CN113801033B - 2-氨基茚满或其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氨基茚满或其衍生物的合成方法，包括如下步骤：将式（Ⅰ）化合物与丙烯酰胺进行环化反应，制得式（Ⅱ）化合物；将式（Ⅱ）化合物进行霍夫曼降解反应，制得式（Ⅲ）化合物；将式（Ⅲ）化合物进行还原反应，得到式（Ⅳ）的2‑氨基茚满或其衍生物；其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、C1～C30的链烷基、C3～C30的环烷基、C1～C30的烷氧基、C6～C30的芳烃基、C6～C30的芳烃基烷氧基或者C3～C30的杂环芳烃基。该合成方法的原料易得、工艺简便、收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，特别是涉及一种2-氨基茚满或其衍生物的合成方法。
背景技术
2-氨基茚满是一类重要的医药中间体，应用极其广泛，例如治疗阻塞性气管疾病药物茚达特罗、降血压药物地平普利、抗心律不齐药物安博律定、具有潜在抗精神疾病应用的选择性多巴胺D3受体拮抗剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)拮抗剂LAB687等都用到了2-氨基茚满这类衍生物。
目前，2-氨基茚满的合成方法主要有以下几种方法：1）氯代氨基甲酸叔丁酯与茚直接加成，再经还原得到2-氨基茚，但收率偏低，且工艺稳定较差，不具备工业实用价值。2）-茚酮为原料，与亚硝酸异戊酯反应，再经钯碳高压加压还原得到目标产物(EP1018514A1)，条件苛刻，成本较高。3）朱宁等报道将1-茚酮经溴化、Gabriel合成、脱保护、羰基缩合成腙及Woff-Kishner-Huang反应得到最终产品，涉及易燃易爆危险试剂，存在反应温度苛刻，操作繁琐，原子经济性差等缺陷。4）瑞士诺瓦提斯公司报道了经2-氨基茚满的保护、乙酰化、钯碳加压还原、乙酰化、钯碳再次加压还原等六个步骤制备2-氨基茚满衍生物的合成方法，同样也存在步骤较长、成本高、环境污染较为严重等问题。5）钱伟等报道了以1-茚酮衍生物为起始原料，经肟化反应后，在氯化铝等路易斯酸催化条件下，在硼金属还原试剂作用下将羰基和羟肟同步还原并得到2-氨基茚满衍生物，该方法使用的1-茚酮类衍生物也并非廉价易得的工业原料。6）王坤鹏等人报道的通过2-茚酮在Bn-NH2以及Pd/C催化剂加氢条件下一锅法合成得到2-氨基茚满同样存在原料不易获得以及需要高压加氢还原等操作的问题。
综上所述，目前公开报道中的合成路线种类较多，但均存在诸多不足之处，如步骤繁琐、关键步骤的收率不高、原料不易获得，故而不利于大规模工业化生产。
发明内容
基于此，有必要提供一种原料易得、工艺简便、收率较高的2-氨基茚满或其衍生物的合成方法。
一种2-氨基茚满或其衍生物的合成方法，包括如下步骤：
将式（Ⅰ）化合物与丙烯酰胺进行环化反应，制得式（Ⅱ）化合物；
将式（Ⅱ）化合物进行霍夫曼降解反应，制得式（Ⅲ）化合物；
将式（Ⅲ）化合物进行还原反应，得到式（Ⅳ）的2-氨基茚满或其衍生物；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、C1～C30的链烷基、C3～C30的环烷基、C1～C30的烷氧基、C6～C30的芳烃基、C6～C30的芳烃基烷氧基或者C3～C30的杂环芳烃基。
在其中一些实施例中，所述环化反应在铼催化剂和芳基胺的催化下进行。
在其中一些实施例中，所述铼催化剂为ReX(CO)3(THF)2、ReX(CO)3(py)2、ReX(CO)3L和R5Re(CO)3中的至少一种；
其中，X为Cl，Br或I；
L为2,2’-联吡啶, 4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶,5-硝基邻菲罗啉, 邻菲罗啉；
R5为Me、Ph、环戊二烯基或五甲基环戊二烯基；
在其中一些实施例中，所述芳基胺为对位R6取代的苯胺；
R6为C1～C30的链烷基、C3～C30的环烷基、C1～C30的烷氧基、C6～C30的芳烃基、C6～C30的芳烃基烷氧基或C3～C30的杂环芳烃基。
在其中一些实施例中，所述式（Ⅰ）化合物与所述铼催化剂的摩尔比例为1：(0.003~0.03)；和/或
