CN101668526A - 抗抑郁化合物和相关组合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了优选属于选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)类的抗抑郁化合物在哺乳动物中再生外皮系统和/或刺激相应的皮肤附属器(具体地说是体毛和/或头发)的生长、原始营养作用和/或原始着色的用途。为此,所述抗抑郁剂可单独地或与其它活性成分如蛋白水解酶和/或维生素组合配制成美容制品、药物组合物、医疗装置或培养基形式。
Description
本发明涉及抗抑郁化合物的新用途。
更具体地说,本发明涉及优选属于选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)类的抗抑郁化合物在医学或美容应用中的用途:所述应用要求再生皮肤组织和/或刺激外皮系统和相应的皮肤附属器(例如体毛和头发)的生长和/或恢复前述皮肤附属器的原始着色和/或营养作用,包括刺激毛囊的活力。
发明的技术背景
皮肤
就组织学而言,皮肤组织也叫做皮肤或表皮,其由三层组成,即表皮、真皮和皮下组织。
表皮是皮肤的最外层,由众多明显可辨的细胞层形成。最外面的细胞层叫做角质层;其由已失去了大部分细胞水分的无核残余物组成,并且其已硬化;这是由于存在角蛋白,角蛋白是一种由称为角化细胞的特化组织细胞大量合成的蛋白。因此,表面层由细胞残余物的成层薄片组成,所述表面层在个人的整个一生中不断地脱落且必须被置换。
在表皮中可辨别出以下几层:
-角质层(已变成片状的凋亡细胞和具有传入神经末梢的Merkel细胞);
-具有层状结构的透明层,其也由无核残余物组成;
-颗粒层(富含角蛋白的鳞状细胞);
-棘层(其中存在膜蛋白的渐进累积的多角细胞以及片状颗粒和具有防御功能的有分支的朗格汉斯细胞);和
-基底层(具有通过桥粒接合在一起的立方体细胞的角化细胞,
和产生黑色素的黑素细胞)。
基底层包含众多产生新的角化细胞的干细胞,其能使该组织在整个一生中再生。基底层通过基底膜与真皮直接接触。表皮用作防御外部物理因子和化学因子(例如热、冷、太阳辐射、环境中存在的化学物质或由植物或动物分泌的化学物质)的屏障以及防御病原体如细菌、真菌等的屏障。
真皮被分为乳头区、中区和深区。众多的血管和淋巴管通入到真皮中,存在众多不同的神经结构和皮肤附属器。重要的附属器为毛囊、皮脂腺和汗腺。在真皮中存在的细胞有多种类型,重要类型为纤维细胞、组织细胞、肥大细胞和黑素细胞。
皮下组织层或皮下层由疏松结缔组织组成,其限定含有众多脂肪细胞的空间。皱纹产生的基本原因包括面部表情和衰老,面部表情缘于面部肌肉的反射动作,衰老是因为皮肤的不可逆性松驰。
由于面部肌肉的反射动作,表情皱纹也出现在年轻人的面部。这些表情皱纹或“皱折”与由于衰老而产生的那些不同,因为它们出现在还没有失去其正常弹性的表皮上。一些特别情绪化的人在他们的面部具有许多皱折或皱纹,它们有时并经常无意地反映出这些人感受到的所有情绪。
另一方面,由于衰老而产生的皱纹起因于皮肤松弛、胞内液体和胞间液体的量减少以及细胞脂肪酸的定性和定量改变。该现象由青春期开始出现,但只是在30岁左右时变为可察觉的,最初的皱纹出现在嘴侧、眼睑下和前额上。
所述过程在皮肤中由真皮至表皮并由微血管系统向脂肪/滤泡和色素系统发生,逐渐导致皮肤成熟和随后的皮肤衰老,是不可避免的且不可逆的。
包括皱纹、鱼尾纹和皮肤的干燥和松弛的皮肤形象是随着时间推移而发生的正常器官退化的表现。更年期及其特征性的内分泌紊乱对这些在审美上令人不愉快的现象的发展具有相当大的作用。已知与年龄相关的脂质过氧化反应过程和内部干扰也可以影响和恶化皮肤状况。
表皮衰老通常在皮肤基底层导致细胞繁殖改变,并导致对表皮极为重要的Malpighian细胞层缩小。
已发现某些物质(例如以脂质体形式使用的磷脂)可用于保持表皮细胞的肿胀度。随着时间推移,角质层出现皱缩、粗糙和脱水,因此可用维生素类物质与天然增湿剂以及限制和延迟这些令人不愉快的现象出现的其它物质有效治疗。正确配制的皮肤护理产品因此用作预防剂和辅助剂,用于对抗皱纹的出现,即便它们不能使皮肤恢复年轻。主要目的是保持水分含量,并防止易于失去水的衰老皮肤特有的失去弹性和脱水。然而,它们不会形成防止皮肤的正常不显性出汗的屏障。
为了防止或延迟皮肤衰老的过程,首先必须对抗基础性物质的粘多糖组分的必然改变以及真皮的弹性和胶原组分的松弛。
有效的预防形式包括延迟乳头状凸起物变平、防止血液循环减慢、避免未去除的毒素增加以及尝试避免真皮乳头区之上的组织的营养供应不良。
正确配制的皮肤护理产品因此用作预防剂和辅助剂,用于对抗皱纹的出现,尽管它们确实不能使皮肤恢复年轻。主要目的是保持水分含量,并防止易于失去水的衰老皮肤特有的失去弹性和脱水。然而,它们不会形成防止皮肤的正常不显性出汗的屏障。
头皮
已经对发毛生长且尤其是头发生长进行了许多研究,还进行了许多尝试以开发克服哺乳动物(包括人)的秃发(alopecia)、脱发(effluvium)和落发(defluvium)问题的组合物。
