CN102076679A - 新颖的四甲基取代的哌啶衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的四甲基取代的哌啶衍生物。本发明在其他方面中涉及这些化合物在治疗方法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。

Description

新颖的四甲基取代的哌啶衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及新颖的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的四甲基取代的哌啶衍生物。
本发明在其他方面中涉及这些化合物在治疗方法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。
背景技术
WO 2005/123715(NeuroSear ch A/S)描述了作为神经递质再摄取抑制剂活性成分的烷基取代的哌啶衍生物。
然而，对在单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取活性方面具有优化药理学特性的化合物仍然存在强烈需求，例如5-羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性之比方面。
发明概述
本发明在一个方面中提供了式I的哌啶衍生物：
Figure BDA0000040324710000011
或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb如下文所定义。
本发明在另一个方面中提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明在另一个方面中提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
本发明在另一个方面中涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括对这种有需要的活动物体给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
对本领域技术人员而言，本发明的其他目的从如下详细描述和实施例中显而易见。
发明的详细公开
本发明在一个方面中提供了式I的哌啶衍生物：
Figure BDA0000040324710000021
或其药学上可接受的盐，其中
Ra表示氢或C1-6-烷基；且
Rb表示喹啉基，该喹啉基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基或芳基-C1-6-烷氧基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，Ra表示氢。在另一个实施方案中，Ra表示C1-6-烷基，例如甲基。
在本发明的另一个实施方案中，Rb表示喹啉基，该喹啉基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基或芳基-C1-6-烷氧基的取代基取代。在另一个实施方案中，Rb表示喹啉基。在另一个实施方案中，Rb表示被卤素例如氟取代的喹啉基。在另一个实施方案中，Rb表示被羟基取代的喹啉基。在另一个实施方案中，Rb表示被C1-6-烷氧基例如甲氧基取代的喹啉基。在另一个实施方案中，Rb表示被芳基-C1-6-烷氧基例如苄基氧基取代的喹啉基。
在另一个实施方案中，Rb表示6-取代的喹啉基。在另一个实施方案中，Rb表示6-羟基-喹啉基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-醇或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是：
6-苄基氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
6-甲氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
6-甲氧基-2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
6-苄基氧基-2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-醇；
6-氟-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
7-氟-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；或其药学上可接受的盐。
如上所述的两种或多种实施方案的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基定义
作为本说明书和所附权利要求上下文中使用的，下列术语具有所示的含义：
本文所用的术语“C1-6-烷基”意指具有1-6个碳原子的饱和支链或直链烃基，例如C1-3-烷基、C1-4-烷基、C1-6-烷基、C2-6烷基、C3-6烷基等。有代表性的实例是甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(或异丙基))、丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)、戊基(例如戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲基丁-1-基、己基(例如己-1-基)等。
术语“卤素”应意指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”应意指基团-OH。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基”意指基团C1-6-烷基-O-。有代表性的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如1-丙氧基、2-丙氧基)、丁氧基(例如1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基)、戊氧基(1-戊氧基、2-戊氧基)、己氧基(1-己氧基、3-己氧基)等。
本文所用的术语“芳基-C1-6-烷氧基”意指基团芳基-C1-6-烷基-O-，例如苄基氧基。其他有代表性的实例是苯基乙氧基(例如1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基)、苯基丙氧基(例如3-苯基-1-丙氧基、2-苯基-1-丙氧基)、萘基甲氧基(例如萘-1-基甲氧基、萘-2-基甲氧基)、萘基乙氧基(例如2-(萘-1-基)乙氧基、1-(萘-2-基)乙氧基)等。
本文所用的术语“治疗”意指为抗击疾病、障碍或病症目的管理和照顾患者。该术语还意欲包括延缓疾病、障碍或病症的发展、缓解或减轻症状和并发症和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。所治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。
本文所用的术语“疾病”、“病症”和“障碍”可以互换使用以指定并非正常人体生理状态的患者状态。
本文所用的术语“药物”意指适合于将药物活性化合物给予患者的药物组合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”意指适合于正常药物的施用，即不会在患者中产生不良反应等。
本文所用的术语“有效量”意指足以治疗患者而比不治疗有效的剂量。
本文所用的术语化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、缓解或部分阻止指定疾病临床表现及其并发症的用量。将足以达到这一目的的用量定义为“治疗有效量”。用于每一目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和一般状态。可以理解可以使用常规实验、通过构建数值矩阵和测试矩阵中的不同点确定适合的剂量，这均属于受过训练的临床医师或兽医的范围。
药学上可接受的盐
本发明的化合物可以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式包括本发明化学化合物的药学(即生理学)可接受的盐类以及前药(predrug)或前体药物(prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐(embonate)，庚酸盐(enantate)，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，邻苯二甲酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐等。这种盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
可能并不被视为药学上可接受的其他酸例如草酸可以用于制备盐，这些盐用作得到本发明化学化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
