JPH0651678B2 - 鎮痛作用を持つアリールヘテロアリールカルビノール誘導体 - Google Patents

鎮痛作用を持つアリールヘテロアリールカルビノール誘導体

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JPH0651678B2
JPH0651678B2 JP63088020A JP8802088A JPH0651678B2 JP H0651678 B2 JPH0651678 B2 JP H0651678B2 JP 63088020 A JP63088020 A JP 63088020A JP 8802088 A JP8802088 A JP 8802088A JP H0651678 B2 JPH0651678 B2 JP H0651678B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアリールヘテロアリールカルビノール
誘導体、その製造方法及びその医薬用途に関する。
本発明の化合物は、医薬品分野で中間体として或は医薬
の製造に有用である。
この種のカルビノール類は、殆んど研究されておらず、
単に僅かな例が下記の科学文献に記載されているに過ぎ
ない。
ビー．エー．タートフ(B.A.Tertov)，Khim.-Farm.Z
h．，１０，３４−３６（１９７６）， エム．アシュトン(M.Ashton)等、ジャーナル オブ
メディカル ケミストリー(J.Med.Chem.)，２７，１２
４５−５３（１９８４）， エス．オータ(S.Ohta)等、テトラヘドロンレターズ(T
etrah.Lett.)２５，３２５１−３２５４（１９７８）， エル．エー．エム．バスティアーンセン(L.A.M.Basti
aansen)等，シンテシス(Synthesis)，９，６７５−６７
６（１９７８）， エフ．エッフェンバーガー(F.Effenberger)，ジャー
ナル オブ オルガニック ケミストリー(J.Org.Che
m.)，４９，４６８７−４６９５（１９８４）， エー．カトリツキー(A.Katritzky)，テトラヘドロン
(Tetrahedron)，３９，２０２３−２０２９（１９８
３）， エム．オカモト(M.Okamoto)，ヘテロサイクルズ(Hete
rocycles)，２３（７），１７５９（１９８５）。
本発明の新規なアリールヘテロアリールカルビノール誘
導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物である。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異って、水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロ
メチル基（ＣＦ３）又は低級アルコキシ基を示し； Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル基、シクロ
アルキル基、低級アルケニ基又は窒素原子上に置換基、
好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を有するシクロアルキ
ルアミノ基を示し； Ｒ５は、水素原子又は一般式 （式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は相異って、低級アル
キル基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示
し、ｎは１又は２を示す。）で表わされるアミノアルキ
ル基を示すか、或はＲ５は一般式 （式中、ｎは１又は２を示し、Ｒ８は低級アルキル基を
示す。）で表わされる基を示し； Hetは、下記ａ）〜ｃ）、即ち、 ａ）一般式 〔式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル
基、ドデシル基、ベンジル基又は一般式 （式中、ｎは１又は２を示す。）で表わされる基を示
し、Ｒ１０は水素原子、メチル基又はハロゲン原子を示
す。〕で表わされるピラゾール基、 ｂ）一般式 〔式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル
基、ベンジル基、ドデシル基又は一般式 Ａ−（ＣＨ２）ｎ− （式中、ｎは２、３又は４を示し、ＡはＮ−ピペリジノ
基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カル
ボキシメチル基又はアミノ基を示す。）で表わされる基
を示す。〕で表わされるイミダゾール基及び ｃ）式 で表わされるイミダゾール基から選ばれたアゾール基を
示す。但し、(1)Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が共に水素原子、
Ｒ３が塩素原子、Ｒ４がメチル基及びHetがＲ１１とし
てイソプロピル基を有する上記ｂ）のイミダゾール基の
場合、(2)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素
原子及びHetがＲ１１が水素原子である上記ｂ）のイミ
ダゾール基の場合、並びに(3)Ｒ１及びＲ２が塩素原
子、Ｒ３がメトキシ基、Ｒ４及びＲ５が水素原子及びHe
tがＲ９がメチル基且つＲ１０が水素原子である上記
ａ）のピラゾール基の場合を除く。〕 また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許
容される塩、特に、生理学的に許容される鉱酸又は有機
酸との付加塩、例えばシュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、ヒドロキノンスルホン酸塩等に関するものでもあ
る。
一般式（Ｉ）の誘導体及びその塩は、坐骨神経痛、腰
痛、背部痛、捻挫、骨折、脱臼、全ての術後痛、歯痛及
び歯痛由来の痛み等の中度から高度の痛みの予防又は治
療に適している。
更に、一般式（Ｉ）の誘導体は、中間体として、及び医
薬を製造するのに、医薬分野で用いることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の新規な誘導体は、下記各種の方
法のいずれかの方法に従って、製造できる： 方法Ａ 一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びHetは前記に同じ
である〕で表わされる化合物と、一般式 〔式中、Ｒ６及びＲ７は前記に同じであり、Ｘはハロゲ
ン原子、好ましくは塩素原子、又はトシルオキシ基及び
メシルオキシ基から選ばれる脱離基を示す。〕で表わさ
れる化合物との反応。
一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物との反応
は、適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化溶媒、
テトラヒドロフラン等のエーテル又はジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒の存
在下に行なわれる。
この反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の無機塩基のような適当な塩基の存在下
に行なうのが有利である。
この反応は、相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモ
ニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムク
ロライド又はクラウンエーテルの存在下、室温〜溶媒の
還流温度にて行なうと更に有利である。
方法Ｂ 一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びHetは前記に同
じ。〕で表わされる化合物と一般式 〔式中、Ｒ６及びＲ７は前記に同じであり、Ｘはハロゲ
ン原子、好ましくは塩素原子、又はトシルオキシ基及び
メシルオキシ基から選ばれる脱離基を示す。〕で表わさ
れる化合物との反応。
一般式(II)の化合物と一般式(IV)の化合物との反応は、
例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素又はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル等の適当な溶媒の
存在下に行なわれる。この反応は、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等の無機塩基
のような適当な塩基の存在下に、有利に行なわれる。
この反応は、相間移動触媒例えばテトラブチルアンモニ
ウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロ
ライド又はクラウンエーテル等の存在下に行なうと、更
に有利である。
この反応は、８０〜１２０℃の温度にて行なわれる。
上記一般式(II)の化合物は、本発明化合物であり、下記
方法のいずれかに従って、製造できる： 方法Ｃ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びHetは前記に同じであ
る。〕の還元により、Ｒ４が水素原子である一般式(II)
の化合物を得る反応。
この還元は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、
ジオキサン等のエーテルのような適当な溶媒中で水素化
アルミニウムリチウム等の水素化物を用いるか、或はメ
タノール、エタノール等のアルコール中で水素化ホウ素
ナトリウムを用いるか、或はアルコール、環状炭化水
素、エーテル等の適当な溶媒中でラネーニッケル、パラ
ジウム又は酸化白金等の適当な触媒及び水素を用いるこ
とにより、行なわれる。
水素添加の際の圧力は、１０５〜１０６Ｐａ、好ましく
は１０５〜２×１０５Ｐａが有利であり、最適反応温度
は、２０〜１００℃であり、反応時間は１〜４８時間で
ある。
