KR20110025226A - 신규한 테트라메틸 치환된 피페리딘 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 테트라메틸 치환된 피페리딘 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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단 페테르스
존 폴 레드로브
엘세베트 외스테르고르 닐센
고던 먼로
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뉴로서치 에이/에스
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Abstract

본 발명은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 유용한 신규한 테트라메틸 치환된 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 치료 방법에서의 이들 화합물의 용도 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 테트라메틸 치환된 피페리딘 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도{Novel tetramethyl substituted piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors}
본 발명은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 유용한 신규한 테트라메틸 치환된 피페리딘 유도체에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료 방법에서의 이들 화합물의 용도 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
국제공개공보 제WO 2005/123715호(NeuroSearch A/S)는 신경전달물질 재흡수 억제제로서 활성인 알킬 치환된 피페리딘 유도체를 기술한다.
그러나, 모노아민 신경전달물질 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린의 재흡수에 대한 활성, 예를 들면, 세로토닌 재흡수 활성 대 노르아드레날린 및 도파민 재흡수 활성의 비와 관련하여 최적화된 약리학적 프로파일을 갖는 화합물이 여전히 강력하게 요구되고 있다.
본 발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 피페리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
Ra 및 Rb는 하기 정의되는 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 사람을 포함하는 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물체에게 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 살아있는 동물체의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기타 목적은 후술하는 상세한 설명 및 실시예로부터 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
본 발명의 상세한 설명
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 피페리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
Ra는 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
Rb는 할로, 하이드록시, C1 -6-알콕시 또는 아릴-C1 -6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐 그룹이다.
본 발명의 하나의 양태에서, Ra는 수소이다. 다른 양태에서, Ra는 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸이다.
본 발명의 다른 양태에서, Rb는 할로, 하이드록시, C1 -6-알콕시 또는 아릴-C1 -6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐 그룹이다. 다른 양태에서, Rb는 퀴놀리닐 그룹이다. 다른 양태에서, Rb는 할로, 예를 들면, 불소로 치환된 퀴놀리닐 그룹이다. 다른 양태에서, Rb는 하이드록시로 치환된 퀴놀리닐 그룹이다. 다른 양태에서, Rb는 C1 -6-알콕시, 예를 들면, 메톡시로 치환된 퀴놀리닐 그룹이다. 다른 양태에서, Rb는 아릴-C1 -6-알콕시, 예를 들면, 벤질옥시로 치환된 퀴놀리닐 그룹이다.
다른 양태에서, Rb는 6-치환된 퀴놀리닐 그룹이다. 다른 양태에서, Rb는 6-하이드록시-퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
6-벤질옥시-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
6-메톡시-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
6-메톡시-2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
6-벤질옥시-2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-올;
6-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
7-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
상기한 양태 중의 둘 이상의 임의의 조합은 본 발명의 범위로 간주된다.
치환체의 정의
본 명세서 전반 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 다음 용어는 지시된 의미를 갖는다:
본원 명세서에 사용된 용어 "C1 -6-알킬"은 탄소수 1 내지 6의 포화된 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹, 예를 들면, C1 -3-알킬, C1 -4-알킬, C1 -6-알킬, C2 -6-알킬, C3 -6-알킬 등을 의미한다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필(예: 프로프-1-일, 프로프-2-일 (또는 이소-프로필)), 부틸(예: 2-메틸프로프-2-일 (또는 3급-부틸), 부트-1-일, 부트-2-일), 펜틸(예: 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일), 2-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-1-일, 헥실(예: 헥스-1-일) 등이다.
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "하이드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
본원 명세서에 사용된 용어 "C1 -6-알콕시"는 라디칼 C1 -6-알킬-O-를 의미한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예: 1-프로폭시, 2-프로폭시), 부톡시(예: 1-부톡시, 2-부톡시, 2-메틸-2-프로폭시), 펜톡시(1-펜톡시, 2-펜톡시), 헥속시(1-헥속시, 3-헥속시) 등이다.
