CN102292336A - 二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的n-氧化物及它们的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的某些二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物，及它们在制备药物组合物中的应用。发现本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体，并且是单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗不同的疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛和停止化学物质滥用导致的戒断症状的疾病或障碍。

Description

二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物及它们的医药用途
技术领域
本发明涉及新的某些二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物，及它们在制备药物组合物中的应用。发现本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体，并且是单胺受体和转运蛋白的调节剂。
由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗不同的疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛和停止化学物质滥用导致的戒断症状的疾病或障碍。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体-毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)来显示其生物效应。
人们已经确定，在对于记忆和认知很重要的脑部区域，毒蕈碱乙酰胆碱受体在数量上占优势地多于烟碱乙酰胆碱受体，很多目的在于研制用于治疗与记忆有关的障碍的药物的研究聚焦于合成毒蕈碱乙酰胆碱受体调节剂。
然而，近来，已经出现了研制nAChR调节剂的兴趣。数种疾病与胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默型老年痴呆、由于与酒精中毒直接相关的器质性脑损伤疾病而导致的血管性痴呆和认知损伤。的确，数种CNS障碍可以归因为胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏或5-羟色胺能缺乏。
WO 2005/074940描述了用作烟碱和/或单胺受体调节剂的二氮杂二环壬基苯基-、吡啶基-、哒嗪基-和噻二唑基-衍生物。但是，并没有公开本发明的二氮杂二环壬基嘧啶衍生物。
发明简述
本发明致力于提供烟碱和/或单胺受体的新调节剂，所述调节剂用于治疗涉及胆碱能受体，特别是烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，以及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物胺转运蛋白的疾病或障碍。
由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的不同疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛和停止化学物质滥用导致的戒断症状的疾病或障碍。
本发明的化合物也可以在多种诊断方法，特别是体内受体成像(神经影像)中用作诊断工具或监测剂，它们可以以标记或未标记的形式使用。
在第一个方面，本发明提供式I所示的新的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物的N-氧化物，
Figure BDA0000078077880000021
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐；其中
X表示N或CH；和
R1和R2各自独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基。
在其第二个方面，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，并且包含至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
在另一个方面，本发明涉及本发明的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物(包括人)的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物中的应用，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
在最后一个方面，本发明提供治疗、预防或缓解活动物体(包括人)的疾病、障碍或病症的方法，其中所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节应答，所述方法包括给有需要的所述活动物体施用治疗有效量的本发明的的N-氧化物的步骤。
从下文的详述和实施例，本发明的其他目的对本领域技术人员将变得显而易见。
发明详述
二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物
在第一个方面，本发明提供式I所示的新的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物的N-氧化物
Figure BDA0000078077880000031
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐；其中
X表示N或CH；和
R1和R2各自独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明的N-氧化物是式I的化合物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中X表示N或CH。
在一个更优选的实施方案中，X表示N。
在另一个更优选的实施方案中，X表示CH。
在另一个优选的实施方案中，本发明的N-氧化物是式I的化合物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1和R2各自独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基。
在一个更优选的实施方案中，R1和R2中的一个表示氢；R1和R2中的另一个表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基。
在另一个更优选的实施方案中，R1和R2中的一个表示氢；R1和R2中的另一个表示卤素、三氟甲基或烷氧基。
在第三个更优选的实施方案中，R1表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基；R2表示氢。
在第四个更优选的实施方案中，R1表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基；R2表示氢。
