DK172927B1 - Aryl-heteroarylcarbinolderivater, fremgangsmåder til fremstilling af heraf og farmaceutiske præparater indeholdende ovennæv - Google Patents

Aryl-heteroarylcarbinolderivater, fremgangsmåder til fremstilling af heraf og farmaceutiske præparater indeholdende ovennæv Download PDF

Info

Publication number
DK172927B1
DK172927B1 DK198801701A DK170188A DK172927B1 DK 172927 B1 DK172927 B1 DK 172927B1 DK 198801701 A DK198801701 A DK 198801701A DK 170188 A DK170188 A DK 170188A DK 172927 B1 DK172927 B1 DK 172927B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
methanol
dimethylamino
ethyl
imidazol
Prior art date
Application number
DK198801701A
Other languages
English (en)
Other versions
DK170188D0 (da
DK170188A (da
Inventor
Augusto Colombo
Juan Pares
Jordi Frigola
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of DK170188D0 publication Critical patent/DK170188D0/da
Publication of DK170188A publication Critical patent/DK170188A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172927B1 publication Critical patent/DK172927B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i DK 172927 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aiyl-heteroarylcarbinolderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende ovennævnte derivater samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan også anvendes i den farmaceutiske industri 5 som mellemprodukter.
Denne type carbinoler er kun blevet beskrevet i meget ringe omfang, og der findes kun få eksempler i den videnskabelige litteratur B.A. Tertov, Khim.-Farm. Zh. 10, 34-36, 1976; M.
Ashton et al., J. Med. Chem, 27. 1245-1253, 1984; S. Ohta et al., Tetrah. Lett. 25. 3251-3254, 1978; L.A.M. Bastiaansen et al., Synthesis 9. 675-676, 1978; F. Effenberger, J, Org. Chem. 49.
10 4687-4695, 1984; A. Katritzky, Tetrahedron. 39. 2023-2029, 1983; og M. Okamoto, Heterocvcles 23 (7), 1759, 1985.
De hidtO ukendte aryl-heteroarylcarbinolderivater ifølge den foreliggende opfindelse har den almene formel I
\ . A I Het r2 r5 og deres terapeutisk acceptable syreadditionssalte, 15 hvor R], og R3, der kan være ens eller forskellige, er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R4 er hydrogen, CM-alkyl, cydoalkyl, lavere alkenyl eller N-methyl-4-piperidinyl,
Rg er hydrogen eller et radikal med formlen __ Rg 5 \ ^n-ch2-(CK2)n- eller ^n^:h2-(CH2)n ^ *7 I IΘ ch3 hvor n er 1 eller 2, og gruppen
V
2 DK 172927 B1 N- har én af følgende betydninger: lavere dialkylamino eller et cyclisk aminradikal valgt 5 blandt piperidino, morpholino og pyrrolidino, eller R5 er en gruppe med den almene formel rv% hvor n er 1 eller 2, og R8 er lavere alkyl, og Het er en a2oI valgt blandt a) en pyrazol med den almene formel R10 r4_ R9 10 hvor Rg er hydrogen, C].4-alkyl, dodecyl, benzyl eller et radikal /~\-(CH2)n-Cl·,- hvor n er 1 eller 2, og R10 er hydrogen, methyl eller halogen, b) en imidazol med den almene formel r—\ —h 'y· —~ eller \\_ 15 _N / / - I -N—Ot, i |β Tfl
Rin Ru ^ u hvor Rm er hydrogen, C^-alkyl, dodecyl eller et radikal med den almene formel A - (CH2)ni— 3 DK 172927 B1 hvor n’ er 2, 3 eller 4, og A er en piperidingruppe, cyano, hydroxy, carboxy, amino eller en carbomethoxygruppe, eller c) en imidazol med formlen \y o / ch3 med det forbehold, at når Het er en imidazol med formlen
-N
^- _N ' 5 så er KB forskellig fra hydrogen.
Den foreliggende opfindelse angår som nævnt også fysiologisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel I, især additionssalte med fysiologisk acceptable mineralske eller organiske syrer, fic namlat, tartrat, citrat eller hydroquinonsulfonat.
Derivaterne med den almene formel I og salte deraf er egnede til forebyggelse eller behandling af 10 smerte med fra middel til stærk intensitet: iskias, lumbago, rygsmerter, forstuvninger, fraktu rer og forvridninger; postoperationssmerter af enhver art, smerter stammende fra tænderne, etc.
Derivaterne med den almene fonnd I kan også anvendes i den farmaceutiske industri som mellemprodukter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i krav 3's kendetegnende del 15 angivne.
De hidtil ukendte derivater med den almene formel I kan fremstilles ved en eller flere af følgende fremgangsmådevarianten 4 DK 172927 B1
Fremgangsmådevariant A
Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel Π "V\
) " C Het II
Vs« *2 med en forbindelse med den almene formel ΠΙ 5 N - (CH2)2 - X ΠΙ hvor R,-R4> Rg og R^ og Het har den ovenfor anførte betydning, og X er halogen, fortrinsvis chlor, eller en fraspaltelig enhed valgt blandt tosyloxy og mesyloxy.
Omsætningen mellem forbindelsen med den almene formel Π og en forbindelse med den almene 10 formel ΙΠ kan udføres i nærværelse af et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, fx carbonhydrider såsom benzen eller toluen eller i halogenerede opløsningsmidler såsom methylenchlorid eller carbontetrachlorid eller i ethere såsom tetrahydrofuran eller i andre aprote opløsningsmidler såsom dimethylsulfodd eller dimethylformamid.
Omsætningen udføres med fordel i nærværelse af en hensigtsmæssig base såsom uorganiske 15 baser såsom natrium- eller kaliumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat.
Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af en faseoverføringskatalysator såsom tetrabutylammoniumbromid, trietbylbenzylammoniumchlorid eller crown-ethere, og i et temperaturinterval mellem omgivelsestemperatur og opløsningsmidlets 20 tilbagesvalingstemperatur.
Fremgangsmådevariant B
Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel Π V=\ Π 5 DK 172927 B1 wrHet *a
og en forbindelse med den almene formel IV
V
ΊΪ. (CH2)2-CHj-X IV
5 R^ hvor Rj-R^, Rg og R?, X og Het har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen mellem forbindelsen med den almene formel Π og en forbindelse med den almene formel IV kan udføres i nærværelse af et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, £κ carbonhydrider såsom benzen eller toluen, eller i ethere sisom tetrahydrofuran eller dioxan. Denne omsætning 10 udføres med fordel i nærværelse af en hensigtsmæssig base såsom uorganiske baser såsom natrium- eller kaliumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat.
Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af en faseoverføringskatalysator såsom tetrabutylammoniumbromid, triethylbenzylammoniumchlorid eller crown-ethere.
Omsætningen kan udføres i et temperaturinterval mellem 80 og 120°C.
15 Forbindelserne med den almene formel Π kan fremstilles ved en eller flere af følgende fremgangsmådevarianter C-E:
Fremgangsmådevariant C
Ved reduktion af en forbindelse med den almene formel V Ba 20 hvor R,, Rj, R3 og Het har den ovenfor anførte betydning, fås en forbindelse med den almene formel Π, hvor R4 er hydrogen.
6 DK 172927 B1
Denne reduktion kan udføres i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom ethere såsom tetrahydrofuran, dimethylether eller dioxan med hydrider såsom lithiumaluminiumhydrid eller i alkoholer såsom methanol eller ethanol med natriumborhydrid eller med hydrogen i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom alkoholer eller cydiske carbonhydrider eller ethere 5 med en hensigtsmæssig katalysator såsom Raney-nikkel, palladium eller platinoxid.
Trykket i tilfælde af hydrogenering ligger med fordel mellem 10® og 106 Pa, fortrinsvis mellem 10® Pa og 2x10® Pa, de mest hensigtsmæssige temperaturer er mellem 20 og 100eC, og reaktionstiden er 1-48 timer.
Fremgangsmådevariant D
10 Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel V med Grignard-reagenser af typen
R\,-MgX
hvor R’4 er Cj.4-alkyl, cycloalkyl, lavere alkenyl eller N-methyl-4-piperidinyl.
Denne omsætning kan udføres i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, fx ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller blandinger af disse ethere med andre 15 opløsningsmidler såsom benzen, toluen eller xylen.
Fremgangsm&devariant E
Ved omsætning mellem aldehyder med den almene formel VI
"Or *2 hvor R], Rj og R3 har den ovenfor anførte betydning, og et tilsvarende azollithiumsalt i et 20 hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom ether eller hexan. Denne omsætning udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem -15®C og 100eC, især mellem -5‘C og +35“C.
Fremgangsmådevariant F
Der kan fås forbindelser med den almene formel VII
DK 172927 B1 7 p> H10 "OJ-O -
M—y 3 O
R 1 1 2 *5 »9 hvor R], Rj, R3, R4, R5 og Rg har den ovenfor anførte betydning, og R’l0 er hydrogen, chlor eller brom, ved direkte halogenering af den tilsvarende precursorforbindelse, hvor mindst ét af R,, 1¾. R3 og R’10 er hydrogen.
5 Fremgangsmådevariant G
Der fås forbindelser med den almene formel Vm - ^ Ιθ "6 *7 1¾
ved alkylering med methyliodid af forbindelser med den almene formel I
"Orf--
h H
10 hvor R,-R4 og R^-R^, n og Het har den ovenfor anførte betydning, i hensigtsmæssige opløsningsmidler såsom ketoner såsom acetone eller methylethylketon, ved temperaturer mellem omgivelsestemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
8 DK 172927 B1
Fremgangsmådevariant H
Der fis forbindelser med den almene formel IX
”θ;ίΛ3,. „ 2 R11 CH3 ved omsætning af forbindelser af typen v=\ ?* /n
L \J
Ha *4i med methyliodid, i hvilke formler RrR4 og Ru har den ovenfor anførte betydning.
Denne omsætning udføres med fordel i hensigtsmæssige opløsningsmidler såsom ketoner såsom methylethylketon eller acetone eller ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran eller ether.
I nedenstående eksempler er angivet fremgangsmåder til fremstilling af hidtil ukendte derivater 10 ifølge opfindelsen. Der beskrives også nogle typiske udførelsesformer for de forskellige anvendelsesområder.
Fremgangsmådevariant A (eksempel 1-58) EKSEMPEL 1
Fremstilling af e-phenyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-metbanol 15 I en Erlenmeyer-kolbe på 500 ml tilsættes 20 ml 5% NaOH, 100 ml benzen, 2,2 g «-pbenyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol, 15 g N,N-dimethylamino-2-chlorethan og 50 mg benzyltriethylammoniumchlorid.
9 DK 172927 B1
Der omrøres kraftigt i 24 timer, blandingen lades henstå og dekanteres, og den organiske fase vaskes med vand. Der tørres på natriumsulfat, og opløsningsmidlet (jernes i vakuum.
Således fås 2,4 g (83%) a-phenyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol.
5 De i eksempel 2-58 identificerede forbindelser fremstilles ved samme fremstillingsmetode som beskrevet i eksempel 1, og forbindelserne samt data til identifikation af produkterne er angivet i tabel I-V.
10 DK 172927 B1 *Tjp-j j & §! < < < < < < < <j i S -S i ! w_
I |T^ I
1 051 S§ ^ é zi H ^ é si j
i : Q Q Q Q Q Q Q Q
—1- ! i
> S
i i i i 1 I |4)<D<Ua)a)a)CJ«j! .---. i^lszsssssz
ΓΠ = ! I
T ^ ;—i-i «1-ο-ο-«—<3 ! ! i A i i ! K- u__i « 1 ί Γ I 0 ! i i \ 5 i pT i 1 1 % II U i 1 ijnix u u u u tu tu v \ £ I « ,1 i I 'I ^^fotNTjrifnJj, I ‘ i e i “ ΐ i ’ rtn-i: i <u i 2 I 04 · I Ω M !gJj!1H<Ni1i^1invor~eoi i <u c i i
^ I tf) I
£ I 1 I
•Q Ul!l_»--1
10 I
11 DK 172927 B1 r_]-—-1 i || i j
! Is j S
lili--13
I I I
ii ί $ I i i i st g || I IQUQCU Q Qq, QIP» Γ-1---j «
! ! U
I I Ή II · ! * ii ui i i i 3 «Ν α i i i <u cq aj o x to o a> i 3 i z i S z i z z ' 1 « i C <N C o
! o- -S
! j 12 I._i__:_'3 I ^ I I f-1 S ! b I I I o, : i i 1,3 3 ^ * >
! τ» i æ a» « al CQ 0) /v, W
«I I Z £ Z I S Z |X I b 1 i ! 1 > 1 ' i i lo j oT i I ά I i { Ί . -".S - £ Sn««z3 «
^ .c I o U S ϋ ^ * .H S
m | I n »r m ti 'T m Ό.Β » i - i 4J ! Ti 4J I r·; I m <? 2 m -j os j n^rtn ! 2 ή t-l I "d
^ ^ j I
I a) I j 1
H I a I I
jj j J £ j * 2 3 2 2 S £ 2 I °
2 _L_I
12 DK 172927 B1 r j t i Mi ! i § ^ i < < < < < < < j I ©'S! i
LiU_i i 1 ί |°|Ι I lilii i I i 1 ! 11
II»*» »O
CM tn —. I c cm I h cm <n as le 0) Ci 0) X X U 0) In) x x χυυ~χ i r-i
rM i i U i N
^2. ni I c
i i UU * ! S
I -U-μ >1
II i -C
II i 4J
II i <U
li, Λ ! - ! j ω <o a» aj ^ 2 ** !« i x x x x x i g M· c e> J « S x } I i_i li i I π I lo
! Pi IC
i i { »“4 Η H J 'd ^ U O O rH.H^r-1 g « u u u o * i —i ή ·ρ ς!
j V ! Ό Ό Ό <T TJ· TT T I
j 1 I *—I I I Jj
To j cc; i »*» ** j Φ
m 1 „ I i S
Pl i 5 p * I Γ-1 *
p i 0) 1 I II
"" 1 e · 1 1 «; m ! S m ! r- co o> o <-i cm «η !§
i CO C I r-l i—C rH CMCMCNCM ! Q
Ή Λ 5 -1 S ! 13 DK 172927 B1 Γ7i i j i! i ! Il < < ! ! li ! i : rzT ! ! ! = β S S !
