物存在强配位杂环时，具有多种反应活性位点，反应依然能够得到选择性单一产物，证明其区域选择性好)地模块化合成在生物活性分子、药物分子领域具有良好的应用前景的多取代喹啉酮化合物。
本专利申请的又一目的在于，提供上述多取代喹啉酮的应用，通过此合成多取代喹啉酮的策略，我们快速简捷合成了镇痛药(氟卡布利及其类似物)、抗血栓抑制剂(西洛酰胺)和生物碱(罗曼陀素类似物)。
为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
一种多取代喹啉酮化合物的制备方法：在惰性溶剂中，且在三价铑催化剂的作用下，将N-芳基亚硝酰胺化合物(式II)与丙烯酸酯化合物(式III)进行反应，得到多取代喹啉酮化合物(式I)，反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000031
其中Ar为对位、邻位等多取代的芳环化合物，或稠环化合物，R3为H或取代的苯基，R2为官能团取代的甲基、乙基、叔丁基、金刚烷基、三氟乙基、六氟异丙基，R1为(环)烷基或官能团取代的苯环。
本专利申请还提供了一种药物分子或生物活性分子，所述药物分子或生物活性分子分别为抗血栓抑制剂、镇痛药和生物碱，且所述药物分子和生物活性分子为采用上述制备方法制备的多取代喹啉酮化合物。
与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
本专利申请提供的多取代喹啉酮化合物的制备方法具有无痕导向、绿色氧化、Heck反应、酰胺化级联反应的特点，通过这种合成策略，可以快速构建多种生物活性分子和药物分子。
附图说明
图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图；
图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图；
图3为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图；
图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图；
图5为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氢谱图；
图6为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图；
图7为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氟谱图
图8为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氢谱图；
图9为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图；
图10为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氟谱图；
图11为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氢谱图；
图12为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振碳谱图；
图13为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氢谱图；
图14为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振碳谱图；
图15为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氢谱图；
图16为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振碳谱图；
图17为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振氢谱图；
图18为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振碳谱图；
图19为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振氢谱图；
图20为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振碳谱图；
图21为本专利申请实施例10制备的化合物1j-1的核磁共振氢谱图；
图22为本专利申请实施例10制备的化合物1j-1的核磁共振碳谱图；
图23为本专利申请实施例10制备的化合物1j-2的核磁共振氢谱图；
图24为本专利申请实施例10制备的化合物1j-2的核磁共振碳谱图；
图25为本专利申请实施例10制备的化合物1p的核磁共振氢谱图；
图26为本专利申请实施例10制备的化合物1p的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是：
本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。
本专利申请提供了一种多取代喹啉酮化合物的制备方法：在惰性溶剂中，且在三价铑催化剂的作用下，将N-芳基亚硝酰胺化合物(式II)与丙烯酸酯化合物(式III)进行反应，得到多取代喹啉酮化合物(式I)，该制备方法中的反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000051
其中Ar为对位、邻位等多取代的芳环化合物，或稠环化合物，R3为H或取代的苯基，R2为官能团取代的甲基、乙基、叔丁基、金刚烷基、三氟乙基、六氟异丙基，R1为(环)烷基或官能团取代的苯环。
本专利申请公开了一种金属催化无痕(N-亚硝基作为无痕导向基，导向C-H活化后，自身又转化成目标分子中的一部分)、分子内氧化剂(指N-亚硝基)促进的经氧化Heck、分子内酰胺化串联策略实现的多取代喹啉酮合成反应。具体地，在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化的N-芳基亚硝酰胺与芳基乙烯的氧化Heck、分子内酰胺化串联反应，释放小分子(一氧化二氮、水、醇)的同时，快速构建各种多取代喹啉酮化合物。这种方法具有绿色氧化、化学选择性、兼容强配位等特点，同时该方法仅使用简单易得的芳胺衍生物作为无痕的内氧化性导向基，与大宗化学品丙烯酸酯实现氧化Heck反应、酰胺化串联反应。该转化步骤少、操作简便，所获得的产物易于进一步地后续转化，更为重要的是，我们还通过该策略快速构建了生物活性分子和药物分子等精细化合物，具有极好的原子经济性和步骤经济性。