在第五个更优选的实施方案中，R1表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基；R2表示氢。
在第六个更优选的实施方案中，R1表示氢、卤素、三氟甲基或烷氧基；R2表示氢。
在第七个更优选的实施方案中，R1表示氢、卤素或三氟甲基；R2表示氢。
在第八个更优选的实施方案中，R1表示氢或烷氧基；R2表示氢。
在第九个更优选的实施方案中，R1和R2都表示氢。
在第十个更优选的实施方案中，R1表示烷氧基；R2表示氢。
在最优选的实施方案中，本发明的N-氧化物是
3-[2-(1-氧基-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮；
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐。
本文所述的两个或多个实施方案的任意组合也认为在本发明的范围内。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，烷基是指单价的饱和、直链或支链烃链。所述烃链优选包含1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，烷氧基是指“烷基-O-”基团，其中烷基如上述定义。本发明优选的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式存在，包括对映体、非对映体以及几何异构体(顺反异构体)。本发明包括所有这些立体异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。
可用通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离对映异构体化合物(包括对映体异构中间体)的一种方式是-在此情况下所述化合物是手性酸-通过使用旋光活性胺，通过用酸处理释放非对映异构体的经拆分的盐。另一种将外消旋物拆分成旋光对映体的方法是基于旋光活性基质的色谱法。由此可以将本发明的外消旋化合物例如通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶拆分成其旋光对映体。
用于拆分旋光异构体的其他方法是本领域公知的。这些方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由旋光活性原料或中间体制备旋光活性化合物。
药学可接受的盐
本发明的二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物可以任何适合所需给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)可接受的盐类以及前药(predrug)或前体药物形式。
药学可接受的加成盐类的例子包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，例如由盐酸得到的盐酸盐、由氢溴酸得到的氢溴酸盐、由硝酸得到的硝酸盐、由高氯酸得到的高氯酸盐、由磷酸得到的磷酸盐、由硫酸得到的硫酸盐、由甲酸得到的甲酸盐、由乙酸得到的乙酸盐、由阿康酸得到的阿康酸盐、由抗坏血酸得到的抗坏血酸盐、由苯磺酸得到的苯磺酸盐、由苯甲酸得到的苯甲酸盐、由肉桂酸得到的肉桂酸盐、由柠檬酸得到的柠檬酸盐、由双羟萘酸得到的双羟萘酸盐、由庚酸得到的庚酸盐、由富马酸得到的富马酸盐、由谷氨酸得到的谷氨酸盐、由羟乙酸得到的羟乙酸盐、由乳酸得到的乳酸盐、由马来酸得到的马来酸盐、由丙二酸得到的丙二酸盐、由扁桃酸得到的扁桃酸盐、由甲磺酸得到的甲磺酸盐、由萘-2-磺酸得到的萘-2-磺酸盐、由酞酸得到的酞酸盐、由水杨酸得到的水杨酸盐、由山梨酸得到的山梨酸盐、由硬脂酸得到的硬脂酸盐、由琥珀酸得到的琥珀酸盐、由酒石酸得到的酒石酸盐、由对甲苯磺酸得到的对甲苯磺酸盐等。这些盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
并不视为药学可接受的其他酸，例如草酸可以用于制备用作得到本发明的二氮杂二环壬基嘧啶衍生物及其药学可接受的酸加成盐的中间体的盐。
本发明的二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的药学可接受的阳离子盐的例子包括但不限于包含阴离子基团的本发明化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸和铵盐等。这种阳离子盐可以通过本领域众所周知和描述的方法形成。
药学可接受的加成盐类的其他例子包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、酞酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。这些盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
本发明的二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的金属盐包括碱金属盐，例如包含羧基的本发明的化合物的钠盐。
在本发明上下文中，含N化合物的“
Figure BDA0000078077880000071
盐”也被认为是药学可接受的盐。优选的“盐”包括烷基-
Figure BDA0000078077880000073
盐、环烷基-
Figure BDA0000078077880000074
盐和环烷基烷基-
Figure BDA0000078077880000075
盐。
标记的化合物
本发明的化合物可以以其标记或未标记的形式使用。在本发明的上下文中，标记的化合物具有一个或多个被具有不同于在自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换的原子。所述标记能够允许便利地定量检测所述化合物。
本发明标记的化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射性示踪物或监测剂，并且用于体内受体成像。
本发明标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素均为使用候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选自2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、磁共振波谱分析(MRS)、磁共振成像(MRI)、计算机辅助轴向X线断层摄影术(CAT)、计算机断层摄影术(CT)、功能性磁共振成像(fMRI)和其组合。
制备二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物的方法
本发明的二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物可以通过化学合成的常规方法来制备，例如在操作实施例中所述的那些方法。在本申请中所述方法的原料是已知的，或者很容易可以由市售的化学品通过常规方法制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
