CN106905286A - 一种黄酮类化合物衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种黄酮类化合物衍生物及其应用，更具体地涉及的黄酮类化合物可作用于H3受体，用于治疗治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。本发明涉及黄酮类化合物具有式I结构。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种黄酮类化合物衍生物及其应用。
背景技术
组胺(Histamine)，是一种关键性的生物胺，并在中枢神经系统和周围神经系统中作为重要的神经递质。人体内的组胺由L-组氨酸经脱羧基作用而成，如图1所示。
组胺受体隶属于G蛋白偶联受体家族(G-Protein-Coupled-Receptors,GPCRs),共有4个亚型：H1，H2，H3，H4。组胺受体各个亚型之间序列同源性不高，为20-38％，其中H1和H2最早被发现，H3和H4相对发现较晚，最近发现H4受体参与了炎性调节和免疫调节的过程。
H3受体在1983年被Arrang等发现，其Cdna序列由Lovenberg及其同事在1999年克隆成功。H3受体的三维蛋白晶体结构尚未被解析，Bembenek小组已对其三维结构进行了同源模建，如图2所示。
组胺H3受体广泛的分布于中枢神经系统和周围神经系统中。研究发现，H3受体不仅是一种突出前受体(presynaptic receptor)，可以调节神经元上组胺能神经递质的合成与释放(Fig.3A)；同时H3受体还是神经元上的一种异身受体(heteroreceptor)，激活状态下H3受体通过释放组胺，可以诱导多种神经元递质的释放，如乙酰胆碱能、多巴胺能、GABA、色胺能以及去甲肾上腺素能等神经递质(图3B)。
因此，通过H3受体可以调节多种神经递质，从而进行多种精神/神经类疾病的治疗，如通过作用于H3受体可以治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种能够用于作用于H3受体的化合物。
一方面，本发明提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐或它的前药，
其中：m为0、1、2或3；
R1、R2和R3分别独立地为选自氢、任选取代的C1-5烷基，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
R4为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、羰基、卤素、氰基中的一种；
Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，
或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、羟基、任选取代的芳基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
发明人惊奇的发现，本发明的化合物对作用于H3受体，具有治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。
定义和一般术语
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》(第75版，1994)一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。根据本发明的 一些实施例，“患者”是指人。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
像本发明所描述的，本发明中的“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。
除非明确描述，本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。根据本发明的一个实施例，烷基基团含有1-12个碳原子；根据本发明的另一个实施例，烷基基团含有1-6个碳原子；根据本发明的一个实施例，烷基基团含有1-4个碳原子；根据本发明的另一个实施例，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“含有1～5个碳原子的烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-5个碳原子。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施例中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施例中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施例中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施例中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
化合物
本发明提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐：
其中：m为0、1、2或3；
R1、R2和R3分别独立地为选自氢、任选取代的C1-5烷基，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
R4为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、羰基、卤素、氰基中的一种；
Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，
或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、羟基、任选取代的芳基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
发明人惊奇地发现，本发明的化合物对H3受体具有选择性的拮抗，具有治疗或预防癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等症。进一步，通过动物实验，发明人发现，本发明的化合物能够有效应用于治疗和预防包括镇痛活性潜力，也即具有治疗疼痛、特别是神经痛的潜力。
其中，需要说明的是，在本文所使用的表达方式，“Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一”中；术语“取代的取代基”是指当-Rc-Rd-被取代时，用于取代-Rc-Rd-的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
在本文所使用的表达方式“Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一”中，术语“取代的取代基”是指当含有1～5个碳原子的直链或支链烷基被取代时，用于取代含有1～5个碳原子的直链或支链烷基的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
在本文所使用的表达方式“或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、羟基、任选取代的芳基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3 中的至少之一”中，术语“取代的取代基”是指当含有1～5个碳原子的烷基、芳基被取代时，用于取代含有1～5个碳原子的烷基的取代基、用于取代芳基的取代基的取代基分别独立地选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
关于“烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3”除非明确说明，定义是如本领域技术人员所通常理解的和在本发明中定义的。
根据本发明的实施例，Z为任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
根据本发明的实施例，Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成
其中R5和R6分别独立地为任选取代的C1-5烷基，R7和R8分别独立地为选自氢、任选取代的C1-5烷基，羟基、叔丁氧羰基、羰基中的一种或几种，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
n为0，1或2；以及
X为氧，氮，或CH中的一种。
根据本发明的实施例，所述的R4为乙基、乙酰基、丙酰基。
根据本发明的实施例，所述的所述的R5和R6分别独立地为任选取代的甲基、乙基、丙基，R7和R8分别独立地为选自氢、甲基、乙基、丙基，羟基、叔丁氧羰基、羰基中的一种或几种，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
n为0，1或2；以及
X为氧，氮，或CH中的一种。