I i i I
* * J I C j r, M I
T c J ί ί ! M * —» 5 1 1 1
M ·? fvl s*'-* I I I
rH O w II I
Hl i W ^ -, I I I
Λ I -pP I I I
e frS ! f ί
I I I * ! O I
V mi CO j-j-.
I I I
I μ i i
[Cj J
•—Il I
I Φ I I
i ex - i m vo i
I e I (N N I
I <U I I
i 2 i i
I £ I I
I W i I
I I I
I I_I
14 DK 172927 B1
i ΓΞ Ξ I
I I X s — X
I I m rH X 1*0
I i - v n * J
i in g in » in .! i i w ** in — ! i l m r-t n m j lin - m o
i i » n « * - I
I In η n ! i i .* x I I ♦- ^ <N « ·* ~ |
I I — X - -.X
I IX n g x x n I I cm - — <N r-t - I i - in - -in I I B — vo g E '•'i j I »» k '—- —· j II cm n o
I I m - io m - I
I I * n — - m cn j I I n —* n - ! II ·* χ m ·» ! I I ·* «— r-t — *— i
I _ I ~ XX - ~ - X
I Q IX f-l η w X r- vO
lOirH l » ^ l—l X - I
I *N ( - Em _ * cm w { i ^ i in in x w - — i I O i — ιο to w Ό i lli c- in * » — in i ! i c— -cd vo in r- ι-t i I Di i - n - '—' - cd - i S I in *h — in - cm i i 2 i ·- —* m id i i, i - λ ·· x cm — x — i IW i x ^ cm - — lO - — i J IXX cm X -cm X - *— X i J ICMlO - 10 Ό IN 10 X CM i ! i *o w — in — Ό - 4J i iww — m x ~ m E — i j i t n co cm n — i icon αο cm - - σχ- ν ι I 1¾¾ - - 10 4-1 - CM i-l-j
I I 10 CM ID IN — ID -CM J
J I — — Γ- I
I I — —. ~ X - — X — ~ I
J IXX XX CM X CM —. X ι • I in CM ^ (N - M· - X Ή ι J 1-- — — in — -4J h - ι ι ι w 4-) in j-· —- — g— -Ei j x w ε — ι j I in n in — ι • ICMlD cm in cm - nio on cd i j ι - - -- -in -- --1 ! ir-iM r- cm t~~ -— r~ cm r-CMi L_!_ j B : ! 3 i j η i cu ι } -. ! I μ ι -· ^ ^ « « I w c JQ I X !
Λ H J
H s---! 15 DK 172927 B1
I I ~ ^ ·» ·» I
in ·« >» » λ I
_ X — XI
I I X X IM X (N|
I I vO (N (O (N * I
I I · % s * ‘ g I
I I to 8 w <s *> X w I
I I <-» -> - ΙΛ <*) I
il m in * r·» i
I |m in * λ (Λ * o * I
I Ik « Μ χ » m w μ i
! } (N CN Ή (N I
Il >k k ·» W ·» I
I I Ik kk A £ *k k I
^k x ~ x <-i χ i 1 I χ χ cn X r-c ιΗ i ! ! <n m * o <-i ' ·' * i iik k m k k e ^k ε i
! ! O V) ** cn E X w I
I I w w **» 10 I
II (N ·» (O «· in i J j j-> <N k λ o ^ * w o i
! ! k <n X k X m —· k I
} ! cn cn cn cn r-k . <n i
811 >k k k *k (N I
.. *k «-k tf) ·* E » »k <-k j
.. —. —. X — —--- (N — X I
! _j ! x a m xx cn χ v i
Jrtlm cn k cn r*> -cn iø k »k o k i υ k e kkkkw^kgi i , I · 6 - ° £ 5 ~ 3 ,ΰ w | ! I m ·* r- k m i pj n vD in k m r»k k ^ <n r~~ i
S k k k . X k kH ΡΠ—' k k I
2 m cn cn · <h o cn cncsi
i * i .* w m I
j ·~* ! >k kk .« E CO >· k k Ifl ·» kk I
^ J k k k kk Wk k χ X - kkkki
! iX XX XX . Η X cn CN CN XXI
! . ! cn cn cn cm cn in cn*> * r-c cn i ! { % % « % % {/) *« * o) Ό ·* * * i I E Ό u Ό u kkk, O'- kk E u i ! i — k-. k-* —— cn χ -- X — k_ i
i S iø σ' tn r-< I
J tn CO X CD CD kk cr> k r- Γ' O' i I I k kk k k jiMk U) k kC k £ kkj J cn io«NiOk-iX'-'X « ^ η η i i· iø ·* 1
I I kk kk kk kk kk k <N kk ^k kk O kk kk I
! i ~k— .-k -k -k B k ^k X ^ k ^ ^ \ ^ki ( xx xx xx *-~cn χ ω x cn xxi +j! j vo cn cn \ø n vo τ ~ η· νο<βι nj| I kk kk kkO*k k y) k >k kk|
cn I i En Bu EU k ^ ojw cr -k EEI
4-1 ! I ww w w k-k k^ vO X —' —X — — I
M i I I cn m cn I
Pi j o co cn cn o cn m - cncn o t-c η1 i
4-4 I I k k kk kk kE k k k ti) k k I
'-' i i r- »h c» cn r« cn cn r~ r~ cn i H }(-J-! W ! 1 i
H j iH J I
J 01 j I
o i i4 . i «o Is co σ\ o t-ι cni Λ j § M { ^C k-l r-c <β W C · ! H a; I ω I 1 i-r------- » " - .....- ----- ---- 16 DK 172927 B1
il·»·«*» I
I ! s x x i i «η cm η m m
ij» » »s » » vo I
i IS <u to »f »r n cn »
II— — ——» (N
II <N
i i m ^ in <n m *» *». .. ; i i lo s ry » ττ a x Λ i l » Tf » n » .— ·-( fs» x I i η n <n t-< X « « n ! I ·» M S E » I I·* S·» ·» ·* * —' — in } I — — — X -» S —
I fx x ni - O m I
I I 10 Γ» Tf » n « o ifli I I»»» E « S «Η * Tf i
I l in o E — in » m »I
11-1- — <s - n I I ro r» ^ ^ j i Ir»» sø »cn·» X <» ·» i
I I » iH » n » ·» PI X — I
I I n n *h x » n X
II·» ·· Π β » (N I
j ! ·»»-» ·» *»·»»·*» — w » i I ~ X -» X — tn X — 6
l x v£) X (NX — d O X — I
IQ (T>»r-l » Tf » (Mt» o |
• ti ! » l/i » Ό » <H E » » (N vø I
i i io— in — E «— η ε »-—. » i ! ri ! — — n — n x n i
I O 1 (N σ» m n I
I I 00 * cD *» vO h »« i
• il »<n » sø » —»O X» ^ in I
n tn x (nxi in o X — x i
j Pi J ·» Γ» rHO »I IN f-i I
j 2 ! -» X — E X— en — » E » W I
— SB X — n X — rH — rH — I
i x i <n » (n » (n *»ιη I
j v -u »m E » m ^» m — νο ·» sø I
J in — Ό » — E »X »-» « -» » ^» i * J — —o - n »c η x n X m χ i I j m I in » sø sø sø i J j m in cd in m id »»in ·»» ·» » » * i * I »* »» » « ~ ~ w *» w ~ w ι
j J ID (N ID H r»(N x x — X— X— I
{ j in in in m in I
!l I ·»·» ·»·» ·»·» « f-H » (N » (N »(Nl
-» ----- — -» E » Ε» Ε» E » I
XX X X XX — rsl — (N -IN — (N I J! j N H if Ο Η Η I
-jj j »» »» »» r» ** r» — t» ·· t» ·· I
(n ! ! Ό E tn in in E »*» » <—. » «» » ^» l n — — — — — — vox vox tø X vox
ti! J i m i m i in i cn I
ο I [ d o rf i-π r»*-i in » in » Tf » sø » i im| ! »» »» »» »6 « e » E «4Jl
— [ [tøn r»<N r» n r»— r» — r» — r» — I
„ t-j-1
Η I r-j J I
H Q) J I
Q, I
iH|E*jn ττ in tø r» o d !
g tu S-l *—l r-i r-l »-I «-1 rH p-4 J
Λ I to C ! I
<o x J i
Eh I ω j I
l-1— - ... ______ ....______ , I
17 DK 172927 B1
I I 1 M I
j } S X »n I
i I cn in tn i
! i « k % I
P Jj Tf fN m I
J ! «^ w» x v » — I
SS vø 10 <N ·· rt X I
j in vO ·> * »» I η I
I S* * π E ·' S ή * I
fN cn — «·> cn - G I
·* SC ~
j S »*·*«-» m ^ E J
S« * ^ ·* tn
2 — S Tf * E «*-»·· I
h s ^ % «-i — m x s r-ι i
! 1 * id - E ro cn I
S (Ej· E w ·* ββ * j· » — J
— E — ~ cn E E
I — t n s cn —' — x I
jo Ή ON CN ·* ON I
i fc Tf · % % ·* λ H in » I
i i m * ro ro E — 2 - · Ό I
I H 2 O» ^ Tf *- I
i · ·> »»ro »l I
i i » ·< a S » Ot » 6 li ·» Ν I
I I 2 ~ 2 in 2 - W w‘cr% !
I I ro 2 ro ·* Η H — *H 2 CN I
I q i * n » E * O Ή I
in i E' Ew ιβ·* * ·» * » I
I Κ\ I '— tø ^ w «— *· ro tø — I
I r-H I -- ON 2 ro 12 — 2 I
I O I «- Γ' ^ P* CD O ro CN I
i i » αο «η » » * ► «« Φ « i
i i i ro * ro ins'— ττ tø * P I
i I r4 ·. w X w tn w I
I tf i «% ·· *H <*s ·% I
j S I Λ Λ χ _ CN « X —. ON ·* vø I
tg 12— 2 vO 2 - E ON 2 - » I
I I CN 2 CN * CN CN >—I iH *H X CN I
12 I - tø * E «· » - «-Ι I
j i ό * ό ό · in S u ·» * ·· i I l—*E—' —« —' — in ^ i i i — in x ro 2 ~ x i i lin ον »η tn cn o ον vø ττ i
I I ΟΝ r-t - T. ON * k h % « Q % I
I I - « 10 CN k 4J A *-C 10 tø »E I
I I 10 CN ΙΟ—'XI wt£>w I
il ·* ·· tø in ·» i
I i ·· · MA ·· tø »ri —. ro ·» co I
I I—.-^22^.-6- 2-.-- I
I I 2 2 O* 10 2 CN —' fN ΤΓ CN 2 CN I
I I T VØ - - ^ - 'T I
+ji i * - w m » ·« Is ·« e — - ·· i
nj I I W Kl — UJ ·— .— W I
tø I I —' w X 10 X 2—'2 I
PI I in O fN I cn in cn CO I
Ml I cm cn in in ro» ro*. cn - ro ~ i oi i » » k k « s k ø k u *»E i <mi i r- cn r- cn i^-«-' r-—' ·— r~- — i [-i-1 M ! *3- ! } M i g· . i «
Γ^!ηιΰ!° *-· CN ro in Vø I
«"c]™ ™ M w ^ M !
•Q I Αί I S
(t) I U I ! -1_1 18 DK 172927 B1 I 4J I ! il! i i II i < < < < < i i II i j I c-i [ 10 1 i ή i i I JJ i { 13 1
I «-4 4-1 I
I O Ή I 03 ifl ΙΛ vn ΙΛ i
I N 4-> I
I «J to I
t H Λ I
I >1 3 I
I CU W I I
Γ7Π ΓΤΤΤί j 05 { j
i : I
7"“ Ϊ cs! i S i S i !
bx=/ I V—^ I Q Q Q Q Q I
OJ I I I
'Tm i i I
, i-:--1
, id I 13 3 3 I
i i oo m 03 v oi i
I I I I I Σ Σ I
i l c = i I —^ I-i-1 y^\ „ i «* i * “ s = s i « c=>/ !_!_!
I m ( J
< 05 » O
II 0> I - I s i s* 1 ^
I Bi I -HU
I IX Μ XX
i - i *-> *τ
I H I I
I * I fO ^ ΙΛ I
s i 5! i ! r-l I g- I !
Μ i S.· i r-~ σ\ OfH(N
λ i S tj i <n «Ν nmm*
w i W C I I
S, ·* 1 H J w I i 19 DK 172927 B1 ΡΤΊ-'
I i I
||gi < < < < <<<<<} I !
,fi § I
Γ—i-1 O S i
i S I I
I Η ^ I
l o -p I m in m m inininmin]
I «3 ! I
I he i £$ i i
i m i S
,-1-i jl M ro pn —<
i o I CQ S X U
I r-M X XX X UUX
I Pi I ’T
il mm! > ' r-1 ---- ---------:-i i i . ! ag $ g s s s s £ JQ £ S O DQQQQi^ i 3 r—i-1 o ! ! i p II I i_| ! σι ! α) υα> o οι o α> οι α) i >, | OS ! Ξ XX Σ Σ Σ Σ Σ Σ i a I I i 1-—J_j 11
II i P
II H
I ! 4) 4> I
i « I X XX Σ X S X X X I Λ 1 1 i 1 > I-1-
I I
~ ! rT ! o O I
P W 4> 4» lo <0 v S Σ S I c w ^ 41 I—t I -5
P j oj J ·Η ·<Η S U I H
^ v, XX M XXX !o £ ! ** 4J C4 T, \ £ (¾ I m ry in Π Tf lO u > L 8 ·_ g η inii s i v i
ή i α i j B
.2 ! § ΰ ! ^ 'Tin vo Γ^ωσίο^Ηΐ <a i S c ! ^ mm m m m m *τ *r · e- 1 * 1 - o jM !_1 c 20 DK 172927 B1 I j ~ ! j '3 S i lig! <<<<<*< < < ί i il: 1 I u .3 1 1 i ε 3 i 1 —--------1
I C I I
10 1 i
I ·Η I I
I 4J I I
1.31 I
I H U I I
i O -η I »a· »r m in tn tn un m ·*τ I
I N 4J 1 I
I <B W I j • u ja 1
I >>.3 1 I O. W I
!_!_! 1 1 ! 1 1 j 1 S'ixxxxxxx x x { i os i ! 1 1_! 1 i j 11 M kl
• I . · O* Ck I
I <3 ί s§ si si s! § s! ή 'jzr^N >z i! I I QQQQQOO- , I 1 I] _ J_i
I I J
i ϊ ω <u <d o ω d flJ o υ !