本发明化学化合物的药学上可接受的阳离子盐的实例包括但不限于包含阴离子基团的本发明化学化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸
Figure BDA0000040324710000051
(lysinium)和铵的盐等。这种阳离子盐可以通过本领域众所周知和描述的方法形成。
在本发明上下文中，含N化合物的“
Figure BDA0000040324710000052
盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的“
Figure BDA0000040324710000053
盐”包括烷基-
Figure BDA0000040324710000054
盐、环烷基-
Figure BDA0000040324710000055
盐和环烷基烷基-
Figure BDA0000040324710000056
盐。
本发明化学化合物的前药或前药形式的实例包括本发明物质适合前药的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或可衍生基团上被修饰的化合物。特别有意义的是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适合衍生物的实例是酯类化合物或酰胺类化合物。
可以将本发明的化学化合物以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般就本发明的目的而言，可溶形式被视为与不溶形式相当。
标记的化合物
本发明的化合物还可以使用其标记或未标记形式。在本发明的上下文中，标记化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与天然常规存在的原子质量或质量数不同的原子所取代。经过标记之后则很容易定量检测所述化合物。
本发明的标记化合物可以在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪物或监测试剂，并且可以用于体内受体成像。
本发明的标记异构体优选含有至少一个作为标记的放射性核素。发射正电子的放射性核素均为可用的候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层显像法(Position Emission Tomography)(PET)、单光子成像计算机断层显像法(Single Photon Imaging Computed Tomography)(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向X-射线断层显像法(Computed Axial X-ray Tomography)(CAT)或其组合。
制备方法
本发明的化合物可以采用化学合成中的常规方法，例如在工作实施例中描述的那些方法来合成。本申请中描述的方法所采用的原料是已知的，或者其可以通过常规方法由可商购获得的化学物质容易地制备。
同样，还可以使用常规方法将本发明的一个化合物转化为另一个化合物。
还可以采用常规技术，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等方法分离本文中描述的反应终产物。
生物活性
例如如WO 97/30997(NeuroSearch A/S)或WO 97/16451(NeuroSearchA/S)中所述，测试了本发明化合物在突触体中抑制单胺类、多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的能力。基于在这些试验中观察到的平衡活性，认为本发明的化合物可用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
在具体的实施方案中，认为本发明的化合物可用于治疗、预防或缓解：情感障碍、抑郁症、非典型性抑郁症、继发于疼痛的抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性情感障碍、一般医学病症引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征(Ganser′s syndrome)、强迫症、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖症、焦虑症、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病(Parkinson′s disease)、帕金森症(parkinsoni sm)、痴呆、老化性痴呆(dement ia of ageing)、老年性痴呆(senile dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)、唐氏综合征(Down′ssyndrome)、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合体、老化性记忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃癖、停止使用成瘾性物质而引起的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症性疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳腺切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙齿疼痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、贪食症、经前期综合征、经前期焦虑障碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮(premature female orgasm)、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯伯格障碍(Asperger′s disorder)、雷特障碍(Rett′s disorder)、童年瓦解性障碍、学习能力缺失、运动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱发的脑损伤、中风诱发的神经元损伤、吉勒德拉图雷特病(Gilles delaTourettes disease)、耳鸣、抽动障碍、身体变形障碍、对立违抗障碍或中风后失能。在另一个具体的实施方案中，认为这些化合物可用于治疗、预防或缓解抑郁症。在另一个具体的实施方案中，认为这些化合物可用于治疗、预防或缓解注意缺陷多动障碍(ADHD)。
目前关注活性药物成分(API)的适合剂量在约0.1-约1000mg API/天，更优选约10-约500mg API/天，最优选约30-约100mg API/天的范围内，然而，这取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应征，受试者及且特别是所涉及受试者的体重和主管医师或兽医的偏好及经验。
本发明的优选化合物在亚微摩尔和微摩尔的范围显示生物活性，即低于1-约100μM。
药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化学化合物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以以化学化合物生品的形式给药，不过优选将活性成分(任选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料一起引入成为药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化学化合物或其药学上可接受的盐或衍生物与一种或多种药学上可接受的载体，以及任选的其他本领域已知和使用的治疗性和/或预防性成分。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其他成分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或通过缓释系统给药的药物组合物。适合的缓释系统的实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可将本发明的化学化合物与常规的辅剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，并尤其是片剂、填充胶囊、粉末和丸剂的形式、以及液体，尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊，所有这些形式均用于口服、用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外的无菌可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可含有与预期每日应用剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。
本发明化学化合物可以各种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化学化合物或本发明化学化合物药学上可接受的盐。