根据本发明的实施例，本发明的化合物为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：m为0、1、2或3；
R1、R2和R3分别独立地为选自氢、取代或未取代的C1-5烷基，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN中的至少之一；
R4为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、羰基、卤素、氰基中的一种；
Z为取代或未取代的-O(CH2)n-，n为2～4的整数，所述取代的取代基羟基或甲基，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子；
Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，
或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述化合物为下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一药学上可接受的盐或它的前药：
用途
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药物组合物含有前面所述的化合物。发明人惊奇地发现，含有前述化合物的本发明的药物组合物，能够有效应用于治疗和预防神经精神类疾病，特别是精神分裂症。
根据本发明的实施例，本发明的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了前面所述的化合物或者药物组合物在制备药物 中的用途，所述药物用于预防或治疗个体中由H3受体介导的疾病或病症的用途。
根据本发明的实施例，所述的由H3受体介导的疾病或病症是癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症中的一种。
根据本发明的实施例，本发明的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以产生治神经精神系统疾病的化合物。
根据本发明的实施例，有效剂量的本发明化合物可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优选的药物组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
根据本发明的实施例，本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
根据本发明的实施例，本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
根据本发明的实施例，本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
根据本发明的实施例，本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
根据本发明的实施例，当用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机 介质组合形成可注射的溶液或悬液。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对H3受体具有较高的亲和力，而且与阳性药A960656相当，可以作为药物活性成分，特别是用于疼痛、睡眠、抗精神分裂症、阿尔兹海默氏症、记忆障碍、认知障碍、执行功能丧失、以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病具有治疗作用。
动物试验结果显示，本发明的黄酮类化合物衍生物具有非常有用的药学性质及良好的耐受性，尤其是作为新型镇痛药物、该类化合物具有较小的毒性作用和较高的安全指数。各化合物详细药理数据见表2、3。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的衍生物对H3受体具有较高的亲和力，而与H1受体亲和力低。
附图说明：
图1体内组胺的合成：L-组氨酸经脱羧基作用生成L-组胺；
图2 H3受体的拓扑结构图及其同源模建模型；
图3 A)H3受体作为突出前膜自受体的信号转导过程；B)H3受体作为神经元上的异身受体可以调节多种神经递质的释放。
一般合成方案
合成实施例
实施例1.氮-(4-氧代-7(3-哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(1)
①取2,4-二羟基苯乙酮7.6g，4-乙酰氨基环己酮8.4g，四氢吡咯7.1g，加入无水乙腈50ml，在五十度反应12h。TLC检测，反应完毕，冷至室温，将溶液慢慢倒入2M盐酸冰水混合物中，有固体析出，搅拌30分钟，过滤，得黄色固体，用95％乙醇重结晶得白色固体，干燥得产物8.4g，熔点166-168℃，收率77.1％。
②取第一步产物4.2g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml，1,3-二溴丙烷8.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，用洗脱剂石油醚：乙酸乙酯4:1过柱得无色油状物5.6g，收率75.7％。
③取第二步产物0.72g，加入哌啶0.25g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈30ml，加热回流反应12小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得白色固体0.5g，收率66.1％。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.17-1.58(m,8H),1.70-1.76(m,6H),1.78-2.05(m,7H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.43(m,1H),2.81(s,2H),3.70-3.75(m,1H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.30(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.45(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]+)。
实施例2.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(2)
用4-甲基哌啶代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(2)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.15-1.58(m,8H),1.69-1.75(m,6H),1.79-2.05(m,10H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.42(m,1H),2.80(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.95(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.45(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z428.3([M+H]+)。
实施例3.氮-(4-氧代-7(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(3)
用4-乙基哌嗪代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(3)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.17-1.59(m,8H),1.66-1.78(m,9H),1.80-2.04(m,9H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.42(m,1H),2.81(s,2H),3.70-3.74(m,3H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.44(m,1H),7.65(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z444.3([M+H]+)。
实施例4.氮-(4-氧代-7(3-(二乙胺丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(4)