所述式（Ⅰ）化合物与所述芳基胺的摩尔比例为1：(0.05~0.3)。
在其中一些实施例中，所述环化反应的反应溶剂含有甲苯和二甲苯中的至少一种；
所述环化反应在加热回流的条件下进行。
在其中一些实施例中，所述霍夫曼降解反应的条件为：在次氯酸盐或次溴酸盐与碱性化合物的存在下进行。
在其中一些实施例中，所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾的至少一种。
在其中一些实施例中，所述还原反应的条件为：于还原剂和酸的作用下进行；所述还原剂为金属硼氢化物。
在其中一些实施例中，所述还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种；和/或
所述酸为盐酸和硫酸中的至少一种；和/或
所述还原反应的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃及甲基环戊基醚中的至少一种。
上述2-氨基茚满或其衍生物的合成方法，以式（Ⅰ）化合物为起始原料，该原料容易获得，先将苯甲醛或苯甲醛衍生物进行环化反应在形成茚环的同时，在茚环的2位也同时形成酰胺键，然后依次进行霍夫曼降解反应，将2位的酰胺键转化为氨基，然后进行还原反应使得茚环中的五元环中的双键还原，制得式（Ⅳ）的2-氨基茚满或其衍生物。该合成方法原料易得，步骤简化，工艺简便，且其原子利用率较高，收率较高。
此外，该合成方法的反应条件温和，不涉及易燃易爆的危险反应，，具有较好的应用前景，有利于大规模工业化生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明涉及一种2-氨基茚满或其衍生物的合成方法，包括如下步骤S10~S30。
步骤S10：将式（Ⅰ）化合物与丙烯酰胺进行环化反应，制得式（Ⅱ）化合物。
步骤S20：将式（Ⅱ）化合物进行霍夫曼降解反应，制得式（Ⅲ）化合物。
步骤S30：将式（Ⅲ）化合物进行还原反应，得到式（Ⅳ）的2-氨基茚满或其衍生物；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、C1～C30的链烷基、C3～C30的环烷基、C1～C30的烷氧基、C6～C30的芳烃基、C6～C30的芳烃基烷氧基或者C3～C30的杂环芳烃基。
其中，C3～C30的环烷基是指具有3至30个环原子的环烷基。
C6～C30的芳烃基包括有：苯、萘、蒽、菲等及其衍生物脱去氢原子形成的基团。
C3～C30的杂环芳烃基包括有：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑等及其衍生物脱去氢原子形成的基团。
进一步地，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、C1～C20的链烷基、C3～C20的环烷基、C1～C20的烷氧基、C6～C20的芳烃基、C6～C20的芳烃基烷氧基或者C3～C20的杂环芳烃基。
更进一步地，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、C1～C10的链烷基、C3～C10的环烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳烃基、C6～C10的芳烃基烷氧基或者C3～C10的杂环芳烃基。
上述2-氨基茚满或其衍生物的合成方法，以式（Ⅰ）化合物为起始原料，该原料容易获得，先将苯甲醛或苯甲醛衍生物进行环化反应在形成茚环的同时，在茚环的2位也同时形成酰胺键，然后依次进行霍夫曼降解反应，将2位的酰胺键转化为氨基，然后进行还原反应使得茚环中的五元环中的双键还原，制得式（Ⅳ）的2-氨基茚满或其衍生物。该合成方法原料易得，步骤简化，工艺简便，且其原子利用率较高，收率较高。
此外，该合成方法的反应条件温和，不涉及易燃易爆的危险反应，，具有较好的应用前景，有利于大规模工业化生产。
在其中一些实施例中，步骤S10中的环化反应在铼催化剂和芳基胺的催化下进行。
进一步地，铼催化剂为三羰基一价铼配合物。
进一步地，在一些示例中，铼催化剂包括但不限于ReX(CO)3(THF)2、ReX(CO)3(py)2、ReX(CO)3L和R5Re(CO)3中的至少一种。
其中，X=Cl，Br或I；
