CN104059046A - 黄酮类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体公开了黄酮类衍生物及其应用。一种具有通式（I）结构的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐。该化合物可应用于制备预防或治疗中枢神经系统疾病药物方面。

Description

黄酮类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及黄酮类衍生物及其应用。
背景技术
精神分裂症作为一种独立的疾病单元已有百余年历史。在1896年Kraepelin在总结前人工作基础上，把此前提出的几种临床现象归纳成一种疾病，称之为早发痴呆；20世纪初，Bleuler陈述其新观点，认为本病存在联想、情感、意志和孤独性等方面的障碍其核心为精神分裂，并且一直沿用至今。
精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病]，全球发病率约为1‐2%。精神分裂症患者终生患病率为0.7‐0.8%，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2‐3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。
现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物（如氯丙嗪和氟哌啶醇）阻断多巴胺D2受体，对精神分裂症阳性症状具有良好疗效。但由于强烈阻断多巴胺受体，导致了锥体外系反应（EPS）、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应，而且对精神分裂症阴性症状无效。
非典型抗精神分裂药物，是以氯氮平和利培酮为代表，不仅对多巴胺（D2）受体有较强作用，同时对5‐羟色胺（5‐HT2A）受体也有较强作用。与典型抗精神分裂药物相比这类药物有很大的优势：对精神分裂症阳性症状有良好疗效；锥体外系反应和迟发性运动障碍等副作用显著降低；部分非典型抗精神分裂药物对阴性症状和认知障碍有一定改善作用。然而，目前临床应用的非典型抗精神分裂药物都有不同程度的QT间期延长和高泌乳素等不良反应]。因此，寻找新的既能有效地治愈精神分裂症而且副作用小的药物是非常重要。
经过几十年的研究，发现D2，5‐HT1A，5‐HT2A，5‐HT2C和H1等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D2受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5‐羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5‐羟色胺受体5‐HT1A和5‐HT2A。5‐羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆]。5‐HT1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5‐HT2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5‐HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。
同时在治疗精神分裂的长期服药过程中，部分药物易于引起体重增加的副作用，研究表明这些副作用与组胺H1受体密切相关。
因此，现在寻找一个多受体结合的方式，提高抗精神分裂药物的作用范围，并且能降低EPS和体重增加等副作用。
Abaperidone(7‐[3‐[4‐(6‐fluoro‐1,2‐benzisoxazol‐3‐yl)piperidin‐1‐yl]propoxy]‐3‐(hydroxymethyl)chromen‐4‐one,US5736558)作为D2（IC50=17.0nM）和5‐HT2A（IC50=6.2nM）受体拮抗剂，在动物模型中能明显抑制精神分裂的症状，而不产生僵住症。在体外试验中，本发明涉及到的化合物对三种受体（D2,5‐HT1A,和5‐HT2A）优于Abaperidone，而且涉及到的化合物对H1的亲和力低，与Abaperidone相比，产生体重增加的副作用可能性较小；在动物模型中，本发明涉及到的化合物既能明显改善MK‐801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状。而且与Abaperidone相比，本发明的化合物的作用更强，而且治疗指数更大。在急毒性研究中，本发明的小鼠的LD50大于2000mg/kg，高于Abaperidone（160mg/kg），具有较小的急性毒性。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的具有活性的黄酮类衍生物。
本发明的另一目的是提供一种上述黄酮类衍生物在制备治疗神经精神类疾病药物方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种具有式（I）结构的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z为取代或未取代的C2～C6亚烷基，所述的C2～C6亚烷基为‐(CH2)n‐，n为2～6的整数；
或取代或未取代的C2～C6亚烯基，所述的C2～C6亚烯基是指‐(CH2)n‐中含有碳碳双键，其中n为2～6的整数；
或—(CH2)x—A—(CH2)y—，其中A为O或者C3～C6的环烷基，x和y分别独自的选自0～5的整数，且x+y=2～7的整数；
R1、R2、R3、R4、R5或R6独立地为氢、卤素、C1‐C5的烷基、取代的C1‐C5的烷基；
或R1和R2还可以与其共同相连的碳原子一起形成C4～C6的环烷基或杂环烷基，杂环烷基的杂原子为N；环上取代基优选为C1‐C5的烷基；
X为CH或N；
Ar为式II或式III；
其中：
Q为O或S；
R7、R8或R9分别独立地为氢、卤素、C1‐C5的烷基、取代的C1‐C5的烷基或C1‐C5的烷氧基。
本发明所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐中，所述的取代的C1‐5烷基的取代基为卤素、氨基或羟基中的一种或几种；所述取代的C1‐5烷基进一步优选三氟甲基、羟甲基。
本发明所述的的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐中，所述的C1‐5烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
本发明所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐中，所述的C1‐C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
本发明所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐中，更具体的，所述R1、R2、R3、R4、R5或R6独立的为氢、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或羟甲基。
本发明所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐中，更具体的，所述R7、R8或R9独立的为氢、氯、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
本发明所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐中，更具体的，所述的R1和R2与其共同相连的碳原子一起形成取代的或未取代的环戊烷、环己烷或哌啶，其中所述取代基选自甲基、乙基、丙基或丁基一种或多种。最优选的，所述的R1和R2与其共同相连的碳原子一起形成未取代的环戊烷、环己烷或哌啶。
本发明所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐中，所述的Z为甲基、乙基、丙基，丁基，丙烯基，乙烯基，乙氧基，丙氧基，1,4‐2甲基环己烷基；或Z为—(CH2)x—A—(CH2)y—，其中A为环己烷基或环戊烷基，x和y分别独自的选自0～5的整数，且x+y=2～7的整数，优选x+y=2～5的整数。
本发明所述黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐最优选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
（1）7-（4-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）螺旋[色满-2-1’-环戊烷]-4-酮；
（2）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮；
（3）7-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙氧基）螺旋[色满-2-1’-环戊烷]-4-酮；
（4）7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮；