본원 명세서에 사용된 용어 "아릴-C1 -6-알콕시"는 라디칼 아릴-C1 -6-알킬-O-, 예를 들면, 벤질옥시를 의미한다. 기타 대표적인 예는 펜에톡시(예: 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시), 페닐프로폭시(예: 3-페닐-1-프로폭시, 2-페닐-1-프로폭시), 나프틸메톡시(예: 나프트-1-일메톡시, 나프틸-2-일메톡시), 나프틸에톡시(예: 2-(나프트-1-일)에톡시, 1-(나프트-2-일)에톡시) 등이다.
본원 명세서에 사용된 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 상태를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 치료함을 의미한다. 당해 용어는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지체, 증상 및 합병증을 경감 또는 제거 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 제거를 포함하고자 한다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 사람이다.
본원 명세서에 사용된 용어 "질환", "상태" 및 "장애"는 사람의 정상적인 생리학적 상태가 아닌 환자의 상태를 구체화하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원 명세서에 사용된 용어 "약물(medicament)"은 환자에게 약제학적 활성 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 의미한다.
본원 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 표준 약제학적 적용에 적합한, 즉 환자 등에게서 부작용을 일으키지 않음을 의미한다.
본원 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 치료하지 않을 경우와 비교하여 환자의 치료에 유효하도록 하기에 충분한 투여량을 의미한다.
본원 명세서에 사용된 용어 화합물의 "치료학적 유효량"은 소정의 질환 및 이의 합병증의 임상적 증상을 치료하고, 경감시키거나 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적당한 양을 "치료학적 유효량"으로서 정의한다. 각 목적에 대한 유효량은 질환 또는 손상의 중증도 및 대상의 체중 및 일반적 상태에 좌우될 것이다. 적합한 투여량의 측정은 값들의 행렬을 구성하고, 상기 행렬 중의 상이한 지점들을 시험함으로써 통상의 실험으로 달성될 수 있고, 이는 모두 숙련된 내과의사 또는 수의사의 통상적인 기술 내인 것으로 이해될 것이다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화학적 화합물은 의도하는 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 및 프리드럭 또는 프로드럭 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가염들의 예로는, 무독성 무기 및 유기산 부가 염들, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트 및 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염들은 당해 분야에 익히 공지되고 기술된 절차에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 것으로 간주되지 않을 수 있는, 기타 산, 예를 들면, 옥살산이 본 발명의 화학적 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염들을 제조하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염들의 예로는 음이온성 그룹을 함유하는 본 발명의 화학적 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 리시늄 및 암모늄 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 양이온성 염들은 당해 분야에 익히 공지되고 기술된 절차에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, N-함유 화합물의 "오늄 염"이 또한 약제학적으로 허용되는 염으로서 고려되었다. "오늄 염"의 예는 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염을 포함한다.
본 발명의 화학적 화합물의 프리드럭 또는 프로드럭 형태의 예는 모 화합물의 하나 이상의 반응성 또는 유도체화 가능한 그룹에서 변형된 화합물을 포함하는 본 발명에 따르는 물질의 적합한 프로드럭의 예를 포함한다. 이의 예는 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹에서 변형된 화합물이다. 적합한 유도체의 예는 에스테르 또는 아미드이다.
본 발명의 화학적 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과 함께 가용성 또는 비가용성 형태로 제공될 수 있다. 가용성 형태는 또한 수화된 형태, 예를 들면, 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물 및 사수화물 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 가용성 형태는 본 발명의 목적에 대해 비가용성 형태와 등가인 것으로 간주된다.
표지된 화합물
본 발명의 화합물은 이들의 표지되거나 표지되지 않은 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 표지된 화합물은 일반적으로 자연에서 밝혀진 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지화는 상기 화합물의 용이한 정량적 검출을 허용할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 진단 기구, 방사선 추적자(radio tracer) 또는 다양한 진단법에서 모니터링 제제로서 및 생체내 수용체 영상화용으로 유용할 수 있다.
