CN102267966A - 取代的苯并吡喃酮类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及取代的苯并吡喃酮类衍生物及其应用。取代的苯并吡喃酮类衍生物具有式(I)结构，经实验发现，该类化合物可应用于制备治疗神经精神类疾病药物方面。

Description

取代的苯并吡喃酮类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及取代的苯并吡喃酮类衍生物及其应用。
背景技术
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。
精神分裂症是最严重的心理疾病，全球范围内约有1％的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据Datamonitor的一项调查研究显示，超过1/3的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。
传统上习惯把通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的EPS副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。
20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮(Ziprasidone，)、利培酮(Risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT1A、2A、2C)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1、α2)的亲和力远比对D2受体的要高，导致D2/5-HT2A的比值较低。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。
阿立哌唑是一种苯丁哌唑嗪类化合物，2002年11月已获FDA批准上市。该药具有独特的作用机制，与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，与D4、5-HT2c、5-HT7、α1、H1受体及5-HT重吸收位点具有中度亲和力。阿立哌唑是通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症，具有稳定多巴胺系统活性的作用。临床试验研究表明，阿立哌唑对精神分裂症阳性和阴性症状都有效，长期应用还能降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。其EPS不良反应及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或前述的非典型抗精神病药都小。
5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如olanzapine，aripiprazole等)对5-HT1AR的高亲和力及其低的EPS副作用均说明5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍(M.J.Millan，Improvingthe treatment of schizophrenia：focus on serotonin 5-HT1A receptors，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，295，853-861.)。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-HT2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用(H.Y.Meltzer，S.Matsubara and M.A.Lee，Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1，D-2 andserotonin 2pKi values，J.Pharmacol.Exp.Ther.1989，251，238-246.)。另外，5-HT2C受体与体重增加密切相关(G.P.Reynolds，M.J.Hill and S.L. Kirk，The 5-HT2C receptor and antipsychoticinduced weight gain-mechanisms and genetics，J.Psychopharmacol.2006，20，15-18)。
D3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，脑内有两条主要DA神经通路，一条是黑质纹状体通路调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区伏隔核前额叶皮层DA通路与学习认知和情感活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该DA通路也是脑内奖赏效应(reward efects)的主要通路，D3R在两条DA神经通路中都有分布，并和其他DA受体亚型间存在着复杂相互作用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标，选择性D3受体的拮抗作用能减少精神分裂症的消极和认知症状，此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病(M.J.Millan and M.Brocco，Cognitive impairment in schizophrenia：a review of developmentaland genetic models，and pro-cognitive profile of the optimised D(3)＞D(2)antagonist，S33138，Therapie.2008，63，187-229)。
动物的僵住症是指一种以肌肉强直和运动不能为特征的状态，是研究锥体外系功能状况常用的动物模型。多种药物，包括安定剂和阿片受体激动剂等均可诱发僵住症。通常认为，僵住症与中枢神经系统中乙酰胆碱/多巴胺功能的平衡失调有关。研究资料表明，在黑质纹状体存在DA-ACh-GAB-ADA神经环路，该神经环路与僵住症密切相关。阿片神经元从该环路的旁侧参与控制DA神经元或GABA神经元。(陆颖，韩容，梁建辉.曲马朵对吗啡所致小鼠僵住症的影响.中国药理学与毒理学杂志，2004，18(5)：360-364.)因此，寻找一个多受体结合副作用小的抗精神分裂症药物对临床治疗具有重要意义。
CN 201110086701中公布了一类苯并吡喃-哌嗪衍生物，体外实验显示其对多巴胺D2，D3，5HT1A和5HT2A受体具有较高的亲和力，具有抗精神分裂症活性。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的具有活性的苯并吡喃酮类衍生物。
本发明的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在预防或治疗中枢神经系统疾病方面的应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案达到：
一种具有式(I)结构的苯并吡喃酮类衍生物，
Figure BDA0000080246230000031
其中，
虚线处为单键或双键；
R1、R3或R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-5烷基或取代或未取代的C1-5烷氧基，所述取代基为卤素、氨基或羟基；
R2选自氢、C1-5烷基。
式(I)化合物中，所述的R1优选氢、苯基、卤代苯基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C1-5羟烷基，进一步优选R1为氢、苯基、甲基、三氟甲基或羟甲基。
式(I)化合物中，所述R3优选氢、卤素或C1-5烷基，进一步优选氢、氯或甲基。
式(I)化合物中，所述R4优选氢、卤素或C1-5烷基，进一步优选氢或氯。
式(I)化合物中，所述的R2优选氢、或甲基。
式(I)化合物中，所述的R2、R3、R4为氢时，R1优选氢、苯基、甲基、三氟甲基或羟甲基；当R4为氯时，R1为甲基，R2、R3为氢；当R4为氢时，R1为甲基，R2为氢或甲基，R3为氯或甲基。
式(I)所示的苯并吡喃酮类衍生物特别优选自如下化合物：