为从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在粉末剂中，载体为细粒固体，它与细粉活性组分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含5％或10％-约70％的活性化合物。适合的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的剂型，所述包囊材料提供胶囊，其中含或不合载体的活性成分被载体包围，载体由此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知的适合的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液。
因此，本发明化学化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂量形式或以多剂量容器提供。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与合适的载体如无菌的、无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水悬浮液可通过将细粉活性组分分散在含粘性物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其他众所周知的助悬剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂，或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与适合的推进剂一起在加压包装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备计量阀控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物具有小的粒径，例如为5微米以下的数量级。这样的粒径可以借助本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂型。这类形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装含有个别量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身或可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。
本发明在一个实施方案中提供了用于口服给药的片剂或胶囊。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于静脉内给药和连续输注的液体。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Remington′s Pharmaceutical  Sciences(Maack Publishing Co.Easton，PA)上找到。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、剂量形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况对递增剂量的反应而改变，以产生期望的治疗效果。然而，目前预期含有约0.1-约500mg、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性治疗是适合的。
活性成分可以以每日一剂或数剂给予。在某些情况中以低至0.1μg/kg(静脉内)及1μg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为约0.1μg/kg-约10mg/kg/日(静脉内)，和约1μg/kg-约100mg/kg/日(口服)。
治疗方法
本发明的另一个方面提供了治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，并且该方法包括对这种有需要的包括人的活动物体给予有效量的本发明的化学化合物。
目前预期，适当的剂量范围是每日0.1-1000mg，每日10-500mg，及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应征，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重，及进一步地，主管医师或兽医的偏好及经验。
实施例
下列实施例和一般方法意指本说明书中鉴定的中间体化合物和通式(I)的终产物。使用下列实施例详细描述本发明通式(I)的化合物的制备。偶然地，反应可能不适用于本发明公开范围内包括的每种化合物。发生这种情况的化合物易于由本领域技术人员认识到。在这些情况中，可以通过本领域技术人员公知的常规改进成功地进行反应，所述常规改进为适当保护干扰基团，改变成其他常用试剂或通过反应条件的常规改进。可供选择的，其他这里公开的反应或否则为常规的反应将适用于制备本发明的相应化合物。在所有制备方法中，所有的原料都是已知的或易于由已知原料制备。
在氮气气氛中和无水溶剂中进行涉及空气敏感性试剂或中间体的所有反应。将硫酸镁用作后处理操作中的干燥剂并且减压蒸发溶剂。
作为实施例中使用的缩写具有如下含义：
DCM：二氯甲烷
DMSO：二甲亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
实施例1
2-氯-喹啉-6-醇
将2，6-喹啉二醇混合物(10.75g，66.7mmol)混悬于DMF(24ml)中，在室温将氧氯化磷(47.6g，333mmol)加入到该混合物中。使温度增加至70℃，该混悬液变成棕色溶液，沉淀。加入冰(0.5kg)，然后加入浓氨水(100ml)。过滤结晶产物，用水洗涤，分离11.5g(96％)。
实施例2
6-苄基氧基-2-氯-喹啉
将2-氯-喹啉-6-醇(3.59g，20mmol)溶于THF(70ml)。加入叔丁醇钾(4.1g，60mmo1)，将该混合物搅拌10min。滴加溶于THF(20m1)的苄基溴(5.85m1，49mmo1)，将该混合物在50C搅拌15h。加入冰水(150m1)，然后用乙醚(2x100m1)萃取。用水将有机相洗涤两次(2x50m1)。干燥该混合物，蒸发。收率3.00g(56％)。
实施例3
6-苄基氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉游离碱(化合物3.1)
将2，2，6，6-四甲基-哌啶醇(1.46g，9.3mmol)、叔丁醇钾(3.3g，27.8mmo l)和THF(25ml)的混合物在室温搅拌10分钟。加入6-苄基氧基-2-氯-喹啉(2.5g，9.3mmol)。将该混合物搅拌2h。加入水(50ml)，用乙醚(2x50ml)萃取该混合物。用水将有机相洗涤两次(2x50ml)。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示391.238Da。计算值391.238553Da，偏差-1.4ppm。
实施例4
2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-醇盐酸盐(化合物4.1)
将6-苄基氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉盐酸盐(5.68g，13.3mmol)、钯/碳(500mg，10％)和乙醇(100ml)的混合物在氢气中搅拌3h。通过经C盐过滤分离催化剂，蒸发乙醇。使产物从异丙醇中重结晶。收率2.2g(50％)。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示301.1902Da。计算值301.191603Da，偏差-4.7ppm。
实施例5
2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉富马酸(化合物5.1)
将2-氯喹啉(1.95g，11.9mmol)、叔丁醇钾和THF(20ml)的混合物搅拌10min。滴加2，2，6，6-四甲基-4-哌啶醇(2.06g，13.1mmol)。将该混合物在80℃搅拌6h。加入水(50ml)，然后用乙醚(2x50ml)萃取。通过硅胶色谱法纯化粗混合物，使用9∶1+1％二氯甲烷∶甲醇+氨水混合物作为洗脱液。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。收率560mg(17％)。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示285.1971Da。计算值285.196688Da，偏差1.4ppm。
6-甲氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉盐酸盐(化合物5.2)
根据实施例5由2-氯-6-甲氧基-喹啉制备。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.2088Da。计算值315.207253Da，偏差4.9ppm。
6-甲氧基-2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉盐酸盐(化合物5.3)