본 발명의 표지된 화합물은 바람직하게는 표지로서 하나 이상의 방사선 핵종(radionuclide)을 함유한다. 양전자 방출 방사선 핵종은 사용을 위한 모든 후보자이다. 본 발명의 문맥에서, 방사선 핵종은 바람직하게는 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F로부터 선택된다.
본 발명의 표지된 화합물을 검출하는 물리적 방법은 양전자 방출 단층 촬영법(PET; Position Emission Tomography), 단일 광자 영상화 컴퓨터 단층 촬영법(SPECT; Single Photon Imaging Computed Tomography), 자기 공명 분광법(MRS; Magnetic Resonance Spectroscopy), 자기 공명 영상법(MRI; Magnetic Resonance Imaging) 및 컴퓨터 축 X-선 단층 촬영법(Computed Axial X-ray Tomography; CAT) 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
제조방법
본 발명의 화학적 화합물은 통상의 화학적 합성 방법, 예를 들면, 작업 실시예에 기재된 바와 같은 방법들로 제조될 수 있다. 본원 명세서에 기재된 방법을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나, 시판되는 화학약품으로부터 통상의 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 하나의 화합물은 통상의 방법을 사용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본원 명세서에 기재된 반응의 최종 생성물을 통상의 기술, 예를 들면, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
생물학적 활성
본 발명은 화합물은 시냅토솜에서, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 97/30997호(NeuroSearch A/S) 또는 제WO 97/16451호(NeuroSearch A/S)에 기재된 것들에서 모노아민 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험할 수 있다. 이들 시험에서 관찰된 균형 활성(balanced activity)에 기초하여, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용으로 유용하다고 간주된다.
특별한 양태에서, 본 발명의 화합물은 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 속발된 우울증, 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형, 순환성 장애, 일반적 의학적 상태에 기인하는 기분 장애, 물질 유도 기분 장애, 가성 치매, 간저 증후군(Ganser's syndrome), 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증 없는 공황 장애, 광장 공포증을 수반하는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황 발작, 기억 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 비만, 불안, 범 불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화로 인한 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍 증후군 치매 복합증, 노화로 인한 기억 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 약물 남용 책임, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알코올 중독, 알코올 중독증, 병적 도벽, 중독성 물질의 사용 종결에 기인하는 금단 증상, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통 통증, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유 근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 요통, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술 후 통증, 유방 절제술 후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증, 약물 유도 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 교감 신경성 지속 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환지통, 폭식증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상 후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 야행성 요실금, 성기능 장애, 조루증, 발기 곤란, 발기 부전, 조기 여성 오르가즘, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 전반적 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애(Asperger's disorder), 레트 장애(Rett's disorder), 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동 능력 장애, 무언증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중 유도 뇌 손상, 뇌졸중 유도 신경 손상, 질 드 라 투렛 질환(Gilles de la Tourettes disease), 이명, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 또는 뇌졸중 후 장애의 치료, 예방 또는 경감용으로 유용한 것으로 간주된다. 또 다른 특별한 양태에서, 당해 화합물은 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료, 예방 또는 경감용으로 유용한 것으로 간주된다.
활성 약제학적 성분(API)의 적합한 투여량은 1일 약 0.1 내지 약 1000mg API, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 500mg API, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 100mg API의 범위내이지만, 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 고려되는 징후, 대상 및 특히 관련 대상의 체중, 및 추가로 담당 내과의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 좌우된다는 것이 현재 예상된다.
바람직한 본 발명의 화합물은 서브마이크로몰(submicromolar) 및 마이크로몰 범위 내, 즉 1 미만 내지 약 100μM의 생물학적 활성을 나타낸다.
약제학적 조성물
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화학적 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화학적 화합물은 원래 화학적 화합물 형태로 투여될 수 있지만, 활성 성분을 하나 이상의 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 기타 통상적인 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물 중에 임의로 생리학적으로 허용되는 염 형태로 도입하는 것이 바람직하다.