L为2,2’-联吡啶, 4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶,5-硝基邻菲罗啉, 邻菲罗啉；
R5为Me、Ph、Cp或Cp*（Cp=环戊二烯基，Cp*=五甲基环戊二烯基）等负一价有机基团。
具体地，R5= Cp*，即铼催化剂为Cp*Re(CO)3，其中文名称为环戊二烯三羰基铼。
具体地，ReX(CO)3(THF)2中X= Br，即为ReBr(CO)3(THF)2，中文名称为三羰基(四氢呋喃)溴化铼(I)二聚体。
进一步地，芳基胺为对位R6取代的苯胺。更进一步地，R6=C1～C30的链烷基、C3～C30的环烷基、C1～C30的烷氧基、C6～C30的芳烃基、C6～C30的芳烃基烷氧基或C3～C30的杂环芳烃基。
更进一步地，R为C1～C30的烷氧基；例如R为甲氧基。
在其中一些实施例中，式（Ⅰ）化合物与铼催化剂的摩尔比例为1：(0.003~0.03)。
在其中一些实施例中，式（Ⅰ）化合物与芳基胺的摩尔比例为1：(0.05~0.3)。
在其中一些实施例中，环化反应的反应溶剂含有甲苯和二甲苯中的至少一种，在一些示例中同时可加入二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。进一步地，环化反应在加热回流的条件下进行。
进一步地，环化反应的加热温度为120℃~140℃。优选地，环化反应的反应溶剂为甲苯。
进一步地，环化反应的时间为12~48小时。
进一步地，在环化反应结束之后，还包括将反应液分液萃取，取有机相浓缩的步骤。更进一步地，浓缩的步骤之后还包括采用柱层层析分离等方式进行纯化的步骤。
在其中一些实施例中，步骤S20中的霍夫曼降解反应的条件为：在次氯酸盐或次溴酸盐与碱性化合物的存在下进行。
在其中一些实施例中，碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾的至少一种。
进一步地，霍夫曼降解反应的时间为3~4小时。
进一步地，步骤S20具体包括如下步骤：在0℃下，将式（Ⅱ）化合物迅速加入到次氯酸盐或次溴酸盐与碱性化合物的溶液中，待温度平稳后，升温至50~60℃，反应3~4小时后，得到式（Ⅲ）化合物。
进一步地，次氯酸盐可为次氯酸钠；次溴酸盐可为次溴酸钠。进一步地，霍夫曼降解反应的溶剂为有机溶剂。更进一步地，碱性化合物为乙醇钠时，溶剂为乙醇。
在其中一些实施例中，步骤S30中的还原反应的条件为：于还原剂和酸的作用下进行；还原剂为金属硼氢化物。
在其中一些实施例中，还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种。进一步地，酸为盐酸和硫酸中的至少一种。
在其中一些实施例中，还原反应的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃及甲基环戊基醚中的至少一种。
进一步地，还原反应的时间为2~3小时。
进一步地，步骤S30具体包括如下步骤：冰水浴下，将金属硼氢化物分批缓慢加入到式（Ⅲ）化合物的溶液中，加料结束后，继续搅拌反应2~3小时，得到化合物IV。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加简洁明了，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非仅限于这些实施例。以下所描述的实施例仅为本发明较好的实施例，可用于描述本发明，不能理解为对本发明的范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
为了更好地说明本发明，下面结合实施例对本发明内容作进一步说明。以下为具体实施例。
实施例1
（1）催化剂Cp*Re(CO)3的合成
按照文献方法，将6.88g五甲基环戊二烯和10g Re2(CO)10装入100mL圆底烧瓶中，油浴锅加热回流至150℃，保温0.5h后，在2~5h内缓慢升温至210℃，保温反应至无气体产生，一边搅拌一边降温至室温，过程中有固体析出。冷冻正己烷打浆，重结晶得到产物。
1H NMR (δ, CDCl3) δ 2.21 (s, 15H);
13C NMR (ppm, acetone-d6) 199.1 (CO), 99.6(C5Me5),10.7(C5Me5)