（5）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（6）7‐（4‐（4‐（3‐（三氟甲基）苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（7）7‐（4‐（4‐（2,3‐二甲基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（8）7‐（4‐（4‐（2,3‐二氯苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（9）7‐（4‐（4‐（苯并[d]异噻唑‐3‐基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（10）7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（11）7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（12）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2,2二甲基色满‐4‐酮；
（13）7‐（4‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）2,2二甲基色满‐4‐酮；
（14）7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）2,2二甲基色满‐4‐酮；
（15）7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）2,2二甲基色满‐4‐酮；
（16）7‐（（4‐（（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）甲基）环己基）甲氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮；
（17）7‐（2‐（2‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）乙氧基）乙氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮；
（18）(E)7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）2‐丁烯‐1‐基团）氧）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷‐4‐酮；
（19）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐4’‐哌啶]‐4‐酮盐酸盐；
（20）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2‐甲基色满‐4‐酮；
（21）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2‐甲基‐8‐氯色满‐4‐酮；
（22）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）色满‐4‐酮；
（23）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）5‐甲基色满‐4‐酮；
（24）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）6‐甲基色满‐4‐酮；
（25）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）8‐甲基色满‐4‐酮；
（26）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2,3‐二甲基色满‐4‐酮以及它们的药学上可接受的盐。
本发明还包括式（I）结构化合物及上述各具体化合物的盐，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐：如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本类化合物的通用合成方法是先合成黄酮的母体，然后通过一个碳链与哌嗪基或哌啶基连接而成。
本发明提供一种药物组合物，其包含式（I）化合物，和药学上可接受的辅料（如载体和/或赋形剂等），该药物组合物是含有足以产生抗精神病作用的本发明化合物的抗精神病组合物。
本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt%的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4%至约70%是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0‐300毫克的本发明活性化合物。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
通式I的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式I化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
此外，本发明提供的衍生物以及由衍生物组成的药物组合物可应用于制备治疗或预防神经精神类疾病药物方面，所述神经精神类疾病为精神分裂症。本发明涉及所述的衍生物还可能用于制备其他中枢神经系统疾病药物，例如用于治抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的衍生物对多巴胺D2，5‐HT1A和5‐HT2A受体具有较高的亲和力，而与H1受体亲和力低。
动物试验结果显示，这类化合物既能明显改善MK‐801诱导的高活动性，又能有效改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症密切相关，因此本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对精神分裂症有治疗作用。
具体实施方式
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
A、合成方面的实施例
实施例1、7-（4-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）螺旋[色满-2-1’-环戊烷]-4-酮（1）
反应式1
1)取2,4‐二羟基苯乙酮7.6g，环戊酮8.4g，四氢吡咯7.1g，加入无水乙腈50ml，在50℃反应12h。TLC检测，反应完毕，冷至室温，将溶液慢慢倒入2M盐酸冰水混合物中，有固体析出，搅拌30分钟，过滤，得黄色固体，用95%乙醇重结晶得白色固体，干燥得产物8.4g，熔点186‐188℃，收率77.1%。
2）取第一步产物4.2g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml，1,4‐二溴丁烷8.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，用洗脱剂石油醚：乙酸乙酯4:1过柱得无色油状物5.6g，收率75.7%。3）取第二步产物0.72g，加入2‐甲氧基苯基哌嗪盐酸盐0.58g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈30ml，加热回流反应12小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得白色固体7‐（4‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮0.61g，熔点：96‐98℃，收率66.3%。1H NMR(CDCl3)δ1.69‐1.75(m,6H),1.84‐1.87(m,4H),2.05‐2.10(m,2H),2.49(t,2H,J=8Hz),2.68(s,br,4H),2.78(s,2H),3.12(s,br,4H),3.88(s,3H),4.03(t,2H,J=8Hz),6.37(d,1H,J=4Hz),6.53‐6.56(m,1H),6.86‐7.03(m,4H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z465.2([M+H]+)
实施例2、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮（2）
将2‐甲氧基苯基哌嗪盐酸盐换成6‐氟‐3‐(4‐哌啶基)‐1,2‐苯并异噁唑盐酸盐盐，按实施例1的方法制备得目标化合物2：7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮。
熔点：103‐105℃。1H NMR(CDCl3)δ1.63‐1.90(m,10H),2.07‐2.19(m,8H),2.48(t,2H,J=8Hz),2.78(s,2H),3.08‐3.12(m,4H),4.04(t,2H,J=8Hz),6.38(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.56(m,1H),7.04‐7.09(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.69‐7.73(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z493.3([M+H]+)
实施例3、7-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙氧基）螺旋[色满-2-1’-环戊烷-4-酮（3）
