NO343929B1 - 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl-fenyl]-piperazin som en forbindelse med kombinert serotoninreopptak, 5-HT3- og 5HT1A-aktivitet for behandlingen av kognitiv smerte - Google Patents
1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl-fenyl]-piperazin som en forbindelse med kombinert serotoninreopptak, 5-HT3- og 5HT1A-aktivitet for behandlingen av kognitiv smerte Download PDFInfo
- Publication number
- NO343929B1 NO343929B1 NO20090229A NO20090229A NO343929B1 NO 343929 B1 NO343929 B1 NO 343929B1 NO 20090229 A NO20090229 A NO 20090229A NO 20090229 A NO20090229 A NO 20090229A NO 343929 B1 NO343929 B1 NO 343929B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- piperazine
- mixture
- phenyl
- salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 182
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 45
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 43
- 230000036407 pain Effects 0.000 title description 18
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 title description 5
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 title description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 33
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl Chemical group 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 22
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 12
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 6
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ditert-butylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims description 2
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUNZAASWPICGPB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-(2,4,6-tripropylphenyl)phenyl]phosphane Chemical compound CCCC1=CC(CCC)=CC(CCC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 LUNZAASWPICGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 20
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 17
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 17
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 17
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 16
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 16
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 238000012549 training Methods 0.000 description 10
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 9
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- FGTISJUBEGSYIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfanyl-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Br FGTISJUBEGSYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 4
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 4
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 4
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 4
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGKYREHZJIHPML-UNTBIKODSA-N 2-[4-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methylamino]butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 IGKYREHZJIHPML-UNTBIKODSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 3
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007595 memory recall Effects 0.000 description 3
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- ODELUUDFRPTTTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ODELUUDFRPTTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- CQSVBPFCYHGUJN-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 CQSVBPFCYHGUJN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 238000011952 auditory verbal learning test Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 2
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 description 2
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007497 verbal memory Effects 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- XIGAHNVCEFUYOV-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-pyridin-2-ylcyclohexanecarboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 XIGAHNVCEFUYOV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- VEUHZFXQNDHKGQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]imidazol-1-ium Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1C=[N+](C=2C(=CC=CC=2C(C)C)C(C)C)C=C1 VEUHZFXQNDHKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZYONJWDSULFLC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 DZYONJWDSULFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNQRWKMDGZOIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FXNQRWKMDGZOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 206010072132 Fracture pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000761343 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 3A Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 241000149788 Pseudophryne major Species 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100041796 Rattus norvegicus Slc6a4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000008063 biphasic behavorial response Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000010326 executive functioning Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCS(O)(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001954 piperazine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001893 piperazine sulfate Drugs 0.000 description 1
- NDPBYMFTBWPSNB-UHFFFAOYSA-N piperazine;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1CNCCN1 NDPBYMFTBWPSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som foreviser serotoninreopptaksinhiberingsaktivitet kombinert med en aktivitet på serotoninreseptoren 1A (5-HT1A) og serotoninreseptoren 3 (5-HT3), og som sådan er nyttige i behandling av CNS-relaterte sykdommer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Selektive serotonin-reopptaksinhibitorer (SSRI) har i årevis vært førstevalgsterapeutika i behandlingen av visse CNS-relaterte sykdommer, særlig depresjon, angst og sosiale fobier fordi de er effektive, godt tolererte og har en fordelaktig sikkerhetsprofil sammenlignet med tidligere anvendte forbindelser, dvs. de klassiske tricykliske forbindelsene.
Ikke desto mindre er terapeutisk behandling med anvendelse av SSRI hemmet av en vesentlig fraksjon av ikke-respondere, dvs. pasienter som ikke responderer eller bare responderer i begrenset omfang på SSRI-behandling. Det er videre typisk at en SSRI-behandling ikke begynner å vise en effekt før etter flere ukers behandling.
For å omgå noen av disse manglene ved SSRI-behandling anvender psykiatere noen ganger forsterkningsstrategier. Forsterkning av antidepressiva kan oppnås f. eks. ved kombinasjon med stemningsstabiliserende forbindelser, slik som litiumkarbonat eller trijodthyronin, eller ved parallell anvendelse av elektrosjokk.
Det er kjent at en kombinasjon av inhibering av serotonintransportøren (SERT) med en aktivitet på en eller flere serotoninreseptorer kan være fordelaktig. Man har tidligere funnet at kombinasjonen av en serotonin-reopptaksinhibitor med en forbindelse som har 5-HT2C-antagonistisk eller -invers agonistisk effekt (forbindelser som har en negativ virkning ved 5-HT2C-reseptoren) gir en betydelig økning av 5-HT (serotonin)-nivået i terminale områder, som målt i mikrodialyseeksperimenter (WO 01/41701). Dette vil innebære raskere inntreden av antidepressiv effekt i klinikken og en forsterkning eller potensering av den terapeutiske effekten av serotoninreopptaksinhibitoren (SRI).
Likeledes er det blitt rapportert at kombinasjonen av pindolol, som er en partiell 5-HT1Aagonist, med en serotonin-reopptaksinhibitor gir opphav til hurtig effektinntreden .[Psych. Res, 125, 81-86, 2004].
CNS-relaterte sykdommer, slik som f. eks. depresjon, angst og schizofreni er ofte komorbide med andre lidelser eller dysfunksjoner slik som kognitive mangler eller svekkelse [Scand.J.Psych, 43, 239-251, 2002; Am.J.Psych, 158, 1722-1725, 2001].
Flere nevrotransmittere antas å være involvert i de nevronale hendelsene som regulerer kognisjon. I særdeleshet spiller det kolinerge systemet en fremtredende rolle i kognisjon, og forbindelser som påvirker det kolinerge systemet er således potensielt nyttige i behandlingen av kognitiv svekkelse. Forbindelser som påvirker 5-HT1A-reseptoren og/eller 5-HT3-reseptoren er kjent for å påvirke det kolinerge systemet, og de kan som sådan være nyttige i behandlingen av kognitiv svekkelse.
En forbindelse som foreviser 5-HT1A- og/or 5-HT3-reseptoraktivitet ville derfor forventes å være nyttig i behandlingen av kognitiv svekkelse. En forbindelse som dessuten også foreviser SERT-aktivitet ville være spesielt nyttig i behandlingen av kognitiv svekkelse hos deprimerte pasienter da en slik forbindelse også ville gi hurtig inntreden av behandlingen av depresjonen.
WO 03/029232 beskriver f. eks. forbindelsen 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin (eksempel 1e) som en forbindelse som har SERT-aktivitet.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har overraskende funnet at 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin utøver en kombinasjon av SERT-inhibering, 5-HT3-antagonisme og partiell 5-HT1Aagonisme. I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgelig forbindelse I som er 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken forbindelse er krystallinsk.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av forbindelse I i terapi.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter forbindelse I.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av forbindelse I i fremstillingen av et medikament.
Figurer
Figur 1: XRPD av krystallinsk base
Figur 2: XRPD av alfaform av hydrobromidsalt
Figur 3: XRPD av betaform av hydrobromidsalt
Figur 4: XRPD av gammaform av hydrobromidsalt
Figur 5: XRPD av hemihydrat av hydrobromidsalt
Figur 6: XRPD av blandingen av etylacetatsolvatet og alfaformen av hydrobromidsaltet
Figur 7: XRPD av hydrokloridsalt
Figur 8: XRPD av monohydrat av hydrokloridsalt
Figur 9: XRPD av mesylatsalt
Figur 10: XRPD av fumaratsalt
Figur 11: XRPD av maleatsalt
Figur 12: XRPD av meso-tartratsalt
Figur 13: XRPD av L-(+)-tartratsalt
Figur 14: XRPD av D-(+)-tartratsalt
Figur 15: XRPD av sulfatsalt
Figur 16: XRPD av fosfatsalt
Figur 17: XRPD av nitratsalt
Figur 18: Effekt av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i den intradermale formalintesten. X-aksen viser administrert mengde av forbindelse; Y-aksen viser tidsrommet (sekunder) medgått til å slikke poten. Figur 18a: Respons i perioden 0-5 minutter; Figur 18b: Respons i perioden 20-30 minutter
Figur 19a: Ekstracellulære acetylkolinnivåer i prefrontal korteks hos frittgående rotter ved administrasjon av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin-HBr-salt.
Figur 19b: Ekstracellulære acetylkolinnivåer i ventral hippocampus hos frittgående rotter ved administrasjon av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin-HBr-salt. Figur 20: Effekt av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin-HBr-salt på kontekstuell betinging av frykt hos Sprague-Dawley-rotter når det ble gitt 60 minutter før ervervelse. Fryktlammet atferd ble bedømt i en 58 sek. tilvenningsperiode før fotsjokket US (ervervelse før sjokk) (hvite søyler). Fryktlammet atferd ble målt 24 timer etter trening (retensjonstest) (svarte søyler).
Figur 21: Effekt av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin-HBr-salt på kontekstuell betinging av frykt hos Sprague-Dawley-rotter når det ble gitt 1 time før retensjonstesten. Fryktlammet atferd ble bedømt i en 58 sek periode før fotsjokket US (ervervelse) (hvite søyler). Fryktlammet atferd ble målt 24 timer etter trening (retensjonstest) (svarte søyler).
Figur 22: Effekt av AA21004 (1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin-HBr-salt) på kontekstuell betinging av frykt hos Sprague-Dawley-rotter når det ble gitt umiddelbart etter ervervelse. Fryktlammet atferd ble bedømt i en 58 sek. tilvenningsperiode før fotsjokket US (ervervelse før sjokk) (hvite søyler). Fryktlammet atferd ble målt 24 timer etter trening (retensjonstest) (svarte søyler).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen:
Oppfinnelsen vedrører forbindelse I, 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin, hvis struktur er
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken forbindelse er krystallinsk.