在这方面,值得一提的是M.Robinson等人关于体外开发成年大鼠触须毛囊的研究[6]。该研究为确定保持毛囊存活20天以上的培养方案打下了基础(在该研究之前,体外毛发生长一般过早停止,与体内生长不同[6])。显微镜检查表明,尽管毛囊上皮具有广泛的病理学变化,但毛囊细胞表现出相当大的恢复能力。因此,这些数据证实,毛发损失不能归因于毛囊再生能力的丧失(毛囊仍然保持存活、保持静止状态乃至保持可逆的萎缩状态),而是归因于众多影响毛囊生命周期的因子[1-6]。
术语“秃发”表示在通常存在体发和头发的皮肤区域中没有或缺少体发和头发。术语“秃发”涵盖毛发稀少(表示体发和头发缺乏)和光秃(表示不可逆的头发丧失)。
另一方面,术语“落发”用于表示数量和品质不规则的头发丧失,而术语“脱发”用于指其中缺失在数量上非常高(每天高达数百根毛发)且品质均一的情况。
秃发通常分为暂时形式(毛乳头的暂时功能抑制)和永久形式(毛囊和出芽乳头的消失)。这些形式与由于外伤事件、化学事件或感染事件或由于毛干的先天性异常毛发被拔出或被破坏(脆发病)的假秃发有区别。
秃发可由于遗传因子、衰老或者局部性或系统性疾病而产生。脂溢性皮炎和银屑病是最常影响头皮的病状,但它们几乎不导致秃发。秃发可为有瘢痕型或无瘢痕型、毒性或药物诱导型、簇状或Brocq假性斑秃、医原型(一般由于药物),妊娠后类型或感染后类型,其也可以由拔毛发癖、癣菌病、脓癣和黄癣引起。秃发也可以由红斑狼疮(为系统性形式和固定的扁圆形式)、硬皮病、扁平苔藓、粘液性脱发(follicular mucinosis)或脱发性毛囊炎以及皮肤发育不全或肿瘤引起[1-4]。
如果雄性激素的浓度没有达到成人水平,则不出现雄激素性秃发,因此其在青春期前不会出现。在人类中,秃头不是由于过量的雄激素,而是由于外皮系统对这些激素的过度响应[5]。
毛发乃至毛囊对雄性激素的敏感性主要取决于毛囊细胞产生的酶,即2型5-α-还原酶[5]。该酶将主要的雄性激素—睾丸激素转变为其最强的衍生物,即二氢睾酮或DHT,其主要引起雄激素性秃发。经历秃顶的头皮区域的毛囊产生大量的该酶,并因此产生大量的DHT[5]。
妇女的雄激素性秃顶始于35岁左右,并通常表现为3个阶段。尤其是在年轻妇女中,在前额上的稀疏毛发经常更明显[4-5]。然而,在绝经期妇女中,经常观察到类似于在男性中发生的鬓角处稀疏毛发。然而,即便在最严重的情况中,也从未观察到完全秃顶,而仅仅是相当严重的稀疏毛发[4-5]。在妇女中,雄激素性秃顶可由过量的雄性激素引起,或者由外皮系统对完全正常的雄激素水平的过度敏感性引起[4-5]。
发明描述
本发明的目标是发现有效且高效刺激和改善完整外皮系统(包括皮肤组织、头皮和相应的皮肤附属器,例如体毛和头发)的生命力和营养作用并由此诱导其再生的溶液。
按照本发明,该目标通过在以下权利要求书中特别要求保护的溶液实现。权利要求书构成了本文提供的与本发明相关的技术教导的主要部分。
本发明基于抗抑郁化合物(尤其是属于选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)类的那些化合物)给予皮肤、头皮和相应的皮肤附属器(体毛和头发)的特别的增殖性刺激的观察结果。该活性由与这些物质的局部受体和区域性受体的相互作用诱导,能够诱导衰老皮肤组织的营养作用的恢复和病理头皮的恢复[14,15]。
抗抑郁化合物的该活性可有效应用于美容和医学领域。
在美容领域,抗抑郁化合物可用于皱纹的美容性处理,恢复哺乳动物(包括人)的皮肤附属器(体毛和头发)的原始着色,以及刺激哺乳动物的皮肤附属器(体毛和头发)的生长。
在医学领域,抗抑郁化合物可用于在遭受皮肤组织和头皮损伤的患者中再生这些组织,或者治疗秃头、脱发或落发。
优选地,抗抑郁化合物为选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、其前体或其天然或合成衍生物。在SSRI中,优选帕罗西汀。
对于以上和随附权利要求中提及的医学和美容用途,抗抑郁化合物可制备成美容组合物、药物组合物、医学装置或培养基的形式,用于在体外再生皮肤组织或者在体外刺激皮肤附属器(体毛和/或头发)的生长、营养和/或原始着色。包含抗抑郁化合物作为活性成分的这些制剂还可以任选地包含一种或多种进一步协同增效的活性成分,例如蛋白水解酶和/或维生素。这些制剂还可以任选地包含生理学上可接受的溶剂和/或稀释剂,以及常用于药物组合物或美容组合物的赋形剂和/或添加剂。
如上所述,优选在本发明范围内使用的抗抑郁化合物为帕罗西汀,它是一种属于选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)类的众所周知的药物。然而,对于本发明用途,其它的天然或合成的抗抑郁化合物也是适宜的,例如金丝桃(hypericum)(得自药用植物贯叶连翘(Hypericum perforatum))、氟西汀、氟伏沙明、阿米替林、脱甲丙咪嗪、氯丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林和文拉法辛。
一般而言,对于基本上为固体的组合物,抗抑郁化合物以100mg/kg-100g/kg、优选0.05g/kg-20g/kg乃至更优选0.5g/kg-10g/kg范围内的量使用,对于基本上为液体的组合物,以100mg/l-100g/l范围内的量使用、优选0.05g/l-20g/l乃至更优选0.5g/l-10g/l范围内的量使用。