用1,3‐二溴丙烷代替1,4‐二溴丁烷，按实施例1的方法制备得目标化合物3：7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷‐4‐酮。
熔点：128‐130℃。1H NMR(CDCl3)δ1.65‐1.74(m,4H),1.87‐1.91(m,2H),2.03‐2.12(m,4H),2.61(t,2H,J=8Hz),2.71(s,br,4H),2.79(s,2H),3.13(s,br,4H),3.89(s,3H),4.09(t,2H,J=8Hz),6.41(d,1H,J=4Hz),6.55‐6.58(m,1H),6.88‐7.04(m,4H),7.81(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z451.2([M+H]+)
实施例4、7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮（4）
用1,3‐二溴丙烷代替1,4‐二溴丁烷，按实施例3的方法制备得目标化合物4：7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮。
熔点：91‐93℃。1H NMR(CDCl3)δ1.64‐1.74(m,4H),1.86‐2.23(m,12H),2.58(t,2H,J=8Hz),2.78(s,2H),3.08‐3.11(m,3H),4.09(t,2H,J=8Hz),6.41(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.57(m,1H),7.04‐7.09(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.69‐7.72(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z479.3([M+H]+)
实施例5、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮（5）
将2‐甲氧基苯基哌嗪盐酸盐换成6‐氟‐3‐(4‐哌啶基)‐1,2‐苯并异噁唑盐酸盐，按实施例5的方法制备得目标化合物5：7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮。
熔点：126‐128℃。1H NMR(CDCl3)δ1.31‐1.37(m,1H),1.50‐1.53(m,4H),1.69‐1.75(m,5H),1.84‐1.86(m,2H),1.98‐2.18(m,8H),2.49(t,2H,J=8Hz),2.65(s,2H),3.06‐3.13(m,3H),4.05(t,2H,J=8Hz),6.42(d,1H,J=4Hz),6.52‐6.55(m,1H),7.04‐7.09(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.70‐7.73(m,1H),7.78(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z507.3([M+H]+)
实施例6、7‐（4‐（4‐（3‐（三氟甲基）苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮（6）
将2‐甲氧基苯基哌嗪盐酸盐换成3‐三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐，按实施例5的方法制备得目标化合物6：7‐（4‐（4‐（3‐（三氟甲基）苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮。
熔点：138‐140℃。1H NMR(CDCl3)δ1.32‐1.36(m,1H),1.48‐1.99(m,13H),2.05‐2.30(m,3H),2.52‐2.70(m,6H),3.28‐3.31(m,3H),4.05(t,2H,J=8Hz),6.41(d,1H,J=4Hz),6.52‐6.55(m,1H),7.06‐7.19(m,3H),7.34‐7.42(m,1H),7.73‐7.80(m,1H).MS（ESI）m/z517.2([M+H]+)
实施例7、7‐（4‐（4‐（2,3‐二甲基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮（7）
将2‐甲氧基苯基哌嗪盐酸盐换成2，3‐二甲基苯基哌嗪盐酸盐，按实施例5的方法制备得目标化合物7：7‐（4‐（4‐（2,3‐二甲基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮。
熔点：113‐115℃。1H NMR(CDCl3)δ1.32‐1.36(m,1H),1.48‐2.07(m,17H),2.23(s,3H),2.29(s,3H),2.60(t,2H,J=8Hz),2.66(s,2H),3.00(s,br,4H),4.06(t,2H,J=8Hz),6.42(d,1H,J=4Hz),6.52‐6.56(m,1H),6.92‐7.10(m,3H),7.76‐7.81(m,1H).MS（ESI）m/z477.2([M+H]+)
实施例8、7‐（4‐（4‐（2,3‐二氯苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮（8）
将2‐甲氧基苯基哌嗪盐酸盐换成2，3‐二氯苯基哌嗪盐酸盐，按实施例5的方法制备得目标化合物8：7‐（4‐（4‐（2,3‐二氯苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮。
熔点：119‐121℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33‐1.37(m,1H),1.48‐2.01(m,13H),2.54(t,2H,J=8Hz),2.66(s,2H),3.00(s,br,4H),4.06(t,2H,J=8Hz),6.42(d,1H,J=4Hz),6.52‐6.56(m,1H),6.92‐7.10(m,3H),7.76‐7.81(m,1H).MS（ESI）m/z517.2([M+H]+)
实施例9、7‐（4‐（4‐（苯并[d]异噻唑‐3‐基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮（9）
将2‐甲氧基苯基哌嗪盐酸盐换成3‐（1‐哌嗪基）‐1,2‐苯并异噻唑盐酸，按实施例5的方法制备得目标化合物9：7‐（4‐（4‐（苯并[d]异噻唑‐3‐基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮。
熔点：129‐130℃。1H NMR(CDCl3)δ1.31‐1.34(m,1H),1.48‐2.00(m,13H),2.52(t,2H,J=8Hz),2.66(s,2H),2.70(s,br,4H),3.11(s,br,4H),4.05(t,2H,J=8Hz),6.42(d,1H,J=4Hz),6.53‐6.56(m,1H),6.96‐6.99(m,1H),7.45‐7.49(m,1H),7.16‐7.19(m,2H),7.79(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z506.2([M+H]+)
实施例10、7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮（10）
用1,3‐二溴丙烷代替1,4‐二溴丁烷，按实施例5的方法制备得目标化合物10：7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮。
熔点：105‐107℃，1H NMR(CDCl3)δ1.30‐1.34(m,1H),1.45‐1.52(m,4H),1.66‐1.72(m,3H),1.97‐2.07(m,4H),2.60(t,2H,J=8Hz),2.64(s,2H),2.70(s,br,4H),3.12(m,4H),3.87(s,3H),4.09(t,2H,J=8Hz),6.44(d,1H,J=4Hz),6.53‐6.56(m,1H),6.85‐7.00(m,4H),7.79(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z465.3([M+H]+)
实施例11、7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮（11）
用1,3‐二溴丙烷代替1,4‐二溴丁烷，按实施例5的方法制备目标化合物，按实施例6的方法制备得目标化合物10：7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮。
熔点：96‐98℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33‐1.36(m,1H),1.48‐1.74(m,5H),1.98‐2.22(m,10H),,2.61(t,2H,J=8Hz),2.66(s,2H),3.10‐3.12(m,3H),4.11(t,2H,J=8Hz),6.45(d,1H,J=4Hz),6.55‐6.58(m,1H),7.05‐7.10(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.70‐7.74(m,1H),7.79(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z493.2([M+H]+).