한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학적 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 당해 기술 분야에 공지되고 사용되는 기타 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 기타 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 면에서 "허용가능"해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 비내, 폐, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 질내 또는 비경구(피부, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안내 주사 또는 주입을 포함) 투여에 적합한 것들, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입 또는 통기법으로 또는 서방출 시스템으로 투여하기에 적합한 형태의 것들일 수 있다. 서방출 시스템의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는, 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 여기서 상기 메트릭스는 성형품 형태, 예를 들면, 필름 또는 미세캡슐 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학적 화합물은 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여량 형태로 둘 수 있다. 이러한 형태는 경구 사용을 위한 고체, 및 특히 정제, 충전 캡슐제, 산제 및 펠릿 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 및 이들로 충전된 캡슐제, 직장 투여용 좌제, 및 비경구 사용을 위한 멸균 주사 용액을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태는, 추가의 활성 화합물 또는 성분(principle)을 포함하거나 포함하지 않고, 통상의 성분을 통상의 비율로 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용될 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화학적 화합물은 광범위한 경구 및 비경구 투여형으로 투여될 수 있다. 다음 투여형이 활성 성분으로서 본 발명의 화학적 화합물 또는 본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음이 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명하다.
본 발명의 화학적 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 하용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형상 및 크기로 압축시킨다.
산제 및 정제는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체들을 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸이는, 따라서 담체와 회합되는 캡슐제를 제공하기 위한 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함시키고자 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여용으로 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 상기 혼합물에 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고, 이에 의해 고화시킨다.
질내 투여용으로 적합한 조성물은 활성 성분 이외에 당해 기술 분야에서 적합한 것으로 공지된 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학적 화합물은 따라서 비경구 투여용(예: 주사, 예를 들면, 일시 주사 또는 연속 주입에 의해)으로 제형화될 수 있고, 첨가된 방부제와 함께 앰풀, 예비충전된 시린지, 소용적 주입 또는 다수 투여 용기 중의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼으로서 취할 수 있고, 제형화 제제, 예를 들면, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균성 고체의 무균 분리 또는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된, 사용 직전에 적합한 비히클, 예를 들면, 발열원 없는 멸균수로 조성(constitution)하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 원하는 경우, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 물 중의 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 또는 기타 익히 공지된 현탁화제로 분산시켜 제조될 수 있다.
사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 활성 성분 이외에, 이러한 제제는 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 감미제 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 및 가용화제 등을 포함할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 발명의 화학적 화합물은 연고제, 크림제 또는 로션제로서, 또는 경피 패취로서 제형화될 수 있다. 연고제 및 크림제는, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제에 의해 제형화될 수 있다. 로션제는 수성 또는 유성 기제에 의해 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유한다.
구강에 국소 투여하기에 적합한 조성물은 향미된 기제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가간트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강 세척제를 포함한다.
용액 또는 현탁액을 통상적 수단, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용한다. 당해 조성물은 단일 또는 다수 투여 형태로 제공될 수 있다.
기도로의 투여는 또한 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있고, 여기서 활성 성분은 적합한 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적합한 기체와 함께 압축된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 계면활성제, 예를 들면, 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브를 제공하여 조절할 수 있다.
또는, 활성 성분은 무수 분말 형태, 예를 들면, 적합한 분말 기제, 예를 들면, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 중의 당해 화합물의 분말 혼합물로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기로 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
비내 조성물을 포함하여 기도에 투여하도록 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 대략 5㎛ 이하 정도의 소립자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 기술 분야에 공지된 수단, 예를 들면, 미분화로 수득될 수 있다.
원하는 경우, 활성 성분의 서방출을 제공하기에 적합화된 조성물이 사용될 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분배된다. 단위 투여형은 패키지가 개별적 양의 제제를 함유하는 패키징된(packaged) 제제, 예를 들면, 패키징된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말일 수 있다. 또는, 단위 투여형은 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이는 패키징된 형태에서 이들 중의 임의의 것의 적합한 수일 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 경구 투여용 정제 또는 캡슐제를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥내 투여 및 연속 주입용 액체를 제공한다.
제형 및 투여 기술에 대한 추가의 상세 내용은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)]의 최신판에서 발견될 수 있다.