方法Ｄ 上記一般式（Ｖ）の化合物と一般式Ｒ１１−ＭｇＸ（Ｒ
１１はＣ１−Ｃ４低級アルキル基、置換又は非置換のＣ
６シクロアルキル基、低級アルケニル基又は置換された
シクロアルキルアミノ基を示す。）で表わされるグリニ
ャール試薬との反応。
この反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル又はこれらエーテルとベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の他の溶媒との混液のよ
うな適当な溶媒中で行なわれる。
方法Ｅ エーテル、ヘキサン等の適当な溶媒中で一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じである。〕で
表わされるアルデヒドと前記アゾールのリチウム塩との
反応。
この反応は、−１５〜１００℃、好ましくは、−５〜３
５℃で行なうのが好ましい。
方法Ｆ 一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９は前記
に同じであり、Ｒ１０は塩素又は臭素原子を示す。〕で
表わされる化合物は、その前駆体化合物（Ｒ１０は水素
原子である一般式(VII)の化合物）を直接ハロゲン化す
ることにより得ることができる。
方法Ｇ 一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及び
Hetは前記に同じである。〕で表わされる化合物は、一
般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及び
Hetは前記に同じである。〕で表わされる化合物を、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトンのような適当な
溶媒中、室温〜溶媒の還流温度にて、ヨウ化メチルを用
いてアルキル化することにより得られる。
方法Ｈ 一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１１は前記に同
じである。〕で表わされる化合物は、一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１１は前記に同
じである。〕で表わされる化合物とヨウ化メチルとを反
応させることにより得られる。
この反応は、メチルエチルケトン、アセトン等のケト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル
等のエーテルのような適当な溶媒中で有利に行なわれ
る。
本発明の新規な誘導体の製造方法は、下記の実施例中に
示される。種々の適用分野についての典型的形態も記載
されている。
下記実施例は単なる例示であって、本発明はこれに限定
されるものではない。
実施例１−５８（方法Ａ） （実施例３） α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−Ｏ−（２−
ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メ
タノールの製造 下記の物質を５００mlの三角フラスコに導入する： ２０mlの５％ＮａＯＨ、 １００mlのベンゼン、 2.２ｇのα−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−２−メタノール、 １５ｇの２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）クロロエタン
及び ５００mgのベンジルトリエチルアンモニウムクロライド 得られた混合物を２４時間激しく攪拌し、放置する。有
機層をデカントし、水洗する。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空にて除去する。これにより、2.４ｇ（８
３％）のα−（４−クロロフェニル）−１−メチル−Ｏ
−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール
−２−メタノールを得る。
実施例１〜５８の化合物は、上記実施例３と同様にし
て、製造される。これら化合物の同定データを表Ｉ〜Ｖ
に示す。
実施例５９−１０４（方法Ｂ） （実施例５９） α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メチル
−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−メタノールの製造 凝縮器を備えた５００mlの三角フラスコ中で、激しく攪
拌しながら、下記の物質を混合する： 2.８ｇのα−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール、 3.８ｇの３−ジメチルアミノクロロプロパン、 ８０mlのベンゼン、 ２０mlの５０％ＮａＯＨ及び ５０mgのテトラブチルアンモニウムブロマイド 得られた混合物を２４時間還流し、３−ジメチルアミノ
クロロプロパン3.８ｇを添加する。
混合物を更に２４時間再加熱し、放冷する。有機相をデ
カントし、数回水洗する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を真空にて、除去する。これにより、3.０ｇ（８６
％）のα−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−
メチル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−
イミダゾール−２−メタノールを得る。
実施例５９〜１０４の化合物は、実施例５９の方法と同
様にして、得られる。
実施例５９〜１０４の生成物の同定データを表VI〜VIII
に示す。
実施例１０５〜（方法Ｃ） （実施例１０９） １−メチル−α−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノールの製造 水素化ホウ素ナトリウム０．６ｇを、２５mlのメタノー
ルに１−メチル−α−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノン３．６ｇを溶
解させてなる溶液に添加する。混合物を３０分攪拌し、
１５０mlの水を加える。得られた沈殿物を過し、水洗
する。エタノール／水から再結晶し、融点１２５〜１２
６℃の白色結晶として、３．２ｇ（収率５８％）の１−
メチル−α−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−メタノールを得る。
実施例１０９と同様にして、実施例１０５〜１１７、１
４９、１５１、１５３、１５８、１６０〜１６６の化合
物を得る。
実施例１０５〜１１６の化合物の同定データを表IXに示
す。
実施例１４９、１５１、１５３、１５８、１６１及び１
６２の化合物の同定データを表XIに示し、実施例１６３
〜１６６の化合物のデータを表XIIに、実施例１１７及
び１６０の化合物のデータを表XIIIに示す。
実施例１１８〜（方法Ｄ） （実施例１２０） α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノールの製造 ５０mlエタノール中に４４ｇのα−（４−クロロフェニ
ル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノン
を溶解させてなる溶液を、１０ｇの金属マグネシウムと
５７ｇのヨウ化エチルとから形成されたグリニアー試薬
のエチルエーテル溶液中に徐々に添加する。混合物を３
時間還流し、放冷し、塩化アンモニア水溶液で加水分解
する。
生成物を過し、水洗し、エタノール／水混液から再結
晶し、融点１９１−１９２℃の白色結晶として、４０．
１ｇ（８５％）のα−（４−クロロフェニル）−α−メ
チル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノー
ルを得る。
上記実施例１２０と同様にして、実施例１１８〜１４８
及び１６８〜１７４の化合物を得る。
実施例１１８〜１４８及び１６８〜１７４の化合物の同
定データを表Ｘ〜XIIに示し、実施例１４７及び１６９
の化合物のデータを表XIIIに示す。
実施例１６３〜（方法Ｅ） （実施例１６３） １−ブチル−α−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−メ
タノールの製造 １００mlの絶乾エーテルに１２．４ｇの１−ブチルピラ
ゾールを溶解させてなる溶液を、スターラー、コンデン
サー、滴下アダプター及び温度計を備えた三つ口フラス
コに入れ、氷冷し、ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン
溶液６．１ｇを徐々に加える。混合物を３０分間攪拌
し、３０mlの絶乾エーテルにｐ−クロロベンズアルデヒ
ド１４．５ｇを溶解させてなる溶液を徐々に加える。反
応後、混合物が室温になるまで攪拌を続ける。その後水
１００mlを用いて加水分解する。ベンゼンで抽出し、ベ
ンゼン層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒
を真空にて除去する。こうして、１８．９ｇ（８２％）
の油状物を得、これをメタノール／水混液から再結晶さ
せて、融点４６〜４７℃の結晶として、１−ブチル−α
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノールを得
る。
上記と同様にして、実施例１６３〜１６６、１７６及び
１７７の化合物を得る。
これらの化合物の同定データを表XII及びXIIIに示す。
実施例１６７（方法Ｆ） ４−ブロモ−１，α−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５
−メタノールの製造 クロロホルム３ml中に０．９ｇの臭素を溶解させてなる