可任选地与抗抑郁剂组合使用的蛋白水解酶包括例如蛋白酶、肽酶、木瓜蛋白酶、木瓜蛋白酶FU、胶原酶(优选Ia型、II型或IV型)、舍雷肽酶、肝素酶、DNA酶、弹性蛋白酶、菠萝蛋白酶、布雷迪激酶(bradykinase)、梭菌(Clostridium)肽酶、由嗜酸性乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)表达的酶、由曲霉菌(Aspergillus)属表达的酶、蒜氨酸酶和纤维蛋白溶酶。优选的酶为蛋白酶,其能够激活三种可与抗抑郁化合物的活性一起产生协同增效作用的极为重要的现象,即:
-活化皮肤中存在的生长因子;
-加速制剂中存在的营养物的吸收;
-外皮系统的深度表皮脱落。
一般而言,对于基本上为固体的组合物,蛋白水解酶可以1mg/kg-1g/kg或优选10mg/kg-100mg/kg范围内的量使用,对于基本上为液体的组合物,可以1mg/l-1g/l或优选10mg/l-100mg/l范围内的量使用。
可与抗抑郁化合物组合使用且如有需要还可与蛋白水解酶组合使用的维生素的实例为视黄醛(类维生素A)、视黄酸及其天然或合成前体和衍生物。优选视黄醛,因为其还具有协同增效作用,能够诱导快速的组织再生。
一般而言,对于基本上为固体的组合物,维生素可以0.001mg/kg-10g/kg或优选0.01mg/kg-1g/kg范围内的量使用,对于基本上为液体的组合物,可以0.001mg/l-10g/l或优选0.01mg/l-1g/l范围内的量使用。
任选地与蛋白水解酶和/或维生素组合的抗抑郁化合物可配制为固体或液体制剂,其可为无水的或含水的,例如霜剂、膏剂、润发脂(pomade)、粉剂、膏药剂、浸渍膜、溶液剂、乳剂、混悬剂、泡沫分散剂(vesicular dispersion)、洗剂、凝胶剂或喷雾剂。
本领域技术人员能够使用适宜的添加剂、赋形剂和/或稀释剂或溶媒制备这些制剂。
一般而言,底霜用作基本上为固体的制剂(例如霜剂、膏剂和润发脂)的稀释剂或溶媒,而生理溶液用作基本上为液体的制剂的稀释剂或溶媒。
除了主要活性成分之外还可以使用的其它成分的实例为:
-维生素和维生素因子:视黄酸、视黄醇、α-生育酚、乙酸生育酚、β-胡罗卜素、抗坏血酸、泛酸、D-泛酸钙、吡哆醇、盐酸吡哆醇、叶酸、烟酰胺(烟碱)、核黄素、钴胺素、对氨基苯甲酸和生物素,以及维生素因子对氨基苯甲酸(PAB)、肌醇和myo-肌醇;
-葡糖胺聚糖:透明质酸、软骨素硫酸盐;
-糖:米淀粉、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露聚糖、葡甘露聚糖、岩藻糖、果糖、硫酸乙酰肝素、胶质、淀粉及其醇类衍生物;
-三萜酸或葡萄糖苷:羟基积雪草苷、积雪草皂苷及其衍生物和前体;
-肽:谷胱甘肽、胶原、弹性蛋白、小麦提取物;
-补加物:蜂王浆、丙酮酸盐(例如丙酮酸钠)、植物提取物,例如雷公根(Centella asiatica)或贯叶连翘(Hypericumperforatum);
-皮质类固醇:例如地塞米松(例如地塞米松21-磷酸氢二钠);
-抗胆碱能药:例如东茛菪碱和丁溴东茛菪碱;
-必需氨基酸和非必需氨基酸。
现在将参考一些优选的实施方案,仅通过非限制性实施例详述本发明。这些实施方案以下文描述的称为Ru-BASE的组合物为代表,该组合物含有帕罗西汀作为主要活性成分。Ru-BASE组合物被配制为霜剂和灌输液。
以下以Ru-BASE-CREMA、Ru-BASE-GEL和Ru-BASE-INFUS列出了在生理学上可接受的介质(例如底霜或生理溶液)中包含单独的抗抑郁剂作为活性成分的霜剂、凝胶和灌输组合物,其分别在表1、2和3中阐述。以下的表4-18阐述了其中帕罗西汀抗抑郁化合物与一种或多种其它的活性成分组合的Ru-BASE型组合物。
具体地说,表4、5和6分别阐述了为霜剂、凝胶和灌输液形式的Ru-BASE组合物,其包含帕罗西汀和蛋白酶的组合。这些组合物分别被称为Ru-BASE-CREMA-PROTEO-PLUS、Ru-BASE-GEL-PROTEO-PLUS和Ru-BASE-INFUS-PROTEO-PLUS。
表7、8和9分别阐述了霜剂、凝胶和灌输液形式的Ru-BASE组合物,其包含帕罗西汀和视黄醛的组合。这些组合物分别被称为Ru-BASE-CREMA-RET-PLUS、Ru-BASE-GEL-RET-PLUS和Ru-BASE-INFUS-RET-PLUS。
表10、11和12分别阐述了霜剂、凝胶和灌输液形式的Ru-BASE组合物,其包含帕罗西汀和视黄酸(作为视黄醛的替代)的组合。这些组合物分别被称为Ru-BASE-CREMA-aRET-PLUS、Ru-BASE-GEL-aRET-PLUS和Ru-BASE-INFUS-aRET-PLUS。
表13、14和15分别阐述了霜剂、凝胶和灌输液形式的Ru-BASE组合物,其包含帕罗西汀、蛋白酶和视黄醛的组合。这些组合物分别被称为Ru-BASE-CREMA-COMBO-PLUS、Ru-BASE-GEL-COMBO-PLUS和Ru-BASE-INFUS-COMBO-PLUS。
表16、17和18分别阐述了霜剂、凝胶和灌输液形式的Ru-BASE组合物,其包含帕罗西汀、蛋白酶和视黄酸(作为视黄醛的替代)的组合。这些组合物分别被称为Ru-BASE-CREMA-COMBO2-PLUS、Ru-BASE-GEL-COMBO2-PLUS和Ru-BASE-INFUS-COMBO2-PLUS。
