CN112961086B - 一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑亚甲基‑1‑茚酮衍生物及其合成方法。以S,S‑二硫缩烯酮化合物和重氮化合物为原料，在过渡金属催化、氧化剂氧化及碱性添加剂的条件下，S,S‑二硫缩烯酮化合物和重氮化合物发生分子间氧化偶联环化反应，一步构建2‑亚甲基‑1‑茚酮衍生物。本发明的方法原料易得、操作简便、效率高、底物适应性广、官能团具有多样性，所得2‑亚甲基‑1‑茚酮衍生物在医药领域有广泛的应用。

Description

一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物及其合成方法，属于新药物研发技术领域。
背景技术
茚酮是许多活性天然产物的基本骨架，研究发现，具有该骨架的天然产物高达上百种，具有广泛的生物活性(Med.Chem.Res,2011,20,661-669；Eur.J.Med.Chem.,2016,113,63-74；Med.Chem.Res.,2014,23,2133-2139；Chem.Med.Chem.,2011,6,1485-1494.)，主要表现在抗炎作用、镇痛作用、抑菌作用、抗胆碱、抗多巴胺、抗癌和抗疟疾活性。氮代茚酮为一种植物成分，活性测试表明它能抑制拓扑异构脂酶的活性，可有效抑制结肠癌细胞的增殖(Planta.Med.,2007,73,292-295.)；多奈哌齐D能抑制乙酰胆碱酶的活性，己被FDA批准用于帕金森病痴呆的治疗(J.PrevAlzheimersDis.,2015,2,65-171.)；研究发现将1-茚酮骨架引入不同药物分子中，可以很好的改善药物活性。如将1-茚酮骨架引入到黄腐酚结构中，可以进一步发掘黄腐酚的抗炎活性、避免其药性缺陷。故茚酮在生物科学、药物化学中具有广泛的应用，因此合成这类化合物具有重要的意义。
对于茚酮衍生物及其制备方法也有专利文件报道。例如：中国专利文件CN1277809C公开了苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类化合物，通过以下步骤制得：以间甲基苯甲酸甲酯或对甲基苯甲酸甲酯为原料，用N-溴代丁二酰亚胺对苄基进行溴代得到化合物Ⅱ，然后用不同的二级胺与它进行取代反应，得到胺化产物Ⅲ，再用LiAlH4-Et2NH体系选择性还原苯甲酸酯得到取代苯甲醛Ⅳ，将它与5，6-二甲氧基茚酮在碱性条件下缩合制得苯亚甲基茚酮衍生物Ⅵ，再经过氢化还原双键得到苄基茚酮衍生物Ⅶ。中国专利文件CN108675921A公开了一种螺茚酮化合物的合成方法，该方法是将1-茚酮化合物与α-甲基苯乙烯类化合物在含碱金属过硫酸盐的二甲亚砜溶液体系中通过一锅反应，即得螺茚酮化合物，但该方法需要预先经过多步制备茚酮骨架，进而在较为苛刻的条件下制备螺茚酮化合物，原子经济性不高，且反应过程中会释放甲硫醇，环境友好性不强。
目前，合成1-茚酮化合物主要通过多步缩合反应来实现，而且需要对起始原料进行预官能团化或是需要有毒、不稳定的原料，且反应条件苛刻，不仅过程繁琐，而且容易造成副反应导致总收率降低。因此，设计简单易得的反应底物，一步构建2-亚甲基-1-茚酮衍生物，同时丰富官能团多样性，为合成新型潜在生物活性和药物活性的1-茚酮分子提供更加绿色、简洁、高效的新途径，成为亟待解决的问题。为此，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物及其合成方法。本发明的方法原料易得、操作简便、反应条件易于实现，一步构建茚酮环，副反应少、目标产物收率高、底物适应性广、官能团具有多样性。
本发明的技术方案如下：
一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：
Figure BDA0002936437050000021
通式Ⅰ中：
R1为氢、碳原子数为1-5烷基、碳原子数为1-5的烷氧基、氨基、卤素中的一种或二种以上，R1取代基个数为1、2、3或4个；
R2、R3各自独立的选自氢、三氟甲基、羰基、酯基、碳原子数为1-18烷基、苄基或取代芳基；所述取代芳基的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基中的一种或二种以上，取代基个数为1、2、3、4或5个；
R4为甲基、乙基或苄基。
根据本发明优选的，通式Ⅰ中：
R1为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基中的一种或二种以上，取代基个数为1、2、3或4个；
R2、R3各自独立的选自酯基或酮羰基；
R4为甲基。
根据本发明优选的，通式Ⅰ中：
R2、R3各自独立的选自CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、C6H5CO-、-CO2Et、-CO2Me、-CO2C(CH3)3。
根据本发明优选的，所述的2-亚甲基-1-茚酮衍生物为化合物Ⅰa或化合物Ⅰb：
Figure BDA0002936437050000022
根据本发明，上述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，包括步骤如下：
于溶剂中，在过渡金属催化剂催化、氧化剂氧化、碱性条件下，使S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ和重氮化合物Ⅲ发生氧化偶联反应，得到2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰ；
Figure BDA0002936437050000031
其中，S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ结构式中，取代基R1以及取代位置与通式Ⅰ中相同，取代基R4与通式Ⅰ中相同；重氮化合物Ⅲ结构式中，取代基R2、R3分别与通式Ⅰ中的R2、R3相同。
根据本发明优选的，所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与重氮化合物Ⅲ的摩尔比为1:1-5；进一步优选为1:2。