溶液を、クロロホルム１０ml中に１ｇのα−フェニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−メタノールを溶解させてなる
溶液に滴下する。得られた混合物を４時間室温にて放置
し、溶媒を真空にて除去する。残渣をエタノール中に取
り、水を加える。生成物を過し、エタノール／水から
再結晶し、融点１１６℃の黄色結晶として１．３ｇ（９
２％）の４−ブロモ−１，α−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−メタノールを得る。
実施例１６７及び１７５の化合物の同定データを表XII
に示す。
実施例１８１〜（方法Ｇ） （実施例１８１） α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メチル
−Ｏ−（２−トリメチルアンモニオエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−メタノール アイオダイドの製造 アセトン２０ml中にα−（４−クロロフェニル）−α−
メチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
ール２．９ｇ及びヨウ化メチル１．３ｇを溶解させてな
る溶液を密閉容器中で７０℃にて７０時間加熱する。こ
れを冷却し、溶媒を真空にて除去し、融点５５℃のα−
（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メチル−Ｏ
−（２−トリメチルアンモニオエチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−メタノール アイオダイド４．２ｇ（収率
１００％）を得る。
上記と同様の方法により、実施例１８１〜１８４の化合
物を得る。
実施例１８１〜１８４の化合物の同定データを表XIV及
び表XVに示す。
実施例１８５（方法Ｈ） α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１，１−ジ
メチルイミダゾリオ−２−メタノール アイオダイドの
製造 アセトン３０ml中に１．４ｇのα−（４−クロロフェニ
ル）−α−メチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−メタノール１．４ｇ及びヨウ化メチル０．９ｇを溶
解させてなる溶液を密閉容器中で、６０℃にて４８時間
加熱する。冷却し、真空下蒸留し、融点４５℃のα−
（４−クロロフェニル）−α−メチル−１，１−ジメチ
ルイミダゾリオ−２−メタノール アイオダイド２．２
ｇを得る。
この生成物の同定データを表XIV及び表XVに示す。
実施例１５０、１５２、１５４〜（方法Ｉ） （実施例１５２） １−（４−ヒドロキシブチル）−α−（４−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノールの製造 エーテル１００ml中に１−（３−メトキシカルボニルプ
ロピル）−α−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−メタノン（２．９ｇ、０．０１モル）を溶
解させてなる溶液に、水素化アルミニウムリチウム
（０．８ｇ、０．０２モル）を注意して添加し、得られ
る混合物を３時間還流する。
エーテルを留去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、得
られた溶液を水洗し、乾燥後蒸発乾固し、メタノール／
水から再結晶し、目的生成物１．８ｇを得る。
同様の方法により、実施例１５４〜１５７及び１５９の
化合物を得る。これらの化合物の同定データを表XIに示
し、実施例１５６の化合物のデータを表XIIIに示す。
鎮痛作用：マウスにおける臭化アセチルコリンにより誘
発された捻転(contortion)の抑制−コリア−(Collier)
らの方法（エイチ．オウ．ダブリュ．コリアー(H.O.W.C
ollier)、エル．シー．ディネーン(L.C.Dineen)、シ
ー．エイ．ジョンソン(C.A.Johnson)及びシー．シュナ
イダー(C.Schneider)、Br.J.Pharmac.Chemother.,３
２，２９５（１９６８） 体重１７〜２２ｇのスイス(Swiss)雄性マウスを用い
る。少くとも４匹の動物を１群として用いる。
実験のスタート時に、臭化アセチルコリン（７．２mg／
kgを生理食塩水に溶解、１０ml／kg体重の用量で投与）
を腹腔内投与することにより、捻転を誘発させ、５分間
にわたり捻転の数を数え、これを各動物について参照数
とする（捻転の発現数が２以下のマウスは除外する）。
その後すぐに、１６０mg／kgの用量で、蒸留水中５％
（ｗ／ｖ）濃度のアラビアゴム懸濁液又は溶液の形態
で、被検化合物を経口投与する。投与４０分後及び１２
０分後に、臭化アセチルコリンを再投与し、捻転を観察
する。初期観察の捻転数を参照として４０分及び１２０
分の時点における観察結果を評価する。４０分及び１２
０分での平均値から捻転の抑制率を求め、被験化合物の
鎮痛作用を決定した。
実施例の化合物のいくつかについて得られた結果を表XV
Iに示す。尚、化合物No.は実施例Noと一致する（以下同
じ）。
鎮痛作用：マウスにおけるフェニルベンゾキノンにより
誘発された捻転(contortion)の抑制−ジークムント(Sie
gmund)の方法（イー．ジークムント(E.Siegmund)、アー
ル．カドミュス(R.Cadmus)及びジー．リュ(G.Lu)、Pro
c.Soc.Exp.Biol.Med.,９５，７２９（１９５７）） 体重１７〜２２ｇの雄性スイス(Swiss)マウスを用い、
少なくとも４匹の動物を１群として用いる。
フェニル−ｐ−ベンゾキノン（エバンスブルー０．１ｗ
／ｖ％を含む、５％（ｖ／ｖ）濃度のエタノール溶液を
蒸留水に溶解させてなる０．０２％の溶液を２５ml／kg
の用量で）の腹腔内投与により捻転を誘発する。各被験
化合物を、５％（ｗ／ｖ）濃度のアラビアゴムの蒸留水
溶液中に懸濁又は溶解させ、フェニルベンゾキノン注入
の６０分前に、１６０mg／kgの用量で経口投与する。フ
ェニルベンゾキノン投与の６０分前に賦形剤のみを経口
投与された対照群の動物の捻転数を対照として、各被験
物による捻転抑制率を測定する。
得られた結果を表XVIIに示す。
鎮痛作用：マウスにおける酢酸により誘発させた捻転の
抑制−コスター(Koster)の方法（アール．コスター(R.K
oster)、エム．アンダーソン(M.Anderson)、イー．ジェ
イ．ド ベール(E.J.De Beer)、Fed.Proc.,１８，４１
２（１９５９）） 体重１７〜２２ｇのスイス(Swiss)雄性マウスを用い、
各用量について少くとも４匹の動物を１群とする。
酢酸（エバンスブルー０．１ｗ／ｖ％を含む５．２５mg
／mlの酢酸の蒸留水溶液を２５ml／kgの用量で）を腹腔
内注射することにより捻転を誘発させ、該注射後１５分
間にわたり回数を数える。５ｗ／ｖ％濃度のアラビアゴ
ムの蒸留水溶液に各被験化合物を懸濁又は溶解し、酢酸
投与の６０分前に、１６０mg／kgの用量で経口投与す
る。酢酸投与６０分前に賦形剤のみを経口投与された対
照群の動物の捻転数を参照として、各被験物化合物によ
る捻転抑制率を測定する。
得られた結果を表XVIIIに示す。
以上の優れた薬理学的作用により、本発明のアリールヘ
テロアリールカルビノール誘導体は、ヒト及び動物の治
療、特に、坐骨神経痛、腰痛、背部痛、捻挫、骨折、脱
臼、任意の術後痛及び歯痛及び歯痛由来の痛み等の中程
度から重篤な疼痛の治療に用いることができる。
ヒトの治療において、本発明の誘導体の投与量は、無
論、症状の程度によるが、一般的には９０〜２７０mg／
日である。本発明の誘導体は、錠剤、注射液又は懸濁液
等の各種の形態で投与することができる。
下記に本発明の誘導体の製剤例を挙げる。製剤例：錠剤 １−メチル−Ｏ−（２−ジメ チルアミノエチル）−１Ｈ− ピラゾール−５−メタノール クエン酸塩 ３０．００mg 乳糖 １１９．５０mg トウモロコシ澱粉 ４６．００mg 微結晶セルロース ２３．００mg ポビドン(Povidone)Ｋ−９０ ４．６０mg プレゼラチン化澱粉 ４．６０mg コロイド状二酸化ケイ素 １．１５mgステアリン酸マグネシウム １．１５mg 錠剤重量 ２３０．００mg製剤例：注射剤 １−メチル−Ｏ−（２−ジメ チルアミノエチル）−１Ｈ− ピラゾール−５−メタノール クエン酸塩 ２０．００mg ブドウ糖 ５０．００mg注射用蒸留水 適 量 全 量 １．００ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 231/16 233/64 １０３ 401/06 ２３３ 8829−4Ｃ 401/12 ２３１ 8829−4Ｃ ２３３ 8829−4Ｃ 403/12 ２０７ 8829−4Ｃ 487/04 １５３ 7019−4Ｃ (72)発明者 ジョルジ フリゴラ スペイン国 08013 バルセロナ アベニ ュ ディアゴナル １エー 229 エーテ ィ. (56)参考文献 特開 昭48−75575（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−24962（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−225359（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は相異って、水素
    原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基又はトリフルオロメチル基を示し； Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基又は窒素原子上に置換基を
    有するシクロアルキルアミノ基を示し； Ｒ５は水素原子又は下記式 〔式中、ｎは１又は２を示し、式 は、低級ジアルキルアミノ基又はピペリジノ基、モルホ
    リノ基及びピロリジノ基から選ばれる環状アミン基を示