可以通过常规技术，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应终产物。
生物活性
我们发现，本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体，并且是单胺受体和转运蛋体的调节剂。在一个更优选的实施方案中，本发明致力于提供烟碱性受体的新配体和调节剂，所述配体和调节剂可以用于治疗涉及胆碱能受体，特别是烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。本发明优选的化合物显示了显著的烟碱乙酰胆碱α7受体亚型选择性。
由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗多种不同的疾病或障碍，例如与CNS有关的疾病、与PNS有关的疾病、涉及平滑肌收缩的疾病、内分泌性障碍、涉及神经变性的疾病，涉及炎症，疼痛的疾病和停止化学物质滥用导致的戒断症状。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗、预防或缓解认知障碍、学习能力缺失、记忆缺失和功能障碍、Down综合征、阿尔茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、Tourette综合征、精神病、抑郁、双相性精神障碍、躁狂症、躁狂抑郁、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷、强迫性障碍(OCD)、惊恐障碍、进食障碍例如神经性厌食症、食欲亢进和肥胖、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、焦虑、非OCD型焦虑症、惊厥性疾患、癫痫、神经变性疾病、短暂性缺氧(transient anoxia)、诱导性神经变性(inducedneuro-degeneration)、神经病、糖尿病性神经病、外周性诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、轻度痛、中度或重度痛、急性、慢性或复发特征疼痛、偏头痛导致的疼痛、术后痛、幻肢痛、炎性痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、疱疹后神经痛或外周神经损伤有关的疼痛、食欲亢进、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、Ganser综合征、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛癖、时差综合征、心律失常、平滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄、勃起困难、高血压、炎性疾病、炎性皮肤疾病、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻或停用上瘾物质导致的戒断症状，所述上瘾物质包括包含尼古丁的产品例如烟草，阿片类例如海洛因、可卡因和吗啡，苯并二氮杂
Figure BDA0000078077880000091
类和苯并二氮杂
Figure BDA0000078077880000092
样药物和酒精。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗、预防或缓解疼痛、轻度或中度或重度痛、急性、慢性或复发特征疼痛、偏头痛导致的疼痛、术后痛、幻肢痛、炎性痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、疱疹后神经痛或外周神经损伤有关的疼痛。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗、预防或缓解与平滑肌收缩、惊厥性疾患、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄或勃起困难有关的疾病、障碍或病症。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗、预防或缓解神经变性障碍、短暂性缺氧或诱导性神经变性(inducedneuro-degeneration)。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗、预防或缓解炎性障碍、炎性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎或腹泻。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗、预防或缓解糖尿病性神经病、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷或抑郁。
最后，本发明的化合物可以用于治疗停用上瘾物质导致的戒断症状。这些上瘾物质包括包含尼古丁的产品例如烟草，阿片类例如海洛因、可卡因和吗啡，苯并二氮杂类，苯并二氮杂
Figure BDA0000078077880000102
样药物和酒精。戒断上瘾物质一般会有外伤性体验，其特征为焦虑和挫折感、发怒、焦虑、精神难以集中、坐立不安、心率降低以及食欲和体重增加。
在本文上下文中“治疗”包括治疗、防止、预防和缓解戒断症状和戒瘾，以及导致自觉减少上瘾物质摄取的治疗。
在另一个方面，本发明的化合物用作诊断剂，例如在多种组织中鉴定和定位烟碱性受体。
目前认为活性药物成分(API)的适合剂量在约0.1-约1000mg API/天，更优选约10-约500mg API/天，最优选约30-约100mg API/天的范围内，然而，这取决于确切的给药方式，给药形式，所针对的适应征，受试者及且特别是所涉及受试者的体重，和进一步地取决于主管医师或兽医的偏好及经验。
本发明优选的化合物在亚微摩尔和微摩尔的范围(即低于1-约100μM)内显示生物活性。
药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物。
尽管适用于治疗的本发明的二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物可以以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料一起引入药物组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的N-氧化物，或者其药学可接受的盐或衍生物，并且包含一种或多种药学可接受的载体，并且任选地包含其他本领域已知和使用的治疗性和/或预防性成分。所述载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其他成分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以以适合所需治疗的任何便利的途径给药。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、糖衣丸、粉末或液体形式，以及胃肠外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。本发明的药物组合物可以由任何技术人员，通过使用适合所需制剂的标准方法和常规技术来制备。当需要时，可以使用适合持续释放活性成分的组合物。