根据本发明优选的，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、甲苯、1,4-二氧六环、醋酸酐(Ac2O)、1,2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)、乙醇或水中的一种或两种以上的组合；进一步优选的，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)或甲苯；所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔数与溶剂的体积之比为0.01-1.0mol:1L，进一步优选为0.1-0.2mol:1L。
根据本发明优选的，所述的过渡金属催化剂为三价铑[Cp*RhCl2]2和AgSbF6的组合；所述三价铑[Cp*RhCl2]2与S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔比为0.01-0.06:1，进一步优选为0.05:1，所述AgSbF6与S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔比为0.05-0.3:1，进一步优选为0.2:1。
根据本发明优选的，所述的氧化剂为AgO、AgOAc、Ag2CO3、AgNO3、AgOTf中一种或两种以上的组合，进一步优选为AgOAc；所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与氧化剂的摩尔比为1:1-5，进一步优选为1:2。
根据本发明优选的，通过添加碱性添加剂来提供碱性条件，所述的碱性添加剂为Cs2CO3、LiOAc、NaOAc、KOAc、Li2CO3中一种或两种以上的组合，进一步优选为LiOAc；所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与碱性添加剂的摩尔比为1:1-5，进一步优选为1:2。
根据本发明优选的，所述的氧化偶联反应的反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的，所述的氧化偶联反应的反应温度为0-150℃，进一步优选为100-120℃，更优选为110℃。
根据本发明优选的，所述的氧化偶联反应的反应时间为1-48小时，进一步优选为20-30小时，更优选为24小时。
根据本发明优选的，S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ和重氮化合物Ⅲ发生氧化偶联反应后，可按常规分离纯化方法对目标产物进行分离纯化；优选的，S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ和重氮化合物Ⅲ发生氧化偶联反应后所得反应液的后处理步骤如下：所得反应液通过硅胶柱层析分离，得到2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰ，洗脱液为石油醚(沸程为60-90℃)/乙酸乙酯＝6:1,v/v。
本发明的合成路线如下：
从酮出发，合成S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ，合成方法可参见Chem.Commun.2014,50,6337；然后S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ和重氮化合物Ⅲ在过渡金属催化下反应生成2-亚甲基茚酮衍生物Ⅰ。
Figure BDA0002936437050000041
通式Ⅰ中，R1为氢、碳原子数为1-5烷基、碳原子数为1-5的烷氧基、氨基、卤素中的一种或二种以上，R1取代基个数为1、2、3或4个；
R2、R3各自独立的选自氢、三氟甲基、羰基、酯基、碳原子数为1-18烷基、苄基或取代芳基；所述取代芳基的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基中的一种或二种以上，取代基个数为1、2、3、4或5个；
R4为甲基、乙基或苄基；
S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ结构式中，取代基R1以及取代位置与通式Ⅰ中相同，取代基R4与通式Ⅰ中相同；重氮化合物Ⅲ结构式中，取代基R2、R3分别与通式Ⅰ中的R2、R3相同。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明在过渡金属催化、氧化剂氧化下，S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ和重氮化合物Ⅲ发生氧化偶联环化反应合成2-亚甲基-1-茚酮衍生物。与已报道的2-亚甲基-1-茚酮衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、一步构建1-茚酮环，收率高，可达80％以上。
2、本发明的2-亚甲基-1-茚酮衍生物具有很好官能团多样性，具有潜在的药物活性。本发明的方法为新型1-茚酮药物的合成提供了新的思路。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的内容并不仅限于此。
同时实施例中所述方法如无特殊说明均为常规方法；所用试剂如无特殊说明均可市购获得或者按现有技术制备得到。
实施例中所用原料S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ，合成方法可参见文献“Chem.Commun.2014,50,6337”。
实施例中所述收率均为质量收率。
实施例1
一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物(Ⅰa)的合成方法，反应路线如下：
Figure BDA0002936437050000051
具体制备步骤如下：向25mL反应管中加入S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱa(45mg,0.2mmol)，重氮化合物Ⅲa(63mg,0.4mmol)，[Cp*RhCl2]2(6mg,0.01mmol)，AgSbF6(14mg,0.04mmol)，AgOAc(67mg,0.4mmol)，LiOAc(26mg,0.4mmol)，N2保护下加入2mL甲苯，在110℃下反应24小时。反应结束后，所得反应液经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚(沸程60-90℃)/乙酸乙酯＝6:1,v/v)得到黄色液体Ⅰa(55mg,收率75％)，目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰa的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(td,J＝7.5and 1.3Hz,1H),7.49(td,J＝7.5and 1.0Hz,1H),4.22–4.13(m,2H),2.63(s,3H),2.42(s,3H),2.07(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ200.2,188.4,167.8,160.4,144.9,139.0,135.3,134.4,129.9,125.7,124.6,72.5,62.3,26.7,18.8,18.3,14.0；
