JP2011513354A - 新規な４−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピリジン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 - Google Patents

新規な４−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピリジン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な、式（Ｉ）の新規な４−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピリジン誘導体、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩に関する（式中、Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、フェニル基を表し、該フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ及びメチレンジオキソからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている）。別の態様において、本発明は、治療法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な、新規な４−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピリジン誘導体に関する。
別の態様において、本発明は、治療法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、現在、うつ病及びパニック障害を含むいくつかのＣＮＳ障害の治療において効力を提供している。ＳＳＲＩは、一般に、精神科医及び一次診療医により、有効で耐用性が良く、容易に投与できると考えられている。しかし、それにはいくつかの望ましくない特徴も伴う。
したがって、ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性に対するセロトニン再取り込みの比などの、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みに対する活性に関して最適化された薬理学特性を有する化合物に対する強い必要性がなお存在する。
本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としての活性を示す新規な化合物を提供することである。
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2011513354
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは以下に定義される通りである。
第２の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患、障害又は状態が、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記障害又は疾患又は状態が、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答し、その必要のある動物生体に、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。
本発明の他の目的は、当業者には、以下の詳細な説明及び実施例から明らかとなろう。
本発明のその第１の態様は、式Ｉの化合物、
Figure 2011513354
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、フェニル基を表し、該フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ及びメチレンジオキソからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている）。
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒａは水素を表す。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、ＲａはＣ１〜６アルキルを表す。他の実施形態において、Ｒａはメチルを表す。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒｂはフェニルを表す。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒｃはフェニルを表す。
他の実施形態において、本発明の化合物は、
４−ベンズヒドリル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン；
４−ベンズヒドリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン；
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
上述の実施形態の２つ以上のいかなる組合せも本発明の範囲内であると考えられている。
置換基の定義
本明細書及び添付の請求項の全体を通して使用されるとき、以下の用語は示された意味を有する。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する飽和の分岐又は直鎖の炭化水素基を意味し、例えば、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜６アルキルなどである。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル（又はイソ−プロピル））、ブチル（例えば、２−メチルプロプ−２−イル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ブト−１−イル、ブト−２−イル）、ペンチル（例えば、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル）、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、ヘキシル（例えば、ヘキス−１−イル）などである。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとする。
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味するものとする。
用語「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル及び同様のトリハロ置換メチル基を意味するものとする。
用語「トリハロメトキシ」は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ及び同様のトリハロ置換メトキシ基を意味するものとする。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、基Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を意味する。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、１−プロポキシ、２−プロポキシ）、ブトキシ（例えば、１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ）、ペントキシ（１−ペントキシ、２−ペントキシ）、ヘキソキシ（１−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ）などである。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、目的とする投与に対して適切な形態ならばどのような形態で提供されてもよい。適切な形態としては、薬学的（すなわち、生理学的）に許容される塩、及び本発明の化合物のプレ又はプロドラッグ形態を含む。
薬学的に許容される付加塩の例としては、限定されることなく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩を含む。このような塩は、当技術分野で公知で記載されている手順により形成し得る。
シュウ酸などの薬学的に許容されるとは考えられない他の酸も本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得るステップでの中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン塩の例としては、限定されることなく、陰イオン性基を含む本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、塩素、リシニウム、及びアンモニウム塩などを含む。このような陽イオン塩は当技術分野で公知で記載されている手順により形成し得る。
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた、薬学的に許容される塩として認識されている。好ましい「オニウム塩」としては、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩を含む。
本発明の化合物のプレ又はプロドラッグの例としては、本発明による物質の適切なプロドラッグの例を含んで、親化合物の１つ又は複数の反応性基又は誘導体化可能基の位置で修飾されている化合物を含む。特に興味がもたれるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基の位置で修飾されている化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に溶解可能の形態又は溶解不可能の形態で提供されてもよい。溶解可能の形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物形態をも含み得る。一般に、溶解可能の形態は、本発明の目的に対しては、溶解不可能の形態と同等であると考えられる。