（2）2-酰胺基茚（化合物II-1）的合成
将10.6g苯甲醛，7.1g丙烯酰胺溶于500mL甲苯中，加入催化剂Cp*Re(CO)3 0.12g和对甲氧基苯胺1.84g，反应升温至130℃，回流反应12h。反应结束后降温至室温，过滤干燥后得类白色固体12g，收率73%。
本发明中的收率的计算方法均为该步骤中产物的实际质量与理论质量的百分比。
1H NMR (δ, CDCl3) δ3.3（s,2H), δ7.0 (m, 4H) δ7.7 (s, 1H)，δ7.82(m, 2H)
（3）2-氨基茚（化合物Ⅲ-1）的合成
将16.1g 2-酰胺基茚加入迅速加入0℃的NaClO和EtONa的乙醇溶液中，待温度稳定后，升温至50℃，反应3~4h后，降温至室温后，过滤，抽干溶剂后得到淡黄色固体12g，收率90%。
1H NMR (δ, CDCl3) δ3.2(s, 2H), δ5.3(m,H), δ7.21~7.33(m,4H), δ8.56(m,2H)
（4）2-氨基茚满（化合物IV-1）盐酸盐的合成
将13.3g 2-氨基茚溶于300mL乙醇中，分批加入硼氢化钠8.5g，加料结束后，继续反应2~3h。过滤后旋干有机相，加入乙酸乙酯溶解产物，加入氯化氢气体，乙酸乙酯溶液调节pH值至1~3，析出大量固体，过滤，干燥后得到14.8g白色固体，收率87%。总收率为57.16%
1 H NMR(δ,CD3OD):δ3 .01(dd ,2H) , δ3 .40(dd, 2H) , δ4 .03-4 .13(m ,1H), δ7 .20-7 .35(m ,4H)。
实施例2
（1）催化剂ReBr(CO)3(py)2的合成
将0.1g ReBr(CO)5在N2氛围加热至120℃后，加入过量py(5 eq)反应1h后至无气泡产生，降温至室温后，用乙醚洗涤过量的py三次，固体用氯仿溶解后，冷冻结晶，过滤洗涤干燥得到产物0.95g。收率 77%。
元素分析：理论值：C 33.6 H 2.2 N 6.0 实际值：C 33.1 H 1.9 N 6.4
1H NMR (δ, CDCl3) δ 7.36 (m, 4H), δ 8.59 (m, 4H), δ 8.98 (m, 2H);
13C NMR (ppm, acetone-d6) 199.1 (CO), 149.9(Py),137.8(Py),121.8(Py)。
(2)2-酰胺基茚（化合物II-2）的合成
将10.6g苯甲醛，7.1g丙烯酰胺溶于500mL甲苯中，加入催化剂ReBr(CO)3(py)20.2g和对甲氧基苯胺1.84g，反应升温至130℃，回流反应12h。反应结束后降温至室温，过滤干燥后得类白色固体11.2g，收率68%。
1H NMR (δ, CDCl3) δ3.3（s,2H), δ7.0 (m, 4H) δ7.7 (s, 1H) δ7.82(m, 2H)
（3）2-氨基茚（化合物Ⅲ-3）的合成
将16.1g 2-酰胺基茚加入迅速加入0℃的NaClO和EtONa的乙醇溶液中，待温度稳定后，升温至50℃，反应3~4h后，降温至室温后，过滤，抽干溶剂后得到淡黄色固体12g，收率90%。
1H NMR (δ, CDCl3) δ3.2(s, 2H), δ5.3(m,H), δ7.21~7.33(m,4H), δ8.56(m,2H)
（4）2-氨基茚满（化合物IV-2）盐酸盐的合成
将13.3g 2-氨基茚溶于300mL乙醇中，分批加入硼氢化钠8.5g，加料结束后，继续反应2~3h。过滤后旋干有机相，加入乙酸乙酯溶解产物，加入氯化氢气体，乙酸乙酯溶液调节pH值至1~3，析出大量固体，过滤，干燥后得到14.8g白色固体，收率87%。总收率为53.24%。
1 H NMR(δ,CD3OD):δ3 .01(dd ,2H) , δ3 .40(dd, 2H) , δ4 .03-4 .13(m ,1H), δ7 .20-7 .35(m ,4H)。
实施例1~2的区别仅在于：步骤（2）中铼催化剂的种类不相同；比较可知，实施例1中步骤（2）的收率大于实施例2中步骤（2）的收率；因此相对来说，优选实施例1中的铼催化剂，即Cp*Re(CO)3。
实施例3
（1）催化剂Cp*Re(CO)3的合成