    す。〕 で表わされる基、又はＲ５は下記式 〔式中、ｎは１又は２を示し、Ｒ８は低級アルキル基を
    示す。〕 で表わされる基を示し； Hetは下記ａ）〜ｃ）、即ち、 ａ）一般式 〔式中、Ｒ９は水素原子、Ｃ１−Ｃ４は低級アルキル
    基、ドデシル基、ベンジル基又は基 （ｎは１又は２である。）を示し、Ｒ１０は水素原子、
    メチル基又はハロゲン原子を示す。〕で表わされるピラ
    ゾール基、 ｂ）一般式 〔式中、Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル
    基、ドデシル基又は基Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２、３
    又は４を示し、Ａはピペリジン基、シアノ基、ヒドロキ
    シル基、カルボキシル基、アミノ基又はメトキシカルボ
    ニル基を示す。）を示す〕で表わされるイミダゾール基
    及び ｃ）式 で表わされるイミダゾール基 より選ばれるアゾール基を示す。但し、 (1)Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が共に水素原子、Ｒ３が塩素原
    子、Ｒ４がメチル基及びHetがＲ１１としてイソプロピ
    ル基を有する上記ｂ）のイミダゾール基の場合、 (2)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素原子及
    びHetがＲ１１が水素原子である上記ｂ）のイミダゾー
    ル基の場合、並びに (3)Ｒ１及びＲ２が塩素原子、Ｒ３がメトキシ基、Ｒ４
    及びＲ５が水素原子及びHetがＲ９がメチル基且つＲ
    １０が水素原子である上記ａ）のピラゾール基の各場合
    は除く。〕 で表わされるアリールヘテロアリールカルビノール誘導
    体又はその生理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】下記１）〜１８５）の化合物、即ち、 1)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（２−ジメチルアミ
    ノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 2)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メチ
    ル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダ
    ゾール−２−メタノール 3)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−Ｏ−（２
    −ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
    メタノール 4)α−（３−クロロフェニル）−１−メチル−Ｏ−（２
    −ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
    メタノール 5)α−（２−クロロフェニル）−α−メチル−１−メチ
    ル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダ
    ゾール−２−メタノール 6)α−（４−フルオロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミ
    ダゾール−２−メタノール 7)α−メチル−１−メチル−α−（３−トリフルオロメ
    チルフェニル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−
    １Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 8)α−（３−クロロフェニル）α−メチル−１−メチル
    −Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−メタノール 9)α−ブチル−α−（３−クロロフェニル）−１−メチ
    ル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダ
    ゾール−２−メタノール 10)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−α−メ
    チル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミ
    ダゾール−２−メタノール 11)α−（４−メトキシフェニル）−α−メチル−１−
    メチル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 12)α−（３−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−Ｏ−（エチル−２−Ｎ−ピロリジン）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 13)α−ブチル−１−ドデシル−α−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 14)１−ブチル−α−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミ
    ダゾール−２−メタノール 15)１−メチル−α−メチル−α−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−Ｏ−（エチル−２−Ｎ−ピペリジ
    ン）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 16)α−シクロヘキシル−α−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）−１−メチル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 17)α−ブチル−α−（３，４−ジクロロフェニル）−
    １−メチル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ
    −イミダゾール−２−メタノール 18)α−（３，４−ジクロロフェニル）−α−メチル−
    １−メチル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ
    −イミダゾール−２−メタノール 19)α−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−
    Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾー
    ル−２−メタノール 20)α−（４−クロロフェニル）−１−（エチル−２−
    Ｎ−ピペリジン）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）
    −１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 21)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−
    （プロピル−３−Ｎ−ピペリジン）−Ｏ−（２−ジメチ
    ルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノー
    ル 22)１−（３−シアノプロピル）−α−（４−クロロフ
    ェニル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
    イミダゾール−２−メタノール 23)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−
    （Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｏ−（２−ジメ
    チルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
    ール 24)α−（４−クロロフェニル）−１−ベンジル−Ｏ−
    （２−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル）−１Ｈ
    −イミダゾール−２−メタノール 25)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−７−メ
    チル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）６，７，８，
    ９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール〔１，５−ａ〕
    〔１，４〕−ジアゼピン−２−メタノール 26)α−（４−クロロフェニル）−７−メチル−Ｏ−
    （２−ジメチルアミノエチル）−６，７，８，９−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール〔１，５−ａ〕〔１，
    ４〕−ジアゼピン−２−メタノール 27)１−ブチル−α−フェニル−Ｏ−（２−ジメチルア
    ミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 28)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−フ
    ェニル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−メタノール 29)１−ブチル−α−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−メタノール 30)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−α−メ