实施例12、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮（12）
用丙酮代替环戊酮，按实施例2的方法制备得目标化合物12：7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮。
熔点：97‐99℃。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s,6H),1.67‐1.87(m,4H),2.08‐2.13(m,6H),2.49(t,2H,J=8Hz),2.68(s,2H),3.09‐3.11(m,3H),4.04(t,2H,J=8Hz),6.39(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.57(m,1H),7.05‐7.10(m,1H),7.25‐7.27(m,1H),7.70‐7.74(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z467.3([M+H]+)
实施例13、7‐（4‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮（13）
将6‐氟‐3‐(4‐哌啶基)‐1,2‐苯并异噁唑盐酸盐换成2‐甲氧基苯基哌嗪盐酸盐换，按实施例12的方法制备得目标化合物13：7‐（4‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮。
熔点：116‐118℃。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s,6H),1.70‐1.88(m,4H),2.50(t,2H,J=8Hz),2.68(s,br,6H),3.12(s,br,4H),3.88(s,3H),4.04(t,2H,J=8Hz),6.38(d,1H,J=4Hz),6.53‐6.56(m,1H),6.87‐7.02(m,4H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z439.3([M+H]+)
实施例14、7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮（14）
用1,3‐二溴丙烷代替1,4‐二溴丁烷，按实施例12的方法制备得目标化合物14：7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮。
熔点：146‐148℃1H NMR(CDCl3)δ1.47(s,6H),2.00‐2.21(m,8H),2.59(t,2H,J=8Hz),2.68(s,2H),3.09‐3.13(m,3H),4.10(t,2H,J=8Hz),6.40(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.57(m,1H),7.05‐7.09(m,1H),7.25‐7.27(m,1H),7.70‐7.74(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z453.3([M+H]+)
实施例15、7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮（15）
用1,3‐二溴丙烷代替1,4‐二溴丁烷，按实施例13的方法制备得目标化合物15：7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮。
熔点：103‐105℃。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s,6H),2.03‐2.05(m,2H),2.60(t,2H,J=8Hz),2.67‐2.70(m,8H),3.13(s,br,4H),3.88(s,3H),4.08(t,2H,J=8Hz),6.40(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.57(m,1H),6.87‐7.02(m,4H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z425.3([M+H]+)
实施例167‐（（4‐（（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）甲基）环己基）甲氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮（16）
用1,4‐二（溴甲基）环己烷代替1,4‐二溴丁烷，按实施例12的方法制备得目标化合物16：7‐（（4‐（（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）甲基）环己基）甲氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮。
熔点：126‐128℃。1H NMR(CDCl3)δ1.23‐1.27(m,4H)1.46(s,6H),1.69‐1.88(m,5H),2.09‐2.11(m,7H),2.50(t,2H,J=8Hz),2.68(s,2H),3.10‐3.12(m,3H),4.04(t,2H,J=8Hz),6.38(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.57(m,1H),7.04‐7.09(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.71‐7.74(m,1H),7.81(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z521.3([M+H]+)
实施例177‐（2‐（2‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）乙氧基）乙氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮（17）
用2‐溴乙基醚代替1,4‐二溴丁烷，按实施例12的方法制备得目标化合物17：7‐（2‐（2‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）乙氧基）乙氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮。
熔点：128‐130℃。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s,6H),1.69‐1.88(m,4H),2.09‐2.11(m,6H),2.42‐2.53(m,6H),2.69(s,2H),3.10‐3.12(m,1H),3.62(t,2H,J=8Hz),3.80(t,2H,J=8Hz),4.19(t,2H,J=8Hz),6.39(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.56(m,1H),7.04‐7.09(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.71‐7.74(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z483.3([M+H]+)
实施例18、(E)7-（4-（4-（6-氟苯并[d]异噁唑-3-基）哌啶-1-基）2-丁烯-1-基团）氧）螺旋[色满-2-1’-环戊烷]-4-酮（18）
用1,4‐二溴‐2‐丁烯代替1,4‐二溴丁烷，按实施例1的方法制备得目标化合物18：(E)7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）2‐丁烯‐1‐基团）氧）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮。熔点：125‐127℃。1H NMR(CDCl3)δ1.62‐1.92(m,12H),2.41‐2.50(m,4H),2.78(s,2H),3.00‐3.09(m,3H),4.63(d,2H,J=8Hz),5.97‐6.12(m,2H),6.39(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.56(m,1H),7.05‐7.10(m,1H),7.23‐7.25(m,1H),7.70‐7.75(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z491.3([M+H]+)
实施例19、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐4’‐哌啶]‐4‐酮盐酸盐（19）
（1）取2,4‐二羟基苯乙酮7.6g，N‐Boc‐4‐哌啶酮19.9g，四氢吡咯7.1g，加入无水乙腈50ml，在50℃反应12h。TLC检测，反应完毕，冷至室温，将溶液旋干，加入100ml乙酸乙酯萃取，用水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得黄色固体，用95%乙醇重结晶得白色固体，干燥得产物7.2g，熔点166‐168℃，收率43.4%。
（2）取第一步产物3.3g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml，1,4‐二溴丁烷8.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，用洗脱剂石油醚：乙酸乙酯8:1过柱得无色油状物2.6g，收率55.6%。