在用下述Ru-BASE组合物治疗6个月后在体内获得的组织学结果证实,通过调节萎缩状态复原的成纤维细胞的生命周期并防止这些成纤维细胞增殖来重建皱纹的营养作用。Ru-BASE组合物诱导的营养作用重建在形态学上与具有最佳的组织功能特征的体内健康状态相当。
这些观察结果引导本发明人在体外测试头皮活检品上的Ru-BASE(患有其特性还未被确定的秃发的区域)。
发现Ru-BASE-INFUS组合物能够在体外刺激毛发生长,改善萎缩和未萎缩的毛囊的活力。在21天的体外处理后,所有的毛发无论新旧,都恢复了其原始营养,表现为回复生气,具有原始着色,并显示出毛干直径增加,所述毛干是健康的且没有脱屑。
在显示霜剂组成的表中的术语“基剂”表示霜剂或乳剂形式的基剂(O/A或A/O)(例如水、白凡士林、鲸蜡硬脂醇、液体石蜡、Ceteth-20、磷酸钠、对氯间甲酚和磷酸)。
在显示凝胶组成的表中的术语“凝胶基剂”表示凝胶基剂,例如聚羰乙烯或纤维素衍生物。
表1:Ru-BASE-CREMA组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/kg |
基剂 | 适量 |
表2:Ru-BASE-GEL组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
凝胶基剂 | 适量/kg产物 |
表3:Ru-BASE-INFUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
生理溶液 | 适量/L产物 |
表4:Ru-BASE-CREMA-PROTEO-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/kg |
木瓜蛋白酶FU或蛋白酶 | 22mg/kg |
基剂 | 适量 |
表5:Ru-BASE-GEL-PROTEO-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
木瓜蛋白酶FU或蛋白酶 | 22mg/L |
凝胶基剂 | 适量/kg产物 |
表6:Ru-BASE-INFUS-PROTEO-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
木瓜蛋白酶FU或蛋白酶 | 22mg/L |
生理溶液 | 适量/L产物 |
表7:Ru-BASE-CREMA-RET-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/kg |
视黄醛 | 500mg/kg |
基剂 | 适量 |
表8:Ru-BASE-GEL-RET-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
视黄醛 | 500mg/L |
凝胶基剂 | 适量/kg产物 |
表9:Ru-BASE-INFUS-RET-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
视黄醛 | 500mg/L |
生理溶液 | 适量/L产物 |
表10:Ru-BASE-CREMA-aRET-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/kg |
视黄酸 | 0.02mg/kg |
基剂 | 适量 |
表11:Ru-BASE-GEL-aRET-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
视黄酸 | 0.02mg/kg |
凝胶基剂 | 适量/kg产物 |
表12:Ru-BASE-INFUS-aRET-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
视黄酸 | 0.02mg/kg |
生理溶液 | 适量/L产物 |
表13:Ru-BASE-CREMA-COMBO-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/kg |
视黄醛 | 500mg/kg |
蛋白酶 | 22mg/kg |
基剂 | 适量 |
表14:Ru-BASE-GEL-COMBO-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
视黄醛 | 500mg/L |
蛋白酶 | 22mg/L |
凝胶基剂 | 适量/kg产物 |
表15:Ru-BASE-INFUS-COMBO-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
视黄醛 | 500mg/L |
蛋白酶 | 22mg/L |
生理溶液 | 适量/L产物 |
表16:Ru-BASE-CREMA-COMBO2-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/kg |
视黄酸 | 0.02mg/kg |
蛋白酶 | 22mg/kg |
基剂 | 适量 |
表17:Ru-BASE-GEL-COMBO2-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
视黄酸 | 0.02mg/kg |
