CN115894325A - 一种含有芳基哌嗪结构的衍生物、组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有芳基哌嗪结构的衍生物、组合物及其应用，该衍生物为具有如结构通式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受盐；该组合物包括含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。本发明还提供含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁疾病药物方面的应用。该衍生物不仅能对5‑HT1A受体和5‑HT2A受体具有较高的亲和力，还能对5‑HT转运体(SERT)和去甲肾上腺素转运体(NET)具有良好的亲和力；将其应用治疗抑郁症中，可具有反应率高、起效时间短、副作用小等特点，以满足临床用药的需求。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种含有芳基哌嗪结构的衍生物、组合物及其应用。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神障碍疾病，主要表现为情绪低落、兴趣减退﹑快感缺失等症状。部分严重的患者可能还会出现焦虑、自责自罪、自杀未遂等行为。研究发现，SERT的基因多态性与抑郁症的发生密切相关，中缝背核SERT的缺失能够促使5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT或serotonin)能神经元活性降低，脑内5-HT水平低下会导致抑郁症发生。血清素转运体或称5-HT转运体(serotonin transporter，SERT或5-hydroxytryptamine，5-HTT)是一种依赖Na+/Cl--的高亲和力跨模转运蛋白，具有12个跨膜区，N端和C端均位于胞质中，其对5-HT具有高度亲和力，是5-HT能传递信号的关键调制器，5-HTT能够重新摄取突触间隙内的5-HT，从而调节神经信号的转导。抑制5-羟色胺转运体可以明显提高突触间隙5-HT的浓度和药物作用的选择性，从而可以改善病人的抑郁情绪和药物的不良反应。
选择性5-HT重摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)是目前临床应用最广泛的一类抗抑郁药。与其它去甲肾上腺素重摄取抑制剂(如三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂)抗抑郁药物相比，该类药物的选择性高、安全性较好﹑副作用明显低于三环类，但该类药物的活性与三环类相当，并且是心血管并发抑郁症病人的首选药物。氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕罗西汀(Paroxetine)、西酞普兰(Citalopram)以及舍曲林(Sertraline)被我国精神医学界形象地称为“五朵金花”。选择性5-羟色胺转运体抑制剂是SSRIs中的重要子群，SSRIs类抗抑郁药虽然在临床应用广泛，但因某些药物反应率低，起效时间长，并有潜在的副作用，仍有相当的病人经各种治疗无效，有的仍需求助于电惊厥治疗。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种含有芳基哌嗪结构的衍生物和组合物，该衍生物不仅能对5-HT1A受体和5-HT2A受体具有较高的亲和力，还能对5-HT转运体(SERT)和去甲肾上腺素转运体(NET)具有良好的亲和力；将其应用治疗抑郁症中，可具有反应率高、起效时间短、副作用小等特点，以满足临床用药的需求。
本发明的目的之二是提供含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁疾病药物方面的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种含有芳基哌嗪结构的衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受盐：
其中，Z为-(CH2)i-或取代的-(CH2)i-，i为1-6的整数，所述取代的-(CH2)i-中的取代基为羟基或甲基；Q为N或CH；n和m分别为0、1或2；
R1选自氢、卤素、C1-5的烷氧基、C1-5烷基、取代的C1-5烷基中的一种，R2选自氢、C1-5烷氧基、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、芳基、取代芳基中的一种，取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素中的一种。
优选的，R1选自甲基、乙基、N,N-二甲氨基中的一种。
优选的，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐中的一种。
优选的，所述含有芳基哌嗪结构的衍生物为：
1-(5-(1-羟基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(1-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(1-羟基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(1-羟基-3-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(1-羟基-3-(4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)丙烷-1-酮、
5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)-N，N-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺、
1-(5-(1-羟基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(1-羟基-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(1-羟基-3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)丙烷-1-酮、
5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)-N，N-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺、
1-(5-(3-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，该药物组合物是含有足以产生疼痛、神经痛镇痛活性的化合物。
本发明进一步还提供了本发明的含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁疾病药物方面的应用。
本发明衍生物的通用合成方法是先合成一个酰化吲哚啉或四氢(异)喹啉，然后使之与一个直链的氯代酰氯反应后，再与不同取代基的芳基哌嗪(哌啶)而反应后，再经硼氢化钠还原即得目标化合物。例如：