I en utførelsesform er de farmasøytisk akseptable saltene syreaddisjonssalter av ikke-toksiske syrer. Saltene inkluderer salter fremstilt fra organiske syrer, slik som malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bis-metylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-amino-benzo-, glutamin-, benzensulfon-, teofyllin-eddiksyre, samt 8-haloteofylliner, f.eks.8-bromteofyllin. Saltene kan også fremstilles fra uorganiske salter, slik som salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyre. Spesielt kan nevnes salter fremstilt fra metansulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, meso-vinsyre, (+)-vinsyre, (-)vinsyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre. Distinkt kan hydrobromidsaltet nevnes.
Orale doseringsformer, og spesielt tabletter, foretrekkes ofte av pasientene og legen på grunn av den enkle administrasjonen og følgelig bedre overensstemmelse. Det foretrekkes at de aktive ingrediensene er krystallinske i tabletter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er krystallinske.
I en utførelsesform er krystallerne ifølge foreliggende oppfinnelse solvater, dvs. krystaller hvori solvente molekyler fra del av krystallstrukturen. Solvatet kan dannes fra vann, i hvilket tilfelle solvatene ofte benevnes hydrater. Alternativt kan solvatene dannes av andre løsningsmidler, slik som f. eks. etanol, aceton eller etylacetat. Den nøyaktige mengden av solvatet avhenger ofte av forholdene. For eksempel vil hydrater typisk avgi vann hvis temperaturen økes eller den relative fuktigheten senkes.
I en utførelsesform er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse usolvatiserte krystaller.
Noen forbindelser er hygroskopiske, dvs. de absorberer vann når de eksponeres for fuktighet. Hygroskopisitet betraktes generelt som en uønsket egenskap for forbindelser som skal presenteres i en farmasøytisk formulering, særlig i en tørr formulering slik som tabletter. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystaller med lav hygroskopisitet. For orale doseringsformer som anvender krystallinske aktive ingredienser, er det også fordelaktig hvis krystallene er veldefinerte. I foreliggende sammenheng betyr uttrykket ”veldefinert” særlig at støkiometrien er veldefinert, dvs. at forholdet mellom ionene som danner saltet er forholdet mellom små heltall slik som 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1, osv. I en utførelsesform er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse veldefinerte krystaller.
De krystallinske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i mer enn én form, dvs. de kan eksistere i polymorfe former. Polymorfe former kan eksistere hvis en forbindelse kan krystallisere i mer enn én form. Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle slike polymorfe former, enten som rene forbindelser eller som blandinger derav.
I en utførelsesform er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i en renset form. Uttrykket ”renset form” er ment å indikere at forbindelsen hovedsakelig er fri for andre forbindelser eller andre former av den samme forbindelsen, alt etter som.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinske salter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med XRDP som vist i figur 1 – 17, og især figur 2, 3, 4 og 5.
Tabellen under viser de viktigste XRDP-refleksjonene for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
l r n n i n r °2 ll r i r ± 1°
Som vist f. eks. i figur 2 – 5, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, in casu hydrobromidsaltet, eksistere i flere former, dvs. være polymorfe. De polymorfe formene har forskjellige egenskaper, og som vist i eksempel 4d.
Betaformen av hydrobromidsaltet er den mest stabile som vist ved det høyere DSC-smeltepunktet og den lavere løseligheten. Videre har betaformen en attraktiv kombinasjon av lav hygroskopisitet og løselighet, hvilket gjør denne forbindelsen spesielt egnet til å fremstille tabletter. Derfor tilveiebringer oppfinnelsen i en utførelsesform hydrobromidsaltet av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin med XRDP-refleksjoner ved cirka 6,89, 9,73, 13,78 og 14,62 (°2q), og særlig med en XRDP som vist i figur 3.
Løseligheten av en aktiv ingrediens er også av betydning for valget av doseringsform da det kan ha en direkte innvirkning på biotilgjengeligheten. For orale doseringsformer er det generelt antatt at en høyere løselighet av den aktive ingrediensen er fordelaktig fordi den øker biotilgjengeligheten.
Kolinerg nevrotransmisjon i korteks og hippocampus er av stor betydning for kognisjon, og en rekke prekliniske observasjoner peker på viktigheten av serotoninreseptoren 1A (5-HT1A) for dette systemet. T. Koyama beskriver i Nevrosci.Lett, 265, 33-36, 1999 at 5-HT1A-agonistene BAYX3702 øker utstrømningen av acetylkolin fra korteks og hippocampus hos rotter. Interessant nok er 5-HT1A-antagonisten WAY-100635 i stand til å eliminere effekten av BAYX3702, hvilket viser at effekten av BAYX3702 er 5-HT1A-mediert.
En rekke studier har rapportert en effekt av 5-HT1A-modulatorer på kognitiv svekkelse. A. Meneses i Nevrobiol. Learn.Memory, 71, 207-218, 1999 beskriver at den partielle 5-HT1A-agonisten (±)-8-hydroksy-2-(di-n-propylamino)-tetralin, HCl (8-OH-DPAT) letter konsolideringen av læring hos normale rotter og normaliserer kognitive funksjoner hos kognitivt svekkede rotter.
Disse prekliniske observasjoner synes å bli reflektert i klinikken også. T Sumiyoshi i Am.J.Psych, 158, 1722-1725, 2001 beskriver en studie hvor pasientene fikk typiske antipsykotika, slik som haloperidol, sulprid og pimozid, som alle mangler 5-HT1A-aktivitet, i kombinasjon med placebo eller tandospiron, som er en 5-HT1A-agonist. Pasienter som fikk tandospiron på toppen av antipsykotikumet viste en forbedring i sin kognitive prestasjon mens pasienter som fikk placebo ikke gjorde det. Likeledes forbedrer atypiske antipsykotika, slik som clozapin, som også er 5-HT1A-agonister, kognisjon hos schizofrene pasienter mens typiske antipsykotika, slik som haloperidol, som ikke har noen 5-HT1A-aktivitet, ikke gjør det, Y. Chung, Brain Res, 1023, 54-63, 2004.
Som nevnt ovenfor, antas det kolinerge system å være involvert i de nevronale hendelsene som regulerer kognisjon, og det kolinerge system kan være underkastet en inhibitorisk kontroll av serotoninreseptoren 3 (5-HT3) [(Giovannini et al, J Pharmacol Exp Ther 1998, 285:1219-1225; Costall og Naylor, Current Drug Targets – CNS & Neurobiol Disord 2004, 3: 27-37)].
I en tilvenningstest hos mus, i en forsterket alterneringsoppgave i en T-labyrint for rotter og i en objektdiskriminerings- og reverseringslæringsoppgave hos ekornapen, reduserte ondansetron svekkelsen forårsaket av muskarinantagonisten skopolamin eller lesjonene i de kolinerge baner med utspring i nucleus basalis (Barnes et al, Pharamcol Biochem Behav 1990, 35: 955-962; Carey et al, Pharamcol Biochem Behav 1992, 42: 75-83). Boast et al (Neurobiol Learn Mem 1999, 71: 259-271) anvendte MK-801, en ikke-kompetitiv antagonist for NMDA-reseptoren for å avbryte den kognitive prestasjonsevnen hos rotter opplært i en forsinket ikke-matchende til prøve (DNMS) radial labyrintoppgave. Det ble vist at ondansetron blokkerte den kognitive svekkelsen. Videre, i en studie av amnesieffekten av etanol i en passiv unngåelsesoppgave hos mus, ble denne amnesieffekten av etanol delvis gjenopprettet til det normale av ondansetron (Napiorkowska-Pawlak et al, Fundam Clin pharmacol 2000, 14: 125-131). Således indikerer lettelse av den kolinerge transmisjon av 5-HT3-antagonisme etter svekkelse av det kolinerge systemet i prekliniske modeller (Diez-Ariza et al, Psychopharmacology 2003, 169: 35-41; Gil-Bea et al, Nevropharmcol 2004, 47: 225-232), foreslår en basis for anvendelse av denne behandlingen i terapien av kognitive lidelser.
I en randomisert, dobbeltblind overkrysningsstudie i friske menn viste vurdering av verbalt og romlig minne og vedvarende oppmerksomhet at 5-HT3-antagonisten, alosetron forsterket skopolamininduserte mangler i verbalt og romlig minne (Preston, Recent Advances in the treatment of Neurodegenerative disorders and cognitive function, 1994, (red.) Racagni og Langer, Basel Karger, s.89-93).
Avslutningsvis antas det at forbindelser som utøver partiell 5-HT1A-agonistisk aktivitet i kombinasjon med 5-HT3-antagonistisk aktivitet er spesielt nyttige i behandlingen av kognitiv svekkelse. Forbindelser som videre utøver serotoninreopptaksinhibering vil være spesielt nyttige i behandling av kognitiv svekkelse assosiert med depresjon da serotonin-reopptaksinhibering i kombinasjon med partiell 5-HT1A-agonisme vil føre til en hurtigere inntreden av effekten av depresjonsbehandlingen.