IqF'IXSSXXXX s x j
• rt I I
I q; I 0)
I IXSXXXXX X X
I I i !-'-1
I cl I
i m 1 1 < 1 _ I - I i
.)| <N| rH <—( r—I I 4)--1 —I
^l«IUCJU02UX X U i tu · I i 4ji ^ 1 'TTT'nrm^TfN 1 8 ! «"!
«Μ I I I
f —I I S
> I <U I I
w t α i _ 1 1 g · 1 <n m *τ in vo r*· 00 σ> o c Ή | 4) kl I ry ry rj· ΤΓ rj· »y TJ tn i li i 10 d i i Λ i Μ I i
S I » I
E-I ___.... . — . - . — 21 DK 172927 B1
j ^T— " I
i) S I
j § y j < < < < < < < < J
ί I! i I
la!
I O I S
Ih5| i
[S'? in mm ty »r m I
MP I
I Si ! { 1*11 i h^i-( ! S 1 j ® , a x a a a x a a [ ! « i [ i-r-j ! !jj o q> u οι ω ! ]u x < x u , s < s · ! * i 'ζό 'ή3 'ό 'ό s63 Ό i i ! i i ! ! ί φ Φ <u ω a> 4) ω ω · i ^ΐϊ x x x x xx s [ I-j-:-i
I ry I I
i i a a a s s a a s!
i—i- i I
-1 f i s %
S ! øT* ja xa o u au u {S
t! i ' i ^ ^ ! o*
o i .τ' i S
ϋ i * > ίτ;1 \
M ! I I
I I ,' ! h r>)n in vor* eo i
Jq * w c * 1/1 mm m m mm m | S
H W i « *-1 ........— . ----1 22 DK 172927 B1 j-j-.
I i I S * ~ ! i j to s i II« m iD vD j lin o » m » i li « >a r-t o i II·» «Τ »i i I i n m j
I I χ ·* m vo I
I I m X >- (N ·* » I
* r« S » — »-i i
I 1 4J « rH CN X I
! i — E » <N - I
i j — vi - i cr i j I in ^ ~ v = i
i O r* X ~ η I
I I » » mm »I
I »t o » m w i il i » *j »—- i ! _ ! .« m m η i Q i ^ r« mi ! ! x » ·* m ·' r~ i —i ·—» » — » i
! S ] „· - 5" 5" I
ο|Γ=η i ! ' ! ol i i ϋ j r1! I \ σ) S m » m id l
Pi ι-p a—« s « w σ> « η » , i
j / · 25 J m —' «-»J »w I
I ' I X I i« q I
. m ! *" ! -» m ·* m *m J "“X, ! x* *-» m — <n «|_0__0-*-^Ι j *"1 N mn * m ! , H e ·* « " 1 1 ! i ~ £ 3 - « - ! I ! m * X x !
il ^ 1 fiN ί o\ « SO σ\ NN
11 J J in ~ ιο E « ^ }
s-i »“U
« * i i i- i-- i- _ ί i ! w X "’ϊο X X i j i mm m m i m m i ! »o« n »σι » » I ! »u « p ‘ ^ -u ε
I J m ~ «- H r« — I
I—-i-j > i 1 i ' ω ! 6 · i m σ' ό j O <u μ m m n * i « c i i * jw ! ! I-1-—- 23 DK 172927 B1 I-1 ------—- i i - ! i S !
II»« I
2 in *n I
I *f —* m m m «— m i il» cd ·« m r- s » l
I ! n » *» » »cm cm I
il » m 2 <n m » i i I m m in ·» i
i ^ «» ·· » ·» ·» — -» I
I X ·»*« in — X I
! m n x w s xx in i
' I X » r-< ri cn » » I
{ ; tn r-4 in * in — » » »-< E I
i — » -* in — m X w in — I
S -* X - <T ~ I
J 1 in w co vO m » -» m I
] * \o » m · Em οοχ» i i » iø η ^ m ·» — r*· «vø m i
J n » »»* » <n » I
J } m ·* · m x m n in l
} } -» in h vø I
} #» ·» i ·* N »»»* >> x i * 1 x m ^» » tn rH -» X n <—i i Q -l 2 * X CM *- x r-4 - « i
I H i ι-l tn ft — r-4 » CM 10 I
I m «*—»·» Tf ^ » X — I
- X Of. * x in — ~ ·» i
Γ7 λ *— m - X ifl ί *— X —· in I
w in s <n . cm » *f m X oo I
J.jnio ^» o » ·« E tt» n in » I
} 1 i » » » n » 4J *-> » E » » m I
I [tntnvo io —- x m'-'iOJJ l IS}*- ·» r-4 o — i
} S I *k I« 1¼ Φ ·* U"> ·% I
• Z · M H r^s -»» UJ - ΙΛ X I
,-τ.|Χ» X CM X CM — <N X» X» in I
{ -T* r-4CMin»CM rH CM CM CM » I
S ' i » » 4J » ·* øi ·» » » in I
i ό « inw in—« «f. X — tn *» *— —« I
} I — — *— —· x in x — r» — — x i jx m cm cm x xmioi i JmcM cm m vø » .*» in cm men cm» i S cd » » » » 4J ^ t> co - »» »in i ! j » 4-4 c— cm . vo — x— »4J vo tn r- — i ! i in — io m — — i i ·» ·» ·» tø »m *» ·· m i i i ·» ^ <» — f. » g vo ·» m — in — cm i — » xx x en w_ » x» X» i
I i X 4M r-4 r-4 tH CM XCM Η Π r-4CM I
I I 10 »»»»»Tf Vø » » I
— i i » — χ £3 <n ^» » ·» » ·» X ·» in ·» I
I E — —w — X C— —» E·«— ^ . '— ·—. I
«0 j— X cm IX — X X XI
« I i iM min mr-i meM o mm m im i
7, I I CM « Tf r-4 en » r-4» m» Tf - Tf» I
ΰ i i»4J » » »6 »*> » E »in « .u i £ i i p» *— c- en t- — r- «— r- *— t- — r- *— | > ! ^ ΐ ! r-l | Q, I * <y i £ · i r-ι cm en Tf m ιο ρ» i miiunicn en in en en m m l
<o I en c I I
Η I Μ I I
I U I I
Γ I I 11 m —JJL—_1__Ι·Ι ι_· _·μ_ι IM. ·ΜΜ· i i i i i _ i m M
24 DK 172927 B1 |-j-1 i ! -
i X
m n
J pm «η * jj * J
j ! * m in o· — ro } I In * .« * { ! ! to — — in in .* { ·* * - - — ^ n x - ro χ | [ ! x — * n λ ·» ro i ro χ in * x — - *
* ro — li <n X — Μ I
' in * — * in χ — — in in n * ro i — — — cd r* — u * co i J m x X - - — in * i i ro ro r* ro n in in ·— ro |
I j * * * * ro τί I
I . ] Π W Π W ·* k % CD *% I
S w ~ ~ <n cs ^ ~ i °KS ·* „ x x ^ 3 1 1 Τ' — U0 — *H rH m ·» ·* Ή1
rH x r· x * i * * — — - - I
W H » H (N U) B 3 X —* W I
, | *· «o * — — co ri X '-'I
1 E W ·» — * - rH I
J ! — - — — |£ x vO U1 li - in I
«! — x -σι - — — in - — i }S inxin<øtn*ro — m χ l ! z [ v£j σ> ·τ · in m in «c i {·_. ** * in — — — r-~ <n m * *i J __r* ! ro in in — — — * - * — w i
1 ' } -- xmx ro ro in x — I
I I ·* "> in rH i—I rH f—I I
{ J N λ ΙΜ » * » »» k >s u * CN I
! x - X* in in n — —x — — <n *i
} HIN rH IN — — X x CO XX — IN I
» · ·* rH IO » H lO I
S ! in o tn ·« r* — ι-t * * in * * o ·» i } j ^ — — — - x - in— in— min - — i ! S 3 xiniNio — x - — — io x i
j j tn in r* in * tø r* in I
i H » k * ·« 4J i· O » h * ffl N ·« > I
! j * 4J in JD -- — * in * *-h * * — jjI
,io— — x X r* — co m in x — i i· ·- m m to ·* in i
• ·* m —iø »m » ·» h ·» r» ·» ·· »ίο I
— * X - B * E — - —X — — E
I SIN mn «—CM — X Μ X NO XX — IN I
j m - m vo - m η I
____1 · * ·* in·· o ·* o · ·- * in » * i—i ·» i 4j in— *— — * — * — in— E — E 4-> * — j 10 iw= 3 r~ X r* x — x — —— r~ x in i »h m cm i m i ιο cm in i <n i
U I IN v CN tt * m * CM* CN rH (O Ifl tt «. I
Mi * E *4-1 *4-1 * tn * 4J ** ** - U
O i r* — i*— r* — r* — r*— r- in r*n —}
iLU__I
> j ø j
! CL J I
^ i 2 · , m cn o -i cm ro ij· m ! ® I S> ^ i M ^ 'T ** ^ ^ «!^| i
H —!_L
25 DK 172927 B1 j-j---j
t! · i% 14 H ^ ·· t« I
~ X Λ Λ X x x cm x x
! I <o cm cm . * cn CM
• ( ·> vO » *6 * »I
W «. *» AJ *- 4J 4J
} ! w r> »-» w w w i il in , S o ~ in io -o· m m · I ! 4 A % * 4 4 j I I ro X ro <o ro m ro | J r» * ! ! xx *— X x x x x J · j i «-i ιο ro ro ro ro ro • - « σ\ » * » k k I Q ! w w - in w ot w w I Q I ~~ „ ^ w w w ^ i
I 'Τ' I *f cm ·* h» C' r~ c" r~ J
I o I * * ^ % * % *“ ^ i i tn<N3: r> <n <n m m ! ill-·
I i *4 ·* 4 4« »4 *4 *4 ' >4 I
I ft/ I —4 I/) ^ ^4 ***» C^4 ^ * 5 in a ~ a a a a a sc }
I Z I Η Π H VØ H i-^ Η H
I I 4 4 CO 4 4 4 4 % 4 2 i 32 i w tn ^ ~ w β tn in t n to
lp I “· ~ ww ^ — - I
I I VO i i i σ> ro .kk. ^ "T cm <<T ^ Tf !
I 1 kk^UJ k k k kX k X k X I
i i mm x k-- in rH m mn in ro m r-< J
II *H · " ** k Γ-t I
I I *4 *4 4 PJ ·· 14 4¾ a ·* ^ «4 *4 44 I
I I -k^-k tfl k λ ^k ro ^ ^ >— —k E i i |XX— CNXXXkX X X k-' I ITCM H lO H i* CO iH O rO i I I 4 4 (J\ 14 4 4 4 4é# 4 4 4 4 4 O | i i Ό »'k u 6 w u o ur-ι u k i
I |«-Tk-.U1XWWW(JIWT w —' I
II CM _ k .k .. I , i I cm m ·* k. o ro o o m o*— o cn j I I *4 4k M 4J 4 4 4 4k a * a 4» 44 2 i i r*cs a *-* tn cm vø~> r- r* \o m \θ cn i li tn ^-4 r-ι »η i ( I «4 *4 4 in >4 «4 *4 S ·4 4 »4 4 »4 *4 ( i I — E » « u ^ E τ~.Ε — ^k i I I XX kT N XX X k x kT X -T X X i I I —I CN 10 CM VØ g m VØ O H i —»I I kk H ·» » k k kT k O k H k k i
** l I U4J k ^ n 4J (I) OT k U)k OT E I
mi I —'W (k. X ww « · rH tH wwj “Il I CM III 1 + i i co m r*% cm m μ· o ro σ» ro co ro o l
Jj 1 I 4 4 4 4J 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 | (gi I r^m r*M r- <n <n ro l ; bH-r i 01 i j φ ! e . ! & pk m σι o r-t cm i xiISkJ'T ^ ^ Tf m m ml
m w c J
h a:« J
I»-1-L
26 DK 172927 B1
| I ·* ·« ·»·»·» I
I ! X X XXX !
I I ΓΜ (N (N <N IN I
I i » » H » » » I
I I 4J 4-> ft li 4J 6 I
I I w w ,π w w I
III I
i i v m co id *r in i
I I h fc k « % « I
I i n ro in ro ro ro i 1 ' !
I I ·» ·» «% ·» «% ·» I
I I *** λ ^ m «—» I
I I X X X X X X I
I i ro ro ni ro ro r> i I i » ft » » » ft i i i w w *j w w n i i i i i i r» x m co æ æ t
j i * * » » B » * ~ I
I Q I ro ro X ro ro in ro ro χ I
I (J I —. 00 rH CD I
I ro I »k 2 »« % ·· % ·% ^ ή « I
i r-ι i Λ (m —. e ~ e — x -o ε i
I U I X rH X — X X — X <N X I
I I .H ft .-I ro ι-H H rt i-t I
I I I »O ft O ‘ » H » » * N I
I I W tfl * W W-WOW* I
I CU I W *-* .-I ^ '-s rA ft^ «-< — ,-4 I
I S I ΙΛ I I II
I z I to <T> <n »h ro m ri ro o ro rN I
I I S S ».v N » ·. H fc ft ft I
i X i tn o in cj in in γν ιλ h m <n i i —i i i
I I »te »te »te »te »te »te *-te tte »te »te »te I
I I XX XX X XX XX XX I
I I r-l fN ·-* m ri Η Π ι-H (Ν Η Π I
I I * * w * » .—. i» % ft ft t ^ I
i i m-umEuixmww-uCTifl i
II te I
i i o^iHrjrHJJoni-tr-rifo i
I I te te te te te te te tete tete I
I i ia <n r- in r~ m cn r~ cm r~ in i li o i
I I »te »te »te ·» »te te »te »te »te »te »te »te I
! ! XX XX X^ XX XX XX I
i i is n m -i in»*- ΰ h ud <n m h i
j I % ft « ^ ^ <ft ft ft ft ft ft ft I
~ 1 · j« j= w 3 J2 S «S3 «S3 3 3 J
2 i i ή i O I i n ffi n r ro » roco roo ro o l r i i - · »ft - E - «· ft» -·· i
"i I ("in γ-~<ν r» «—· C" m fftfo i" ro I
<*j *_1 ___ 1 " ! h s j > i g, ! i
,Η I p . I ro "<y UO lO r~ CD I
οι i 5 i., I uo in in in m m i
•Q J 10 C I J
<fl * X I
E-ι t Ci3_I_ I
27 DK 172927 B1
Fremgangsmådevariant B (eksempel 59-104) EKSEMPEL 59
Fremstilling af e-(4-chlorpbenyl)-a-methyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyMH-imida2ol-2-yl]-methanol 5 I en Erlenmeyer-kolbe på 500 ml blandes vinder afkøling og kraftig omrøring 2,8 g a-(4- chlorphenyl)-e-methyl-[l-methyl-lH-imida2ol-2-yl]-methanol, 3,8 g 3-dimethylaminochlorpropan, 80 ml benzen, 20 ml 50% NaOH og 50 mg tetrabutylammoniumbromid.