투여량은 물론 치료할 개체의 나이, 체중 및 상태 뿐만 아니라 투여 경로, 투여형 및 요법, 및 목적하는 결과에 따라 조심스럽게 조정되어야 하고, 정확한 투여량은 물론 진료의에 의해 결정되어야 한다.
실제 투여량은 치료할 질환의 특성 및 중증도에 좌우되고, 의사의 재량에 속하며, 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 본 발명의 특별한 상황에 투여량을 적정함으로써 가변적일 수 있다. 그러나, 개별적인 용량당 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg 함유하는 약제학적 조성물이 치료학적 치료에 적합한 것으로 현재 예상된다.
활성 성분은 하루에 1회 또는 수회 용량으로 투여될 수 있다. 만족스러운 결과는, 특정 예에서, 0.1㎍/kg i.v. 및 1㎍/kg p.o.만큼 낮은 투여량에서 수득될 수 있다. 투여량 범위의 상한치는 현재 약 10mg/kg i.v. 및 100mg/kg p.o.인 것으로 간주된다. 범위는 1일 약 0.1㎍/kg 내지 약 10mg/kg i.v., 및 1일 약 1㎍/kg 내지 약 100mg/kg p.o.이다.
치료 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 화학적 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물체에게 투여함을 포함하는, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 살아있는 동물체의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법을 제공한다.
현재, 적합한 투여량 범위는 일반적으로 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여가 지시되는 징후, 관련 대상 및 관련 대상의 체중 및 추가로 담당 내과의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라 1일 0.1 내지 1000mg, 10 내지 500mg 및 30 내지 100mg인 것으로 예상된다.
다음 실시예 및 일반 공정은 명세서에서 확인된 중간체 화합물 및 화학식 I의 최종 생성물을 의미한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 다음 실시예를 사용하여 상세하게 기술된다. 때로는, 반응은 본 발명의 기술된 범위내에 포함되는 각 화합물에 대해 기술된 바와 같이 적용가능하지 않을 수 있다. 이를 일으키는 화합물은 당해 기술 분야의 숙련가가 쉽게 인지할 것이다. 이러한 경우에, 반응은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 변형, 즉 간섭성 그룹의 적합한 보호, 기타 통상적인 시약으로의 변환 또는 반응 조건의 통상적 변형으로 성공적으로 수행할 수 있다. 또는, 본원 명세서에 기술되거나 달리 통상적인 기타 반응은 본 발명의 상응하는 화합물의 제조에 적용될 것이다. 모든 제조방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
공기 민감성 시약 또는 중간체를 포함하는 모든 반응은 질소하에 및 무수 용매 중에서 수행된다. 황산마그네슘은 후처리 공정에서 건조제로서 사용되고, 용매는 감압하에 증발시킨다.
실시예에 사용될 수 있는 약어는 다음 의미를 갖는다:
DCM: 디클로로메탄
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
실시예 1
2-클로로-퀴놀린-6-올
2,6-퀴놀린디올(10.75g, 66.7mmol)의 혼합물을 DMF(24ml)에 현탁시키고, 옥시염화인(47.6g, 333mmol)을 실온에서 혼합물에 첨가했다. 온도를 70℃로 증가시키고, 현탁액은 침전된 갈색 용액으로 변했다. 얼음(0.5kg)을 첨가한 다음, 진한 암모니아(100ml)를 첨가했다. 결정성 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 11.5g(96%)을 분리했다.
실시예 2
6-벤질옥시-2-클로로-퀴놀린
2-클로로-퀴놀린-6-올(3.59g, 20mmol)을 THF(70ml)에 용해시켰다. 칼륨 3급-부톡사이드(4.1g, 60mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. THF(20ml) 중에 용해된 벤질 브로마이드(5.85ml, 49mmol)를 적가하고, 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 빙수(150ml)를 첨가한 다음, 디에틸에테르(2 x 100ml)로 추출시켰다. 유기 상을 물(2 x 50ml)로 2회 세척했다. 혼합물을 건조시키고, 증발시켰다. 수율: 3.00g(56%).