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药(包括粉末和液体气雾剂给药)、或通过持续释放系统给药的形式的药物组合物。持续释放系统的适当例子包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可将本发明的N-氧化物与常规的佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，并尤其是片剂、填充胶囊、散剂和微丸的形式，以及液体，尤其是水溶液或非水溶液、混悬剂、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊，所有这些形式均用于口服，用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外的无菌可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可含有与所需每日应用剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。
本发明N-氧化物可以多种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药学可接受的盐。
为从本发明的N-氧化物制备药物组合物，药学可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在粉剂中，载体为细粉碎的固体，它与细粉碎的活性组分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要的黏合能力的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含5％或10％-约70％的活性化合物。适合的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的配制剂，所述包囊材料提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由此与活性成分结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。可以适合于口服给药的固体形式使用片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡(如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知的适合的载体。
液体制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇溶液的溶液。
因此，本发明的N-氧化物可针对肠胃外给药(例如注射，如快速浓注(bolus injection)或连续输注)进行配制，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂型或以多剂量容器提供。该组合物可采取油性或水性载体的混悬剂、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与合适的载体(如无菌的、无热原的水)进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的含水混悬剂可通过将细粉碎的活性组分分散在含黏性物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他众所周知的悬浮剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。除活性组分之外，这样的制剂还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明的N-氧化物配制成软膏剂，霜剂，或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬剂用常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器直接施用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与适合的抛射剂一起在加压包装中提供，合适的抛射剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备计量阀控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂型呈现，例如以胶囊或药筒(cartidge)(如明胶的胶囊或药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用组合物)中，通常化合物具有小的粒径，例如为5微米以下的数量级。这样的粒径可以借助本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂型。在这类形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。
用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉给药和连续输注的液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
治疗有效剂量是指改善症状或病症的活性成分的量。可以在细胞培养物或实验用动物中通过标准的药理学方法确定治疗有效性和毒性，例如ED50和LD50。治疗和毒性效应之间的剂量比是治疗指数，可以表示为比率LD50/ED50。优选显示大治疗指数的药物组合物。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、剂型及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况通过滴定剂量而改变，以产生期望的治疗效果。然而，目前认为含有约0.1-约500mg、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性处理是适合的。
活性成分可以每日一个或数个剂量给予。在某些情况中，以低至0.1μg/kg(静脉内(i.v.))及1μg/kg(口服(p.o.))的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选的范围为约0.1μg/kg-约10mg/kg/日(静脉内)，和约1μg/kg-约100mg/kg/日(口服)。
治疗方法
本发明的N-氧化物是有价值的烟碱和单胺受体调节剂，因此可以用于治疗一定范围的与胆碱能功能障碍有关的疾病，以及一定范围的对nAChR调节剂的作用应答的障碍。
在另一个方面，本发明提供一种治疗、预防或缓解活动物体(包括人)的疾病或障碍或病症的方法，其中所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节应答，所述方法包括给有需要的所述活动物体(包括人)施用治疗有效量的本发明的N-氧化物。
在一个优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
根据本发明关注的优选的医学适应证是如上所述的那些。