用二乙胺代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(4)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.66-1.78(m,10H),1.72-2.05(m,9H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.82(s,2H),3.71-3.74(m,5H),3.92(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.41-6.44(m,1H),7.63(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z403.3([M+H]+)。
实施例5.氮-(4-氧代-7(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙 酰胺(5)
用4-羟基哌啶代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(5)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.29-1.59(m,8H),1.61-1.75(m,6H),1.82-2.05(m,10H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.80(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.82-3.85(m,1H),3.95(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.45(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z431.2([M+H]+)。
实施例6.氮-(4-氧代-7(3-(二甲胺丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(6)
用二甲胺代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(6)所示。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.75(m,6H),1.82-2.05(m,10H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.88(s,6H),3.71-3.76(m,1H),3.82-3.84(m,1H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z375.2([M+H]+)。
实施例7.氮-(4-氧代-7(3-(吗啉)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(7)
用吗啉代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(7)所示1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.97(m,8H),2.05-2.10(m,10H),2.39(t,2H,J＝8Hz),3.71-3.77(m,1H),3.82-3.85(m,5H),3.95(t,2H,J＝8Hz),6.34(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.47(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z417.2([M+H]+)
实施例8.氮-(4-氧代-7(3-(2,6二甲基吗啉)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(8)
用2,6二甲基吗啉代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(8)所示.1H NMR(CDCl3)δ1.69(d,6H,J＝12Hz),1.83-1.99(m,8H),2.06-2.12(m,10H),2.40(t,2H,J＝8Hz),3.70-3.77(m,1H),3.82-3.86(m,3H),3.96(t,2H,J＝8Hz),6.35(d,1H,J＝4Hz),6.45-6.48(m,1H),7.68(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z445.2([M+H]+)
实施例9.氮-(4-氧代-7(3-(3,5二甲基哌啶)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(9)
用3,5二甲基哌啶代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(8)所示
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.21-1.58(m,8H),1.70-1.76(m,12H),1.79-2.05(m,7H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.44(m,1H),2.82(s,2H),3.70-3.74(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.41-6.45(m,1H),7.65(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z443.2([M+H]+)
实施例10.(S)-氮-(4-氧代-7(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'- 基)乙酰胺(10)
用(S)2-甲基吡咯烷代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(10)所示。1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.20-1.59(m,9H),1.72-1.79(m,5H),1.81-2.06(m,7H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.44(m,1H),2.81(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.47(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]+)。
实施例11.(R)-氮-(4-氧代-7(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(11)
用(R)2-甲基吡咯烷代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(11)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.20-1.59(m,9H),1.72-1.79(m,5H),1.81-2.06(m,7H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.44(m,1H),2.81(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.47(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]+)。
实施例12.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(12)
用N-甲基高哌嗪代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(12)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.21-1.57(m,8H),1.66-1.78(m,8H),1.80-2.04(m,10H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.42(m,1H),2.81(s,2H),2.89(s,3H),3.70-3.74(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.45(m,1H),7.68(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z444.3([M+H]+)。
实施例13.氮-(4-氧代-7(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(13)
用吡咯烷代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(13)所示。1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.20-1.59(m,6H),1.72-1.79(m,6H),1.82-2.06(m,7H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.43(m,1H),2.80(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.47(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z411.3([M+H]+)。