실시예 3
6-벤질옥시-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린 유리 염기(화합물 3.1)
2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘올(1.46g, 9.3mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(3.3g, 27.8mmol) 및 THF(25ml)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 6-벤질옥시-2-클로로-퀴놀린(2.5g, 9.3mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸에테르(2 x 50ml)로 추출했다. 유기 상을 물(2 X 50ml)로 2회 세척했다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 391.238 Da. 계산치: 391.238553 Da, dev. -1.4ppm을 나타낸다.
실시예 4
2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-올 염산 염(화합물 4.1)
6-벤질옥시-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린 염산 염(5.68g, 13.3mmol), 탄소상 팔라듐(500mg, 10 %) 및 에탄올(100ml)의 혼합물을 수소하에 3시간 동안 교반시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 분리하고, 에탄올을 증발시켰다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 수율: 2.2g(50%). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 301.1902 Da. 계산치: 301.191603 Da, dev. -4.7ppm을 나타낸다.
실시예 5
2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린 푸마르산(화합물 5.1)
2-클로로퀴놀린(1.95g, 11.9mmol), 칼륨 3급-부톡사이드 및 THF(20ml)의 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘올(2.06g, 13.1mmol)을 적가했다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 물(50ml)을 첨가한 다음, 디에틸에테르(2 x 50ml)로 추출했다. 조악한 혼합물을 용출제로서 9:1 + 1% 디클로로메탄:메탄올 + 수성 암모니아 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 상응하는 염은 푸마르산으로 포화된 디에틸 에테르 및 메탄올 혼합물(9:1)을 첨가하여 수득했다. 수율: 560mg(17%).
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 285.1971 Da. 계산치: 285.196688 Da, dev. 1.4ppm을 나타낸다.
6-메톡시-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린 염산 염(화합물 5.2)
2-클로로-6-메톡시-퀴놀린으로부터 실시예 5에 따라 제조했다.
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 315.2088 Da. 계산치: 315.207253 Da, dev. 4.9ppm을 나타낸다.
6-메톡시-2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린 염산 염(화합물 5.3)
1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딘올 및 2-클로로-6-메톡시-퀴놀린으로부터 실시예 5에 따라 제조했다.
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 329.2231 Da. 계산치: 329.222903 Da, dev. 0.6ppm을 나타낸다.
6-벤질옥시-2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린 염산 염(화합물 5.4)
1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딘올 및 6--벤질옥시-2-클로로-퀴놀린으로부터 실시예 5에 따라 제조했다.
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 405.2559 Da. 계산치: 405.254203 Da, dev. 4.2ppm을 나타낸다.
2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-올 염산 염(화합물 5.5)
6-벤질옥시-2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린 염산으로부터 수소화에 의해 제조했다.
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 315.2056 Da. 계산치: 315.207253 Da, dev. -5.2ppm을 나타낸다.
6-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린(화합물 5.6)
실시예 5에 따라 제조했다.
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 303.1873 Da. 계산치: 303.186721 Da, dev. 1.9ppm을 나타낸다
7-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린(화합물 5.7)
실시예 5에 따라 제조했다.
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 303.1868 Da. 계산치: 303.186721 Da, dev. 0.3ppm을 나타낸다.
시험관내 억제 활성
화합물을 국제공개공보 제WO 97/16451호(NeuroSearch A/S)에 기술된 바와 같이 시냅토솜에서 모노아민 신경전달물질 도파민(DA), 노르아드레날린(NA) 및 세로토닌(5-HT)의 재흡수를 억제하는 능력에 대해 시험했다.
시험 값은 IC50(3H-DA, 3H-NA 또는 3H-5-HT의 특정 결합을 50%까지 억제하는 시험 물질의 농도(μM))로 주어진다.
본 발명의 화합물을 시험하여 수득된 시험 결과는 이하 표로부터 나타난다:
Figure pct00003
상기로부터, 본 발명의 특정 양태가 예시 목적으로 본원 명세서에 기술되었지만, 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 다수의 변형이 수행될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 제한되지는 않는다.