目前认为，适当的剂量范围是每日0.1-1000毫克，优选每日10-500毫克，更优选每日30-100毫克，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应证，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重，及进一步地取决于主管医师或兽医的偏好及经验。
实施例
参考下列实施例进一步描述本发明，但其不是意欲以任何方式限制所要求保护的本发明的范围。
实施例1
制备例
在氮气和无水溶剂中进行涉及空气敏感性试剂或中间体的所有反应。在操作过程中硫酸镁用作干燥剂，并减压蒸发溶剂。
1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(中间体化合物)
根据J.Med.Chem.1993362311-2320(并根据下文所述的稍微改进的方法)制备标题化合物。
1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(中间体化合物)
在氩气下，向1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-酮(15.8g；113mmol)的无水二氧六环(130ml)溶液中加入LiAlH4(4.9g；130mmol)。将该混合物回流6小时，然后使其达到室温。向该反应混合物中滴加水(5ml，在10ml的二氧六环中)，将该混合物搅拌0.5小时，然后通过玻璃滤器滤出。蒸发溶剂，在90℃(0.1mbar)下用Kuge lrohr装置蒸馏残渣，得到呈无色吸湿物状的1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(11.1g；78％)。
1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-酮(中间体化合物)
向盐酸3-奎宁环酮(45g；278mmol)的90ml水溶液中加入盐酸羟胺(21g；302mmol)和醋酸钠(CH3COONa x 3H2O；83g；610mmol)，将该混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃。滤出分离出来的结晶物质(而不洗涤)，真空干燥，得到40.0g的肟。
在2小时内，将3-奎宁环酮肟(40.0g)分小份加入到预热至120℃的聚磷酸(190g)中。反应期间该溶液的温度保持在130℃。在加入所有的肟后，将该溶液在相同温度下搅拌20分钟，并使其达到室温。通过碳酸钾(500g，在300ml的水中)溶液中和该酸性混合物，将其转移到2000ml烧瓶中，用300ml的水稀释，并用氯仿(3x 600ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂，真空干燥固体残渣，得到30.0g(77％)的内酰胺的混合物。
在1，4-二氧六环(220ml)中结晶所得混合物，得到呈无色大结晶的15.8g(40.5％)的1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-酮，mp.211-212℃。
4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷游离碱(中 间体化合物)
在室温下将1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(0.87g，6.90mmol)，2-氯-5-硝基-嘧啶(1.56g，6.27mmol)和二氧六环(75ml)的混合物搅拌15小时。加入碳酸氢钠水溶液(20ml，10％)，然后乙酸乙酯(3x 20ml)萃取。干燥有机相并蒸发，分离出黄色粉末。收率0.86g(55％)。Mp135-139℃
2-(1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基胺游离碱(中间 体化合物)
在氢气下将4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷(0.71g，2.85mmol)，钯(0.25g，10％，在活性炭上)和甲醇(50ml)搅拌10分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙醇(50ml)洗涤。干燥产物并蒸发。收率100％。
N-[2-(1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-2-硝基-苯 甲酰胺盐酸盐(中间体化合物)
在45分钟内将2-(1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基胺游离碱(10.5g，48mmol)和THF(275ml)的混合物加入到2-硝基苯甲酰氯(10g，53.9mmol)的另一混合物中。在室温下将该混合物搅拌15小时。过滤该结晶，并用THF洗涤。将该结晶在乙醇(100ml，96％)中煮沸，并将该混合物在冰箱中储藏3小时。过滤结晶，用乙醇洗涤，再用二乙醚洗涤。收率6.47g(33％)。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示为369.169Da.Calc.369.167514Da，dev.4ppm。
2-氨基-N-[2-(1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯 甲酰胺盐酸盐(中间体化合物)
在氢气下，将N-[2-(1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-2-硝基-苯甲酰胺(4.0g，9.9mmol)，钯碳(100mg，10％)和甲醇(100ml)的混合物搅拌3天。加入氨水来中和该混合物，并用氯仿萃取。干燥该混合物并蒸发。将黄色油状物与乙醇(25ml)和盐酸(3ml，3M)混合。在冰浴上冷却该混合物。过滤该结晶并用乙醇洗涤，再用二乙醚洗涤。收率2.27g(61％)。
3-[2-(1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并 [d][1，2，3]三嗪-4-酮盐酸(中间体化合物)
将2-氨基-N-[2-(1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺(0.80g，2.36mmol)，醋酸(10ml)和水(2ml)的混合物冷却至5℃，加入溶于水(3ml)的亚硝酸钠(0.18g，2.6mmol)。将该混合物在80℃下搅拌30分钟。加入冰和氨水来中和该混合物，并用氯仿萃取。干燥该混合物并蒸发。将该黄色油状物与乙醇(25ml)和盐酸(1ml，3M)混合。在冰浴上冷却该混合物。过滤该结晶并用乙醇洗涤，再用二乙醚洗涤。收率0.52g(57％)。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示为350.1732Da.Calc.350.172933Da，dev.0.8ppm。
3-[2-(1-氢基-1，4-二氯杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5- 基]-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮(化合物1)