在一些实施例中，所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、水中的任一种或几种。
在一些实施例中，所述三价铑催化剂为五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、三乙腈-五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体中的任一种或几种。
在一些实施例中，所述反应还需加入卤离子攫取剂，所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或几种。
在一些实施例中，所述反应还需加入添加剂，所述添加剂为醋酸钠、三氟乙酸钠、特戊酸钠、甘氨酸钠、丙酸钠、2,4,6-三甲基苯甲酸钠中的任一种或几种。
在一些实施例中，所述N-芳基亚硝酰胺化合物(式II)与丙烯酸酯(式III)的反应摩尔比为1:1.5～1:2。
在一些实施例中，所述三价铑催化剂的用量是所述N-芳基亚硝酰胺化合物(式II)用量的2mol％。
在一些实施例中，所述反应在80～120℃下进行；所述反应进行12～24小时。
接下来，以具体实施例对本专利申请多取代喹啉酮化合物的制备方法进行详细说明。
1、制备例
实施例1 1-甲基喹啉酮(1a)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-甲基-N-苯基亚硝酰胺2a(27.2mg,0.20mmol)，丙烯酸甲酯3a(25.8mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*Rh(CH3CN)3Cl2]2(3.3mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸钠(27.2mg,0.2mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比3：1，得到产物1-甲基喹啉酮(1a，20.1mg)，产率为:63％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000071
实施例1制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图1和图2所示。从图1可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.59–7.54(m,2H),7.36(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1H),3.72(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图2可看出13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.3,140.0,138.9,130.6,128.7,122.0,121.6,120.6,114.1,29.3。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例1制得的产物为1-甲基喹啉酮(1a)。
本实施例中，将N-甲基-N-苯基亚硝酰胺2a和丙烯酸酯化合物丙烯酸甲酯3a进行金属催化无痕、分子内氧化剂促进的经氧化Heck反应、酰胺化的级联反应，实现了多取代喹啉酮化合物1-甲基喹啉酮(1a)的高效合成。
该实施例中的多取代喹啉酮化合物合成反应具有绿色氧化、化学选择性、兼容强配位等特点，同时该方法仅使用简单易得的芳胺衍生物作为无痕的内氧化性导向基，与大宗化学品丙烯酸酯反应，实现生物活性分子、药物分子等精细化学品的一步构建。该转化步骤少、操作简便，所获得的产物易于进一步地后续转化。该申请的化学转化可以快速构建药物及功能材料领域重要的分子片段的多取代2-喹啉酮类分子。
实施例2 2，3-二氢吡啶-3，2，1-羟基喹啉(1b)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入1-亚硝基-1，2，3，4-四氢喹啉2b(32.4mg,0.20mmol)，丙烯酸叔丁酯3b(38.4mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸钠(27.2mg,0.2mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比3：1，得到产物24.5mg，以66％的产率得到产物2，3-二氢吡啶-3，2，1-羟基喹啉(1b)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000081
实施例2制备的化合物的核磁氢谱图和核磁碳谱图如图3、图4所示。从图3可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝1.2Hz,6.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝9.6Hz,1H),4.21–4.18(m,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.12(dt,J＝6.0Hz,12.0Hz,2H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图4可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.0,138.9,136.7,129.9,126.6,124.9,121.8,121.3,120.5,42.2,27.6,20.7.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱和核磁碳谱图的结果可知，实施例2制得的产物为2，3-二氢吡啶-3，2，1-羟基喹啉(1b)。
在本实施例中，1-亚硝基-1，2，3，4-四氢喹啉2b中的N-亚硝基作为易引入、可作为分子内氧化剂的无痕导向基，从而协助与丙烯酸叔丁酯3b进行的氧化Heck、分子内酰胺化的串联反应，一步构建具有区域选择性的喹啉酮化合物2，3-二氢吡啶-3，2，1-羟基喹啉(1b)，在三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2催化下，合成多取代喹啉酮化合物。该实施例中的化学转化具有高效的步骤经济性和原子经济性。另外，该实施例中的化学转化可以应用于稠环类功能材料分子的合成。