（3）取第二步产物0.92g，加入6‐氟‐3‐(4‐哌啶基)‐1,2‐苯并异噁唑盐酸盐0.58g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈30ml，加热回流反应12小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得白色固体0.89g，熔点：89‐91℃，收率72.4%。
（4）取第三步的产物0.8g，加入20ml乙酸乙酯，搅拌溶解，在室温下加入10ml饱和乙酸乙酯盐酸气，继续搅拌反应4h，停止反应，旋干溶剂，加入乙醚，过滤，得白色固体，用异丙醇重结晶得白色固体0.65g,熔点：213‐215℃,收率90.3%。1H NMR(DMSO‐d6)δ1.81‐2.20(m,10H),2.48(t,2H,J=8Hz),2.80(s,2H),3.11‐3.16(m,7H),3.50‐3.63(m,3H),4.10(t,2H,J=8Hz),6.67(d,1H,J=4Hz),7.31‐7.33(m,1H),7.69‐7.72(m,2H),8.29(d,1H,J=8Hz).11.25(s,br,1H).MS（ESI）m/z508.3([M+H]+)
实施例20、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2‐甲基色满‐4‐酮（20）
（1）间苯二酚11g和17.2g巴豆酸，加入15g无水氯化锌，加热到180℃反应30分钟。反应完毕，停止反应，冷至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取200ml×2，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂得红色油状物，柱层析得产品7.1g。熔点：173‐175℃。
（2）取第一步产物3g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml，1,4‐二溴丁烷8.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，用洗脱剂石油醚：乙酸乙酯8:1过柱得无色油状物2.6g，收率51.6%。
（3）取第二步产物0.62g，加入6‐氟‐3‐(4‐哌啶基)‐1,2‐苯并异噁唑盐酸盐0.51g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈30ml，加热回流反应10小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，柱层析得浅黄色固体7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2‐甲基色满‐4‐酮0.71g，熔点：95‐97℃，收率63.4%。1H NMR(CDCl3)δ1.47‐1.50(m,5H),1.67‐1.93(m,6H),2.41‐2.51(m,4H),2.78‐2.81(m,2H),3.01‐3.06(m,3H),4.05(t,2H,J=8Hz),4.38‐4.41(m,1H),6.39(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.57(m,1H),7.05‐7.10(m,1H),7.25‐7.27(m,1H),7.70‐7.74(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z453.3([M+H]+)
实施例21 7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2‐甲基‐8‐氯色满‐4‐酮（21）
用2‐氯间苯二酚代替间苯二酚，按实施例20的方法制备得目标化合物21：7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2‐甲基‐8‐氯色满‐4‐酮。
1H NMR(CDCl3)δ1.47‐1.50(m,5H),1.67‐1.93(m,6H),2.41‐2.51(m,4H),2.78‐2.81(m,2H),3.01‐3.06(m,3H),4.05(t,2H,J=8Hz),4.38‐4.41(m,1H),6.54‐6.56(m,1H),7.05‐7.11(m,1H),7.24‐7.27(m,1H),7.71‐7.74(m,1H),7.81(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z486.2([M+H]+)
实施例22、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）色满‐4‐酮（22）
（1）间苯二酚11g和3‐氯丙酸10.5g，加入三氟甲磺酸50g，加热到80℃反应1h。反应完毕，停止反应，冷至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取200ml×2，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂得产物13.6g，收率74.8%，直接用于下一步反应。在5℃下将前面的产物13.6g慢慢加入到2N氢氧化钠溶液中，加完后，在室温下反应2h。反应完毕，在冰浴下用稀盐酸调pH到2，有固体析出，放置30分钟，过滤，将固体干燥得产物9.0g，收率80%。
（2）取第一步产物2.5g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml，1,4‐二溴丁烷8.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，用洗脱剂石油醚：乙酸乙酯8:1过柱得无色油状物2.1g，收率51.2%。
（3）取第二步产物0.6g，加入6‐氟‐3‐(4‐哌啶基)‐1,2‐苯并异噁唑盐酸盐0.52g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈30ml，加热回流反应12小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得无色油状物0.5g，即为7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）色满‐4‐酮，收率58.1%。1H NMR(CDCl3)δδ1.35‐1.41(m,2H),1.69‐1.92(m,6H),2.43‐2.52(m,4H),2.78‐2.81(m,1H),2.95‐3.06(m,4H),4.06(t,2H,J=8Hz),4.42(t,2H,J=8Hz),6.38(d,1H,J=4Hz),6.53‐6.56(m,1H),7.06‐7.11(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.71‐7.75(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z439.3([M+H]+)
实施例23、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）5‐甲基色满‐4‐酮（23）
用5‐甲基间苯二酚代替间苯二酚，按实施例22的方法制备得目标化合物23：7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）5‐甲基色满‐4‐酮。
熔点：85‐87℃。1H NMR(CDCl3)δδ1.33‐1.40(m,2H),1.67‐1.93(m,6H),2.39(s,3H),2.43‐2.52(m,7H),2.77‐2.80(m,1H),2.96‐3.07(m,4H),4.07(t,2H,J=8Hz),4.45(t,2H,J=8Hz),6.39(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.57(m,1H),,7.06‐7.11(m,1H),7.23‐7.25(m,1H),7.71‐7.75(m,1H).MS（ESI）m/z453.3([M+H]+)
实施例24、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）6‐甲基色满‐4‐酮（24）
用4‐甲基间苯二酚代替间苯二酚，按实施例22的方法制备得目标化合物24：7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）6‐甲基色满‐4‐酮。
熔点：91‐93℃。1H NMR(CDCl3)δ1.35‐1.41(m,2H),1.68‐1.91(m,6H),2.38(s,3H),2.43‐2.52(m,4H),2.77‐2.80(m,1H),2.99‐3.08(m,4H),4.06(t,2H,J=8Hz),4.46(t,2H,J=8Hz),6.38(d,1H,J=4Hz),7.07‐7.12(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.70‐7.74(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z453.2([M+H]+)
实施例25、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）8‐甲基色满‐4‐酮（25）
用2‐甲基间苯二酚代替间苯二酚，按实施例22的方法制备目标化合物25：7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）8‐甲基色满‐4‐酮。