상기한 설명, 특허청구범위 및/또는 동반되는 도면에 기술된 특징은 모두 별도로 및 이의 임의의 조합으로 본 발명을 이의 다양한 형태로 실현하기 위한 재료일 수 있다.
본 발명의 기타 특징은 다음과 같다:
1. 화학식 I의 피페리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
Ra는 수소이고,
Rb는 하이드록시 그룹으로 치환된 퀴놀리닐 그룹이다.
2. 항목 1에 있어서, Rb가 6-하이드록시-퀴놀린인, 화학적 화합물.
3. 항목 1에 있어서, 2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-올인 화학적 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
4. 항목 1 내지 항목 3 중의 어느 한 항목에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
5. 약물의 제조를 위한, 항목 1 내지 항목 3 중의 어느 한 항목에 따르는 화학적 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
6. 항목 5에 있어서, 사람을 포함하는 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 용도.
7. 항목 6에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 속발된 우울증, 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형, 순환성 장애, 일반적 의학적 상태에 기인하는 기분 장애, 물질 유도 기분 장애, 가성 치매, 간저 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증 없는 공황 장애, 광장 공포증을 수반하는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황 발작, 기억 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 비만, 불안, 범 불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화로 인한 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 후천성 면역결핍 증후군 치매 복합증, 노화로 인한 기억 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알코올 중독, 알코올 중독증, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통 통증, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유 근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 요통, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술 후 통증, 유방 절제술 후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증, 약물 유도 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 교감 신경성 지속 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환지통, 폭식증, 월경전 증후군, 말기 황체기 증후군, 외상 후 증후군, 만성 피로 증후군, 요실금, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 야행성 요실금, 성기능 장애, 조루증, 발기 곤란, 발기 부전, 조기 여성 오르가즘, 하지 불안 증후군, 식이 장애, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 자폐증, 무언증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중 유도 뇌 손상, 뇌졸중 유도 신경 손상 또는 질 드 라 투렛 질환인, 용도.
8. 항목 1 내지 항목 3 중의 어느 한 항목에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물체에게 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 살아있는 동물체의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 피페리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00005

    상기 화학식 I에서,
    Ra는 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
    Rb는 할로, 하이드록시, C1 -6-알콕시 또는 아릴-C1 -6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, Ra가 수소인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, Ra가 메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Rb가 할로, 하이드록시, C1 -6-알콕시 또는 아릴-C1 -6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐 그룹인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, Rb가 6-하이드록시-퀴놀린인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    6-벤질옥시-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
    2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
    6-메톡시-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
    6-메톡시-2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
    6-벤질옥시-2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
    2-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-올;
    6-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린;
    7-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 약물(medicament)을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 사람을 포함하는 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)인, 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람을 포함하는 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는데 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 사람을 포함하는 살아있는 동물체의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 상기 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 상기 살아있는 동물체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2331571B1 (en) 2008-09-18 2015-08-26 Northwestern University Nmda receptor modulators and uses thereof
HUE043843T2 (hu) 2013-01-29 2019-09-30 Aptinyx Inc Spiro-laktám NMDA receptor modulátorok és azok alkalmazása
BR112019001926A2 (pt) 2016-08-01 2019-08-06 Aptinyx Inc moduladores do receptor nmda espiro-lactama e bis-espiro-lactama e usos destes
BR112019001768A2 (pt) 2016-08-01 2019-06-11 Aptinyx Inc moduladores do receptor de spiro-lactamas nmda e usos dos mesmos
CA3031534C (en) 2016-08-01 2023-10-17 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
JP7032378B2 (ja) 2016-08-01 2022-03-08 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子及びその使用
EP3490990B1 (en) 2016-08-01 2023-12-06 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
WO2019152687A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101812056A (zh) * 2004-06-18 2010-08-25 神经研究公司 作为单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖烷基取代的哌啶衍生物
MX2010010504A (es) * 2008-03-26 2010-12-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de hidroxi-quinoxalin-carboxamida.

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