本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg～2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01～1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂，例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的衍生物不仅对5-HT1A受体和5-HT2A受体具有较高的亲和力，还对5-HT转运体(SERT)和去甲肾上腺素转运体(NET)具有良好的亲和力；将其应用治疗抑郁症中，具有反应率高、起效时间短、副作用小等特点，满足临床用药的需求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
1-(5-(1-羟基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备，反应式为：
具体制备过程为：
(1)取吲哚啉5.0g，加入50ml丙酮，然后慢慢加入乙酰氯3.3g，搅拌至回流，4h后反应完毕；冷至室温，浓缩反应液，用乙酸乙酯溶解后，依次经过水洗、无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、打浆得白色固体6.3g，收率为93.2％；
(2)取步骤(1)得到的产物5.0g，加入4.9g 3-氯丙酰氯和25mL1,2-二氯乙烷，冰水浴降温至0℃左右，分批次加入11.8g无水三氯化铝，内温控制0℃左右，加完后保温0.5h，撤去冰水浴，室温反应2h；加入冰水淬灭体系，依次经过过滤、用乙酸乙酯萃取、水洗、无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、柱层析(PE：EA＝6：1)得固体6.8g，收率87.3％；
(3)取步骤(2)得到的产物0.5g，加入1-苯基哌嗪0.35g、无水碳酸钾1g、碘化钾0.01g和DMF 25ml，80℃反应7h，冷至室温，加入100ml自来水，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得浅黄色油状物，柱层析得白色固体0.53g；
(4)取步骤(3)得到的产物0.5g，加入50ml甲醇，冰水浴下缓慢加入0.098g硼氢化钠，缓慢升温至室温，然后室温反应1h，加入100ml自来水，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得浅黄色油状物，柱层析得无色油状物0.45g。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.95–7.79(m,2H),7.35–7.20(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),4.96(dd,J＝7.7,3.9Hz,1H),4.10(t,J＝8.4Hz,2H),3.23(t,J＝8.4Hz,2H),3.02(t,J＝4.7Hz,6H),2.82(ddd,J＝13.1,8.7,4.6Hz,3H),2.68(dt,J＝12.9,4.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.90(dq,J＝9.2,4.2Hz,2H).MS(ESI)m/z 380.2([M+H]+).
实施例2
1-(5-(1-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(吡啶-2-基)哌嗪”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28–8.12(m,2H),7.51(ddd,J＝8.7,7.2,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(t,J＝7.1Hz,2H),4.94(dd,J＝7.9,3.6Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.62(t,J＝5.0Hz,5H),3.22(t,J＝8.4Hz,2H),2.77(dt,J＝11.9,5.0Hz,3H),2.63(dp,J＝11.1,4.9Hz,3H),2.24(s,3H),1.94–1.88(m,2H).MS(ESI)m/z 381.2([M+H]+).
实施例3
1-(5-(1-羟基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(嘧啶-2-基)哌嗪”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27–8.12(m,2H),7.53–7.48(m,1H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(t,J＝7.1Hz,1H),4.95(dd,J＝7.9,3.6Hz,1H),4.10(t,J＝8.4Hz,2H),3.63(t,J＝5.0Hz,5H),3.24(t,J＝8.4Hz,2H),2.81–2.75(m,3H),2.66–2.60(m,3H),2.24(s,3H),1.92–1.89(m,2H).MS(ESI)m/z 382.2([M+H]+).
实施例4
1-(5-(1-羟基-3-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.20(t,J＝6.8Hz,3H),7.07–6.97(m,2H),4.95(dd,J＝7.7,3.9Hz,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.01(t,J＝4.7Hz,6H),2.80(ddd,J＝13.1,8.7,4.6Hz,3H),2.68(dt,J＝12.9,4.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),1.90(dq,J＝9.2,4.2Hz,2H).MS(ESI)m/z 394.2([M+H]+).
实施例5
1-(5-(1-羟基-3-(4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(3-甲基苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),6.81–6.70(m,4H),4.94(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),4.08(t,J＝8.5Hz,2H),3.30–3.19(m,6H),2.81(td,J＝10.3,9.5,4.5Hz,4H),2.66(dt,J＝9.2,5.2Hz,3H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.90(dq,J＝9.8,4.3Hz,2H).MS(ESI)m/z 394.2([M+H]+).
实施例6
1-(5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,2H),4.95(dd,J＝7.6,3.9Hz,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.22(t,J＝8.4Hz,2H),2.98(t,J＝4.7Hz,4H),2.80(ddd,J＝13.1,8.6,4.5Hz,2H),2.68(dt,J＝12.8,4.5Hz,2H),2.29(s,3H),2.24(d,J＝2.0Hz,6H),1.89(p,J＝4.5Hz,2H),1.63(s,3H).MS(ESI)m/z 408.3([M+H]+).