蛋白酶 | 22mg/L |
凝胶基剂 | 适量/kg产物 |
表18:Ru-BASE-INFUS-COMBO2-PLUS组成
物质 | 浓度 |
帕罗西汀 | 2.5g/L |
视黄酸 | 0.02mg/kg |
蛋白酶 | 22mg/L |
生理溶液 | 适量/L产物 |
在6个月的体外培养期间,所有的活检组织样品都积极响应于Ru-BASE组合物的使用,保持活力,沉积胶原,并具有有序的三维分布。萎缩上皮组织的活力在治疗15天后似乎明显改善。
男性、女性和瘢痕性秃发患者的所有测试样品都在培养物中保持活力,毛囊有活力达6个月。所有治疗的活检品都显示出明显且恒定的毛排(row of hair)再增厚,该再增厚总是经由形态分布顺序以及被良好滋养且没有损害的基底组织来确定。
不希望对这件事采用任何具体理论,但本发明人认为用Ru-BASE组合物获得的结果已表明,以退化过程发生的皮肤萎缩(更一般地说是外皮萎缩)状态是可逆的。实际上,业已表明Ru-BASE组合物能够诱导极佳的皮肤组织生长和发育,并在体外诱导具有正常组织功能特征的头发再生长。
在以下章节中更完整地描述所进行的实验。
活检品和原型溶液
用生理溶液和抗生素(100单位/ml青霉素+100μg/ml链霉素+160mg/L庆大霉素)于环境温度将所有样品(软骨组织的活检品)洗涤3次,每次10分钟。
然后将活检品分为3部分(对于每名患者为2个对照和1个样品)。在15cm板中(Lab-Tek Chamber Slides,由Nunc,Kamstrup,Denmark制备)用1X终浓度的Ru-BASE溶液处理样品。
制备两种类型的对照,即仅用生理溶液和抗生素(如上所述)处理的阴性对照(1),以及用普通细胞培养基处理的阴性对照(2)。
1.将对照活检标本悬浮在15cm板(Lab-Tek Chamber Slides,Nunc,Kamstrup,Denmark)中的生理溶液中。
2.然后将对照活检标本置于15cm板(Lab-Tek Chamber Slides,Nunc,Kamstrup,Denmark)中的RPMI 1640培养基中,该培养基补加:
10%FBS(Celbio,Milan,Italy)
100单位/ml青霉素
100μg/ml链霉素
160mg/L庆大霉素(Schering-Plough,Milan,Italy)
2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies;Growth Medium)。
所有样品都置于Heraeus培养箱中,该培养箱恒温保持在37℃的温度和含8%恒定供给的CO2(在空气中的体积/体积)的气氛。
皮肤活检
基质染色方案
于环境温度用PBS(pH 7.4)洗涤3次,每次10分钟,然后于环境温度将样品重悬浮在多聚甲醛于D-MEM(Gibco)pH 7.4的4%固定液中。用于研究的所有活检品都用阿尔新蓝处理。该染料由一组水溶性多价碱性染料组成。蓝色归因于该分子中存在铜。
将含PBS(pH 7.4)的阿尔新蓝溶液以1%终浓度(p/V)加至3%乙酸溶液(pH 2.5)。在于环境温度温育2小时后,该组合物通过结合酸性粘多糖以及磺化糖蛋白和羧化糖蛋白而不可磨灭地染色。制备每个样品的专属对照。
于环境温度用PBS(pH 7.4)洗涤所有样品3次,5分钟,然后用光学显微镜检查。相对于对照1和对照2,在用溶液形式的F-BASE组合物处理的样品中观察到被染成蓝色的2型胶原、3型胶原和4型胶原显著增加[13]。
皮肤活检:结果
通过阿尔新蓝比色法染色
-用生理溶液处理的对照1:非常轻微的背景染色,几乎不可察觉(记录=+/-)。
-如上所述用加入10%FBS的活检品用普通D-MEM培养基处理的对照2。观察到非常轻微扩散的淡蓝色背景染色(阿尔新蓝)(记录=++)。
-用F-BASE INFUS处理的样品。观察到其中已诱导出胶原再沉积的细胞被阿尔新蓝清楚染色,以叠合层生长(记录=+++++)。
蛋白质印迹
针对抗胶原II型标记(Santa Cruz Biotechnology,America,California)、抗胶原III型(Santa Cruz Biotechnology,America,California)、抗胶原IV型(Santa Cruz Biotechnology,America,California)和抗聚集蛋白聚糖(Santa Cruz Biotechnology,America,California)通过蛋白质印迹对样品进行表型分析。在5次洗涤后,将膜与缀合辣根过氧化物酶(HRP,SantaCruz Biotechnologies Inc.,Santa Cruz,California,USA)的相应第二抗体(1∶1000)于环境温度温育1小时,如在下表19中所示。
通过与未处理的对照比较表征用Ru-BASE处理的皮肤组织
与II型胶原、III型胶原、IV型胶原和聚集蛋白聚糖的表达相关的结果以如下所示的定量评分表示:
表19
标记 | 对照1 | 对照2 | 样品 |
II型胶原 | -/+ | ++ | +++++ |
III型胶原 | -/+ | + | +++++ |
IV型胶原 | -/+ | ++ | +++++ |
聚集蛋白聚糖 | --- | --- | ++++ |
注释
---=无条带
-/+=存在轻微条带
+=存在细条带