    チル−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラ
    ゾール−５−メタノール 31)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（２−ジメチルア
    ミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 32)α−メチル−１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（２
    −ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メ
    タノール 33)１−メチル−α−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−メタノール 34)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−〔エチル−２−
    （１−ピロリジン）〕−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノ
    ール 35)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（エチル−２−Ｎ
    −モルホリン）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 36)α−メチル−１−メチル−α−（３，４，５−トリ
    メトキシフェニル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチ
    ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 37)４−ブロモ−１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（２
    −ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メ
    タノール 38)１，３−ジメチル−α−メチル−α−フェニル−Ｏ
    −（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−
    ５−メタノール 39)１，３−ジメチル−α−フェニル−Ｏ−（２−ジメ
    チルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノー
    ル 40)１−メチル−α−（２−メチルフェニル）−Ｏ−
    （２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −メタノール 41)１−メチル−４−クロロ−α−（４−クロロフェニ
    ル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラ
    ゾール−５−メタノール 42)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    （２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４
    −メタノール 43)１−メチル−α−メチル−α−（４−クロロフェニ
    ル）−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラ
    ゾール−４−メタノール 44)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    （２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −メタノール 45)１−メチル−α−（３−クロロフェニル）−Ｏ−
    （２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −メタノール 46)１−メチル−α−（４−メチルフェニル）−Ｏ−
    （２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −メタノール 47)１−メチル−α−（２−クロロフェニル）−Ｏ−
    （２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −メタノール 48)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（エチル−２−Ｎ
    −ピペリジン）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 49)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−〔２−（Ｎ−プロ
    ピルピペリジン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾー
    ル−５−メタノール 50)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    〔２−（Ｎ−プロピルピペリジン−２−イル）エチル〕
    −１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール 51)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−〔２−（Ｎ−エチ
    ルピペリジン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾール
    −５−メタノール 52)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−〔２−（Ｎ−メチ
    ルピロリジン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾール
    −５−メタノール 53)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（２−ジイソプロ
    ピルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノー
    ル 54)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    〔２−（Ｎ−メチルピペリジン−２−イル）エチル〕−
    １Ｈ−ピラゾール−４−メタノール 55)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    〔２−（Ｎ−エチルピペリジン−２−イル）エチル〕−
    １Ｈ−ピラゾール−４−メタノール 56)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−〔２−（Ｎ−メチ
    ルピペリジン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾール
    −５−メタノール 57)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    （２−ジイソプロピルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾー
    ル−４−メタノール 58)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    〔２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エチル〕−
    １Ｈ−ピラゾール−４−メタノール 59)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 60)α−（３−クロロフェニル）−１−メチル−Ｏ−
    （３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
    −２−メタノール 61)α−（４−クロロフェニル）−α−エチル−１−メ
    チル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 62)α−ブチル−α−（３−クロロフェニル）−１−メ
    チル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 63)α−（４−クロロフェニル）−α−シクロヘキシル
    −１−メチル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
    １Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 64)α−（４−フルオロフェニル）−α−メチル−１−
    メチル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−
    イミダゾール−２−メタノール 65)α−メチル−１−メチル−α−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 66)α−（２−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 67)α−（３−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 68)α−メチル−１−メチル−α−（３，４，５−トリ
    メトキシフェニル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 69)α−メチル−１−メチル−α−（４−メトキシフェ