实施例7
1-(5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)丙烷-1-酮的制备
用“1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，用“丙酰氯”代替实施例1步骤(1)中的“乙酰氯”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),4.91(dd,J＝7.8,3.7Hz,1H),4.03(t,J＝8.5Hz,2H),3.18(t,J＝8.4Hz,2H),2.94(t,J＝4.6Hz,7H),2.82–2.72(m,2H),2.66(dd,J＝11.0,6.3Hz,2H),2.43(q,J＝7.3Hz,2H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),1.93–1.81(m,2H),1.22(q,J＝7.3,5.9Hz,3H).MS(ESI)m/z 422.3([M+H]+).
实施例8
5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)-N，N-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺的制备
用“1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，用“N，N-二甲基甲酰氯”代替实施例1步骤(1)中的“乙酰氯”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(s,1H),7.15–7.04(m,2H),6.90(dd,J＝8.0,2.9Hz,3H),4.88(d,J＝8.1Hz,1H),3.90(t,J＝8.2Hz,2H),3.01(t,J＝8.2Hz,2H),2.93(d,J＝9.6Hz,11H),2.83–2.71(m,2H),2.66(d,J＝13.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),1.95–1.77(m,2H),1.25(s,2H).MS(ESI)m/z 437.3([M+H]+).
实施例9
1-(5-(1-羟基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝9.1Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),4.93(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.27–3.11(m,6H),2.80(ddt,J＝21.5,8.6,4.7Hz,4H),2.66(dq,J＝12.5,4.8Hz,3H),2.24(s,3H),1.89(dq,J＝9.6,4.7,4.2Hz,2H).MS(ESI)m/z 410.2([M+H]+).
实施例10
1-(5-(1-羟基-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(ddd,J＝8.3,5.7,3.2Hz,1H),6.96(d,J＝3.2Hz,2H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.95(dd,J＝7.9,3.6Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.28–3.07(m,6H),2.96–2.76(m,4H),2.75–2.63(m,3H),2.25(s,3H),1.97–1.82(m,2H).MS(ESI)m/z 410.2([M+H]+).
实施例11
1-(5-(1-羟基-3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),6.57(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.51–6.44(m,2H),4.93(dd,J＝7.8,3.7Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.24(dt,J＝16.7,6.7Hz,6H),2.80(td,J＝9.7,8.5,4.3Hz,4H),2.65(dt,J＝9.7,4.9Hz,3H),2.24(s,3H),1.90(dq,J＝9.8,4.8,4.2Hz,2H).MS(ESI)m/z410.2([M+H]+).
实施例12
1-(5-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(4-氟苯基)哌嗪”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(d,J＝6.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,2H),6.90(dd,J＝9.1,4.5Hz,2H),4.93(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.28–3.13(m,6H),2.82(td,J＝11.6,11.2,5.6Hz,4H),2.69–2.64(m,3H),2.24(s,3H),1.89(q,J＝4.3Hz,2H).MS(ESI)m/z 398.2([M+H]+).
实施例13
1-(5-(3-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(2-氟苯基)哌嗪”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(ddd,J＝12.4,7.0,4.3Hz,2H),7.01–6.92(m,2H),4.94(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.28–3.14(m,6H),2.81(ddd,J＝26.2,10.5,5.8Hz,4H),2.69(dq,J＝8.6,5.2,4.7Hz,3H),2.24(s,3H),1.90(dq,J＝9.7,4.7,4.3Hz,2H).MS(ESI)m/z 398.2([M+H]+).
实施例14
1-(5-(3-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(3-氯苯基)哌嗪”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(d,J＝5.3Hz,1H),7.19(t,J＝8.1Hz,2H),6.90(d,J＝2.3Hz,1H),6.87–6.79(m,2H),4.94(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.24(dt,J＝16.8,6.7Hz,6H),2.80(dq,J＝13.3,8.4,6.7Hz,4H),2.65(dt,J＝11.5,5.0Hz,3H),2.25(s,3H),1.90(p,J＝4.5Hz,2H).MS(ESI)m/z 414.2([M+H]+).
实施例15
1-(5-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(4-氯苯基)哌嗪”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.28–7.15(m,4H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.93(dd,J＝7.5,4.1Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.22(q,J＝8.0,6.4Hz,6H),2.79(ddt,J＝16.2,8.2,5.0Hz,4H),2.65(dt,J＝9.6,4.9Hz,3H),2.25(s,3H),1.90(dq,J＝9.1,4.2Hz,2H).MS(ESI)m/z 414.2([M+H]+).