熔点：88‐90℃。1H NMR(CDCl3)δ1.36‐1.41(m,2H),1.69‐1.91(m,6H),2.40(s,3H),2.44‐2.55(m,4H),2.79‐2.82(m,1H),3.01‐3.08(m,4H),4.06(t,2H,J=8Hz),4.45(t,2H,J=8Hz),6.54‐6.57(m,1H),7.07‐7.12(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.70‐7.74(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z453.2([M+H]+)
实施例26、7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2,3‐二甲基色满‐4‐酮（26）
（1）2,4‐二羟基苯丙酮16.6g，乙酸酐70ml，加入无水乙酸钠8.3g，加热回流反应14h。反应完毕，冷至室温，将反应液倒入水中，用二氯甲烷100ml×3次，合并有机层，干燥，旋干溶剂得黄色固体，收率95%。熔点：98‐100℃。
（2）取第一步产物4g，加入到饱和碳酸氢钠溶液：甲醇（1:1,50ml）。在室温下搅拌反应3h。反应液过滤，固体水洗，得黄色固体，收率75%。熔点192‐194℃。
（3）取第二步产物3g，加入30ml甲醇，搅拌溶解，加入10%Pd‐C0.3g。在室温下反应12h。停止反应，过滤，旋干溶剂，用乙醇重结晶得浅黄色固体2.1g，收率70%，熔点162‐164℃。
（4）取第三步产物1.9g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml，1,4‐二溴丁烷8.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，用洗脱剂石油醚：乙酸乙酯6:1过柱得无色油状物2.2g，收率61.1%。
（5）取第四步产物0.7g，加入6‐氟‐3‐(4‐哌啶基)‐1,2‐苯并异噁唑盐酸盐0.52g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈30ml，加热回流反应12小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得产物0.8g，熔点：82‐84℃，收率86.1%。1H NMR(CDCl3)δ1.28‐1.41(m,8H),1.69‐1.92(m,6H),2.44‐2.55(m,4H),2.78‐2.82(m,1H),3.01‐3.03(m,2H),3.69(m,1H)4.06(t,2H,J=8Hz),4.45(m,1H),6.38(d,1H,J=4Hz),6.54‐6.58(m,1H),7.08‐7.13(m,1H),7.24‐7.26(m,1H),7.71‐7.75(m,1H),7.80(d,1H,J=8Hz).MS（ESI）m/z467.2([M+H]+)
表1 实施例制备的优选化合物编号及其结构式
B、药理方面的实施例
实施例27
5‐HT1A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，加入3ml缓冲液（0.05M的Tris‐HCl缓冲液，含0.1%的抗坏血酸、10μm优降宁和4mM CaCl2）于4档3‐4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液（0.05M的Tris‐HCl缓冲液，含0.1%的抗坏血酸、10μm优降宁和4mM CaCl2），于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml B液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于‐80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H‐8‐OH‐DPAT（67.0Ci/mmol），购自PerkinElmer公司；5‐HT，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS‐6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
（1）先将上述制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的缓冲液呈50ml膜的混悬液，备用。
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
（3）总结合管（TB）加入100μL缓冲液，非特异性结合管（NB）加入5‐HT 100μL（终浓度10‐5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10‐5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体3H‐8‐OH‐DPAT 10μL（各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上）。
（5）将各反应管37℃温孵10min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I%)=(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100%
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2
实施例28
5‐HT2A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，加入3ml缓冲液（0.05M的Tris‐HCl缓冲液：取6.05gTris溶于1000ml双蒸水中，用浓HCl调PH为7.5）于4档3‐4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，（重复三次离心），离心完毕，弃上清液，将沉淀于‐80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基[3H]‐Ketanserin（67.0Ci/mmol），购自PerkinElmer公司；Methysergide，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS‐6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
（1）先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的缓冲液呈50ml膜的混悬液，备用。
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
（3）总结合管（TB）加入100μL缓冲液，非特异性结合管（NB）加入Methysergide 100μL（终浓度10‐5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10‐5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体3H‐Ketanserin 10μL（各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上）。
（5）将各反应管37℃温孵15min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I%)=(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100%
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2
实施例29
D2膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，加入3ml缓冲液（0.05M的Tris‐HCl缓冲液,含NaCl120mM、KCl 5mM、MgCl2 1mM、CaCl2 1mM）,于4档3‐4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，将匀浆完的试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3mlB液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于‐80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H‐Spiperone（67.0Ci/mmol），购自PerkinElmer公司；Butaclamol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS‐6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
（1）先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的缓冲液呈50ml膜的混悬液，备用。
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
（3）总结合管（TB）加入100μL缓冲液，非特异性结合管（NB）加入100μL Butaclamol（终浓度10‐5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10‐5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体3H‐Spiperone 10μL（各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上）。