实施例3氟卡布利—1-甲基-6-三氟甲基喹啉酮(1c)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-甲基-4-三氟甲基苯基亚硝酰胺2c(40.8mg,0.20mmol)，2,2,2-三氟乙基丙烯酸酯3c(46.2mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，三氟乙酸钠(27.2mg,0.2mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比3：1，得到产物氟卡布利—1-甲基-6-三氟甲基喹啉酮(1c，21.6mg)，产率为:51％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000082
实施例3制备的化合物的核磁氢谱图、核磁碳谱图和核磁共振氟谱图分别如图5、图6和图7所示。从图5可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝9.6Hz,1H),3.75(s,3H),分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图6可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.1,142.1,138.5,127.0(q,J＝3.0Hz),126.0(q,J＝4.0Hz),126.0,123.3,120.6,120.2,117.9,114.7,29.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.9。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图和氟谱图的结果可知，实施例3制得的产物为氟卡布利—1-甲基-6-三氟甲基喹啉酮(1c)。
本实施例是在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2催化，使用简单易得的N-甲基-4-三氟甲基苯基亚硝酰胺2c与2,2,2-三氟乙基丙烯酸酯3c作为反应底物，实现化学选择性(本申请的实例能以良好的产率得到产物结构单一的目标分子，具有较好的化学选择性)、区域选择性(当本申请的反应底物存在强配位杂环时，具有多种反应活性位点，反应依然能够得到选择性单一产物，证明其区域选择性好)地模块化合成在药物分子领域具有良好的应用前景的多取代喹啉酮化合物，镇痛药—氟卡布利。
该实施例中的化学转化可一步快速构建镇痛药——氟卡布利的药物分子。
实施例4 1-甲基-6-三氟甲基硫代喹啉酮(1d)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-甲基-4-三氟甲基硫代苯基亚硝酰胺2d(47.2mg,0.20mmol)，1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基丙烯酸酯3d(66.6mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸钠(27.2mg,0.2mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比3：1，得到产物1-甲基-6-三氟甲基硫代喹啉酮(1d，28.0mg)，产率为:54％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000091
实施例4制备的化合物的核磁氢谱图、核磁碳谱图和核磁共振氟谱图分别如图8、图9和图10所示。从图8可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0Hz,6.8Hz,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),3.67(s,3H).从图9可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.1,141.7,138.2,137.9,137.1,128.0,123.1,121.3,117.2(q,J＝2.0Hz),115.39,29.7。结合以上核磁氢谱、碳谱图和氟谱图的结果可知，实施例4制得的产物为1-甲基-6-三氟甲基硫代喹啉酮(1d)。
本实施例中的化学合成法具有原子、步骤经济性，且直接使用常见易得的N-芳基亚硝酰胺N-甲基-4-三氟甲基硫代苯基亚硝酰胺2d和作为原料，简单易得1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基丙烯酸酯3d作为反应底物的同时，作为无痕导向基团参与到含氮稠杂环的构建当中。
该实施例中的化学转化具有无痕导向、绿色氧化、Heck反应、酰胺化级联反应的特点，通过这种合成策略，可以快速构建氟卡布利的类似物的分子库，为相关新药开发提供新策略。
实施例5 1，6-二甲基-3-苯基喹啉酮(1e)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-甲基-N-对甲苯基亚硝酰胺2e(30.0mg,0.20mmol)，2-苯基丙烯酸叔丁酯3e(61.2mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，新戊酸钠(28.4mg,0.2mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比3：1，得到产物1，6-二甲基-3-苯基喹啉酮(1e，30.9mg)，产率为:62％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000101