实施例14.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(14)
用N-甲基哌嗪代替哌啶为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(14)所示。1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.27-1.58(m,8H),1.65-1.79(m,9H),1.80-2.04(m,7H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.45(m,1H),2.81(s,2H),2.88(s,3H),3.70-3.74(m,3H),3.92(t,2H, J＝8Hz),6.33(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z430.3([M+H]+)。
实施例15.氮-(7(2羟基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)4-氧代螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(15)
用环氧氯丙烷代替1,3-二溴丙烷为原料，按实施例2的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(15)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.22-1.59(m,8H),1.69-1.75(m,4H),1.83-2.07(m,10H),2.41(t,2H,J＝8Hz),2.43-2.45(m,1H),2.80(s,2H),3.71-3.78(m,2H),3.96(t,2H,J＝8Hz),6.33(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z445.2([M+H]+)。
实施例16.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)丙酰胺(16)
用4-丙酰氨基环己酮代替4-乙酰氨基环己酮为原料，按实施例2的方法制备目标化合物，
结构式如表1中编号(16)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.17-1.58(m,11H),1.68-1.75(m,6H),1.79-2.04(m,9H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.43(m,1H),2.81(s,2H),3.70-3.75(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.33(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z443.2([M+H]+)。
实施例17.氮-(8-甲基-4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(17)
用2,4-二羟基-3-甲基苯乙酮代替2,4-二羟基苯乙酮为原料，按实施例2的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(17)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.18-1.58(m,8H),1.69-1.76(m,6H),1.79-2.06(m,10H),2.22(s,3H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.43(m,1H),2.82(s,2H),3.71-3.76(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.41-6.43(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z443.3([M+H]+)。
实施例18.氮-(6-氟-4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(18)
用2,4-二羟基-5-氟苯乙酮代替2,4-二羟基苯乙酮为原料，按实施例2的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(18)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.22-1.58(m,8H),1.71-1.76(m,6H),1.82-2.06(m,10H),2.42(t,2H,J＝8Hz),2.45-2.47(m,1H),2.83(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.35(d,1H,J＝4Hz),7.69(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z447.3([M+H]+)。
实施例19.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙 酰胺(19)
用1,2二溴乙烷代替1,3-二溴丙烷为原料，按实施例2的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(19)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.21-1.58(m,8H),1.69-1.75(m,4H),1.79-2.05(m,10H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.45(m,1H),2.82(s,2H),3.70-3.75(m,1H),3.96(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.65(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]+)。
实施例20.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丁氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)乙酰胺(20)
用1,4二溴丁烷代替1,3-二溴丙烷为原料，按实施例2的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(20)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.16-1.58(m,8H),1.69-1.75(m,8H),1.80-2.05(m,10H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.43(m,1H),2.81(s,2H),3.71-3.74(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.33(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.68(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z443.3([M+H]+)。
实施例21.4'(乙胺基)--7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环己烷]-4'-基)4-酮(21)
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.16-1.58(m,11H),1.70-1.75(m,6H),1.78-2.05(m,7H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.45(m,1H),2.8-2.86(s,4H),3.72-3.75(m,1H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.45(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]+)。
实施例22.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色满-2,1'环戊烷]-4'-基)乙酰胺(22)
用3-乙酰氨基环戊酮代替4-乙酰氨基环己酮为原料，按实施例2的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(22)所示。