（5）将各反应管37℃温孵20min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I%)=(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100%
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2。
实施例30
组胺H1受体膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取滕鼠小脑，加入匀浆液F，用旋涡混合器混匀，在48000g，4℃离心10min，弃上清液，取沉淀，再加入匀浆液F洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H‐pyrilamine（67.0Ci/mmol），购自PerkinElmer公司；promethazine，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS‐6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法:
第一步：先将制备好的膜用适量的匀浆液F，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管（TB）加入100μL匀浆液F，非特异性结合管（NB）加入100μL promethazine（终浓度10‐5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10‐5M）；
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H‐pyrilamine 10μL（各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上）。
第五步：将各反应管30℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I%)=(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100%
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2。
体外实验结果表明化合物2、4、5、11和12对三种受体（D2,5‐HT1A,和5‐HT2A）优于利培酮和Abaperidone。而且化合物2、4、5、11和12对H1的亲和力低，与利培酮和Abaperidone相比，产生体重增加的副作用可能性较小。
实施例31、MK‐801诱导的高活动性化合物体内抗精神分裂活性
实验动物及试剂
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
抗坏血酸，国药集团化学试剂有限公司；
MK‐801，由美国Sigma公司生产，配制方法：用0.1%的维生素C配成1mg/ml的溶液；
受试阳性药物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平；
吐温80，浓度10%。
实验方法
选择体重合格的小鼠，随机分为空白组、模型组、阳性对照组（利培酮组）、药物组。空白组、模型组灌胃10%吐温0.1ml/10g，阳性对照组灌胃给利培酮0.1mg/kg，药物组分别灌胃给与相应剂量药物。给药后1h空白组腹腔注射0.1%抗坏血酸0.1ml/10g，模型组、阳性对照组(30min)、药物组腹腔注射MK‐801溶液0.1mg/kg。其后测定各组小鼠90分钟内自发活动。结果见表3。
本实验结果表明：与模型组相比，利培酮，化合物2、4、11、12和14既能明显改善MK‐801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS，表明其有明显的抗精神分裂作用。而且与Abaperidone相比，化合物12和14的作用更强，而且治疗指数更大。
实施例32、阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验
实验动物
健康KM小鼠，雄性，体重18～22g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂
受试阳性药物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平；
阿扑吗啡，Sigma公司提供，临用前0.9%NaCl（含0.1%维生素C）溶解，现配现用；
维生素C，F20061113，国药集团化学试剂有限公司；
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司。
仪器:自制攀爬笼，秒表。
实验方法:阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验
KM小鼠，雄性，体重18～22g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组（利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平、氟哌啶醇、氯氮平）以及化合物各剂量组（具体给药剂量见下表），每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物（溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水），化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药1小时后皮下注射阿扑吗啡（1mg/kg），体积为0.1ml/10g。注射阿扑吗啡后，立即放入攀爬笼中，适应5分钟，观察注射阿扑吗啡后第10‐11，20‐21，30‐31分钟的行为并进行评分，评分标准：四足在地板上得分为0；两前足在网笼上得分为1；四只足在网笼上得分为2。
实施例33、僵住症实验方法
实验动物
健康昆明种小鼠，雌雄各半，(22±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂：
受试药、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮
仪器：
自制抓棒器材：小鼠盒内放置直径0.3cm,高于工作台5cm的不锈钢棒。
实验方法：
KM小鼠，雌雄各半，体重20～24g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组（利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平、氟哌啶醇、氯氮平）以及化合物各剂量组，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物（溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水），化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药30min、60min、90min时，将小鼠两只前爪轻柔地放在长20cm,直径0.3cm,高于工作台5.5cm的小棒上,再将动物后肢轻放于盒底面,记录小鼠两只前爪在棒上保持姿势的持续时间，以30s僵直不动为阳性反应。如果小鼠前爪一直没有放下,60s时终止观察。统计每个化合物剂量组阳性反应动物数。
实施例34、急性毒性研究
序贯法之限度实验取KM小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2‐5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。（如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。）
半数致死量法预试验取KM小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1‐3日内的死亡情况。
结果：小鼠单次灌服的LD50大于2000mg/kg，与阿立哌唑（93mg/kg）和齐拉西酮（﹥2000mg/kg）相当，高于利培酮（82.1mg/kg）和Abaperidone（160mg/kg），具有较小的急性毒性。
表2 化合物对各受体的抑制率（重复三次实验，±SD）
编号 D2抑制率% 5‐HT1A抑制率% 5‐HT2A抑制率% H1抑制率%
1 88.8±10.1 100.0±9.5 119.1±12.3 ‐
2 122.2±12.3 99.0±9.1 125.5±12.6 95.5±10.4
4 125.3±12.3 100.8±9.5 120.7±12.2 92.7±9.3
6 42.0±5.1 99.3±10.2 70.8±8.1 ‐
7 34.3±4.0 88.7±9.1 48.9±5.6 ‐
9 2.5±0.3 90.8±8.9 71.5±7.9 ‐
10 48.9±4.6 96.6±10.3 118.3±12.8 ‐
12 120.6±12.6 106.9±10.8 128.3±12.3 87.4±9.1
13 79.5±8.6 96.0±9.9 82.1±8.5 ‐
14 94.8±7.1 98.3±9.9 96.9±9.8 ‐
16 72.7±7.9 99.3±10.5 115.1±12.5 ‐
17 19.5±2.3 88.9±8.6 97.2±10.3 ‐
18 109.5±12.5 98.9±9.5 99.3±10.2 ‐
19 99.5±11.2 96.1±8.6 92.2±101 ‐
20 148.2±15.1 88.6±9.7 111.2±9.9 ‐