Der opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer, og der tilsættes 3,8 g 3-dimethylaminochlorpropan.
10 Der opvarmes på ny i yderligere 24 timer, og der lades afkøle. Der dekanteres, vaskes flere gange med vand og tørres pi natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.
Således fås 3,0 g (86%) a-(4-chlorphenyl)-«-methyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol.
De i eksempel 60-104 identificerede forbindelser fås ved samme fremstillingsmetode som 15 beskrevet i eksempel 59.
Forbindelserne og data til identifikation af produkterne 59-104 er angivet i tabel Vl-Vm.
28 DK 172927 B1 I----
» I
| 4.1 j ! i'-d i i y I o co co <a ca cn ca qqi i li! ! j—<-1 1 ^ i i s! É a£ % ς! s! ϋ i
I lOOOOQQQQ
1-4-1 ! i ! i » < I .1(1) 0) 0) 0) O O 0) 4) I 3 s s: s s ς x x x \ I (y I !
i ** I
! ! I ! 1—1 * Π ! “ ! ! = j il ^ * * « k C=) * * si «^o^o-sTL^ I { i i Si i ! if^l ‘ ί ! 13^ I x\ j _ \ ^ ™ o o u u u c* r η u
« ci I 05 I Ο* I
m J J ry n n rr tj· <n ,
I ^ I ° I
4 Pi I
gi H-
^ I >—i I I
rH I <0 I J
<D I &1 I σι O tH (N Π XT IT) v0( X) [ξ|μ{ιηνΰν£ν0ν0ν£νΟΦ| 5 i J3C ! ! M2—i-! 29 DK 172927 B1 ΓΤΊ- I i | g g | 03 03 03 03 03 CQ 03 03 03 ! Il j U^i- i ^ I ϋ si ^ si si si si I I Q Q Q Q Q QQQQl I I ! ,-ί-----! i i i i i i
ID D D D 0) D 4> D 0) I
S^is: s: s s: s s s s s j
I ιΗ ! I
1 1 i i i I-1 --------- ------ 1 1 1 1 I } 1 ' ! I I D D fli 0) ! j j S 2 SK X SKKSj I I '
1 I
1 1 I 1
f-1 — — . - - - — I
I -i ! ! M S S , , , , 77 I * ! ή s o -i s υυυο tf ™ U 0) O n ro rn d
S « H S H h Cm h S
J3 n l« <8> n ti ' -P ** JJ ro <T ^
O 1 /ν' I
ιϋ[α| m «* m nrj*m j "" v-1__ HH i .—I ! !
> ® I I
-· » S ! *" eo 0% o »-4 μγο^ιλ! <v ! <3 m ! vø vø *ø r-~ r~ r^r-r^r'
-Q * w c S
<0 e* | w ' i 30 DK 172927 B1
4J ! I
yj j § (jjj CO CQ O CQ CQ CD 05 CQ 03 j
s' S I I
S Ό I I
-£-=+-1
! tf S É É É S S St i g I
i I Q O Q Q Q Q 0. 0. Ω |
I I I
I-1-1 : i i i i 1
j 3 3 3 3 3 I
'i o> m o oQ m oj i) a> 4) i s i i i i iszz I pT* i c c c c c i
I I I
I I I
1 1 ! I I ! r-1- 1 1
t I I
I I I
1 1 !
I I I
t t 3 3 3 3 3 1 i i 05 o) cd am a> a i
I I I S I I I - X X S I I
I i C C C C Cl
« ^ t I
} « j I
i-1-:-i I !
I m I _ J
I ftj I O
^ I I I e> I Ij ΤΓ I - i U —i s r-ι ή O -f O —I 1 «If^l.nU U U rou o U j tn I Pi I Cm Ή U. Cl. j JJ I I »T V4 CM -Η ΤΓ (Ni
μ I - I m *J Ό TT I
o i (j-1 i }
vh 1- 05 I π τχ in (N >i I
r-1--1
Η I r-H I J
> I (1) I
i a i I β · I VO t*» CO <7» O γΗ(ΝΠ^!
« I <u M:| p« r* C"» CO CO CO CO CO
Λ ) w C I I
tf .* I
Eh IW I I
I------1-· 31 DK 172927 B1 I — I ...... ...... - — li s I cq cq ta q o cq ø !
i i^i S
! Sil ! p------
Ms s s s s s s i
Q Q a O Q Q Q I
I —I— ---.--
I ' I
1 I III
j I cn m i ! γν n i
•I XXI
! I 0) 4) 4> 0) U U 0) I
S S S Σ ~ — S I
-« ! III
I .-i I 2 2 1 Γ υυ i
L_I__ J
I i i 1 1
j i I
j j <2 u w o i oT L· s s s s V j n i
XI
II U I
i S
I i .
: i I η I i i “ i s £ i pfi u υ u u ouui "J i .. ! Ή -Η ·Η ·Η «y ry i
Η I η I Ό Ό Ό Ό I
^ i pj i I
o I i m «y m *y r* xy r-> xy i - J.--j—-?
m <u I
> i (¾ I }
I s , i I
r-i I § !_. I Ό t" CO 01 O f-l I
Q)lu)Ct ® CO O CO CO (Tv O' I
Λ I Λί I J
(0 lu i i
E-< I I__ I
32 DK 172927 B1
Vr)--j
Il i g'k J m λ ® to m £0 ffl j
Il i —i-i al | Η O I { | o h | vn m m m m m m } I J9 H i j
Ml
'So i J
((C*. { i i j i o ! o) o
Hjsxssssxt “ - - ! !·- i
sr\ w ί ^ m z ^ ^ I
^-of i J Q O Q Q a Q Q j
/ I I
t=fc/ j—j-j ^C° I i 3 3 i ** cN ^ movovva)! « — O— O—n:—<3 oT i » Z Σ X 2 si 1 H H+H-! rT 11« ω « i [i X.# j^|= = = = = = =j
gT^cJ1 I “H I
i X ° X X X = s i - i <n ! «τ' i „ i-1—-'
£ ΓΖΙ ί I
'Ti le·! <n (*> *t m vo 00 ! X ι<κμΐσισ^<ησισισ\<η •S i w c i 2 i * i H ΙΞ_U-_! 33 DK 172927 B1 |-,- i , -ΰ i i l! ί ' { § S i ta cQ o « co a ; UHU_l I I ! I c i
I« I
I κι jj i I
i ej. h ! m *r ·*τ *τ ιλ m i i U « i i£a; i ! r-1-- i i ; ! ^ ! x 3: s a: x a }
! i S
i—i--i ί « I I 1 I I é i ί i i i I 1 1 }=-1--'
II I
I I I
II O 0» © <0 O O I
J et I 2: S S S S S I
I I I
K-1......
! i ' i S i
J ^ I X X X X X X I
i-1—_i
- i i I
3 ρΓ !
w 1 -t -I r-l I
t* ! γμ ! o U 0 i £ oT X xxi
0> I « ^ ^ I
<W I - I " ^ ^ I
~ I -T· { Μ I._I_' £ I I i
>1^1 I
I <U I I
m I p . ! (T> O »-* (N Π «Τ I
λ § m * 2 2 2 2 2 !
OJ j tO G j «Η «Η r-4 *-1 i-H I
C- r,i 1 * 34 DK 172927 B1 i-1-, I *« iic: ·* ·* c i i s —· <* x I «-Ι X X «Γ ||* <-i iH * i S X * s I — <N s E ~ II m · — — I i O m E 'T |
i i * * ^ σι σι * J
i i r> m * * in i li eo η n j
II-·*«· - I
j I ^ H *% ·“ ^ a { i ix a ~ ^ x x I I m r-ι - X X X m .-i | I I* »· —. mm n * «. ! I 1(0 (0X * * * jJ £ i i-" wvo « *j tn — { I I ri vo w tn r- ! I Q I * * « h m h * * j
I o I m tn ** * o n J
i mj m m o m I i—i i ·* ·» N ·· * i I U i —n λ ^ * — — — ^ }
I IXX X n ~* ***-» X X
_ . I I I .-i m (N XX XCN -I I
I I I * * *.* m n m - * I d i i i 29 jj 5 « . X— (¾ I 2 I <N — —
Ns / I I tø CO CD * CO m fXI * * *£ tT O » * *-* j I tr I m H vD w ** « *-( m i .
I ,-Γ1 II m i-η n ty J
ft· ,v _ N I I HH ^ Ifc H I
o—x “* c5 i i ^ % ·* *% »s ^ ^ % « ΰ i i x x x cm ^ x X6i I I cΊ \D cn X X X Φ <n ~ }
1 I I % * * ·* ΓΊ VO Π » * I
XX I *d W </> —. * * * W Ό ΙΛ r7 Xi i — *- K T3 tn tn — — *
(i ^ i i o I
(i --αί ί I t n in t n - in ts I i I \ . w- J æ r-ι th w con on * σι i \/ Λ/ i ·· * *— ** * * tø * i X/\ J jvonr« tø n r* η ·~»ι
_ \ rsj £ I
ΛΙ J * Η H ·% '% Η K *—* ·% I
^ j I ^ ^ % λ ^ λ £ <“* i j x x XM xx xx x i J *H CM rH cn ^ vo i I I » i« ^ \ % W % l ! }ee «θ'— «ε «ε —«ι I i — — ·— X ww ww w| n m i s j m rf η* n m n m i-tmi
] I i« « * £ S. *· *«, «. w I
j r*n r··— r* n r*n r^ni m u_I_j > 1¾ i ! I q, I j ! § ,· ! οι O «η n ml _n 1,¾¾ tn M) vD vO vol •y i w c i i 2 * i
E-· i W I
I_I - 35 DK 172927 B1 I-1...............
1 ! »
II·*·« I
ii a i i x a x σ* i li n ro m ro ·* - i
I I » % » * Λ IN S I
' * 6 « B M r- X ^ I
I I f\J W W V k tø M k I
il ·* rn * ε i
I I M ri h — W X — I
I I _ « » % χ -«·« ro I
• ! x «ο η h n — » æ i i »h » x m n * i
J *. .» ·« ·* Ε ΓΜ — r-l I
* I C m O« MM w » > I
! * — XXXX in in in ·* i — ro μ n m m — n — l
! n x » * » » o —» ·» » x J
* (M in E En »X ιΛ -» «Μ I
i i ro·· —' — w — n cm r- X * I
jig - « cn — in i J — — u-xtoo—EM»· --· — !
! ~ » * * * E x J
! ; X in ro rH ro M X ·» — n m I
-næ næ.— » cd i
I rH J % « % *« — ·% * * s ra· E - I
«1 H — r- r-s —. W n M *· — n I
_j ! — xxxx—' * γμ i x η n Nis — in in— i
! ^ ! ro ««i * * * * ΓΟ «*-» ^ ·% ^ «* I
, » X En *on ·> X — ro X I
! 1 ro ro www^fnro XX X I
! ! - » rH — «· I
! e: ! — tn in σ' en — w ro»· — in i S r— —’ » » * » ~w E x-' l
! Ζ X ro r-l ΙΟ M X — — M I
j —. ! r-ι cn π σ' — »m J
i — j % %· « » — — «. » X O til Η I
^ En —» «-» — *·. En γμ »— — » I
I — xxxx— » m x cm i S ·« in ko o in — in cn m l 1' 1 iø » » · » m — —· ·« » io — i »X On 6E »X r-E »j
• i ro vD — — --- — ro io in X — rox I
j j - » tt ro cm I
i I — in onm mio — n » »CO — » i | r^ — » » » » r> -r 10 (fl » — E 1 I x iø N r- m x — n x — i
j iø n io m io I
i I · Γ4 ·* ·* ·« ·* * H #>* ro ** % ro I
— I 1 E » — — Ar» E * X » <"» E- ·
+J| I — CM xx XX — Μ M ro X — Μ I
« I I m ri n »ro I
co * i r-~ ·« » » » » ijo*% ό ·· · in — l
Pj » — EE BB » «— — r- n »r- I
l·! j j^ox%^— —— VOX X — 10 X I
o i i i cm IMtnn in I
n-ι i in% m »r o CO ro cO »θ' γμ I
— j i » 6 * » » » »E » E «* » E i H i i r— — r-M CD M i— — vo—η i— — i h L-1 - -
f I I
> ! <u S
J o, j {
ø i § / i »r in lø i- o O' J
.q i w q i to io to to io to i O I v I !