(1)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(2)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(3)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-苯基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(4)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-(三氟甲基)-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(5)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-羟甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(6)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(7)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4，8-二甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(8)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-6-氯--2氢-苯并吡喃-2-酮；
(9)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-3，4-二甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(10)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-2-烯丁氧基))-4-甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮。
所述的式(I)结构的苯并吡喃酮类衍生物进一步特别优选自：
(2)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(6)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(8)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-6-氯--2氢-苯并吡喃-2-酮。
本发明所述化合物可与酸形成药学上可接受的阴离子盐：如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以产生抗精神病作用的本发明化合物的抗精神病组合物。
本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4％至约70％。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
本发明提供的化合物，及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
通式(I)的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式(I)化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
此外，本发明提供的化合物以及由化合物组成的药物组合物可在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍的药物中应用，所述中枢神经系统障碍选自精神障碍、精神分裂症、焦虑症、人格障碍、抑郁症、狂躁症、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、帕金森病、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血；优选精神分裂症。
本发明的有益效果：
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对多巴胺D2，D3，5HT1A和5HT2A受体具有较高的亲和力，尤其对5-HT1A和D3受体的亲和力非常高，有可能显著的改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，同时对D2和5-HT2A亲和力较高，可能对阳性和阴性症状都有效，并减少锥体外系等不良反应。另外对与5-HT2C(降低慢性下的肥胖风险治疗)亲和力低，可以降低EPS，乳泌素增加，体重增加和QI间隙延长等副作用的发生。
动物试验结果显示，这类化合物既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。表明其有明显的抗精神分裂作用。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对精神分裂症有治疗作用。
本发明提供的新化合物，在对CN 201110086701中公布的苯并吡喃-哌嗪类化合物做进一步修饰，得到的新化合物具有比原化合物更好的抗精神分裂症活性，体外试验显示，相比CN201110086701公开的优选化合物A和B在保持了与D2和5-HT2A高亲和力的情况下，对5-HT1A和D3受体的亲和力非常高，有可能显著的改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍并减少锥体外系等不良反应。
体内试验研究显示，本发明公布的化合物与CN 201110086701公布的化合物相比，僵住症/MK-801诱导高活动性以及僵住症/阿扑吗啡攀爬的比值比较大，说明该类化合物锥体外系副作用可能会比较低。
具体实施方式
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
A、合成方面的实施例
实施例1、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))--2氢-苯并吡喃-2-酮(1)；
Figure BDA0000080246230000061
1)取间苯二酚5.5g，d，1-苹果酸6.7g，加入70％HClO450ml，加热到90℃反应，溶液慢慢变澄清，4小时后反应完毕，冷至室温，将反应液倒入冰水混合物中，有大量固体析出，过滤，滤饼水洗，用95％的乙醇重结晶得白色晶体4.5g，熔点226-228℃，收率60.8％。
2)取第一步产物5g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml，1，4-二溴丁烷8.2g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体5.4g，熔点55-57℃，收率60.7％。
3)取第二步产物0.52g，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐0.65g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈25ml，加热回流反应12小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析得白色固体0.55g。1HNMR(CDCl3)δ1.73-1.88(m，4H)，2.49(t，2H，J＝15.2Hz)，2.68(s，br，4H)，3.11(s，br，4H)，3.86(s，3H)，4.06(t，2H，J＝12.4Hz)，6.24(d，1H，J＝9.2Hz)，6.81-7.00(m，6H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.63(d，1H，J＝9.6Hz).MS(ESI)m/z 409.3([M+H]+)
实施例2、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮(2)
1)取30ml浓硫酸，冰浴下搅拌，加入间苯二酚5.5g，滴加乙酰乙酸乙酯9.2g，溶液由浅黄变为黄色，18小时后反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，析出白色固体，过滤，滤饼水洗至中性，用75％的乙醇重结晶得白色晶体8.5g，熔点186-188℃，收率73.9％。
2)取第一步产物5g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml和1，4-二溴丁烷8.7g，加热回流反应4小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体6.5g，熔点58-60℃，收率77.8％。
3)取第二步产物0.5g，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐0.6g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈25ml，加热回流20小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，用过柱得白色固体0.52g。
1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.88(m，6H)，2.40(s，3H)，2.47(t，2H，J＝15.2Hz)，2.68(s，br，4H)，3.11(s，br，4H)，3.87(s，3H)，4.06(t，2H，J＝12.8Hz)，6.13(s，1H)，6.81-7.00(m，6H)，7.49(d，1H，J＝8.8Hz).m/z 423.3([M+H]+).
