TWI443091B - 具有結合 ｓｅｒｔ，５ｈｔ3及５-ｈｔ1ａ活性之化合物 - Google Patents

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Description

具有結合SERT,5HT 3 及5-HT 1A 活性之化合物
本發明關於化合物，其顯示血清素再吸收抑制活性，並結合有5-羥色胺受體1A(5-HT1A )及5-羥色胺受體3(5-HT3 )之作用活性，因此有助於治療中樞神經系統相關之疾病。
多年來，選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)已為治療特定中樞神經系統(CNS)相關疾病之治療首選，特別是抑鬱、焦慮及社交恐懼症，因其有效、有良好之耐受性且與先前所使用之化合物，即，傳統的三環化合物相較，具有較佳之安全形象。
然而，利用SSRI之治療方式因顯著比例之無反應者，即，對SSRI治療沒有反應或僅有限程度反應之病患而受阻。此外，SSRI治療通常在治療數週後，才開始呈現效果。
為了防止某些SSRI治療之缺點發生，精神科醫師有時使用增進治療策略。抗抑鬱之增進可被達成，例如藉由與情緒穩定劑，例如碳酸鋰或三碘甲狀腺胺酸結合，或藉由併行使用電擊療法。
已知結合抑制血清素運送體(SERT)與具活性之一個或多個血清素受體可能會有助益。先前地發現，結合血清素再吸收抑制劑與一具有5-HT2C 拮抗或反向促效之化合物(對5-HT2C 受體具有負面功效之化合物)能使5-HT(血清素) 末端區域程度有大量增加，其如同(WO 01/41701)微透析實驗中所量測。這意指血清素再吸收抑制劑(SRI)在臨床上之短發抗抑鬱效果與增進或增效治療效果。
同樣地，已報導，結合頻脈樂錠(pindolol)，其為5-HT1A 部份激動劑，與血清素再吸收抑制劑能產生快發效果[Psych.Res.,125,81-86,2004]。
CNS相關疾病，例如抑鬱、焦慮及精神分裂症通常伴隨其他疾病或官能障礙，例如認知缺損或損傷[Scand.J.Psych. ,43,239-251,2002；Am.J.Psych., 158,1722-1725,2001]。
幾種神經傳導物質被推測涉及調控認知之神經元事件。特別地，膽鹼系統在認知中扮演重要角色，因此影響膽鹼系統之化合物因而在治療認知損傷可能極有助益。已知影響5-HT1A 受體和/或5-HT3 受體之化合物會影響膽鹼系統，因此其可能在治療認知損傷上有助益。
因此，行使5-HT1A 和/或5-HT3 受體活性之化合物，預期可在治療認知損傷上有助益。另加行使SERT活性之化合物，如同亦可提供早發抑鬱治療之化合物，特別可在抑鬱病患之認知損傷之治療上有助益。
WO 03/029232揭露如1-[2-(2,4-二甲基苯硫基(dimethylphenylsulfanyl))苯基]哌(實例1e)化合物為具有SERT活性之化合物。
發明摘述
本案發明人驚訝地發現1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌行使結合SERT抑制、5-HT3 拮抗作用及5-HT1A 部分激動作用活性。因此，本發明在一具體態樣中提供化合物I，其為1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌與其醫藥上可接受之鹽，其限制條件為該化合物非為非晶體形式之游離鹼。
在一具體態樣中，本發明提供化合物I於治療之使用。
在一具體態樣中，本發明提供一種包括化合物I之醫藥組成物。
在一具體態樣中，本發明提供一種治療方法，其包括投予一有效量之化合物I於需要之病患。
在一具體態樣中，本發明提供化合物I於製造藥劑之用途。
本發明關於化合物I，1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌，其結構為，
與其醫藥上可接受之鹽，其限制條件為化合物I非為非晶體形式之游離鹼。
在一具體事實中，該在藥學上可接受之鹽類為無毒性之酸類的酸加成鹽類。該鹽類包括由有機酸製成的鹽類，如順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙-亞甲水楊酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對-胺基苯甲酸、穀胺酸、苯磺酸、茶鹼乙酸，以及8-鹵茶鹼，例如8-溴茶鹼。該鹽類亦可由無機酸製成，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸和硝酸。特別提及係自甲磺酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、內消旋酒石酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、亞磷酸與硝酸製成之鹽所製。清楚提及係由氫溴酸鹽製成。
口服劑型，且特別是錠劑和膠囊，通常對患者和醫師是較佳的，因為容易投藥而結果較易順從。對錠劑和膠囊而言，活性成分最好是結晶狀的。在一具體態樣中，本發明之化合物為結晶狀的。
在一具體態樣中，本發明之晶體為一溶劑合物，即晶體中有溶劑分子形成晶體結構的一部分。可由水形成溶劑合物，在這種情況下，經常將該溶劑合物稱為水合物。或者，可由其他的溶劑形成溶劑合物，像是例如乙醇、丙酮或乙酸乙酯。溶劑合物的精確量通常視情況而定。例如，水合物通常將隨著溫度增加或相對溼度降低，釋放出水份。
在一具體態樣中，本發明化合物為非溶劑合物晶體。
有些化合物是吸濕性的，即當它們暴露在溼氣下時吸收水分。通常認為吸濕性是不想要它出現在醫藥調配物，尤其是乾調配物，如錠劑中的化合物特性。在一具體事實中，本發明提供具低吸濕性的晶體。關於使用結晶狀活性成分的口服劑型，若該晶體是明確定義的也是有益的。在前後文中，”明確定義”一詞，特別意指化學計量學是明確定義的，即在形成鹽的離子之間的比例是在小範圍內的比例，如1：1、1：2、2：1、1：1：1等等。在一具體事實中，本發明之化合物是明確定義的晶體。
本發明之結晶狀化合物可以多種形式存在，即，其可以多形態形式存在。若化合物結晶型可超過一種以上則多形態形式存在。本發明意欲涵蓋所有該些多形態形式，不論為其純化合物或混合物形式。
在一具體態樣中，本發明化合物以純化形式存在。名詞「純化的形式」係意指本質上不含其他化合物或相同化合物之其他形式之化合物，雖然可能為該案例。
在一具體態樣中，本發明提供帶有XRPD之本發明化合物之結晶狀鹽，如圖1-17，且特別是圖2、3、4及5所示。
下表顯示本發明化合物之主要XRPD反射。
經選擇X射線之波峰位置(°2θ)，所有數值+-0.1°
如同例如圖2-5顯示，本發明化合物，氫溴酸鹽，可存在數種形式，即，為多形態形式。如實施例4d所示，多形態形式之化合物具有不同特性。經由較高DSC熔點及較低溶解度證實β形式之氫溴酸鹽更為穩定。此外，β形式具有引人注目之低吸溼性及溶解性之結合，其使此化合物特別適合作為錠劑。因此，在一具體態樣中，本發明提供帶有近乎6.89、9.73、13、78及14.62(°2θ)之XRPD反射之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌之氫溴酸鹽，且特別帶有XRPD如圖3所示。
活性成分之溶解度對劑量形式之選擇亦具重要性，因其可直接影響生物利用率。針對口服劑量形式，活性成分具較高溶解度通常被視為有助益的，因其增加生物利用率。
皮層及海馬膽鹼神經傳導對認知非常重要，且許多臨床前觀察指出，5-羥色胺酸受體1A對此系統之重要性。T.Koyama於Neurosci.Lett., 265,33-36,1999描述，5-HT1A 激動 劑BAYX3702會增加大鼠自皮質層及海馬之乙醯膽鹼流出。而有趣的是，5-HT1A 拮抗劑WAY-100635能排除BAYX3702之效果，這表示BAYX3702之效果為5-HT1A 所調節。
一些研究描述5-HT1A 調節體對認知損傷之效果。A.梅納西斯(Meneses)於Neurobiol.Learn.Memory, 71,207-218,1999中描述，部份5-HT1A 激動劑(±)-8-羥基-2-(二-正-丙胺基)-四氫化萘，HCl(8-OH-DPAT)，幫助正常大鼠加強學習，並使認知受損大鼠認知功能恢復正常。
臨床前之觀察似乎也在臨床上得到驗證。T Sumiyoshi於Am.J.Psych., 158,1722-1725,2001中描述一份研究，其中病患混和服用缺乏5-HT1A 活性之典型抗精神病藥物，例如易寧優錠(haloperidol)、舒神寧(sulpride)及杜鬱錠(pimozide)，與安慰劑(placebo)或5-HT1A 激動劑坦度螺酮(tandospirone)。服用抗精神病藥物與坦度螺酮之病患顯示其認知表現有改善；反之，服用安慰劑之病患並無改善。同樣地，非典型之抗精神病藥物，例如克慮平錠(clozapine)其為5-HT1A 之激動劑，可增進精神分裂症病患之認知；反之服用典型抗精神病藥物，例如易寧優錠，其不具5-HT1A 活性，並未增進認知(Y.Chung,Brain Res., 1023,54-63,2004)。
如前所述，膽鹼系統被認為與調控認知之神經事件有關，且膽鹼系統可能受到5-羥色胺受體3(5-HT3 )之抑制控制[(Giovannini等人，J Pharmacol Exp Ther 1998, 285：1219-1225；Costall and Naylor,Current Drug Targets-CNS & Neurobiol Disord 2004,3：27-37)]。
在小鼠之習慣測試、大鼠之T型迷宮強化交替任務以及絨猿之辨別物體及翻轉學習任務中，恩丹西酮(ondansetron)減少因蕈毒鹼(muscarinic)拮抗劑、茛菪鹼(scopolamine)或自基底核產生之膽鹼途徑機能障礙所引發之損傷(Barnes等人，Pharamcol Biochem Behav 1990,35：955-962；Carey等人，Pharamcol Biochem Behav 1992,42：75-83)。Boast等人(Neurobiol Learn Mem 1999,71：259-271)利用NMDA受體之非競爭型拮抗劑MK-801擾亂在定時、非競賽之放射狀迷宮任務中訓練之大鼠之認知表現。恩丹西酮顯示可阻止認知損傷。此外，在被動逃避任務小鼠之酒精對失憶的效果研究中，酒精失憶效果可藉恩丹西酮部份恢復正常(Napiorkowska-Pawlak等人，Fundam Clin pharmacol 2000,14：125-131)。因此，在臨床前模式中膽鹼系統損傷後由5-HT3 拮抗劑促進之膽鹼傳遞(Diez-Ariza等人，Psychopharmacology 2003,169：35-41；Gil-Bea等人，Neuropharmcol 2004,47：225-232)，建議一利用此治療在認知異常療法之基礎。