Som vist i eksempel 1, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse potente inhibitorer av den humane serotonintransportør, dvs. de inhiberer reopptak av serotonin. Videre er forbindelsene potente antagonister av 5-HT3-reseptoren hos mus, rotter, marssvin og hund. den humane 5-HT3-reseptoren, klonet inn i oocytter, fant man at forbindelsene var antagonister ved lave konsentrasjoner (IC50ca.30 nM), mens forbindelsene viste agonistiske egenskaper ved høyere konsentrasjoner (ED50= 2,1 µM). En etterfølgende anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved høy konsentrasjon viste ingen agonistisk respons, hvilket kan skyldes hurtig desensibilisering eller direkte antagonisme in vitro. Således viser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en markert antagonisme ved den humane 5-HT3-reseptor som observert på 5-HT3-reseptoren hos andre arter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse binder med svært lav affinitet til 5-HT1A-reseptoren i hjernehomogenat fra både rotter og mus. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse binder imidlertid til den humane 5-HT1A-reseptoren med en Kipå 40 nM. Videre viser funksjonelle data at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er partielle agonister ved den humane 5-HT1A-reseptoren idet de utviser en virkning på 85 %.
Det forventes at aktiviteten av foreliggende oppfinnelse ved SERT-, 5-HT3- og 5-HT1A-reseptorer bidrar til forbindelsens in vivo-profil hos mennesker.
Som vist i eksempel 26 gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse opphav til en stigning i det ekstacellulære acetylkolinnivået i den prefrontale korteksen og den ventrale hippocampus hos rotter. Disse prekliniske funnene forventes å bli omsatt til en klinisk effekt i behandlingen av kognitive svekkelser, jfr. anvendelsen av acetylkolin-esteraseinhibitorer i behandlingen av kognitive svekkelser, f. eks. i Alzheimers sykdom. Videre støtte for dette synspunktet kan finnes i eksempel 27, hvori data viser at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse forbedrer kontekstuelt minne hos rotter. Alt i alt antyder den farmakologiske profilen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kombinert med effektene på acetylkolinnivåer og minne hos rotter stertkt at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen av kognitiv svekkelse.
Kognitive mangler eller kognitiv svekkelse inkluderer en tilbakegang i kognitive funksjoner eller kognitive domener, f. eks arbeidsminne, oppmerksomhet og årvåkenhet, verbal læring og minne, visuell læring og minne, resonnering og problemløsing, f. eks utførende funksjon, prosesseringshastighet og/eller sosial kognisjon. Spesielt kan kognitive mangler eller kognitiv svekkelse indikere mangler i oppmerksomhet, desorganisert tenking, sakte tenking, vanskeligheter med å forstå, dårlig konsentrasjon, svekkelse i problemløsning, dårlig minne, vanskeligheter med å uttrykke tanker og/eller vanskeligheter i integrasjonen av tanker, følelser og atferd, eller vanskeligheter med ekstinksjon av irrelevante tanker. Uttrykkene ”kognitive mangler” og ”kognitiv svekkelse” er ment å indikere det samme og anvendes omveklsende.
I en utførelsesform er pasienten også diagnostisert med en annen CNS-lidelse, slik som affektive lidelser slik som depresjon, generalisert depresjon, alvorlig depressiv lidelse, angstlidelser inklusive generell angstlidelse og panikklidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, Parkinsons, demens, AIDS-demens, ADHD, aldersassosiert minnesvekkelse eller Alzheimers.
Kognitiv svekkelse er blant de klassiske trekk ved depresjon, slik som f. eks. alvorlig depressiv lidelse. Kognitive lidelser kan i en viss grad være sekundært til depresjon på den måten at en forbedring av den depressive tilstanden også vil føre til en forbedring av den kognitive svekkelsen. Det er imidlertid også klare bevis på at kognitive lidelser faktisk er uavhengige av depresjon. For eksempel har studier vist vedvarende kognitiv svekkelse etter helbredelse fra depresjon [J.Nervous Mental Disease, 185, 748-754, 197]. Den differensielle effekten av antidepressiva på depresjon og kognitive svekkelser gir videre ytterligere støtte for oppfattelsen av at depresjon og kognitiv svekkelse er uavhengige, men ofte komorbide tilstander. Selv om medikamenter med serotonin og noradrenalin gir sammenlignbare forbedringer i depressive symptomer, har flere studier vist at moduleringen av det noradrenerge systemet ikke forbedrer de kognitive funksjonene så mye som serotoninmodulering. Bull, 58, 345-350, 2002; Hum Psychpharmacol, 8, 41-47, 1993].
Det antas at behandlingen av kognitiv svekkelse hos deprimerte pasienter ved å administrere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktig. Den multifasetterte farmakologien til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, særlig SERT-, 5-HT3- og 5-HT1A-aktiviteten forventes å føre til forbedring i kognitiv funksjon i kombinasjon med en hurtig innsettende behandling av den deprimerte tilstanden.
Kognitiv svekkelse er en særlig viktig overveielse hos de eldre. Kognitiv svekkelse øker normalt med alderen, og videre med depresjon. I en utførelsesform er derfor pasienten som skal behandles for kognitiv svekkelse eldre, og særlig eldre med depresjon.
Kognitive funksjoner er, som nevnt ovenfor, ofte svekket hos schizofrene pasienter. Studier har også konkludert med at kognitiv funksjonsevne er forbundet med yrkesmessig funksjon i schizofreni [Scizophrenia Res, 45, 175-184, 2000]. I en utførelsesform er pasienten som skal behandles for kognitiv svekkelse schizofren.
5-HT3-reseptorantagonister har i tillegg blitt foreslått i behandlingen av sykdommer slik som kvalme, kjemoterapiindusert kvalme, trang, substansmisbruk, smerte, irritabelt tarmsyndrom (IBS), schizofreni og spiseforstyrrelser, [Eur. J.
Pharmacol, 560, 1-8, 2007; Pharmacol. Therapeut, 111, 855-876, 2006; Alimentary Pharmacol.Ther, 24, 183-205, 2006]
Kliniske studier viser at en kombinasjon av mirtazipin og en SSRI er bedre enn SSRI-er alene i behandlingen av deprimerte pasienter med en utilstrekkelig klinisk respons (behandlingsresistent depresjon, TRD, eller refraktær depresjon) [Psychother. Psychosom, 75, 139-153, 2006]. Mirtazipin er en 5-HT2- og en 5-HT3-antagonist hvilket støtter oppfattelsen av at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen av TRD.
Hetetokter er et symptom assosiert med den menopausale overgangen. Noen kvinner kan lide av dette i et slikt omfang at det interfererer med søvn eller aktiviteter generelt, og hvor behandling er nødvendig. Hormonerstatningsterapi med østrogen har vært etablert praksis i årtier, men nylig har det imidlertid blitt uttrykt bekymringer om bivirkningene, slik som brystkreft og hjerteproblemer. Kliniske studier med SSRI-er har vist at disse forbindelsene har en effekt på hetetokter, men mindre enn østrogen [J.Am.Med.Ass, 295, 2057-2071, 2006]. Behandling av hetetokter med forbindelser som inhiberer reopptak av serotonin, f. eks. forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kunne imidlertid være en alternativ behandling for kvinner som ikke kan eller vil akseptere østrogen.
Søvnapné eller obstruktivt søvnapné-hypopnésyndrom eller obstruktiv ”sleepdisordered breathing” er en lidelse hvor det gjenstår å identifisere en effektiv farmakoterapi. Flere dyrestudier antyder imidlertid at 5-HT3-antagonister, f. eks forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan være effektive i behandlingen av disse sykdommene [Sleep, 21, 131-136, 1998; Sleep, 8, 871, 878, 2001].
Det er velkjent at behandling med antidepressiva generelt og spesielt SSRI-er kan være assosiert med seksuell dysfunksjon, noe som ofte fører til avbrudd i behandlingen. Så mye som 30-70 % av pasienter på SSRI-er melder om mangler i seksuell funksjon [J.Clin.Psych, 66, 844-848, 2005], og manglene inkluderer nedsatt libido, forsinket, redusert eller uteblitt orgasme, minsket opphisselse og erektil dysfunksjon. I alt 114 individer har blitt utsatt for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i kliniske forsøk; av disse 114 individer rapporterte bare 1 individ om seksuell dysfunksjon. Disse data antyder at klinisk intervensjon hvor det anvendes forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er assosiert med forbausende få mangler i seksuell funksjon.
Som nevnt ovenfor, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt velegnet til behandlingen av kronisk smerte. Kronisk smerte inkluderer indikasjoner slik som fantomsmerter, nevropatisk smerte, diabetisk nevropati, post-herpetisk nevralgi (PHN), karpaltunnellsyndrom (CTS), HIV-nevropati, komplekst regionalt smertesyndrom (CPRS), trigeminal nevralgi/trigeminusnevralgi/tic douloureux, kirurgisk intervensjon (f. eks. postoperativ analgesi), diabetisk vaskulopati, kapillær motstand eller diabetiske symptomer assosiert med insulitt, smerte assosiert med angina, smerte assosiert med menstruasjon, smerte assosiert med kreft, tannpine, hodepine, migrene, spenningshodepine, trigeminal nevralgi, temporomandibulært leddsyndrom, myofascial smerte, muskelskade, fibromyalgisyndrom, ben- og leddsmerte (osteoartritt), revmatoid artritt, revmatoid artritt og ødem som følge av traume assosiert med brannskader, benbrist- eller benbruddssmerte på grunn av osteoartritt, osteoporose, benmetastaser eller ukjente årsaker, gikt, fibrositt, myofascial smerte, toraksapertursyndromer (TOS), smerter i den øverste delen av ryggen eller i den nederste delen av ryggen (hvori ryggsmerten skyldes systemisk, regional eller primær ryggradssykdom (radikulopati)), bekkensmerte, kardial brystsmerte , ikke-kardial brystsmerte, ryggmargsskade (SCI)-assosiert smerte, sentral smerte etter slag, kreftnevropatier, AIDS-smerte, sigdcellesmerte eller geriatrisk smerte.