根据实施例5由1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶醇和2-氯-6-甲氧基-喹啉制备。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示329.2231Da。计算值329.222903Da，偏差0.6ppm。
6-苄基氧基-2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉盐酸盐(化合物5.4)
根据实施例5由1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶醇和6-苄基氧基-2-氯-喹啉制备。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示405.2559Da。计算值405.254203Da，偏差4.2ppm。
2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-醇盐酸盐(化合物5.5)
通过氢化由6-苄基氧基-2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉盐酸盐制备。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.2056Da。计算值315.207253Da，偏差-5.2ppm。
6-氟-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉(化合物5.6)
根据实施例5制备。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示303.1873Da。计算值303.186721Da，偏差1.9ppm。
7-氟-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉(化合物5.7)
根据实施例5制备。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示303.1868Da。计算值303.186721Da，偏差0.3ppm。
体外抑制活性
如WO 97/16451(NeuroSearch A/S)中所述测试化合物抑制突触体中单胺神经递质多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的能力。
将测试值以IC50给出(抑制3H-DA、3H-NA或3H-5-HT特异性结合达50％的测试物质的浓度(μM))。
通过本发明测试化合物得到的测试结果如下表所示：
表1
Figure BDA0000040324710000161
从上述描述中可以理解，尽管本文为示例目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种变型。因此，本发明不限于此，而由所附权利要求限定。
上述描述、权利要求和/或附图中公开的特征可以单独或以其任意组合的方式成为实现本发明不同形式的素材。
本发明的其他特征：
1.式I的哌啶衍生物：
Figure BDA0000040324710000171
或其药学上可接受的盐，其中
Ra表示氢，且
Rb表示喹啉基，该喹啉基被羟基取代。
2.条款1的化学化合物，其中Rb表示6-羟基-喹啉。
3.条款1的化学化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-醇。
4.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的条款1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
5.条款1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
6.条款5的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
7.条款6的用途，所述疾病、障碍或病症是情感障碍、抑郁症、非典型性抑郁症、继发于疼痛的抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性情感障碍、一般医学病症引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征、强迫症、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、无恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意缺陷多动障碍、肥胖症、焦虑症、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病、帕金森症、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合体、老化性记忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症性疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳腺切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙齿疼痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、贪食症、经前期综合征、经前期焦虑障碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮、多动腿综合征、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱发的脑损伤、中风诱发的神经元损伤或吉勒德拉图雷特病。
8.治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括对这种有需要的活动物体给予治疗有效量的条款1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

Claims (14)

1.式I的哌啶衍生物：
Figure FDA0000040324700000011
或其药学上可接受的盐，其中
Ra表示氢或C1-6-烷基；且
Rb表示喹啉基，该喹啉基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基或芳基-C1-6-烷氧基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra表示氢。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra表示甲基。
4.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb表示喹啉基，该喹啉基任选地被一个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基或芳基-C1-6-烷氧基的取代基取代。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb表示6-羟基-喹啉。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-醇。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为
6-苄基氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
6-甲氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
6-甲氧基-2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
6-苄基氧基-2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-醇；
6-氟-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉；
7-氟-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-喹啉。
8.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
10.权利要求9的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
11.权利要求10的用途，其中所述疾病、障碍或病症是情感障碍、抑郁症、非典型性抑郁症或注意缺陷多动障碍(ADHD)。
12.权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
13.权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
14.治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括对这种有需要的活动物体给予治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
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