立体的異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体又はシス−トランス異性体を含む異なる立体異性体の形態で存在し得ることは、当業者には理解されよう。
本発明は、そのような異性体すべて及びラセミ混合物も含んでそれらのいかなる混合物も包含する。
ラセミ体は、公知の方法や技法により光学対掌体に分割し得る。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含み）を分割する一方法は、−キラルな酸である化合物の場合−光学活性なアミンを用い、さらに酸で処理することによりジアステレオ的に分割された塩を遊離させることによる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスによるクロマトグラフィーに基づいている。このようにして本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくは樟脳スルホン酸塩）の分別結晶化により、その光学対掌体に分割し得る。
本発明の化合物は、また、本発明の化合物と、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるものなどの、光学活性のある活性化カルボン酸との反応により、ジアステレオマーアミドを形成させることにより、又は本発明の化合物と光学活性クロロ蟻酸エステルなどとの反応によりジアステレオマーカルバミン酸エステルを形成させることにより分割することもできる。
光学異性体の分割の別の方法は、当技術分野で公知である。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものを含む。
光学活性化合物は、また、光学活性な出発物質から調製し得る。
Ｎ−オキシド
本発明の文脈において、Ｎ−オキシドは、窒素含有化合物、例えば、そのようなＮ−オキシドを形成することができるＮ含有複素環式化合物及び１つ又は複数のアミノ基を保持する化合物のオキシド誘導体を示す。例えば、ピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２、−３又は−４−イル誘導体であり得る。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、過酸化水素などの従来の酸化剤を酢酸などの酸の存在下、高温で使用する対応する窒素塩基の酸化により、或いは適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル又はクロロホルム若しくはジクロロメタン中の過酢酸などの過酸と、３−クロロペルオキシ安息香酸との反応により調製し得る。
標識化合物
本発明の化合物は、標識形態又は非標識形態で使用し得る。本発明の文脈において、標識化合物は、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された、１個又は複数個の原子を有する。標識化は、前記化合物を容易に定量的に検出可能にする。
本発明の標識化合物は、様々な診断法における、診断ツール、放射性トレーサー又はモニタリング剤として、及び生体内受容体画像用に有用であり得る。
本発明の標識異性体は、好ましくは、ラベルとして少なくとも１個の放射性核種を含む。ポジトロン放出放射性核種はすべて使用の候補である。本発明の文脈において、放射性核種は、好ましくは、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
本発明の標識異性体の物理的な検出法は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子画像コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線コンピュータ体軸断層撮影法（ＣＡＴ）又はそれらの組合せから選択され得る。
調製法
本発明の化合物は、例えば、実施例に記載の方法などの、通常の化学合成法により調製し得る。本出願に記載の方法の出発物質は、公知であり又は市販の化学薬品から通常の方法で容易に調製し得る。
また、本発明のある化合物は、通常の方法を用いて、本発明の別の化合物に変換し得る。
本明細書に記載の反応の最終生成物は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の技法により、単離し得る。
生物学的な活性
本発明の化合物は、例えば、国際公開第９７／３０９９７号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）又は国際公開第９７／１６４５１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されているように、シナプトソームにおけるモノアミンドーパミン、ノルアドレナリン、及びセロトニンの再取り込みを阻害する能力について試験され得る。これらの試験で観察されるバランスのとれた活性に基づいて、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。
特別な実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、慢性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒物質使用停止起因の離脱症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除術後痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性維持疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前気分不快障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続的植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドゥラトウレット症候群、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、脳卒中後能力障害の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。別の特別な実施形態において、化合物は、うつ病の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。他の特別の実施形態において、化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。
現時点では、原薬（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは、１日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは、１日当たり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、投与の正確な様式、投与される形態、考慮されている症状、対象及び特に関係する対象の体重、さらに主治医又は主治獣医師の好みや経験に依存すると想定されている。
本発明の好ましい化合物は、ミクロモル未満とミクロモルの範囲、すなわち、１未満から約１００μＭの範囲で生物学的活性を示す。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
治療における使用のための本発明の化合物は、未加工化合物形態で投与され得るが、１種又は複数の佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通常の薬学的補助剤と共に医薬組成物中に、任意選択で生理学的に許容される塩の形態で、活性成分を導入するのが好ましい。
好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、当技術分野に公知で使用されている、１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び任意選択で、他の治療及び／又は予防のための成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と相性が良く且つその受容者に対して有害でないという点で「受容可能」でなければならない。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、膣、非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼球内注射若しくは点滴）投与に適切なもの、或いは散剤及び液体エアゾル投与を含み、吸入若しくは吹送による又は徐放系による投与に適切な形態のものであり得る。徐放系の適切な例としては、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、そのようなマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの、成形した製品形態であり得る。
本発明の化合物は、通常の佐剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形態中に配置され得る。そのような形態としては、固体、特に錠剤、充填したカプセル、散剤及びペレットの形態、並びに液体、特に水性の又は非水性の溶液、懸濁液、乳化液、エリキシル剤、及びそれらで充填されたカプセル、これらはすべて経口使用のためであり、直腸投与のための坐薬、及び非経口使用のための除菌した注射可能の溶液を含む。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は主剤を含有又は不含有で、通常の成分を通常の割合で含んでもよく、そのような単位剤形は、採用される１日の目的用量範囲に釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含んでよい。