实施例5制备的化合物的核磁氢谱图和核磁碳谱图如图11和图12所示。从图11可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.72–7.68(m,2H),7.45–7.36(m,5H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.43(s,3H).从图12可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.4,137.6,136.9,136.6,132.4,131.7,131.5,129.0,128.6,128.1,127.9,120.7,113.9,29.9,20.6。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例5制得的产物为1，6-二甲基-3-苯基喹啉酮(1e)。
本实施例是在在惰性溶剂1,2-二氯乙烷DCE条件下，通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2与三氟甲磺酰亚胺银，新戊酸钠和醋酸铜的共同促进下，实现多取代喹啉酮化合物的合成。这种方法具有高效的原子经济性和步骤经济性，且以N-亚硝基作为易引入、可作为分子内氧化剂的无痕导向基，从而协助与丙烯酸衍生物进行的氧化Heck、分子内酰胺化的串联反应，一步构建具有区域选择性的喹啉酮化合物。
该实施例中的化学转化可快速构建3-苯基多取代喹啉酮化合物，能够为更复杂的分子的构建提供平台。
实施例6 1-甲基-6-吡啶-3-喹啉酮(1f)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-甲基-4-吡啶-3-苯基亚硝酰胺2f(42.6mg,0.20mmol)，丙烯酸乙酯3f(30.0mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，六氟锑酸银(3.6mg,0.01mmol)，醋酸钠(27.2mg,0.2mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比3：1，得到产物1-甲基-6-吡啶-3-喹啉酮(1f，32.1mg)，产率为:68％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000111
实施例6制备的化合物的核磁氢谱图和核磁碳谱图如图13和图14所示。从图13可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.54–8.52(m,1H),7.82(ddd,J＝1.2Hz,2.4Hz,3.6Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.35–7.18(m,4H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.71(s,3H).从图14可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.2,150.9,147.8,139.9,138.8,138.5,130.5,128.6,124.7,122.0,121.6,120.8,120.6,114.0,29.3。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例6制得的产物为1-甲基-6-吡啶-3-喹啉酮(1f)。
本实施例是在在惰性溶剂1,2-二氯乙烷条件下，通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2，六氟锑酸银和醋酸钠的共同促进下，实现多取代喹啉酮化合物的制备。
这种方法克服了传统金属催化碳氢键活化中极具挑战的吡啶类底物，例如本实施例中的N-甲基-4-吡啶-3-苯基亚硝酰胺2f(其存在强配位杂环吡啶环时，具有多种反应活性位点)，其反应活性和位点选择性往往难以获得的问题，以较高产率68％获得产物结构单一的目标分子和选择性单一产物1-甲基-6-吡啶-3-喹啉酮(1f)，证明其具有较好的化学选择性和区域选择性。
该实施例中的化学转化可应用于含吡啶类类分子的生物医药领域。值得注意的是，该转化克服了常规导向策略协助的金属催化碳氢键活化反应中强配位杂环的局限。
实施例7 1-甲基-2-氧代-1-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸乙酯(1g)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入4-亚硝基氨基苯甲酸叔丁-2-丁-1-基苯甲酸酯2g(46.8mg,0.20mmol)，丙烯酸叔丁酯3b(38.4mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸钠(27.2mg,0.2mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比3：1，得到产物1-甲基-2-氧代-1-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸乙酯(1g，35.5mg)，产率为:69％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000121
实施例7制备的化合物的核磁氢谱图和核磁碳谱图如图15和图16所示。从图15可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),5.95–5.86(m,1H),5.77–5.70(m,1H),4.78(d,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,3H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H).从图16可看出：13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,162.3,143.0,139.1,131.7,131.4,130.8,125.0,124.2,122.5,120.1,114.1,65.9,29.7,17.8。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例7制得的产物为1-甲基-2-氧代-1-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸乙酯(1g)。
本实施例是在惰性溶剂1,2-二氯乙烷DCE条件下，通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2，三氟甲磺酰亚胺银，醋酸钠和醋酸铜的共同促进下，实现多取代喹啉酮化合物的制备。