实施例16
1-(5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.14(ddt,J＝6.9,5.4,1.9Hz,3H),6.92(ddd,J＝6.6,2.8,1.0Hz,1H),4.89(dd,J＝7.8,3.9Hz,1H),4.01(td,J＝8.6,2.0Hz,2H),3.15(t,J＝8.4Hz,2H),3.08(s,4H),2.88–2.53(m,6H),2.18(s,3H),1.88–1.79(m,2H).MS(ESI)m/z 448.2([M+H]+).
实施例17
1-(5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)丙烷-1-酮的制备
用“1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，用“丙酰氯”代替实施例1步骤(1)中的“乙酰氯”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.18–7.08(m,4H),6.93(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),4.89(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),4.01(t,J＝8.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H),3.09(s,5H),2.82–2.63(m,6H),2.41(q,J＝7.3Hz,2H),1.94–1.78(m,2H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z 462.2([M+H]+).
实施例18
5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)-N，N-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺的制备
用“1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，用“N，N-二甲基甲酰氯”代替实施例1步骤(1)中的“乙酰氯”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20(s,1H),7.19–7.13(m,2H),7.16–7.08(m,2H),6.98–6.87(m,1H),4.88(d,J＝7.5Hz,1H),3.89(t,J＝8.2Hz,2H),3.10(s,3H),3.05–2.93(m,4H),2.91(s,8H),2.78(m,2H),2.69(s,2H),1.94–1.80(m,2H).MS(ESI)m/z 477.2([M+H]+).
实施例19
1-(5-(3-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮的制备
用“1-环己基哌嗪”代替实施例1步骤(3)中的“1-苯基哌嗪”，其他过程均按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(dd,J＝7.5,4.0Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.21(t,J＝8.4Hz,2H),2.83–2.50(m,7H),2.24(s,3H),1.94–1.78(m,6H),1.65(d,J＝13.0Hz,5H),1.19(dq,J＝35.5,12.4Hz,6H).MS(ESI)m/z 386.3([M+H]+).
以上实施例制备得到的化合物的结构式如下表1所示：
表1实施例1-19分别制备得到的化合物的结构式
实施例20受体膜的制备及配体亲和性的测定(抑制率)
受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin，3H-8-OH-DPAT，[3H]-paroxetine，[3H]-Nisoxetine购自PerkinElmer公司；Methysergide，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Wallace 1450MicroBetaTriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品。CHO-5-HT1A细胞，ThermoFisher公司。
(1)5HT1A受体膜的制备及配体亲和性的测定(抑制率)
CHO-5-HT1A细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻，取1000g、4℃下离心10Min；弃上清液，取沉淀，向沉淀中加匀浆液(50mM Tris-HCl缓冲液，含1mM EDTA、0.1％的抗坏血酸、20μM优降宁和10mM MgSO4，pH＝7.4)混匀20-30s，然后取50000g、4℃离心15min，小心的弃去上层液，再次加入匀浆液(50mM Tris-HCl缓冲液，含1mM EDTA、0.1％的抗坏血酸、20μM优降宁和10mM MgSO4，pH＝7.4)混匀，取50000g、4℃离心15min离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
实验方法：
(1-1)将制备好的5HT1A受体膜中加入适量的匀浆液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2)，用匀浆机分散均匀，制成8mg/mL膜的混悬液备用；
(1-2)各反应管分别加入膜的混悬液100μL，匀浆液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2)100μL；
(1-3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2)，非特异性结合管(NB)加入5-HT 100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(1-4)各反应管分别加入放射性配体3H-8-OH-DPAT 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)；
(1-5)将各反应管37℃温孵10min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液(0.05M的Tris-HCl)充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
(1-6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
(2)5HT2A受体膜的制备及配体亲和性的测定(抑制率)
5HT2A受体膜的制备：大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液)于4档匀浆3-4s，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液)，于37℃条件下孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml匀浆液(0.05M的Tris-HCl缓冲液)，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液)，离心，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
实验方法：
(2-1)将制备好的5HT2A膜中加入适量的匀浆液(0.05M的Tris-HCl缓冲液)，用匀浆机分散均匀，制成210mg/mL膜的混悬液备用；
(2-2)各反应管分别加入膜的混悬液100μL，匀浆液(0.05M的Tris-HCl缓冲液)100μL；
(2-3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液(0.05M的Tris-HCl缓冲液)，非特异性结合管(NB)加入Methysergide 100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(2-4)各反应管分别加入放射性配体3H-Ketanserin 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)；