在健康男性受試者進行隨機雙盲交叉研究，言語及空間記憶以及持續注意力之評估證明5-HT3 之拮抗劑，阿洛司瓊(alosetron)，可減弱東茛菪鹼所引發之言語及空間記憶缺陷(Preston,Recent Advances in the treatment of Neurodegenerative disorders and cognitive function ,1994, (eds.)Racagni and Langer,Basel Karger,p.89-93)。
總之，行使結合5-HT1A 部分激化活性與5-HT3 拮抗活性之化合物，咸信對於認知損傷之治療特別有助益。另可行使血清素再吸收抑制之化合物，將可對於與抑鬱有關之認知受損之治療特別有助益。因血清素再吸收抑制結合5-HT1A 部分激化作用將可導致快發之抑鬱治療效果。
如實例1所示，本發明化合物為人類血清素運送體有效之抑制劑，即，其能抑制血清素再吸收。此外，該化合物為小鼠、大鼠、天竺鼠及犬科動物之5-HT3 受體之有效拮抗劑。將人類5-HT3 受體選殖至卵母細胞中，發現化合物在低濃度時為拮抗劑(IC50 接近30nM)，而化合物濃度較高時，會顯現激化特性(ED50 =2.1μM)。本發明化合物在高濃度之接續應用並未顯示任何激化反應，其可能由於試管內之快速去敏感化或直接拮抗作用。因此，由其他物種之5-HT3 受體觀察得知，本發明化合物在低濃度時，對人類5-HT3 受體具顯著之拮抗作用。
在大鼠與小鼠之腦均質物中，本發明化合物與5-HT1A 受體結合之親和力非常低。然而，本發明化合物與人類5-HT1A 受體結合之Ki 為40nM。此外，功能性資料顯示本發明化合物對人類5-HT1A 受體為部分激動劑，顯示具85%之功效。
預期本發明在SERT、5-HT3 -和5-HT1A 受體之活性會對化合物之活體內功效具貢獻。
本發明之化合物引起大鼠腦部之前額葉皮質及海馬體 細胞外之乙醯膽鹼程度上升。這些臨床前研究結果，預期可移轉至認知損傷治療之臨床效果。參見利用乙醯膽鹼酯酶抑制劑在認知損傷之治療。例如在阿茲海默症。
在一具體態樣中，本發明關於一認知缺陷或認知損傷治療之方法，該方法包含投予需要之病患一治療有效量之本發明化合物。
認知缺陷或認知損傷包括認知功能或認知範圍之衰退。該認知功能或認知範圍例如工作記憶、注意力和警覺性，語言學習及記憶，視覺學習及記憶，推理及解決問題，例如執行官能、處理之速度(speed of processing)及/或社會認知。特別是認知缺陷或認知損傷，可能暗示著致注意力不足、思考混亂、思考緩慢、理解困難、專注力不足、解決問題之損傷、記憶力不足、表達思想有困難及/或整合思想、感覺與行為有困難或不相關思想之去除有困難。名詞「認知缺陷」及「認知損傷」，意指相同，且可互換使用。
在一具體態樣中，該病患亦診斷出具另一CNS異常，例如感情異常，例如抑鬱、廣泛性抑鬱、重度抑鬱症、焦慮症包含廣泛性焦慮症和恐慌症、強迫症、精神分裂症、帕金森氏症、癡呆症、愛滋癡呆症、注意力缺陷過動症(ADHD)、與年齡有關之記憶損傷，或阿茲海默症。
認知損傷為抑鬱之典型特徵之一，例如重度抑鬱症。認知異常，某種次於抑鬱之延伸，意味著，抑鬱狀態之改善也將會使認知損傷改善。然而，也有清楚的證據，某些認知異常係確實與抑鬱無關。舉例而言，研究顯示，抑鬱 復原後，持續的認知受損[J.Nervous Mental Disease, 185,748-754,197]。此外，儘管兩種病徵時常同時發生，抗抑鬱劑在抑鬱與認知損傷之差別效果，更增添支持抑鬱和認知損傷係獨立之見解。當血清素和正腎上腺素藥劑對抑鬱症狀提供相當之改善，數個研究指出，正腎上腺素系統對改善認知功能之調節不如血清素之調節來的多[Brain Res.Bull., 58,345-350,2002；Hum Psychpharmacol., 8,41-47,1993]。
藉由投予本發明化合物治療抑鬱病患之認知損傷，被認為特別有助益。本發明化合物之多面向藥理特性，特別是SERT,5-HT3 和5-HT1A 活性，結合早發之抑鬱狀態治療，預期可使認知功能改善。
認知損傷對老年人係特別重要之考量。認知損傷通常隨著年紀而增加，進一步隨同抑鬱。因此，在一具體態樣中，受認知損傷治療之病患係老年人，且特別是抑鬱之老年人。
如前所述，精神分裂症病患之認知官能通常受損。研究亦已推斷，在精神分裂症中，認知官能與職業官能有關[Scizophrenia Res., 45,175-184,2000]。一具體態樣中，受認知損傷治療之病患係精神分裂症患者。
5-HT3 受體拮抗劑同時經暗示可治療疾病，例如嘔吐、化學治療引發之嘔吐、成癮、物質濫用、疼痛、過敏性腸道徵候群(IBS)、精神分裂症和進食異常[Eur.J.Pharmacol. ,560,1-8,2007；Pharmacol.Therapeut. ,111,855-876,2006； Alimentary Pharmacol.Ther.,24,183-205,2006]。
臨床研究顯示，樂活憂錠(mirtazipine)與SSRI結合，其治療抑鬱病患較單獨使用SSRIs，其具不適當之臨床反應(抗治療之抑鬱，TRD，或難治性抑鬱)，為佳。[Psychother.Psychosom. ,75,139-153,2006]。樂活憂錠為5-HT2 和5-HT3 之拮抗劑，其增添支持本發明之化合物對治療TRD係有助益之見解。
熱潮紅為與更年期有關症狀。一般而言，有些婦女會遭受熱潮紅之苦至干擾其睡眠或活動的程度，且必需治療。帶有雌性激素之荷爾蒙替代療法已建立施行數十年，然而，最近關切的事係其副作用，例如乳癌及心臟病事件。帶有SSRIs或SNRIs之臨床試驗顯示，這些化合物儘管不如雌性激素，但對治療熱潮紅具有效力[J.Am.Med.Ass. ,295,2057-2071,2006]。然而，以抑制血清素和/或正腎上腺素再吸收之化合物，例如本發明之化合物，之熱潮紅治療可為不能或不會接受雌性激素之婦女之替代治療。
睡眠呼吸中止或阻塞性睡眠呼吸中止症候或阻塞性睡眠障障礙呼吸為一障礙，其有效之藥物治療仍待發現。然而，數個動物研究暗示5-HT3 拮抗劑，例如本發明之化合物在這些疾病之治療上可能有效[Sleep ,21,131-136,1998；Sleep ,8,871,878,2001]。
在一具體態樣中，本發關明於一治療疾病之方法，該疾病選自情感異常、抑鬱、重度抑鬱症、產後抑鬱症、與雙極性異常有關之抑鬱、阿茲海默症、精神病、癌症、老 化或帕金森氏症、焦慮、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、強迫症、恐慌症、恐慌發作、恐懼症、社交恐懼症、空曠恐懼症、應力性尿失禁、嘔吐、IBS、進食異常、慢性疼痛、部份回應、抗治療抑鬱、認知損傷、ADHD、憂鬱病、創傷後壓力症候群(PTSD)、熱潮紅、呼吸中止、酒精，尼古丁或醣類成癮、物質和酒精或藥物濫用，該方法包含投予所需病患一治療有效量之本發明化合物。在一具體態樣中，該受上列任一疾病治療之病患最初被診斷有該疾病。
已知以一般抗抑鬱劑和特殊SSRI之治療可能結合有性障礙，而使治療中斷。以SSRIs治療之病患有高達30~70%通報有性官能缺陷[J.Clin.Psych. ,66,844-848,2005]，該缺陷包括性慾減低、延遲、減少或缺乏性高潮、喚起減弱和勃起功能障礙。已有114位受試者進行本發明化合物之臨床試驗，其中祇有1位通報具有性功能障礙。這些資料暗示使用本發明化合物之臨床介入與驚人之少數性官能缺陷有關。
上述提及本發明之化合物特別地適合治療慢性疼痛。慢性疼痛包含徵兆例如幻肢疼痛、神經性疼痛、糖尿病神經病變、帶狀泡疹後神經痛(PHN)、腕隧道症候群(CTS)、HIV神經病變、複合性局部疼痛症候群(CPRS)、三叉神經痛、手術介入(例如術後止痛)。糖尿病病變，血小管抗性或與糖尿病症狀相關之胰島素缺乏、心絞痛相關之疼痛、月經相關之疼痛、癌症相關之疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、壓力型頭痛、三叉神經痛、顳與下頷骨關節症候群、 肌肉損傷之肌筋膜疼痛、纖維肌痛症、骨關節疼痛、類風溼性關節炎、與燙傷有關之創傷引起之類風溼性關節炎與水腫、由骨性關節炎，骨質疏鬆症，骨轉移或未知原因造成之骨扭傷或骨斷裂疼痛、痛風、纖維組織炎、肌筋膜疼痛、胸廓出口症候群、上背疼痛或下背疼痛，其背痛由系統的，局部的或主要脊椎疾病(神經根病變)引起、骨盆疼痛、心臟性胸痛、非心臟性胸痛、脊髓損傷相關之疼痛、中樞性中風後疼痛、癌症神經變病、AIDS疼痛、鐮狀細胞疼痛或老年疼痛。
在實施例16所呈現之數據顯示，本發明之化合物於治療疼痛有助益，且其甚至有止痛效果。
本文所使用化合物之「治療有效量」，指在治療介入時包含該化合物之投予，其量足以治癒、緩和或部分阻止特定疾病及其併發症之臨床表現。一可達成此之適當量定被義為「一治療有效量」。各個目的之有效量將依疾病或傷害之嚴重程度以及受試者之體重和一般狀態決定。可瞭解的是，可由例行性實驗，構築數值矩陣並測試矩陣之不同點來判定適當劑量，其係均為經訓練之內科醫師所具有的一般技能。
「治療(treatment)」和「治療(treating)」在文中意指為對抗一情況，例如一疾病或一異常之目的管理和照顧病患。此名詞係意欲包含為一病患所遭受之特定情況所做之全系列治療，例如：活性化合物之投予以緩和症狀或併發症，延遲疾病、異常或情況之進展，減輕或緩和症狀及併 發症和/或治癒或消滅疾病、異常或情況以及預防情況，其中預防可理解係指為對抗疾病、情況或異常之目的管理和照顧病患且包含活性化合物之投予以預防症狀或併發症之發生。然而，預防性與治病性治療係本發明之分別面向。受治療之病患較佳為哺乳動物，尤其為人類。
典型地，本發明之治療將涉及每日投予本發明化合物。這可能會涉及每日投藥一次，或一日投藥二次或甚至更頻繁。
在一具體態樣中，本發明關於使用本發明化合物製造藥劑以治療情感異常、抑鬱、重度抑鬱症、產後抑鬱症、與雙極性異常有關之抑鬱、阿茲海默症、精神病、癌症、老化或帕金森氏症、焦慮、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、強迫症、恐慌症、恐慌發作、恐懼症、社交恐懼症、空曠恐懼症、應力性尿失禁、嘔吐、IBS、進食異常、慢性疼痛、部份回應、抗治療抑鬱、認知損傷、ADHD、憂鬱病、創傷後壓力症候群(PTSD)、熱潮紅、呼吸中止、酒精，尼古丁或醣類成癮、物質濫用或酒精或藥物濫用。
在一具體態樣中，本發明關於本發明化合物用於治療疾病，其係選自情感異常、抑鬱、重度抑鬱症、產後抑鬱症、與雙極性異常有關之抑鬱、阿茲海默症、精神病、癌症、老化或帕金森氏症、焦慮、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、強迫症、恐慌症、恐慌發作、恐懼症、社交恐懼症、空曠恐懼症、應力性尿失禁、嘔吐、IBS、進食異常、慢性疼痛、部份回應、抗治療抑鬱、認知損傷、ADHD、憂鬱病、 創傷後壓力症候群(PTSD)、熱潮紅、呼吸中止、酒精，尼古丁或醣類成癮、物質濫用與酒精與藥物濫用。
本發明之化合物對人類認知之效果可用幾種方式評估。效果可以試驗評估，其中，投予健康志願者化合物接著並在認知試驗測量其認知表現，例如聽覺口語學習試驗(AVLT)、威斯康辛卡片分類試驗(WCST)或持續注意力[Psycopharmacol ,163,106-110,2002；Psychiatry Clin.Neurosci., 60,70-76,2006]。該效果亦當會在遭受認知損傷之病患上以相同種類之試驗評估。或者，認知模式可使用在誘發認知損傷之健康志願者，且測量本發明化合物之復原效果。認知損傷可由，例如茛菪鹼、剝奪睡眠、酒精和色胺酸消耗誘發。
本發明之醫藥調配物可由該技藝習知方法製備。特別提及係製成錠劑，其可藉混合活性成分與一般佐劑和/或稀釋劑接著在傳統的打錠機壓縮混合物製備而成。佐劑或稀釋劑之實例包含：無水磷酸氫鈣、PVP、PVP-VA共聚物、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、甘露醇、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠質及其類似物。任何其他之佐劑或添加劑通常為像染色、調味、保存等之目而使用，可使用之限制條件為其與活性成分相容。
注射溶液可由將活性成分與可能之添加劑溶於注射之部分溶劑，較佳為無菌水，調整該溶液至所需體積後，將該溶液滅菌並填充至適合之安瓶或玻璃瓶中而製備。可加入任何該技藝習用之合適添加劑，例如張力劑、防腐劑或 抗氧化劑等。
本發明之醫藥組成物或該些依照本發明所製造之組成物，可以任何適合之途徑投予，舉例而言，以錠劑、膠囊、粉末、糖漿等之形式口服，或以溶液形式非經腸道注射。為了製備該組成物，可利用該技藝所熟習之方法且可用該技藝通常所使用之任何醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其他添加劑。
本發明化合物方便地以單位劑量形式投予，其包含該化合物之量約1至50毫克。上限認為由5-HT3 活性之濃度依附性決定。每日總劑量通常為約1-20毫克之範圍，例如本發明化合物之約1至10毫克、約5-10毫克、約10-20毫克或約10-15毫克。特別提及係每日劑量為5、10、15或20毫克。
包含本發明化合物之錠劑，可方便的由溼式製粒製備。利用此法，乾燥的固體(活性成分、充填劑、黏結劑等)與水或其他溼潤劑(如酒精)混合並溼潤，而後附聚物或細粒組成該潮濕固體。持續進行溼團塊直到達成均質顆粒大小，隨後使該細粒產物乾燥。本發明之化合物通常與單水合乳糖、玉米澱粉和共聚維酮(copovidone)在高速剪切攪拌機和水混合。之後隨即形成細粒，這些細粒可以適合之篩網尺寸之篩網篩選並乾燥之。得到乾燥細粒後接著與微晶型纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，其後便可壓成錠劑。或者本發明化合物之潮溼細粒，可藉甘露醇、玉米澱粉和共聚維酮達成，該細粒在錠劑擠壓之前與微晶型纖維素、羧甲基澱粉鈉與硬脂酸鎂混合。或者 本發明化合物之潮溼細粒，可藉無水磷酸氫鈣、玉米澱粉和共聚維酮達成，該細粒在錠劑擠壓之前與微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉(A型)、滑石和硬脂酸鎂混合。共聚維酮為PVP-VA共聚物。
在一具體態樣中，本發明化合物為氫溴酸鹽，例如在β 形式，且適合之錠劑可如下組成-百分比象徵為w/w-%
在一具體態樣中，本發明之化合物為氫溴酸鹽，例如在為β 形式，且適合錠劑之組成如下 硬脂酸鎂 0.25-5%，例如：0.25-2%
特別地，錠劑可如下組成
在一具體態樣中，本發明之化合物為氫溴酸鹽，且適合錠劑之組成如下
特別地，錠劑可如下組成
錠劑具有不同量之活性化合物，例如相當於2.5、5、10、20、25、30、40、50、60或80毫克之游離鹼可藉選擇正確量之本發明化合物之與一合適大小之錠劑結合。
用於製備含有本發明化合物錠劑之晶體尺寸具重要性。若晶體太小，其可能釘在打錠機之活塞。另一方面，假如其亦不能太大。當晶體體積增加，在小腸的溶解率會降低。因此，若晶體太大，可能危及該化合物之生物利用率。粒子大小分佈利用可以分位數描述，例如D5%,D10%,D50%,D90%,D95%與D98%。本文中所使用「粒徑分佈(particle size distribution)」意指利用Sympatec Helos equipment在分散壓力為1bar以雷射繞射判定之當量球面直徑之漸增體積分佈。
在一具體態樣中，本發明化合物之晶體，且特別是β 形式之氫溴酸鹽，具有相當於D98%：650-680μm；D50%：230-250μm和D5%：40-60μm之粒子尺寸分佈。在另一具體態樣中，粒子尺寸分佈相當於D98%：370-390；D50%：100-120μm；D5%：5-15μm。在另一具體態樣中，粒子尺寸分佈相當於D98%：100-125μm；D50%：15-25μm；和D5%：1-3μm。甚至在另一具體態樣中，粒子分佈相當於D98%：50-70μm；D50%：3-7μm；和D5%：0.5-2。
本發明之游離鹼基可如WO 2003/029232所揭露製備。本發明之鹽類也可由在適當溶劑中溶解游離鹼基，加入相關酸，隨後沈澱而製備。沈澱可藉加入第二溶劑和/或蒸發和/或冷卻完成。或者，本發明之游離鹼基和本發明最終化合物可以如下所述之鈀催化反應合成。
芳香碳-雜原子鍵之形成，可由親核芳香族取代或銅調節之Ullman反應達成。近來，針對該鍵之形成，且特別在C-N和C-S鍵之形成，鈀已顯示為一有力之催化劑，參照US 5,573,460。
在一具體態樣中，本發明提供一種製備 之方法，該方法包含將化合物Ⅱ ，其中R’代表氫或單價金屬離子，與式Ⅲ之化合物 ，其中X1 和X2 獨立地代表鹵素，以及式Ⅳ之化合物 ，其中R代表氫或保護基，在溶劑、鹼基、與由鈀源組成之鈀催化劑、以及膦配基的存在下，在溫度60℃和130℃之間反應。
在一具體態樣中，該方法分成次方法，其中化合物Ⅱ與化合物Ⅲ在第一反應作用中反應產生式
之化合物。
此化合物在與化合物Ⅳ反應產生4-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌前，選擇性純化至合適程度。
一鍋式合成(one-pot synthesis)，即，全部反應物在反應或過程開始時混合在一起之合成，因其內在簡單性而特 別有用。另一方面，可能之多餘的副反應數量會大量增加，其也意指，多餘的副產物數量與/或總數會增加，且想要之產物之產率相對減少。特別在本方法中，可觀察到，哌具有兩個氮，其各可能參與C-N鍵的形成。令人驚訝之發現為，本方法可進行一鍋式合成法，即，一方法，其中自開始化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ即混合，然而仍有高產率之純化合物。
化合物Ⅱ為一硫醇或對應之為硫醇鹽。以職業健康觀點，使用硫醇鹽係較有助益，例如：Li+ 、Na+ 或K+ 硫醇鹽可避免與硫醇有關之氣味問題。然而，在一具體態樣中，R’為氫。
化合物Ⅲ為1,2-二鹵活化苯，而鹵素可能為Cl、Br和I任一個。特別地，化合物Ⅲ為1-溴-2-碘-苯或1,2-二溴-苯。
本發明方法所使用之溶劑可選自非質子性有機溶劑或此溶劑之混合物，沸點在反應溫度，即，60-130℃範圍內。通常地，該溶劑選自甲苯、二甲苯、三乙胺、三丁胺、戴奧辛(dioxin)、N-甲基吡咯烷酮或自其任何混合物。特別提及係由如甲苯之溶劑製成。
本發明方法之重心為使用鈀催化劑，沒有它反應不會發生。而鈀催化劑由鈀源和膦配基組成。有用之鈀源包含不同氧化態之鈀，例如：0和Ⅱ。可用於本發明方法之鈀源例子為Pd2 dba3 、Pddba2 、和Pd(OAc)2 。dba為二亞芐基丙酮之縮寫。特別提及係由Pddba2 和Pd2 dba3 製成。鈀源通常係以0.1-10莫耳%之量應用，例如1-10莫耳%，例如1-5 莫耳%。貫穿本應用，關於限制性反應物係以莫耳%計算。
已知為數眾多之膦配位基，其均為單配位基和雙配位基。有用之膦配位基包含外消旋2,2’-雙-二苯膦酸基-[1,1’]二萘基(rac-BINAP)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)、雙-(2-二苯膦苯基)醚(DPEphos)、三-三級丁基膦(Fu’s salt)、二苯-2-基-二-三級丁烷膦、二苯-2-基-二環己烷膦、(2’-二環己膦酸基-二苯-2-基)-二甲基-胺、[2’-(二-三級丁膦酸基)-二苯-2-基]-二甲基-胺與二環己-(2’4’6’-三丙基-二苯-2-基)-膦。此外，碳烯配位基，例如1,3-雙-(2,6-二異丙基-苯基)-3H-咪唑-1-金屬化合物；氯，可用來取代膦配位基。在一具體態樣中，膦配位基為rac-BINAP、DPPF或DPEphos，特別是rac-BINAP。膦配位基通常以一介於0.1與10莫耳%之量應用，例如1和5莫耳%，通常約繞1-2莫耳%。
將鹼基加入反應混合物中以增加pH。特別是選自NaOt-Bu,KOt-Bu和Cs2 CO3 之鹼基。有機鹼，例如1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7烯(DBU)和1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)亦可應用。特別提及係由NaO(t-Bu)與KO(t-Bu)組成。通常地，鹼基之添加量大約1-5當量，例如1-3當量，例如2-3當量。
化合物Ⅳ為哌化合物。哌具有兩個氮，但其中只有一個參與C-N鍵之形成。在一具體態樣中，利用單-保護哌避免第二氮上之鍵結形成，即，一具體態樣其中R為一保護基。該技藝習知已有很多保護基，且有用之例子包 括boc、Bn、Cbz、C(=O)O和Me，且特別是boc。Bn為苯甲基縮寫；boc為第三丁氧羰基之縮寫；而Cbz為苯甲基氧羰基縮寫。若在反應中使用受保護之哌，在後續步驟中，需將保護基移除，通常是添加酸溶液。若利用甲基作為保護基，則含胺甲酸鹽之反應可移除甲基且隨後移除此基團。
已驚人的發現，亦可使用未保護之哌，第二氮上不會形成多餘的鍵結。受保護與未保護作之哌在不同溶劑中，具有不同溶解度，舉例而言，哌幾乎不溶於甲苯，然而受boc保護之哌，在甲苯有高度溶解性。正常地，可被預期的是，所有反應物能在所施用之溶劑中快速溶解為成功反應之要件。然而，已發現本發明之方法以甲苯作為溶劑並與不被保護之哌反應具有高產率，即，在一具體態樣中，其中R為氫。因此，在一具體態樣中，該溶劑為甲苯，且化合物Ⅳ為哌。在另一具體態樣中，在一鍋式合成法中使用該條件之組合。
在一具體態樣中，方法在溫度約為80℃-約120℃下進行。
在一具體態樣中，1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]-哌係由包含下列步驟之方法製備
a. 將1-1.5當量之化合物Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ溶解或分散於甲苯中以獲得混合物A；b. 將選擇地分散或溶解於甲苯中之1-2莫耳%之Pddba2 和1-2莫耳%之rac-BINAP以及2-3當量之NaOt-Bu加 入混合物A以獲得混合物B，其加熱至約100℃，直到化合物Ⅱ和Ⅲ完全轉變，通常5-10小時；c. 增加在步驟b獲得之混合物溫度至約120℃，直到化合物Ⅳ完全轉變，通常16-32小時；並且d. 若化合物Ⅲ為受保護哌，添加酸的水溶液選擇地移除保護基。
選擇地，純化步驟可能納入上述反應步驟順序中。
在一具體態樣中，1-1.5當量的2,4-二甲基-硫醇、1-溴-2碘苯(或1,2-二溴-苯)和哌分散於甲苯中，隨後將分散至甲苯之2-5，例如3當量之NaOt-Bu和1-2莫耳%之Pd2 dba3 與rac-BINAP加入以獲致一混合物，其回流2-10小時，典型地3-5小時以得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌。選擇地，此產物可與液態HBr進一步反應，以完成相對應之氫溴酸加成鹽。
在一具體態樣中，2-5當量的NaOt-Bu、2-5當量的哌、0.2-0.6莫耳% Pddba2 與0.6-1莫耳%之rac-BINAP分散於甲苯中以獲得混合物A’，在混合物A’加入約1當量2-溴-碘苯以獲得混合物B’，在混合物B’加入1當量2,4-二甲基苯硫酚且將產生之混合物加熱至回流3-7小時，例如4-6小時以獲得1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌。選擇地，此產物可進一步與液態HBr反應，以完成相對應之氫溴酸加成鹽。
在某些情況下，希望獲得1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌之酸加成鹽而非游離鹼基。酸加成鹽可在另一方法 步驟達成，其中所獲之游離鹼基係與恰當之酸反應，例如反丁烯二酸、硫酸、氫氯酸或氫溴酸。這些酸可直接添加至反應混合物中，或者在此步驟之前，游離鹼可在最初即純化至任何適合的程度。若此游離鹼已經被分離為乾燥的化合物，有必要在與酸反應之前使用溶劑為了將游離鹼帶回溶液中。在一具體態樣中，沒有任何起始之游離鹼純化，將氫溴酸水溶液直接加入反應混合物中。
在使用受保護之哌之方法中，如上所述，必須以加入酸性溶液移除保護基。在一具體態樣中，該酸性溶液可經選擇以達到兩種轉變，即，受保護之哌之去保護以及酸加成鹽之形成。尤其氫溴酸水溶液可用來去保護受保護之哌，並且在一方法步驟獲得氫溴酸加成鹽。
在本文提及之全部反應和反應混合物均適用的是，利用惰性氣體淨化或在惰性氣體情況下進行，具有優勢。氮為一便宜且容易取得的惰性氣體例子。
本文所引用之所有參考文獻，包含出版物、專利申請案和專利案，以其整體方式納入本文中，且如同各參照係各別地與明確地指出以參照方式納入且本文以其完整性提出。
本發明內文形容名詞「一"a"」與「一"an"」與「該"the"」之使用，和相似的指示對象，除非於文中另行指出或與上下文清楚抵觸，係理解為涵蓋單數和複數。例如，慣用語”該化合物(the compound)”，除非另行提出，係被理解為指稱本發明或特定敘述面之各種化合物。
除非另行指明，本文中提供的所有精確數值為符合近似值的典型(例如，所提供之有精確示範數值和測量值關於一特定因子或測量值可被視為亦提供一對應之近似尺寸，挪用為以”大約”修飾。)
本中描述之任何觀點或本發明之觀點，除非文中另行說明，或與內文清楚抵觸，關於一元素或元素，利用名詞，例如「包括」、「具有」、「包含」或「含有」，特定一元素或元素「由...組成」、「本質上本由...組成」或「實質上包含」係欲提供支持相似的觀點，或本發明之觀點(例如，除非文中另行說明，或與內文清楚抵觸，本文所述之化合物包含一特定元素應理解為亦可描述由那元素組成之化合物)。
實施例
分析方法
1 H NMR光譜
1 H NMR光譜在Bruker Avance DRX500儀器，在500.13MHz記錄。使用之溶劑為二甲基亞碸(99.8%D)，四甲基矽烷(TMS)為內部參照標準(internal reference standard)。
熔點
利用微差掃描熱量儀(DSC)測量熔點。於5°/min，儀器為TA-Instruments DSC-Q1000校正，以產生如起始值之熔點。大約2毫克樣品在氮流下於半封閉鍋中加熱 5°/min。
熱重分析
熱重分析(Thermo gravimetric analysis,TGA)利用TA-instrument TGA-Q500執行，用以評估乾燥物質溶劑/水含量，1-10毫克樣品在氮流下於開放性鍋中加熱10°/min。
X光粉末繞射
X光粉末繞射利用CuKα1射線，以PANalytical X’Pert PRO X-Ray Diffractometer測量，樣品利用X’celerator偵測器在反射模式、2θ範圍為5-40°測量。
實施例1 試管內(in vitro )受體藥理學
大鼠血清素運送體：IC50 5.3nM(阻斷5-HT再吸收)
人類血清素運送體：IC50 40nM(阻斷5-HT再吸收)
人類5-HT1A 受體：具部分激化作用之Ki 40nM(功效85%)
大鼠5-HT3 受體：IC50 0.2nM(功能分析中有拮抗作用)
人類5-HT3 受體：IC50 大約0.2nM(功能分析中有拮抗作用)。在較高濃度，該化合物顯示激化活性，其ED50 為2.1μM。本發明之化合物在試管內之結合分析，顯示對人類5-HT3 受體具有高度親和力(Ki 4.5nM)。
實施例2 認知效果
如前所討論，本發明化合物與膽鹼系統反應，且其預期在一個或多個下列之活體內模式可看到效果。
●五選擇之系列反應時間試驗(5-CSRT)，其對證 明持續注意力之效果有助益。
●空間性Y迷宮試驗，其對證明短、長期與工作記憶之效果有助益。
●注意力轉移模式，其對證明執行功能之效果，即，理解與解決問題，有助益。
實施例3a 製備化合物I游離鹼基
10克之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌氫溴酸鹽以100毫升之3M NaOH和100毫升之乙酸乙酯之攪拌混合物處理10分鐘。有機層被分離，以100毫升之15%-wt NaCl(aq)清洗，再以MgSO4 乾燥，在真空中過濾和濃縮，產生7.7克(98%)油狀透明無色之化合物I鹼。
NMR遵從結構。
實施例3b 製備化合物I結晶鹼
3.0克無色油狀之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌以70毫升乙腈處理，並加熱至回流。幾乎澄清之溶液過濾後，此澄清濾液自動冷卻，沈澱物在過濾後立刻出現。混合物在室溫(22℃)下攪拌2小時，產物在真空下過濾及乾燥(40℃)整夜分離。分離出白色固體結晶鹼2.7克(90%)。NMR遵從結構。元素分析：72.40%C、9.28%N、7.58%H(理論值：72.26%C、9.36%N、7.42%H)
實施例3c 化合物I結晶鹼之特性
在實施例3b中製備之鹼，為結晶狀(XRPD)-參見圖1。其熔點~117℃。其不具吸溼性，且其在水中溶解度為0.1毫克/毫升。
實施例4a 製備化合物I α形式之氫溴酸鹽
2.0克之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶解於30毫升之熱乙酸乙酯，並且加入0.73毫升之48%-wt HBr(aq)。此添加使濃稠泥漿形成，且另加入10毫升之乙酸乙酯，使其攪拌合適。此泥漿於室溫中攪拌一小時。過濾且真空乾燥(20℃)整夜，產生2.0克白色固體產物(80%)。NMR遵從結構。元素分析：57.05%C、7.18%N、6.16%H(1：1鹽之理論值：56.99%C、7.39%N、6.11%H)
實施例4b 化合物I α形式之氫溴酸鹽特性
如同實施例4a中所製備之α形式氫溴酸鹽為結晶狀(XRPD)-參見圖2。其熔點~226℃。暴露於高相對溼度中，其吸收約0.3%的水分，且在水中溶解度為2毫克/毫升。
實施例4c 製備化合物Iβ 形式之氫溴酸鹽
49.5克無色油狀之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶解於500毫升之熱乙酸乙酯，並且加入18.5毫升之48%-wtHBr(aq)。此添加使濃稠泥漿形成，此泥漿於室溫中攪拌整夜。過濾且真空乾燥(50℃)整夜，產生29.6克白色固體產物(47%)。NMR遵從結構。元素分析：56.86%C、7.35%N、 6.24%H(1：1鹽之理論值：56.99%C、7.39%N、6.11%H)
實施例4d 化合物Iβ 形式之氫溴酸鹽之特性
如同實施例4c中所製備之β 形式氫溴酸鹽，為結晶狀(XRPD)-參見圖3。其熔點~231℃。暴露於高相對溼度中，其吸收約0.3%的水分，且在水中溶解度為1.2毫克/毫升。
實施例4e製備化合物Iγ 形式之氫溴酸鹽
如同實施例4a中所製備之1克之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溴酸鹽，添加入20毫升水後，加熱至85℃。此溶液幾乎澄清。加入1滴之HBr使其更加澄清。持續添加HBr直到可觀察霧點為止。溶液冷卻至室溫並乾燥。以NMR遵從結構。元素分析：56.63%C、7.18%N、6.21%H(1：1鹽之理論值：56.99%C、7.39%N、6.11%H)
實施例4f 化合物I γ形式之氫溴酸鹽之特性
如同實施例6a中所製備之氫溴酸鹽，其為結晶狀(XRPD)-參見圖4。DSC曲線顯示大約100℃之熱事件，可能改變晶體形式，接著在220℃熔化。暴露於高相對溼度中，其吸收約4.5%的水分，且在30%RH、室溫，約2%之水被吸收。
實施例4g製備化合物I之氫溴酸鹽水合物
將20毫升水加入1.4克油狀之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌中，且加熱至60℃。以48%之HBr調整pH至1。此溶液 冷卻至室溫並乾燥。NMR遵從結構，元素分析：55.21%C、7.16%N、6.34%H(1：1鹽之半水合化合物理論值：55.68%C、7.21%N、6.23%H)
實施例4h 化合物I氫溴酸鹽半水合物之特性
如同實施例4g中所製備之水合物為結晶狀(XRPD)-參見圖5。含水量取強烈決於相對溼度。在室溫與95%RH，水含量約為3.7%。加熱至約100℃，脫水發生。
實施例4i製備化合物I氫溴酸鹽之乙酸乙酯溶劑合物
0.9克油狀之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶解於35毫升乙酸乙酯中並加入0.5毫升之48%-wt HBr(aq)。此添加使濃稠泥漿形成，其於室溫中攪拌隔夜。過濾並以30毫升之二乙醚清洗後，隨後真空乾燥(50℃)隔夜，產生1.0克1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌Hbr EtOAc溶劑合物(65%)。NMR遵從結構，元素分析：56.19%C、6.60%N、6.56%H(以8%乙酸乙酯和0.5%水校準，且藉TGA和KF判定，1：1鹽之理論值：56.51%C、6.76%N、6.38%H)
實施例4j化合物I之氫溴酸鹽之乙酸乙酯溶劑合物特性
如同實施例4j中所製備乙酸乙酯溶劑合物，其為結晶狀(XRPD)-參見圖6。此批次包含溶劑合物和化合物I之α形式之混合物，或許因乾燥導致部分去溶劑合物化。當加熱10°/min，在75℃，去溶劑合物化開始。去溶劑合物化之後， α形式形成。暴露於高相對溼度中，乙酸乙酯會被水取代，當溼度隨後降低時，水分將會再被釋放出來。產生之固體具吸濕性且在高相對溼度吸收3.2%水分。
實施例5a製備化合物I之氫氯酸鹽
以和緩加熱(30℃)將1.0克油狀之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶解於20毫升之乙酸乙酯後。當獲得澄清溶液後，緩慢添加溶於二乙醚之2M HCl溶液直到pH接近1-2。在添加期間，可觀察到自動沈澱物。在最終添加之後，攪拌懸浮液1小時，利用過濾及真空乾燥(40℃)隔夜，以分離白色沈澱物。分離出1.1克(99%)之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌氫氯酸鹽。NMR遵從結構。元素分析：64.18%C、8.25%N、6.96%H(以0.66%水校準，藉TGA判定，1：1鹽之理論值：64.13%C、8.31%N、6.95%H)
實施例5b 化合物I之氫氯酸鹽之特性
如同實施例5a中所製備，氫氯酸鹽形式其為結晶狀(XRPD)-參見圖7。其熔點~236℃。暴露於高相對溼度中其會吸收約1.5%的水分，且在水中溶解度為3毫克/毫升。
實施例5c 化合物I之單一水合物氫氯酸鹽之製備
加熱將11.9克油狀之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶於100毫升之乙醇中。當得到一均質溶液時，加入3.5毫升濃縮HCl(aq)，造成白色固體立即沈澱。起初，攪拌懸浮 攪拌5分鐘，接著冰浴一小時後過濾。白色固體，在真空乾燥(50℃)整夜前，以100毫升之冰涼乙醇(放置於-18℃冰箱中2小時)、與50毫升丙酮且最後以50毫升二乙醚清洗。分離出5.1克(38%)之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌HCl鹽。
NMR遵從結構。元素分析：61.23%C、7.91%N、7.16%H(1：1鹽之單一水合物之理論值：61.26%C、7.94%N、7.14%H)
實施例5d 化合物I之氫氯酸鹽單水合物之特性
如同實施例5c中所製備，氫氯酸鹽單水合物，其為結晶狀(XRPD)-參見圖8。在約50℃時開始脫水。進一步加熱發生一些熱事件，可能地重組，且其約在230℃融化，接著重新結晶，且約在236℃融化。當暴露在高相對溼度中，其不會吸收水分，且水合之水合物直到相對濕度降低至10%RH、室溫下，才會再把水釋放出來。其在水中有約2毫克/毫升之溶解度。
實施例6a 製備化合物I之甲磺酸鹽
加熱(70℃)使1.0克油狀之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶於20毫升之乙酸乙酯。當澄清溶液獲得，緩慢加入0.35克的甲烷磺酸。在最終添加後，溶液在冰上冷卻並緩慢加入二乙醚，使產物沈澱。將懸浮液在冰上攪拌2小時後，利用過濾及真空乾燥(40℃)隔夜，分離白色沈澱物。1.1克1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌甲磺酸鹽被分離 出來(85%)。NMR遵從結構。元素分析：57.81%C、6.81%N、6.68%H(1：1鹽之理論值：57.81%C、7.10%N、6.64%H)
實施例6b 化合物I之甲磺酸鹽之特性
如同實施例7a所製備，甲磺酸鹽其為結晶狀(XRPD)-參見圖9。其熔點~163℃。其具吸濕性(當暴露在相對溼度80%中，吸收約8%的水分且轉變為水合形式)。當相對濕度低於10%RH，最後吸收的6%水分，才會被釋放出來。該其在水中具極高溶解度(>45毫克/毫升)。
實施例7a 製備化合物I之反丁烯二酸鹽
5.5克之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌油在含50毫升甲醇和50毫升乙酸乙酯之混合物加熱至回流。溶液冷卻，即添加2.1克反丁烯二酸，造成放熱反應和白色固體沈澱。懸浮液放在室溫下攪拌冷卻後，隨即放入-18℃冰箱2小時。藉過濾並以20毫升冰涼之乙酸乙酯清洗，接著在真空乾燥(50℃)整夜收集白色固體。分離到產物3.1克(44%)。NMR遵從結構。元素分析：63.42%C、6.64%N、6.42%H(1：1鹽之理論值：63.74%C、6.76%N、6.32%H)
實施例7b 化合物I反丁烯二酸鹽之特性
如實施例7a所製備，反丁烯二酸鹽為結晶狀(XRPD)-參見圖10。其具有約194℃之熔點。在水中溶解度為0.4毫克/毫升。
實施例8a 製備化合物I之順丁烯二酸鹽
2.5克之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌油溶解於50毫升乙酸乙酯並加熱至60℃後，添加1.1克順丁烯二酸。混合液再次加熱至回流5分鐘，放置室溫冷卻攪拌。冷卻過程中開始沈澱，且以放入冰箱(-18℃)中4小時終止。藉過濾並以50毫升二乙醚清洗，接著在真空中乾燥(50℃)隔夜收集白色固體。此產生1.3克1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌順丁烯二酸鹽(38%)，其會回流之40毫升乙酸乙酯和5毫升甲醇處理，可再結晶。所得之澄清溶液在過濾前，先於室溫冷卻，再放置於冰箱(-18℃)2小時，之後以10毫升冰乙酸乙酯清洗二次，在真空中乾燥(50℃)兩天，即可分離出0.9克1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌順丁烯二酸鹽(69%)。
NMR遵從結構。元素分析：63.57%C、6.79%N、6.39%H(1：1鹽之理論值：63.74%C、6.76%N、6.32%H)
實施例8b 化合物I之順丁烯二酸鹽特性
如實施例8a中所製備，順丁烯二酸鹽其為結晶狀(XRPD)-參見圖11。其具有約152℃之熔點，在水中溶解度為~1毫克/毫升。
實施例9a 製備化合物I之內消旋酒石酸鹽
以溶於5毫升丙酮之0.5克內消旋酒石酸處理於丙酮之11.1 毫升、0.3M 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶液。混合物在室溫中攪拌30分鐘，其間有沈澱發生。過濾並以5毫升丙酮再以3毫升之二乙醚清洗，隨即產生白色固體，經真空乾燥(50℃)隔夜，可分離出1.4克(93%)1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌內消旋酒石酸鹽。NMR遵從結構。元素分析：58.58%C、6.29%N、6.40%H(1：1鹽之理論值：58.91%C、6.25%N、6.29%H)
實施例9b 化合物I之內消旋酒石酸鹽特性
如實例9a中所製備，內消旋酒石酸鹽為結晶狀(XRPD)-參見圖12。其具有約164℃之熔點，在水中溶解度為~0.7毫克/毫升。
實施例10a製備化合物I之L-(+)-酒石酸鹽
以溶於5毫升丙酮之0.5克L-(+)-酒石酸處理於丙酮之11.1毫升、0.3M 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶液。混合物在室溫中攪拌30分鐘，其間有沈澱發生。過濾並先以5毫升丙酮再以3毫升之二乙醚清洗，隨即產生白色固體，經真空乾燥(50℃)隔夜，即可分離出1.2克(81%)1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌(+)-酒石酸。NMR遵從結構。元素分析：58.86%C、6.30%N、6.38%H(1：1鹽之理論值：58.91%C、6.25%N、6.29%H)
實施例10b 化合物I之L-(+)-酒石酸鹽特性
如實施例10a所製備，L-(+)-酒石酸鹽為結晶狀(XRPD)-參見圖13。其具有約171℃之熔點，在水中溶解度為~0.4毫克/毫升。
實施例11a 製備化合物I之D-(-)-酒石酸鹽
以溶於5毫升丙酮之0.5克D-(-)-酒石酸處理於丙酮之11.1毫升、0.30M 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶液。混合物在室溫中攪拌30分鐘，其間有沈澱發生。過濾並先以5毫升丙酮之後以3毫升之二乙醚清洗，產生白色固體，並真空(50℃)乾燥隔夜，可分離出1.0克(68%)1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌D-(-)-酒石酸鹽。NMR遵從結構。元素分析：58.90%C、6.26%N、6.35%H(1：1鹽之理論值：58.91%C、6.25%N、6.29%H)
實施例11b 化合物I之D-(-)-酒石酸鹽特性
如實施例11a中所製備，D-(-)-酒石酸鹽其為結晶狀(XRPD)-參見圖14。其具有約175℃之熔點，在水中溶解度為~0.4毫克/毫升。
實施例12a 製備化合物I之硫酸鹽
以2.2毫升之3M H2 SO4 (aq)處理於丙酮之11.1毫升、0.30M 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶液。混合物在室溫中攪拌30分鐘，然後在冰浴中攪拌4小時直至有沈澱發生。過濾並先以5毫升丙酮，再以3毫升之二乙醚清洗，隨即產 生白色固體，經真空乾燥(50℃)隔夜，可分離出0.51克(39%)1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌硫酸鹽。NMR遵從結構。元素分析：54.53%C、7.22%N、6.28%H(1：1鹽之理論值：54.52%C、7.07%N、6.10%H)
實施例12b 化合物I之硫酸鹽特性
如實施例12a所製備，硫酸鹽為結晶狀(XRPD)-參見圖15。其具有約166℃之熔點，在水中溶解度為~0.1毫克/毫升。
實施例13a 化合物I之磷酸鹽製備
將1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶解於丙酮中。取11.1毫升之0.3M此溶液，以0.2毫升之65% H3 PO4 (aq)處理。此混合物在室溫中攪拌30分鐘，隨後即有沈澱發生。過濾後，先以5毫升丙酮清洗，之後再以3毫升之二乙醚清洗，隨即產生白色固體，經真空乾燥(50℃)隔夜，可分離出1.23克(94%)1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌磷酸鹽。NMR遵從結構。元素分析：54.21%C、7.15%N、6.43%H(1：1鹽之理論值：54.53%C、7.07%N、6.36%H)
實施例13b 化合物I之磷酸鹽特性
如實施例13a所製備，磷酸鹽其為結晶狀(XRPD)-參見圖16。其熔點~224℃，在水中溶解度為~1毫克/毫升。
實施例14a 化合物I之硝酸鹽製備
以0.2毫升之16.5M HNO3 (aq)處理於丙酮之11.1毫升、0.30M 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌溶液。混合物在室溫中攪拌30分鐘，隨後即有沈澱發生。過濾並先以5毫升丙酮再以3毫升之二乙醚清洗，隨即產生白色固體，經真空乾燥(50℃)隔夜，即可分離出0.87克(73%)1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌硝酸鹽。NMR遵從結構。元素分析：59.80%C、11.67%N、6.51%H(1：1鹽之理論值：59.81%C、11.63%N、6.41%H)
實施例14b 化合物I之硫酸鹽特性
如實施例14a所製備，硫酸鹽為結晶狀(XRPD)-參見圖17。其不會熔化，但在約160℃放熱反應中會分解。水中溶解度為~0.8毫克/毫升。
實施例15 錠劑
以下實施例顯示可如何製備包含本發明化合物之錠劑的代表型實例。β 形式之氫溴酸鹽在所有實施例中被使用。
實施例15a
將63.55克的氫溴酸鹽、923.65克的乳糖350M、461.8克玉米澱粉和76.0克Kollidon VA64在推動器速度為1000rpm之Diosna PP1高速剪切攪拌機中混合2分鐘。隨後，將推動器速度降為800rpm，且在一分鐘內加入220克的水。團塊形成7分鐘並將所產生之細粒通過一孔徑4000μm之篩。使細 粒粒乾燥並通過一孔徑710μm之篩。1383.5克所產生之細粒與400克Avicel PH200和60克之Ac-Di-Sol混合。與15克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一200毫克之標的核心重量，與8毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於5毫克游離鹼之標的含量。
實施例15b
將317.75克的氫溴酸鹽、754.15克的乳糖350M、377.1克玉米澱粉和76.0克Kollidon VA64在推動器速度為1000rpm之Diosna PP1高速剪切攪拌機中混合2分鐘。隨後，將推動器速度降為800rpm，且在一分鐘內加入220克的水。團塊形成7分鐘並將所產生之細粒通過一孔徑4000μm之篩。使細粒粒乾燥並通過一孔徑710μm之篩。1386.2克所產生之細粒與400克Avicel PH200和60克之Ac-Di-Sol混合。與15克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一200毫克之標的核心重量，與8毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於25毫克游離鹼之標的含量。
實施例15c
將32.2克的氫溴酸鹽、944.82克的乳糖350M、472.4克玉米澱粉和76.0克Kollidon VA64在推動器速度為1000rpm之Diosna PP1高速剪切攪拌機中混合2分鐘。隨後，將推動器速度降為800rpm，且在一分鐘內加入220克的水。團塊形成7分鐘並將所產生之細粒通過一孔徑4000μm之篩。使細 粒粒乾燥並通過一孔徑710μm之篩。1317克所產生之細粒與400克Avicel PH200和60克之Ac-Di-Sol混合。與15克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一208毫克之標的核心重量，與8毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於2.5毫克游離鹼之標的含量。
實施例15d
將540.85克的氫溴酸鹽、953.00克的Pearlitol50C、296.22克玉米澱粉和70.5克Kollidon VA64在推動器速度為1000rpm之Aeromatic-Fielder PMA1高速剪切攪拌機中混合2分鐘。隨後，將推動器速度降為800rpm，且在一分鐘內加入241.87克的水。團塊形成7分鐘並將所產生之細粒通過一孔徑4000μm之篩。使細粒粒乾燥並通過一孔徑710μm之篩。1500克所產生之細粒與539.91克Avicel PH200和85.11克之Primojel混合。與10.64克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一125毫克之標的核心重量，與6毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於25毫克游離鹼之標的含量。
實施例15e
將270.45克的氫溴酸鹽、772.0克的Pearlitol 50C、386.41克玉米澱粉和70.5克Kollidon VA64在推動器速度為1000rpm之Aeromatic-Fielder PMA1高速剪切攪拌機中混合2分鐘。隨後，將推動器速度降為800rpm，且在一分鐘內加入195 克的水。團塊形成7分鐘並將所產生之細粒通過一孔徑4000μm之篩。使細粒粒乾燥並通過一孔徑710μm之篩。1200.3克所產生之細粒與425.5克Avicel PH200和68.09克之Primojel混合。與8.8克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一100毫克之標的核心重量，與6毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於10毫克游離鹼之標的含量。
實施例15f
將504.85克的游離鹼、552.95克的Pearlitol 50C、276.53克玉米澱粉和65.7克Kollidon VA64在推動器速度為1000rpm之Aeromatic-Fielder PMA1高速剪切攪拌機中混合2分鐘。隨後，將推動器速度降為800rpm，且在一分鐘內加入182克的水。團塊形成5.5分鐘並將所產生之細粒通過一孔徑4000μm之篩。使細粒粒乾燥並通過一孔徑710μm之篩。1250.7克所產生之細粒與443.31克Avicel PH200和70.8克之Primojel混合。與8.92克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一250毫克之標的核心重量，與8毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於50毫克游離鹼之標的含量。
實施例15g
將135.23克的氫溴酸鹽、863.2克的Pearlitol 50C、432.69克玉米澱粉和70.66克Kollidon VA64在推動器速度為1000rpm 之Aeromatic-Fielder PMA1高速剪切攪拌機中混合2分鐘。隨後，將推動器速度降為800rpm，且在一分鐘內加入195克的水。團塊形成5.5分鐘並將所產生之細粒通過一孔徑4000μm之篩。使細粒粒乾燥並通過一孔徑710μm之篩。1200克所產生之細粒與425.28克Avicel PH200和68.2克之Primojel混合。與8.58克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一100毫克之標的核心重量，與6毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於5毫克游離鹼之標的含量。
實施例15h
將67.6克的氫溴酸鹽、908.0克的Pearlitol 50C、453.9克玉米澱粉和70.51克Kollidon VA64在推動器速度為1000rpm之Diosna PP1高速剪切攪拌機中混合2分鐘。隨後，將推動器速度降為800rpm，且在一分鐘內加入195克的水。團塊形成5.5分鐘並將所產生之細粒通過一孔徑4000μm之篩。使細粒粒乾燥並通過一孔徑710μm之篩。1325克所產生之細粒與531.91克Avicel PH200和85.11克之Primojel混合。與10.64克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一207.8毫克之標的核心重量，與7毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於5毫克游離鹼之標的含量。
實施例15i
將2290.1克的氫溴酸鹽、17568克的無水磷酸氫鈣、8783克玉米澱粉和1510克共聚維酮在推動器速度為200rpm之Aeromatic-Fielder PMA1高速剪切攪拌機中混合3分鐘。隨後在推動器速度為150rpm，二分鐘內加入5130克的水。團塊形成15分鐘並將所產生之細粒通過一帶有過濾器，尺寸為9.525毫米、約2700rpm、運轉中之圓錐磨臼。使細粒粒乾燥並通過一帶有過濾器，尺寸為2.388毫米、約1500rpm、運轉中之圓錐磨臼。28747克所產生之細粒與11250克微晶纖維素，1350克羧甲基澱粉鈉(A型)和1800克之滑石混合。與450克硬脂酸鎂混合，潤滑摻合物，將粉末摻合物移至打錠機中。所製備之錠劑具有一125毫克之標的核心重量，與6毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於5毫克游離鹼之氫溴酸鹽標的含量。此外，所製備之錠劑具有一250毫克之標的核心重量，與8毫米之直徑，獲得之錠劑帶有相當於10毫克游離鹼之氫溴酸鹽標的含量。
實施例16 小鼠皮內福馬林試驗之疼痛效果
在此試驗模式中，小鼠之左後腳爪接受福馬林注射(4.5%,20微升)，福馬林注射所造成之刺激引起特有的二階段行為反應，以舔撫受傷角爪所花費時間數量量化。第一階段(~0-10分鐘)表現直接化學刺激和疼痛感，而第二階段(~20-30分鐘)被認為表現神經性源的疼痛。此兩階段以非活動性期間(quiescent period)分開，此期間小鼠行為恢復正常。試驗化合物減少疼痛刺激之有效性係藉計算兩階段中舔 撫受傷腳爪所花費時間之數量來評估。
在第二階段疼痛分數中(圖18b)，本發明化合物顯示一顯著之減低，表示抗神經性源疼痛具之功效。此外，在第一階段分數中(圖18a)，本發明化合物顯示一顯著之減低，表示在最高劑量較具止痛作用。總括而言，該些結果表示本發明化合物在疼痛異常之治療可能為有效的。
實施例17
20克之2-溴碘苯(71毫莫耳)和9.8克之2,4-二甲基硫酚(71毫莫耳)溶解於100毫升甲苯中。在324毫克Pd2 dba3 (0.35毫莫耳；1莫耳-%)和381毫克DPEPhos(0.71毫莫耳；1莫耳-%)前，溶液以氮氣沖洗。反應混合物攪拌5分鐘，其間其顏色由暗紅色轉變為橘色。添加8.7克KOBut (78毫莫耳)，且雜質混合物立即形成。將懸浮液在氮氣下加熱至100℃，1小時後，混合物冷卻至0℃並且攪拌2小時。混合物經矽藻土墊過濾。該濾塊以2 x 50毫升甲苯清洗且使混合之濾液揮發至得到21克橘-淡橘紅色油(產率99%)，以HPLC和GC-MS證實純度大於96%。
實施例18
將500毫升甲苯放置於帶有機械攪拌器之1升三頸圓瓶中，並且加入203毫克Pddba2 (0.35毫莫耳；0.1莫耳-%)和760毫克DPEPhos(1.5毫莫耳；0.4莫耳-%)。將暗紅色溶液以氮氣清洗5分鐘，添加100克之2-溴碘苯(353毫莫耳)和48.9克之2,4-二甲基硫酚(353毫莫耳)。加入43.6克KOBut (389毫莫耳)，產生放熱反應，溫度由20℃增加至36℃，同時地雜質混合物形成。懸浮液在氮氣下加熱至100℃。7小時後，該混合液冷卻至0℃並攪拌2小時，混合物經矽藻土墊過濾。濾塊以2 x 200毫升甲苯清洗後，並且與將混合之濾出液揮發，得到104克橘色油(產率105%)，以HPLC和GC-MS證實純度為97%。且NMR確定所欲結構。該油在室溫下凝固。
實施例19
在溶於50毫升乾燥甲苯之10克1-(2-溴-苯硫基)-2,4-二甲基-苯(34毫莫耳)溶液中加入7克之第三丁氧羰基-哌(38毫莫耳)，去除氮氣5分鐘，加入312毫克Pd2 dba3 (2莫耳-%)和637毫克rac-BINAP(3莫耳-%)，另行除氣5分鐘，添加3.9克But ONa(41毫莫耳)，並加熱至80℃，15個小時。此反應混合物冷卻至室溫，以20毫升之15%濃鹽水萃取兩次，以Na2 SO4 乾燥，再加入木炭，回流15分鐘。經矽藻土過濾和揮發，得到14.2克褐色油(4-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-BOC-哌)，藉NMR判定具95%純度。將此粗油溶解於200毫升之MeOH和20毫升之6M HCl(aq.)，並回流1小時，其HPLC顯示其已完全去保護。冷卻至室溫後，在真空中以旋轉揮發器移除曱醇。添加20毫升濃縮NaOH(測其pH為13-14)，其後該混合物與100毫升之EtOAc一起攪拌15分鐘。收集有機相並以30毫升之15%濃鹽水萃取兩次、 以Na2 SO4 乾燥，並添加於30毫升MeOH中之5.2克反丁烯二酸(44毫莫耳)。在加熱至回流期間，均質溶液形成，自此，進一步加熱期間或冷卻後立即發生快速沈澱。收集沈澱物，以20毫升之EtOAc和20毫升之丙酮清洗，在真空中乾燥，產生9.3克、總產率66%、以LC-MS分析具有99.5%純度之1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌反丁烯二酸鹽(22毫莫耳)白色粉末。
實施例20
將100克之1,2-二溴苯(424毫莫耳)和58.6克之2,4-二甲基硫酚(424毫莫耳)溶於800毫升甲苯中。在4.6克Pddba2 (8毫莫耳；2莫耳-%)和13.1克之rac-BINAP(21毫莫耳；5莫耳-%)之前，溶液以氮氣沖洗。反應混合液攪拌5分鐘，其間顏色由暗紅色變為橘色。添加61克之NaOBut (636毫莫耳)和200毫升之甲苯，雜質混合液立即形成。將懸浮液在氮氣下加熱至80℃。10小時之後，此混合液冷卻至60℃，加入於500毫升甲苯之102.6克第三丁氧羰基哌(551毫莫耳)與61克NaOBut (636毫莫耳)之漿。反應混合物以氮氣沖洗，添加另一部份之4.6克Pddba2 (8毫莫耳；2莫耳-%)和13.1克rac-BINAP(21毫莫耳；5莫耳-%)。此時，混合物另加熱至回流(110℃)6小時或直到HPLC顯示完全轉變。反應 混合物在冰上冷卻2小時後，經過矽藻土墊過濾。而濾塊以2 x 200毫升甲苯清洗，且將混合之濾出液揮發至242克紅油。該油溶於1000毫升之MeOH並緩慢加入115毫升之48-wt% HBr(aq.)。隨後加熱至回流2小時，其後HPLC分析已完全去保護。混合物冷卻，添加1000毫升之EtOA，並揮發移除MeOH。添加1000毫升之Et2 O造成沈澱。持續在室溫攪拌2小時，將泥質放置於-18℃冰箱中隔夜。過濾並以200毫升之Et2 O清洗兩次，在40℃真空乾燥後，產生172克褐色固體。在另行冷卻至室溫2小時之前，將褐色固體以1500毫升沸水處理1小時。過濾並在40℃真空乾燥整夜，產生98克之4-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌氫溴酸鹽(61%)。
實施例21
將102克之2-溴-碘苯(362毫莫耳)和50克之2,4-二甲基硫酚(362毫莫耳)溶於1000毫升甲苯中。此溶液添加81克之第三丁氧羰基哌(434毫莫耳)，接著加入2.08克之Pddba2 (1莫耳%)和4.51克rac-BINAP(2莫耳%)。混合液以氮氣沖洗5分鐘，添加於300毫升甲苯之87克NaOBut (905毫莫耳)黏質。懸浮液在氮氣下加熱至100℃隔夜。GCMS分析顯示完全轉換成中間產物(1-(2-溴-苯硫基)-2,4-二甲基-苯)，並另 增加溫度至回流(120℃)24小時。HPLC分析顯示已完全轉換成中間產物(1-BOC-4-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌)。反應混合物在冰上冷卻1小時後過濾混合物。濾塊以2 x 200毫升甲苯清洗並將混合濾液加入80毫升之48-wt% HBr(aq.)，隨後加熱至回流18小時，其後，以HPLC分析已完全去保護。混合物在冰上冷卻2小時並過濾。褐色固體溶解於含活化木炭(25克)之1000毫升沸水1小時，趁熱過濾並令其冷卻。以過濾並在40℃真空中乾燥整夜收集沈澱物，產生49克之4-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌之氫溴酸鹽(36%)白色固體。
實施例22
將500毫升甲苯放置於帶有機械攪拌器之1升三頸圓瓶中，加入809毫克Pddba2 (0.88毫莫耳；0.5莫耳-%)和952毫克DPEPhos(1.77毫莫耳；0.5莫耳-%)。暗紅色溶液以氮氣沖洗5分鐘後，添加100克之2-溴碘苯(353毫莫耳)和48.9克之2,4-二甲基硫酚(353毫莫耳)。加入43.6克KOBut (389 毫莫耳)，造成放熱反應，使溫度由20℃增加至42℃，同時雜質混合物形成且顏色由暗紅色轉變為橘色/褐色。懸浮液在氮氣下加熱至100℃。僅20分鐘後，HPLC分析顯示已完全轉換成中間產物(1-(2-溴-苯硫基)-2,4-二甲基-苯)。混合物冷卻至40℃，添加600毫升之15-wt% NaCl，並攪拌5分鐘。分離有機相且水相以2 x 200毫升甲苯清洗。混合之有機相以100毫升之2M HCl(aq.)、100毫升之15-wt% NaCl清洗，以Na2 SO4 乾燥，與活化之木炭(10克)回流15分鐘，經兩次過濾並揮發至107.3克橘-紅色油(103%)，以HPLC分析其純度為98%。
90克之橘-紅色油(307毫莫耳)溶於50毫升乾燥甲苯中，加入57克boc-哌(307毫莫耳)，去除氮氣5分鐘，加入1.4克Pd2 dba3 (1.53毫莫耳；0.5莫耳-%)和2.9rac-BINAP(4.6毫莫耳；1.5莫耳-%)。另行除氣2分鐘，添加35.4克But ONa(368毫莫耳)並加熱至80℃，18小時。HPLC顯示完全轉換且反應混合物冷卻至室溫，經過濾且濾塊以2 x 200毫升甲苯清洗。結合之過濾液以2 x 150毫升之15-wt% NaCl萃取兩次，以Na2 SO4 乾燥，添加木炭，回流30分鐘，過濾兩次且揮發至140.7克褐色油(4-[2-(2,4-二甲基-苯硫基]苯基-BOC-哌)。粗油溶解於300毫升之MeOH與200毫升之6M HCl(aq.)，並回流1小時，其後，HPLC顯示已完全去保護。冷卻至室溫後，以在真空中以旋轉揮發器移除曱醇，添加200毫升濃縮NaOH(測其pH為13-14)，其後該混合物與1000毫升之EtOAc一起攪拌15分鐘。收集有 機相並以300毫升之15%濃鹽水萃取兩次、以Na2 SO4 乾燥，並添加於300毫升MeOH中之46.3克反丁烯二酸(399毫莫耳)。混合物加熱至回流，冷卻至室溫並放置在冰箱(-18℃)中隔夜。收集沈澱物，以100毫升之EtOAc和100毫升之丙酮清洗，在真空中(50℃)乾燥，產生103.2克、總產率81%、以LC-MS分析具有99%純度之1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌反丁烯二酸鹽(249毫莫耳)白色粉末。此反丁烯二酸鹽利用EtOAc/H2 O/濃縮NaOH轉化成游離鹼。有機相以濃鹽水清洗、以Na2 SO4 乾燥，經過濾且將34毫升之48-wt% HBr(aq.)加入濾液中造成白色固體沈澱。收集固體，以1000毫升沸水處理，冷卻至室溫後稠狀物形成。以過濾並在真空中(50℃)乾燥，收集終產物(1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌氫溴酸鹽)，產生83克之白色粉末(總產率71%)、CHN(teo.)56.99；6.11；7.39；CHN(found)57.11；6.15；7.35。
實施例23
815克之NaOBut (8.48莫耳)、844克之哌(9.8莫耳),6.6克之Pd(dba)2 (11.4毫莫耳)和13.6 rac-BINAP(21.84毫莫耳)與4升之甲苯攪拌50分鐘。840克之2-溴-碘苯(2.97莫耳)接著與1.5L之甲苯一起加入並攪拌30分鐘。390.8克之2,4- 二甲基硫酚(2.83莫耳)最後加入1.5升之甲苯。懸浮液加熱至回流持續5小時。此反應混合物隔夜冷卻。加入2升水並攪拌1小時，混合物經助濾器過濾。濾液接著以3 x 1升濃鹽水清洗。混合水相以600毫升甲苯萃取。混合之甲苯相接著加熱至70℃，接著添加329.2毫升之48-wt% HBr(aq.)和164.6毫升之水。混合物冷卻至室溫整夜，藉過濾和真空中乾燥(60℃)收集終產物(1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]-哌氫溴酸鹽)，產生895克(產率84%)。
實施例24