1H NMR(CDCl3,600Hz)δ1.18-1.58(m,6H),1.69-1.78(m,6H),1.79-2.08(m,10H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.44(m,1H),2.82(s,2H),3.71-3.74(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.41-6.45(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]+)。
表1实施例1～21制备的化合物编号及其结构式
B、药理方面的实施例
实施例23
组胺H3受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取豚鼠皮层，加入3mL缓冲液(pH 7.4,50mM Tris–HCl,5mM EDTA,10mM MgCl2)用旋涡混合器混匀，在48000g，4℃离心10min，弃上清液，取沉淀，再加入缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。受体结合实验材料：
同位素配基3H-N-alphamethylhistamine(77.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；thioperamide，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法:
第一步：先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入100μLthioperamide(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-N-alphamethylhistamine 10μL(各反应管均设 2个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步：将各反应管30℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2
实施例24
组胺H1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取豚鼠小脑，加入3mL缓冲液(磷酸二氢钾钾1.36克，0.1mol/L的氢氧化钠79mL，用双蒸水稀释至200mL)，用旋涡混合器混匀，在48000g，4℃离心10min，弃上清液，取沉淀，再加入缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-pyrilamine(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；promethazine，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法:
第一步：先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入100μLpromethazine(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-pyrilamine 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步：将各反应管30℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2。
表2化合物对各受体的Ki(nM)
上述实验结果表明：该类化合物对H3受体有较好的亲和力，而且与阳性药A960656相当，可用于改善中枢神经系统疾病，如精神分裂症，认知障碍，疼痛，睡眠等。
实施例25
采用大鼠福尔马林致痛模型测试化合物2的体内镇痛作用
福尔马林致痛模型在1977年由Dubuisson和Dennis创立，可模拟人类损伤后疼痛的某些特征，其持续性紧张痛与临床上常见的慢性痛相似，实验结构具有良好的可重复性，目前成为国内外公认的，较短期机械或热刺激更为可靠的动物疼痛模型，可普遍应用于疼痛机制、痛觉生理学和药理学的研究及检测、筛选药物的镇痛效应、镇痛药物评价。
1、实验材料
受试化合物临用时0.5％氯化钠注射液(0.5％CMC-Na)配成相应剂量。
甲醛溶液：实验时用0.9％氯化钠注射液稀释成5％福尔马林溶液。
2、实验动物
SD大鼠60只，体重(240～350g)，雌雄各半，饲养1周适应环境，实验期间大鼠饲养在标准条件下，自由摄取水和食物。
3、实验方法
SD大鼠60只，，体重240～350g，随机分为6组，每组10只，雌雄各半，分别为模型组、普瑞巴林组，化合物2高、中、低剂量组。
(1)灌胃给予相应受试化合物，模型组灌胃给予50％PEG400。
(2)灌胃给药1小时后大鼠左后足底皮下注射5％的福尔马林50ul造模，以形成皮丘为造模型成功标准，若注射足出血，则该只动物舍去不用。
(3)观察造模后第1-2分钟、5-6分钟内的抬腿次数和10-61分钟之间以5分钟为时间段第1分钟的抬腿次数(10-11，15-16，20-21，25-26，30-31，35-36，40-41，45-46，50-51，55-56，60-61)。
(4)数据统计处理：分别计算第一相(1-10min)和第二相(10-60min)大鼠抬腿次数总和，实验数据用表示，采用SPSS统计软件，先进行方差齐性检验，若方差齐则进行单因素方差分析，两两比较采用Dunnett检验，以P＜0.05为差异有显著性。
表3化合物对福尔马林致痛大鼠抬腿次数的影响
(Mean±SD)
在第一相疼痛中，化合物2的1mg/kg与3mg/kg组的大鼠抬腿次数与模型组相比，明显减少，就有统计学意义(P<0.05),见表3。
在第二相疼痛中，化合物2的0.3mg/kg，1mg/kg与3mg/kg组的大鼠抬腿次数与模型组相比，明显减少，就有统计学意义(P<0.05),见表3。
C、组合物实施例
实施例26、片剂
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
Claims (10)
1.一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐或它的前药，
其中：m为0、1、2或3；
R1、R2和R3分别独立地为选自氢、任选取代的C1-5烷基，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
R4为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、羰基、卤素、氰基中的一种；
Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，
或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、羟基、任选取代的芳基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成
其中R5和R6分别独立地为任选取代的C1-5烷基，R7和R8分别独立地为选自氢、任选取代的C1-5烷基、羟基、叔丁氧羰基、羰基中的一种或几种，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
n为0，1或2；以及
X为氧，氮，或CH中的一种。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R4为乙基、乙酰基、丙酰基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述的R5和R6分别独立地为任选取代的甲基、乙基、丙基，R7和R8分别独立地为选自氢、甲基、乙基、丙基，羟基、叔丁氧羰基、羰基中的一种或几种，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
n为0，1或2；以及
X为氧，氮，或CH中的一种。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其特征在于，所述化合物为下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一药学上可接受的盐或它的前药：
8.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1～7任一项所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体中由H3受体介导的疾病或病症的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的由H3受体介导的疾病或病症是癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症中的一种。
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