++=存在中等条带
+++=存在扩展的条带
++++=存在大条带
+++++=存在广泛分布的条带
头皮活检
免疫荧光方案
在环境温度用PBS(pH 7.4)洗涤3次持续10分钟后,于环境温度将样品重悬浮在多聚甲醛在RPMI 1640pH 7.4中的4%固定液中。在嵌入石蜡中之后,将样品制作切片,并置于载玻片上。切片用苏木精-曙红、抗细胞角蛋白10单克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology,America,California)和抗细胞角蛋白11单克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology,America,California)染色。为具有相应同种型的每个单克隆抗体(SantaCruz Biotechnology,America,California)制备专属对照。在用Moviol和盖玻片密封后,用光学显微镜检查置于载玻片上的所有样品。
针对细胞角蛋白的蛋白质印迹
匀化悬浮在其中加入蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitor Cocktail,Calbiochem,San Diego,CA)的裂解缓冲液(1%SDS,30mM Tris pH 6.8,5%甘油)中的活检品,之后于4℃温育样品30分钟。将获得的裂解物于4℃以12,000r.p.m.离心20分钟,收集上清液;通过Bio-Rad法(Benchmark Plus测定,Bio-Rad)评价样品的蛋白浓度。在进行电泳之前,在β-巯基乙醇和溴酚蓝存在下煮沸样品5分钟。在12%凝胶(SDS-PAGE)中对样品进行电泳,并转移至PVDF膜(Perkin ElmerInc.)。于环境温度用甲醇将膜饱和,然后与以下用含5%脱脂奶粉的PBS稀释的初级抗体于4℃温育一整夜:1∶500稀释度的抗细胞角蛋白14(SantaCruz Biotechnologies Inc.,Santa Cruz,California USA)、1∶500稀释度的抗细胞角蛋白18(SantaCruz Biotechnologies Inc.,SantaCruz,California USA)和1∶500稀释度的抗细胞角蛋白19(SantaCruzBiotechnologies Inc.,Santa Cruz,California USA)。在5次洗涤后,将所述膜与缀合辣根过氧化物酶(HRP,SantaCruz Biotechnologies Inc.,Santa Cruz,California,USA)的相应第二抗体(1∶1000)于环境温度温育1小时。相应的条带用化学发光液(Super Signal Western Pico溶液,PierceBiotechnology Inc.,Rockford,Illinois,USA)显色,并固定在照相底片上。
头皮活检:结果
光学显微镜
这些结果表明头皮再生长,没有秃发病理,并具有正常的再生长阶段分布。
与细胞角蛋白10和11的表达相关的结果以及用苏木精-曙红(用于显示毛囊活力)进行的活检制品的组织学染色示于该表,并以定量评分显示。
在表20中的结果分析表明,在光学显微镜下(采用曙红和苏木精染色),相对于未处理的对照,在用本发明提出的Ru-BASE组合物处理的样品中的毛囊数显著增加。而且,相比于其中观察到毛囊萎缩或营养不良的未处理样品,处理样品中的所有毛囊似乎都被良好滋养、有活力且有活性。最后,相对于未处理的对照,在用本发明提出的Ru-BASE组合物处理的样品中,有活力且有活性的毛囊的正常外皮组织特有的细胞角蛋白10和11具有显著优势[8]。
表20
标记 | 对照1 | 对照2 | 样品 |
细胞角蛋白10 | + | ++ | ++++ |
细胞角蛋白11 | + | ++ | ++++ |
曙红/苏木精 | ++ | ++ | ++++ |
注释
-----=无荧光
+=低荧光的光场
++=中等荧光的光场
+++=高荧光的光场
++++=非常高荧光的光场
pz=患者
蛋白质印迹
对样品进行细胞角蛋白14、细胞角蛋白18和细胞角蛋白19标记的蛋白质印迹表型分析,如在下表21中所示。
如在表20中所示,相比于在未处理的对照样品中仅稍微阳性的细胞角蛋白14、细胞角蛋白18和细胞角蛋白19生产的结果,在处理的样品中,尤其是在用本发明提出的Ru-BASE组合物在体外处理6个月的瘢痕样品中,细胞角蛋白14、细胞角蛋白18和细胞角蛋白19的生产结果是高度阳性的。在细胞分化期、毛囊生长期和毛发形成控制期当中,细胞角蛋白14、18和19在有活力且有活性的毛囊的正常外皮组织中表达[8-9]。
表21
标记 | 对照1 | 对照2 | 样品 |
细胞角蛋白14 | + | + | ++++ |
细胞角蛋白18 | + | + | ++++ |
细胞角蛋白19 | + | + | ++++ |
注释
---=无条带
-/+=存在轻微条带
+=存在细条带
++=存在中等条带
+++=存在扩展的条带
++++=存在大条带
+++++=存在广泛分布的条带
pz=患者
以下利用其它实施例描述了包含和某些优选的辅助物质组合的金丝桃(hypericum perforatum)(作为帕罗西汀的替代抗抑郁剂)的组合物。这些组合物被证实对皮肤组织的再生和再营养化有效。
