CN101370809A - 新颖的二氮杂双环烷烃衍生物和它们的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的二氮杂双环烷烃衍生物，它们被发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学特性，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的二氮杂双环烷烃衍生物，它们被发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种胆碱能受体类型发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。
众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。
不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接与酒精中毒有关的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。事实上，若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷或5-羟色胺能缺陷。
发明概述
本发明致力于提供新颖的烟碱样和/或单胺受体调节剂，这些调节剂可用于治疗与胆碱能受体有关的疾病或障碍，特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，以及治疗涉及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物原性胺转运蛋白的疾病或障碍。
在其第一方面，本发明提供新颖的式I二氮杂双环烷烃衍生物
其异构体或其异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中
n是1、2或3；
A代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，该碳环或杂环基团任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基；
B代表苯基或萘基；5-6元芳族单环的杂环基团；或者芳族双环的杂环基团；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONR″′R″″，-NR″′(C＝Z)R″″和-NR″′(C＝Z)NR″′R″″；其中Z代表O、S或NR″″′；其中R″″′代表氢、烷基或氰基；R″′代表氢或烷基；R″″代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基，或者单环碳环或杂环基团，任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基或苄基；且
L代表单一(共价)价键(即L不存在)；或者连接基团，选自-CH2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氢或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中R″″″′代表氢或烷基；且m是0、1、2或3。
在其第二方面，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明二氮杂双环烷烃衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在进一步的方面，本发明涉及本发明二氮杂双环烷烃衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人类疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
在最后的方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人类疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包含对有此需要的这样一种活的动物体给予治疗有效量的本发明二氮杂双环烷烃衍生物。
从下列详细说明和实施例，其他发明方面将为本领域技术人员所显而易见。
发明的详细公开
二氮杂双环烷烃衍生物
在第一方面，提供新颖的二氮杂双环烷烃衍生物。本发明的二氮杂双环烷烃衍生物可以是由式I所代表的：
其异构体或其异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中n是1、2或3；
A代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，该碳环或杂环基团任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基；
B代表苯基或萘基；5-6元芳族单环的杂环基团；或者芳族双环的杂环基团；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONR″′R″″，-NR″′(C＝Z)R″″和-NR″′(C＝Z)NR″′R″″；其中Z代表O、S或NR″″′；其中R″″′代表氢、烷基或氰基；R″′代表氢或烷基；R″″代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基，或者单环碳环或杂环基团，任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基或苄基；
L代表单一(共价)价键(即L不存在)；或者连接基团，选自-CH2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氢或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中R″″″′代表氢或烷基；且m是0、1、2或3。
在优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环烷烃衍生物是这样的式I化合物，其中
n是1、2或3。
在更优选的实施方式中，n是1或2。
在最优选的实施方式中，n是2。
在另一种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环烷烃衍生物是这样的式I化合物，其中A代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，该碳环或杂环基团任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基。
在更优选的实施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族单环的杂环基团，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基和噻二唑基；或者6-元芳族单环杂环基团，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；或者芳族双环杂环基团，选自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基。
在甚至更优选的实施方式中，A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或哒嗪基。
在进而更优选的实施方式中，A代表苯基或萘基。
在更加优选的实施方式中，A代表苯基。
在进一步更优选的实施方式中，A代表苯基，特别是苯-1，2-二基、苯-1，3-二基或苯-1，4-二基。
