CN110022869A - 用于皮肤和/或毛发修复的5-羟色胺1b受体刺激剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和美容目的的皮肤和/或毛发修复领域。本发明更具体地涉及刺激5‑羟色胺1B受体用于增强皮肤和/或毛发修复用途的药剂。

Description

用于皮肤和/或毛发修复的5-羟色胺1B受体刺激剂
引言
本发明涉及用于治疗和美容目的的皮肤和/或毛发修复领域。本发明更具体地涉及刺激5-羟色胺1B受体用于改善或增强皮肤和/或毛发修复用途的药剂。
创伤性损伤在欧洲和美国是死亡的主要原因，此外，在常规医疗护理过程中每年都会造成数百万个手术伤口(Sen等人,2009)。促进这些损伤愈合并最小化患者的美学影响和最大化恢复组织功能仍然是临床护理的核心问题。尽管健康个体的轻微损伤通常愈合良好，但是较大损伤或存在多种生理或常见疾病状态(包括年龄、感染、糖尿病/血管疾病和癌症)可能以目前难以理解的方式对愈合过程产生负面影响。此外，病理性瘢痕形成(包括肥厚性瘢痕形成和更极端的瘢痕疙瘩形成)的潜在机制是难以捉摸的，目前缺乏有效的治疗选择(Reish和Eriksson,2008)。
在人口统计学上，患有慢性伤口和愈合状况受损的患者数量正在达到流行病的比例，并且在人类健康和经济方面将变得甚至更加沉重(Brem和Tomic-Canic,2007)。因此，寻找治疗不愈合的伤口或加速急性伤口修复并减少疤痕形成的新疗法至关重要。
作为外部屏障，皮肤是最受一系列外部应力因素挑战的器官，该外部应力导致频繁的细胞和屏障损害。因此，皮肤已经形成一套复杂机制来保护自身并在受损时恢复组织的完整性，而不会导致败血症。在实验上，由于其可接近性，皮肤是研究组织损害和修复过程中的响应机制的最佳器官之一。这种皮肤研究的发现已有助于揭示再生生物学中新型的基本原理。在正常生理条件下，功能性表皮屏障的恢复是高效的，而较深真皮层的产后修复则不那么高效，导致原始组织结构和功能显著丧失的瘢痕形成。当正常修复响应不能正常工作时，有两个主要结果：溃疡性皮肤缺陷(慢性伤口)或过度瘢痕形成(肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩)。这种瘢痕和反复性瘢痕也发生在许多慢性炎性或自身免疫性障碍中，或者甚至发生在患有特定精神障碍(如孤独症谱系障碍(ASD))的患者的自身瘢痕中；其经过适当的治疗可以缓解或者甚至治愈，但会使皮肤发红，不能美观地修复。如下文充分描述的，本发明提供了加速组织和皮肤修复并改善功能以及改善组织和皮肤结构至导致显著恢复原始和天然的外观、结构、功能或两者的程度的解决方案。
皮肤是研究再生过程的一个非常有趣的范例，因为它具有令人难以置信的再生能力和容易的可接近性，并且揭示了再生生物学中的许多基本过程原理。因此，本领域需要鉴定能够再生皮肤的新型药剂，不仅用于治疗目的，即用于治疗皮肤的任何损失、损害或损伤(例如瘢痕、烧伤或伤口)，而且还用于美容目的。如下所述的本发明提供了延迟或减缓皮肤老化以促进干细胞加速组织或皮肤天然重建或替换的解决方案。更具体地，本发明在有利于组织或皮肤替换的天然或诱导的老化之间取得平衡，并没有观察到干细胞库的耗尽。
此外，皮肤的一个重要部分是毛发。毛发生长需要真皮和表皮细胞之间的诱导相互作用，并发生在整个成年生命周期中，为研究哺乳动物信号传导途径提供了独特的可用系统。正常的毛发生长需要维持活跃毛囊球茎区中多能表皮细胞的增殖和分化之间的微妙平衡。毛囊表皮细胞分化缺陷可导致毛发损失疾病，例如普秃(Ahmad等人,1998)。因此，本领域需要鉴定能够刺激毛发生长的新型药剂，不仅用于治疗病理性毛发损失(例如秃头症)，而且还用于促进美容目的的天然毛发生长。
到目前为止，已经对促进毛发生长的化合物或植物提取物进行了许多权利保护，其实际上仅能导致减缓毛发损失的最佳情况。最有名的具有这种效果的化合物是stemoxydin、亚美尼斯(aminexil)、米诺地尔(minoxidin)和非那司提(Finasterin)。例如，关于stemoxydin，约100名患者在90天内显示出平均1500根新毛发，这与每天生长50至100根新毛发的正常平均值相比为+4％。因此，该技术领域的结果仍存在很大的改善空间。事实上，头皮和毛发的治疗终点是相当有预防性的，以减缓天然和诱导的头发随时间而减少或损失。本发明人鉴定了一类新的化合物，其在加速干细胞活化中解决了这种预防性需要(单独或与上述分子如stemoxidine组合)。
关于上述内容，本发明人确实已经首次观察并证明了直接或间接刺激5-羟色胺1B受体的药剂(即本文的氟西汀和沃替西汀)在诱导小鼠皮肤损伤后可引发皮肤再生，并且还可促进剃毛小鼠的毛发生长。
这些结果非常有前景，并为开发可促进和/或加速皮肤和/或毛发修复的新型药物和化妆品铺平了道路。
发明详述
除非另有说明，否则结合本发明所用的科学和技术术语应该具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则本文所用的命名法以及分子生物学、细胞培养和药理学技术是本领域公知和常用的那些。此类技术在文献中有充分解释(参见Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology,编辑John Wiley&Sons,Inc.New York,2013；Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,MackPublishing Co.,宾夕法尼亚州伊斯顿,2012)。
整个说明书中提供了定义。
根据本文所述的本发明的不同方面和实施方案，“受试者”或“宿主”是指具有血清素能系统的受试者，所述系统更特别地包含5-羟色胺受体，尤其包括5-羟色胺1B受体。因此，所述受试者优选包括动物和人。此外，在本发明的上下文中，该受试者优选不患有或未治疗偏头痛、头痛和/或精神障碍(例如抑郁症、焦虑症或双相情感障碍等等)。
通过参考以下详细描述(包括本发明的优选实施方案和本文包括的实施例)可以更容易地理解本发明。
根据本发明的应用
如上所述，本发明人已经发现，作为血清素再摄取的公知抑制剂的沃替西汀或氟西汀的给药加速受伤小鼠的伤口闭合并且在剃毛后增加毛发生长。有趣的是，当在相同的时间范围内评估时，使用沃替西汀的伤口愈合和毛发生长大于使用氟西汀的伤口愈合和毛发生长。本发明人进一步确定了这些抑制剂通过5-HT1BR血清素受体介导这些作用。
本发明涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂作为皮肤和/或毛发修复的增强剂的治疗用途和5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于增强皮肤和/或头发修复的美容用途。
更确切地说，本发明涉及如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂在制造用于增强皮肤和/或毛发修复的药物或化妆品组合物中的用途。换言之，本发明涉及用于修复皮肤和/或毛发或用于增强皮肤和/或毛发修复的方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的步骤。
皮肤和/或毛发修复的“增强剂”或“增强”在本文中意指促进和/或加速天然发生在活受试者中的皮肤和/或毛发修复。
“皮肤修复”或“皮肤再生”在本文中意指作为活受试者皮肤的一部分的细胞或组织(例如能够分化成完全成熟的皮肤细胞的干细胞)的修复或再生。如下文实施例所示，可以通过测量皮肤活检样品的再上皮化和/或肉芽组织形成的程度或通过本领域的任何其他常规方法来评估皮肤的再生(Zhang等人,2015；Braiman-Wiksman等人,2007)。上述预期用途涵盖了瘢痕或重复性瘢痕的治疗。这些瘢痕可能是自身造成的，也可能是由慢性炎性或自身免疫性障碍引起的。在一个实施方案中，“自身瘢痕”是划伤、蚀刻、灼烧或表面切割设计、图片或文字进入皮肤，作为永久性身体修饰的纹身。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有特定精神障碍或患有ASD的患者的自身造成的皮肤损伤(SISL)的用途或方法，其包括给予适量的如本文所定义的5-HT1BR活化剂。本发明更具体地涉及在具有强迫性和冲动性皮肤抠抓、冲动控制障碍、强迫症谱系障碍、拔毛发癖、自伤皮炎(dermatitisartefacta)、人为性皮炎、痤疮以及神经质和心因性表皮脱落的患者中给药。在一个具体实施方案中，治疗是全身性的或局部性的，并且适用于之前未用5-HT1BR活化剂(例如像氟西汀或沃替西汀)治疗的患者。
如下文充分描述的，本发明提供了加速组织和皮肤修复并改善功能以及改善组织和皮肤结构至导致显著恢复组织和皮肤的原始和天然的外观、结构、功能或它们三者的显著程度的解决方案。
应用于上文定义的SISL患者，本发明的化合物可以单独以贴剂、乳膏、软膏、创可贴或橡皮膏形式作为皮肤局部治疗来给予或者与所述化合物的全身性给药组合给予。因此，本发明涉及试剂盒，其包含用于本文所定义的药剂的局部给药的第一产品和用于本文所定义的药剂的全身性给药的第二产品，其中第一产品和第二产品都被包装用于患者同时、单独或伴随使用。
在一个一般实施方案中，本发明提供了5-HT1BR活化剂(例如氟西汀或沃替西汀)以延迟或减缓皮肤或毛发老化来促进干细胞加速组织、毛发或皮肤的天然重建或替换。更具体地，本发明在有利于组织或皮肤替换的天然或诱导的老化之间取得平衡，并没有观察到干细胞库的耗尽。在这方面中，本发明涉及用于加速组织、毛发或皮肤修复以改善功能以及改善组织、毛发或皮肤结构至导致显著恢复原始和天然的外观、结构、功能或它们三者的程度的方法。
“显著恢复组织、毛发或皮肤的原始和天然的外观、结构、功能(或它们三者)”在本文中意指并且例如在一段时间后毛发数量增加了至少4％、5％或10％，毛发损失率减慢了至少10％或20％，谜语深度(depth of riddle)减少了至少10％、20％或甚至30％，组织功能恢复了至少10％、20％或甚至30％。
“毛发修复”或“毛发再生”在本文中意指作为活受试者毛发一部分的细胞或组织的修复或再生。毛发修复或再生更特别地可以通过毛发生长发生。
术语“毛发生长”在本文中被定义为在身体的任何部位维持、诱导或刺激活受试者中的毛发产生或发生。此术语可以涵盖缺陷毛发的生长、毛发周期中生长期的延长和/或毫毛到终毛的转化。然而，毛发尺寸和/或毛囊长度的增加并不总是与毛发生长有关。如下文实施例所示，可以通过评估皮肤颜色或通过本领域的任何其他常规方法来评估毛发生长(Müller-等人,2001)。
根据一个优选实施方案，所述皮肤和/或毛发修复或再生是由受试者的外部皮肤和/或毛发损失、损害或损伤诱导的，或换言之与在受试者中已故意诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤有关。
因此，在本发明的上下文中，所述皮肤和/或毛发损失、损害或损伤可以是受试者固有的，或者在所述受试者中自愿被诱导的。例如，受试者可以(固有地)患有病理性病症并且希望修复由所述病症引起的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤，或者受试者未患有病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤并且希望(自愿)诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤以便促进天然皮肤和/或毛发修复。
在一个具体方面中，本发明涉及本文所定义的药剂用于减缓毛发损失的用途或该药剂用于减缓毛发损失的治疗或预防方法。与未治疗的受试者相比，毛发数量增加+4％在本领域中被认为是毛发损失的显著减缓。这涵盖了随时间天然和诱导的毛发减少或损失。本发明还涉及所述药剂用于加速组织、毛发或皮肤中干细胞活化的方法或用途。没有耗尽干细胞库的这种动员允许根据本发明的用途、方法和/或组合物应用数周、数月或甚至数年。
对于毛发，上述方法和用途可以在相同产品中或者在单独产品中作为包装与本领域已知的对毛发强度或更新具有有益效果的任何和所有活性成分或补充剂组合。这些成分可以是例如stemoxydin、亚美尼斯、米诺地尔或非那司提以及锌、镁、维生素或氨基酸(例如精氨酸)或天然提取物。本发明还涵盖了如本文所定义的药剂的患者全身性给药，该患者对于5HT1BR活化剂是初试的如下所详述，优选配制或修饰所述全身性药剂以便不穿过血脑屏障(BBB)。可以将全身性给药产品与如本文所定义的局部治疗产品一起包装以用于所有患者。
对于皮肤，上述方法和用途可以在相同产品中或者在单独产品中作为包装与本领域已知的对皮肤强度、拉伸、水化或更新具有有益效果的任何和所有活性成分或补充剂组合。这些成分可以是例如透明质酸、维生素、氨基酸(例如精氨酸)或天然提取物。本发明还涵盖了如本文所定义的药剂的患者全身性给药，该患者对于5HT1BR活化剂是初试的。如下所详述，优选配制或修饰所述全身性药剂以便不穿过血脑屏障(BBB)。可以将全身性给药产品与如本文所定义的局部治疗产品一起包装以用于所有患者。
上述产品或产品包装也可用于需要深度修复的组织，例如像严重烧伤或伤口、或重复性受伤例如褥疮(bedcar)，特别是在老年人或床上固定的人坏死之前。用于局部给药的产品适用于需要皮肤移植的重要区域或接受头皮移植作为预处理、后处理或两者的患者。
在另一个具体方面中，本发明涵盖了如本文所定义的药剂的全身性给药或在植入之前、之后(或两者)接受皮肤、组织或头皮植入的区域的局部给药。在一个实施方案中，还可以在外科手术前用所述药剂预处理诸如皮肤或头皮等移植材料。
在本申请中，术语“包装”，“包装产品”和“包装的产品”可互换使用。
在另一个具体方面中，本发明涵盖了试剂盒或包装，其中本发明的化合物可以单独以贴剂、乳膏、软膏、创可贴或橡皮膏形式作为皮肤局部治疗来给予或者与所述化合物的全身性给药组合给予。因此，本发明涉及试剂盒或包装，其包含用于本文所定义的药剂的局部给药的第一产品和用于本文所定义的药剂的全身性给药的第二产品，其中第一产品和第二产品都被包装用于同时、单独或伴随使用；并且其中配制第一产品用于在植入之前、之后(或两者)接受皮肤、组织或头皮植入的区域的局部给药，配制第二产品用于在待治疗的区域的全身性给药，例如口服途径或皮下(sc)注射。在一个实施方案中，还可以在外科手术前用所述药剂预处理诸如皮肤或头皮等移植材料，并且该移植材料可以作为第三产品添加到包装中。本发明还涉及试剂盒或包装产品，其包含如上所述的第一产品和第三产品或第二产品和第三产品。本发明还涉及如上所述的第三产品，其包含配制用于皮下给药的刺激5-HT1BR的药剂(例如氟西汀或沃替西汀)并预先含有注射器或空注射器。所述第三产品可含有填充有所述刺激剂的注射器(下文称为“预含注射器”)或空注射器。此产品可用于在植入到患者之前离体预处理移植物，或用于在外科手术发生之前在供体受试者或待移植到患者的区域体内制备移植物。