这种方法具有高效的原子经济性和步骤经济性，使用分子氧参与的，分子内氧化性的无痕导向基协助的与丙烯酸衍生物，通过氧化Heck反应、酰胺化的级联策略一步实现多取代喹啉酮化合物的合成。
该实施例中的化学转化可快速构建含巴豆醇片段的喹啉酮分子，可用于制造杀虫剂、增塑剂、医药、涂料等。
实施例8 4-(N,N-二丙基氨磺酰胺基)苄基1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸酯(1h)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入4-(N，N，N-二丙基氨磺酰基)苄基4-(甲基亚硝基氨基)苯甲酸酯2h(86.6mg,0.20mmol)，丙烯酸叔丁酯3b(38.4mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸钠(27.2mg,0.2mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比2：1，得到产物4-(N,N-二丙基氨酰胺基)苄基1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸酯(1h，64.8mg)，产率为:71％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000131
实施例8制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图17和图18所示。从图17可看出：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),5.43(s,2H),3.72(s,3H),3.08–3.04(m,4H),1.54(q,J＝7.6Hz,4H),0.85(t,J＝7.6Hz,6H).从图18可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,162.2,143.2,140.3,140.0,139.0,131.4,130.9,128.2,127.3,123.3,122.5,120.1,114.3,65.7,50.1,29.7,22.0,11.1。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例8制得的产物为4-(N,N-二丙基氨酰胺基)苄基1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸酯(1h)。
本实施例是金属催化无痕(N-亚硝基作为无痕导向基，导向C-H活化后，自身又转化成目标分子中的一部分)、分子内氧化剂(指N-亚硝基)促进的经氧化Heck、分子内酰胺化串联策略实现的多取代喹啉酮合成反应。具体地，在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化的N-芳基亚硝酰胺与芳基乙烯的氧化Heck、分子内酰胺化串联反应，释放小分子(一氧化二氮、水、醇)的同时，快速构建各种多取代喹啉酮化合物。
本实施例中的化学转化可对丙磺舒药物分子进行快速修饰，以丰富药物和生物活性分子库。
实施例9 1-甲基-6-(3-甲基-2-烯-1-氧基)喹啉酮(1i)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-甲基-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基苯基亚硝酰胺2i(44.1mg,0.20mmol)，丙烯酸叔丁酯3b(38.4mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸钠(27.2mg,0.2mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比1：1，得到产物1-甲基-6-(3-甲基-2-烯-1-氧基)喹啉酮(1i，27.7mg)，产率为:57％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000141
实施例9制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图依次表示如图19和图20所示。从图19可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(dd,J＝2.8Hz,9.2Hz,1H),7.02(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1H),5.55–5.47(m,1H),4.56(d,J＝6.8Hz,2H),3.70(s,3H),1.81(d,J＝1.6Hz,3H),1.77(d,J＝1.2Hz,3H).从图20可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.0,153.9,138.7,138.5,134.6,122.3,121.4,119.9,119.3,115.4,111.5,65.3,29.5,25.8,18.3。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例9制得的产物为1-甲基-6-(3-甲基-2-烯-1-氧基)喹啉酮(1i)。
本实施例中的制备方法具有绿色氧化、化学选择性、兼容强配位等特点，同时该方法仅使用简单易得的芳胺衍生物作为无痕的内氧化性导向基，与大宗化学品丙烯酸酯实现氧化Heck反应、酰胺化串联反应。该转化步骤少、操作简便，所获得的产物易于进一步地后续转化；更为重要的是，还通过该策略快速构建了生物活性分子生物碱—曼陀罗素类似物，具有极好的原子经济性和步骤经济性。
该实施例中的化学转化可快速构建生物碱—曼陀罗素类似物，以应用于生物活性分子领域。
实施例10西洛他胺(Cilostamide)(1p)的新型合成方法
步骤1：在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入4-(4-(亚硝基氨基)甲基苯氧基丁酸甲酯2j(50.4mg,0.20mmol)，丙烯酸叔丁酯3b(38.4mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸钠(27.2mg,0.2mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比1：1，得到产物4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-氧基)丁酸甲酯(1j-1，36.3mg)，产率为:66％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000151