实施例3、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-苯基-2氢-苯并吡喃-2-酮(3)
1)取间苯二酚5.5g，苯甲酰乙酸乙酯9.6g，再加入30ml磷酸，室温搅拌，溶液由浅黄变为黄色，12小时后反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，有大量固体析出，过滤，滤饼水洗，用95％的乙醇重结晶得白色晶体9.3g，熔点237-239℃，收率80.9％。
2)取第一步产物4.8g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml和1，3-二溴丙烷8.4g，加热回流反应4小时，冷至室温，过滤，旋干溶剂，过柱得白色固体5.6g，熔点67-69℃，收率78.0％。
3)取第二步产物0.5g，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐0.6g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈25ml，加热回流反应24小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体0.51g，熔点：185-187℃，收率73.9％。。
1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.90(m，4H)，2.51(t，2H，J＝14.8Hz)，2.69(s，br，4H)，3.12(s，br，4H)，3.86(s，3H)，4.08(t，2H，J＝12.4Hz)，6.21(d，1H，J＝9.2Hz)，6.77-7.00(m，6H)，7.36-7.51(m，6H).m/z485.3([M+H]+).
实施例4、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-(三氟甲基)-2氢-苯并吡喃(4)
1)取30ml浓硫酸，冰浴下搅拌，加入间苯二酚5.5g，滴加三氟乙酰乙酸乙酯9.2g，溶液由浅黄变，反应18小时，将反应液倒入冰水混合物中，有大量白色固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，用75％的乙醇重结晶得白色晶体8.5g，熔点218-220℃，收率73.9％。
2)取第一步产物4.6g，无水碳酸钾6g，丙酮50ml和1，3-二溴丙烷8.4g，加热回流反应4小时，冷至室温，过滤，旋干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体5.6g，熔点72-74℃，收率80.1％。
3)取第二步产物0.5g，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐0.6g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈25ml，加热回流反应12小时，冷至室温，过滤，旋干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体0.50g。
1H NMR(CDCl3)δ1.77-1.90(m，4H)，2.54(t，2H，J＝15.2Hz)，2.74(s，br，4H)，3.14(s，br，4H)，3.86(s，3H)，4.09(t，2H，J＝12.4Hz)，6.61(s，1H)，6.85-7.00(m，6H)，7.61(d，1H，J＝1.2Hz).m/z479.2([M+H]+).
实施例5、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-羟甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮(5)；
1)取50ml浓硫酸，冰浴下搅拌，加入间苯二酚5.5g，滴加4-氯乙酰乙酸乙酯8g，溶液变浅黄色，慢慢变浑浊，在室温下反应过夜。将反应液倒入冰水混合物中，有大量白色固体析出，过滤，滤饼水洗，滤饼用40％的乙醇重结晶得白色晶体7.5g，熔点183-185℃，收率84％。
2)取第一步的产物5g，加入300ml水，加热回流反应30h。反应完毕，趁热过滤，将滤液用冰冷却，有针状固体析出，放置1小时，有大量固体析出，过滤，滤饼水洗，干燥，用30％的乙醇重结晶，得白色固体4.1g，熔点212-214℃，收率91％。
3)取第二步的产物6g，无水碳酸钾8g，丙酮100ml和1，3-二溴丙烷8g，加热回流反应12小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体4.5g，收率72.68％。
4)取第三步的产物0.62g，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐0.6g，无水碳酸钾2g，碘化钾0.2g和乙腈25ml，加热回流反应12小时，冷至室温，蒸干溶剂，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得浅黄色油状物，过柱得白色固体0.3g。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.07(m，4H)，2.62(t，2H，J＝15.2Hz)，2.71(s，br，4H)，3.12(s，br，4H)，3.87(s，3H)，4.10(t，2H，J＝12.8Hz)，4.86(d，1H，J＝1.2Hz)，6.46(s，1H)，6.83-6.95(m，6H)，7.39(d，1H，J＝9.6Hz).m/z 439.3([M+H]+).