按照文献方法，将6.88g五甲基环戊二烯和10g Re2(CO)10装入100mL圆底烧瓶中，油浴锅加热回流至150℃，保温0.5h后，在2~5h内缓慢升温至210℃，保温反应至无气体产生，一边搅拌一边降温至室温，过程中有固体析出。冷冻正己烷打浆，重结晶得到产物。
1H NMR (δ, CDCl3) δ 2.21 (s, 15H);
13C NMR (ppm, acetone-d6) 199.1 (CO), 99.6(C5Me5),10.7(C5Me5)
(2)5,6-二乙基-2-酰胺基茚（化合物Ⅱ-3）的合成
将16.2g 5,6-二乙基-苯甲醛，7.1g丙烯酰胺溶于500mL甲苯中，加入催化剂Cp*Re(CO)3 0.12g和对甲氧基苯胺1.84g，反应升温至130℃，回流反应12h。反应结束后降温至室温，过滤干燥后得类白色固体14g，收率65%。
1H NMR (δ, CDCl3) δ1.25(s, 6H) δ2.60(s, 4H) δ3.68（m,2H), δ6.98~7.03(m, 2H) δ7.50(m, H)δ7.68(m, 2H)
（3）5,6-二乙基-2-氨基茚（化合物III-3）的合成
将21.5g 5,6-二乙基-2-酰胺基茚加入迅速加入0℃的NaClO和EtONa的乙醇溶液中，待温度稳定后，升温至50℃，反应3~4h后，降温至室温后，过滤，抽干溶剂后得到淡黄色固体15.6g，收率83%。
1H NMR (δ, CDCl3) δ1.25(s, 6H) δ2.60(s, 4H) δ3.2（m,2H), δ5.32(m, H) δ6.98~7.03 (m, 2H) δ8.56 (m, 2H)
（4）5,6-二乙基-2-氨基茚满（化合物IV-3）盐酸盐的合成
将18.7g 5,6-二乙基-2-氨基茚溶于300mL乙醇中，分批加入硼氢化钠8.5g，加料结束后，继续反应2~3h。过滤后旋干有机相，加入乙酸乙酯溶解产物，加入氯化氢气体，乙酸乙酯溶液调节pH值至1~3，析出大量固体，过滤，干燥后得到19g白色固体，收率84%。总收率为45.32%
1 H NMR(δ,CD3OD):δ3 .01(dd ,2H) , δ3 .40(dd, 2H) , δ4 .03-4 .13(m ,1H), δ7 .20-7 .35(m ,4H)。
实施例4
（1）催化剂Cp*Re(CO)3的合成
按照文献方法，将6.88g五甲基环戊二烯和10g Re2(CO)10装入100mL圆底烧瓶中，油浴锅加热回流至150℃，保温0.5h后，在2~5h内缓慢升温至210℃，保温反应至无气体产生，一边搅拌一边降温至室温，过程中有固体析出。冷冻正己烷打浆，重结晶得到产物。
1H NMR (δ, CDCl3) δ 2.21 (s, 15H);
13C NMR (ppm, acetone-d6) 199.1 (CO), 99.6(C5Me5),10.7(C5Me5)
（2）5-甲氧基2-酰胺基茚（化合物II-4）的合成
将15.2g 5-甲氧基苯甲醛，7.1g丙烯酰胺溶于500mL甲苯中，加入催化剂Cp*Re(CO)3 0.12g，反应升温至130℃，反应12h。反应结束后降温至室温，过滤干燥后得类白色固体14g，收率74%。
（3）5-甲氧基2-氨基茚（化合物III-4）的合成
将18.9g 5-甲氧基-2-酰胺茚加入迅速加入0℃的NaClO和EtONa的乙醇溶液中，带温度稳定后，升温至50℃，反应3~4h后，降温至室温后，过滤，抽干溶剂后得到淡黄色固体13.5g，收率83%。
（4）5-甲氧基-2-氨基茚满（化合物IV-4）盐酸盐的合成
将16.2g 5-甲氧基2-氨基茚溶于300mL乙醇中，分批加入硼氢化钠8.5g，加料结束后，继续反应2~3h。过滤后旋干有机相，加入乙酸乙酯溶解产物，加入氯 化氢气体的乙酸乙酯溶液调节pH值至1～3，析出大量固体，过滤，干燥后得到16g白色固体，收率80%。总收率为：49.14%
1HNMR(400MHz ,CD3OH):δ2.88(2H) ,δ3 .12(2H) ,δ3.70(3H) ,δ6.82(2H),δ7.22(1H)。
实施例5：
（1）催化剂Cp*Re(CO)3的合成
按照文献方法，将6.88g五甲基环戊二烯和10g Re2(CO)10装入100mL圆底烧瓶中，油浴锅加热回流至150℃，保温0.5h后，在2~5h内缓慢升温至210℃，保温反应至无气体产生，一边搅拌一边降温至室温，过程中有固体析出。冷冻正己烷打浆，重结晶得到产物。