在第三种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环烷烃衍生物是这样的式I化合物，其中B代表苯基或萘基；5-6元芳族单环的杂环基团；或者芳族双环的杂环基团；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONR″′R″″，-NR″′(C＝Z)R″″和-NR″′(C＝Z)NR″′R″″；其中Z代表O、S或NR″″′；其中R″″′代表氢、烷基或氰基；R″′代表氢或烷基；R″″代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基，或者单环碳环或杂环基团，任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基或苄基。
在更优选的实施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基或吲哚基或可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″；其中R″″代表氢、烷基或环烷基。
在甚至更优选的实施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或哒嗪基；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″；其中R″″代表氢、烷基或环烷基。
在进而更优选的实施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基或吲哚基；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基。
在更加优选的实施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或哒嗪基；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基。
在进一步更优选的实施方式中，B代表苯基、吡啶基或吲哚基；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基。
在进而进一步更优选的实施方式中，B代表苯基或吡啶基；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基。
在进而进一步更优选的实施方式中，B代表苯基或吲哚基；该芳族基团可以任选地被羟基或烷氧基取代。
在进而进一步更优选的实施方式中，B代表苯基；该苯基可以任选地被羟基或烷氧基取代，特别是甲氧基或乙氧基。
在进而进一步更优选的实施方式中，B代表吲哚基，特别是1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-5-基或1H-吲哚-6-基。
在进而进一步更优选的实施方式中，B代表苯基，该苯基可以任选地被羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代。
在进而进一步更优选的实施方式中，B代表苯基。
在第四种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环烷烃衍生物是这样的式I化合物，其中L代表单一(共价)价键(即L不存在)；或者连接基团，选自-CH2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氢或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中R″″″′代表氢或烷基；且m是0、1、2或3。
在更优选的实施方式中，L代表单一(共价)价键(即L不存在)；或者连接基团，选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氢或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中R″″″′代表氢或烷基；且m是0、1、2或3。
在甚至更优选的实施方式中，L代表连接基团，选自-CH2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氢或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中R″″″′代表氢或烷基；且m是0、1、2或3。
在进而更优选的实施方式中，L代表连接基团，选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氢或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中R″″″′代表氢或烷基；且m是0、1、2或3。
在第五种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环烷烃衍生物是这样的式I化合物，其中L代表单一(共价)价键(即L不存在)；或者L代表连接基团，选自-CH2-、-O-或-NRHCO-。
在更优选的实施方式中，L代表单一(共价)价键(即L不存在)。
在另一种更优选的实施方式中，L代表连接基团，选自-CH2-、-O-或-NRHCO-。
在第三种更优选的实施方式中，L代表连接基团，选自-CH＝CH-、-C≡C-、-CONR″″″-和-NR″″″CO-；其中R″″″代表氢或烷基。
在第四种更优选的实施方式中，L代表连接基团，选自-C≡C-和-NR″″″CO-；其中R″″″代表氢或烷基，特别是甲基、乙基或丙基。
在第五种更优选的实施方式中，L代表连接基团，选自-C≡C-和-NHCO-。
在最优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环烷烃衍生物是
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯基乙炔基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯甲酰氨基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸2-苯氧基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸3-苯氧基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯氧基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苄基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；或者
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(1H-吲哚-5-基)-苯基酯；
或者其对映体或其对映体的混合物，或者其药学上可接受的盐。
两种或多种本文所述实施方式的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘原子。因而，三卤代甲基代表例如三氟甲基、三氯甲基和相似的三卤素-取代的甲基。
在本发明的上下文中，卤代烷基表示如本文定义的烷基，该烷基被卤素取代一次或多次。本发明优选的卤代烷基包括三卤代甲基，优选三氟甲基。
在本发明的上下文中，卤代烷氧基表示如本文定义的烷氧基，该烷氧基被卤素取代一次或多次。本发明优选的卤代烷氧基包括三卤代甲氧基，优选三氟甲氧基。