实施例6、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2氢-苯并吡喃-2-酮(6)
用2-氯间苯二酚替换实施例2中的间苯二酚为原料，按实施例2的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.95(m，4H)，2.40(s，3H)，2.52(t，2H，J＝14.8Hz)，2.68(s，br，4H)，3.10(s，br，4H)，3.87(s，3H)，4.18(t，2H，J＝12.8Hz)，6.17(s，1H)，6.86-6.93(m，5H)，7.45(d，1H，J＝9.2Hz)MS(ESI).m/z 457.2([M+H]+).
实施例7、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4，8-二甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮(7)
用2-甲基间苯二酚替换实施例2中的间苯二酚为原料，按实施例2的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.93(m，4H)，2.31(s，3H)，2.40(s，3H)，2.51(t，2H，J＝14.8Hz)，2.68(s，br，4H)，3.11(s，br，4H)，3.87(s，3H)，4.10(t，2H，J＝12.8Hz)，6.12(s，1H)，6.82-7.00(m，5H)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz).MS(ESI)m/z 437.3([M+H]+).
实施例8、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-6-氯--2氢-苯并吡喃-2-酮(8)
用4-氯间苯二酚替换实施例2中的间苯二酚为原料，按实施例2的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.95(m，6H)，2.01-2.20(m，3H)，2.40(s，3H)，2.50(t，2H，J＝15.2Hz)，3.08-3.10(m，3H)，3.85(s，3H)，4.13(t，2H，J＝12.8Hz)，6.17(s，1H)，6.85-6.86(m，1H)，7.04-7.05(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.57-7.71(m，2H)，MS(ESI)m/z 457.2([M+H]+).
实施例9、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-3，4-二甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮(9)
用2-甲基乙酰乙酸乙酯替换实施例2中的乙酰乙酸乙酯为原料，按实施例2的方法合成制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.74-1.87(m，4H)，2.18(s，3H)，2.36(s，3H)，2.50(t，2H，J＝15.2Hz)，2.68(s，br，4H)，3.11(s，br，4H)，3.87(s，3H)，4.04(t，2H，J＝12.4Hz)，6.78-6.99(m，6H)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz).MS(ESI)m/z 437.3([M+H]+).
实施例10、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-2-烯丁氧基))-4-甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮(10)
用1，4二溴-2-丁烯替换实施例2中的1，4二溴丁烷，按实施例2的方法得到目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.67(s，br，4H)，3.13-3.15(m，6H)，3.86(s，3H)，4.60(d，2H，J＝5.2Hz)，5.92-5.97(m，2H)，6.13(s，1H)，6.82-7.00(m，6H)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz).MS(ESI)m/z 421.2([M+H]+).