    ニル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−
    イミダゾール−２−メタノール 70)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−Ｏ−
    （３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
    −２−メタノール 71)１−メチル−α−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−
    イミダゾール−２−メタノール 72)α−メチル−１−メチル−α−（４−トリフルオロ
    メチルフェニル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 73)１−メチル−α−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 74)１−メチル−α−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 75)α−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｏ−
    （３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
    −２−メタノール 76)α−ブチル−１−メチル−α−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 77)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−α−メ
    チル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 78)１−ブチル−α−ブチル−α−（３，４，５−トリ
    メトキシフェニル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 79)１−ブチル−α−ブチル−α−（２−クロロフェニ
    ル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 80)１−ブチル−α−ブチル−α−（２，４−ジクロロ
    フェニル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１
    Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 81)１−ブチル−α−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 82)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−Ｏ−
    （プロピル−３−Ｎ−ピペリジン）−１Ｈ−イミダゾー
    ル−２−メタノール 83)α−メチル−１−メチル−α−（４−トルフルオロ
    メチルフェニル）−Ｏ−（プロピル−３−Ｎ−ピペリジ
    ン）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 84)α−ブチル−α−（２−クロロフェニル）−１−メ
    チル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−２−メタノール 85)α−ブチル−α−（３，４−ジクロロフェニル）−
    １−メチル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１
    Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 86)α−（３，４−ジクロロフェニル）−α−メチル−
    １−メチル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１
    Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 87)α−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−
    Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−メタノール 88)α−シクロヘキシル−α−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）−１−メチル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 89)α−（４−クロロフェニル）−１−（エチル−２−
    Ｎ−ピペリジン）−α−メチル−Ｏ−（３−ジメチルア
    ミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 90)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−
    （プロピル−３−Ｎ−ピペリジン）−Ｏ−（３−ジメチ
    ルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
    ール 91)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−
    （Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｏ−（３−ジメ
    チルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタ
    ノール 92)１−ブチル−α−フェニル−Ｏ−（３−ジメチルア
    ミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 93)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−α−メ
    チル−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−メタノール 94)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（３−ジメチルア
    ミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 95)１−メチル−α−メチル−α−フェニル−Ｏ−（３
    −ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−
    メタノール 96)１，３−ジメチル−α−メチル−α−フェニル−Ｏ
    −（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール
    −５−メタノール 97)１，３−ジメチル−α−フェニル−Ｏ−（３−ジメ
    チルアミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノ
    ール 98)１−メチル−α−（２−メチルフェニル）−Ｏ−
    （３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−
    ５−メタノール 99)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    （３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−
    ５−メタノール 100)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（３−ジメチルア
    ミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール 101)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    （プロピル−３−Ｎ−モルホリン）−１Ｈ−ピラゾール
    −４−メタノール 102)１−メチル−α−（４−クロロフェニル）−Ｏ−
    （プロピル−３−Ｎ−ピロリジン）−１Ｈ−ピラゾール
    −４−メタノール 103)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（プロピル−３−
    Ｎ−ピペリジン）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 104)１−メチル−α−フェニル−Ｏ−（プロピル−３−
    Ｎ−ピロリジン）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 105)α−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
    −２−メタノール 106)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
    イミダゾール−２−メタノール 107)α−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
    イミダゾール−２−メタノール 108)α−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−２−メタノール 109)１−メチル−α−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 110)１−メチル−α−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 111)１−メチル−α−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 112)α−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−