E* J W } J
r-1— ... ------ .. i —- 36 DK 172927 B1 r—i-i ti ** ·» j
II X in X I
II cn in m in ' I l o — -» * in » » » j i i rr m x x e *r m «o! I I» in ΓΝ O CN * — i i i m * » » · cn ·» m ! i i m fi cn fi id — cn v j
i i ** w w * ·* x ^ η I
II — ·» .« m — cn m I IX — CO -.co X » ·» i in X - X - ·* — cn β ·* — | i I* σι ·η m ,h — x * — —x i i fi « * χηβ s μ i i — β ·· w ·· η * w in i-ι»! i i — — — ·— — »β — ic — -β i I in x x x kj — m x » x ε —* I I * cn in ιθ in cn —» m cn m cn — ! i in* r* * cn » 0\ » » * oii i i β » w » η r» » cn fi ·* β m * i I i — v n v> n w v r-< ^ ^ ^ - i-η i j J — ιΟ ·» X <n I I X CO ·» <N - 01 ·. — CO n cji -
I I H * ^ % ·% ^ X * % * ·* «»N I
I I * rH X ri X rN /—X f-i r* Kl -I — X J
I lM pH pH X VO - *- X \£> [
I M I «-* »* » ·» - -» (N * KJ — ·- CN * I
i O i — kj— β— *kj — — æ — »kj
I j ι/i x *- x *o w X »x O'- I
I pH I lø KJ CN lO U1 (O ΙΊ ιβ — i I O I » » 10 » ΙΟ » ΙΛιΟ» » in i i . i in c/j » β - kj q h »w — kj co m , III — \D '— n— »» in'— — »» i il·* io cn X iO n j i l—η — m —m -.in h in i i s X * — » —η » ·» —n »cn ·»·» j [a nn x cn X» —— X» κι* —— i ~ * IN n CN XX IN CN — (N XX | 1 X I Ό —i » -¾ » CN CN * Π CN i I v I »-* ^ Kj Ό·» *» Ό ·* Γ»·* »» i ! ! x ~x >— — κίβ * ~* ββ i i linn cn x *»*» xmx'—j I J co * m * in cn mn η i I » β in kj æ» æ * ·»» Ν' n· i J o w * w »B ** »fi —-» β *» i
I I lO 1C *— r»CN lO ·— Χ»ρ· t»CN I
I J ·» m m io i I J Π k ^ ·* V ·% ·% ·· ^ ^ ** ^ i
*"“*· I J 33 * ^ % β » r«. #—»» I
ti! N· CN X Π X IN XX X CN — CN XX I
S I» CN ΧΓ rH Π Ν' rH pH |
^ · * (/) »* ^ ·* S *« k « k »k f*» ^ ^ I
ti {-p— tJ— O4-» nui tr— ~ — Κίβ — I
S I X — x *-x — — '-χ ιβ X — — = i £j » I in n cn rH min r»| J ! η * X» n" » ko in* m » iø øi »i
I ! »Kl * S »fi »» »Kl »Kl * * fi I
M ! r» — iD — r* *— r»m r* »— r·* — r* cn — i K r—i-i
> ! « J
pH J a s i v fi ·! o ή cn cn n m io l xi o) r- r* r- r* r* r* r* l £ u—£°—j_1 i ! ·*~·» 37 DK 172927 B1
i ~ X ·— X X
|iX CN CN X VØ I CN » » CN » »
j <N E » E E
E I — E — — | — vø o *"
II - » r- in O
J n co -» ro * cn ·» J | » ~» X cn - »ro
| | cn x ·· vø ·« CN CN
I I [» ^. H ·· »
| ~ E vø E cn X — ~ XI
I j x — * — » n x x ro i
! | *H w B » o· in »I
! { »m — ·<τ — B * - wi
I Is·· » — E E — I
| — o m o m — — i S j i tø i φ cn
I o in »vo » »— in n· »I
I » » ιη » Π Π X » » (Ί I
| cn ι-t r-t vø co ro I
|| ·%·%·% H ·* I
I j ·· *«· ·· A ^ *> ·% ·« I
I --X -» X X E -» ~ X —» j
IQiXX nx CN M CN— X X r-t X I
• r-v t Π CN « VO % X Η H * CO 1 I i * * (/) * *0 CO Ό ΙΛ * ^ 6*1 ! ^ i EE - n — 3 Ό » w cn -Ej I r> i — w » w O — ' * I W ΙΛ CD e i vø !
I || 10 r» r- CN » — o øi vø·-». VØ 1 ^ I
• I » » » » vø »» »X » ro » I
i X i co h ro cn tn id H in σι in π j I -» —. — xi *- »» — — — x—j
I XI XX XX CO CN XX X X CN X
I i CN ro CN VØ » CN VØ CN ΙΛ CN »CO I
I I »» »» S*» » » »» » «ο » I
I i Ό W ns — --» B Ό Ό O 03 — W
il m vø x m I
I I Cl (Jl N1 ΙΛ rH » Vf h © » ov (0 Φ I I »» »» » ui »» »«-i » » » ! i I VØ r-t VØ CN C" — r- CN vø Vø Γ» rH ! ii· ·» { i I ...» .. VØ ·» CN «% ·« «% ·% ^ ·* »« !
£ 1 I XX X co X CN XX X 10 XX XX
[fj I I ’-C VØ CN rH rH CO O1» » VT V£) I
o)l i »» » *» » *» » » »n »E »»1 *ji i ww T! -» b —* se tr — w — σ*ε
Hl I — — — X —x —— — — — — oli σι np m cn [ vm i i cn cn © » Οι» σι ro O ro h vf o — i I »» »B » S » » »» »i » « ! i ir^cN vø— r» — r- cn r~ CN r- cn t» n
Hil h r-1--1
Μ I T—I I I
> i ® I I
I Qj I j H E * ir- © OV O rH CN co
Jo $ £ ^ ·** ® ® ® ®!
<0 I X. , I
El I W I
-* - - — - - I
38 DK 172927 B1 J" ---., . - I" ' III ...
S I ·* ·- i » I c? — x s i *· x ^ i ! i ~ *—< x * «η i
* * *T r-t — E * I
« E X — B i I I — n — n es π o —- i I * * * fl j I I O c n οι ·* ·· η E x i
i i * x « » a « {s »I
i n x .» n χ χ .. ri J· -« m r« n .. ~ | j ·*6χ ·» - * x-^xmi J ς:w rs .-* s E <τ*-ιχο»ι i J 5 Λ ^ w * *T*-tlN| J I ri x η E ·* * * i J J Bo* n » ~ * x ^ i J I *— »in — η χ in X x x i I I __ β tN « * X tT cd i ! j ^ * ** (N ·» « »« n g « * » ·
*·“·-. * — E — '— η ή £j J
mx n s ** X ·* ‘-'i ·* n ri ri a o » ·· i _ I * ~ * .-« ·* «CO « X « <-« <-.tn i
S · OT X -« — OT * E r-lr-l XX * I
^ x o ~ CM XX —' ri « H Ifi M I
! J0*! CM* » Η Π 10 *« * - I I
Γί * w (N e * * χ .* r- u e η i
Oj Ό w »>-» EOT » «-» * X —' — * I
,JW n *-r —* in X <n in <j ni li in m x æ * x o i
J j X Η * « X X ·* « ·* * £ 00 * ·* I
I S! * * o » » —~ ot r* x ·— » *—i .—. i } s ! β η xi n«H x*— x x x i I*5 Η Φ IN ri — x .« ni ! _ ! ·« ·» * * ·» >» * ri * m <* O ·» r» » i
* E ri — ~ Ό * EX X* r«X E
^ XX«-· XX *“* <N «ΓΤΓ ri IN X ΤΓ I
! J η ^ »«nn ri« ri« j J I « « tt * * X ·« tt * u) ·* * E Tf j I EB *x E OT « -* * E ot *- * i ! n x--xx n ^ x »- η i
J I « IN XX X I
j J in n « η xtN ·*« ·« η σι» σ> o »« i
! T * Λ *r »» <« E <-*« «!/) «»^* I
! ! r^iNX x in x — xo x «- xinx i ! ! xx n x i X i ! ! » * * ri » ·* » n * Gi ·* ri ·* ·* « i j r*. r* E » r. r> S* Ε» r. * ** « £· _ | TT ! XX«r|N XX — IN «-ri X IN X X «- X |
„ j ri ri (N <T tt ΤΓ X ΤΓ I
i* I * * X * » 0*\ ·*· Γ» ·τ » ·« » * % i f3 I Ό E »r* EE * -» »r«. W r«. OT w «El
U *- «- li Ϊ «- «- XX XX — X — — X - I
O I I τι I η I X TT II
i+I, j o x tj· «. nn x« x ri« μ h in o j -—< i »« »E * » »w «ot »E » * * » j X in r»«-· r~ in r« — r«· *- r« «- r~ in r* ri i Π ^---1 > ! * ! !
Οι I
H g. TT X x r~ X σ» O ri I
oj i <υ x x x x x x x x i
Λ tn C I
« i * j J
E- j W j I
^ 39 DK 172927 B1 i—i-1-Γ
Ils I
! I 5
' E
J I O — m m J * ^ » *c o xf I [ » η ~ n » * *· I m * X m m n )
} j m en ·. I
--- .. EX — ~ ~ IX π acres x ' NO) X * in m m m j J ! * » η (O m » » * <·.—. j i I *> E * - w ~ E E M WX|
! ! —* I U"> IN «I
tn 1/1 ff» r* * m m h E I
ί [ O t « S · *5 ΙΛ » n ^ ^ I
8' · O * Η π ^ * i—( * η i I η I m mim mi _--. i κ\ •Λ - m m ·* r> i r£L- ±_ qT Γί j —» - ~ X S rH — - — c H i
K-- « « U 3 Η X Π rH ΪΗ S rH I
/ , i I Ή H » ‘ ·* Η rH k ·« I
-— / i 1 ί * ·» *01 01 ~k » * * 01^*1 --' ~ { 01 r* O*- — S Ό ~ ^ S i
• 3 *- s — m-X'-x o> I
rC j $ ί νβ com* kd mm*i n . v » i * vin m * *τ * n o> | (¾ _ O O—W—Q> a * M * t—< * '— 1*101 *β * — i O ! — m « o m * —· m — m | I —’ i ! ·- m vo mi
I i i * H ·* ·* Η ΓΊ * tO *k Η I
JL i i ^ * -» X <* * ·* * -— * — * I
/X I X CM X til X IN IN a Η X IN I
s\S ί I Η V * Η X Η Η I
I [ *a i a * ·* * oi k *« m ·. k «» . ·. i
I * / 1“* — k^X 01X —X ~ 3 I
'nJ V'p'* i i «Ν m IN *— IN pH IN I
K i J Cl * m pH m* * o rH m*l / \ ί i**i * * en *> in*) * * r' *> i
P-. \rN I ΙΛ *» -k N **- ‘kp (Ββ « «— I
« r\l II m r* — m I
' ί i ·* m ·* ·* m m ml I i p* in -k ·. m ·* n /-.cn ..ml -7 i JScNHINXINXlNmiNXlNl *) i ί * * * vo ih * m i
rtl I I S ** Ό *) k >k * ·. 01 ·» » -k I
«5 ~ er ~ ~ W — V — -- «-k I
f I S X *— s — x x p— x i ^ i i m ci mm in mm*H in i y i ί in * »r m mk Tjk rH . m*! ZZ, i j * *i k . . 4j * oi . e **il I i fk k— . in r* —* r* —’ Ckw Γ'''-*} h i i i
M r-r-J
> { >h I i i 5? i 1 »h i “ i in m k» m kø r-~ j <u i g μ i β* σ» σ» en en en *
« I sc I I
* i- « _I
V
40 DK 172927 B1
I I I
|| ·«·«·* h i i i s x x x i || VD CN CN CN i
I i m m n % » « » I
I I * * E E *» E I
j i ro n m w w· w l
III I
I i ·* · r* tø m in iø i
j I ^ % w % % w I
I I X X m co ro ro η I
I i ro ro i I j * * ·« >k ·* u i
I I tø W *-k -k I
i I *-* w X X X X X I
il co ro ro ro ro l
I i CO Is « » . - H k I
* 1 -Γ ~ — 5 Λ -k w w tn in l I j n i η (N >- j _ w w w i
I i <n * cn I
I I ··* » ·« E r» * co co r*· r* i
i I —' E ^ ^ £ k h * *. I
I I X X m ro ro ro ro I
I P ^ HO I
I O I «X * » .»00 Ik >k Ik »k I
I ro\ i w - in rH ^ ^ ^ Λ Λ I
I *—I i — *—· '— X .Η X X XXX I
I O I ·* ft r-t rH rH 10 i-H I
I I in *k O’ k M k % k k k I
il i -ro ‘X « « i/ι tn tn E in i
cglinSiniOwx*^ — — — — I
I g I d v 10 I
i 2 I - ·» η n * cn m -? iri ^ I
I I «“* ΙΠ «<-* w % .Q » ft ft ft ft I
i _ i x "— X in— in m m *-t m l I W i ·—i i-ι m i
Ir- I «·γμ ^ .. .. .» I
! — <n — cn r n si xx xx xx i
! i-l Η (N ri tø f—I CN Η \ΰ I
I I r~ — cn ~ k k. k k » k k. k k k i ! ! ' z ~ tn E tn E m E XI B l i m x m x *— x ww — — —» -- ww i I CM CN (N -i ! ! “ - · » r-i · h ffi t-t oo o c\ o co i
I I /k E Λ E k E k k k k k k k k I
i iX'-' x *— r- —' r- rH r't-i vø «-i vø «η i mm i
I j ^ ΓΟ * Γ0 *ft fO *ft *ft i« tft ·« ·« *ft ift I
_ J e - ε » «-. * ^ a « .-k.— i
4J ! — CN —' CN X CN XX XX XX XX I
«j J lø iniø iniø vø iø vø iø i m I I rH ·« <N ·% % m ft ft ft ft ft ft ft ft |
4jl I - ---- — ja E ΛΕ ns ja E I
ν,Ι r- x t^X'-'X ww ww k^k- i
O ! j i cn i cn <N I
<Mj j 'T *» rr k rn » n 7 ro in ro ro rom i
--' J j k 0 k ø k E k k k k k k k k I
! f'- —» p* r- w cn r* cn r- cn r- rsi i m i H L I I. . -, . —
H ! I I
>1^1 I
I CD j I
72 ! & i 00 <T> O .-t <N ro r? I
£ {g / } 01 01 O O O O O 1 mlSci
Η I l I
_ M 1 41 DK 172927 B1
Fremgangsmådevariant C
EKSEMPEL 110
Fremstilling af a-3-trifluormethyIphenyl-[l-inethyMH-imidazol-2-yl]-inethanol
Til en opløsning af 3,6 g 3-trifluormethylphenyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanon i 25 ml 5 methanol sættes 0,6 g natriumborhydrid. Der omrøres i 30 minutter og tilsættes 150 ml vand.