22 100.3±10.1 92.3±8.6 99.8±9.1 ‐
24 101.3±10.2 99.3±8.9 100.8±9.6 ‐
25 100.1±12.0 99.6±9.9 99.5±10.6 ‐
Abaperidone 106.3±13.2 90.3±9.1 95.3±8.9 112.3±12.1
利培酮 106.9±11.6 82.9±11.3 109.8±12.3 101.2±10.2
表3.优选化合物体内动物模型试验结果
C、组合物实施例
实施例35、片剂
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。其中作为活性成分的本发明化合物为化合物1～化合物26中的任意一种。
实施例36、胶囊剂（230mg）
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。其中作为活性成分的本发明化合物为化合物1～化合物26中的任意一种。

Claims (15)

1.一种具有式（I）结构的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
Z为取代或未取代的C2～C6亚烷基，
或取代或未取代的C2～C6亚烯基，
或—(CH2)x—A—(CH2)y—，其中A为O或者C3～C6的环烷基，x和y分别独自的选自0～5的整数，且x+y=2～7的整数；
R1、R2、R3、R4、R5或R6独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1‐C5的烷基；
或R1和R2与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C4～C6的环烷基或杂环烷基，杂环烷基的杂原子为N；
X为CH或N；
Ar为式II或式III；
其中：
Q为O或S；
R7、R8或R9分别独立地为氢、卤素、C1‐C5的烷基、取代的C1‐C5的烷基或C1‐C5的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的取代的C1‐5烷基的取代基为卤素、氨基或羟基中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的取代的C1‐5烷基为三氟甲基、羟甲基。
4.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的C1‐5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
5.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的C1‐C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
6.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
7.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R2、R3、R4、R5或R6独立的为氢、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或羟甲基。
8.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R7、R8或R9独立的为氢、氯、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
9.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R1和R2与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C4～C6的环烷基或杂环烷基中环上的取代基为C1‐5的烷基。
10.根据权利要求9所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R1和R2与其相连的碳原子一起形成取代的或未取代的环戊烷、环己烷或哌啶，其中所述取代基选自甲基、乙基、丙基或丁基一种或多种。
11.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的Z为甲基、乙基、丙基，丁基，丙烯基，乙烯基，乙氧基，丙氧基或1,4‐2甲基环己烷基；或Z为—(CH2)x—A—(CH2)y—，其中A为环己烷基或环戊烷基，x和y分别独自的选自0～5的整数，且x+y=2～7的整数。
12.根据权利要求1任一所述化合物，其特征在于所述黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
（1）7-（4-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）螺旋[色满-2-1’-环戊烷]-4-酮；
（2）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮；
（3）7-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙氧基）螺旋[色满-2-1’-环戊烷]-4-酮；
（4）7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷]‐4‐酮；
（5）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（6）7‐（4‐（4‐（3‐（三氟甲基）苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（7）7‐（4‐（4‐（2,3‐二甲基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（8）7‐（4‐（4‐（2,3‐二氯苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（9）7‐（4‐（4‐（苯并[d]异噻唑‐3‐基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（10）7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（11）7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）螺旋[色满‐2‐1’‐环己烷]‐4‐酮；
（12）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2,2二甲基色满‐4‐酮；
（13）7‐（4‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丁氧基）2,2二甲基色满‐4‐酮；
（14）7‐（3‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丙氧基）2,2二甲基色满‐4‐酮；
（15）7‐（3‐（4‐（2‐甲氧基苯基）哌嗪‐1‐基）丙氧基）2,2二甲基色满‐4‐酮；
（16）7‐（（4‐（（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）甲基）环己基）甲氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮；
（17）7‐（2‐（2‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）乙氧基）乙氧基）2,2‐二甲基色满‐4‐酮；
（18）(E)7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）2‐丁烯‐1‐基团）氧）螺旋[色满‐2‐1’‐环戊烷‐4‐酮；
（19）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）螺旋[色满‐2‐4’‐哌啶]‐4‐酮盐酸盐；
（20）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2‐甲基色满‐4‐酮；
（21）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2‐甲基‐8‐氯色满‐4‐酮；
（22）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）色满‐4‐酮；
（23）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）5‐甲基色满‐4‐酮；
（24）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）6‐甲基色满‐4‐酮；
（25）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）8‐甲基色满‐4‐酮；
（26）7‐（4‐（4‐（6‐氟苯并[d]异噁唑‐3‐基）哌啶‐1‐基）丁氧基）2,3‐二甲基色满‐4‐酮以及它们的药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含权利要求1～12中任一项所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
14.权利要求1所述的具有式（I）结构的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于：所述神经精神类疾病为精神分裂症。
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