本発明の化合物は、広範囲の種類の経口及び非経口の剤形で投与され得る。当業者には明らかであろうが、以下の剤形は、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得る。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬及び分散できる粒剤を含む。固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用し得る、１種又は複数の物質であり得る。
散剤において、担体は微粉化した固体であり、微粉化した活性成分と混合されている。
錠剤において、活性成分は、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形と大きさに詰め込まれている。
散剤及び錠剤は、好ましくは５又は１０から約７０％の活性成分を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低温融解のワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図しており、その中で、担体の存在下又は不存在下で、活性成分が担体に囲まれており、それにより担体と結びついているカプセルを提供する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態として用いることができる。
坐薬の調製のためには、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低温融解のワックスをまず融解し、活性成分を撹拌によってその中に均質に分散する。次いで融解した均質な混合物は、適切なサイズの鋳型中に注がれ冷却され及びそれにより固化する。
膣投与に適切な組成物は、活性成分に加えて当技術分野で適当と認められているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡又はスプレーとして、提供され得る。
液体製剤としては、溶液、懸濁液、及び乳化液、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液がある。例えば、非経口注射液体製剤は、水性のポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤され得る。
本発明による化合物は、このようにして、非経口投与（例えば、ボーラス注射又は連続点滴などの注入による）のために製剤されたり、アンプル、充填済み注射器、少量点滴の単位剤形で、又は防腐剤入りの多数回投与容器中で提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又は乳化液のような形態でもよく、懸濁化、安定化及び／又は分散化剤などの製剤化剤を含んでもよい。別法として、活性成分は、使用前に、例えば、無菌の発熱物質を含まない水などの適切な媒体を用いて構成するための、無菌固体の無菌状態での単離により又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形態でもよい。
経口使用に適した水性の溶液は、活性成分を水に溶解し、必要により、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤及び濃厚化剤を加えることにより調製し得る。
経口使用に適した水性の懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然若しくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は他のよく知られた懸濁化剤などの粘稠な材料と共に水中に分散して作成し得る。
使用直前に経口投与のための液体形態製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、及び乳化液を含む。活性成分に加えて、そのような製剤は、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、懸濁化剤、濃厚化剤、可溶化剤などを含んでもよい。
表皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、若しくはローション、又は経皮パッチとして製剤されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適切な濃厚化剤及び／又はゲル化剤の添加で、水性又はオイルベースで製剤されてもよい。ローションは、水性又はオイルベースで製剤されてもよく、一般に、１種又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、濃厚化剤又は着色剤も含む。
口内局所投与に適切な組成物は、芳香を付与したベース、通常、ショ糖及びアカシアゴム又はトラガカントゴム中に活性剤を含むトローチ剤、ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアゴムなどの不活性ベース中に活性成分を含むトローチ、及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
溶液又は懸濁液は、直接鼻腔へ、通常の手段、例えば、滴下器、ピペット又はスプレーにより適用される。組成物は単回又は複数回剤形で提供される。
呼吸器への投与はまた、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、又はその他の適切なガスなどの、適切な噴射剤と共に、活性成分が加圧パックで提供されるエアロゾル製剤により達成され得る。エアロゾルはまた、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含み得る。薬物の用量は、目盛弁の装着により制御され得る。
別法として、活性成分は、乾燥散剤形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な散剤ベース中に化合物の散剤混合物で提供されてもよい。好都合には、散剤担体は、鼻腔中でゲルを形成する。散剤組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ中で、又は吸入器により散剤が投与され得るブリスター包装の、単位剤形で提供されてもよい。
鼻腔内用組成物を含んで、呼吸器への投与を意図した組成物において、化合物は、一般に、例えば、５μ以下の程度の小粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粉化により達成し得る。
所望ならば、活性成分を徐放するように適合させた組成物を、採用することも可能である。
医薬組成物は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態では、製剤は、適当量の活性成分を含む単位用量に再分割される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散剤などの製剤の個別量を含む包装である包装製剤であり得る。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体でもよく、又は適当数のこれらのいずれかの包装形態のものであってもよい。
一実施形態において、本発明は経口投与のための錠剤又はカプセル剤を提供する。
他の実施形態において、本発明は、静脈内投与及び連続点滴のための液剤を提供する。
製剤及び投与手法に関するさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｑｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．社、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見つけられよう。
投与される用量は、当然のことながら、治療される個人の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形及びレジメン、及び望まれる結果に注意深く適合させなければならず、正確な投与量は、当然のことながら、医師によって決定されるべきである。
実際の用量は、治療中の疾患の性質や重篤度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を得るために本発明の特定の状況に対して用量の増減により変化し得る。しかし、個々の投与当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１〜１００ｍｇ、最も好ましくは、約１〜１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が、治療処置のために適当であると現在想定されている。
活性成分は、１日当たり、１回又は数回の投与で投与され得る。特定の例では、０．１μｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇｐ．ｏ．の低い用量で満足できる結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現時点では、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．と考えられている。範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙｐ．ｏ．である。
治療法
別の態様では、本発明は、ヒトを含む動物生体の、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記疾患、障害又は状態が、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答し、その必要のある、ヒトを含む動物生体に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
現時点では、適切な用量範囲は、毎日０．１〜１０００ｍｇ、毎日１０〜５００ｍｇ、及び特に、毎日３０〜１００ｍｇであるが、通常通り、投与の正確な様式、投与される形態、投与が対象としている症状、関係する対象及び関係する対象の体重、さらに主治医又は主治獣医師の好みや経験に依存すると想定されている。