Data presentert i eksempel 16 viser at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen av smerte, og at de også kan ha en analgetisk effekt. Tilleggsstudier i en dyremodell for nevropatisk smerte bekrefter denne observasjonen.
Uttrykket ”behandling” og ”å behandle” som anvendt heri betyr behandling og pleie av en pasient med det formål å bekjempe en tilstand, slik som en sykdom eller lidelse. Uttrykket er ment å inkludere det fulle spektrum av behandlinger for en gitt tilstand som pasienten lider av, slik som administrasjon av den aktive forbindelsen for å lindre symptomene eller komplikasjonene, for å forsinke progresjonen av sykdommen, lidelsen eller tilstanden, for å lindre eller lette symptomene og komplikasjonene og/eller for å kurere eller eliminere sykdommen, lidelsen eller tilstanden samt å forbygge tilstanden, hvori forebyggelse skal forstås som behandling og pleie av en pasient med det formål å bekjempe sykdommen, tilstanden eller lidelsen og inkluderer administrasjonen av de aktive forbindelsene for å forebygge inntreden av symptomer eller komplikasjoner. Ikke desto mindre er profylaktisk (preventiv) og terapeutisk (kurativ) behandling to separate aspekter av oppfinnelsen. Pasienten som skal behandles er fortrinnsvis et pattedyr, særlig et menneske.
Behandling ved anvendelse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil typisk involvere daglig administrasjon av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Dette kan involvere administrasjon en gang om dagen eller administrasjon to ganger om dagen eller enda oftere.
I en utførelsesform vedrører oppfinnelsen en anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av et medikament til behandling av affektive lidelser, depresjon, alvorlig depressiv lidelse, postnatal depresjon, depresjon assosiert med bipolar lidelse, Alzheimers sykdom, psykose, kreft, alder eller Parkinsons sykdom, angst, generell angstlidelse, sosial angstlidelse, obsessivkompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, fobi, sosial fobi, agorafobi, stress urininkontinens, emese, IBS, spiseforstyrrelser, kronisk smerte, delvise respondere, behandlingsresistent depresjon, Alzheimers sykdom, kognitiv svekkelse, ADHD, melankoli, PTSD, hetetokter, søvnapné, alkohol-, nikotin- eller karbohydrattrang, stoffmisbruk eller alkohol- eller legemiddelmisbruk.
I en utførelsesform vedrører oppfinnelsen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelser for anvendelse i behandlingen av en sykdom valgt blant affektive lidelser, depresjon, alvorlig depressiv lidelse, postnatal depresjon, depresjon assosiert med bipolar lidelse, Alzheimers sykdom, psykose, kreft, alder eller Parkinsons sykdom, angst, generell angstlidelse, sosial angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, fobi, sosial fobi, agorafobi, stress urininkontinens, emese, IBS, spiseforstyrrelser, kronisk smerte, delvise respondere, behandlingsresistent depresjon, Alzheimers sykdom, kognitiv svekkelse, ADHD, melankoli, PTSD, hetetokter, søvnapné, alkohol-, nikotin- eller karbohydrattrang, stoffmisbruk og alkohol- og medikamentmisbruk.
Effekten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på kognisjon hos mennesker kan bedømmes på en rekke måter. Effekten kan bedømmes i tester hvori friske frivillige administreres forbindelsene etterfulgt av en måling av kognitiv prestasjonsevne i anerkjente tester slik som f. eks. Auditory Verbal Learning Test (AVLT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), eller vedvarende oppmerksomhet, [Psycopharmacol, 163, 106-110, 2002; Psychiatry Clin. Neurosci, 60, 70-76, 2006]. Effekten kan selvfølgelig også vurderes hos pasienter som lider av kognitiv svekkelse ved å anvende de samme slags tester. Alternativt kan kognitive modeller anvendes hvori kognitiv svekkelse induseres i friske frivillige og hvori en styrkende effekt av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse måles. Kognitiv svekkelse kan induseres med f. eks. skopolamin, søvndeprivasjon, alkohol og uttømming av tryptofan.
De farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i faget. Spesielt kan tabletter nevnes som kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediensen med ordinære adjuvantia og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tablettmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: vannfri kalsiumhydrogenfosfat, PVP, PVP-VA-kopolymerer, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat, maisstivelse, mannitol, potetstivelse, talk, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Hvilke som helst andre adjuvantia eller additiver som vanligvis anvendes til slike formål slik som fargestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler osv. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingrediensene.
Løsninger til injeksjoner kan fremstilles ved å oppløse den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av løsningsmidlet til injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann idet man justerer løsningen til ønsket volum, steriliserer løsningen og fyller den i passende ampuller eller hetteglass. Ethvert passende additiv som konvensjonelt anvendes i faget kan settes til, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter osv.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen, eller de som fremstilles i samsvar med denne oppfinnelsen, kan administreres via enhver passende rute, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper osv, eller parenteralt i form av løsninger til injeksjon. For fremstilling av slike sammensetninger, kan velkjente fremgangsmåter i faget anvendes , og hvilke som helst farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, eksipienser eller andre additiver som normalt anvendes i faget kan anvendes.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres hensiktsmessig i enhetsdoseringsform som inneholder forbindelsene i en mengde fra ca.1 til 50 mg. Man antar at en øvre grense settes av konsentrasjonsavhengigheten til 5-HT3-aktiviteten. Den totale daglige dosen er vanligvis i området fra ca.1 – 20 mg, slik som ca. 1 til 10 mg, ca.5 -10 mg, ca.10 – 20 mg eller ca.10 – 15 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Særlig kan det nevnes daglige doser på 5, 10, 15 eller 20 mg.
Tabletter som omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig fremstilles ved våt granulering. Ved å anvende denne fremgangsmåten, blandes de tørre, faste stoffene (aktive ingredienser, fyllstoff, bindemiddel osv.) og fuktes med vann eller et annet fuktemiddel (f. eks. en alkohol) og agglomerater eller granuler bygges opp av de fuktede faste stoffene. Våt knaing fortsettes inntil en ønsket homogen partikkelstørrelse oppnås hvorpå det granulerte produktet tørkes. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes typisk med laktosemonohydrat, maisstivelse og kopovidon i en høyskjærsblander sammen med vann. Etter dannelse av granulater, kan disse granulatene siktes i en sikt med en passende siktstørrelse og tørkes. De resulterende tørkede granulatene blandes deretter med mikrokrystallinsk cellulose, krysskarmellosenatrium og magnesiumstearat hvorpå tablettene komprimeres. Alternativt kan våt granulering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås ved å anvende mannitol, maisstivelse og kopovidon hvorpå granulatene blandes med mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat og magnesiumstearat før tablettene komprimeres. Alternativt kan våt granulering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås ved å anvende vannfri kalsiumhydrogenfosfat, maisstivelse og kopovidon hvorpå granulatene blandes med mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat (type A), talk og magnesiumstearat før tablettene komprimeres. Kopovidon er en PVP-VA-kopolymer.
I en utførelsesform er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hydrobromidsyresaltet, for eksempel i betaformen, og passende tabletter kan sammensettes som følger – prosentene som angis er vekt/vekt-%
HBr-salt 2-20 %
Laktosemonohydrat 30-50 %
Stivelse 15-30 %
Kopovidon 3-5 %
Mikrokrystallinsk cellulose 15-25 %
Krysskarmellosenatrium 2-5 %
Magnesiumstearat 0,5-5 %
Spesielt kan tablettene sammensettes som følger
HBr-salt 3-4 %
Laktosemonohydrat 44-46 %
Stivelse 22-23 %
Kopovidon 3-4 %
Mikrokrystallinsk cellulose 20-22 %
Krysskarmellosenatrium 3-3,5 %
Magnesiumstearat 0,5-1 %
eller
HBr-salt 15-16 %
Laktosemonohydrat 35-38 %
Stivelse 18-20 %
Kopovidon 3-4 %
Mikrokrystallinsk cellulose 20-22 %
Krysskarmellosenatrium 3-3,5 %
Magnseiumstearat 0,5-1 %
eller
HBr-salt 1-2 %
Laktosemonohydrat 44-46 %
Stivelse 20-24 %
Kopovidon 3-4 %
Mikrokrystallinsk cellulose 22-24 %
Krysskarmellosenatrium 3-4 %
Magnseiumstearat 0,5-1 %
I en utførelsesform er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hydrobromidsyresalt, for eksempel i betaformen, og passende tabletter kan sammensettes som følger:
HBr-salt 2-30 %
Mannitol 25-45 %
Maisstivelse 10-20 %
Kopovidon 2-4 %
Mikrokrystallinsk cellulose 22-27 %
Natriumstivelseglykolat 4-5 %
Magnsesiumstearat 0,25-5 %, slik som 0,25-2 %
Spesielt kan tablettene sammensettes som følger:
HBr-salt 20-22 %
Mannitol 35-36 %
Maisstivelse 10-12 %
Kopovidon 2,5-3 %
Mikrokrystallinsk cellulose 24-25 %
Natriumstivelseglykolat 3-4 %
Magnesiumstearat 0,25-1 %
eller
HBr-salt 12-13 %
Mannitol 36-37 %
Maisstivelse 18-19 %
Kopovidon 3-4 %
Mikrokrystallinsk cellulose 24-25 %
Natriumstivelseglykolat 3-4 %
Magnesiumstearat 0,25-1 %
eller
HBr-salt 25-27 %
Mannitol 27-29 %
Maisstivelse 13-15 %
Kopovidon 3-4 %
Mikrokrystallinsk cellulose 24-25 %
Natriumstivelseglykolat 3-5 %
Magnesiumstearat 0,25-1 %
eller
HBr-salt 3-4 %
Mannitol 40-42 %
Maisstivelse 20-22 %
Kopovidon 3-4 %
Mikrokrystallinsk cellulose 26-28 %
Natriumstivelseglykolat 3-5 %
Magnesiumstearat 0,5 %
I en utførelsesform er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hydrobromidsyresaltet, og passende tabletter kan sammensettes som følger: HBr-salt 3-8 %
Vannfri kalsiumhydrogenfosfat 35-45 %
Maisstivelse 15-25 %
Kopovidon 2-6 %
Mikrokrystallinsk cellulose 20-30 %
Natriumstivelseglykolat 1-3 %
Talk 2-6 %
Magnesiumstearat 0,5-2 %
Spesielt kan tablettene sammensettes som følger:
HBr-salt ca. 5 %
Vannfri kalsiumhydrogenfosfat ca. 39 %
Maisstivelse ca. 20 %
Kopovidon ca. 3 %
Mikrokrystallinsk cellulose ca. 25 %
Natriumstivelseglykolat ca. 3 %
Talk ca. 4 %
Magnesiumstearat ca. 1 %
Tabletter med ulike mengder av aktiv forbindelse, slike som tilsvarer f. eks 2,5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 eller 80 mg av den frie basen kan oppnås ved å velge den riktige mengden av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med en tablett av passende størrelse.