(2-5)将各反应管37℃温孵15min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的0.05M的Tris-HCl缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
(2-6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
(3)SERT和NET(组织)受体膜的制备
取大鼠脑皮层，加入匀浆液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH＝7.4)匀浆，取50000g、4℃离心10min，弃上清液，加入匀浆液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mMKCl，pH＝7.4)匀浆于37℃孵化10min，离心后取沉淀，再加入50mM的Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4)洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
SERT受体竞争结合试验
先将制备好的膜用适量的匀浆液(50mM Tris-HCl,NaCl 120mM，KCl 5mM，pH＝7.4)，用匀浆机分散均匀，制成210mg/mL膜的混悬液备用；各反应管分别加入膜的混悬液100μl；总结合管(TB)加入100μl匀浆液(50mM Tris-HCl，NaCl 120mM，KCl 5mM,pH＝7.4)，非特异性结合管(NSB)加入paroxetine 100μl(终浓度1.0*10-5M，各受试化合物结合管(CB)加入100μl受试化合物(终浓度1.0*10-5M)；各反应管分别加入放射性配体[3H]-paroxetine终浓度为0.5nM；将各反应管23℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH＝7.4)充分洗涤，
将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
NET受体竞争结合试验
先将制备好的膜用适量的匀浆液(50mM的Tris-HCl，pH＝7.4)，用匀浆机分散均匀，制成210mg/mL膜的混悬液备用；各反应管分别加入膜的混悬液100μl；总结合管(TB)加入100μl匀浆液(50mM的Tris-HCl，pH＝7.4)，非特异性结合管(NSB)加入100μldesipramine(终浓度1.0*10-5M，各受试化合物结合管(CB)加入100μl受试化合物(终浓度1.0*10-5M)；各反应管分别加入放射性配体[3H]-Nisoxetine终浓度为0.5nM；将各反应管25℃温孵30min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH＝7.4)充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(TB-SB)/(TB-NB)╳100％
TB：总结和常数；NB：非特异性结合常数；SB：化合物的结合常数。
实验结果见表2，体外实验结果表明：与度洛西汀相比，实施例3-6、实施例10-11、实施例13-14分别制备得到的化合物对5HT1A受体亲和力与之相当；实施例5和实施例6分别制备得到的化合物对SERT亲和力与之相当；实施例14制备得到的化合物对NET亲和力与之相当；实施例1、实施例3-6、实施例10、实施例12、实施例14分别制备得到的化合物对5HT2A受体亲和力与之相当；其中实施例5和实施例6分别制备得到的化合物对5HT1A、5HT2A以及SERT亲和力均较高，实施例14制备得到的化合物对5HT1A、5HT2A以及NET亲和力均较高，对SERT也有较好亲和力，对抑郁症具有潜在的治疗作用。
表2 化合物对各受体的亲和力结果(抑制率(％))
实施例21优选化合物动物体内抗抑郁活性研究
采用小鼠强迫游泳“不动”实验(forced swimming test)，以度洛西汀作为阳性对照药，对优选化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
实验前一天筛选出体重合格的小鼠并随机分组，每组8只，设立溶媒对照组和阳性对照组。各组采用灌胃(ig)给药，每次实验前1h给药。将小鼠放入透明的玻璃圆筒(水深15cm，水温23～25℃)中6min，并视频录像6min，之后软件或人工分析小鼠在6min游泳期间后4min的不动时间。
表3 实施例5、实施例6、实施例14分别制备得到的化合物灌胃给药对小鼠游泳不动时间的影响
*P<0.05，**P<0.01与空白对照组相比。
由表可知，在小鼠强迫游泳实验中，优选实施例5、实施例6、实施例14分别制备得到的化合物能明显缩短因绝望而停止不动的时间，不动时间越短，抗抑郁作用越强，在同等剂量下本发明制备得到的化合物的抗抑郁作用明显强于度洛西汀。
Claims (6)
1.一种含有芳基哌嗪结构的衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受盐：
其中，Z为-(CH2)i-或取代的-(CH2)i-，i为1-6的整数，所述取代的-(CH2)i-中的取代基为羟基或甲基；Q为N或CH；n和m分别为0、1或2；
R1选自氢、卤素、C1-5的烷氧基、C1-5烷基、取代的C1-5烷基中的一种，R2选自氢、C1-5烷氧基、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、芳基、取代芳基中的一种，取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种含有芳基哌嗪结构的衍生物，其特征在于，R1选自甲基、乙基、N,N-二甲氨基中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种含有芳基哌嗪结构的衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种含有芳基哌嗪结构的衍生物，其特征在于，所述衍生物为：
1-(5-(1-羟基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(1-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(1-羟基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(1-羟基-3-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(1-羟基-3-(4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)丙烷-1-酮、5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)-N，N-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺、1-(5-(1-羟基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(1-羟基-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(1-羟基-3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(3-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(3-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、1-(5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)丙烷-1-酮、5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)-N，N-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺、1-(5-(3-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁疾病药物方面的应用。
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