表22:F-BASE-CREMA组成
物质 | 浓度,mg/kg |
金丝桃(Hypericum perforatum) | 5g/kg |
蜂王浆 | 50g/kg |
抗坏血酸 | 100g/kg |
D-泛酸钙 | 500mg/kg |
钴胺素 | 0.5mg/kg |
视黄酸 | 2mg/kg |
生育酚乙酸酯 | 2,500mg/kg |
木瓜蛋白酶 | 22mg/kg |
还原型谷胱甘肽 | 510mg/kg |
羟基积雪草苷 | 1g/kg |
基剂 | 适量 |
表23:F-BASE-GEL组成
物质 | 浓度,mg/kg |
金丝桃(Hypericum perforatum) | 5g/L |
蜂王浆 | 50g/L |
抗坏血酸 | 100g/L |
D-泛酸钙 | 500mg/L |
钴胺素 | 0.5mg/L |
视黄酸 | 2mg/L |
生育酚乙酸酯 | 2,500mg/L |
木瓜蛋白酶 | 22mg/L |
谷胱甘肽(还原型) | 510mg/L |
羟基积雪草苷 | 1g/L |
凝胶基剂 | 适量/kg产物 |
表24:F-BASE-INFUS组成
物质 | 浓度,mg/kg |
金丝桃(Hypericum perforatum) | 5g/L |
蜂王浆 | 50g/L |
抗坏血酸 | 100g/L |
D-泛酸钙 | 500mg/L |
钴胺素 | 0.5mg/L |
视黄酸 | 2mg/L |
生育酚乙酸酯 | 2,500mg/L |
木瓜蛋白酶 | 22mg/L |
谷胱甘肽(还原型) | 510mg/L |
羟基积雪草苷 | 1g/L |
生理溶液 | 适量/L产物 |
参考文献
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Claims (39)
1.一种抗抑郁化合物用于在哺乳动物中刺激外皮系统再生和/或刺激相应的皮肤附属器的生长、原始营养作用和/或原始着色的用途,所述皮肤附属器具体地说是体毛和/或头发。
2.权利要求1的用途,所述用途为皱纹的美容治疗。
3.权利要求1的用途,所述用途为刺激体毛和/或头发的生长。
4.权利要求1的用途,所述用途为恢复体毛和/或头发的原始着色。
5.一种抗抑郁化合物在制备用于在哺乳动物中再生受损的皮肤组织或治疗秃发、脱发和/或落发的药物中的用途。
6.权利要求1-5中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物选自选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、它们的前体和它们的天然衍生物或合成衍生物。
7.权利要求6的用途,其中所述抗抑郁化合物选自金丝桃、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、阿米替林、脱甲丙咪嗪、氯丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林、文拉法辛以及它们的前体和天然衍生物或合成衍生物。
8.权利要求7的用途,其中所述抗抑郁化合物为帕罗西汀。
9.权利要求1-8中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物与蛋白水解酶组合使用。
10.权利要求1-8中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物与维生素组合使用。
11.权利要求1-8中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物与蛋白水解酶和维生素组合使用。
12.权利要求9或11的用途,其中所述蛋白水解酶选自木瓜蛋白酶、胶原酶、舍雷肽酶、肝素酶、DNA酶、弹性蛋白酶、菠萝蛋白酶、布雷迪激酶(bradykinase)、梭菌(Clostridium)肽酶、由嗜酸性乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)表达的酶、由曲霉菌(Aspergillus)属表达的酶、蒜氨酸酶和纤维蛋白溶酶。
13.权利要求10或11的用途,其中所述维生素选自视黄醛和视黄酸以及它们的前体和天然衍生物或合成衍生物。
14.权利要求1-13中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物被配制为基本上为固体、凝胶或液体的制剂,所述制剂可为无水或含水制剂。
15.权利要求14的用途,其中所述抗抑郁化合物被配制为选自以下的制剂:霜剂、膏剂、润发脂、粉剂、膏药剂、浸渍膜、溶液剂、乳剂、泡沫分散剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂和混悬剂。
16.权利要求1-15中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物被配制为基本上为固体或凝胶的制剂,并以100mg/kg-100g/kg,优选0.05g/kg-20g/kg乃至更优选0.5g/kg-10g/kg范围内的量使用。