1H NMR (δ, CDCl3) δ 2.21 (s, 15H);
13C NMR (ppm, acetone-d6) 199.1 (CO), 99.6(C5Me5),10.7(C5Me5)
（2）5-苯基2-酰胺基茚（化合物II-5）的合成
将19.7 g 5-苯基苯甲醛，7.1g丙烯酰胺溶于500mL甲苯中，加入催化剂Cp*Re(CO)3 0.12g，反应升温至130℃，反应12h。反应结束后降温至室温，过滤干燥后得类白色固体15.3g，收率65.1%。
（3）5-苯基2-氨基茚（化合物III-5）的合成
将23.5 g 5-苯基-2-酰胺茚加入迅速加入0℃的NaClO和EtONa的乙醇溶液中，带温度稳定后，升温至50℃，反应3~4h后，降温至室温后，过滤，抽干溶剂后得到淡黄色固体30g，收率87.97%。
（4）5-苯基-2-氨基茚满（化合物IV-5）盐酸盐的合成
将34.1 g 5-苯基2-氨基茚溶于300mL乙醇中，分批加入硼氢化钠8.5g，加料结束后，继续反应2~3h。过滤后旋干有机相，加入乙酸乙酯溶解产物，加入氯 化氢气体的乙酸乙酯溶液调节pH值至1～3，析出大量固体，过滤，干燥后得到29.8g白色固体，收率79%。总收率为45.24%
1HNMR(400MHz ,CD3OH):δ2.88(2H) ,δ3 .12~3.17(3H) ,δ7.41~7.54(6H),δ7.75(2H)。
实施例6
（1）催化剂Cp*Re(CO)3的合成
按照文献方法，将6.88g五甲基环戊二烯和10g Re2(CO)10装入100mL圆底烧瓶中，油浴锅加热回流至150℃，保温0.5h后，在2~5h内缓慢升温至210℃，保温反应至无气体产生，一边搅拌一边降温至室温，过程中有固体析出。冷冻正己烷打浆，重结晶得到产物。
1H NMR (δ, CDCl3) δ 2.21 (s, 15H);
13C NMR (ppm, acetone-d6) 199.1 (CO), 99.6(C5Me5),10.7(C5Me5)
（2）5-苯氧基2-酰胺基茚（化合物II-6）的合成
将21.2 g 5-苯氧基苯甲醛，7.1g丙烯酰胺溶于500mL甲苯中，加入催化剂Cp*Re(CO)3 0.12g，反应升温至130℃，反应12h。反应结束后降温至室温，过滤干燥后得类白色固体18.1g，收率72%。
（3）5-苯氧基2-氨基茚（化合物III-6）的合成
将25.2 g 5-苯氧基-2-酰胺基茚加入迅速加入0℃的NaClO和EtONa的乙醇溶液中，带温度稳定后，升温至50℃，反应3~4h后，降温至室温后，过滤，抽干溶剂后得到淡黄色固体20g，收率90%。
（4）5-苯氧基-2-氨基茚满（化合物IV-6）盐酸盐的合成
将22.3 g 5-苯氧基2-氨基茚溶于300mL乙醇中，分批加入硼氢化钠8.5g，加料结束后，继续反应2~3h。过滤后旋干有机相，加入乙酸乙酯溶解产物，加入氯 化氢气体的乙酸乙酯溶液调节pH值至1～3，析出大量固体，过滤，干燥后得到21.7g白色固体，收率83%。总收率为53.78%
1HNMR(400MHz ,CD3OH):δ2.88(2H) ,δ3 .12~3.17(3H) ,δ6.86(2H),δ7.06(2H),δ7.18(2H),δ7.42(2H)。
实施例7
（1）催化剂Cp*Re(CO)3的合成
按照文献方法，将6.88g五甲基环戊二烯和10g Re2(CO)10装入100mL圆底烧瓶中，油浴锅加热回流至150℃，保温0.5h后，在2~5h内缓慢升温至210℃，保温反应至无气体产生，一边搅拌一边降温至室温，过程中有固体析出。冷冻正己烷打浆，重结晶得到产物。
1H NMR (δ, CDCl3) δ 2.21 (s, 15H);
13C NMR (ppm, acetone-d6) 199.1 (CO), 99.6(C5Me5),10.7(C5Me5)
（2）5-吡啶基2-酰胺基茚（化合物II-7）的合成
将19.7 g 5-吡啶基苯甲醛，7.1g丙烯酰胺溶于500mL甲苯中，加入催化剂Cp*Re(CO)3 0.12g，反应升温至130℃，反应12h。反应结束后降温至室温，过滤干燥后得类白色固体16.2收率68%。
（3）5-吡啶基2-氨基茚（化合物III-7）的合成