在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃链优选地含有一个至十八个碳原子(C1-18-烷基)，更优选一个至六个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基或异己基。在优选的实施方式中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一种优选的本发明实施方式中，烷基代表C1-3-烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，链烯基表示含有一条或多条双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在优选的实施方式中，本发明的链烯基包含二至八个碳原子(C2-8-链烯基)，更优选二至六个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一条双键。在最优选的实施方式中，本发明的链烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁烯基或者1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或者1，3-己二烯基或者1，3，5-己三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或者1，3-辛二烯基或者1，3，5-辛三烯基或者1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明的上下文中，炔基表示含有一条或多条叁键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在优选的实施方式中，本发明的炔基包含二至八个碳原子(C2-8-炔基)，更优选二至六个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一条叁键。在最优选的实施方式中，本发明的炔基是乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或者1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或者1，3-己二炔基或者1，3，5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基或者1，3-庚二炔基或者1，3，5-庚三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或者1，3-辛二炔基或者1，3，5-辛三炔基或者1，3，5，7-辛四炔基。
在本发明的上下文中，环烯基表示如上定义的链烯基的环状形式。本发明优选的环状烯基的实例包括环戊-1-烯基、环戊-1，3-二烯基、环己-1-烯基、环己-1，3-二烯基、环庚-1-烯基、环庚-1，3-二烯基、环辛-1-烯基和环辛-1，3-二烯基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选地含有三个至七个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上定义的环烷基，该环烷基被取代在也如上定义的烷基上。本发明优选的环烷基-烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基表示“烷基-O-”基团，其中烷基是如上定义的。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，羟基-烷氧基表示如上定义的烷氧基，该烷氧基被一个或多个羟基取代。本发明优选的羟基-烷氧基包括2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、4-羟基-丁氧基、5-羟基-戊氧基和6-羟基-己氧基。
在本发明的上下文中，烷氧基-烷基表示“烷基-O-烷基-”基团，其中烷基是如上定义的。本发明优选的烷氧基-烷基的实例包括甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-甲基和乙氧基-乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基-烷氧基表示“烷基-O-烷基-O-”基团，其中烷基是如上定义的。本发明优选的烷氧基-烷氧基的实例包括甲氧基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、乙氧基-甲氧基和乙氧基-乙氧基。
在本发明的上下文中，环烷氧基表示“环烷基-O-”基团，其中环烷基是如上定义的。本发明优选的烷氧基是环丙氧基。
在本发明的上下文中，环烷氧基-烷基表示“环烷基-O-烷基”基团，其中环烷基和烷基是如上定义的。
在本发明的上下文中，环烷氧基-烷氧基表示“环烷基-O-烷基-O-”基团，其中环烷基和烷基是如上定义的。
在本发明的上下文中，羟基-烷氧基表示如上定义的烷氧基，该烷氧基被一个或多个羟基取代。本发明优选的羟基-烷氧基包括2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、4-羟基-丁氧基、5-羟基-戊氧基和6-羟基-己氧基。
在本发明的上下文中，氰基-烷基表示被-CN取代的烷基，其中烷基是如上定义的。
在本发明的上下文中，单-、双-或多-环的碳环基团是仅拥有碳作为环原子的单-、双-或多-环碳环基团。环结构可以特别是芳族的(即芳基)或者饱和或部分饱和的。
在本发明的上下文中，单-、双-或多-杂环基团是单-、双-或多-环的化合物，它在其环结构中拥有一个或多个杂原子。术语“双-和多-杂环基团”包括苯并-稠合的五-和六-元杂环的环，含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本发明优选的碳环基团包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。在最优选的实施方式中，本发明的芳基是苯基。
本发明优选的杂环基团包括5-元芳族单环的杂环基团，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基和噻二唑基；和6-元芳族单环的杂环基团，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，本发明优选的双环杂环基团包括吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基。
药学上可接受的盐
本发明的二氮杂双环烷烃衍生物可以任意适合于给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物在药学上(即生理学上)可接受的盐和前药或前体药物形式。
药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机与有机酸加成盐，例如从盐酸衍生的盐酸盐、从氢溴酸衍生的氢溴酸盐、从硝酸衍生的硝酸盐、从高氯酸衍生的高氯酸盐、从磷酸衍生的磷酸盐、从硫酸衍生的硫酸盐、从甲酸衍生的甲酸盐、从乙酸衍生的乙酸盐、从阿康酸衍生的阿康酸盐、从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、从苯磺酸衍生的苯磺酸盐、从苯甲酸衍生的苯甲酸盐、从肉桂酸衍生的肉桂酸盐、从柠檬酸衍生的柠檬酸盐、从双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、从庚酸衍生的庚酸盐、从富马酸衍生的富马酸盐、从谷氨酸衍生的谷氨酸盐、从乙醇酸衍生的乙醇酸盐、从乳酸衍生的乳酸盐、从马来酸衍生的马来酸盐、从丙二酸衍生的丙二酸盐、从扁桃酸衍生的扁桃酸盐、从甲磺酸衍生的甲磺酸盐、从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、从邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、从水杨酸衍生的水杨酸盐、从山梨酸衍生的山梨酸盐、从硬脂酸衍生的硬脂酸盐、从琥珀酸衍生的琥珀酸盐、从酒石酸衍生的酒石酸盐、从对-甲苯磺酸衍生的甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺生成这类盐类。
其他的酸，例如草酸，可能不被视为药学上可接受的，也可以用于制备在得到本发明化合物和其药学上可接受的盐中可用作中间体的盐。
其他药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机与有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺生成这类盐。
本发明化合物的金属盐包括含有羧基的本发明化合物的碱金属盐，例如钠盐。
在本发明的上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被视为药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
异构体
本领域技术人员将领会到，本发明化合物可以存在不同的立体异构形式，包括对映体、非对映体以及几何异构体(顺-反式异构体)。本发明包括所有这类异构体和其任意混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以借助已知方法和技术拆分为旋光对映体。一种分离非对映盐的方式是利用旋光活性酸，通过碱处理释放出旋光活性胺化合物。另一种拆分外消旋物为旋光对映体的方法是基于在旋光活性基质上进行色谱分离。本发明的外消旋化合物因而可以被拆分为它们的旋光对映体，例如通过d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分步结晶。
本发明化合物也可以如下拆分，使本发明化合物与旋光活性活化羧酸反应，例如从(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸衍生的那些，生成非对映酰胺，或者使本发明化合物与旋光活性氯甲酸酯反应，生成非对映氨基甲酸酯等。
其他拆分旋光异构体的方法是本领域已知的。这类方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S in“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)所述那些。
旋光活性化合物也可以从旋光活性原料制备。
被标记的化合物
本发明化合物可以使用它们被标记或未标记的形式。在本发明的上下文中，被标记的化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见原子质量或质量数的原子所代替。标记将有利于所述化合物的定量检测。
被标记的本发明化合物可以在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪剂或监测剂，以及用于体内受体成像。
被标记的本发明异构体优选地含有至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素都可供使用。在本发明的上下文中，放射性核素优选地选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
检测被标记的本发明异构体的物理方法可以选自正电子发射断层扫描(PET)、单光子成像计算机化断层扫描(SPECT)、核磁共振光谱(MRS)、核磁共振成像(MRI)和计算机化轴向X射线断层扫描(CAT)或其组合。
制备二氮杂双环烷烃衍生物的方法
本发明的二氮杂双环烷烃衍生物可以借助常规化学合成方法加以制备，例如实施例所述那些。本申请所述方法的原料是已知的或者可以容易借助常规方法从商业上可得到的化学品制备。
也可以利用常规方法将一种本发明化合物转化为另一种本发明化合物。
本文所述反应的终产物可以借助常规技术加以分离，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等。
生物活性
本发明致力于提供新颖的烟碱样受体配体和调节剂，这些配体和调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体、特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。优选的本发明化合物显示突出的烟碱样乙酰胆碱α7受体亚型选择性。
由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种CNS相关疾病、PNS相关疾病、涉及平滑肌收缩的疾病、内分泌障碍、涉及神经变性的疾病、涉及炎症的疾病、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
在优选的实施方式中，本发明化合物用于治疗涉及、预防或减轻认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意涣散、注意涣散多动症(ADHD)、图雷特氏综合征、精神病、抑郁、双相性精神障碍、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、涉及精神分裂症的认知或注意涣散、强迫观念与行为障碍(OCD)、恐慌症、进食障碍(例如神经性食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、焦虑、非-OCD焦虑症、惊厥症、癫痫、神经变性障碍、瞬时性缺氧、诱导性神经变性、神经病、糖尿病性神经病、periferic诵读困难、迟发型运动障碍、运动过度、轻度疼痛、中等或严重疼痛、急性、慢性或复发特征的疼痛、由偏头痛导致的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、涉及糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖、时差综合征、心律失常、平滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发型运动障碍、运动过度、早泄、勃起困难、高血压、炎性障碍、炎性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻、或者由成瘾性物质，包括含有烟碱的产品，例如烟草；阿片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂
类和苯并二氮杂样药物；和酒精使用终止导致的戒断症状。
在更优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗、预防或减轻疼痛、轻度或中等或甚至严重的疼痛、急性、慢性或复发特征的疼痛、由偏头痛导致的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、涉及糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛。
在甚至更优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗、预防或减轻与平滑肌收缩有关的疾病、障碍或病症、惊厥症、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发型运动障碍、运动过度、早泄或勃起困难。
在进而更优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗、预防或减轻神经变性障碍、瞬时性缺氧或诱导性神经变性。
在更加优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗、预防或减轻炎性障碍、炎性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎或腹泻。
在进一步优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗、预防或减轻糖尿病性神经病、精神分裂症、涉及精神分裂症的认知或注意涣散或者抑郁。
最后，本发明化合物可以用于治疗由成瘾性物质使用终止导致的戒断症状。这类成瘾性物质包括含有烟碱的产品，例如烟草；阿片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂
类和苯并二氮杂
样药物；和酒精。成瘾物质戒断一般是一种创伤性体验，以焦虑与挫折、愤怒、焦虑、集中困难、不安静、心率降低和食欲与体重增加为特征。
本文中，“治疗”涵盖戒断症状和禁忌的治疗、防止、预防和减轻，以及导致成瘾物质自愿摄取减少的治疗。
在另一方面，本发明化合物被用作诊断剂，例如用于各种组织中烟碱样受体的鉴别和定位。
目前所关注的是活性药物成分(API)的适合剂量在约0.1至约1000mg API每天的范围内，更优选约10至约500mg API每天，最优选约30至约100mg API每天，不过依赖于确切的给药方式、给药的剂型、所考虑的适应症、所牵涉的受治疗者、特别是受治疗者的体重，以及主治医师或兽医的偏好和经验。
优选的本发明化合物在亚微摩尔和微摩尔范围内显示生物活性，也就是低于1至约100μM。
药物组合物
在另一方面，本发明提供新颖的药物组合物，包含治疗有效量的本发明二氮杂双环烷烃衍生物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以以化合物生品的形式给药，不过优选将活性成分(任选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多种辅助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药物助剂一起制成药物组合物。
在优选的实施方式中，本发明提供药物组合物，包含本发明二氮杂双环烷烃衍生物或者其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体，和任选的其他治疗性和/或预防性成分，这些都是本领域已知和已使用过的。载体在与制剂其他成分相容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
本发明的药物组合物可以借助任意适宜的途径给药，它们适合于所需的疗法。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊剂、锭剂、粉剂或液体形式，和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。任何本领域技术人员借助适合于所需制剂的标准方法和常规技术可以制备本发明的药物组合物。在需要时，可以采用持续释放活性成分的组合物。
本发明药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那些，或者适合于吸入或吹入给药的那些，包括粉剂和液体气雾剂，或者借助持续释放系统给药。持续释放系统的适合实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质可以是成形品的形式，例如膜或微囊。
本发明化合物与常规助剂、载体或稀释剂因而可以被制成药物组合物及其单元剂量的形式。这类形式包括固体，特别是药片、填充胶囊、粉末和颗粒形式，和液体，特别是水性或非水性溶液、悬浮液、乳液、酏剂和填充有它们的胶囊，全部为口服使用；直肠给药用栓剂；和肠胃外用无菌可注射溶液。这类药物组合物及其单元剂型可以包含常规比例的常规成分，以及或者没有其他活性化合物或成分，这类单元剂型可以含有任意适合的有效量的活性成分，与所采用的每日剂量范围是相称的。
本发明化合物可以在广泛的口服和肠胃外剂型中给药。对本领域技术人员而言将显而易见的是，下列剂型可以包含本发明化合物或者本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性组分。
就从本发明化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需形状和大小。
粉剂和片剂优选地含有百分之五或十至约七十的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到一种胶囊，其中活性组分以及或者没有载体被一种载体包围，因而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再随着搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，冷却，从而固化。
适合于阴道给药的药物组合物可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂呈递，除了活性成分以外酌情含有本领域已知的载体。
液体制备物包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制备物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
根据本发明的化合物因而可以被配制成肠胃外给药(例如注射，例如一次性推注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器或多剂量容器中的单元剂量形式，其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，通过无菌固体的除菌分离或者溶液的冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
适合于口服使用的水溶液可以如下制备，将活性组分溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适合于口服使用的水悬液可以如下制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其他熟知的悬浮剂。
也包括固体形式的制备物，用于在使用前不久转化为口服给药用液体形式制备物。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分以外，这类制备物还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就表皮局部给药而言，本发明化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂，或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口内局部给药的组合物包括锭剂，在经过矫味的基质中包含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。
借助常规装置将溶液或悬液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移管或喷雾器。组合物可以被提供成单一或多重剂量形式。
对呼吸道给药也可以借助气雾剂来实现，其中活性成分被提供在加压包装中，其中含有适合的推进剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或者其他适合的气体。气雾剂也可以适宜含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀加以控制。
作为替代选择，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化合物在适合粉末基质中的粉末混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。适宜地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以是单元剂量形式，例如在明胶胶囊或药筒中或者在发泡包装中，从中粉末可以借助吸入器给药。
在对呼吸道给药的组合物中，包括鼻内组合物，化合物一般将具有较小的粒径，例如5微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段来获得，例如微粉化。
在需要时，可以采用经过调整的组合物，以产生活性成分的持续释放。
药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是带包装的制备物，包装含有离散量的制备物，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单元剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量任意这些的带包装形式。
口服给药用片剂或胶囊剂和静脉内给药与连续输注用液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节，可以参见最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
实际剂量依赖于所治疗疾病的属性和严重性，由医师来决定，可以根据本发明特定环境来调整剂量，以产生所需治疗效果。不过，目前所关注的是适合于治疗性处置的药物组合物含有约0.1至约500mg活性成分每单剂，优选约1至约100mg，最优选约1至约10mg。
活性成分可以每天分一剂或多剂给药。在某些情形中，在低达0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限目前被考虑为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是约0.1μg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg至约100mg/kg/天p.o.。
治疗方法
本发明的二氮杂双环烷烃衍生物是有价值的烟碱样和单胺受体调节剂，因此可用于治疗多种牵涉胆碱能功能障碍的疾病以及多种对nAChR调节剂作用有应答的障碍。
在另一方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包含对有此需要的这样一种有生命的动物体给予治疗有效量的本发明二氮杂双环烷烃衍生物。
在本发明的上下文中，术语“治疗”涵盖治疗、防止、预防或减轻，术语“疾病”涵盖病、疾病、障碍和涉及有关疾病的病症。
根据本发明所针对的优选的医学适应症是上述那些。
目前所关注的是适合的剂量范围为0.1至1000毫克每天，10-500毫克每天，尤其30-100毫克每天，通常依赖于确切的给药方式、给药的剂型、给药所针对的适应症、所牵涉的受治疗者和所牵涉的受治疗者的体重，以及主治医师或兽医的偏好和经验。
实施例
参照下列实施例进一步阐述发明，它们不打算以任何方式限制所要求保护的发明的范围。
实施例1
制备例
所有牵涉空气敏感性试剂或中间体的反应都是在氮下和无水溶剂中进行的。在操作工艺中使用硫酸镁作为干燥剂，在减压下蒸发溶剂。
方法A
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯基乙炔基-苯基酯富马酸盐
(化合物A1)
将转化为相应游离碱的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯盐酸盐(2.25g，6.22mmol)、苯乙炔(14.6g，143mmol)、钯环(palladacycle)(0.23g，0.25mmol)、二异丙基乙基胺(3.2g，24.8mmol)、碘化铜(0.24g，1.24mmol)与四-三苯基膦钯(0)(0.12g，0.104mmol)在二噁烷(40ml)中的混合物在回流下搅拌4周。使混合物冷却至室温。加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，继之以用二氯甲烷萃取(3 x 50ml)。粗混合物经过硅胶柱色谱反复纯化四次，使用二氯甲烷、甲醇与氨水的混合物(9:1+1％)洗脱。加入用富马酸饱和的二乙醚与甲醇混合物(9:1)，得到相应的盐。收率190mg(6.6％).Mp.160-177℃。
方法B
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯盐酸盐
(中间体化合物)
将按照文献所得到的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(5.49g，43.5mmol)缓慢加入到4-溴苯基氯甲酸酯(10.25g，43.5mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(100ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌15小时。过滤所沉淀的产物，用1，2-二甲氧基乙烷洗涤。收率11.3g(72％).Mp.242℃。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸2-苯氧基-苯基酯富马酸盐
(化合物B1)
按照方法B制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示337.191Da.计算值337.191603 Da，dev.-1.8ppm。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸3-苯氧基-苯基酯富马酸盐
(化合物B2)
按照方法B制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示339.1695 Da.计算值339.170868 Da，dev.-4ppm。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯氧基-苯基酯富马酸盐
(化合物B3)
按照方法B制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示339.1726Da.计算值339.170868Da，dev.5.1ppm。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苄基-苯基酯富马酸盐
(化合物B4)
按照方法B制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示337.1922Da.计算值337.191603Da，dev.1.8ppm。
方法C
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯甲酰氨基-苯基酯盐酸盐
(化合物C1)
将1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-氨基-苯基酯(2.6g，8.56mmol)、苯甲酰氯(1.40g，8.56mmol)与乙醇(40ml)的混合物搅拌15小时。加入二乙醚(100ml)，搅拌混合物，过滤。使固体(2.5g)从乙醇中重结晶。收率1.15g(33％).Mp.>270℃.[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示366.1804Da.计算值366.181767Da，dev.-3.7ppm。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯
基酯盐酸盐(化合物C2)
按照方法C制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示396.1931Da.计算值396.192332 Da，dev.1.9ppm。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯
基酯盐酸盐(化合物C3)
按照方法C制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示396.1935Da.计算值396.192332Da，dev.2.9ppm。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯
基酯盐酸盐(化合物C4)
按照方法C制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示396.1917Da.计算值396.192332Da，dev.-1.6ppm。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-氨基-苯基酯盐酸盐
(中间体化合物)
将1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-硝基-苯基酯盐酸盐(2.9g，8.85mmol)、2-丙醇(100ml)与10％披钯活性碳(500mg)的混合物在氢气氛下搅拌30分钟。通过C盐过滤混合物，继之以用甲醇(100ml)萃取。蒸发粗混合物。收率2.6g(99％)。
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-硝基-苯基酯盐酸盐
(中间体化合物)
在室温下，将1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(6.31g，50mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(40ml)的混合物加入到4-硝基苯基氯甲酸酯(10.1g，50mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(100ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌21小时。过滤所沉淀的固体，通过在1，2-二甲氧基乙烷(100ml)中搅拌继之以过滤进行纯化。收率12.3g(75％)。
方法D
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(1H-吲哚-5-基)-苯基酯富马
酸盐(化合物D1)
将转化为相应游离碱的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯盐酸盐(0.50g，1.38mmol)、吲哚5-代硼酸(0.22g，1.13mmol)、碳酸钾(0.57g，4.15mmol)、1，2-丙二醇(0.32g，4.15mmol)、钯环(26mg，0.028mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(14mg，0.028mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(30ml)的混合物在回流下搅拌24h。使混合物冷却至室温。加入氢氧化钠水溶液(30ml，1M)，继之以用二氯甲烷萃取(3 x 20ml)。粗混合物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇与氨水的混合物(9:1+1％)洗脱。加入用富马酸饱和的二乙醚与甲醇混合物(9:1)，得到相应的盐。收率60mg(12％).[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示362.1877 Da.计算值362.186852 Da，dev.2.3ppm。
实施例2
大鼠脑中3H-α-银环蛇毒素结合的体外抑制作用
本实施例测定本发明化合物与烟碱样受体α7-亚型结合的亲和性。
α-银环蛇毒素是从眼镜蛇科Bungarus multicinctus毒液中分离的肽。它对神经元和神经肌肉的烟碱样受体具有高亲和性，在那里充当有力的拮抗剂。3H-α-银环蛇毒素标记由脑中α7亚单位同种型和神经肌肉接点α1同种型所构成的烟碱样乙酰胆碱受体。
组织准备
在0-4℃下进行准备。利用Ultra-Turrax均质化器，将来自雄性Wistar大鼠(150-250g)的脑皮质在15ml 20mM Hepes缓冲液中均质化10秒钟，其中含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mMCaCl2(pH7.5)。对组织悬浮液进行27,000xg离心10分钟。弃去上清液，将沉淀在20ml新鲜缓冲液中在27,000xg下离心10分钟，如此洗涤两次，然后将最终的沉淀重新悬浮在含有0.01％BSA的新鲜缓冲液中(35ml/g原始组织)，用于结合测定。
测定
向25μl供试溶液和25μl3H-α-银环蛇毒素加入500μl均化产物的等分试样(最终浓度2nM)，混合，在37℃下温育2小时。使用(-)-烟碱测定非特异性结合(最终浓度1mM)。温育后，向样品加入5ml冰冷的Hepes缓冲液，其中含有0.05％ PEI，在抽吸下直接倒在WhatmanGF/C玻璃纤维滤器上(预先浸在0.1％ PEI中至少6小时)，立即用2x 5ml冰冷的缓冲液洗涤。
借助常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射性量。特异性结合是总结合减去非特异性结合。
测试值以IC50表示(供试物质抑制3H-α-银环蛇毒素的特异性结合达50％的浓度)。
这些实验的结果列在下表1中。
表1
3
H-α-银环蛇毒素结合的抑制作用
| 化合物No. | IC50(μM) |
| A1 | 0，42 |
| C1 | 0.56 |
Claims (15)
1.由式I代表的二氮杂-双环-烷烃衍生物
其异构体或其异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中n是1、2或3；
A代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，该碳环或杂环基团任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基；
B代表
苯基或萘基；
5-6元芳族单环杂环基团；或者
芳族双环杂环基团；
该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONR″′R″″，-NR″′(C＝Z)R″″和-NR″′(C＝Z)NR″′R″″；其中
Z代表O、S或NR″″′；其中
R″″′代表氢、烷基或氰基；
R″′代表氢或烷基；且
R″″代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基，或者单环碳环或杂环基团，其任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基或苄基；且
L代表
单一(共价)价键(即L不存在)；或者
连接基团，选自-CH2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中
R″″″代表氢或烷基；
Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中
R″″″′代表氢或烷基；
m是0、1、2或3。
2.权利要求1的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中n是1、2或3。
3.权利要求1-2任一项的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中A代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，该碳环或杂环基团任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基。
4.权利要求3的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中A代表
苯基；或者
5-元芳族单环杂环基团，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基和噻二唑基；或者
6-元芳族单环杂环基团，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；或者
芳族双环杂环基团，选自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基。
5.权利要求4的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或哒嗪基。
6.权利要求1-5任一项的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中B代表苯基或萘基；
5-6元芳族单环杂环基团；或者
芳族双环杂环基团；
该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONR″′R″″，-NR″′(C＝Z)R″″和-NR″′(C＝Z)NR″′R″″；其中
Z代表O、S或NR″″′；其中
R″″′代表氢、烷基或氰基；
R″′代表氢或烷基；且
R″″代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基，或者单环碳环或杂环基团，任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基或苄基。
7.权利要求6的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中B代表苯基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基或吲哚基；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″；其中R″″代表氢、烷基或环烷基。
8.权利要求7的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中B代表苯基或吲哚基；该芳族基团可以任选地被羟基或烷氧基取代。
9.权利要求1-8任一项的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中L代表单一(共价)价键(即L不存在)；或者
连接基团，选自-CH2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中
R″″″代表氢或烷基；
Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″″′-；其中
R″″″′代表氢或烷基；且
m是0、1、2或3。
10.权利要求1-8任一项的二氮杂-双环-烷烃衍生物，其中L代表
单一(共价)价键(即L不存在)；或者
连接基团，选自-CH2-、-O-或-NRHCO-。
11.权利要求1的二氮杂-双环-烷烃衍生物，它是
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯基乙炔基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯甲酰氨基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸2-苯氧基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸3-苯氧基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苯氧基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-苄基-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基酯；或者
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-(1H-吲哚-5-基)-苯基酯；
或者其对映体或其对映体的混合物，或者其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-11任一项的二氮杂双环烷烃衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求1-11任一项的二氮杂双环烷烃衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
14.根据权利要求13的用途，其中该疾病或障碍或病症是认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意涣散、注意涣散多动症(ADHD)、图雷特氏综合征、精神病、抑郁、双相性精神障碍、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、涉及精神分裂症的认知或注意涣散、强迫观念与行为障碍(OCD)、恐慌症、进食障碍(例如神经性食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、焦虑、非-OCD焦虑症、惊厥症、癫痫、神经变性障碍、瞬时性缺氧、诱导性神经变性、神经病、糖尿病性神经病、periferic诵读困难、迟发型运动障碍、运动过度、轻度疼痛、中等或严重疼痛、急性、慢性或复发特征的疼痛、由偏头痛导致的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、涉及糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖、时差综合征、心律失常、平滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发型运动障碍、运动过度、早泄、勃起困难、高血压、炎性障碍、炎性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻、或者由成瘾性物质，包括含有烟碱的产品，例如烟草；阿片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂类和苯并二氮杂样药物；和酒精使用终止导致的戒断症状。
15.治疗、预防或减轻活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包含对有此需要的这样一种活的动物体给予治疗有效量的权利要求1-11任一项的二氮杂双环烷烃衍生物的步骤。
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|---|---|---|---|---|
| WO2018218696A1 (zh) * | 2017-05-27 | 2018-12-06 | 北京师范大学 | α7烟碱型乙酰胆碱受体的配体化合物及其应用 |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090218 |