上述步骤1中制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图依次表示如图21和图22所示。从图21可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(dd,J＝2.8Hz,9.2Hz,1H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.19–2.10(m,2H).从图22可看出:13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.5,161.8,153.8,138.3,134.6,122.2,121.3,119.5,119.5,115.3,111.3,77.3,77.0,76.7,67.2,51.6,30.4,29.4,24.5,21.8。HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C15H17NO4:275.1158,Found:275.1156.结合以上核磁氢谱、碳谱图和质谱分析的结果可知，上述步骤一制得的产物为4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-氧基)丁酸甲酯(1j-1)。
步骤2：在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-氧基)丁酸甲酯(1j-1)(55.0mg,0.20mmol)，加入2.0mL浓度为20％的盐酸溶液，在温度为90℃中反应1小时。冷却至室温，粗产物用水洗涤，过滤收集沉淀晶体，得到产物4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-氧基)丁酸(1j-2，51.2mg)，产率为:98％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000152
上述步骤2制备的化合物1j-2的核磁氢谱、碳谱图依次表示如图23和图24所示。从图23可看出:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.31–7.21(m,2H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(s,3H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),1.97(p,J＝6.8Hz,2H).从图24可看出:13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.1,160.72,153.4,138.7,134.3,121.6,120.9,120.0,116.0,111.4,67.1,30.1,29.1,24.3.结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，上述步骤2制得的产物为4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-氧基)丁酸(1j-2)。
步骤3：在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-氧基)丁酸(1j-2)(130.6mg,0.50mmol)，加入3.0mL N,N-二甲基甲酰胺后，0℃下滴加草酰氯(95.2mg,0.75mmol)，反应2小时后，加入三乙胺(75.9mg,0.75mmol)的二氯甲烷溶液(DCM,2.0mL)后，0℃下滴加N-甲基环己胺(113.2mg,1mmol),在此温度下反应3小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比1：1，得到产物N-环己基-N-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)氧基丁酰胺(1p，123.0mg)，产率为:69％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0003888264970000161
上述步骤3制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图依次表示如图25和图26所示。从图25可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.22(dd,J＝1.6Hz,9.2Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.96(d,J＝2.8Hz,1H),6.64(d,J＝9.6Hz,1H),4.43–3.47(m,1H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),3.63(s,3H),2.76(d,J＝10.8Hz,3H),2.47(m,2H),2.11(m,2H),1.81–1.50(m,6H),1.24–1.16(m,4H).从图26可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,161.9,154.0,138.4,134.5,122.3,121.4,119.5,115.3,111.4(d,J＝2.0Hz),67.8(d,J＝8.0Hz),54.4(d,J＝41.4Hz),30.9,30.1(d,J＝28.0Hz),29.7(d,J＝5.0Hz),29.4(d,J＝10.0Hz),25.7(d,J＝16.0Hz),25.5(d,J＝30.0Hz),24.9(d,J＝31.0Hz).结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，上述步骤3制得的产物为N-环己基-N-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)氧基丁酰胺(1p).