将23.6 g 5-吡啶基-2-酰胺茚加入迅速加入0℃的NaClO和EtONa的乙醇溶液中，带温度稳定后，升温至50℃，反应3~4h后，降温至室温后，过滤，抽干溶剂后得到淡黄色固体17g，收率81.7%。
（4）5-吡啶基-2-氨基茚满（化合物IV-7）盐酸盐的合成
将20.8 g 5-吡啶基2-氨基茚溶于300mL乙醇中，分批加入硼氢化钠8.5g，加料结束后，继续反应2~3h。过滤后旋干有机相，加入乙酸乙酯溶解产物，加入氯 化氢气体的乙酸乙酯溶液调节pH值至1～3，析出大量固体，过滤，干燥后得到17.2g白色固体，收率65%，总收率为36.11%。
1HNMR(400MHz ,CD3OH):δ2.88(2H) ,δ3 .12~3.17(3H) ,δ6.90(H),δ7.14(1H),δ7.38~7.41(2H),δ7.92(2H),δ8.37(1H)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种2-氨基茚满或其衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式（Ⅰ）化合物与丙烯酰胺进行环化反应，制得式（Ⅱ）化合物；
将式（Ⅱ）化合物进行霍夫曼降解反应，制得式（Ⅲ）化合物；
将式（Ⅲ）化合物进行还原反应，得到式（Ⅳ）的2-氨基茚满或其衍生物；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、C1～C30的链烷基、C3～C30的环烷基、C1～C30的烷氧基、C6～C30的芳烃基、C6～C30的芳烃基烷氧基或者C3～C30的杂环芳烃基；
所述环化反应在铼催化剂和芳基胺的催化下进行，所述铼催化剂为三羰基一价铼配合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述铼催化剂为ReX(CO)3(THF)2、ReX(CO)3(py)2、ReX(CO)3L和R5Re(CO)3中的至少一种；
其中，X为Cl，Br或I；
L为2,2’-联吡啶、 4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶、5-硝基邻菲罗啉或者邻菲罗啉；
R5为Me、Ph、环戊二烯基或五甲基环戊二烯基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述芳基胺为对位R6取代的苯胺；
R6为C1～C30的链烷基、C3～C30的环烷基、C1～C30的烷氧基、C6～C30的芳烃基、C6～C30的芳烃基烷氧基或C3～C30的杂环芳烃基。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式（Ⅰ）化合物与所述铼催化剂的摩尔比例为1：(0.003~0.03)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式（Ⅰ）化合物与所述芳基胺的摩尔比例为1：(0.05~0.3)。
6.如权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述环化反应的反应溶剂含有甲苯和二甲苯中的至少一种；
所述环化反应在加热回流的条件下进行。
7.如权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述霍夫曼降解反应的条件为：在次氯酸盐或次溴酸盐与碱性化合物的存在下进行。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾的至少一种。
9.如权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应的条件为：于还原剂和酸的作用下进行；所述还原剂为金属硼氢化物。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种；和/或
所述酸为盐酸和硫酸中的至少一种；和/或
所述还原反应的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃及甲基环戊基醚中的至少一种。
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