Størrelsen på krystallene som anvendes for å fremstille tabletter som omfatter forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er av betydning. Hvis krystallene er for små, kan de klebe til stempelet i tablettmaskinene. På den annen side, kan de heller ikke være for store. Oppløsningshastigheten i tarmene synker når krystallstørrelsen øker. Hvis krystallene er for store, kan det derfor kompromittere biotilgjengeligheten av forbindelsene. Partikkelstørrelsesfordeling kan beskrives ved å anvende kvantiler, f. eks. D5 %, D10 %, D50 %, D90 %, D95 % og D98 %. Som anvendt heri betyr ” Partikkelstørrelsesfordeling” den kumulative volum størrelsesfordelingen av ekvivalente sfæriske diametre som bestemt ved laserdiffraksjon ved 1 bars dispersivt trykk målt med Sympatec Helos-utstyr.
I en utførelsesform har krystallene av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og spesielt i betaformen av hydrobromidsyresaltet en partikkelstørrelsesfordeling som tilsvarer D98 %: 650-680 µm; D50 %: 230-250 µm og D5 %: 40-60 µm. I en ytterligere utførelsesform tilsvarer D98 %: 370-390; D50 %: 100-120µm; D5 %: 5-15 µm. I enda en ytterligere utførelsesform, tilsvarer partikkelstørrelsesfordelingen D98 %: 100-125 µm; D50 %: 15-25 µm og D5 %: 1-3 µm. I enda en ytterligere utførelsesform, tilsvarer partikkelstørrelsesfordelingen D98 %: 50-70 µm; D50 %: 3-7 µm og D5 %: 0,5-2.
Den frie basen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som beskrevet i WO 2003/029232. Salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å løse den frie basen i et passende løsningsmiddel, tilsette den relevante syren etterfulgt av presipitasjon. Presipitasjon kan oppnås enten ved å tilsette et andre løsningsmiddel og/eller ved inndamping og/eller avkjøling. Alternativt kan den frie basen ifølge foreliggende oppfinnelse og endelig forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse syntetiseres i en palladiumkatalysert reaksjon som beskrevet nedenfor.
Dannelse av aromatiske karbon-heteroatombindinger kan oppnås ved nukleofil aromatisk substitusjon eller kobbermedierte Ullman-reaksjoner. Nylig er det vist at palladium er en kraftig katalysator for dannelsen av slike bindinger og spesielt dannelsen av C-N- og C-S-bindinger, se f. eks. US 5,573,460.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av
der fremgangsmåten omfatter å reagere forbindelse II
hvori R’ representerer hydrogen eller et monovalent metallion med en forbindelse med formel III
hvori X1og X2uavhengig representerer halogen, og en forbindelse med formel IV
hvori R representerer hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, i nærvær av et løsningsmiddel, en base og en palladiumkatalysator som består av en palladiumkilde og en fosfinligand ved en temperatur mellom 60 °C og 130 °C.
I en utførelsesform deles fremgangsmåten i underprosesser hvori forbindelse II og forbindelse III reageres i en første reaksjon for å gi en forbindelse med formelen
.
Denne forbindelsen renses deretter eventuelt i en passende grad før den reageres med forbindelse IV for å gi 4-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin.
”Onepot”-synteser, dvs. synteser hvori alle reaktantene blandes sammen ved begynnelsen av reaksjonen eller prosessen er spesielt nyttige på grunn av deres iboende enkelhet. På den annen side økes antallet mulige uønskete bireaksjoner dramatisk, hvilket igjen betyr at antallet og/eller mengden av uønskede biprodukter kan øke, og utbyttet av det ønskede produkt minsker tilsvarende. Spesielt for den foreliggende prosessen kan det observeres at piperazin har to nitrogener som hvert især potensielt kan delta i dannelsen av en C-N-binding. Man har overraskende funnet at foreliggende prosess kan utføres som en onepot-syntese, dvs. en prosess hvori forbindelse II, forbindelse III og forbindelse IV blandes fra begynnelsen og samtidig opprettholde et høyt utbytte av en ren forbindelse.
Forbindelse II er en tiol eller det tilsvarende tiolat. Fra et yrkesmedisinsk perspektiv kan det være fordelaktig å anvende et tiolat slik som Li<+>-, Na<+>- eller K<+>-tiolat for å unngå luktproblemer assosiert med tioler. Ikke desto mindre er R’ i en utførelsesform hydrogen.
Forbindelse III er et 1,2-dihalogenaktivert benzen, og halogenene kan være enhver av Cl, Br og I. Spesielt er forbindelse II 1-brom-2-jod-benzen eller 1,2-dibrom-benzen.
Løsningsmidlet som anvendes i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra aprotiske organiske løsningsmidler eller blandinger av slike løsningsmidler med en koketemperatur innenfor reaksjonens temperaturområde, dvs. 60-130 °C. Løsningsmidlet velges typisk fra toluen, xylen, trietylamin, tributylamin, dioksan, N-metylpyrrolidon eller fra en hvilken som helst blanding derav. Spesielt nevnes toluen som løsningsmiddel.
Sentralt for foreliggende prosess er anvendelsen av en palladiumkatalysator uten hvilken reaksjonene ikke finner sted. Palladuimkatalysatoren består av en palladiumkilde og en fosfinligand. Nyttige palladiumkilder inkluderer palladium i ulike oksidasjonsstilstander, slik som f. eks.0 og II. Eksempler på palladiumkilder som kan anvendes i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er Pd2dba3, Pddba2og Pd(OAc)2. dba er forkortelse for dibenzylidenaceton. Spesielt nevnes Pddba2og Pd2dba3. Palladiumkilden benyttes typisk i en mengde på 0,1-10 mol%, slik som 1-10 mol% og slik som 1-5 mol%. Gjennom denne beskrivelsen er mol% beregnet med hensyn til den begrensende reaktanten.
Mange fosfinligander er kjente, både monodentate og bidentate. Nyttige fosfinligander inkluderer racemisk 2,2’-bis-difenylfosfanyl[1,1’]binaftalenyl (rac-BINAP), 1,1’-bis(difenylfosfino)ferrocen (DPPF), bis-(2-difenylfosfinofenyl)eter (DPEphos), tri-t-butyl-fosfin (Fu’s salt),
bifenyl-2-yl-di-t-butyl-fosfin, bifenyl-2-yl-dicykloheksyl-fosfin,
(2’-dicykloheksylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin,
[2’-(di-t-butyl-fosfanyl)-bifenyl-2-yl]-dimetylamin og
dicykloheksyl-(2’,4’,6’-tri-propyl-bifenyl-2-yl)-fosfan. Videre kan karbenligander slik som f. eks. 1,3-bis-(2,6-di-isopropyl-fenyl)-3H-imidazol-1-ium; klorid anvendes i stedet for fosfinligander. I en utførelsesform er fosfinliganden rac-BINAP, DPPF eller DPEphos, og spesielt rac-BINAP. Fosfinliganden anvendes vanligvis i en mengde på mellom 0,1 og 10 mol%, slik som 1 og 5 mol% og typisk rundt 1-2 mol%.
Base settes til reaksjonsblandingen for å øke pH. Spesielt er baser valgt fra NaOt-Bu, KOt-Bu og Cs2CO3nyttige. Organiske baser, slik som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) og 1,4-diazabicyklo[2,2.2]oktan (DABCO) kan også anvendes. Spesielt nevnes NaO(t-Bu) og KO(t-Bu). Typisk tilsettes basen i en mengde rundt 1-5 ekvivalenter, slik som 1-3 ekvivalenter og slik som 2-3 ekvivalenter.