B、药理方面的实施例
实施例11
5HT1A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2，下同)匀浆3-4s，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml缓冲液用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-8-OH-DPAT(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；5-HT，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
(1)先将制备好的膜用适量的缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2)在匀浆机分散均匀，备用。
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL。
(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入5-HT 100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-8-OH-DPAT 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
(5)将各反应管37℃温孵10min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
实验结果见表1。
实施例12
5HT2A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液：取6.05gTris溶于1000ml双蒸水中，用浓HCl调PH为7.5；下同)匀浆3-4s，匀浆4次，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml缓冲液用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，(重复三次离心)，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；Methysergide，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
(1)先将制备好的膜用适量的缓冲液在匀浆机分散均匀，备用。
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入Methysergide 100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-Ketanserin 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
(5)将各反应管37℃温孵15min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
实验结果见表1。
实施例13
D2膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含NaCl 120mM、KCl 5mM、MgCl2 1mM、CaCl2 1mM；下同)，匀浆3-4s，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，将匀浆完的试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml3ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml3ml缓冲液，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-Spiperone(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；Butaclamol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
(1)先将制备好的膜用适量的3ml缓冲液，备用。
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入100μL Butaclamol(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-Spiperone 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
(5)将各反应管37℃温孵20min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
实验结果见表1。
实施例14、D3受体实验
细胞
HEK-293细胞(购自Perkinelmer)，经48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃上清，收胞体，存放于-200C冰箱保存。实验时用Tris-Cl(pH 7.4)重悬。
实验材料：
D3受体同位素配基[3H]-Spiperone，购自Amersham公司；(+)Butaclamol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；脂溶性闪烁液。Tris由吉泰科技有限公司分装。
实验方法：
受体竞争结合实验：将受试化合物与放射性配基各20ul及160ul受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物(即(+)Butaclamol)终浓度均为10μmol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl，PH 7.4)3mlX3次，用微波炉4～5min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各受试化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
实验结果见表1。
实施例15、5HT2C膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液：取6.05gTris溶于1000ml双蒸水中，用浓HCl调PH为7.5，下同)匀浆3-4s，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，(重复三次离心)，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-mesulergine(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；mianserin，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
(1)先将制备好的膜用适量的3ml缓冲液，备用。
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入mianserin 100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-mesulergine 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
(5)将各反应管37℃温孵15min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
实验结果见表1。
由表1所示的体外实验结果表明化合物2、6和8对四种受体(D2，D3，5HT1A和5HT2A)较强的亲和力，而对5HT2C的亲和力低。
实施例16、MK-801诱导的高活动性化合物体内抗精神分裂活性
实验动物及试剂
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
抗坏血酸，国药集团化学试剂有限公司；
MK-801，由美国Sigma公司生产，配制方法：用0.1％的维生素C配成1mg/ml的溶液；
受试阳性药物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平；
吐温80，浓度10％。
实验方法
选择体重合格的小鼠，随机分为空白组、模型组、阳性对照组(利培酮组)、药物组。空白组、模型组灌胃10％吐温0.1ml/10g，阳性对照组灌胃给利培酮0.1mg/kg，药物组分别灌胃给与相应剂量药物。给药后1h空白组腹腔注射0.1％抗坏血酸0.1ml/10g，模型组、阳性对照组(30min)、药物组腹腔注射MK-801溶液0.1mg/kg。其后测定各组小鼠90分钟内自发活动。结果见表2。
实施例17、阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验
实验动物
健康KM小鼠，雄性，体重18～22g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂
受试阳性药物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平；
阿扑吗啡，Sigma公司提供，临用前0.9％NaCl(含0.1％维生素C)溶解，现配现用；
维生素C，F20061113，国药集团化学试剂有限公司；
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司。
仪器：自制攀爬笼，秒表。
实验方法：阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验
KM小鼠，雄性，体重18～22g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各剂量组(具体给药剂量见下表)，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物(溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水)，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药1小时后皮下注射阿扑吗啡(1mg/kg)，体积为0.1ml/10g。注射阿扑吗啡后，立即放入攀爬笼中，适应5分钟，观察注射阿扑吗啡后第10-11，20-21，30-31分钟的行为并进行评分，化合物组能明显缩短持续攀爬总路程数，与空白对照组、模型组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。实验结果见下表3。