Det vundne bundfald filtreres og vaskes med vand. Der omkrystalliseres af en blanding af ethanol og vand.
Således fås 3,2 g (58%) hvide krystaller med et smeltepunkt på 125-126°C, som svarer til a-3-trifluormethylphenyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol.
10 De i eksempel 164-167 identificerede forbindelser fås ved samme fremstillingsmetode som beskrevet i eksempel 110.
Data til identifikation af produkterne 164-167 er angivet i tabel ΧΠ.
Fremgangsmådevariant D EKSEMPEL 121 15 Fremstilling af a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methano]
Til et Grignard-reagens, der er dannet af 10 g metallisk magnesium og 57 g ethyliodid i ethylether, sættes langsomt en opløsning af 44 g 4-chlorphenyl-[l-methyl-imidazol-2-yl]-methanon i 50 ml ether. Der opvarmes ander tilbagesvaling i 3 timer, lades afkøle og hydrolyseres med en vandig opløsning af anunonramchlorid.
20 Der filtreres og vaskes med vand, og der omkrystalliseres af en blanding af ethanol og vand.
Siledes fås 40,1 g (85%) hvide krystaller med et smeltepunkt p& 191-192°C, som svarer til a-(4-chlorphenyl)-g-methyl-[l-methyI-lH-imida«dl-2-yl]-methanoI.
De i eksempel 170-175 identificerede forbindelser fås ved samme fremstillingsmetode som beskrevet i eksempel 121.
42 DK 172927 B1
Data til identifikation af produkterne 170-175 er angivet i tabel ΧΠ.
Fremgangsmådevariant E (eksempel 164 og følgende) EKSEMPEL 164
Fremstilling af a-phenyl-(l-bu1yl-lH-pyrazol-5-yl)-inethanol δ I en trehalset kolbe forsynet med omrører, afkøler, tilførselsmundstykke og termometer anbringes en opløsning af 12,4 g 1-butylpyrazol i 100 ml absolut ether, der afkøles med is og tilsættes langsomt 6,1 g af en 1,6 M butyllithiumopløsning i hexan. Der omrøres i 30 minutter, og der tilsættes langsomt en opløsning af 14,5 g p-chlorbenzaldehyd i 30 ml absolut ether. Efter reaktionen omrøres der, indtil blandingen når omgivelsestemperatur, og der hydrolyseres med 10 100 ml vand. Der ekstraheres med benzen, vaskes og tørres på natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.
Således lås 18,9 g (82%) af en olie, som kan kiystalliseres af en blanding af methanol og vand, smeltepunkt 46-47“C, og som er a-phenyl-(l-butyl-lH-pyrazol-5-yl)-methanol.
De i eksempel 164-167 og 177-178 identificerede forbindelser fås ved samme fremstillingsmetode 15 som beskrevet
Data til identifikation af disse produkter er angivet i tabel ΧΠ og ΧΠΙ.
Fremgangsmådevariant F
EKSEMPEL 168
Fremstilling af a-phenyl-[l-methyl-4-brom-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 20 En opløsning af 0,9 g brom i 3 ml chloroform sættes dr&bevis til en opløsning af 1 g a-phenyl-[lH-imidazol-2-yIj-methanol i 10 ml chloroform. Blandingen henstår ved omgivelsestemperatur i 4 timer, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen tages op i ethanol, og der tilsættes vand. Der Altereres og omkiystalliseres af en blanding af ethanol og vand. Der fås således 1,3 g (92%) gule krystaller af a-phenyl-[l-methy]-4-brom-lH-pyrazol-5-yl]-methanol, smeltepunkt 25 116°C.
Data til identifikation af produkterne 168 og 176 er angivet i tabel XII.
43 DK 172927 B1 m-i
i λ sa i I
Hi u u u ω i i *·«* v* ^ Cm i i u u (j υ i i ί i i J--1-4 I I i o o o i I Zj I N <N (N i ι3ϊi “ “ ^ lig I 5 5 ' ' §
ill I S £ a I
Ils I i μ I —- — — ---- -η il u i i i u u o« i i I Ol Ol »-il i n i co r- 5 <u r-t i ! c1 · i i ^ i i i a i r* τί ri o i ι ι *r σ» ° 0 h i
I *H I
L-j-ί oA ί s i a a a a ? i αΓτρ- s — cT1 J j ^ ! A/ t—!-i
i ί 3 3 I
« eT · s s i s
„r-o-S c ° I
i —---1
1 ί I
I K\ I ' I
--aå ! » j X X X X X ! iK i i ^ <3 «* | o i
j — I Λ» Λ) I
ief ! 3 = * ! 5 ίρΓ i s - u " “ i i K il Μ I 4> I Λ
j n ι/i n τ: ιλ J
S tr-1-1 s x » ! *
Ti g . j ·<* in vo r> æ } Π αι μ νΟ VO VO vO VO !
ie I »fil H M ^ -· I
* L±J_i Γ7ΊΠ i I » ^ I , 44 DK 172927 B1
} Il i O O Q Q Q Q I
i ii i_i Γ~γ i ‘ i ! S . { x u o c c i { m c a> o) (n o e> i da x jz x o< a, i u α i ti u x u ti i P Q } ai 'v. O 4» 0) i
fra S JZ M JZ JZ I
5 o -u α w <u -u i i g xJ j ω ω w j
I J u S
οι α υ u u i
m O 01 Ol Ol 01 I
i . I -H o ΙΛ £0 vO m I
I 0. i «—i ·“! I III I
r e i o i ^ r~ m rr i i tn i σ» *τ m (Ti x l
|| 0> Η Η I
i i i i-1-; j i o i
i o[| XX X S X X I
il fi i I I i r-1---.
ils 31
I I ffl QJ 0) O 01 X I
I op" I is S S S I I
i K i c ci
I I I
r-1—---
I I
II III
II XXI
ii g u i
I I V 0) O 0) Il II I
I l SS S S ΓΜ C\| I
I I XXI
II O U I
I I_I
X? I c5? ! o i ia i ~ 1 o> i
3 I ci I Ή s -I I
i! i - i o u i t_l I Γ“ I X *H XX Idfi o i « · tt -«f iflSv ! ! 4J i a -p « ~ ! I ««» ! £ g g d L_i-:-1 Λ * ·°
X ! Ή J I I II II
10) t I
ή I Qj I i x a
I E · I OrH m ro^itn l©o)N
•9!Sh! r* r- p~ Γ' r- ιχρ^β
G «Η *H >“* «Η f-t I
w I S
1- -t —------------ ----- ... ------- 45 DK 172927 B1 I +J I ! I i§! ! fe ! lu ^ “ U U O i . U U { I i_j ii·.! o | I Ή C I <M j
I Γ-j B I X Wl 14 U I
i dg i »>. ο» o o « i i ΰα · i x A jz λ -c
I w O I o HJ *J 4J *j I
M £» Cd M U U I
j I g I « {
1 53 1_I
i i i i i u u u u u i
I I Ot Ot Ot O· Ot I
i i 9 m «c φ o i
|*| <U I I I I I
i α i -η rt 00 ft to · i i g i Ή rH ΓΜ tN <Jl σ» i
I w I o «-t H *-t IN I
II pH i
I_J_I
1 1 !
I I rH I
I o i υ x x x x x ! ! tt ! ! I_I ____________i 1 1 !
I I I
i i o α) V « οι a> i
1 I S X Z X S 2 I
i i i
I I I
i i x x x x x x i { o? { { ! {_( ! dr ! ! HJ ro4 I 0J rH 0J pH O 1 <o i Ή. i x υ s u <u w I pH I X I Σ ** i « i cn m in ·
o i I I
ϋ i i I
s i I I ! 3 i ! S £ S £ 3 3 i S \ * \ " * ~ * * * \ 46 DK 172927 B1
Fremgangsmådevariant G (eksempel 182 og følgende) EKSEMPEL 182
Fremstilling af a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(2-trimethylaTnmonium)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol-iodid 5 En opløsning af 2,9 g a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imida-zol-2-yl]-methanol og 1,3 g methyliodid opvarmes i 20 ml acetone ved 70eC i en lukket beholder i 70 timer, Der afkøles, og opløsningsmidlet fernes i vakuum. Således fås 4,2 g (100% udbytte) a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(2-trimethylammonium)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol-iodid, smeltepunkt 55°C.
10 De i eksempel 182-185 identificerede forbindelser fås ved samme fremstillingsmetode som beskrevet.
Data til identifikation af produkterne 182-185 er angivet i tabel XIV og XV.
Fremgangsmådevariant H EKSEMPEL 186 15 Fremstilling af (4-methoxyphenyl)-«-methyl-[l,l-diraethylimidazolinm-2-yl]-methanol-iodid
En opløsning af 1,4 g a-(4-methoxypheny))-a-methyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol og 0,9 g methyliodid i 30 ml acetone opvarmes i 48 timer ved 60°C i en lukket beholder. Der afkøles og inddampes i vakuum, hvilket giver 2,2 g (4-methoxyphenyl)-a-methyl-[l,l-dimethyI-imidazolium-2-yl]-methanoI-iodid, smeltepunkt 45°C.
20 Data til identifikation af dette produkt er angivet i tabel XTV og XV.
47 DK 172927 B1
I I ·' I
I I Λ Λ I
i x x ~ !
I I CN 1—1 X I
I I r-l pH 10 I
i I * * * I
i \ * * 2 .
( I I
» i \o r« η i i i * - » i i i η η in i t i i
I I ·· ·* ·» I
i I «-» « — I
i i x x x i
I 1 «-t r-4, (N I
I I I * - I
I I V) l/l 4-1 I
i I w w !
I I N h Æ I
I I * ‘ - I
i o i in m <n i i u i i i ni·» ·» ·» i
I ^ I Λ Λ „ I
i u i x s s ! i i r-t .h m i
I I I » ·> * I
i in to e i h J §j i w w w i H ! I I "1 °l ·» ! i x r m m <n i
0) I I ·» ·» ·· I
*3 I J X X X I
E-ι I I N <N . ·-* I
I I » » ' I
i i vi « tn i
I I I
i I m in x I
i I * * — ·> i
I I vO vD X in I
lir- I
i i i—. —- ε — i i i X x — x «
I I «-Ι rH 10 I
i i » »· i
I i Ό Ό - tn I
i i — — o i
III I
I i ro <N r~- m i
I i. * «· « * I
i t r-ι r* i i_) i
I I I
III
I £ I I
i o) i vø r» iø i
i tn r-ι . i iø vø r- I
I ϋ 01 t( j H r-ι r-l 1
I W Q.C I I
I I I
48 DK 172927 B1 ΓΤΓΊ Γ * g>jj i » j |,jj j O O O O j j fil i | - — — » ♦
I I I
ίι I · · · »I
I U 4J 4J 4J I
I C C C C 1 i «ο <0 ns o t I 3 3 3 3 1
I O <y O 04 I
o ;-S-i
" I I I
i ή · ^ o ° ° 1
I S' I m \ΰ «Λ ιΛ I
I S I I
--—. } m I
-I f") α> o o» 1__1
jz τιτζη , I
z \I/ ! ! j ^/ ' = Θ ! V 1 N/ tn i r i es η μ n i r jc j i k*'— C_) - o — S { 1 !_j-1 Ιι 4) o a> <u j J I u I S S X s j ! ! ! oi !_!-1 1 I ! 1 1 1 1 I I 1 I I r-l o O ! I rH I u u ω o
i os i SS
I I ><? "T
I I If 7 > I ! i
M II I
X I-:-----1 « li! i Λ I S I <n n Tj· m
<0 I Cfl , I . I CD CO CO O I
E-1 I A< 4) Li ! ^ ’"I ^ ^ I
B & fi I
1_!_L
49 DK 172927 B1 I-7P-.
i if! i i i !
I P 'O I
'iM--
j ® j . I
\ i\ t i a g i i S I °* ! 1-1 -----1
! g* ί jg I
; § i * ! }-}-ø-1
II M
! ! r~u I
!_i-v^s --1 ! I S-o- S i ?H—O—i ,° i i i ~ i i ° i
. I I O) I
* * £ ! i •SJ i ε - ! . « ! I ! 8¾ j ·
5 |S
i-1-! 50 DK 172927 B1
I I «· I
I I ·» a ·· I
I I X —. I
I I S η X I
i I CN - cn m i I I * ΙΛ - r-t i
I I S w S » I
I I w *— CN I
I I CN I
i i -r - n i
I i - n - r- I
i in n x i il — mi
I I ·**-»·- » I
I i — X — £ I
i i x <n x — i i i σ> * σ» i I I - LO - CN i i i n u> « i i i -*» n i lim i i i \D » o ·» i i i - η * λ « i i Q I η n x X i i u I — σ> n i I n i m. ^ ·* » - i i ή i <— x — in El i o i x <n x x — — i i i η - η η i
I I I * E - - 'C XI
i i E - tn tn - - i > i o: l —' w n ni
X I § i CD I
I 2 I «Η -CO CD - ·- I
·“{ i I - n - - r- —«. i S i X I r-t n x Xi 3 i «η i — m n i 2 i i « ·» ·» - - i ^ i i ~ X X ^ ~ Λ E in i
I I X m (ni x XX —I
I I CM - - (S CN n i i i -in ό - - - co o i i i ό w w E E n - .- i i i — —* n 'Ti i i o σ> i
I I 0\ - - CN i—t O"! ·« ·» I
I I * (N ID » » » λ »—I
I I vO CN T Η X XI
1 I ·» — tO 10 I
I | »% ^ «« ·« ^ W I
I I —X X E E I
I I X m -T X XX — w I
I I 'T - - <N IC Π I
i i - « o* - - - r- co t i i crwwE E w - — - i
I I —' w W —» VO X vO I
lul mm i m i i
I I CN CN CN »-t <T> CN n-o I
I I — — — — — — E — I
i i r-nt-nonr-— cd i i_i_i
I I I
{ I u \ { i m c i <n n -t m vo. i
I S I CO CO CO X o I
I Μ φ I *“· r-t r-t !-< r-t I
! u c, ; } 5! DK 172927 B1
Analgetisk aktivitet: Inhibering af forvridninger induceret af acetylcholinbromid i mus
Collier-metoden (H.O.W. Collier, L.C. Dinneen, C.A. Johnson og C. Schneider, Br, J, Pharmac.