Forbindelse IV er en piperazinforbindelse. Piperazin har to nitrogener, hvorav bare ett skal delta i dannelsen av C-N-bindingen. I en utførelsesform unngås dannelsen av bindinger til det andre nitrogenet ved å anvende et monobeskyttet piperazin, dvs. en utførelsesform hvori R er en beskyttelsesgruppe. Mange beskyttelsesgrupper er kjent i faget, og nyttige eksempler inkluderer boc, Bn, Cbz, C(=O)O og Me, og spesielt boc. Bn er forkortelse for benzyl; boc er forkortelse for tbutyloksykarbonyl; og cbz er forkortelse for benzyloksykarbonyl. Hvis et beskyttet piperazin anvendes i reaksjonene, må beskyttelsesgruppen fjernes i et etterfølgende trinn, typisk ved tilsetting av vandig syre. Hvis metyl anvendes som beskyttelsesgruppe, kan metylet fjernes i en reaksjon med karbamat og etterfølgende fjerning av denne gruppen.
det har overraskende blitt funnet at ubeskyttet piperazin også kan anvendes uten dannelsen av uønskede bindinger til det andre nitrogenet. Beskyttet og ubeskyttet piperazin har ulik løselighet i ulike løsningsmidler, et eksempel er at piperazin er praktisk talt uløselig i toluen mens boc-beskyttet piperazin er svært løselig i toluen. Normalt vil det forventes at et krav til en vellykket reaksjon er at alle reaktanter er lett løselige i det anvendte løsningsmidlet. Ikke desto mindre har man funnet at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir et høyt utbytte med toluen som løsningsmiddel og med ubeskyttet piperazin, dvs. i en utførelsesform hvori R er hydrogen. I en utførelsesform er løsningsmidlet derfor toluen ,og forbindelse IV er piperazin. I en annen utførelsesform anvendes denne kombinasjonen av betingelser i en onepot-syntese.
I en utførelsesform er temperaturen under hvilken prosessen utføres, ca.80 °C – ca.120 °C.
I en utførelsesform fremstilles 1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)fenyl]-piperazin i en prosess som omfatter følgende trinn:
a. oppløsning eller dispergering av 1-1,5 ekvivalenter av forbindelsene II, III og IV i toluen for å oppnå blanding A;
b. tilsetting av 1-2 mol% Pddba2og 1-2 mol% rac-BINAP sammen med 2-3 ekvivalenter NaOt-Bu, eventuelt dispergert eller oppløst eller dispergert i toluen, til blanding A for å oppnå blanding B, som varmes opp til ca.100 °C inntil forbindelse II og III er fullstendig omdannet, typisk 5-10 timer;
c. økning av temperaturen til blandingen oppnådd i trinn b til ca.120 °C inntil forbindelse IV er fullstendig omdannet, typisk 16-32 timer; og
d. eventuelt fjerning av beskyttelsesgruppen ved tilsetting av vandig syre dersom forbindelse III er et beskyttet piperazin.
Eventuelt kan rensingstrinn inkluderes i den ovennevnte sekvens av reaksjonstrinn.
I en utførelsesform dispergerer 1-1,5 ekvivalenter 2,4-dimetyl-tiol, 1-brom-2-jodbenzen (eller 1,2-dibrom-benzen) og piperazin i toluen etterfulgt av tilsetting av 2-5, slik som 3 ekvivalenter NaOt-Bu og 1-2 mol% Pd2dba3og rac-BINAP dispergert i toluen for å oppnå en blanding som reflukseres i 2-10 timer, typisk 3-5 timer for å oppnå 1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin. Eventuelt kan dette produktet reageres ytterligere med vandig HBr for å oppnå det tilsvarende hydrobromsyreaddisjonssaltet.
I en utførelsesform dispergeres 2-5 ekvivalenter NaOt-Bu, 2-5 ekvivalenter piperazin, 0,2-0,6 mol% Pddba2og 0,6-1 mol% rac-BINAP i toluen for å oppnå blanding A’, hvortil tilsettes ca.1 ekvivalent 2-brom-jodbezen for å oppnå blanding B’, hvortil tilsettes 1 ekvivalent 2,4-dimetyltiofenol, og den resulterende blandingen varmes til refluks i 3-7 timer, slik som 4-6 timer for å oppnå 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin. Eventuelt kan dette produktet reageres ytterligere med vandig HBr for å oppnå det tilsvarende hydrobromsyre-addisjonssaltet.
I noen situasjoner kan det være ønskelig å oppnå et syreaddisjonssalt av 1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin i stedet for den frie basen.
Syreaddisjonssalter kan oppnås i et ytterligere prosesstrinn i hvilket den oppnådde frie basen reageres med en passende syre slik som f. eks. fumarsyre, svovelsyre, saltsyre eller hydrobromsyre. Syren kan tilsettes direkte til reaksjonsblandingen, eller alternativt kan den frie basen renses til enhver passende grad innledningsvis før et slikt trinn. Hvis den frie basen har blitt isolert som en tørr forbindelse, kan det være nødvendig å anvende et løsningsmiddel for å bringe den frie basen i oppløsning før en reaksjon med syren. I en utførelsesform tilsettes vandig hydrobromsyre direkte til reaksjonsblandingen uten noen forutgående rensing av den frie basen.
I prosesser hvori et beskyttet piperazin er blitt anvendt, må beskyttelsesgruppen fjernes ved tilsetting av en vandig syre som forklart ovenfor. I en utførelsesform kan den vandige syren velges for å oppnå to omdannelser, dvs. avbeskyttelsen av det beskyttede piperazinet og dannelsen av et syreaddisjonssalt. Spesielt kan vandig hydrobromsyre anvendes for å avbeskytte beskyttet piperazin og for å oppnå hydrobromsyreaddisjonssaltet i et prosesstrinn.
Det gjelder for alle reaksjonene og reaksjonsblandingene nevnt her at det kan være en fordel å rense dem med en inert gass eller kjøre dem under et teppe av inert gass. Nitrogen er et billig og lett tilgjengelig eksempel på en inert gass.
Anvendelsen av uttrykkene ”en”, ”et”, ”den”, ”det” og ”de” og lignende referenter i sammenhengen med å beskrive oppfinnelsen skal oppfattes å dekke både entalls- og flertallsformer med mindre annet er indikert heri eller klart motsies av sammenhengen. For eksempel skal frasen "indikert" oppfattes som referanse til forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen eller særskilt beskrevet aspekt dersom ikke noe annet er indikert.
Dersom noe annet ikke er indikert, er alle eksakte verdier gitt heri representative for tilsvarende cirka-verdier (f.eks. kan alle eksakte mønstergyldige verdier angitt med hensyn til en spesiell faktor eller måling også betraktes å gi en tilsvarendecirka-måling modifisert med ”cirka”, hvor det passer).
Beskrivelsen heri av ethvert aspekt eller aspekt av oppfinnelsen som anvender uttrykk slik som ”omfatter”, ”har”, ”inkluderer” eller ”inneholder” med referanse til et eller flere elementer er ment å gi støtte for et lignende aspekt eller aspekt av oppfinnelsen som ”består av”, ”består hovedsakelig av” eller ”hovedsakelig omfatter” det spesielle elementet eller elementene, med mindre noe annet er angitt eller klart motsies av sammenhengen (f.eks. en sammensetning beskrevet heri som omfattende et spesielt element skal forstås som også å beskrive en sammensetning bestående av dette elementet, med mindre noe annet er angitt eller klart motsies av sammenhengen).
Eksempler
Analysemetoder
<1>H NMR-spektre opptas ved 500,13 MHz på et Bruker Avance DRX500-instrument. Dimetylsulfoksid (99,8 %D) anvendes som løsningsmiddel, og tetrametylsilan (TMS) anvendes som intern referansestandard.
Smeltepunktene måles ved hjelp av differensialskanningkalorimetri (DSC). Utstyret er et TA-Instruments DSC-Q1000 kalibrert ved 5°/min for å gi smeltepunktet som startverdi. Ca.2 mg prøve varmes 5°/min i en løst lukket panne under nitrogenstrøm. Termogravimetrisk analyse (TGA) anvendt til estimering av løsningsmiddel/vanninnhold i tørket materiale utføres ved hjelp av et TA-instruments TGA-Q500. 1-10 mg prøve varmes 10°/min i en åpen panne under nitrogenstrøm.
Røntgenpulverdiffraktogrammer (XRPD) ble målt på et PANalytical X’Pert PRO X-Ray Diffractometer ved anvendelse av CuKa1-stråling. Prøvene ble målt i refleksjonsmodus i 2q-området 5-40 ° ved anvendelse av en X’celerator-detektor.
Eksempel 1 In vitro-reseptorfarmakologi
Serotonintransportør fra rotter: IC505,3 nM (blokkering av 5-HT-opptak) Human serotonintransportør : IC5040 nM (blokkering av 5-HT-opptak)
Human 5-HT1A-reseptor: Ki40 nM med delvis agonisme (effektivitet 85 %)
5-HT3-reseptor fra rotter: IC500,2 nM (antagonisme i funksjonelt assay)
Human 5-HT3A-reseptor: IC50rundt 20 nM (antagonisme i funksjonelt assay). Ved høyere konsentrasjon foreviser forbindelsen agonistisk aktivitet med en ED50på 2,1 µM. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viste også høy affinitet for den humane 5HT3-reseptoren i et in vitro-bindingsassay (Ki 4,5 nM).
Eksempel 2 kognitive effekter
Som drøftet ovenfor interagerer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med det kolinerge systemet, og det forventes å se en effekt i en eller flere av følgende in vivomodeller.
· Femvalgs seriereaksjonstidstest (5-CSRT), som er nyttig for å vise en effekt på kontinuerlig oppmerksomhet
· Romlig Y-labyrinttest, som er nyttig for å vise effekter på korttids-, langtidsog arbeidsminne
· Modell for "set shifting" av oppmerksomhet, noe som er nyttig for å vise effekter på utføringsfunksjonsevne, dvs. resonnering og problemløsing
Eksempel 3a Fremstilling av fri base av forbindelse I
10 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-hydrobromid ble behandlet med en omrørt blanding av 100 ml 3 M NaOH og 100 ml etylacetat i 10 minutter. Den organiske fasen ble separert, vasket med 100 ml 15 vektprosent NaCl (aq), tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert i vakuum for å frembringe 7,7 gram (98 %) av forbindelse I base som en klar, fargeløs olje.