40.76克之NaOBut (424.1莫耳)、0.33克之Pddba2 (0.57毫莫耳)和0.68克之rac-BINAP(1.09毫莫耳)與200毫升之甲苯一起攪拌。將42克之2-溴-碘苯(362毫莫耳)和19.54克之2,4-二甲基硫酚(362毫莫耳)與50毫升之甲苯加入。懸浮液加熱至回流且回流持續整夜。HPLC分析顯示完全轉換成中間產物(1-(2-溴-苯硫基)-2,4-二甲基-苯)。反應混合物冷卻至室溫並經助濾器過濾。將濾液加入含40.76克之NaOBut (424.1毫莫耳)、42.2克之哌(489.9毫莫耳)、0.33克之Pddba2 (0.57毫莫耳)和0.68克之rac-BINAP(1.09毫莫耳)之混合物，並加熱至回流2小時。反應混合物冷卻整夜。加入100毫升水而後水相分離。有機相經助濾器過濾，且濾 液接著以3x 80毫升之濃鹽水清洗。混合之水相接著以50毫升甲苯萃取。混合之甲苯相接著加熱至70℃並添加16.5毫升之48-wt% HBr(aq.)和8.25毫升之水。此混合物冷卻至室溫整夜。藉過濾和真空中乾燥(60℃)收集終產物(1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌氫溴酸鹽)，產生40.18克之灰白色粉末(產率75%)。
實施例25
40.76克之NaOBut (424.1莫耳)、0.33克之Pddba2 (0.57毫莫耳)和0.68克之rac-BINAP(1.09毫莫耳)與200毫升之甲苯一起攪拌。將42克之2-溴-碘苯(148.5毫莫耳)和19.54克之2,4-二甲基硫酚(141.4毫莫耳)與50毫升之甲苯加入。懸浮液加熱至回流且回流持續整夜。HPLC分析顯示完全轉換成中間產物(1-(2-溴-苯硫基)-2,4-二甲基-苯)。反應冷卻至50℃且加入42.2克之哌(489.9毫莫耳)以及100毫升之甲苯。混合物加熱至回流4小時。反應混合物冷卻至室溫整夜。加入100毫升水後，並以助濾器過濾反應混合物。濾塊接著以50毫升甲苯清洗。
分離水相且有機相接著以3x 25毫升之濃鹽水和25毫升的水清洗。混合之水層接著以30毫升甲苯萃取。混合之甲苯相接著加熱至70℃並添加16.46毫升之48-wt% HBr(aq.)和8.23毫升之水。混合物冷卻至室溫整夜。藉過濾和真 空中乾燥(60℃)收集(1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌氫溴酸鹽)，產生46.8克(產率87%)。
圖1：游離結晶鹼之X射線粉末繞射圖(XRPD)。
圖2：α 形式氫溴酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖3：β 形式氫溴酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖4：γ 形式氫溴酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖5：氫溴酸鹽半水合物之X射線粉末繞射圖。
圖6：乙酸乙酯溶劑合物與α 形式氫溴酸鹽混合物之X射線粉末繞射圖。
圖7：氫氯酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖8：氫氯酸鹽單水合物之X射線粉末繞射圖。
圖9：甲磺酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖10：反丁烯二酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖11：順丁烯二酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖12：內消旋酒石酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖13：L-(+)酒石酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖14：D-(-)酒石酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖15：硫酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖16：磷酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖17：硝酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖18：本發明化合物在皮內福馬林試驗之效果。X軸顯示化合物投予數量；Y軸顯示花在舔撫角爪之時間數量 (秒)。圖18a：在0-5分鐘期間之反應；圖18b：在20-30分鐘期間之反應。

Claims (19)

  1. 一種呈結晶形式之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基(dimethylphenylsulfanyl))-苯基]哌氫溴酸鹽的化合物，該化合物在6.89±0.1、9.73±0.1、13.78±0.1與14.64±0.1(°2θ)具有XRPD反射。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，該化合物具有一如圖3所顯示之XRPD。
  3. 一種呈錠劑用於口服之醫藥組成物，其包括根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物和一醫藥上可接受之賦形劑。
  4. 根據申請專利範圍第3項之組成物，該組成物為一由濕式製粒所製備之錠劑且包括無水磷酸氫鈣、玉米澱粉、PVP-VA共聚物、微晶型纖維素、羧甲基澱粉鈉、滑石與硬脂酸鎂。
  5. 一種根據申請專利範圍第1至第2項中任一項之化合物之用途，其係用於製備治療情感異常、抑鬱、重度抑鬱症、產後抑鬱症、焦慮、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、強迫症、恐慌症、恐慌發作、恐懼症、社交恐懼症、空曠恐懼症、應力性尿失禁、嘔吐、IBS、進食異常、慢性疼痛、部份回應(partial responders)、抗治療抑鬱、阿茲海默症、認知損傷、ADHD、憂鬱病、PTSD、熱潮紅、睡眠呼吸中止、酒精，尼古丁或醣類成癮、物質濫用或酒精或藥物濫用之呈錠劑用於口服之藥劑。
  6. 一種製備下式化合物之方法， 該方法包含將化合物Ⅱ ，其中R’代表氫或單價金屬離子，與式Ⅲ之化合物 ，其中X1 和X2 獨立地代表鹵素，以及式Ⅳ之化合物 ，其中R代表氫或一保護基，在溶劑、鹼與一由鈀源以及膦配基組成之鈀催化劑的存在下，在溫度60℃和130℃之間反應。
  7. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在第一反應中反應，其中該第一反應之反應產物 係選擇地純化，接著隨後與化合物Ⅳ反應。
  8. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中化合物Ⅱ、化合物Ⅲ與化合物Ⅳ在方法開始時係混合在一起。
  9. 根據申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其中X1 與X2 獨立地代表Br或I。
  10. 根據申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其中該溶劑為非質子性溶劑。
  11. 根據申請專利範圍第6至第8項中任一項之方法，其中鈀源係選自Pddba2 、Pd(OAc)2 和Pd2 dba3 。
  12. 根據申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其中該膦配基係選自2,2’-雙-二苯膦酸基-[1,1’]二萘基(2,2'-bis-diphenylphosphanyl-[1,1']binaphtalenyl)(rac-BINAP)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)(DPPF)、雙-(2-二苯膦苯基)醚(bis-(2-diphenylphosphinophenyl)ether)(DPEphos)、三-第三丁基膦(Fu’s鹽)、聯苯-2-基-二-第三丁基膦、聯苯-2-基-二環己基膦、(2’-二環己基膦酸基-聯苯-2-基)-二甲基-胺、[2’-(二-第三丁基膦酸基)-聯苯-2-基]-二甲基-胺與二環己基-(2’4’6’-三丙基-聯苯-2-基)-膦(phosphane)。
  13. 根據申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其中該鹼係選自NaO(t-Bu)、KO(t-Bu)、Cs2 CO3 、DBU和DABCO。
  14. 根據申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其中R代表氫。
  15. 根據申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其中R代表一選自Boc、Bn、Cbz、C(=O)Oet和Me之保護基。
  16. 根據申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其中R’係氫。
  17. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中將2-5當量NaO(t-Bu)、2-5當量哌、0.2-0.6莫耳% Pddba2 與0.6-1莫耳% rac-BINAP分散於甲苯中以獲得混合物A’，將1當量之2-溴-碘苯加入混合物以獲得混合物B’，將1當量之2,4-二甲基硫酚加入混合物且產生之混合物加熱至回流3-7小時以獲得1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該產生之混合物加熱至回流4-6小時，且該方法隨後為接續步驟，其中該獲得產物更進一步與HBr水溶液反應以獲得相對應之氫溴酸加成鹽。
  19. 一種製備1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌氫溴酸加成鹽之方法，其中將2-5當量的NaO(t-Bu)、2-5當量的哌、0.2-0.6莫耳% Pddba2 和0.6-1莫耳% rac-BINAP分散於甲苯中以獲得混合物A’，將1當量之2-溴-碘苯加入該混合物以獲得混合物B’，將1當量之2,4-二甲基硫酚加入混合物且產生之混合物加熱至回流4-6小時以獲得1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌，其進一步與氫溴酸水溶液反應。
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