Chemother. 32. 295, 1968) 5 Der anvendes Swiss-hanmus med en vægt på 17-22 g. Der anvendes grupper på minimum 4 dyr.
Vridningerne induceres ved intraperitoneal injektion af acetylcholinbromid (7,2 mg/kg, opløst i fysiologisk serum og administreret i et volumen på 10 ml/kg vægt) ved begyndelsen af forsøget, og antallet af vridninger tælles i 5 minutter, hvilket er referencen for hvert dyr (mus med 10 mindre end 2 vridninger tages ikke med). Umiddelbart derefter administreres testprodukterne ad oral vej i en dosis pi 160 mg/kg, suspenderet eller opløst i 5% (vægt/vol) gummi arabicum i destilleret vand. 40 og 120 minutter efter behandlingen administreres p& ny acetylcholinbromid, vridningerne noteres, og læsningerne ved 40 og 120 minutter bedømmes, idet der som reference tages vridningerne ved den initiale aflåsning. Gennemsnittet af værdierne ved 40 og 120 15 minutter giver den procentvise inhibering af vridningerne, hvilket definerer testprodukternes analgetiske aktivitet.
De resultater, der blev opnået med nogle af de beskrevne produkter, er angivet i tabel XVT.
52 DK 172927 B1
TABEL XVI
Anålgetisk aktivitet; Inhibering af vridninger induceret af acetylcholinbromid i mus. Dosis af produktet; 160 mg/kg, p.o.
Produkt % inhibering af vridninger 2 100,0 4- 95,0 5 100,0 6 75,0 7 95,0 8 95,0 9 97,5 14 85,0 59 100,0 60 82,5 61 97,5 64 100,0 68 95,0 69 95,0 70 100,0 72 100,0 75 100,0 74 100,0 75 100,0 76 100,0 77 100,0 78 100,0 82 83,8 _____85___ __ 88,5 5 Acetylsalicylsyre 92,5 72 5
Paracetamol 100*0 53 DK 172927 B1
Analgetisk aktivitet: Inhibering af vridninger induceret af phenylbenzoquinon i mus
Siegmund-metoden (E. Siegmund, R. Cadmus og G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol, Med. 95, 729, 1957)
Der anvendes Swiss-hanmus med en vægt på 17-22 g. Der anvendes grupper på minimum 4 5 dyr.
Vridningerne induceres ved intraperitoneal injektion af phenyl-p-benzoquinon (25 ml/kg af en 0,02% opløsning i 5% (vol/vol) ethanolopløsning i destilleret vand med Evans-blåt i en mængde på 0,1% (vægt/vol)), og antallet af vridninger tælles i 15 minutter fra injektionstidspunktet.
Hvert produkt suspenderes eller opløses i 5% (vægt/vol) gummi arabicum i destilleret vand, og 10 det administreres ad oral vej i en dosis på 160 mg/kg 60 minutter før injektion af pbenyl-benzoquinon. Den inhibering af vridningerne, der skyldes hvert produkt, bestemmes, idet der som reference tages vridninger i en gruppe kontroldyr, som kun modtager bærer ad oral vej, 60 minutter før phenylbenzoquinon.
De resultater, der blev opnået med nogle af de beskrevne produkter, er angivet i tabel XVII.
54 DK 172927 B1 TABEL XVn
Analgetisk aktivitet: Inhibering af vridninger induceret af phenylbenzoquinon i mus. Dosis af produktet: 160 mg/kg, p.o.
Produkt % inhibering af vridninger 18 62,5 19 87,5 20 25,0 27 40,0 50 27,5 31 80,0 32 37,5 33 35,0 34 40,0 37 77,5 38 42,5 39 37,5 86 98,8 87 77,5 91 57,5 94 40,0 95 45,0 5 Acetylsalicylsyre 75,0
Paracetamol 47,5 w r 97,5
Nefopam
Analgetisk aktivitet: Inhibering af vridninger Induceret af eddikesyre i mus
Koster-metoden (R. Koster, M. Anderson og E.J. De Beer, Fed. Proc. 18. 412, 1959) 10 Der anvendes Swiss-hanmus med en vægt pi 17-22 g. Der anvendes grupper pi minimum 4 dyr.
Vridningerne induceres ved intraperitoneal injektion af eddikesyre (25 ml/kg af en opløsning af 5,25 mg/ml eddikesyre i destilleret vand med Evans-blåt i en mængde pi 0,1% (vægt/vol)), og antallet af vridninger tælles i 15 minutter fra ipjektionstidspunktet Hvert produkt suspenderes 15 eller opløses i 5% (vægt/vol) gummi arabicum i destilleret vand, og det administreres ad oral vej i en dosis på 160 mg/kg 60 minutter før injektion af eddikesyre. Den inhibering af vridningerne, i 55 DK 172927 B1 der skyldes hvert produkt, bestemmes, idet der som reference tages vridninger i en gruppe kontroldyr, som kun modtager bærer ad oral vej, 60 minutter før eddikesyre.
De resultater, der blev opnået med nogle af de beskrevne produkter, er angivet i tabel XVIII.
TABEL XVm 5 Analgetisk aktivitet: Inhibering af vridninger induceret af eddikesyre i mus. Dosis af produktet: 160 mg/kg, p o.
Produkt % inhibering af vridninger 6 50,0 7 67,5 12 82,5 31 80,0 37 72,5 59 87,5 60 62,5 64 50,0 86 50,0
Acetylsalicylsyre 72,5
Paracetamol ^ 10 Nefopam 98,0 P& grund af deres gode farm ak odynamiske egenskaber kan aiyl-heteroaiylcarbinolderivateme ifølge opfindelsen anvendes på tilfredsstillende måde til terapi af mennesker og dyr, især til behandling af smerte med fra middel til Stærk intensitet som fx iskias, lumbago, rygsmerter, forstuvninger, frakturer og forvridninger; postoperationssmerter af enhver art og smerter 15 stammende fra tænderne.
Til terapi af mennesker er den administrerede dosis af derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse naturligvis afhængig af sværhedsgraden af den lidelse, der skal behandles. Dosen ligger generelt på mellem ca. 90 ogca. 270 mg/dag. Derivaterne ifølge opfindelsen administreres fx i form af tabletter, opløsninger eller iqjicerbare suspensioner.
56 DK 172927 B1
Som eksempler er der i det følgende angivet to særlige galeniske former af derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse.
Eksempel på formulering som tablet
Citrat af 0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-5 lH-pyrazol-5-yl]-methanol 30,00 mg
Lactose 119,50 mg
Majsstivelse 46,00 mg
Mikrokiystallinsk cellulose 23,00 mg
Povidon K-90™ 4,60 mg 10 Prægelatineret stivelse 4,60 mg
Kolloidt siliciumdioxid 1,15 mg
Magnesiumstearat 1,15 mg
Tabletvægt 230,00 mg 15 Eksempel på formulering som injlcerbar ampul
Citrat af 0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl- lH-pyrazol-5-yl]-methanol 20,00 mg
Dextrose 50,00 mg
Vand til ipjektion, q.s. 1,00 mg

Claims (6)

1. Aryl-heteroarylcarbinolderivater med den almene formel I R1 /-=T\ Het R2 R5 og deres terapeutisk acceptable syreadditionssalte, hvor
2 H11 ca5 hvor R1; Ibj, R3, R4 og Rn har de i krav 1 anførte betydninger, forbindelser med den almene formel X 67 DK 172927 B1 '-j-' “3 OH N- R2 H omsættes med methyliodid.
2. Forbindelser med den almene formd I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er valgt blandt 5 1. a-phenyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 2. a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 3. a-(4-chlorpheny])-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-raethanol 4. a-(3-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 5. tt-(2-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 6. a-(4-fluorphenyl)-e-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 7. a-methyl-«-(3-trifluormethylphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 15 8. a-(3-chlorphenyl)-a-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methylrlH-imidazol-2-yl]- methanol 9. a-butyl-a-(3-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyMHimidazol-2-yl]-methanol 10. e(4-chlorphenyl)-e-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-butyl-lH-imidazol-2-yl]- 20 methanol 60 DK 172927 B1 11. a-(4-methoxyphenyl)-e-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 12. a-(3-chlorphenyl)-cc-methyl-0-2-(N-pyrroIidin)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 5 13. a-butyl-£t-(3,4,5-triniethoxyphenyl)-0-(2-dimethyIamino)ethyHl-dodecyl-lH-imidazol-2- yl]-methanol 14. a-(4-trifluorinethylphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-butyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 15. e-methyl-e-(3-trifluormethylphenyl)-0-2-(N-piperidin)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]- 10 methanol 16. a-cydohexyI-oc-(3,4-dichlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lHimidazol-2-yl]-methanol 17. a-butyl-a-(3,4-dichlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 15 18. a-(3,4-dichlorphenyl)-a-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-itnidazol-2-yV]- methanol 19. o-(3,4-dichlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 20. a-(4-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-l-[2-(N-piperidinyl)ethyl]-lH-imidazol-2-yl]-methanol 20 21. e-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-l-[3-(N-piperidinyl)propyl]-lH- imidazol-2-yl]-methanol 22. a-(4-chlorphenyI)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-(3-cyanopropyl)-lH-imidazol-2-yl]-methanol 23. e-(4-chlorphenyl)-a-[(N-methylpiperidin)-4-yl]-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH- 25 imidazol-2-yl]-methanol 25. a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[6J7,8,9-tetrahydro-7-methyl[lI5-a][l,4]diazepino-lH-imidazol-2-yl]-methanol 26. a-(4-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[6,7I8,9-tetrahydro-7-methyl[l,5-a][l,4]diazepino-lH-imidazol-2-yl]-methanol 30 27. a-phenyl-0-(2-dimethylammo)ethyl-[l-butyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 29. e-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-butyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 30. e-(4-chlorphenyl)-e-methyl-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-butyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 31. a phenyl-0 (2-dimethylamino)ethyl-[l -methyl- lH-pyrazol-5-yl]-methanol 32. e-phenyl-e-methyl-0-(2-dimethyIamino)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 35 33. a-(3,415-trimethoxyphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl- lH-pyrazol-5-yl]- methanol 34. tt-phenyl-0-(2-(l-pyrrolidinyl))ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 35. e-phenyl-0-(2-(N-morpholinyl))ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 61 DK 172927 B1 36. e-methyl-a-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-raethanol 37. a-phenyl-0-(2-diraethylamiao)ethyl-[4-brom-l-methy]-lH-pyrazo]-5-yl]-methanol 38. a-phenyl-cr-methyl-0-(2-dimethyIamino)ethy]-[l,3-dimethyl-lH-pyrazol-5-yl]-methano! 5 39. a-phenyl-0-(2-dirnethylamino)etbyl-[l,3-dimethyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanoI 40. a-(2-methylphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyI-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 41. <x-(4-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-4-chlor-lH-pyrazoI-5-yl]-methanol 42. a-(4-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-methanol 43. a-methyl-a-(4-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethy]-[l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]- jO methanol 44. ot-(4-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lHpyrazol-5-yl]-methanol 45. a-(3-chlorphenyl)-0-(2-dimethylamino)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5yl]-methanol 46. a-(4-methylphenyl)-0-(2-dimethylammo)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazoI-5-yl]-methanol 47. a-(2-chlorphenyl)-0-(2-dimethyIamino)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 15 48. «-phenyl-0-2-(N-piperidino)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 49. a-phenyl-0-2-(N-propylpiperidin-2-yl)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 50. a-(4-chlorphenyl)-0-2-(N-propylpiperidin-2-yl)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-methanol 51. aphenyl-0-2(N-ethylpiperidin-2-yl)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 52. a-phenyl-0-2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 20 53· a-phenyl-0-(2-diisopropylamino)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 54. a-(4-chlorphenyl)-0-2-(N-methyIpiperidin-2-yl)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-methanol 55. a - (4-chlorphenyl)-0-2-(N-ethyIpiperidm-2-yl)ethyl-[l-methyl- lH-pyrazol-4-yl]-methanol 56. ot-phenyl-0-2-(N methylpiperidin-2-yl)ethyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methano1 57. a-(4-chlorphenyl)-0-(2-<Uisopro|i3rlamino)ethyl-[l-methyl-lH-pyTazol-4-yl]-methanol 25 58. a-(4-chlorphenyl)-0-2-(N-methy^ynolidin-2-yl)ethyI-[l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]- methanol 59. a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(8-dimetbyIainino)propyl-[l-inethyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 60. a-(3-chlorphenyl)-0-(3-dimethylamlno)propyl-[l-methyl-lH-imida2ol-2-yl]-methanol 30 61. e-(4-ch]orphenyI)-«-ethyl-0-(3-dlmethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazoI-2-yl]- methanol 62. a-butyl-a-(3-chlorphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-m ethanol 63. a-(4-chlorphenyl)-e-cyclohexyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]- 35 methanol 64. a-(4-fluorphenyl)-«-methyl-0-(8-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol M 62 DK 172927 B1 65. e-methyl-e-(3-trifluormethyIphenyI)-0-(3-dimethyIamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 66. a-(2-chlorphenyl)-a-methyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 5 67. a-(3-chlorphenyl)-a-inethyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-inethyl-lH-imidazo]-2-yl]- methanol 68. e-methy]-a-(3^54rimethoxyphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 69. a-methyl-cc-(4-methoxyphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-iimdazol-2-y]]- 10 methanol 70. e-(4-chlorphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 71. a-(3,4,5-trimethoxyphenyl-0-(3-dimethykmino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 72. a-methyl-a-(4-trifluormethylphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-iinidazol- 15 2-yl]-methanol 73. a-(3-trifluormethylphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 74. a-(4-trifluormethylphenyl)-0-(3-diniethylainino)propyl-[l-inethyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 20 75. a-(4-methoxyphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 76. tt-butyl-a-(3-trifluormethylphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-(l-methyl-lH-imidazoI-2-yl]-methanol 77. a-(4-chlorphenyl)-o-methyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-butyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 25 78. a-butyl-a-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-0-(3-dimethylainino)propyl-[l-butyl-lH-imidazol-2- yl]-methanol 79. a-butyl-a-(2-cblorphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-butyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 