NMR samsvarer med struktur.
Eksempel 3b Fremstilling av krystallinsk base av forbindelse I
3,0 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin fargeløs olje ble behandlet med 70 ml acetonitril og varmet til refluks. Den nesten klare løsningen ble filtrert og det klare filtratet ble avkjølt spontant hvorved presipitasjon begynte kort tid etter filtrering. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur (22 °C) i 2 timer, og produktet ble isolert ved filtrering og tørket i vakuum (40 °C) over natten. Den krystallinske basen ble isolert som et hvitt, fast stoff i 2,7 gram (90 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 72,40 % C, 9,28 % N, 7,58 % H (teoretisk: 72,26 % C, 9,36 % N, 7,42 % H)
Eksempel 3c Karakterisering av krystallinsk base av forbindelse I Basen, som fremstilt i eksempel 3b, er krystallinsk (XRPD) – se figur 1. Den har et smeltepunkt på ~117 °C. Den er ikke hygroskopisk og har en løselighet på 0,1 mg/ml i vann.
Eksempel 4a Fremstilling av alfaformen av hydrobromidsaltet av forbindelse I 2,0 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin ble løst i 30 ml varm etylacetat og tilsatt 0,73 ml 48 vektprosent HBr (aq). Denne tilsettingen forårsaket dannelse av en tykk slurry og ytterligere 10 ml etylacetat ble tilsatt for å få til ordentlig omrøring. Slurryen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Filtrering og tørking i vakuum (20 °C) over natten frembrakte 2,0 gram av produktet som et hvitt, fast stoff (80 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 57,05 % C, 7,18 % N, 6,16 % H (Teoretisk for 1:1-salt: 56,99 % C, 7,39 % N, 6,11 % H)
Eksempel 4b Karakterisering av alfaformen av hydrobromidet av forbindelse I Alfaformen av hydrobromidet, som fremstilt i eksempel 4a, er krystallinsk (XRPD) -se figur 2. Den har et smeltepunkt på ~226 °C. Den absorberer ca.0,3 % vann når den utsettes for høy relativ fuktighet og har en løselighet på 2 mg/ml i vann.
Eksempel 4c Fremstilling av betaformen av hydrobromidsaltet av forbindelse I 49,5 gram fargeløs 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinolje ble løst i 500 ml etylacetat og tilsatt 18,5 ml 48 vektprosent HBr (aq). Denne tilsettingen forårsaket dannelse av en tykk slurry hvilken ble omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering og tørking i vakuum (50 °C) over natten frembrakte produktet i 29,6 gram som hvitt, fast stoff (47 %).
NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 56,86 % C, 7,35 % N, 6,24 % H (Teoretisk for 1:1 salt: 56,99 % C, 7,39 % N, 6,11 % H)
Eksempel 4d Karakterisering av betaformen av hydrobromidet av forbindelse I Betaformen av hydrobromidet, som fremstilt i eksempel 4c, er krystallinsk (XRPD) se figur 3. Den har et smeltepunkt på ~231 °C. Den absorberer ca.0,6 % vann når den utsettes for høy relativ fuktighet og har en løselighet på 1,2 mg/ml i vann.
Eksempel 4e Fremstilling av gammaformen av hydrobromidsaltet av forbindelse I 1 g 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-hydrobromid som fremstilt i eksempel 4a ble tilsatt 20 ml vann og varmet til 85 °C. Løsningen var nesten klar. Tilsetting av 1 dråpe HBr gjorde den klar. HBr ble tilsatt inntil blakkingspunktet ble observert. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og tørket. NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 56,63 % C, 7,18 % N, 6,21 % H (Teoretisk for 1:1-salt: 56,99 % C, 7,39 % N, 6,11 % H)
Eksempel 4f Karakterisering av gammaformen av hydrobromidet av forbindelse I Hydrobromidet, som fremstilt i eksempel 6e, er krystallinsk (XRPD) – se figur 4. DSC-kurven viser noen termiske hendelser ved ca.100 °C; sannsynligvis endring i krystallform. Deretter smelter det ved ca.220 °C. Det absorberer ca.4,5 % vann når det utsettes for høy relativ fuktighet og ved 30 % RH ved romtemperatur absorberes ca. 2 % vann.
Eksempel 4 g Fremstilling av hydrobromidhydratet av forbindelse I
1,4 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinolje ble tilsatt 20 ml vann og varmet til 60 °C. pH ble justert til 1 ved hjelp av 48 % HBr. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og tørket. NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 55,21 % C, 7,16 % N, 6,34 % H (Teoretisk for 1:1 salthemihydrat: 55,68 % C, 7,21 % N, 6,23 % H)
Eksempel 4h Karakterisering av hemihydratet av hydrobromidet av forbindelse I Hydratet som fremstilt i eksempel 4 g er krystallinsk (XRPD) – se figur 5.
Vanninnholdet avhenger sterkt av den relative fuktigheten. Ved romtemperatur og 95 % RH er vanninnholdet ca.3,7 %. Dehydrering skjer ved oppvarming til ca.100 °C.
Eksempel 4i Fremstilling av etylacetatsolvatet av hydrobromidsaltet av forbindelse I 0,9 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinolje ble løst i 35 ml etylacetat og tilsatt 0,5 ml 48 vektprosent HBr (aq). Denne tilsettingen forårsaket dannelse av en tykk slurry, som ble omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering og vasking med 30 ml dietyleter etterfulgt av tørking i vakuum (50 °C) over natten frembrakte 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-HBr-EtOAc-solvat i 1,0 gram (65 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 56,19 % C, 6,60 % N, 6,56 % H (teoretisk for 1:1-salt etter korreksjon for 8 % etylacetat og 0,5 % vann som bestemt ved TGA og KF: 56,51 % C, 6,76 % N, 6,38 % H)
Eksempel 4j Karakterisering av etylacetatsolvatet av hydrobromidet av forbindelse I Etylacetatsolvatet, som fremstilt i eksempel 4i, er krystallinsk (XRPD) – se figur 6. Batchen inneholder en blanding av solvatet og alfaformen av forbindelse I, sannsynligvis fordi tørkingen har forårsaket delvis desolvatering. Desolvateringen starter ved ~75 °C ved oppvarming 10°/min. Etter desolvatering dannes alfaformen. Ved eksponering for høy relativ fuktighet, erstattes etylacetat av vann, som avgis når fuktigheten deretter senkes. Det resulterende faste stoffet er hygroskopisk og absorberer 3,2 % vann ved høy relativ fuktighet.
Eksempel 5a Fremstilling av hydrokloridsalt av forbindelse I
1,0 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinolje ble løst i 20 ml etylacetat ved forsiktig oppvarming (30 °C). Da en klar løsning ble oppnådd, ble en løsning av 2 M HCl i dietyleter langsomt tilsatt inntil pH var ca.1-2. Under tilsettingen ble spontan presipitasjon observert. Etter endelig tilsetting ble suspensjonen omrørt i 1 time før det hvite presipitatet ble isolert ved filtrering og tørket i vakuum (40 °C) over natten.1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-hydroklorid ble isolert i 1,1 gram (99 %).
NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 64,18 % C, 8,25 % N, 6,96 % H (Teoretisk for 1:1-salt etter korreksjon for 0,66 % vann som bestemt ved TGA: 64,13 % C, 8,31 % N, 6,95 % H)
Eksempel 5b Karakterisering av hydrokloridet av forbindelse I
Hydrokloridet, som fremstilt i eksempel 5a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 7. Det har et smeltepunkt på ~236 °C. Det absorberer ca.1,5 % vann når det utsettes for høy relativ fuktighet og har en løselighet på 3 mg/ml i vann.
Eksempel 5c Fremstilling av hydrokloridmonohydratet av forbindelse I
11,9 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinolje ble løst i 100 ml etanol ved oppvarming. Da en homogen løsning ble oppnådd, fant tilsetting av 3,5 ml kons. HCl (aq) sted, noe som forårsaket umiddelbar presipitasjon av et hvitt, fast stoff. Suspensjonen ble først omrørt i 5 minutter og deretter i isbad en time til før filtrering. Det hvite faste stoffet ble vasket med 100 ml frisk, kald etanol (plassert i fryser ved – 18 °C i 2 timer), 50 ml aceton og til slutt 50 ml dietyleter før tørking i vakuum (50 °C) over natten.1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-HCl ble isolert i 5,1 gram (38 %).
NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 61,23 % C, 7,91 % N, 7,16 % H (Teoretisk for 1:1-salt monohydrat: 61,26 % C, 7,94 % N, 7,14 % H)
Eksempel 5d Karakterisering av hydrokloridmonohydratet av forbindelse I Hydrokloridmonohydratet, som fremstilt i eksempel 5c, er krystallinsk (XRPD) – se figur 8. Det dehydrerer startende ved ca.50 °C. Noen termiske hendelser, sannsynligvis omleiring, inntreffer ved ytterligere oppvarming, og det smelter ved ca.
230 °C etterfulgt av omkrystallisering og smelting ved ca.236 °C. Det absorberer ikke ytterligere mengder vann når det utsettes for høy relativ fuktighet, og det hydratbundne vannet frigis ikke før den relative fuktigheten er sunket under 10 % RH ved romtemperatur. Det har en løselighet på ca.2 mg/ml i vann.