    １Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 113)１−ブチル−α−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 114)１−ブチル−α−（２，４−ジクロロフェニル）−
    １Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 115)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−
    イミダゾール−２−メタノール 116)１−ブチル−α−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 117)１−ドデシル−α−（３，４，５−トリメトキシフ
    ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 118)α−ブチル−α−（３−クロロフェニル）−１−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 119)α−（３−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 120)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 121)α−（４−クロロフェニル）−α−（Ｎ−メチルピ
    ペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−２−メタノール 122)α−（４−クロロフェニル）−α−エチル−１−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 123)α−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−１−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 124)α−（４−クロロフェニル）−α−シクロヘキシル
    −１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 125)α−（２−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 126)α−ブチル−α−（２−クロロフェニル）−１−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 127)α−メチル−１−メチル−α−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノー
    ル 128)α−ブチル−１−メチル−α−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノー
    ル 129)α−シクロヘキシル−１−メチル−α−（３−トリ
    フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
    メタノール 130)α−メチル−１−メチル−α−（４−トリフルオロ
    メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノー
    ル 131)α−（４−フルオロフェニル）−α−メチル−１−
    メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 132)α−（４−メトキシフェニル）−α−メチル−１−
    メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 133)α−（３，４−ジクロロフェニル）−α−メチル−
    １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 134)α−ブチル−α−（３，４−ジクロロフェニル）−
    １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 135)α−シクロヘキシル−α−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
    ール 136)α−メチル−１−メチル−α−（３，４，５−トリ
    メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
    ール 137)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−α−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 138)１−ブチル−α−ブチル−α−（４−クロロフェニ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 139)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−α−
    （Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−メタノール 140)１−ブチル−α−ブチル−α−（３，４，５−トリ
    メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
    ール 141)１−ブチル−α−ブチル−α−（２−クロロフェニ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 142)１−ブチル−α−エチル−α−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノー
    ル 143)１−ブチル−α−ブチル−α−（２，４−ジクロロ
    フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 144)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−
    （プロピル−Ｎ−ピペリジン）−１Ｈ−イミダゾール−
    ２−メタノール 145)α−（４−クロロフェニル）−１−（３−ジメチル
    アミノプロピル）−α−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
    ２−メタノール 146)α−ブチル−１−ドデシル−α−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタ
    ノール 147)１−ベンジル−α−ブチル−α−（３−トリフルオ
    ロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
    ール 148)１−ベンジル−α−（４−クロロフェニル）−α−
    メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 149)１−（２−シアノエチル）−α−（４−クロロフェ
    ニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 150)１−（３−アミノプロピル）−α−（４−クロロフ
    ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 151)１−（３−カルボキシプロピル）−α−（３−クロ
    ロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 152)１−（３−ヒドロキシプロピル）−α−（４−クロ
    ロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 153)１−（２−メトキシカルボニルエチル）−α−（４
    −クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
    ール 154)１−（３−ヒドロキシプロピル）−α−フェニル−
    １Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 155)１−（３−ヒドロキシプロピル）−α−（４−メチ
    ルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 156)１−（３−ヒドロキシプロピル）−α−（４−メト
    キシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 157)１−（３−ヒドロキシプロピル）−α−（３，４−
    ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノ
    ール 158)１−（２−メトキシカルボニルエチル）−α−フェ
    ニル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 159)１−（４−ヒドロキシブチル）−α−（４−クロロ
    フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 160)１−（３−シアノプロピル）−α−（４−クロロフ
    ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 161)１−（３−カルボキシプロピル）−α−（４−クロ
    ロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 162)１−（３−メトキシカルボニルプロピル）−α−