以下の実施例及び一般的手順は、本明細書において同定されている一般式（Ｉ）の中間体化合物及び最終生成物を参照する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例を使用して詳細に記載される。場合によっては、反応は、本発明の開示されている範囲内に含まれるそれぞれの化合物に、記載されているように適用されないこともあり得る。このことが生じる化合物は、当業者によって容易に認識されるであろう。これらの場合では、反応は、当業者に公知の従来の変更により、すなわち、妨害基の適切な保護により、他の従来の試薬への変更により、又は反応条件の日常的な変更により、成功裏に実施することができる。或いは、本明細書に開示されているか、そうでなければ従来のその他の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用可能である。すべての調製方法において、出発物質はすべて、公知であるか又は公知の出発物質から容易に調製し得る。
空気に対して敏感な試薬又は中間体を伴う反応はすべて、窒素下及び無水の溶媒中で実施される。完成段階手順では、硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
実施例に使用される略語は、以下の意味を有する。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮａＢＨ４：テトラヒドロホウ酸ナトリウム
ヨウ化４−ベンズヒドリル−１−メチル−ピリジニウム
４−ベンズヒドリル−ピリジン（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（８０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。生成物を濾過し、粉砕し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。収率８．３ｇ（５２％）。
４−ベンズヒドリル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンフマル酸塩
ヨウ化４−ベンズヒドリル−１−メチル−ピリジニウム（８．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解した。ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を１５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）及び濃アンモニア水（５ｍｌ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合物を乾燥し、蒸発させ、油（５．４ｇ、９８％）を単離した。少量の生成物（３００ｍｇ）を対応する塩に変換し、それは、フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加により得た。収率１８０ｍｇ（４２％）。融点１７７．６〜１７９．２℃。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は、２６４．１７６３Ｄａを示す。計算値：２６４．１７５２２４Ｄａ、差４．１ｐｐｍ。
４−ベンズヒドリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンフマル酸塩
４−ベンズヒドリル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．６ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍｌ）の混合物を還流下で１５時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、続いて蒸発させた。粗中間体を、水（１０ｍｌ）、酢酸（１０ｍｌ）及び亜鉛末（１．０ｇ）と共に２時間撹拌し、続いて氷を添加し、アンモニア水でアルカリ性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発させた。ＤＣＭ、１０％メタノール及び１％アンモニア水を溶離剤とするシリカゲルのクロマトグラフィーにより、化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基を対応する塩に変換し、それは、フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加により得た。収率１８０ｍｇ（１３％）。融点１５１〜１５４℃。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は、２５０．１６０４Ｄａを示す。計算値：２５０．１５９５７４Ｄａ、差３．３ｐｐｍ。
生体外阻害活性
化合物について、国際公開第９７／１６４５１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されているように、シナプトソームにおけるモノアミン神経伝達物質ドーパミン（ＤＡ）ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害能力について試験した。
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））で与えてある。
本発明の化合物による試験により得た試験結果は、次の表から明らかである。
Figure 2011513354
本発明の特定の実施形態が本明細書において例示の目的で記載されてきたが、多様な変更を、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行い得ることが、前記から理解されるであろう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲により制限されるようには、制限されるべきではない。
前記記載、請求項及び／又は添付の図面に開示された特徴は、別個及び任意の組合せの両方でその多様な形態において本発明を実現する材料となり得る。

Claims (13)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2011513354
    その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、フェニル基を表し、該フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ及びメチレンジオキソからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている）。
  2. Ｒａが水素を表す、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  3. ＲａがＣ１〜６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒｂがフェニルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒｃがフェニルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  6. ４−ベンズヒドリル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン；
    ４−ベンズヒドリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
    である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
  8. 医薬の製造のための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  9. ヒトを含む哺乳動物の、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための使用であって、前記疾患、障害又は状態が、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する、請求項８に記載の使用。
  10. 前記疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒物質使用停止起因の離脱症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除術後痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性維持疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前気分不快障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続的植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドゥラトウレット症候群、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、脳卒中後能力障害である、請求項９に記載の使用。
  11. ヒトを含む動物生体の、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記疾患、障害又は状態が、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答し、その必要のある動物生体に、治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む上記方法。
  12. 医薬としての使用のための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  13. ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減における使用のための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
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