在室温下，将3-[2-(1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮(游离碱)(1.11g，3.2mmol)，氯仿(30ml)和mCPBA(1.18g，4.78mmol)搅拌15小时。用碳酸氢钠洗涤有机相3次。干燥该混合物并蒸发。收率0.5g(45％)。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示为366.1677Da.Calc.366.167303Da，dev.1.1ppm。
实施例2
海马膜中3H-α-银环蛇毒素结合的活体外抑制
在本实施例中，确定了本发明的化合物结合烟碱性受体α7-亚型的亲和力。
α-银环蛇毒素是从眼镜蛇科蛇银环蛇(Bungarus multicinctus)的毒液中分离出来的一种肽。它对神经和神经肌肉的烟碱性受体具有高度的亲和力，它在其中是一种有效的拮抗剂。
3H-α-银环蛇毒素标记了由脑中的α7亚型同工型和神经肌肉接点中的α1同工型形成的烟碱乙酰胆碱受体。
组织制备
在注射后预定的时间点，通过断头处死小鼠，将海马迅速在冰上切除，并对每只动物的组织称重。除非另有说明，制备都是在0-4℃下进行的。使用Ultra-Turrax匀化器，将各个海马(每只动物2个)在75倍体积的冰冷20mM Hepes缓冲液中匀化10秒钟，所述缓冲液包含118mMNaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2，并包含0.01％BSA(pH7.5)。将该组织混悬液用于结合分析。
分析
将500μl匀浆分等份加入到25μl的受试溶液和25μl的3H-α-银环蛇毒素(1nM，最终浓度)中，混合，并在37℃下温育2小时。用(-)-烟碱(1mM，最终浓度)确定非特异性结合。在温育后，将该样品加入到包含0.05％PEI的5ml的冰冷Hepes缓冲液中，并在抽吸下直接倾倒至Whatman GF/C玻璃纤维滤器(在0.1％PEI中预浸至少半小时)上，并立即用2×5ml冰冷缓冲液洗涤。
通过常规的液体闪烁计数来确定滤器上放射性的量。特异性结合等于总结合减去非特异性结合。
测定值是以ED50(抑制50％的3H-α-银环蛇毒素特异性结合的受试物质的剂量(mg/kg))给出的。使用受试物质的三个剂量来确定剂量应答曲线，由该曲线来确定ED50值。如果整个曲线不适用，必须在计算ED50值前获得对特异性结合的25-75％抑制。
该实验的结果列于下表1。
表1
3 H-α-银环蛇毒素结合的抑制
  化合物   EC50(mg/kg)
  化合物1   9.4

Claims (9)

1.式I所示的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物的N-氧化物
Figure FDA0000078077870000011
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐；其中
X表示N或CH；和
R1和R2各自独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基。
2.根据权利要求1的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中X表示N或CH。
3.根据权利要求1的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1和R2各自独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基。
4.根据权利要求1的N-氧化物，其为
3-[2-(1-氧基-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮；
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-4任一项的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
6.根据权利要求1-4任一项的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，用作药物。
7.根据权利要求1-4任一项的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐在制备药物组合物/药物中的应用，所述药物组合物/药物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病症，其中所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节应答。
8.根据权利要求7的应用，其中所述疾病、障碍或病症是认知障碍、学习能力缺失、记忆缺失和功能障碍、Down综合征、阿尔茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、Tourette综合征、精神病、抑郁、双相性精神障碍、躁狂症、躁狂抑郁、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷、强迫性障碍(OCD)、惊恐障碍、进食障碍例如神经性厌食症、食欲亢进和肥胖、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、焦虑、非OCD型焦虑症、惊厥性疾患、癫痫、神经变性疾病、短暂性缺氧、诱导性神经变性、神经病、糖尿病性神经病、外周性诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、轻度痛、中度或重度痛、急性、慢性或复发特征疼痛、偏头痛导致的疼痛、术后痛、幻肢痛、炎性痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、疱疹后神经痛或外周神经损伤有关的疼痛、食欲亢进、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、Ganser综合征、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛癖、时差综合征、心律失常、平滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄、勃起困难、高血压、炎性疾病、炎性皮肤疾病、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻、或停用上瘾物质导致的戒断症状，所述上瘾物质包括包含尼古丁的产品例如烟草，阿片类例如海洛因、可卡因和吗啡，苯并二氮杂
Figure FDA0000078077870000031
类和苯并二氮杂
Figure FDA0000078077870000032
样药物和酒精。
9.一种治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，其中所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节应答，所述方法包括给有需要的所述活动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-4任一项的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐的步骤。
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