实施例18、僵住症实验方法
实验动物
健康昆明种小鼠，雌雄各半，(22±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂：
受试药、化合物A、化合物B、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮
仪器：
自制抓棒器材：小鼠盒内放置直径0.3cm，高于工作台5cm的不锈钢棒。
实验方法：
KM小鼠，雌雄各半，体重20～24g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各剂量组，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物(溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水)，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药30min、60min、90min时，将小鼠两只前爪轻柔地放在长20cm，直径0.3cm，高于工作台5.5cm的小棒上，再将动物后肢轻放于盒底面，记录小鼠两只前爪在棒上保持姿势的持续时间，以30s僵直不动为阳性反应。如果小鼠前爪一直没有放下，60s时终止观察。统计每个化合物剂量组阳性反应动物数，结果见表3。
本实验结果表明：与模型组相比，利培酮，化合物2，6和8既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS，表明其有明显的抗精神分裂作用。
实施例19、急性毒性研究
序贯法之限度实验取KM小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。)
半数致死量法预试验取KM小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
结果见表3：化合物2、6和8的小鼠单次灌服的LD50大于2000mg/kg，与阿立哌唑(93mg/kg)和齐拉西酮(＞2000mg/kg)相当，远远高于利培酮(82.1mg/kg)，具有较小的急性毒性。
表1化合物对各受体的抑制率或IC50
Figure BDA0000080246230000171
Figure BDA0000080246230000181
(注：a表示单元格中数据为IC50值)
表2.化合物对MK-801高活动小鼠90min内活动路程的影响
Figure BDA0000080246230000182
注：与模型组比较：**p＜0.01，*p＜0.05，与空白组比较：#p＜0.01。
表3.优选化合物体内动物模型试验结果
Figure BDA0000080246230000191
表3中的化合物A和化合物B为CN201110086701中公开的化合物，结构见表1，制备方法见CN201110086701说明书实施例1和实施例7。
C、制剂实施例
本发明制剂处方的典型实施例如下：
实施例20、片剂
Figure BDA0000080246230000192
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例21、胶囊剂(230mg)
Figure BDA0000080246230000201
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。
实施例22、悬液
制备用于口服施用的水悬液，每一毫升中包含1到5mg的所述实施例1～10中的任一种、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的安息香酸钠、500mg山梨醇和水(加至1ml)。
实施例23、注射剂
通过将1.5wt％的本发明中的活性成分置于含10体积％的丙二醇的水中搅拌来制备胃肠外的组合物。
实施例24、栓剂
将含20mg化合物8与100g大豆卵磷脂和1400g可可油一起熔化，倒入模具中使其冷却。每支栓剂含20mg活性成分。
应当认为合理的变化并不偏离本发明的范围。对于本领域技术人员显而易见的是，如上所述的本发明可在许多方面进行变化。

Claims (13)

1.一种具有式(I)结构的苯并吡喃酮类衍生物，
Figure FDA0000080246220000011
其中，
虚线处为单键或双键；
R1、R3或R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-5烷基或取代或未取代的C1-5烷氧基，所述取代基为卤素、氨基或羟基；
R2选自氢或C1-5烷基。
2.根据权利要求1所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于所述的R1选自氢、苯基、卤代苯基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C1-5羟烷基。
3.根据权利要求2所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于所述的R1选自氢、苯基、甲基、三氟甲基或羟甲基。
4.根据权利要求1所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于：所述的R3或R4分别独立地选自氢、卤素或C1-5烷基。
5.根据权利要求4所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于所述的R3为氢、氯或甲基；所述R4为氢或氯。
6.根据权利要求1所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于：所述的R2选自氢或甲基。
7.根据权利要求1所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于：所述的R2、R3、R4为氢时，R1选自氢、苯基、甲基、三氟甲基或羟甲基。
8.根据权利要求1所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于：当所述的R4为氯时，R1为甲基，R2、R3为氢；当所述的R4为氢时，R1为甲基，R2为氢或甲基，R3为氯或甲基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于：所述的式(I)结构的苯并吡喃酮类衍生物选自：
(1)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))--2氢-苯并吡喃-2-酮；
(2)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(3)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-苯基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(4)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-(三氟甲基)-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(5)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-羟甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(6)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(7)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4，8-二甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(8)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-6-氯--2氢-苯并吡喃-2-酮；
(9)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-3，4-二甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(10)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-2-烯丁氧基))α-4-甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮。
10.根据权利要求9所述的苯并吡喃酮类衍生物，其特征在于：所述的式(I)结构的苯并吡喃酮类衍生物选自：
(2)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(6)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2氢-苯并吡喃-2-酮；
(8)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-6-氯--2氢-苯并吡喃-2-酮。
11.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含权利要求1所述的式(I)化合物和药学上可接受的辅料。
12.权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于：所述中枢神经系统障碍选自精神障碍、精神分裂症、焦虑症、人格障碍、抑郁症、狂躁症、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、帕金森病、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血；优选精神分裂症。
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