本实施例是在在惰性溶剂1,2-二氯乙烷DCE条件下，通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2与三氟甲磺酰亚胺银，新戊酸钠和醋酸铜的共同促进下，实现多取代喹啉酮化合物的合成。这种方法具有高效的原子经济性和步骤经济性，且以N-亚硝基作为易引入、可作为分子内氧化剂的无痕导向基，从而协助与丙烯酸衍生物进行的氧化Heck、分子内酰胺化的串联反应，一步构建具有区域选择性的喹啉酮化合物。
本实施例的化学转化可快速构建西洛他胺药物，西洛他胺(Cilostamide)是一种有效的，选择性的PDE3抑制剂，具有抗血栓和膜内增生的活性。
另外，本专利申请的发明人对丙烯酸衍生物的系统筛选发现：三氟乙基酯、六氟异丙基酯等吸电子基团和叔丁酯、金刚烷酯等大位阻作为底物时优势显著；而甲酯、乙酯以及N-叔丁基酰胺作为底物时效率略低；丙烯酸、丙烯酰氯等作为底物时，无产物生成。
以上，本专利申请在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化，使用简单易得的N-芳基亚硝酰胺与丙烯酸酯作为反应底物，实现化学选择性(本申请的实例能以良好的产率得到产物结构单一的目标分子，具有较好的化学选择性)、区域选择性(当本申请的反应底物存在强配位杂环时，具有多种反应活性位点，反应依然能够得到选择性单一产物，证明其区域选择性好)地模块化合成在生物活性分子、药物分子领域具有良好的应用前景的多取代喹啉酮化合物。
综上所述，本专利申请公开了一种金属催化无痕(N-亚硝基作为无痕导向基，导向C-H活化后，自身又转化成目标分子中的一部分)、分子内氧化剂(指N-亚硝基)促进的经氧化Heck、分子内酰胺化串联策略实现的多取代喹啉酮合成反应。具体地，在惰性溶剂条件下，通过三价铑催化的N-芳基亚硝酰胺与芳基乙烯的氧化Heck、分子内酰胺化串联反应，释放小分子(一氧化二氮、水、醇)的同时，快速构建各种多取代喹啉酮化合物。这种方法具有绿色氧化、化学选择性、兼容强配位等特点，同时该方法仅使用简单易得的芳胺衍生物作为无痕的内氧化性导向基，与大宗化学品丙烯酸酯实现氧化Heck反应、酰胺化串联反应。
该转化步骤少、操作简便，所获得的产物易于进一步地后续转化，更为重要的是，我们还通过该策略快速构建了生物活性分子和药物分子等精细化合物，具有极好的原子经济性和步骤经济性。
本专利申请通过该策略，实现了镇痛药—氟卡布利的一步简捷合成，也实现了生物碱—罗曼陀素类似物以及抗血栓抑制剂—西洛酰胺的快速构建，极大丰富现有生物医药、功能材料领域分子库的同时，提供了一种新的快速精准构建药物分子的绿色策略。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，且在三价铑催化剂的作用下，将N-芳基亚硝酰胺化合物(式II)与丙烯酸酯化合物(式III)进行反应，得到多取代喹啉酮化合物(式I)，反应方程式如下：
Figure FDA0003888264960000011
其中Ar为对位、邻位等多取代的芳环化合物，或稠环化合物，R3为H或取代的苯基，R2为官能团取代的甲基、乙基、叔丁基、金刚烷基、三氟乙基、六氟异丙基，R1为(环)烷基或官能团取代的苯环。
2.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇和水中的任一种或几种。
3.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述三价铑催化剂为：五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、三乙腈-五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体中的任一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述添加剂为醋酸钠、三氟乙酸钠、特戊酸钠、甘氨酸钠、丙酸钠、2,4,6-三甲基苯甲酸钠中的任一种或几种。
6.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述N-芳基亚硝酰胺化合物(式II)与丙烯酸酯化合物(式III)的反应摩尔比为1:1.5～1:2。
7.根据权利要求3所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述三价铑催化剂的用量是所述N-芳基亚硝酰胺化合物(式II)用量的2mol％。
8.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述反应在80～120℃下进行；所述反应进行12～24小时。
9.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
S1：在反应器，空气中，依次加入2.5mg五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体，3.9mg三氟甲磺酰亚胺银，27.2mg醋酸钠，1.0mL 1,2-二氯乙烷，27.2mg N-甲基-N-苯基亚硝酰胺，38.4mg丙烯酸叔丁酯；
S2：将反应液在100℃下反应12小时；
S3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
10.一种药物分子或生物活性分子，其特征在于：所述药物分子或生物活性分子为抗血栓抑制剂、镇痛药和生物碱，且所述药物分子和生物活性分子为采用如权利要求1所述制备方法制备的多取代喹啉酮化合物。
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