17.权利要求1-15中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物被配制为基本上为液体的制剂,并以100mg/L-100g/L,优选0.05g/L-20g/L乃至更优选0.5g/L-10g/L范围内的量使用。
18.权利要求9-17中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物与至少一种蛋白水解酶一起被配制为基本上为固体或凝胶的制剂,所述蛋白水解酶以1mg/kg-1g/kg或优选10mg/kg-100mg/kg范围内的量使用。
19.权利要求9-17中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物与至少一种蛋白水解酶组合被配制为基本上为液体的制剂,所述蛋白水解酶以1mg/L-1g/L或优选10mg/L-100mg/L范围内的量使用。
20.权利要求11-19中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物与至少一种维生素组合被配制为基本上为固体或凝胶的制剂,所述维生素以0.001mg/kg-10g/kg或优选0.01mg/kg-1g/kg范围内的量使用。
21.权利要求11-19中任一项的用途,其中所述抗抑郁化合物与至少一种维生素组合被配制为基本上为液体的制剂,所述维生素以0.001mg/L-10g/L或优选0.01mg/L-1g/L范围内的量使用。
22.权利要求1-21中任一项的用途,其中所述美容用化合物被配制在药物组合物、美容组合物、医疗装置或培养基中。
23.一种组合物,其用于刺激外皮系统再生和/或相应的皮肤附属器的生长、原始营养作用和/或原始着色,所述皮肤附属器具体地说为体毛和/或头发,所述组合物包括抗抑郁化合物、选自蛋白水解酶和维生素的其它活性成分和生理学上可接受的溶媒或稀释剂。
24.权利要求23的组合物,所述组合物包括抗抑郁化合物、蛋白水解酶和维生素的组合。
25.权利要求23或24的组合物,其中所述抗抑郁化合物为选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)。
26.权利要求25的组合物,其中所述抗抑郁化合物选自金丝桃、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、阿米替林、脱甲丙咪嗪、氯丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林和文拉法辛。
27.权利要求26的组合物,其中所述抗抑郁化合物为帕罗西汀。
28.权利要求23-27中任一项的组合物,其中所述蛋白水解酶选自木瓜蛋白酶、胶原酶、舍雷肽酶、肝素酶、DNA酶、弹性蛋白酶、菠萝蛋白酶、布雷迪激酶(bradykinase)、梭菌(Clostridium)肽酶、由嗜酸性乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)表达的酶、由曲霉菌(Aspergillus)属表达的酶、蒜氨酸酶和纤维蛋白溶酶。
29.权利要求23-28中任一项的组合物,其中所述维生素为视黄醛或视黄酸。
30.权利要求23-29中任一项的组合物,所述组合物基本上为固体或凝胶或液体,并可为无水的或含水的。
31.权利要求23-30中任一项的组合物,所述组合物为以下形式:霜剂、膏剂、润发脂、粉剂、膏药剂、浸渍膜、溶液剂、乳剂、泡沫分散剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂或混悬剂。
32.权利要求23-29中任一项的组合物,所述组合物基本上为固体或凝胶形式,且其中所述抗抑郁化合物以100mg/kg-100g/kg,优选0.05g/kg-20g/kg乃至更优选0.5g/kg-10g/kg范围内的量存在。
33.权利要求23-29中任一项的组合物,所述组合物基本上为液体形式,且其中所述抗抑郁化合物以100mg/L-100g/L,优选0.05g/L-20g/L乃至更优选0.5g/L-10g/L范围内的量存在。
34.权利要求32的组合物,所述组合物包含一定量的蛋白水解酶,所述量在1mg/kg-1g/kg或优选10mg/kg-100mg/kg的范围内。
35.权利要求33的组合物,所述组合物包含一定量的蛋白水解酶,所述量在1mg/L-1g/L或优选10mg/L-100mg/L的范围内。
36.权利要求32或34的组合物,所述组合物包含一定量的维生素,所述量在0.001mg/kg-10g/kg或优选0.01mg/kg-1g/kg的范围内。
37.权利要求33或35的组合物,所述组合物包含一定量的维生素,所述量在0.001mg/L-10g/L或优选0.01mg/L-1g/L的范围内。
38.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物为药物组合物或美容用组合物、医疗装置或培养基。
39.权利要求23-38中任一项的组合物,所述组合物还包含选自以下的成分:维生素、维生素因子、葡糖胺聚糖、糖类、三萜酸或葡萄糖苷、肽、氨基酸、添加剂、皮质类固醇、抗胆碱能药及它们的任意组合。
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