本发明涉及“预含注射器”，其包含有效量的如本文所定义的刺激5-HT1BR的药剂以加速组织、毛发或皮肤修复而改善组织、毛发或皮肤功能或改善组织、毛发或皮肤结构至导致显著恢复组织、毛发或皮肤的原始和天然的外观、结构或功能或它们三者(外观、功能和结构)的程度。在一个方面中，配制含在注射器中的流体用于皮下给药。在一个实施方案中，此包装包含刺激剂氟西汀或沃替西汀。本发明还包括预含注射器，其包含有效量的本文所定义的药剂以加速组织、毛发或皮肤修复而改善组织、毛发或皮肤功能或改善组织、毛发或皮肤结构至导致显著恢复组织、毛发或皮肤的原始和天然的外观、结构或功能或它们三者(外观、功能和结构)的程度。优选地，注射器中的药剂是氟西汀或沃替西汀；并且，注射器能以包装形式提供，该包装包含至少6、12或24个如上文所定义的预含注射器。
“显著恢复组织、毛发或皮肤的原始和天然的外观、结构或功能(或它们三者)”在本文中意指并且例如在一段时间后毛发数量增加了至少4％、5％或10％，毛发损失率减慢了至少10％或20％，谜语深度减少了至少10％、20％或甚至30％，组织功能恢复了至少10％、20％或甚至30％。
根据一个优选实施方案，所述皮肤和/或毛发损失、损害或损伤由所述受试者的病理性病症引起。在这种情况下，所述皮肤和/或毛发损失、损害或损伤被称为“病理性的”。
在这个优选实施方案中，本发明涉及用于治疗病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤用途的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂。
“治疗”在本文中意指预防、改善、抑制或治愈缺陷、功能障碍、疾病或其他有害过程，包括那些干扰治疗和/或由治疗产生的过程。
术语“病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤”涵盖不是由天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤引起的任何类型的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。这种皮肤和/或毛发损失、损害或损伤会影响患有所述损失、损害或损伤的受试者的健康和/或完整性。例如，皮肤和/或毛发的病理性损失、损害或损伤可以由疾病或障碍引起，和/或由皮肤和/或毛发的创伤或损伤引起。在后一种情况下，所述创伤或损伤优选是实质性的。此外，所述病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤在本文中也称为“被动皮肤和/或毛发损失、损害或损伤”，因为它是受试者固有的(即不是自愿诱导的)。
病理性皮肤损失、损害或损伤的例子包括但不限于皮肤发红或疼痛、受刺激的皮肤、水疱、伤口(例如开放性伤口、闭合性伤口、急性伤口或慢性伤口)、烧伤、脓肿、褥疮和/或皮肤溃疡。
伤口是特别优选的待根据本发明修复的病理性皮肤损失、损害或损伤。因此，本发明优选涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于增强修复、修复或愈合有需要的受试者的伤口的用途。更确切地说，本发明涉及如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂在制造用于增强修复、修复或愈合有需要的受试者的伤口的药物中的用途。换言之，本发明涉及用于增强修复、修复和/或愈合有需要的受试者的伤口的方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的步骤。
病理性毛发损失、损害或损伤的例子包括但不限于秃头症和相关障碍。秃头症更具体地是指通常存在皮肤区域中的毛发的病理性部分或全部损失。它通常发生在毛发周期受到干扰时，例如由于遗传因素、局部或全身性疾病、发热病症、激素问题和药物的副效应。最常见的现象是由于细胞增殖停止导致了毛发生长周期或生长期的缩短。这导致退行期的早期发作，并因此导致毛囊与真皮乳头分离的休止期期间毛发中大量毛发的脱落。秃头症具有大量病因，包括遗传因素、衰老、局部和全身性疾病、发热病症、精神压力、激素问题和药物的副效应。已经鉴定了不同类型的秃头症，其包括但不限于雄激素性秃头症、全秃、普秃、须秃(alopecia barbae)、粘蛋白性秃头症、绝经后秃头症、妊娠后秃头症、疾病诱导的秃头症(例如由感染、皮肤病、肿瘤、内分泌失调、代谢失调、营养失调引起的)、药物诱导的秃头症(也称为医源性秃头症，例如由化疗引起的)、毒性秃头症、应激诱导的秃头症、瘢痕性秃头症或瘢痕化秃头症、斑秃或布罗克假斑秃(pseudopelade of Brocq)、先天性秃头症、生长期脱发、休止期脱发、拉扯性秃头症和拔毛发癖。
秃头症是特别优选的待根据本发明修复或治疗的病理性毛发损失、损害或损伤。因此，本发明优选涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于治疗或修复有需要的受试者的秃头症的用途。本发明还涉及用于治疗或修复有需要的受试者的秃头症用途的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂。换言之，本发明涉及用于治疗或修复有需要的受试者的秃头症的方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的步骤。
根据本发明更特别优选的秃头症是涉及头皮炎症的秃头症，例如瘢痕化秃头症。
根据另一个优选实施方案，所述皮肤和/或毛发损失、损害或损伤由对受试者施加故意行为而引起。在这种情况下，所述皮肤和/或毛发损失、损害或损伤被称为“诱导性的”。
优选地，在受试者中(例如机械地)诱导所述皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。实际上，本发明人已经发现，当与5-HT1 BR刺激剂的给药组合进行皮肤和/或毛发损失、损害或损伤时，可以大大加速皮肤和/或毛发的修复。如果希望单独减弱和/或抵抗天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤(例如皮肤老化或天然毛发损失)，则这种优选实施方案是特别有利的。
在这个优选实施方案中，本发明涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于修复诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的用途。
术语“诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤”在本文中涵盖不是由天然过程引起，并且不影响或基本上不影响受试者的健康和/或完整性的任何类型皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。也就是说，受试者不患有病理性皮肤损失、损害或损伤。优选地，受试者是健康的。
在本发明的另一个实施方案中，在患有病理性皮肤损失、损害或损伤或自身造成的皮肤损伤(SISL)的受试者中(例如机械地)诱导所述皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。在这种情况下，本发明涉及用于修复患有如上所定义的病理性皮肤损失、损害或损伤或SISL的受试者的诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤用途的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂。
此外，所述诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤在本文中也称为“主动皮肤和/或毛发损失、损害或损伤”，因为它是受试者自愿诱导的(即不是所述受试者固有的)。
“诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤”可通过使用机械和/或物理手段获得，例如磨皮、切口、注射、穿孔、脱皮、脱毛或剃毛、电刺激、激光、毛发移植或皮肤移植或外科手术。
诱导适合于本发明目的的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段的例子包括但不限于磨皮(例如微磨皮或微晶磨皮)、切口(例如微切口)、注射(例如显微注射)、穿孔(例如微穿孔)、脱皮、脱毛或剃毛、电刺激、激光、毛发移植或皮肤移植、外科手术及其组合。
“有效量”更特别地意指本发明的药剂以足以提供其指示效果(即皮肤和/或毛发修复)的量给予，该效果可以如上所述进行评估。例如，所述5-HT1BR刺激剂能以约5mg/kg与约30mg/kg之间、优选约10mg/kg与约25mg/kg之间、更优选约15mg/kg与约20mg/kg之间、最优选约18mg/kg的有效量给予受试者，特别是如果口服给予所述药剂的话。然而，根据另一个优选实施方案，所述5-HT1 BR刺激剂能以约0.5μM与约100μM之间、优选1μM与约50μM之间、更优选约5μM与约25μM之间、最优选约10μM的有效量给予受试者，特别是如果外用(topically)给予所述药剂的话。通过本领域常规方法确定待递送的5-HT1 BR刺激剂的所需量在本领域技术人员的技术范围内。
根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂也可以用于治疗或化妆品组合物，其可以包含一种或多种另外的活性剂。
因此，在另一个方面中，本发明进一步提供了用于用作皮肤和/或毛发修复增强剂用途的治疗组合物，其中所述组合物包含至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和至少一种可接受的赋形剂。具体地，所述组合物用于增强皮肤和/或毛发修复；或修复皮肤和/或毛发损失、损害或损伤；或治疗病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤(如秃头症)用途。
更确切地说，本发明涉及所述组合物在制造用于增强修复、治疗或修复病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的药物中的用途。
在另一个方面中，本发明进一步提供了化妆品组合物用于增强受试者的皮肤和/或毛发修复或修复受试者的皮肤和/或毛发、或再生受试者的皮肤和/或毛发的用途，该化妆品组合物包含至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和至少一种可接受的赋形剂。
本发明还提供了化妆品组合物用于再生皮肤和/或毛发或修复或增强修复诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的用途，该化妆品组合物包含至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和至少一种可接受的赋形剂。
更确切地说，本发明涉及所述组合物在制造用于再生皮肤和/或毛发或修复或增强修复非病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的化妆品组合物中的用途。
换言之，本发明涉及用于再生皮肤和/或毛发或修复或增强修复皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的美容方法，其包括向所述受试者给予有效量的所述组合物的步骤。
包含在所述组合物中的“可接受的赋形剂”是无活性或惰性的，因此是无毒的组分，因为它没有生理作用，并且可用于改善所述组合物的特性，例如保质期、在施用部位的保留时间、消费者接受度等。此类赋形剂包括但不限于表面活性剂(阳离子、阴离子或中性)；表面稳定剂；其他增强剂(如防腐剂、润湿剂或乳化剂)；溶剂；缓冲剂；盐溶液；分散介质；等渗和吸收延迟剂等；这是生理上相容的。
根据一个特别优选的实施方案，所述组合物还包含至少一种活性剂，其也可以有利于皮肤和/或毛发修复。此类试剂在本领域中是公知的。
无论是用于皮肤和/或毛发修复，适用于本发明目的的5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂的活性剂的非限制性例子包括抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯脂质体、抗坏血酸磷酸酯钠(INCI)、泛醇(即辅酶Q10)、硫辛酸如α-硫辛酸(ALA)、尿酸如阿魏酸、胡萝卜素(例如β胡萝卜素)、叶黄素、番茄红素、硒、咖啡酸、槲皮素、芦丁、丁羟安尼唑(buthylhydroxyanizole，BHA)、丁羟甲苯(BHT)、果酸(AHA酸)如乙醇酸和乳酸；维生素、其前体和衍生物，如维生素E(a-生育酚，也是抗氧化剂)及其衍生物生育酚乙酸酯、维生素A(抗坏血酸、也是抗氧化剂)、类维生素A如视黄酸和视黄醇、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸(niacide)和烟酰胺)、维生素原B5(泛醇)、维生素B5(泛酸)、D-泛酸钙、维生素B6(吡哆醇)、吡哆醇盐酸盐、维生素B8(生物素)、维生素B9(叶酸)、维生素B10(对氨基苯甲酸)、维生素B12(钴胺素)、维生素C(也是抗氧化剂)、肌醇、myo-肌醇；植物激素，如植物雌激素、生长素、乙烯、茉莉酸(JA)、油菜素类固醇(BR)和独脚金内酯(SL)；肽，如谷胱甘肽(也是抗氧化剂)、胶原蛋白、弹性蛋白、小麦提取物；必需和非必需氨基酸；必需脂肪酸，如亚油酸和α-亚油酸；壬二酸；5-脂氧合酶抑制剂；酪氨酸酶抑制剂；毛母质细胞活化剂如专利申请US20020052498(通过引入并入)中所述的化合物和基质金属蛋白酶抑制剂如专利申请US20040071647(通过引入并入)中所述的化合物；微量元素如铜、锌、硒(也是抗氧化剂)、锰和硅；及其组合。
已知更特别地促进皮肤修复的活性剂包括但不限于糖皮质激素，来自芦荟(AloeVera)、沙棘(Hippophaerhamnoides L.)、长春花植物(Catharanthus roseus plant)、千层塔(Lycopodium serratum)、芝麻(Sesamum indicum)、芍药(Radixpaeoniae)、海巴戟天(Morinda citrifolia Linn)、毗黎勒(Termina liabelliricaRoxb)、辣木(Moringaoleifera Linn)的植物提取物，纳曲酮，纤溶酶，与脱氧核糖核酸酶混合的纤溶酶，纤维蛋白，硝酸银，生长因子，伊卡倍特钠(ecabet sodium)，胎盘提取物，凝血酶，贝卡普勒明(becaplermin)及其组合。
已知更特别地促进毛发修复的活性剂包括但不限于血管扩张剂，如米诺地尔和专利申请US20040157856和US20050053572(均通过引用并入)中所述的化合物；抗雄激素，如非那甾胺和专利申请US20060009430、US20060009427、US20050085467、US20050118282、US20060009429、US20030007941、US20030073616和EP0279010(均通过引用并入)中所述的化合物；用作血管扩张剂和抗雄激素的药剂，如专利申请US20060052405、US20050123577、US6447762(均通过引用并入)中所述的化合物；当PUVA治疗联合时的补骨脂素；接触过敏原，如二硝基氯苯(DNCB)、方酸二丁酯(SADBE)和二苯莎草酮(diphencyprone，DPCP)；及其组合。
为了本发明的目的，选择5-HT1 BR刺激剂和活性剂的适当组合在本领域普通技术人员的技术范围内。
如上所述，特别有利的是将根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂与如上所述的活性剂组合。
因此，本发明的另一个方面是提供5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和活性剂作为在需要皮肤和/或毛发修复的受试者中同时、单独或顺序给药的组合治疗制剂。
具体地，此组合产品用于修复或治疗病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤(例如秃头症)用途。
活性剂如上所述。
在另一个方面中，本发明涉及用于治疗受试者的美容或治疗方法，其包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种活性剂。
活性剂如上所述。
在这个具体方面中，受试者可能需要皮肤和/或毛发修复。可替代地，受试者可以是健康的或至少不患有病理性皮肤损失、损害或损伤。优选地，受试者不患有任何退行性疾病，也不患有任何血管障碍。特别地，受试者不患有糖尿病、静脉功能不全或肥胖症。
在一个具体实施方案中，本发明涉及用于增强受试者的皮肤和/或毛发修复或再生受试者的皮肤和/或毛发的美容方法，所述方法包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种活性剂。
活性剂如上所述。
在这个具体实施方案中，受试者不患有病理性皮肤损失、损害或损伤。优选地，受试者不患有任何退行性疾病，也不患有任何血管障碍。特别地，受试者不患有糖尿病、静脉功能不全或肥胖症。更优选地，受试者是健康的。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及用于修复或治疗受试者的病理性皮肤损失、损害或损伤的治疗方法，所述方法包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种活性剂。
活性剂如上所述。
在这个具体实施方案中，受试者患有如上所定义的病理性皮肤损失、损害或损伤。然而，优选地，受试者不患有任何退行性疾病，也不患有任何血管障碍。特别地，受试者不患有糖尿病、静脉功能不全或肥胖症。
如下文实施例所示，将根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂与诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的外部手段组合也可能是有利的。
所述外部手段是例如机械和/或物理手段，如磨皮、切口、注射、穿孔、脱皮、脱毛或剃毛、电刺激、激光、毛发移植或皮肤移植或外科手术。
因此，本发明的另一个方面是提供5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的外部手段以用于在受试者中同时、单独或顺序给药。
换言之，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的方法，其包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段。
诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的优选手段如上所述。
在这个具体方面中，受试者可能需要皮肤和/或毛发修复，因为其患有如上所定义的病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。优选地，受试者不患有任何退行性疾病，也不患有任何血管障碍。特别地，受试者不患有糖尿病、静脉功能不全或肥胖症。
在另一个方面中，本发明涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂作为皮肤和/或毛发修复的增强剂、或用于修复或再生皮肤和/或毛发的美容用途：
-与被动皮肤和/或毛发损失、损害或损伤相结合，如皮肤发红或疼痛、受刺激的皮肤、水疱、伤口、烧伤、脓肿、褥疮和/或皮肤溃疡或秃头症，或
-与通过诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段与主动皮肤和/或毛发损失、损害或损伤相结合，所述手段如上所述。
在后一种情况下，本发明涉及用于再生或修复受试者的皮肤和/或毛发或增强修复受试者的皮肤和/或毛发的美容方法，其包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段。
所述手段如上所述。
在这个实施方案中，受试者可以是健康的或至少不患有病理性皮肤损失、损害或损伤。优选地，受试者不患有任何退行性疾病，也不患有任何血管障碍。特别地，受试者不患有糖尿病、静脉功能不全或肥胖症。
用于向个体给予根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂或组合物的方法是本领域技术人员公知的。此类方法包括但不限于肠胃外给药(例如皮内、静脉内、皮下等)或外用施用(例如在皮肤区域上，如伤口、烧伤等，或在显示出毛发损失、损害或损伤的皮肤上)。
本文特别优选对感兴趣的部位的局部给药，所述部位在本文中优选是皮肤，无论是希望修复皮肤和/或毛发(即外用给药)，尽管口服给药也适用于本发明的目的。甚至更特别优选外用给药。
因此，5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂或组合物优选呈适合于本发明目的的形式。例如，所述药剂或组合物可以呈适合于肠胃外、口服(即肠内或经口)或局部给药(例如外用给药)的形式，该形式例如为液体悬浮液、固体剂型(颗粒、丸剂、胶囊或片剂)、或糊剂或凝胶。
对于外用施用，本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂或组合物可以具有以下形式：水性溶液或油性溶液或洗剂或血清型分散体、具有液体或半液体稠度的乳型乳剂(通过将水相分散在硅胶相中(W/Si)、将脂肪相分散在水相中(O/W：水包油乳液)、或相反地将水相分散在脂肪相中(W/O：油包水乳液)而获得)、或具有乳膏或凝胶型软稠度的水性或无水悬浮液或乳液、或微胶囊或微粒、或离子和/或非离子型囊泡分散体、或泡沫。可以使用本领域的常规方法制备这些药剂或组合物。
本发明的5-HT1 BR刺激剂或组合物不仅可以呈用于清洁、保护、治疗或护理毛发的洗发剂、或用于清洁、保护、治疗或护理皮肤的乳膏(例如日霜、晚霜、卸妆霜、粉底霜、防晒霜)的形式，还可以作为液体粉底、卸妆乳、身体保护或护理乳、防晒乳、护肤乳液、凝胶或泡沫(如清洁乳液、防晒乳液、人造晒黑乳液)、浴液组合物、除臭剂组合物(包含例如杀菌剂)、须后凝胶或乳液、脱毛膏。
根据本发明的5-HT1 BR刺激剂或组合物也可以由粉末或非粉末固体制剂组成，例如呈棒、压实粉末、清洁皂或清洁条的形式。它还可以作为贴剂、刷子和施加器提供，允许在皮肤或毛发上局部施用。它可以用作护理产品或化妆产品。
根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂或组合物的给药方案可以由本领域技术人员根据年龄、体重和待修复皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的严重性进行调整。
因此，根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)或组合物可以每天给药一次，优选持续约6周时间(特别是对于缓慢作用的5-HT1 BR刺激剂，如氟西汀)或持续约12天时间(特别是对于快速作用的5-HT1 BR刺激剂，如沃替西汀)。
根据本发明的治疗应用
本文更具体地提出使用刺激5-HT1 BR活性的药剂作为用于刺激有需要的患者(或换言之，患有或有风险患有皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的患者)的皮肤和/或毛发修复的新型治疗药物。
因此，在这个方面中，本发明涉及用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复的治疗性用途、或用于修复和/或治疗有需要的受试者的病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂。
更确切地说，本发明涉及如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂在制造用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复、或用于治疗和/或修复有需要的受试者的病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的药物中的用途。
换言之，本发明涉及用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复的治疗方法，或涉及用于修复和/或治疗有需要的受试者的病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的步骤。
如本文所用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”尤其涵盖了预防、改善、抑制或治愈缺陷、功能障碍、疾病或其他有害过程，包括那些干扰治疗和/或由治疗产生的过程。
关于本发明的治疗方面，应该理解“有需要的受试者”更特别地是指如上所定义需要增强和/或促进和/或加速皮肤和/或毛发修复的治疗、或需要病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤治疗的受试者；换言之，所述受试者患有可通过促进和/或加速皮肤和/或毛发修复来治疗的疾病、或患有病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。优选地，所述受试者不患有任何退行性疾病，也不患有任何血管障碍。特别地，受试者不患有糖尿病、静脉功能不全或肥胖症。
如上所述，在本发明组合物的病理性用途的背景下，“有需要的受试者”可以是患有特定精神障碍(例如孤独症谱系障碍(ASD))的患者。
这些患者的确可能患有强迫性和冲动性皮肤抠抓；冲动控制障碍；强迫症谱系障碍；拔毛发癖；自伤皮炎；人为性皮炎；痤疮；以及神经质和心因性表皮脱落。
这些患者可能患有自身造成的皮肤损伤(SISL)。在这种情况下，本发明涉及用于修复患有SISL的受试者的诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤用途的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂。
在一个具体实施方案中，本发明的治疗是全身性的或局部性的，并且适用于之前未用5-HT1BR活化剂(例如像氟西汀或沃替西汀)治疗的患者。
本文的病理性皮肤损失、损害或损伤的例子包括但不限于皮肤发红或疼痛、受刺激的皮肤、水疱、伤口(例如开放性伤口、闭合性伤口、急性伤口或慢性伤口)、烧伤、脓肿、褥疮和/或皮肤溃疡。
伤口是特别优选的待根据本发明修复和/或治疗的病理性皮肤损失、损害或损伤。因此，本发明优选涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于增强修复有需要的受试者的伤口、用于愈合、修复和/或治疗有需要的受试者的伤口的治疗用途。更确切地说，本发明涉及如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂在制造用于增强修复有需要的受试者的伤口、愈合、修复和/或治疗有需要的受试者的伤口的药物中的用途。换言之，本发明涉及用于增强修复有需要的受试者的伤口、用于愈合、修复和/或治疗有需要的受试者的伤口的治疗方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的步骤。
如上所述，本文的病理性毛发损失、损害或损伤的例子包括但不限于秃头症和相关障碍。
秃头症是特别优选的待根据本发明治疗的病理性毛发损失、损害或损伤。因此，本发明优选涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于治疗有需要的受试者的秃头症的治疗用途。更确切地说，本发明涉及如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂在制造用于治疗有需要的受试者的秃头症的药物中的用途。换言之，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的秃头症的治疗方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的步骤。
根据本发明更特别优选的秃头症是涉及头皮炎症的秃头症，例如瘢痕化秃头症。
根据一个优选实施方案，所述5-HT1 BR刺激剂能以约5mg/kg与约30mg/kg之间、优选约10mg/kg与约25mg/kg之间、更优选约15mg/kg与约20mg/kg之间、最优选约18mg/kg的有效量给予受试者，特别是如果口服给予所述药剂的话。然而，根据另一个优选实施方案，所述5-HT1 BR刺激剂能以约0.5μM与约100μM之间、优选1μM与约50μM之间、更优选约5μM与约25μM之间、最优选约10μM的有效量给予受试者，特别是如果外用给予所述药剂的话。通过本领域常规方法确定待递送的5-HT1 BR刺激剂的所需治疗量在本领域技术人员的技术范围内。
根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂也可以用于药物组合物的治疗用途，该药物组合物可以包含一种或多种另外的活性剂。
因此，在另一个方面中，本发明进一步提供了用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复的治疗用途、或用于修复和/或治疗有需要的受试者的病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。更确切地说，本发明涉及所述组合物在制造用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复、或用于修复和/或治疗有需要的受试者的病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的药物中的用途。
换言之，本发明涉及用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复的治疗方法，或涉及用于修复和/或治疗有需要的受试者的病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的方法，其包括向所述受试者给予有效量的所述组合物的步骤。
根据一个特别优选的实施方案，所述药物组合物还包含至少一种活性剂，其也可以有利于皮肤和/或毛发修复、或有助于治疗病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。优选活性剂如上所述。
为了本发明的治疗目的，选择5-HT1 BR刺激剂和活性剂的适当组合在本领域普通技术人员的技术范围内。
如上所述，特别有利的是将根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂与如上所述的活性剂组合。
因此，本发明的另一个方面是提供5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和活性剂作为在需要增强和/或促进和/或加速皮肤和/或毛发修复的治疗的受试者、或患有病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的受试者中同时、单独或顺序给药的组合制剂。
换言之，本发明涉及用于治疗需要促进和/或加速皮肤和/或毛发修复的治疗的受试者、或患有病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的受试者的治疗方法，其包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种活性剂。
因此，本发明的另一个方面是提供5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的外部手段以用于在受试者中同时、单独或顺序给药。
换言之，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的方法，其包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段。
诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的优选手段如上所述。在这个具体方面中，受试者可能需要皮肤和/或毛发修复，因为其患有如上所定义的病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。优选地，受试者不患有任何退行性疾病，也不患有任何血管障碍。特别地，受试者不患有糖尿病、静脉功能不全或肥胖症。
在本发明的另一个实施方案中，在患有涉及自身造成的皮肤损伤(SISL)的精神障碍的受试者中(例如机械地)诱导所述皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。在这种情况下，本发明涉及用于修复患有如上所述一种精神障碍的受试者的诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤用途的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂。
用于向个体给予根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂或药物组合物的方法和给药方案如上所述。
根据本发明的美容应用
基于本文显示的实验数据，本领域技术人员将容易理解，5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂也可以仅用于美容目的，特别是用于使皮肤恢复活力、和/或用于限制天然毛发损失。
因此，在另一个方面中，本发明涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复、或用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的美容用途。
更确切地说，本发明涉及如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂在制造用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复、或用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的化妆品组合物中的用途。
换言之，本发明涉及用于增强和/或促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复、或用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的美容方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂的步骤。
术语“天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤”涵盖由天然过程引起，并且因此不影响受试者的健康和/或完整性的任何类型的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。例如，皮肤和/或毛发的天然损失、损害或损伤可能由老化引起。
根据本发明的天然皮肤损失、损害或损伤的非限制性例子是皮肤老化。
表述“皮肤老化”在本文中被认为是其最广泛的含义，并且可以与选自胶原蛋白纤维束结构崩解、皱纹形成、皮肤弹性损失、皮肤纹理变化以及皮肤表面褶皱与隆起之间差异减少的至少一种情况有关。术语“皮肤老化”在本文涵盖了内在老化和外在老化。
“内在皮肤老化”(也称为“正常”或时间生物老化)在本文中意指由涉及内源性因素的程序化衰老引起的受试者皮肤的分子、细胞和/或组织水平上的生理变化。这种内在老化尤其会导致皮肤细胞角质形成细胞的更新减慢，这主要通过临床变化的出现(例如皮下脂肪组织减少和细纹或皱纹的出现)以及通过组织学变化(例如弹性纤维的数量和厚度的增加、弹性组织膜的垂直纤维的损失以及此弹性组织细胞中大的不规则成纤维细胞的存在)反映。
“外在皮肤老化”在本文中意指由暴露于外源性因素(例如可降低皮肤正常功能的化学和物理刺激)导致的受试者皮肤的分子、细胞和/或组织水平上的生理变化，但是这不会诱导病理性皮肤老化。此类刺激尤其包括暴露于阳光、光照、紫外线、压力和营养不良。这种外在老化导致临床变化，例如深层皱纹和已失去其紧致性、其柔软性和其弹性的皮肤的形成。这些转变主要是由于组织学变化，例如真皮上层弹性组织的过度变化以及胶原蛋白纤维的定量和定性变性。
皮肤老化(例如可能出现在受试者的面部、颈部、低领或手上的细纹和皱纹)是特别优选的待根据本发明减缓、减弱和/或抵抗的天然皮肤损失、损害或损伤。这些老化迹象可以通过本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂来平滑化。因此，本发明优选涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的皮肤老化的美容用途。更确切地说，本发明涉及如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂在制造用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的皮肤老化的化妆品组合物中的用途。换言之，本发明涉及用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的皮肤老化的美容方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的步骤。
本发明优选涉及5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的天然毛发损失的美容用途。更确切地说，本发明涉及如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂在制造用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的天然毛发损失的化妆品组合物中的用途。换言之，本发明涉及用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的天然毛发损失的美容方法，其包括向所述受试者给予有效量的如本文所述的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的步骤。
“天然毛发损失”在本文中可以更具体地定义为在表现出生理上正常毛发周期(即非干扰的毛发周期)的受试者中观察到的毛发损失。更优选地，这名受试者的毛发损失是每天约100根毛发和/或如果在头皮上所述受试者的毛发密度为约200至约300根毛发/cm2，在面部为约50根毛发/cm2，和/或面部为约10根毛发/cm2。然而，甚至更优选地，所述受试者未患有秃头症。
关于本发明的美容方面，应该理解“有需要的受试者”更特别地是指需要增强和/或促进和/或促进和/或加速皮肤和/或毛发修复的美容治疗的受试者，或者希望减缓、减弱和/或抵抗天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的受试者；换言之，所述受试者未患有病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。从这个意义上说，所述受试者可以被认为是“健康的”。
在这个方面中，受试者优选不患有任何退行性疾病，也不患有任何血管障碍。特别地，受试者不患有糖尿病、静脉功能不全或肥胖症。
本发明还涉及用于再生或修复受试者的皮肤和/或毛发、和/或用于促进和/或加速和/或增强受试者的皮肤和/或毛发修复的美容方法，其包括向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂。
根据一个优选实施方案，所述5-HT1 BR刺激剂能以约5mg/kg与约30mg/kg之间、优选约10mg/kg与约25mg/kg之间、更优选约15mg/kg与约20mg/kg之间、最优选约18mg/kg的有效量给予受试者，特别是如果口服给予所述药剂的话。然而，根据另一个优选实施方案，所述5-HT1 BR刺激剂能以约0.5μM与约100μM之间、优选1μM与约50μM之间、更优选约5μM与约25μM之间、最优选约10μM的有效量给予受试者，特别是如果外用给予所述药剂的话。通过本领域常规方法确定待递送的5-HT1 BR刺激剂的所需美容量在本领域技术人员的技术范围内。
根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂也可以用于化妆品组合物，其可以包含一种或多种另外的活性剂。
因此，在另一个方面中，本发明进一步涉及化妆品组合物用于促进和/或加速有需要的受试者皮肤和/或毛发修复、或用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的用途，其中所述组合物包含至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂和至少一种美容上可接受的赋形剂。
更确切地说，本发明涉及用于促进和/或加速有需要的受试者的皮肤和/或毛发修复、或用于减缓、减弱和/或抵抗有需要的受试者的天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的美容方法，其包括向所述受试者给予有效量的所述组合物的步骤。
根据一个特别优选的实施方案，所述化妆品组合物还包含至少一种活性剂，其也可以有利于皮肤和/或毛发修复、或有助于减缓、减弱和/或抵抗天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤。优选活性剂如上所述。
根据这个优选实施方案，本发明的美容方法可以如下进行：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种活性剂。
为了本发明的美容目的，选择5-HT1 BR刺激剂和活性剂的适当组合在本领域普通技术人员的技术范围内。
如上所述，特别有利的是将根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂与活性剂组合。
因此，本发明的另一个方面是提供5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和活性剂作为在需要促进和/或加速皮肤和/或毛发修复、或减缓、减弱和/或抵抗天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的美容治疗的受试者中同时、单独或顺序给药的组合制剂。
换言之，本发明涉及用于美容治疗需要皮肤和/或头发修复、或减缓、减弱和/或抵抗天然皮肤和/或毛发损失、损害伤或损伤的受试者的方法，其包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种活性剂。
优选活性剂如上所述。
本发明还涉及可以添加含有至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和如上所定义的活性剂的化妆品组合物用于再生或修复受试者的皮肤和/或毛发、和/或用于促进和/或加速和/或增强受试者的皮肤和/或毛发修复用途。优选活性剂如上所述。
本发明还涉及化妆品组合物用于再生或修复受试者的皮肤和/或毛发、和/或用于促进和/或加速和/或增强受试者的皮肤和/或毛发修复的用途，该化妆品组合物含有至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和如上所定义的活性剂。优选活性剂如上所述。
在本发明的美容方面中，还特别优选将根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂与诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的外部手段组合。实际上，本发明人已经发现，当与5-HT1 BR刺激剂的给药组合进行这种诱导时，可以大大加速皮肤和/或毛发的自然修复。
因此，本发明的另一个方面是提供5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂和诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的外部手段用于在需要促进和/或加速皮肤和/或毛发修复、或减缓、减弱和/或抵抗天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的美容治疗的受试者中同时、单独或顺序给药。
换言之，本发明涉及用于美容治疗有需要的受试者的方法，其包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段。
诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的优选手段是机械和/或物理手段，例如磨皮、切口、注射、穿孔、脱皮、脱毛或剃毛、电刺激、激光、毛发移植或皮肤移植或外科手术，如上所述。
本发明还涉及用于再生或修复受试者的皮肤和/或毛发、和/或用于促进和/或加速和/或增强受试者的皮肤和/或毛发修复的美容方法，其包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段。
所述手段如上所述。
本发明还涉及用于再生或修复受试者的皮肤和/或毛发、和/或用于促进和/或加速和/或增强受试者的皮肤和/或毛发修复的美容方法的用途，该美容方法包括：
a)向所述受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂；
并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段。
所述手段如上所述。
用于向个体给予根据本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂或化妆品组合物的方法以及给药方案也如上所述。
5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂
本发明的不同方面和实施方案依赖于5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂的用途，该刺激剂可以直接或间接作用于5-HT1 BR。
根据一个优选实施方案，所述5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂如本文所述，条件是它不是帕罗西汀。
根据一个优选实施方案，用于本发明的5-HT1 BR刺激剂选自下组，该组由以下组成：抗抑郁剂和抗偏头痛药、其药学上或美容上可接受的衍生物、类似物、异构体、代谢物、盐、溶剂化物、包合物、多晶型物和共晶体及其组合。
“衍生物”在本文中意指直接衍生自感兴趣的化学化合物(即5-HT1 BR刺激剂)，并且在结构上类似但不同于所述化合物，保留了相同的生物活性和/或物理化学特性的化合物。
“类似物”或“功能类似物”在本文中意指不直接衍生自感兴趣的化学化合物，因此在结构上不同但表现出相同的生物活性和/或物理化学特性的化合物，例如电子等排体。
根据本发明的5-HT1 BR刺激剂的“衍生物”和“类似物”在本文中涵盖了保留如上所定义的5-HT1 BR刺激活性但不穿过血脑屏障的化合物，如下文进一步描述的。
“异构体”在本文中意指具有与感兴趣的化合物相同的化学式，但具有不同化学结构的化合物。此术语涵盖了结构异构体和立体异构体。如果本发明的异构体是立体异构体，则单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物包括在本发明的范围内。根据本发明的一些化合物能以互变异构形式(一种类型的结构异构体)存在，它们也包括在本发明的范围内。
如本文所用的“代谢物”意指代谢的中间产物和/或产物的任何化合物。来自化学化合物的代谢物通常形成为降解和消除其给予的受试者中的感兴趣的化合物的天然生物化学过程的一部分。下文进一步提供了根据本发明的抗抑郁剂的代谢物的例子。
如本文所用的术语“药学上或美容上可接受的盐”或“盐”是指当在本发明的上下文中以适当的方式使用时，特别是当用于哺乳动物时，生理上耐受的(即无毒的)盐。药学上或美容上可接受的盐包括那些衍生自药学上或美容上可接受的无机酸和碱以及有机酸和碱的盐。根据本发明的合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对硫酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸、苯磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、丙酸、对氨基苯甲酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸和氨基磺酸以及茶碱乙酸和8-卤代茶碱(如8-溴代茶碱)。其他酸(例如草酸)虽然本身不是药学上或美容上可接受的，但可用于制备可用作获得化合物及其药学上或美容上可接受的酸加成盐的中间体的盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N-(C1-C4烷基)4 +盐。
根据本发明的术语“溶剂化物”应该理解为意指根据本发明的任何形式的活性剂(即5-HT1 BR刺激剂)，其中所述化合物通过非共价相互作用与另一分子(通常是极性溶剂)连接，尤其包括水合物和醇化物(例如甲醇化物)。溶剂化方法在本领域中是公知的。
“包合物”在本文中意指由格子或笼子组成的化学物质，该格子或笼子捕获或含有第二种类型的感兴趣的分子/化合物，并且可用于增加感兴趣的分子/化合物在水中的稳定性和溶解度。包合物通常是聚合物。
术语“多晶型物”在本文中意指感兴趣的化合物的不同结晶形式，其中分子具有不同的排列和/或不同的分子构象。它包括感兴趣的化合物的结晶液体形式或结晶固体形式。水合物和包合物可以是多晶型物。
“共晶体”在本文中意指由至少两种组分组成的结晶结构，其中该组分可以是原子、离子或分子。在某些条件下，溶剂化物和包合物可以是共晶体。
在本发明的上下文中，如上所定义的药学上或美容上可接受的衍生物、类似物、异构体、代谢物、盐、溶剂化物、包合物、多晶型物和共晶体是具有活性的，即它们表现出5-HT1BR刺激活性。如Hinton JM等人(2000)所述，可以通过测量与5-HT1 BR相关的环AMP的增加或MAK激酶的活化来评估所述活性。还可以如Chabbi-Achengli Y等人(2012)所述通过活化NFkB(细胞核中的易位和其靶基因的转录)，或通过测量百日咳毒素敏感性G蛋白的活化和更普遍的G蛋白活化(Pauwels PJ等人,1998)来测量5HT1 BR受体的活化。
还应该理解的是，如本文所述的5-HT1 BR刺激剂或其衍生物、类似物、异构体、代谢物、盐、溶剂化物、包合物、多晶型物和共晶体优选呈药学上或美容上可接受的或基本上纯的形式。药学上或美容上可接受的形式尤其意指具有药学上或美容上可接受的纯度水平，即排除正常的药物或化妆品添加剂(例如稀释剂和载体)以及在正常剂量水平下被认为有毒的任何材料。在本发明的上下文中，纯度水平优选高于98％、更优选高于99％、甚至更优选高于99.9％。在一个优选实施方案中，所述纯度水平为99.9％。
如上所述，根据本发明的5-HT1 BR刺激剂可以选自抗偏头痛药，例如曲坦类或麦角胺。由于它们对5-HT1 BR和5-HT1 DR的激动作用，曲坦类在本领域中是公知的用于治疗偏头痛和丛集性头痛的色胺基药物。根据本发明的曲坦类的例子包括但不限于舒马曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦、阿维曲坦(avitriptan)和多尼曲坦(donitriptan)。所述化合物的盐的非限制性例子是盐酸多尼曲坦、氢溴酸依来曲坦和苯甲酸利扎曲坦。
麦角胺：
舒马曲坦：
利扎曲坦：
佐米曲坦：
依来曲坦：
阿莫曲坦：
夫罗曲坦：
那拉曲坦：
阿维曲坦：
多尼曲坦：
根据本发明特别优选的曲坦类选自下组，该组由以下组成：舒马曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦和夫罗曲坦。
可替代地，根据本发明的5-HT1 BR刺激剂可以选自抗抑郁剂。
“抗抑郁剂”在本文中意指能够治疗情绪障碍的活性剂，该情绪障碍是例如抑郁症(包括严重抑郁症)和/或精神抑郁症。根据本发明的抗抑郁剂包括但不限于血清素再摄取抑制剂(SRI)；三环类抗抑郁剂(TCA)；单胺氧化酶抑制剂(MAO)；去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁剂(NaSSA)；非典型抗抑郁剂或抗抑郁剂增强剂。
血清素再摄取抑制剂(SRI)表示一类化合物，其通常通过抑制血清素神经递质再摄取到突触前末端起作用，从而增加血清素细胞外水平并因此增加血清素能传递。此类化合物可以选择性地或非选择性地作用于神经递质血清素。SRI的确也可显示出对其他单胺再摄取系统(特别是去甲肾上腺素和多巴胺的转运体)的不同程度的选择性。SRI通常包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)。
选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)的例子包括但不限于氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、去甲舍曲林(norsertraline)、帕罗西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲达品(indalpine)、阿拉丙酯(alaproclate)、西文氯胺、伊福西汀、齐美利定、达泊西汀和依托哌酮，优选氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、去甲舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲达品、阿拉丙酯、西文氯胺、伊福西汀和齐美利定。如上所述，帕罗西汀是优选不涵盖在本发明中的SSRI。
氟西汀：
西酞普兰：
活性SSRI代谢物的例子包括但不限于去甲基西酞普兰、二去甲基西酞普兰和塞罗西汀(即(S)-诺氟西汀)。
血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)的例子包括但不限于度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑(levominalcipran)和西布曲明。
血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)(也称为三重再摄取抑制剂或TRI)的例子包括但不限于比西发定、布索芬新(brasofensine)、特索芬辛(tesofensine)和诺米芬辛，优选比西发定。
根据本发明的三环类抗抑郁剂(TCA)的例子包括但不限于氯米帕明、阿莫沙平、去甲替林、马普替林、曲米帕明、丙咪嗪、地昔帕明和普罗替林。
根据本发明的单胺氧化酶抑制剂(MAO)的例子包括但不限于异丙肼(iproniazide)、苯乙肼、反苯环丙胺(tranylcipromine)、吗氯贝胺、司来吉兰和雷沙吉兰。
优选通过阻断突触前α-2肾上腺素能受体起作用的去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁剂(NaSSA)的例子尤其包括米氮平、米安色林、阿普氮平、艾司米氮平(esmirtazapine)、司普替林和S32212(也称为N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺)，优选米氮平(mirtazaine)和米安色林。
非典型抗抑郁剂(定义为例如它们不属于任何前述种类的抗抑郁剂)或抗抑郁剂增强剂的例子包括但不限于双芳基硫烷基胺如沃替西汀、以及噻奈普汀、阿戈美拉汀、奈法唑酮、曲唑酮、丁螺环酮、坦度螺酮和氯胺酮，优选沃替西汀、噻奈普汀、阿戈美拉汀、奈法唑酮、曲唑酮、丁螺环酮、坦度螺酮和氯胺酮。
双芳基硫烷基胺已在专利申请WO 2003/029232(通过引用并入)中披露，并且在根据本发明的5-HT1 BR刺激剂的范围内。所述化合物可以根据以下通式(A)描述：
其中
·m是1或2；
·p是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
·q是0、1、2、3或4；
·s是1或2；
·每个R1'独立地选自由C1-6-烷基表示的基团，或者连接在相同碳原子上的两个R1'可以形成3-6元螺环连接的环烷基；
·每个R2’独立地选自由卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、C1-6-烷(烯/炔)氧基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基、或-NRxRy、-NRxCO-C1-6-烷(烯/炔)基表示的基团；
·每个R3’独立地选自由卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基、芳基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基、酰基、-NRxCO-C1-6-烷(烯/炔)基、CONRxRy或NRxRy表示的基团；
或者两个相邻的R3’取代基一起形成与选自由以下组成的组的苯基环稠合的杂环：
其中W是O或S，Ra和Rb是氢或C1-6-烷基；或者两个相邻的R3’取代基一起形成含有一个、两个或三个杂原子的稠合的杂芳族体系，
其中每个Rx和Ry独立地选自由氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或芳基表示的基团；或者Rx和Ry与它们所连接的氮一起形成3-7元环，该环任选地含有一个另外的杂原子；
或其药学上或美容上可接受的盐。
在WO 2003/029232中完整描述了通式(A)的化合物的合成，因此不需要在本文中详述。
通式(A)的一个优选实施方案是其中p是0。
通式(A)的一个优选实施方案是其中m是1或2。
通式(A)的一个优选实施方案是其中R2’是三氟甲基或C1-6-烷基。
通式(A)的一个优选实施方案是其中R3’选自由卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-硫烷基、C1-6-烷基羟基和三氟甲基组成的组。
通式(A)的一个更优选的实施方案是其中m＝1，p＝0，q＝0，R3’是甲基且s＝2。
通式(A)的特别优选的实施方案是其中式(A)的化合物是以下任何一种：
1-[2-(2-三氟甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，
1-[2-(4-溴苯基硫烷基)苯基]哌嗪，
1-{2-[4-(甲基硫烷基)苯基硫烷基]苯基}哌嗪，
1-[2-(4-羟基苯基硫烷基)]苯基]哌嗪，
1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，又称沃替西汀
沃替西汀：
1-[2-(3,5-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，
1-[2-(2,6-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，
1-[2-(2,5-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，
1-[2-(2-三氟甲基苯基硫烷基)苯基][1,4]二氮杂环庚烷，
1-[2-(3-甲基苯基硫烷基)苯基]-[1,4]-二氮杂环庚烷，
2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基-1-哌嗪，
1-[2-(4-氯苯基硫烷基)苯基]-哌嗪，
1-[2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-4-氯苯基]哌嗪，
1-[2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-4-甲基苯基]哌嗪，
1-[2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-5-甲基苯基]哌嗪，
1-[2-(4-氟苯基硫烷基)-5-甲基苯基]哌嗪，
1-[2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-5-三氟甲基苯基]哌嗪，
1-[2-(4-氯苯基硫烷基)苯基]-3-甲基哌嗪，
1-[2-(4-氯苯基硫烷基)苯基]-3,5-二甲基哌嗪，
或其药学上或美容上可接受的盐。
最优选的实施方案是其中式(A)的化合物是1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪(即沃替西汀)。
“卤素”在本文中意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
下文进一步定义了“烷基”、“烯基”、“炔基”和“芳基”。
表述C1-6-烷(烯/炔)基意指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
表述C3-8-环烷(烯)基意指C3-8-环烷基-或C3-8-环烯基。
术语C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6烯基和C2-6炔基分别表示具有2-6个碳原子、分别包括一个双键和一个三键的此类基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的单环或双环碳环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语C3-8环烯基表示具有3-8个碳原子并包括一个双键的单环或双环碳环。
术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基如上所定义。
术语C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6烷(烯/炔)基硫烷基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基等表示这样的基团，其中C1-6-烷(烯/炔)基如上所定义。
如本文所用的，术语C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基是指式C1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-的基团，其中C1-6-烷(烯/炔)基如上所定义。
如本文所用的，术语酰基是指甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基。
如本文所用的术语任选地含有一个另外的杂原子的3-7元环是指如下环体系，例如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂卓基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯基或吡唑基，所有这些都可以进一步被C1-6-烷基取代。
由两个相邻的R3’取代基形成并与母体环稠合的杂环可以一起形成如下环，例如5元单环如3H-1,2,3-噁噻唑、1,3,2-噁噻唑、1,3,2-二噁唑、3H-1,2,3-二噻唑、1,3,2-二噻唑、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1H-1,2,3-三唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1H-咪唑、1H-吡唑、1H-吡咯、呋喃或噻吩，以及6元单环如1,2,3-噁噻嗪、1,2,4-噁噻嗪、1,2,5-噁噻嗪、1,4,2-噁噻嗪、1,4,3-噁噻嗪、1,2,3-二噁嗪、1,2,4-二噁嗪、4H-1,3,2-二噁嗪、1,4,2-二噁嗪、2H-1,5,2-二噁嗪、1,2,3-二噻嗪、1,2,4-二噻嗪、4H-1,3,2-二噻嗪、1,4,2-二噻嗪、2H-1,5,2-二噻嗪、2H-1,2,3-噁二嗪、2H-1,2,4-噁二嗪、2H-1,2,5-噁二嗪、2H-1,2,b-噁二嗪、2H-1,3,4-噁二嗪、2H-1,2,3-噻二嗪、2H-1,2,4-噻二嗪、2H-1,2,5-噻二嗪、2H-1,2,6-噻二嗪、2H-1,3,4-噻二嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、2H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、2H-1,2-噻嗪、2H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、吡嗪、哒嗪、嘧啶、4H-1,3-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、4H-1,3-二噁英、1,4-二噁英、4H-1,3-二噻烯(dithiin)、1,4-二噻烯、吡啶、2H-吡喃或2H-噻烯(thiin)。
此外，通式(A)的化合物能以非溶剂化形式以及与药学上或美容上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。
一些通式(A)的化合物含有手性中心，此类化合物以异构体形式(即对映异构体)存在。此类异构体及其任何混合物(包括外消旋混合物)也在本发明的范围内。
根据本发明特别优选的抗抑郁剂选自下组，该组由以下组成：氟西汀、如上所述的双芳基硫烷基胺如沃替西汀、以及西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲达品、阿拉丙酯、齐美利定、度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑、西布曲明、比西发定、氯米帕明、阿莫沙平、马普替林、丙咪嗪、地昔帕明、吗氯贝胺、司来吉兰、米氮平、米安色林、噻奈普汀、阿戈美拉汀、曲唑酮、丁螺环酮、坦度螺酮和氯胺酮。帕罗西汀优选不涵盖在这些优选的抗抑郁剂中。
更优选地，根据本发明的抗抑郁剂选自由氟西汀和如上所述的双芳基硫烷基胺(例如沃替西汀)组成的组。甚至更优选地，根据本发明的5-HT1 BR刺激剂选自由如上所定义的双芳基硫烷基胺组成的组。
根据本发明的其他合适的5-HT1 BR刺激剂可以是：盐酸安吡托林、CGS-12066A、CGS 12066B二马来酸盐、羟甲唑啉、5-甲酰胺基色胺、CP-93129及其盐(如CP-93129二盐酸盐)、CP-94253及其盐(如CP-94253盐酸盐)、CP-122,288、CP-135,807、RU-24969及其盐(如RU-24969半琥珀酸盐)、齐拉西酮、阿塞那平、5-壬基氧基色胺草酸盐、吲哚洛尔和(S)-(-)-吲哚洛尔。
优选地，根据本发明的5-HT1 BR刺激剂是CP-94253，其式为：
根据一个优选实施方案，用于本发明的5-HT1 BR刺激剂是选自下组的抗抑郁剂，该组由SRI(优选SSRI)和非典型抗抑郁剂组成，优选非典型抗抑郁剂。
更优选地，本发明的5-HT1 BR刺激剂是SSRI氟西汀或非典型抗抑郁剂沃替西汀。最优选地，本发明的5-HT1 BR刺激剂是非典型抗抑郁剂沃替西汀。
然而，如果本发明的5-羟色胺1B受体(5-HT1 BR)刺激剂发挥不希望的CNS相关副作用，则特别有利的是限制所述药剂对外周血清素系统的作用。众所周知，抗抑郁剂因发挥这样的副作用。通过化学修饰所述药剂的结构，并且通过特别是接枝带电化学部分以防止穿过血脑屏障可以防止副作用。
因此，在一个优选实施方案中，将用于本发明的5-HT1 BR刺激剂修饰为包含至少一个带电、优选带正电化学部分。值得注意的是，正电荷可以在很宽的pH范围内(特别是在生理pH下)保持。
换句话说，根据本发明的此类修饰的5-HT1 BR刺激剂不能穿过血脑屏障。因此，以这种方式修饰的抗抑郁剂和抗偏头痛药分别是禁用抗抑郁剂和禁用抗偏头痛剂。
此类化学修饰已在专利申请WO 2007/148341(通过引用并入本文)中进行了广泛描述，并且可以进行此类化学修饰以便保留化合物的5-HT1 BR刺激活性，同时防止它们穿过血脑屏障。
如本文所用的，术语“带电化学部分”、“带电部分”、“带电化学基团”或“带电基团”是指形成有机分子的一部分，并且其特征在于正或负静电电荷的原子或原子团。
“带正电化学部分”、“带正电部分”、“带正电化学基团”或“带正电基团”因此在本文中意指如上所定义的带电化学部分，其特征在于正静电电荷。包括一个或多个带正电部分的化合物是通常称为分子阳离子的分子离子。带正电原子团比这些原子中的质子数少至少一个电子。带正电化学部分包括但不限于铵和锍基团。
在生理pH下保持其电荷的带正电基团是在如下pH范围内不能参与质子交换相互作用的基团，该pH范围对于5-HT1-BR刺激剂有活性的体内生理环境是典型的。通常，生理pH约为7.4；因此，在生理pH下保持其电荷的带正电基团是指在约5-8的pH范围内保持电离的带正电化学基团。应注意的是，即使在pH水平在生理pH方面极低的GI中，根据本发明的带正电化学部分仍保持带正电，因此根据本发明的修饰的5-HT1-BR刺激剂不受GI pH水平的不利影响。此外，然而，根据一个进一步优选的实施方案，所述带正电化学部分是季铵基团或叔锍基团。
“季铵”在本文中意指形成连接到四个非氢取代基上并因此带正电的分子(胺)的一部分的氮原子。术语“胺”描述了-NR'R”基团，其中R'和R”各自独立地为氢、烷基、环烷基、杂脂环基、芳基或杂芳基。
“叔锍基团”在本文中意指形成连接到三个非氢取代基上并因此带正电的分子(锍)的一部分的硫原子。术语“锍”是指-S+R'R”，其中R’和R”各自独立地为烷基、环烷基、杂脂环基、芳基或杂芳基。
根据本发明，术语“烷基”是指直链或支链的饱和脂族基团。优选地，烷基具有1-20个碳原子、更优选1-10个碳原子、甚至更优选1-6个之间的碳原子。每当在本文中陈述数值范围，例如“1-10”，时，它意味着该基团(在这种情况下为烷基)可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括10个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基和异丙基。烷基可以进一步被取代。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤化物、羟基、烷氧基和羟基烷基。如本文所用的，术语“烷基”进一步涵盖了饱和或不饱和烃，因此此术语进一步涵盖了烯基和炔基。
术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的脂族单环或双环，并且包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语“烯基”描述了如本文所定义的不饱和烷基，其具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键，并且其可以被一个或多个如上所述的取代基取代。术语“炔基”是如下不饱和烷基，其具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的，并且其可以被一个或多个如上所述的取代基取代。
术语“芳基”描述了具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。
“芳基或杂芳基”在本文中意指单环或多环芳族基团，其优选包含4与15个之间的碳原子、优选5与10个之间的碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基等。根据本发明的芳基可以进一步被一个或多个如上所述的取代基取代。杂芳基通常包含至少一个杂原子，例如氮、氧和硫-任何非碳或氢的原子的杂原子。杂芳基的例子包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以进一步被一个或多个如上所述的取代基取代；代表性的例子是噻二唑、吡啶、吡咯、噁唑、吲哚、嘌呤等。
在一个更优选的实施方案中，所述季铵基团具有式(I)
-(NR1R2R3)+Z- (I)
其中
Z是有机或无机阴离子，例如NO3 -、H2PO4 2-、Br-、HSO4 -、CH3SO3 -、或酒石酸阴离子；并且
R1、R2和R3各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
优选地，R1、R2和R3各自为具有1至4个碳原子的烷基；更优选地，R1、R2和R3各自为甲基，产生带正电基团，或季铵基团-(NMe3)+。
在另一个优选实施方案中，所述叔锍基团具有式(II)
-(SR4R5)+Z- (II)
其中
Z是有机或无机阴离子，例如NO3 -、H2PO4 2-、Br-、HSO4 -、CH3SO3 -、或酒石酸阴离子；并且
R4和R5各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
优选地，R4和R5各自为具有1至4个碳原子的烷基；更优选地，R4和R5各自为甲基，产生带正电基团，或锍-(SMe2)+。
带正电基团可以在来自形成5-HT1 BR刺激剂的一部分的现有基团的5-HT1 BR刺激剂上形成，即通过将部分带电或不带电基团转变为带正电基团，或者通过将可以参与质子交换相互作用的现有带正电基团转变为不能参与这种相互作用的基团，使其成为不可逆正电荷或永久正电荷，从而修饰5-HT1 BR刺激剂。
可替代地，可以通过用带正电基团取代一个或多个碳原子，例如通过用季铵或叔锍基团取代氢原子或任何其他取代基，将带正电基团添加到5-HT1 BR刺激剂中。
可以衍生出本文所述化合物的优选5-HT1 BR刺激剂的例子包括但不限于氟西汀、如上所述的双芳基硫烷基胺如沃替西汀、以及西酞普兰、阿拉丙酯、达泊西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、齐美利定、依托哌酮、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮、文拉法辛、布索芬新、特索芬辛和诺米芬辛，优选沃替西汀、氟西汀、西酞普兰、阿拉丙酯、达泊西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛和齐美利定。实际上，所有这些药剂已经包含至少一个胺基团，其可以容易地转化成季铵，即如上所定义的带正电基团。特别地，可以将所述药剂修饰为包含如上所述的至少一个式(I)的季铵基团。如上所述，帕罗西汀优选不涵盖在本发明中。
包含这种季铵基团的西酞普兰衍生物的例子是n-甲基-西酞普兰(NMC)，在专利申请WO2007/128341中充分详述了其合成。
式(A)的双芳基硫烷基胺在本文中也是特别有利的，因为它们不仅包含胺基团，而且还包含硫基团，它们可以分别容易地转化成季铵基团和/或叔锍基团。也可以将带正电部分连接到所述化合物的哌嗪基团的一个或多个碳原子上。
所述双芳基硫烷基胺的特别优选的衍生物是如下式(B)的化合物：
其中
·Z是如上所定义的有机或无机阴离子，例如NO3 -、H2PO·4 2-、Br-、HSO4 -、CH3SO3 -、或酒石酸阴离子，或者有机或无机阴离子的混合物，其整体电荷使得式(B)的化合物为中性；
·R1’、R2’、R3’、m、p、q和s如上所定义，其中R3’可以任选为被如上所定义的铵或锍基团取代的C1-6-烷(烯/炔)基氧基，优选R3’为胆碱；
·t为0、1、2、3、4、5、6、7或8，优选为0或1，更优选为0，条件是t+p≤8；
·每个R4’是至少一个如上所定义的带电、优选带正电的相同或不同的化学部分，例如锍或铵基团；
·X'选自由以下组成的组：
ο-(NR5’R6’)+-，其中
R5’和R6’各自独立地选自如本文所定义的氢、烷基、芳基和环烷基(优选氢、C1-6-烷基和C3-8-环烷基)表示的基团；
或者，
R5’R6’与它们所连接的氮一起形成环杂烷基，优选3-8元环杂烷基，更优选3-6元环杂烷基；
ο-NH-；
ο-NR7’-，其中R7’是C1-6-烷基；
ο-N+(O-)R8’-，其中R8’是C1-6-烷基；
ο-NC(O)R9’-，其中R9’是氨基酸，所述氨基酸优选带正电(如组氨酸、精氨酸或赖氨酸)，或氨基酸衍生物，所述衍生物优选带正电(如胆碱或肉毒碱)，或C1-6-烷基鏻；
·Y'选自由以下组成的组：
ο-S-；
ο-(SR10’)+-，其中R10’选自如本文所定义的氢、烷基、芳基和环烷基表示的基团，优选为C1-6-烷基；和
ο-S+(O)--。
本领域技术人员容易理解，存在阴离子Z以抵消分子上的正电荷。因此，式(B)的化合物包含尽可能多的中和分子的正电荷所需的阴离子Z。本领域技术人员将进一步理解，当p>0且t>0时，R1’和R4’连接到杂环的任何碳原子上，尽管是不同的碳。
在一个优选实施方案中，X'、Y'、R4’(当t>0时)和R3’(当被铵或锍基团取代时)中仅有一个是带正电化学部分。
关于R1’、R2’、R3’、m、p、q和s的优选实施方案如上所定义。
在本发明的一个优选实施方案中，衍生出本文所述化合物(特别优选包含带电化学部分)的5-HT1 BR刺激剂选自下组，该组由SRI(优选SSRI)和非典型抗抑郁剂(例如如上所定义的双芳基硫烷基胺)组成。
更优选地，待修饰的5-HT1 BR刺激剂是SSRI氟西汀或非典型抗抑郁剂沃替西汀。
最优选地，待修饰的5-HT1 BR刺激剂是沃替西汀。
例如，可以如下化学修饰沃替西汀：
其中Z、t、R4’、X'和Y'如上所定义。更优选地，t＝0。
沃替西汀的特别优选的盐、衍生物和/或类似物(其包含至少一个带电、优选带正电化学部分)选自由以下组成的组：
·
其中HZ优选为HNO3、H3PO4、HBr、H2SO4、CH3SO3H或酒石酸(沃替西汀的盐)；
·
其中AA是氨基酸，
优选
其中AA+是带正电氨基酸，如组氨酸、精氨酸或赖氨酸；
·
(吡咯烷鎓-沃替西汀)；
·
(哌嗪鎓-沃替西汀)；
·
(二甲基铵-沃替西汀)；
·
(锍-沃替西汀)；
·
(胆碱-沃替西汀)；
(苄基-胆碱-沃替西汀)；
·
(L-肉毒碱-沃替西汀)；
·
(N-氧化物-沃替西汀)；
·
(亚砜-沃替西汀)；
·
(鏻-沃替西汀)；和
·
(坦波尔(tempol)-氨基甲酸酯-沃替西汀)。
优选地，沃替西汀的所述盐、衍生物和/或类似物(其包含至少一个带电、优选带正电化学部分)选自由以下组成的组：
·如上所述的沃替西汀盐；
·如上所述，沃替西汀与带正电氨基酸(优选至少一种)(如组氨酸、精氨酸或赖氨酸)偶联；
·吡咯烷鎓-沃替西汀；
·哌嗪鎓-沃替西汀；
·二甲基铵-沃替西汀；
·锍-沃替西汀；
·N-氧化物-沃替西汀；
·亚砜-沃替西汀；
·鏻-沃替西汀；和
·坦波尔-氨基甲酸酯-沃替西汀。
更优选地，沃替西汀的所述盐、衍生物和/或类似物(其包含至少一个带正电化学部分)选自由以下组成的组：
·如上所述的沃替西汀盐；
·如上所述，沃替西汀与带正电氨基酸(优选至少一种)(如组氨酸、精氨酸或赖氨酸)偶联；
·吡咯烷鎓-沃替西汀；
·哌嗪鎓-沃替西汀；
·二甲基铵-沃替西汀；
·锍-沃替西汀；
·N-氧化物-沃替西汀；
·亚砜-沃替西汀；和
·鏻-沃替西汀。
然而，甚至更优选地，沃替西汀的所述盐、衍生物和/或类似物(其包含至少一个带正电化学部分)选自由以下组成的组：
·如上所述的沃替西汀盐；
·如上所述，沃替西汀与带正电氨基酸(优选至少一种)(如组氨酸、精氨酸或赖氨酸)偶联；
·吡咯烷鎓-沃替西汀；
·哌嗪鎓-沃替西汀；
·二甲基铵-沃替西汀；
·锍-沃替西汀；和
·鏻-沃替西汀。
此外，甚至更优选地，所述带正电沃替西汀选自由组氨酸-沃替西汀和吡咯烷鎓-沃替西汀组成的组。
上述化合物可以根据本领域的常规方法制备。在下文进一步详细描述了此类方法。
例如，为了合成吡咯烷鎓-沃替西汀或哌嗪鎓-沃替西汀，本领域技术人员可以如下进行：
更具体地，对于在4-芳基哌嗪上形成吡咯烷鎓(n＝1)，可以使用K2CO3、乙醇(EtOH)回流10h(Mokrosz等人,1992，通过引用并入本文)或者使用K2CO3、丙酮回流15h(参见WO2004/9914A1，通过引用并入本文)进行反应。
此外，例如，为了合成二甲基铵-沃替西汀，本领域技术人员可以如下进行：
更具体地，对于4-芳基哌嗪二甲基化，可以参考Romanelli等人(2001)(通过引用并入本文)，第一步是埃施魏勒-克拉克(Eschweiler-clarke)反应，第二步是甲基化。
作为另一个说明性例子，为了合成沃替西汀的氨基酸衍生物胆碱-沃替西汀和肉毒碱-沃替西汀，本领域技术人员可以如下进行：
更具体地，对于在肉毒碱上形成酰胺，可以使用吡啶、二氯乙烷(EDC)、二甲基甲酰胺(DMF)和乙醇(EtOH)在酰肼上进行反应(Kuroda等人,1996，通过引用并入本文)，或者使用吡啶、二氯乙烷(EDC)、甲醇(MeOH)和乙腈(CH3CN)在伯胺上进行反应(Nakaya等人,2001，通过引用并入本文)。
作为另一个说明性例子，为了合成鏻-沃替西汀，本领域技术人员可以如下进行：
作为另一个说明性例子，为了合成N-氧化物-沃替西汀，本领域技术人员可以如下进行：
更具体地，对于4-芳基-哌嗪的N-氧化，可以使用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和CH2Cl2在20℃-45℃下进行反应(参见US 2008/153812A1、WO 2011/162515A2或WO 2004/104007A1，通过引用并入本文)。
作为另一个说明性例子，为了合成坦波尔-氨基甲酸酯-沃替西汀，本领域技术人员可以如下进行：
作为另一个说明性例子，为了合成苄基-胆碱-沃替西汀，本领域技术人员可以如下进行：
更具体地，对于苄基位置溴化，可以使用N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈(AIBN)和四氯甲烷(CCl4)进行反应(参见US 2010/4159A1，通过引用并入本文)，或者使用N-溴代琥珀酰亚胺、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和四氯甲烷(CCl4)进行反应(参见Farmaco,1989,44,来自第683页，通过引用并入本文)。
根据实验(包括实施例)的以下详细描述，将更好地理解本发明。然而，本领域技术人员将理解，这种详细描述不是限制性的，并且在不脱离本发明的范围的情况下可以进行各种修改、替换、省略和变化。
附图简述
图1：氟西汀和沃替西汀加速伤口愈合过程。肉眼观察。(A)氟西汀和沃替西汀递送和取样时间的方案。(B)处理和安慰剂小鼠的随时间的伤口尺寸。在损伤之前给予处理并且在愈合过程期间继续处理。(C-K)不同处理下不同时间点伤口的插图。(L)损伤和外用施用沃替西汀后伤口的尺寸。没有进行预处理。比例尺为4mm，*p≤0.05；**P≤0.01；无：不显著。所有统计资料均采用曼-惠特尼(Mann-Whitney)检验进行，并与安慰剂进行比较。
图2：氟西汀和沃替西汀加速伤口愈合过程。组织学观察。(A-C)在T0时伤口的H&E染色，在损伤后立即将活组织检查固定在甲醛中并H&E染色。箭头指向血管。(D)安慰剂、氟西汀和沃替西汀处理的小鼠中每mm2的血管数量的定量。(E-G)损伤后5天伤口周围皮肤的H&E。箭头代表伤口尺寸。(H-J)损伤后16天伤口周围皮肤的H&E。箭头代表伤口尺寸。比例尺为2mm，*p≤0.05；**P≤0.01；无：不显著。所有统计资料均采用曼-惠特尼检验进行，并与安慰剂进行比较。
图3：氟西汀和沃替西汀处理后伤口愈合部位的细胞行为。(A)伤口区域的组织学测量。(B)损伤后5天上皮尖端之间的距离。(C)损伤后5天上皮舌的长度。(D)损伤后5天真皮中的细胞浸润。(E)损伤后5和14天氟西汀、沃替西汀和安慰剂处理的小鼠的代表循环细胞的Ki67+的百分比。*p≤0.05；**P≤0.01；无：不显著。所有统计资料均采用曼-惠特尼检验进行，并与安慰剂进行比较。
图4：在处理下未检测到毛发长度的变化，但剃毛后毛发生长更快。(A)在安慰剂、氟西汀和沃替西汀处理的小鼠中逐根测量的毛发长度(n＝50根毛发/只小鼠，n＝4只小鼠)。(B)处理后毛囊的尺寸。(C-E)表示处理后皮肤的横切的H&E。箭头指向毛囊。(F)安慰剂、氟西汀和沃替西汀处理后皮肤的厚度。(G)在同一只鼠上使用的2种方案的代表性图片。右侧部分用电推剪剃毛；左侧部分用蜡剃毛。(H-M)在脱毛后5和10天，安慰剂、氟西汀和沃替西汀处理的动物(小鼠)皮肤的照片。(N)摄影和image J后测量的安慰剂、氟西汀和沃替西汀处理的小鼠皮肤暗度的相对强度(冷发光的相对强度)。(O)剃毛后5和10天安慰剂、氟西汀和沃替西汀处理的小鼠的皮肤厚度。
图5：如实施例3中所公开的，损伤后6天在对照小鼠、用CP 94253(0.5μmol)外用处理的小鼠和用5HT1 BR激动剂CP 94253和5HT1 BR拮抗剂GR127935外用处理的小鼠的伤口的尺寸。
实施例
氟西汀和沃替西汀加速伤口愈合和毛发生长
1.材料与方法
1.1.小鼠和注射
本研究中的所有程序均由巴斯德研究所的动物护理和使用委员会(Animal Careand Use committee)(CETEA 2016-0007)批准。除非说明，否则在本研究中使用6周龄雄性小鼠C57Bl/6Rj，并且在具有受控温度和湿度的无病原体设施中以12:12光/暗循环圈养。随意提供饮食。将氟西汀溶解在0.9％NaCl中，并通过腹膜内注射或经口递送18mg/Kg。对照组每天注射0.9％NaCl。对于沃替西汀，小鼠也接受溶于96％乙醇并且然后在水中以1/200随意稀释(20mg/kg)，或溶解于96％乙醇并且然后在0.9％NaCl中以1/200稀释(校正的最终浓度为20mg/kg体重)的产品。对于外用施用，将沃替西汀溶解在0.9％Nacl中并且在前3天直接施用于伤口，然后在接下来的几天每天在伤口上面施用。
1.2.伤口活检
使用异氟烷麻醉小鼠，最初在诱导室中麻醉。将麻醉的小鼠转移至麻醉鼻锥中并在整个程序中保持在加热块上(通常约5分钟)。通过皮下注射给药镇痛剂，例如稀释在30μl无菌水中的1.5μl的丁丙诺啡的5％w/v溶液。将活检区域剃毛。然后通过用Videne手术刷擦洗然后用无菌水擦洗使背部皮肤区域无菌。使用8mm无菌穿孔活检通过表皮/真皮到肌肉筋膜产生切口。在此步骤中小心地避免任何出血。取出穿孔活检，用镊子或钝的剪刀将皮肤与肌肉结缔组织分离。然后将小鼠从麻醉鼻锥中取出并圈养在含有纸衬和纸垫的灭菌笼中。使它们保持温暖(使用放置在加热垫上的笼子)，直到完全从麻醉剂的作用中恢复。
1.3.小鼠剃毛
使用2种不同的方案从小鼠中去除毛发。使用异氟烷麻醉小鼠，最初在诱导室中麻醉。将麻醉的小鼠转移至麻醉鼻锥中并在整个程序中保持在加热块上(通常约5分钟)。在方案1中，通过切割毛发进行剃毛：手动轻轻地约束小鼠，并用便携式电动理发器剃去其背部一半的毛发。在方案2中，首先用镊子去除一些毛发，并且使用蜡使毛发脱落。将蜡施用两次以获得最大效率。
1.4.组织学分析
仔细解剖胫骨前肌并在液氮冷却的异戊烷中快速冷冻几分钟并在冷冻切片(10μm切片)之前储存在-80℃下。将切片在室温下保持过夜，然后染色。然后将切片在PBS中再水化10分钟并在10％福尔马林中固定3分钟。然后使用自动染色机将切片用苏木精和伊红(H&E)常规染色。通过双盲法评估载玻片并在可能的情况下自动化(纤维直径、细胞计数)。
1.5.再上皮化和上皮舌的测量
在H&E上测量伤口的宽度和横切上皮的距离。根据下式计算再上皮化的百分比：[上皮覆盖的距离]/[伤口床之间的距离]X100。
在H&E染色的石蜡组织切片上测定上皮形成和肉芽组织形成的程度。上皮舌的长度被确定为新上皮从伤口边缘迁移的距离，如由非受伤皮肤中毛囊的存在所定义的。
1.6.皮肤颜色
使用ImageJ在剃毛皮肤的5个不同位置随机测量三次小鼠皮肤的皮肤颜色，并在16X16mm2视野内平均。测量的亮度反映了从白色(0)到黑色(100)的相对暗度。
1.7.免疫染色
在甲醛固定切片上进行免疫染色。用0.5％Triton X-100在室温下透化20min，洗涤，并用10％BSA封闭30min。将切片与一抗在4℃下孵育过夜，并与Alexa缀合的二抗1/250和Hoechst孵育45分钟。然后使用自动化的axioscan(Zeiss)或倒置的Observer.Z1Apotome(Zeiss)分析切片。
1.8.统计分析
使用GraphPad Prism软件使用适当的检验(除非说明，否则为非参数曼-惠特尼)和至少95％的显著性置信区间进行统计分析；图中显示的p值<0.05(*)，<0.01(**)和<0.001(***)。图显示了所测试的所有动物RT-qPCR的平均值±SD或±SEM，或如所示的。
2.结果
2.1.伤口愈合的肉眼观察
为了评估皮肤的再生潜力，在C57Bl/6小鼠中进行8mm皮肤活检，该小鼠分别用18mg/kg的氟西汀或用20mg/kg的沃替西汀经口处理6周和12天(图1A)以及在愈合过程中。
在最初的24小时内，看到伤口尺寸没有差异。损伤后2天，与安慰剂相比，在处理的动物中观察到氟西汀较小尺寸的伤口(图1B)。损伤后4天，与安慰剂组相比，氟西汀和沃替西汀处理的动物的伤口较小(图1B)。在伤口闭合过程中，氟西汀和沃替西汀处理的动物伤口尺寸一直较小，直到损伤后16天(图1B-1K)。损伤后6天，伤口面积在安慰剂中为15.67mm2±4.2，在氟西汀处理的动物中为11.48mm2±3.1，在沃替西汀处理的动物中为10.10mm2±4.4(图1B、1D、1G)。损伤后16天，氟西汀和沃替西汀处理的动物的皮肤在肉眼水平上几乎完全再生。实际上，伤口面积在安慰剂中仍为0.5mm2±0.03，而在氟西汀和沃替西汀处理的动物中伤口面积为0.05mm2±0.004(图1B、1H、1K)。
为了进一步证实该数据，对用8mm活检受伤的C57Bl/6小鼠进行相同的方案，但这次没有对小鼠进行预处理并且其接受浓度为20mg/ml(稀释在96％乙醇中)沃替西汀的外用(300μl)施用。安慰剂接受相同量的96％乙醇。从T0(产生伤口时)到损伤后4天，没有观察到伤口尺寸之间的差异。损伤后6天，用沃替西汀外用处理的动物的伤口尺寸较小(图1L)。损伤后8天，伤口尺寸比安慰剂低10倍(图1L)。损伤后16天，伤口尺寸为0.20mm2±0.07，而在外用沃替西汀处理时其几乎完全闭合(图1L)。
2.2.损伤后5和14天的组织学观察
为了进一步表征伤口闭合，在活检时(T0)、损伤后5天和损伤后14天进行组织学分析。
在活检时，从伤口收集皮肤，通过H&E染色计数血管数量。用氟西汀或沃替西汀处理的动物比接受安慰剂的小鼠具有更多的血管(图2A-2D)。实际上，安慰剂显示4.8±1.3个血管/mm2，而氟西汀处理的小鼠显示8.2±2.7个血管/mm2，沃替西汀处理的小鼠显示8.7±3.5个血管/mm2(图2D)。