HRMS Calcd for C17H18O4S2[M+H]+:351.0719；Found:351.0720。
实施例2
一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物(Ⅰb)的合成方法，反应路线如下：
Figure BDA0002936437050000052
具体制备步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：反应底物S,S-二硫缩烯酮化合物的结构式如Ⅱb(51mg,0.2mmol)所示；其他步骤和条件与实施例1一致，得到目标产物Ⅰb，黄色固体(61mg,收率80％)。
2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰb的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.18(m,2H),3.87(s,3H),2.61(s,3H),2.40(s,3H),2.04(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ200.1,187.3,167.6,165.0,158.0,147.5,135.9,132.5,126.3,117.7,109.2,72.2,62.3,56.0,26.5,18.6,18.1,14.1；
HRMS Calcd for C18H20O5S2[M+H]+:381.0825；Found:381.0829。
实施例3
一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物(Ⅰc)的合成方法，反应路线如下：
Figure BDA0002936437050000061
具体制备步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：反应底物S,S-二硫缩烯酮化合物的结构式如Ⅱc(48mg,0.2mmol)所示；其他步骤和条件与实施例1一致，得到目标产物Ⅰc，黄色固体(60mg,收率82％)。
2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰc的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝0.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),4.25–4.08(m,2H),2.61(s,3H),2.43(s,3H),2.41(s,3H),2.06(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ200.2,188.2,167.9,159.1,145.9,145.3,136.9,135.9,131.0,125.9,124.5,72.2,62.2,26.9,22.3,18.7,18.2,14.0；
HRMS Calcd for C18H20O4S2[M+H]+:365.0876；Found:365.0875。
实施例4
一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物(Ⅰd)的合成方法，反应路线如下：
Figure BDA0002936437050000071
具体制备步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：反应底物S,S-二硫缩烯酮化合物的结构式如Ⅱd(48mg,0.2mmol)所示；其他步骤和条件与实施例1一致，得到目标产物Ⅰd，黄色液体(60mg,收率81％)。
2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰd的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.19(td,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.20(m,2H),2.63(s,3H),2.42(s,3H),2.09(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ200.0,186.7,167.4,166.4(d,J＝254.9Hz),160.7,147.3(d,J＝10.1Hz),135.4(d,J＝1.9Hz),134.9,126.8(d,J＝10.0Hz),118.0(d,J＝23.5Hz),113.0(d,J＝24.1Hz),72.3,62.6,26.7,18.8,18.3,14.0；
HRMS Calcd for C17H17O4FS2[M+H]+:369.0625；Found:369.0621。
实施例5
一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物(Ⅰe)的合成方法，反应路线如下：
Figure BDA0002936437050000072
具体制备步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：反应底物S,S-二硫缩烯酮化合物的结构式如Ⅱe(52mg,0.2mmol)所示；其他步骤和条件与实施例1一致，得到目标产物Ⅰe，黄色液体(65mg,收率84％)。
2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰe的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.20(m,2H),2.63(s,3H),2.42(s,3H),2.10(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ199.6,186.9,167.4,161.4,146.1,140.6,137.5,134.8,130.5,126.1,125.7,72.2,62.6,26.8,18.8,18.3,14.0；