80. «-butyl-«-(2l4-dichlorphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-butyl-lH-imidazol-2-yl]- 30 methanol 81. a-(4-trifluormethylphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-butyI-lH-imidazol-2-yl]-methanol 82. a -(4-chlorphenyl)-0-3-(N-piperidino)propyl-[ 1 -methyl- lH-imida2ol-2-yl]-methanol 83. a-methyl-e-(4-trifluormethylphenyl)-0-3-(N-piperidin)propyl-(l-methyl-lH-imidazol-2- 35 yl]-methanol 84. e-butyl-a-(2-chlorphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-tl-methyl-lH-imida2ol-2-yl]-methanol 63 DK 172927 B1 85. e-bu1yl-e-(3,4-dichlorphenyl)-0-(3-diinethylamino)propyl-[l-methyl-lH-iinidazol-2-yT]-methanol 86. e-(3,4-dichlorphenyl)-a-methyl-0-(3-dimethylainino)propyHl-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 5 87. a-(3,4-dichlorphenyl)-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-niethyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 88. a-cyclopropyl-e-(3,4-dichlorphenyl)-0-(3-dimethylaniino)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 89. a-(4-chlorphenyl)-e-methyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-[2-(N-piperidino)ethyI]-lH-imidazol-2-yl]-methanol 10 90. <x-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(3-dimethylaimno)propyHl-[3-(N-piperidino)propyV)-lH- imidazol-2-yl]-methanol 91. a-(4-chlorphenyl)-a-[(N-methylpiperidin)-4-y]]-0-(3-dimethylainmo)propyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol 92. a-phenyl-0-(3-dimethylatnino)propyl-[l-butyl-lH-pyrazol-5-yl]-inethanol 15 93. e-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-butyl-lH-pyrazol-5-yl]- methanol 94. e-phenyl-0-(3-dimethylanuno)propyI-[l-methyl-lH*pyrazol-5-yl]-methanol 95. e-phenyl-a-methyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l-methyl-lH-pyra2ol-5-yl]-methanol 96. a-phenyl-a-methyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l,3-dimethyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 20 97. a-phenyl-0-(3-dimethylamino)propyl-[l,3-dimethyMH-pyrazol-5-yl]-methanol 98. a-(2-methylphenyI)-0-(3-dimethytamino)propyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 99. a-(4-chlorphenyl)-0-(3-dimethylajmno)propyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 100. a-phenyl-0-(3-dimethylamino)ppopyl-[l-methyl-lH-pyrazol-4-yll-methanol 101. a-(4-chIorphenyl)-0-(3-N-morpholino)propyl-[l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-methanol 25 102. a-(4-chlorphenyl)-0-(3*N-pymlldino)propyl-[l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-methanol 103. a-phenyl-0-(3-N-piperidino)propyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yI]-methanol 104. a-phenyl-0-(3-N-pyrrolidino)pro|iyl-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 164. a-phenyl-[l-bufyl-lHpyrazoI-6-y!l-inethanol 165. a-(4-chlorphenyl)-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 30 166. a-(3,4,5-trimetho^phenyl)-[l>nMtbyl-lH-pjrrazol-5-yl]-methanol 167. a-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[l-butyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 168. a-phenyl-[l-methyl-4-brom-lH-pgmzol-5-yl]-methanol 170. a(4chlorphenyl)-a-methyl-[l-belyl-lH-pyra2ol-5-yl]-methanol 171. a -methyl-a -phenyl-[l -methyl*lH*pyrazoI-5-yl]-methanol 35 172. a-methyl-a-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[l-methyl-lH-pyra2ol-5-yll-methanol 173. a-methyl-a-phenyl-[l,3-dimethyl-lH-pyrazol-5-yl]-inethano] 174. a -ethenyl- a-phenyl- [1 -methyl- lH*pyrazol-5-yl]-methanol 175. a-(4-chIorphenyl)-a-ethenyl-[l-buQrHH-pyrazol-5-yl]-methanol 64 DK 172927 B1 176. a-pheny]-[l-methyl-4-chlor- lH-pyrazol-5-yl]-methanol 177. a-(2-methylphenylMl-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 178. a-(3-chlorphenylMl-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 179. a-(4-methylphenyl)-tl-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 5 180. a-(2-chlorphenyl)-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 181. a-(4-methoxyphenyl)-[l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-methanol 182. a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(2-trimethylammonium)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol*2-yl]-methanol-iodid 183. a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-0-(3-trimethylammoniv>m)propyl-[l-methyl-lH-iinidazol-2- 10 yl]-methanol-iodid 184. a-(4-methoxyphenyl)-a-methyl-0-(2-trimethylammonium)ethyl-[l-methyl-lH-imidazol-2-yl]-methanol-iodid 185. a-(4-methoxyphenyl)-a-methyI-0-(3-trimethylammonmm)propyl-[l-methyI-lH-imidazoI-2-yl]-raethanol-iodid 15 186. a-(4-methoxyphenyl)-a-methyl-[l,l-dimethylimidazolium-2-yl]-methanol-iodid.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der udføres ét af følgende trin: 3.1. en forbindelse med den almene formel Π 20 omsættes med en forbindelse roed den almene formel ΙΠ n-(ch2)2-x m R7 hvor Rj-R4, Rg, Rj og Het har de i krav 1 anførte betydninger, og X betegner halogen eller en fraspaltelig enhed valgt blandt tosyloxy og mesyloxy; 3.2 en forbindelse med den almene formel Π omsættes med en forbindelse med den almene 25 formel IV 65 DK 172927 B1 n-(ch2)3-x IV hvor R,-R4> Rg, Ry, X og Het har de ovenfor anførte betydninger; 3.3. en forbindelse med den almene formel Π omsættes med en forbindelse med den almene formel ny* (CH2)i-X 5 hvor n og R8 har de i krav 1 anførte betydninger og X har den ovenfor anførte betydning; 3.4. til fremstilling af forbindelser med den almene formel VR e2 b5 i, hvor RrR5 og Rg har de i krav 1 anførte betydninger, og R’,0 er hydrogen eller halogen såsom brom eller chlor, den tilsvarende precursorforbindelse, hvor mindst ét af R,, Rg, R3 eller R’|0 er 10 hydrogen, halogeneres; 3.5. til fremstilling af forbindelser med den almene formel VIII 66 DK 172927 B1 VCp" R2 <°Η2)η t d vm i© I Θ R6 ft7 ch5 hvor n, Rj-R4, Rg, R7 og Het har de i krav 1 anførte betydninger, forbindelser med den almene formel Γ r=\ ^ lAv** H2 <f2>n ♦ d »7 B6 5 omsættes med methyliodid; eller 3.6 til fremstilling af forbindelser med den almene formel IX VoJ^T OH Η—I I © K H 5 / N
4. Derivater med den almene formel I og terapeutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse som lægemidler, især som lægemidler til behandling af smerte.
5. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de ud over en farmaceutisk acceptabel bærer indeholder mindst ét derivat med den almene formel I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1 eller 2.
5 Rj, R2 og R3, der kan være ens eller forskellige, er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R4 er hydrogen, CM-alkyl, cydoalkyl, lavere alkenyl eller N-methyl-4-piperidinyl, R6 er hydrogen eller et radikal med formlen R<\
10 N-CH2-(CH2)n* eller (CH2)n- R? *7 X Q hvor n er 1 eller 2, og gruppen "•s XN
15 RJ ** har én af følgende betydningen lavere dialkylamino dier et cydisk aminradikal valgt blandt piperidino, morpholino og pyrrolidine, dier R6 er en gruppe med den almene formel hvor n er 1 eller 2, og Rg er lavere alkyl, og 20 Het er en azol valgt blandt 58 DK 172927 B1 a) en pyrazol med den almene formel R10 r+r- R9 hvor Rg er hydrogen, Cl.4-alkyl, dodecyl, benzyl eller et radikal <^Η-(0Η2)η-0Β2- hvor n er 1 eller 2, og R]0 er hydrogen, methyl eller halogen, 5 b) en imidazol med den almene formel -N\ -N I „V" e11" ! V L—-Nr-CH, I I® 3 R11 I β hvor Ru er hydrogen, C^-alkyl, dodecyl eller et radikal med den almene formel A - (CH2)n·- hvor n’ er 2, 3 eller 4, og A er en piperidingruppe, cyano, hydroxy, carboxy, amino eller en 10 carbomethoxygruppe, eller c) en imidazol med formlen 59 DK 172927 B1 Q / ch3 med det forbehold, at når Het er en imidazol med formlen D- i »11 så er Rb forskellig fra hydrogen.
6. Anvendelse af derivater med den almene formel I og terapeutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af lægemidler til behandling af smerte, især til fremstilling af 10 analgetika.
DK198801701A 1987-04-10 1988-03-28 Aryl-heteroarylcarbinolderivater, fremgangsmåder til fremstilling af heraf og farmaceutiske præparater indeholdende ovennæv DK172927B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8705118A FR2613720B1 (fr) 1987-04-10 1987-04-10 Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
FR8705118 1987-04-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK170188D0 DK170188D0 (da) 1988-03-28
DK170188A DK170188A (da) 1988-10-11
DK172927B1 true DK172927B1 (da) 1999-10-04

Family

ID=9350010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198801701A DK172927B1 (da) 1987-04-10 1988-03-28 Aryl-heteroarylcarbinolderivater, fremgangsmåder til fremstilling af heraf og farmaceutiske præparater indeholdende ovennæv

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5017596A (da)
EP (1) EP0289380B1 (da)
JP (1) JPH0651678B2 (da)
KR (1) KR930009442B1 (da)
AT (1) ATE116303T1 (da)
BR (1) BR1100931A (da)
DE (1) DE3852565T2 (da)
DK (1) DK172927B1 (da)
ES (1) ES2014523A6 (da)
FR (1) FR2613720B1 (da)
GR (1) GR3015616T3 (da)
PT (1) PT87183B (da)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681322B1 (fr) * 1991-09-12 1993-12-17 Laboratorios Dr Esteve Sa Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
EP0758323A1 (en) * 1994-05-02 1997-02-19 Zeneca Limited Herbicidal hydroxybenzyl-substituted heteroaryl compounds and derivatives thereof
ES2150353B1 (es) 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
ES2150378B1 (es) * 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
DE10335566A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-24 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend Derivate von Aryl( oder Heteroaryl)azolylcarbinolen
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2245226B1 (es) * 2004-04-05 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de substancias activas.
ES2244326B1 (es) * 2004-04-05 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de substancias activas.
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
WO2005097192A2 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination of a carbinol compound and an opioid
US20060040924A1 (en) * 2004-06-22 2006-02-23 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic
EP1632227A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
EP1671968A1 (en) 2004-12-17 2006-06-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1671953A1 (en) 2004-12-17 2006-06-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers
EP1674465A1 (en) 2004-12-27 2006-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1695704A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of fibromyalgia
ES2286920B1 (es) * 2005-02-15 2008-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de aril (o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de la fibromialgia.
EP1690537A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl(or heteroaryl) azolycarbinols for the treatment of fibromyalgia
WO2006087147A2 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of fibromyalgia
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
US7897589B2 (en) * 2005-07-15 2011-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1757587A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US7592362B2 (en) * 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
US20100291151A1 (en) * 2009-04-21 2010-11-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL39413A0 (en) * 1971-05-13 1972-07-26 Sparamedica Ag Benzodiazepine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE793407A (fr) * 1971-12-28 1973-06-28 Hoechst Ag Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation
JPS5118950B2 (da) * 1972-06-30 1976-06-14
US4853404A (en) * 1986-10-13 1989-08-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives composition and use

Also Published As

Publication number Publication date
PT87183A (pt) 1988-05-01
FR2613720B1 (fr) 1990-01-19
EP0289380B1 (fr) 1994-12-28
JPS63267761A (ja) 1988-11-04
KR880012558A (ko) 1988-11-28
US5017596A (en) 1991-05-21
KR930009442B1 (ko) 1993-10-04
ES2014523A6 (es) 1990-07-16
PT87183B (pt) 1992-08-31
GR3015616T3 (en) 1995-06-30
JPH0651678B2 (ja) 1994-07-06
FR2613720A1 (fr) 1988-10-14
DK170188D0 (da) 1988-03-28
DE3852565T2 (de) 1995-05-11
BR1100931A (pt) 1999-11-23
EP0289380A1 (fr) 1988-11-02
DE3852565D1 (de) 1995-02-09
DK170188A (da) 1988-10-11
ATE116303T1 (de) 1995-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172927B1 (da) Aryl-heteroarylcarbinolderivater, fremgangsmåder til fremstilling af heraf og farmaceutiske præparater indeholdende ovennæv
EP2547664B1 (de) Morpholinylchinazoline
US10544126B2 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
AU2013366513B2 (en) Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
US8153630B2 (en) Kinase inhibitors
US20080004263A1 (en) Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof
SA517380651B1 (ar) مثبطات ديميثيلاز-1 خاص بلايسين
EP2167491A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
TW200930370A (en) Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
JP2006511571A (ja) ピラゾール化合物
US20200308165A1 (en) Compounds as Ras Inhibitors and Use Thereof
CA2521201A1 (en) Substituted pyrazoles for use in the prophylaxis or treatment of a disease which can be influenced by the binding of the substitued pyrazoles to 5ht receptors
AU2006237920A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
US8987310B2 (en) Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
WO2019136147A1 (en) Toll-like receptor signaling inhibitors
TW201208679A (en) Sigma receptor inhibitors
TW200808769A (en) Therapeutic compounds
JP2009508818A (ja) ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
AU2009266756B2 (en) Triazole derivative or salt thereof
WO2015052283A1 (en) Diarylalkylamine rev-erb antagonists and their use as medicaments
WO2017160069A1 (ko) 신규한 벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 용도
KR20140025326A (ko) 신규 인돌, 인다졸 유도체 또는 그 염
NZ541544A (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
US20120135989A1 (en) Azaindole derivative
US8119812B2 (en) Thiazolidinone derivative

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired