CN102131779A - 哌啶-4-乙酰胺衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的应用 - Google Patents

哌啶-4-乙酰胺衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的哌啶-4-乙酰胺衍生物。本发明的其他方面涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。

Description

哌啶-4-乙酰胺衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及新的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的哌啶-4-乙酰胺衍生物。
本发明在其他方面中涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。
背景技术
5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)目前提供治疗几种中枢神经系统(CNS)疾病的功效，其包括抑郁症和惊恐障碍。SSRIs一般被精神病医师和初级保健医生公认为有效的、充分耐受的且易于给药的。然而，它们与许多不期望的特征相关。
因此，对具有最佳药理学特性的化合物仍然存在强烈需求，就此而言是对单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的活性，例如5-羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性之比。
发明概述
本发明的一个目的在于提供显示作为单胺神经递质再摄取抑制剂的活性的新的化合物。
本发明在一个方面中提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0000047288310000011
任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐；其中Ra、Rb和Rc如下所定义。
本发明在另一个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明在另一个方面中提供了本发明的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
本发明在另一个方面中涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
本领域技术人员根据下列详细描述和实施例显而易见本发明的其他目的。
本发明详细公开的内容
本发明在一个方面中提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0000047288310000021
任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中
Ra和Rb彼此独立地表示氢或C1-6-烷基；
Rc表示苯基或萘基，该苯基和萘基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)中，Ra表示氢。在另一个实施方案中，Ra表示C1-6-烷基，例如甲基、乙基或丙基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Rb表示氢。在另一个实施方案中，Rb表示C1-6-烷基，例如甲基、乙基或丙基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra表示氢，Rb表示氢。在另一个实施方案中，Ra表示氢，Rb表示C1-6-烷基。在另一个实施方案中，Ra表示C1-6-烷基，Rb表示氢。在另一个实施方案中，Ra表示C1-6-烷基，Rb表示C1-6-烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Rc表示苯基。在另一个实施方案中，Rc表示单取代的苯基。在另一个实施方案中，Rc表示二取代的苯基。在另一个实施方案中，Rc表示三取代的苯基。在另一个实施方案中，Rc表示一卤代苯基。在另一个实施方案中，Rc表示二卤代苯基。在另一个实施方案中，Rc表示三卤代苯基。在另一个实施方案中，Rc表示一氯-取代的苯基，例如4-氯苯基。在另一个实施方案中，Rc表示二氯-取代的苯基，如3，4-二氯苯基。在另一个实施方案中，Rc表示三氯-取代的苯基，例如2，3，4-三氯苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Rc表示萘基。在另一个实施方案中，Rc表示单取代的萘基。在另一个实施方案中，Rc表示二取代的萘基。在另一个实施方案中，Rc表示三取代的萘基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra表示氢，Rb表示C1-6-烷基，Rc表示一卤代苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra表示氢，Rb表示C1-6-烷基，Rc表示二卤代苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra表示氢，Rb表示C1-6-烷基，Rc表示三卤代苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra表示氢，Rb表示C1-6-烷基，Rc表示萘基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra和Rb表示氢，Rc表示二卤代苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra表示C1-6-烷基，Rb表示氢，Rc表示二卤代苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra和Rb表示C1-6-烷基，Rc表示一卤代苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra和Rb表示C1-6-烷基，Rc表示二卤代苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，Ra和Rb表示C1-6-烷基，Rc表示三卤代苯基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物是：
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(4-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-乙基-N-萘-1-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(2，3-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(2，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(2，6-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-乙基-2-哌啶-4-基-N-(2，3，4-三氯-苯基)-乙酰胺；
N-(3，4-二溴-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-哌啶-4-基-N-丙基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(4-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-萘-1-基-乙酰胺；
N-(4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(2，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2，3-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-异丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-乙基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2，6-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-(2，3，4-三氯-苯基)-乙酰胺；
N-(3，4-二溴-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-丙基-乙酰胺；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物是：
N-(3-溴-4-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3-溴-4-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
或其药学可接受的盐。
如上所述的两个或多个实施方案的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基定义
作为本说明书和待批权利要求上下文中使用的，下列术语具有所示的含义：
本文所用的术语“C1-6-烷基”意指具有1-6个碳原子的饱和支链或直链烃基，例如C1-3-烷基、C1-4-烷基、C1-6-烷基、C2-6-烷基、C3-6-烷基等。有代表性的实例是甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(或异-丙基))、丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)、戊基(例如戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲基丁-1-基、己基(例如己-1-基)、庚基(例如庚-1-基)、辛基(例如辛-1-基)、壬基(例如壬-1-基)等。
术语“卤代”或“卤素”应意指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”应意指基团-OH。
术语“氰基”应意指基团-CN。
术语“三卤代甲基”应意指三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤素-取代的甲基。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团烷基-O-。有代表性的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如1-丙氧基、2-丙氧基)、丁氧基(例如1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基)、戊氧基(1-戊氧基、2-戊氧基)、己氧基(1-己氧基、3-己氧基)等。
术语“三卤代甲氧基”应意指三氟甲氧基、三氯甲氧基和类似的三卤素-取代的甲氧基。
本文所用的术语“治疗”意指处置和护理患者，目的在于抗击疾病、障碍或病症。该术语指定包括延迟疾病、障碍或病症发展、延缓或缓解症状和并发症和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。所治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。
本文所用的术语“疾病”、“病症”和“障碍”可以互换使用以特指人的非正常生理状态的患者状态。
本文所用的术语“药物”意指适合于对患者给予药物活性化合物的药物组合物。
本文所用的术语“药学可接受的”意指适合于正常药物应用，即在患者中不产生不良反应等。
本文所用的术语“有效量”意指与不进行治疗相比足以有效治疗患者的剂量。
本文所用的术语化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、缓解或部分阻止指定疾病及其并发症临床表现的用量。将足以达到这一目的的用量定义为“治疗有效量”。用于每一目的有效量取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和总体状态。可以理解可以使用常规实验、通过构建数值矩阵和测试该矩阵中的不同点确定适合的剂量，这均属于受过训练的临床医师或兽医的普通技能范围。
药学可接受的盐
本发明的化合物可以以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)可接受的盐类以及前药(predrug)或前体药物(prodrug)形式。
药学可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐等。这些盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
本发明化合物的药学可接受的阳离子盐的实例包括但不限于包含阴离子基团的本发明化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸
Figure BDA0000047288310000071
(lysinium)盐和铵盐等。这种阳离子盐可以通过本领域众所周知和描述的方法形成。
在本发明上下文中，含N化合物的“
Figure BDA0000047288310000072
盐”也被认为是药学可接受的盐。优选的“
Figure BDA0000047288310000073
盐”包括烷基-
Figure BDA0000047288310000074
盐、环烷基-
Figure BDA0000047288310000075
盐和环烷基烷基-
Figure BDA0000047288310000076
盐。
本发明化合物的前药或前体药物形式的实例包括本发明物质的适合的前体药物的实例，其包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍生基团上被修饰的化合物。特别关注在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适合的衍生物的实例为酯类或酰胺类。
可以将本发明的化合物与药学可接受的溶剂(例如水、乙醇等)制成可溶性或不溶性形式。可溶性形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般就本发明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形式等效。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式存在，其包括对映体、非对映体和顺反异构体。
本发明包括所有这种异构体及其任意的混合物，其包括外消旋混合物。
可用通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离对映异构体化合物(包括对映体异构中间体)的一种方式-就此而言化合物是手性酸-通过使用旋光胺进行并且通过用酸处理释放非对映异构体的拆分盐。另一种将外消旋物拆分成旋光异构体的方法基于旋光基质的色谱法。由此可以将本发明的外消旋化合物例如通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶拆分成其旋光异构体。
还可以通过使本发明化合物与旋光活化羧酸例如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸反应形成非对映异构体酰胺类或通过使本发明化合物与旋光氯甲酸酯等反应形成非对映异构体氨基甲酸酯类拆分本发明的化合物。
用于拆分旋光异构体的其他方法是本领域公知的。这种方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley和Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由旋光原料制备旋光化合物。
标记的化合物
本发明的化合物可以以其标记或未标记的形式使用。在本发明的上下文中，标记的化合物具有一个或多个被具有不同于在自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换的原子。所述标记能够便利地用于定量检测所述的化合物。
本发明标记的化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具、放射性示踪物或监测剂，并且用于体内受体成像。
本发明标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素均为使用候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选自2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机化断层显像(SPECT)、磁共振波谱分析(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层照相术(CAT)或其组合。
制备方法
可以通过用于化学合成的常规方法，例如在制备实施例中描述的那些方法制备本发明的化合物。用于本申请中所述方法的原料为公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
可以通过常规技术，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应终产物。
生物活性
例如如WO 97/30997(NeuroSearch A/S)中所述，测试了本发明化合物在突触体中抑制单胺类多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的能力。基于在这些试验中观察到的平衡活性，认为本发明的化合物适用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
在具体的实施方案中，认为本发明的化合物适用于治疗、预防或缓解：情感障碍、抑郁症、非典型抑郁症、疼痛继发性抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环型情感障碍、一般医疗状况引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞综合征、强迫性障碍、惊恐障碍、不伴广场恐怖的惊恐障碍、伴广场恐怖的惊恐障碍、不具有惊恐障碍病史的广场恐怖、惊恐发作、记忆缺失、记忆丧失、注意力缺陷伴多动障碍、肥胖症、焦虑、广泛性焦虑障碍、进食障碍、帕金森病、帕金森综合征、痴呆、老龄化痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老龄化中的记忆功能障碍、特异恐怖、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性(liability)、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、盗窃癖、因终止使用成瘾物质导致的戒断症状、疼痛、慢性痛、炎性痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、癌性疼痛、应激性肠痛、肠易激综合征、手术后疼痛、乳房切除后的疼痛综合征(PMPS)、脑卒中后疼痛、药物造成的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持的疼痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢痛、食欲亢进、经前期综合征、月经前焦虑障碍、晚期黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压迫性失禁、欲望性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、女性性高潮过早、腿多动综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、广泛性发育障碍、孤独症、Asperger障碍、Rett障碍、童年瓦解性障碍、学习失能、运动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、脑卒中后抑郁症、中风诱发的脑损害、中风诱发的神经元损害、Gilles de la Tourettes病、耳鸣、抽搐性障碍、躯体变形障碍、对立违抗性障碍或脑卒中后残疾。在另一个优选的实施方案中，认为这些化合物适用于治疗、预防或缓解抑郁症。
目前关注活性药物成分(API)的适合剂量在约0.1-约1000mgAPI/天，更优选约10-约500mg API/天，最优选约30-约100mg API/天的范围内，然而，这取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应证，受试者及且特别是所涉及受试者的体重和主管医师或兽医的偏好及经验。
本发明优选的化合物在亚微摩尔和微摩尔的范围(即低于1-约100μM)显示生物活性。
药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料一起引入药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物或其药学可接受的盐或衍生物与一种或多种药学可接受的载体、和任选地包含其他本领域已知和使用的治疗性和/或预防性成分。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其他成分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以通过适合于期望疗法的任意便利的途径给予。优选的给药途径包括口服给药、特别是片剂、胶囊、锭剂、粉剂或液体形式；和肠胃外给药、特别是经皮、皮下、肌内或静脉内注射。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员通过使用适合于期望制剂的标准方法和常规技术制备。如果适合，可以使用适合于使活性成分缓释的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)上找到。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况对滴定剂量的反应而改变，以产生期望的治疗效果。然而，目前预期含有约0.1-约500mg、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性治疗是适合的。
活性成分可以每日一或数剂量给予。在某些情况中，以低至0.1μg/kg(静脉内(i.v.))及1μg/kg(口服(p.o.))的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为约0.1μg/kg-约10mg/kg/日(静脉内)，和约1μg/kg-约100mg/kg/日(口服)。
疗法
本发明的另一个方面提供了治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，并且该方法包括对有此需要的这种活的动物体(包括人)给予有效量的本发明的化合物。
目前预期，适当的剂量范围是每日0.1-1000毫克，每日10-500毫克，及特别是每日30-100毫克，这通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应证，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重，及进一步地，主管医师或兽医的偏好及经验。
实施例
下列实施例和一般方法涉及本说明书中鉴定的中间体化合物和通式(I)的终产物。使用下列实施例详细描述本发明通式(I)的化合物的制备。偶然地，反应可能不适用于本发明公开范围内包括的每种化合物。发生这种情况的化合物易于由本领域技术人员认识到。在这些情况中，可以通过本领域技术人员公知的常规改进成功地进行反应，所述常规改进为适当保护干扰基团，改变成其他常用试剂或通过反应条件的常规改进。或者，本文公开的其他反应或其他常规反应适用于本发明相应化合物的制备。在所有制备方法中，所有的原料都是已知的或易于由公知原料制备。
在氮气气氛中和无水溶剂中进行涉及空气敏感性试剂或中间体的所有反应。将硫酸镁用作后处理操作中的干燥剂并且减压蒸发溶剂。
作为实施例中使用的缩写具有如下含义：
TLC：薄层色谱法
CDCl3：氘代氯仿
DCM：二氯甲烷
DIIC：N，N′-二异丙基碳二亚胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMSO-Cl6：六氘代二甲亚砜
DMSO：二甲亚砜
DIPEA：二异丙基乙胺
EDAC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：乙酸乙酯
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
HOBT：1-羟基-苯并三唑
POL：聚苯乙烯
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
min：分钟
hrs：小时
方法A
4-[(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体化合物)
将boc-(4-羧基甲基)-哌啶(1.0g，4.11mmol)、3，4-二氯苯胺(0.68g，4.11mmol)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(HCl)0.79g 4.11mmol)、HOAt(0.62g，4.11mmol)和二氯甲烷的混合物搅拌3h。将该反应混合物倾倒在水上，用二氯甲烷萃取，通过色谱法、使用EtOAc(25-50％)和庚烷的混合物作为溶剂纯化。收率1.36g(85％)。
方法B
4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体化合物)
将4-[(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.85g，2.19mmol)溶于THF(10ml)。加入氢化钠(0.175g，4.39mmol)，将该混合物搅拌20min。加入碘乙烷(0.70g，4.39mmol)，将该混合物在室温搅拌3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物，然后进行色谱，使用EtOAc(1-70％)和庚烷的混合物作为溶剂。收率570mg(63％)。
方法C
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐(化合物C1)
将4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.57g，1.37mmol)、TFA(0.50ml，6.73mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物在室温搅拌4h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。将游离碱溶于甲醇，通过添加氯化氢和乙醚的混合物将其转化成相应的盐。分离，为油状物。收率97mg(22％)。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示301.0866Da。计算值301.087444Da，偏差-2.8ppm。(富马酸盐：Mp 97-100℃)
N-(3，4-二氯-苯基)-2-哌啶-4-基-乙酰胺三氟乙酸盐
(化合物C2)
根据方法C制备。Mp 165-168℃。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示287.0712Da。计算值287.071794Da，偏差-2.1ppm。
N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐(化合物B1)
根据方法B制备。分离，为油状物。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示301.0866Da。计算值301.087444Da，偏差-2.8ppm。
N-(4-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐
(化合物C3)
根据方法C制备。分离，为油状物。
C-ESI-HRMS的[M+H]+显示281.1413Da。计算值281.142066Da，偏差-2.7ppm。
N-(3-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐(化合物C4)
根据方法C制备。分离，为油状物。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示281.1413Da。计算值281.142066Da，偏差-2.7ppm。
N-乙基-N-萘-1-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐
(化合物C5)
根据方法C制备。分离，为油状物。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示297.1965Da。计算值297.196688Da，偏差-0.6ppm。
N-(2，3-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐
(化合物C6)
根据方法C制备。分离，为油状物。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.1021Da。计算值315.103094Da，偏差-3.2ppm。
N-(2，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺富马酸盐
(化合物C7)
根据方法C制备。Mp 190-192℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.1027Da。计算值315.102549Da，偏差0.5ppm。
N-(2，6-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺富马酸盐
(化合物C8)
根据方法C制备。Mp 167-169℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.1019Da。计算值315.102549Da，偏差-2.1ppm。
N-(3，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺富马酸盐
(化合物C9)
根据方法C制备。Mp 151-153℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.1033Da。计算值315.102549Da，偏差2.4ppm。
N-乙基-2-哌啶-4-基-N-(2，3，4-三氯-苯基)-乙酰胺富马酸盐
(化合物C10)
根据方法C制备。Mp 62-64℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示349.0638Da。计算值349.063577Da，偏差0.6ppm。
N-(3，4-二溴-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺富马酸盐
(化合物C11)
根据方法C制备。Mp 58-60℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示403.0016Da。计算值403.001519Da，偏差0.2ppm。
N-(3，4-二氯-苯基)-2-哌啶-4-基-N-丙基-乙酰胺富马酸盐(化合物C12)
根据方法C制备。Mp 55-58℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示329.1188Da。计算值329.118199Da，偏差1.8ppm。
N-(3-溴-4-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺富马酸盐(化合物C13)
根据方法C制备。Mp 141-143℃。
方法D
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺盐酸盐(化合物D1)
将N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺(0.10g，0.317mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入甲醛(37％，0.039ml，0.476mmol)，将该反应体系在室温搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠，将该反应混合物在室温搅拌15h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。将游离碱溶于甲醇，通过添加氯化氢和乙醚的混合物转化成相应的盐。收率69％(59％)。分离，为油状物。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示329.1189Da。计算值329.118744Da，偏差0.5ppm。富马酸盐.Mp 153-155℃。
N-(4-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D2)
根据方法D制备。Mp 146-150℃。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示295.1577Da。计算值295.157716Da，偏差-0.1ppm。
N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-萘-1-基-乙酰胺富马酸盐(化合物D3)
根据方法D制备。Mp 63-66℃。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示311.2113Da。计算值311.212338Da，偏差-3.3ppm。
N-(4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺富马酸盐(化合物D4)
根据方法D制备。Mp mp：159-161℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示359.0514Da。计算值359.052034Da，偏差-1.8ppm。
N-(2，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺富马酸盐
(化合物D5)
根据方法D制备。Mp 112-114℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.1028Da。计算值315.102549Da，偏差0.8ppm。
N-(3，4-二氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐
(化合物D6)
根据方法D制备。Mp 180-183℃。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示301.0872Da。计算值301.087444Da，偏差-0.8ppm。
N-(3-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D7)
根据方法D制备。树胶状油状物。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示295.1583Da。计算值295.157716Da，偏差2ppm。
N-(2，3-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D8)
根据方法D制备。Mp 51-53℃。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示329.1172Da。计算值329.118744Da，偏差-4.7ppm。
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D9)
根据方法D制备，但使用丙醛替代甲醛。分离，为油状物。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示357.1493Da。计算值357.149499Da，偏差-0.6ppm
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-异丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D10)
根据方法D制备，但使用丙酮替代甲醛。分离，为油状物。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示357.1514Da。计算值357.149499Da，偏差5.3ppm。
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-乙基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D11)
根据方法D制备，但使用乙醛替代甲醛。分离，为油状物。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示343.1354Da。计算值343.133849Da，偏差4.5ppm。
N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D12)
根据方法D制备。Mp 57-59℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.1033Da。计算值315.102549Da，偏差2.4ppm。
N-(4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D13)
根据方法D制备。分离，为油状物。GC-EI-HRMS的M+显示372.0609Da。计算值372.060404Da，偏差1.3ppm。
N-(2，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D14)
根据方法D制备。Mp 175-177℃。GC-EI-HRMS的M+显示328.1117Da。计算值328.110919Da，偏差2.4ppm。
N-(2，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D15)根据方法D制备。分离，为油状物。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示329.1197Da。计算值329.118199Da，偏差4.6ppm。
N-(2，6-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D16)
根据方法D制备。Mp 167-169℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示329.118Da。计算值329.118199Da，偏差-0.6ppm。
N-(3，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D17)
根据方法D制备。分离，为油状物。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示349.0638Da。计算值349.063577Da，偏差0.6ppm。
N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-(2，3，4-三氯-苯基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D18)
根据方法D制备。Mp 181-183℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示363.080617200096Da。计算值363.079227Da，偏差3.8ppm。
N-(3，4-二溴-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D19)
根据方法D制备。Mp 138-140℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示417.0172Da。计算值417.017169Da，偏差0.1ppm。
N-(3，4-二氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-丙基-乙酰胺富马酸盐(化合物D20)
根据方法D制备。Mp 144-146℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示343.1342Da。计算值343.133849Da，偏差1ppm。
N-(3-溴-4-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺富马酸盐(化合物D21)
根据方法D制备。150-152℃。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示373.0685Da。计算值373.067684Da，偏差2.2ppm。
体外抑制活性
如WO 97/16451(NeuroSearch A/S)中所述，测试了化合物在突触体中抑制单胺神经递质多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)再摄取的能力。
将试验值作为IC50给出(抑制3H-DA、3H-NA或3H-5-HT特异性结合达50％的测试物质浓度(μM))。
通过测试本发明化合物得到的试验结果如下表所示：
表1
Figure BDA0000047288310000221
从上述中可以理解，尽管本文为示例目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种变型。因此，本发明不限于待批权利要求。

Claims (14)

1.式I的化合物：
任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中
Ra和Rb彼此独立地表示氢或C1-6-烷基；且
Rc表示苯基或萘基，该苯基和萘基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
2.权利要求1的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中Ra表示氢。
3.权利要求1的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中Ra表示C1-6-烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中Rb表示C1-6-烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中Rc表示二氯苯基。
6.权利要求1的化合物，其为
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(4-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-乙基-N-萘-1-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(2，3-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(2，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(2，6-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-乙基-2-哌啶-4-基-N-(2，3，4-三氯-苯基)-乙酰胺；
N-(3，4-二溴-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-哌啶-4-基-N-丙基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(4-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-萘-1-基-乙酰胺；
N-(4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(2，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2，3-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-异丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-乙基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2，4-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2，6-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，5-二氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-(2，3，4-三氯-苯基)-乙酰胺；
N-(3，4-二溴-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-丙基-乙酰胺；
或任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为
N-(3-溴-4-氯-苯基)-N-乙基-2-哌啶-4-基-乙酰胺；
N-(3-溴-4-氯-苯基)-N-乙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；
或任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其用于制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
11.权利要求10的应用，其中所述疾病、障碍或病症是情感障碍、抑郁症、非典型抑郁症、疼痛继发性抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环型情感障碍、一般医疗状况引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞综合征、强迫性障碍、惊恐障碍、不伴广场恐怖的惊恐障碍、伴广场恐怖的惊恐障碍、不具有惊恐障碍病史的广场恐怖、惊恐发作、记忆缺失、记忆丧失、注意力缺陷伴多动障碍、肥胖症、焦虑、广泛性焦虑障碍、进食障碍、帕金森病、帕金森综合征、痴呆、老龄化痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老龄化中的记忆功能障碍、特异恐怖、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、盗窃癖、因终止使用成瘾物质导致的戒断症状、疼痛、慢性痛、炎性痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、癌性疼痛、应激性肠痛、肠易激综合征、手术后疼痛、乳房切除后的疼痛综合征(PMPS)、脑卒中后疼痛、药物造成的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持的疼痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢痛、食欲亢进、经前期综合征、月经前焦虑障碍、晚期黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压迫性失禁、欲望性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、女性性高潮过早、腿多动综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、广泛性发育障碍、孤独症、Asperger障碍、Rett障碍、童年瓦解性障碍、学习失能、运动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、脑卒中后抑郁症、中风诱发的脑损害、中风诱发的神经元损害、Gilles de laTourettes病、耳鸣、抽搐性障碍、躯体变形障碍、对立违抗性障碍或脑卒中后残疾。
12.治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该方法包括下列步骤：对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物或任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
13.权利要求1-7任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
14.权利要求1-7任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
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