    （４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メ
    タノール 163)１−ブチル−α−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５
    −メタノール 164)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
    ピラゾール−５−メタノール 165)１−メチル−α−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 166)１−ブチル−α−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 167)４−ブロモ−１−メチル−α−フェニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−メタノール 168)α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−フ
    ェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 169)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−α−メ
    チル−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 170)１−メチル−α−メチル−α−フェニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−メタノール 171)１−メチル−α−メチル−α−（３，４，５−トリ
    メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノー
    ル 172)１，３−ジメチル−α−メチル−α−フェニル−１
    Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 173)α−エテニル−１−メチル−α−フェニル−１Ｈ−
    ピラゾール−５−メタノール 174)１−ブチル−α−（４−クロロフェニル）−α−エ
    テニル−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール 175)４−クロロ−１−メチル−α−フェニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−メタノール 176)１−メチル−α−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−
    ピラゾール−５−メタノール 177)１−メチル−α−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−
    ピラゾール−５−メタノール 178)１−メチル−α−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−
    ピラゾール−５−メタノール 179)１−メチル−α−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−
    ピラゾール−５−メタノール 180)１−メチル−α−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ
    −ピラゾール−５−メタノール 181)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−Ｏ−（２−トルメチルアンモニオエチル）−１Ｈ
    −イミダゾール−２−メタノール アイオダイド 182)α−（４−クロロフェニル）−α−メチル−１−メ
    チル−Ｏ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）−１
    Ｈ−イミダゾール−２−メタノール アイオダイド 183)α−（４−メトキシフェニル）−α−メチル−１−
    メチル−Ｏ−（２−トリメチルアンモニオエチル）−１
    Ｈ−イミダゾール−２−メタノール アイオダイド 184)α−（４−メトキシフェニル）−α−メチル−１−
    メチル−Ｏ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）−
    １Ｈ−イミダゾール−２−メタノール アイオダイド 185)α−（４−メトキシフェニル）−α−メチル−１，
    １−ジメチルイミダゾリオ−２−メタノール アイオダ
    イド から選ばれる請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】請求項１又は２に記載の化合物の製造方法
    であって、下記工程、即ち、 （３．１）一般式(II) 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びHetは請求項１に
    おけると同じ意味を有する。〕で表わされる化合物と一
    般式(III) 〔式中、Ｒ６及びＲ７は請求項１におけると同じ意味を
    有し、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を示す。〕で表わさ
    れる化合物とを反応させる工程、 （３．２）上記一般式(II)の化合物と一般式(IV) 〔式中、Ｒ６、Ｒ７及びＸは前記に同じ〕で表わされる
    化合物とを反応させる工程、及び （３．３）一般式(II)の化合物と一般式 〔式中、ｎ及びＲ８は請求項１に同じ〕で表わされる化
    合物とを反応させる工程の少なくとも１つの工程を行う
    ことを特徴とする製造方法。
  4. 【請求項４】一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びHetは請求項１に
    おけると同一の意味を有する。〕 で表わされる化合物の製造法であって、下記工程、即
    ち、 （４．１）一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びHetは請求項１における
    と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物を還元する工程、 （４．２）一般式（Ｖ）の化合物とＲ４ＭｇＸ（Ｒ４は
    請求項１におけると同一の意味を有する。）で表わされ
    るグリニアー試薬とを反応させる工程の少なくとも１つ
    の工程を行なうことを特徴とする製造方法。
  5. 【請求項５】一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びHetは請求項１に
    おけると同一の意味を有する。〕 で表わされる化合物の製造法であって、下記工程、即
    ち、一般式(VI) 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１におけると同じ
    意味を有する。〕で表わされるアルデヒドとHet−Ｌｉ
    （Hetは前記に同じであり、Ｌｉはリチウム原子を示
    す）で表わされる化合物とを反応させる工程を行なうこ
    とを特徴とする製造法。
  6. 【請求項６】一般式(VII) 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９は請求
    項１に同じであり、Ｒ１０は臭素、塩素等のハロゲン原
    子である。〕 で表わされる化合物の製造方法であって、一般式(VII)
    においてＲ１０が水素である対応する化合物をハロゲン
    化することを特徴とする製造方法。
  7. 【請求項７】一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及び
    Hetは請求項１におけると同じ意味を有する。〕で表わ
    される化合物とヨウ化メチルとを反応させることを特徴
    とする一般式(VIII) 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及び
    Hetは請求項１におけると同じ意味を有する。〕で表わ
    される化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】一般式（Ｘ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１１は請求項１
    におけると同じである。〕で表わされる化合物とヨウ化
    メチルとを反応させることを特徴とする一般式(IX) 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１１は前記に同
    じ〕で表わされる化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】請求項１又は２に記載の化合物又はその生
    理学的に許容される塩の少くとも１種を薬学的に許容さ
    れる賦形剤とともに含有する鎮痛剤。
JP63088020A 1987-04-10 1988-04-08 鎮痛作用を持つアリールヘテロアリールカルビノール誘導体 Expired - Lifetime JPH0651678B2 (ja)

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FR8705118 1987-04-10

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JPH0651678B2 true JPH0651678B2 (ja) 1994-07-06

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