HRMS Calcd for C17H17O4S2Cl[M+H]+:385.0330；Found:385.0339。
实施例6
一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物(Ⅰf)的合成方法，反应路线如下：
Figure BDA0002936437050000081
具体制备步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：反应底物S,S-二硫缩烯酮化合物的结构式如Ⅱc(48mg,0.2mmol)所示，重氮化合物的结构式如Ⅲb(57mg,0.4mmol)所示；其他步骤和条件与实施例1一致，得到目标产物Ⅰf，黄色液体(58mg,收率83％)。
2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰf的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),2.39(s,3H),2.03(s,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ200.0,188.0,168.4,159.1,145.9,145.0,136.8,135.7,131.1,125.8,124.4,72.0,53.1,26.5,22.3,18.6,18.0；
HRMS Calcd for C17H18O4S2[M+H]+:351.0719；Found:351.0722。
试验例1
将实施例1制备得到的2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰa用于制备多取代吡唑类化合物Ⅳ，反应路线如下：
Figure BDA0002936437050000082
具体制备步骤如下：将Ⅰa(105.1mg,0.3mmol)，水合肼(20mg,0.4mmol)及2mL甲苯加入到10mL反应管中，回流加热24h。经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚(沸程60-90℃)/乙酸乙酯＝6:1,v/v)得到多取代吡唑类化合物Ⅳ，白色固体(74mg,收率78％)，目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
多取代吡唑类化合物Ⅳ的表征数据：
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.69(s,3H),7.63(s,3H),7.38(d,J＝10.0 Hz,6H),4.21(s,6H),2.54(s,9H),2.29(s,9H),1.22(s,5H)；
13C{1H}NMR(100 MHz,CDCl3)δ197.1,175.4,160.8,141.3,138.9,129.7,126.9,125.4,122.8,122.7 120.2,62.4,60.6,32.1,14.6,14.5；
HRMS Calcd for C16H16N2O3S[M+H]+:317.0954；Found:317.0958。

Claims (14)

1.一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物具有如下通式Ⅰ所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
通式Ⅰ中：
R1为氢、碳原子数为1-5烷基、碳原子数为1-5的烷氧基、氨基、卤素中的一种或二种以上，R1取代基个数为1、2、3或4个；
R2、R3各自独立的选自羰基或酯基；
R4为甲基、乙基或苄基；
其合成方法，包括步骤如下：
于溶剂中，在过渡金属催化剂催化、氧化剂氧化、碱性条件下，使S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ和重氮化合物Ⅲ发生氧化偶联反应，得到2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰ；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ结构式中，取代基R1以及取代位置与通式Ⅰ中相同，取代基R4与通式Ⅰ中相同；重氮化合物Ⅲ结构式中，取代基R2、R3分别与通式Ⅰ中的R2、R3相同；
所述的过渡金属催化剂为三价铑[Cp*RhCl2]2和AgSbF6的组合；
所述的氧化剂为AgO、AgOAc、Ag2CO3、AgNO3、AgOTf中一种或两种以上的组合；
通过添加碱性添加剂来提供碱性条件，所述的碱性添加剂为Cs2CO3、LiOAc、NaOAc、KOAc、Li2CO3中一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，通式Ⅰ中：
R1为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基中的一种或二种以上，取代基个数为1、2、3或4个；R4为甲基。
3.根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，通式Ⅰ中：R2、R3各自独立的选自CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、C6H5CO-、-CO2Et、-CO2Me、-CO2C(CH3)3。
4.根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与重氮化合物Ⅲ的摩尔比为1:1-5。
5.根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与重氮化合物Ⅲ的摩尔比为1:2。
6. 根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、甲苯、1,4-二氧六环、醋酸酐、1,2-二氯乙烷，二氯甲烷、乙醇或水中的一种或两种以上的组合；所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔数与溶剂的体积之比为0.01-1.0 mol:1L。