为了进一步证实这些肉眼观察结果，还在活检后5和14天对受损皮肤进行H&E染色。在损伤后5天，在氟西汀和沃替西汀处理的小鼠中均观察到较小的开放伤口区域(图2E-2J)。在数字图像上测量伤口面积显示，氟西汀和沃替西汀处理的小鼠与安慰剂小鼠之间的差异在损伤后第5天和第14天具有统计学显著性(图3A)。
皮肤再生的另一个读出是再上皮化的程度。在代表伤口纵向直径的H&E染色的石蜡切片上，在第5天受伤时，与安慰剂动物相比，测得氟西汀和沃替西汀小鼠伤口的上皮舌尖端之间的距离显著更短(图3B)。上皮舌本身的长度被确定为新上皮从伤口边缘迁移的距离，如由非受伤皮肤中毛囊的存在所定义的。同样地，在损伤后第5天，与安慰剂小鼠相比，氟西汀和沃替西汀处理的小鼠中上皮舌的长度显著增加(图3C)。有趣的是，损伤后5天，当与安慰剂处理的小鼠相比时，在氟西汀和沃替西汀处理的小鼠中检测到更多的细胞(图3D)。这种浸润是由于更高的细胞分裂和免疫细胞浸润(炎症)。第一个证据来自KI67+细胞(增殖细胞的标志物)的数量，损伤后5天，与安慰剂相比，在氟西汀和沃替西汀处理的小鼠的伤口中该数量更高(图3E)。损伤后14天没有检测到循环细胞数量的差异(图3E)。
2.3.毛发生长与伤口愈合相关
毛囊(HF)是哺乳动物体内功能最多样化的微型器官之一，它介导各种功能，如热稳态、结构蛋白和激素生物合成、免疫防御、紫外线防护、感官知觉(Schneider等人,2009)。几十年来，深入研究表征了在稳态条件下HF细胞的表型灵活性和巨大的增殖能力。相比之下，尽管HF和皮肤伤口愈合/再生之间的相关性早已被注意到，但直到最近才开始解决这些观察结果的分子和细胞基础。早期证据揭示到，部分HF保持完整的浅层伤口愈合得更快。最近的研究已经显示，受伤皮肤中的大部分新表皮是由驻留在HF中的上皮干细胞提供的(Ito等人,2005；Levy等人,2007；Snippert等人,2010)。这种响应似乎对受伤有特异性，因为HF似乎不会在生理条件下有助于上皮稳态。
考虑到目前的数据证明了在用氟西汀或沃替西汀处理后皮肤更好地再生，并且通过其干细胞HF和皮肤再生之间存在强烈的联系，进一步研究了HF是否可以从这种处理中受益。
为了研究氟西汀和沃替西汀对毛发生长的可能作用，分别向小鼠经口提供氟西汀(18mg/kg)或沃替西汀(20mg/kg)6周和12天。没有检测到毛发尺寸的差异(图4A)，也没有检测到毛囊长度的差异(图4B-4E)。最后，已经显示对应于毛囊长度并且定义为从表皮颗粒层到肉膜的顶部边缘的距离的皮肤厚度没有改变(图4F)。然而，当毛发遭受剃毛或脱毛时，观察到毛发生长得更快。
为了研究氟西汀或沃替西汀对应激后毛发生长的影响，在同一只鼠上使用了2种不同的方案。通过用理发器切割毛发将鼠背部的右半部剃毛，并且平行地，使用蜡去除毛发以使背部左半部的毛发脱落(图4G)。在两种方案中均观察到更快的毛发生长(图4G-4O)。与安慰剂相比，在用氟西汀或沃替西汀处理的动物中剃毛后5天观察到更高级的毛发生长(图4I、4L、4N)。与安慰剂相比，在处理的动物中用较长的毛发剃毛10天后仍然如此(图4J、4M、4N)。然而，剃毛后24天，当毛发应该完全再生时，各组之间无法看到显著差异。通过H&E染色测量的皮肤厚度证实了先前观察到的氟西汀和沃替西汀处理下剃毛后更高级、更快的毛发再生(图4O)。这些观察结果有利于更快的生长和更快的再生，但不是更大或更长的毛发。
2.讨论
在本研究中，本发明人证明氟西汀或沃替西汀的递送加速了受伤小鼠的伤口闭合。实际上，损伤后第4天与第14天之间，氟西汀处理后的伤口平均减小了27％，沃替西汀处理后的伤口平均减小了35％。当将沃替西汀直接递送到皮肤上(即外用地)而没有任何预处理时，也进行了相同的观察，然而，观察到更长的延迟。有趣的是，当处于静止状态(休止期)时，毛发似乎没有对处理产生反应，因为毛囊或毛发长度没有改变。然而，与安慰剂相比，处理的小鼠剃毛后毛囊生长似乎有所改善。
虽然单独氟西汀或沃替西汀处理后皮肤似乎也受到了影响(没有剃毛或活检)，但这种特殊状况需要用更精确的工具进一步研究。例如，观察到血管数量的明显增加，并且皮肤似乎更厚。本发明人进一步证明氟西汀和沃替西汀通过刺激5-HT1b受体起作用。
3.刺激5-HT1b受体涉及促再生过程
在伤口损伤后12h，直接在伤口(外用给药)上用0.5μmol浓度的另一种5HT1 BR激动剂(CP 94253)处理小鼠。
在这组实验中没有进行预处理，并且在伤口闭合的整个持续时间内每天给予药物一次。对照组仅外用接受PBS，整个治疗持续时间内每天一次。
这种对5HT1 BR的直接刺激引发更快的再生和更快的伤口闭合。实际上，损伤后6天，伤口从15.09±2.3降至7.7±2.5(p＝0.0019)(图5，第二个柱子)。
有趣的是，通过渗透泵以4mg/kg递送5HT1 BR的拮抗剂(GR127935盐酸盐抑制剂)的伴随给药部分阻断了用激动剂观察到的阳性效应。伤口尺寸从15.09±2.3降至10.3±3.1(p＝0.01)(图5，最后一个柱子)。
这些结果表明5HT1 BR受体的直接刺激加速了伤口闭合。
5HT1 BR拮抗剂的使用显示了这种愈合效果的部分降低。这意味着5HT1 BR足以引发在皮肤上观察到的促再生效应，但也可能涉及其他受体。
总之，这些结果证明5HT1b的刺激参与了促再生过程，但其他机制可能在起作用。
参考文献
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Zhang X,Xu R,Hu X,Luo G,Wu J and Weifeng He Zhang et al.(2015).Burns&Trauma；3:15.

Claims (26)

1.一种5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂，其用于作为患有病理性组织、皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的患者的皮肤和/或毛发修复的增强剂的治疗用途。
2.用于根据权利要求1用途的药剂，其选自下组，该组由以下组成：抗抑郁剂和抗偏头痛药、其药学上可接受的衍生物、类似物、异构体、代谢物、盐、溶剂化物、包合物、多晶型物和共晶体及其组合。
3.用于根据权利要求2用途的药剂，其中所述抗抑郁剂选自由以下组成的组：
-非典型抗抑郁剂，优选双芳基硫烷基胺如沃替西汀、以及噻奈普汀、阿戈美拉汀、奈法唑酮、曲唑酮、丁螺环酮、坦度螺酮和氯胺酮；
-选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，优选氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林，去甲舍曲林(norsertraline)、氟伏沙明、非莫西汀、吲达品(indalpine)、阿拉丙酯(alaproclate)、西文氯胺、伊福西汀、齐美利定、达泊西汀、依托哌酮及其代谢物如去甲基西酞普兰、二去甲基西酞普兰和塞罗西汀；
-血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，优选度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑(levominalcipran)和西布曲明；
-血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)，优选比西发定、布索芬新(brasofensine)、特索芬辛(tesofensine)和诺米芬辛；
-三环类抗抑郁剂(TCA)，优选氯米帕明、阿莫沙平、去甲替林、马普替林、曲米帕明、丙咪嗪、地昔帕明和普罗替林；
-单胺氧化酶抑制剂(MAO)，优选异丙肼(iproniazide)、苯乙肼、反苯环丙胺(tranylcipromine)、吗氯贝胺、司来吉兰和雷沙吉兰；以及
-去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁剂(NaSSA)，优选米氮平、米安色林、阿普氮平、艾司米氮平(esmirtazapine)、司普替林和S32212(也称为N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺)。
4.用于根据权利要求2用途的药剂，其中所述抗偏头痛药是麦角胺或曲坦，所述曲坦优选选自下组，该组由以下组成：舒马曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦、阿维曲坦(avitriptan)和多尼曲坦(donitriptan)。
5.用于根据权利要求1至4中任一项用途的药剂，其中所述5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂是非典型抗抑郁剂，优选双芳基硫烷基胺如沃替西汀、噻奈普汀、阿戈美拉汀、奈法唑酮、曲唑酮、丁螺环酮、坦度螺酮和氯胺酮。
6.用于根据权利要求1至5中任一项用途的药剂，其中将所述药剂修饰为包含至少一个带电、优选带正电化学部分。
7.用于根据权利要求6用途的药剂，其中所述带正电化学部分是季铵基团或叔锍基团。
8.用于根据权利要求7用途的药剂，其中
·所述季铵基团具有式(I)
-(NR1R2R3)+Z- (I)
其中
Z是有机或无机阴离子；并且
R1、R2和R3各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组；
或者
·所述叔锍基团具有式(II)
-(SR4R5)+Z- (II)
其中
Z是有机或无机阴离子；并且
R4和R5各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
9.用于根据权利要求6至8中任一项用途的药剂，其中所述药剂是带正电沃替西汀，其选自下组，该组由以下组成：沃替西汀的盐、与带正电氨基酸如组氨酸、精氨酸或赖氨酸偶联的沃替西汀、吡咯烷鎓-沃替西汀、哌嗪鎓-沃替西汀、二甲基铵-沃替西汀、锍-沃替西汀、N-氧化物-沃替西汀、亚砜-沃替西汀和鏻-沃替西汀。
10.一种用于治疗或修复病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的治疗组合物，其中所述组合物包含至少一种如权利要求1至9中任一项所定义的5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂和至少一种可接受的赋形剂。
11.一种包装产品，其包含用于权利要求3至9中任一项所定义的药剂的局部给药的第一产品和用于权利要求3至9中任一项所定义的药剂的全身性给药的第二产品，其中第一产品和第二产品都被包装用于在患有病理性组织、皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的患者中同时、单独或伴随使用，其中配制该第一产品用于在植入之前、之后或两者接受皮肤、组织或头皮植入的区域的局部给药，配制该第二产品用于在待治疗的区域的全身性给药例如口服途径或皮下注射。
12.根据权利要求11的包装产品，其中在外科手术前用权利要求3至9中任一项所定义的药剂体内预处理该移植材料，如皮肤或头皮。
13.根据权利要求11的包装产品，其包含第三产品，该第三产品由用于在外科手术前用权利要求3至9中任一项所定义的药剂离体预处理移植材料如皮肤或头皮的产品组成。
14.一种包装产品，其包含如权利要求11、12或13所定义的第一产品和第三产品或第二产品和第三产品。
15.根据权利要求11至14中任一项的包装产品，其中该药剂是氟西汀或沃替西汀。
16.一种预含注射器，其包含有效量的权利要求3至9中任一项所定义的药剂以加速组织、毛发或皮肤修复而改善组织、毛发或皮肤功能或改善组织、毛发或皮肤结构至导致显著恢复所述组织、毛发或皮肤的原始和天然的外观、结构、功能或它们三者的程度。
17.根据权利要求16的预含注射器，其中所述药剂是氟西汀或沃替西汀。
18.一种包装试剂盒，其包含至少6、12或24个如权利要求16或17所定义的预含注射器。
19.用于根据权利要求1-9中任一项用途的药剂、或用于根据权利要求10用途的治疗组合物，其中所述病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤选自下组，该组由以下组成：皮肤发红或疼痛、受刺激的皮肤、水疱、伤口、烧伤、脓肿、褥疮和皮肤溃疡。
20.用于根据权利要求1-9中任一项用途的药剂、或用于根据权利要求10用途的组合物，其中所述病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤是秃头症，优选涉及头皮炎症的秃头症，如瘢痕化秃头症。
21.如权利要求2-9所定义的5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂用于修复诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的美容用途，该诱导的皮肤和/或毛发损失、损害或损伤例如通过选自由以下组成的组的手段进行：磨皮例如微磨皮或微晶磨皮、切口例如微切口、注射例如显微注射、穿孔例如微穿孔、脱皮、脱毛或剃毛、电刺激、激光、毛发移植或皮肤移植、外科手术及其组合。
22.如权利要求2-9所定义的5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂用于增强和/或促进和/或加速受试者的皮肤和/或毛发修复、或用于减缓、减弱和/或抵抗受试者的天然皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的美容用途。
23.如权利要求2-9所定义的5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂用于使受试者的皮肤恢复活力和/或用于限制受试者的天然毛发损失的美容用途。
24.如权利要求1至9中任一项所定义的5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂和活性剂，作为用于同时、单独或顺序给药以治疗患有病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的患者的组合制剂。
25.如权利要求1至9中任一项所定义的5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂与如权利要求13所定义的用于诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段相结合，用于同时、单独或顺序给药以治疗患有病理性皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的患者。
26.美容方法用于增强和/或促进和/或加速皮肤和/或毛发修复的用途，该美容方法包括：
a)向受试者给予至少一种5-羟色胺1B受体(5-HT1BR)刺激剂；并且
b)与步骤a)同时、单独或顺序地(即之前或之后)进一步向所述受试者给予至少一种诱导皮肤和/或毛发损失、损害或损伤的手段。
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