7. 根据权利要求6所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷或甲苯；所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔数与溶剂的体积之比为0.1-0.2 mol:1L。
8.根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述三价铑[Cp*RhCl2]2与S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔比为0.01-0.06:1，所述AgSbF6与S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔比为0.05-0.3:1；
ii、所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与氧化剂的摩尔比为1:1-5；
iii、所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与碱性添加剂的摩尔比为1:1-5。
9.根据权利要求8所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述三价铑[Cp*RhCl2]2与S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔比为0.05:1，所述AgSbF6与S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ的摩尔比为0.2: 1；
ii、所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与氧化剂的摩尔比为1:2；
iii、所述的S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ与碱性添加剂的摩尔比为1:2。
10.根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂为AgOAc；所述的碱性添加剂为LiOAc。
11.根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氧化偶联反应的反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或两种以上的组合。
12.根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氧化偶联反应的反应温度为0-150℃；所述的氧化偶联反应的反应时间为1-48小时。
13.根据权利要求11所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氧化偶联反应的反应温度为100-120℃；所述的氧化偶联反应的反应时间为20-30小时。
14. 根据权利要求1所述2-亚甲基-1-茚酮衍生物的合成方法，其特征在于，S,S-二硫缩烯酮化合物Ⅱ和重氮化合物Ⅲ发生氧化偶联反应后所得反应液的后处理步骤如下：所得反应液通过硅胶柱层析分离，得到2-亚甲基-1-茚酮衍生物Ⅰ，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯=6:1, v/v，石油醚的沸程为60-90℃。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56127380A (en) * 1980-03-12 1981-10-06 Toyama Chem Co Ltd 2r,5r -3-oxo-7-oxo-1-azabicyclo 3,2,0 heptane-2-carboxylic acids and their preparations
CN1106013A (zh) * 1993-09-02 1995-08-02 三井东压化学株式会社 与过氧脂类有关的疾病的治疗剂或预防剂
JPH0826992A (ja) * 1994-07-18 1996-01-30 Mitsui Toatsu Chem Inc 過酸化脂質が関与する疾患の治療剤および予防剤
CN106467750A (zh) * 2015-08-21 2017-03-01 捷恩智株式会社 聚合性液晶化合物、组合物及其聚合体、偏振片、显示元件及光学各向异性膜的制造方法
CN110343087A (zh) * 2019-07-11 2019-10-18 华东师范大学 异吲哚啉酮衍生物的合成及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56127380A (en) * 1980-03-12 1981-10-06 Toyama Chem Co Ltd 2r,5r -3-oxo-7-oxo-1-azabicyclo 3,2,0 heptane-2-carboxylic acids and their preparations
CN1106013A (zh) * 1993-09-02 1995-08-02 三井东压化学株式会社 与过氧脂类有关的疾病的治疗剂或预防剂
JPH0826992A (ja) * 1994-07-18 1996-01-30 Mitsui Toatsu Chem Inc 過酸化脂質が関与する疾患の治療剤および予防剤
CN106467750A (zh) * 2015-08-21 2017-03-01 捷恩智株式会社 聚合性液晶化合物、组合物及其聚合体、偏振片、显示元件及光学各向异性膜的制造方法
CN110343087A (zh) * 2019-07-11 2019-10-18 华东师范大学 异吲哚啉酮衍生物的合成及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rhodium-Catalyzed C−H Activation of Phenacyl Ammonium Salts Assisted by an Oxidizing C−N Bond: A Combination of Experimental and Theoretical Studies;Yu Songjie等;《J. Am. Chem. Soc.》;20150108;全文 *

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