Eksempel 6a Fremstilling av mesylatsalt av forbindelse I
1,0 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinolje ble løst i 20 ml etylacetat ved oppvarming (70 °C). Da en klar løsning ble oppnådd, ble 0,35 gram metansulfonsyre (1,1 ekv.) langsomt tilsatt. Etter endelig tilsetting ble løsningen avkjølt på is og dietyleter ble langsomt tilsatt og forårsaket presipitasjon av produktet. Suspensjonen ble omrørt i 2 timer på is før det hvite presipitatet ble isolert ved filtrering og tørket i vakuum (40 °C) over natten.1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-mesylat ble isolert i 1,1 gram (85 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 57,81 % C, 6,81 % N, 6,68 % H (Teoretisk for et 1:1-salt: 57,81 % C, 7,10 % N, 6,64 % H)
Eksempel 6b Karakterisering av mesylatet av forbindelse I
Mesylatet, som fremstilt i eksempel 7a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 9. Det har et smeltepunkt på ~163 °C. Det er hygroskopisk (absorberer ca.8 % vann når det utsettes for 80 % relativ fuktighet) og omdannes derved til en hydrert form. De siste 6 % av det absorberte vannet frigis ikke før den relative fuktigheten er under 10 % RH. Det har et svært høy løselighet i vann (>45 mg/ml).
Eksempel 7a Fremstilling av fumarat av forbindelse I
5,5 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinolje ble varmet til refluks i en blanding av 50 ml metanol og 50 ml etylacetat. Løsningen ble hensatt for å avkjøle noe før tilsetting av 2,1 gram fumarsyre fant sted og forårsaket en eksoterm reaksjon og presipitasjon av et hvitt, fast stoff. Suspensjonen ble omrørt mens den ble avkjølt til romtemperatur etterfulgt av 2 timer i fryser ved –18 °C. Det hvite faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med 20 ml kald etylacetat før tørking i vakuum (50 °C) over natten. Produktet ble isolert i 3,1 gram (44 %).
NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 63,42 % C, 6,64 % N, 6,42 % H (Teoretisk for et 1:1-salt: 63,74 % C, 6,76 % N, 6,32 % H)
Eksempel 7b Karakterisering av fumaratet av forbindelse I
Fumaratet, som fremstilt i eksempel 7a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 10. Det har et smeltepunkt på ~194 °C. Løseligheten i vann er 0,4 mg/ml.
Eksempel 8a Fremstilling av maleat av forbindelse I
2,5 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinolje ble løst i 50 ml etylacetat og varmet til 60 °C etterfulgt av tilsetting av 1,1 gram maleinsyre.
Blandingen ble varmet på nytt til refluks i 5 minutter og hensatt for å avkjøle til romtemperatur under omrøring. Under avkjølingen startet presipitasjonen, og denne var fullført etter 4 timer i fryser (-18 °C). Det hvite faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med 50 ml dietyleter før tørking i vakuum (50 °C) over natten. Dette frembrakte 1,3 gram 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinmaleat (38 %) som ble omkrystallisert ved behandling med 40 ml etylacetat og 5 ml metanol ved refluks. Den klare løsningen ble avkjølt til romtemperatur etterfulgt av 2 timer i fryser (-18 °C) før filtrering og vasket to ganger med 10 ml kald etylacetat etterfulgt av tørking i vakuum (50 °C) i til dager.1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-maleat ble isolert i 0,9 gram (69 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 63,57 % C, 6,79 % N, 6,39 % H (Teoretisk for et 1:1-salt: 63,74 % C, 6,76 % N, 6,32 % H)
Eksempel 8b Karakterisering av maleatet av forbindelse I
Maleatet, som fremstilt i eksempel 8a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 11. Det har et smeltepunkt på ~152 °C. Løseligheten i vann er ~1 mg/ml.
Eksempel 9a Fremstilling av meso-tartrat av forbindelse I
11,1 ml av en 0,30 M løsning av 1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin i aceton ble behandlet med 0,5 gram meso-vinsyre løst i 5 ml aceton. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under hvilken tid presipitasjon fant sted. Filtrering og vasking først med 5 ml aceton og deretter 3 ml dietyleter frembrakte produktet som et hvitt, fast stoff som ble tørket i vakuum (50 °C) over natten.1-[2-(2,4-dimetyldimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-meso-vinsyre ble isolert i 1,4 gram (93 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 58,58 % C, 6,29 % N, 6,40 % H (Teoretisk for et 1:1-salt: 58,91 % C, 6,25 % N, 6,29 % H)
Eksempel 9b Karakterisering av meso-tartratet av forbindelse I
Meso-tartratet, som fremstilt i eksempel 9a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 12. Det har et smeltepunkt på ~164 °C. Løseligheten i vann er ~0,7 mg/ml.
Eksempel 10a Fremstilling av L-(+)-tartrat av forbindelse I
11,1 ml av en 0,30 M løsning av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin i aceton ble behandlet med 0,5 gram L-(+)-vinsyre løst i 5 ml aceton. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under hvilken tid presipitasjon fant sted. Filtrering og vasking først med 5 ml aceton og deretter 3 ml dietyleter ga produktet som et hvitt, fast stoff som ble tørket i vakuum (50 °C) over natten. 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-(+)-vinsyre ble isolert i 1,2 gram (81 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 58,86 % C, 6,30 % N, 6,38 % H (Teoretisk for et 1:1-salt: 58,91 % C, 6,25 % N, 6,29 % H)
Eksempel 10b Karakterisering av L-(+)-tartratet av forbindelse I
L-(+)-tartratet, som fremstilt i eksempel 10a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 13. Det har et smeltepunkt på ~171°C. Løseligheten i vann er ~0,4 mg/ml.
Eksempel 11a Fremstilling av D-(-)-tartrat av forbindelse I
11,1 ml av en 0,30 M løsning av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin i aceton ble behandlet med 0,5 gram D-(-)-vinsyre løst i 5 ml aceton. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under hvilken tid presipitasjon fant sted. Filtrering og vasking først med 5 ml aceton og deretter 3 ml dietyleter ga produktet som et hvitt, fast stoff som ble tørket i vakuum (50 °C) over natten. 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-D-(-)-vinsyre ble isolert i 1,0 gram (68 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 58,90 % C, 6,26 % N, 6,35 % H (Teoretisk for et 1:1-salt: 58,91 % C, 6,25 % N, 6,29 % H)
Eksempel 11b Karakterisering av D-(-)-tartratet av forbindelse I
D-(+)-tartratet, som fremstilt i eksempel 11a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 14. Det har et smeltepunkt på ~175 °C. Løseligheten i vann er ~0,4 mg/ml.
Eksempel 12a Fremstilling av sulfat av forbindelse I
11,1 ml av en 0,30 M løsning av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin i aceton ble behandlet med 2,2 ml av en 3 M løsning av H2SO4(aq). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter i isbad i ytterligere 4 timer før presipitasjon fant sted og ble fullført. Filtrering og vasking først med 5 ml aceton og deretter 3 ml dietyleter gaproduktet som et hvitt, fast stoff som ble tørket i vakuum (50 °C) over natten.1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-sulfat ble isolert i 0,51 gram (39 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 54,53 % C, 7,22 % N, 6,28 % H (Teoretisk for et 1:1-salt: 54,52 % C, 7,07 % N, 6,10 % H) Eksempel 12b Karakterisering av sulfatet av forbindelse I
Sulfatet, som fremstilt i eksempel 12a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 15. Det har et smeltepunkt på ~166 °C. Løseligheten i vann er ~0,1 mg/ml.
Eksempel 13a Fremstilling av fosfat av forbindelse I
11,1 ml av en 0,30 M løsning av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin i aceton ble behandlet med 0,2 ml 65 % H3PO4(aq). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under hvilken tid presipitasjon fant sted. Filtrering og vasking først med 5 ml aceton og deretter 3 ml dietyleter ga produktet som et hvitt, fast stoff som ble tørket i vakuum (50 °C) over natten.1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin-fosfat ble isolert i 1,23 gram (94 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 54,21 % C, 7,15 % N, 6,43 % H (teoretisk for et 1:1-salt: 54,53 % C, 7,07 % N, 6,36 % H)
Eksempel 13b Karakterisering av fosfatet av forbindelse I
Fosfatet, som fremstilt i eksempel 13a, er krystallinsk (XRPD) -se figur 16. Det har et smeltepunkt på ~224 °C. Løseligheten i vann er ~1 mg/ml.
Eksempel 14a Fremstilling av nitrat av forbindelse I
11,1 ml av en 0,30 M løsning av 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin i aceton ble behandlet med 0,2 ml 16,5 M HNO3(aq). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under hvilken tid presipitasjon fant sted. Filtrering og vasking først med 5 ml aceton og deretter 3 ml dietyleter ga produktet som et hvitt, fast stoff som ble tørket i vakuum (50 °C) over natten.1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinnitrat ble isolert i 0,87 gram (73 %). NMR samsvarer med struktur. Elementanalyse: 59,80 % C, 11,67 % N, 6,51 % H (Teoretisk for et 1:1-salt: 59,81 % C, 11,63 % N, 6,41 % H)
Eksempel 14b Karakterisering av nitratet av forbindelse I
Nitratet, som fremstilt i eksempel 14a, er krystallinsk (XRPD) – se figur 17. Det smelter ikke, men dekomponerer under en eksoterm reaksjon ved ca.160 °C.
Løseligheten i vann er ~0,8 mg/ml.
Eksempel 15 Tablett
Eksemplene under viser representative eksempler på hvordan tabletter som omfatter forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles. Betaformen av hydrobromidsaltet er blitt anvendt i alle eksemplene.
Eksempel 15a
63,55 g av hydrobromidsaltet, 923,65 g Lactosum 350M, 461,8 g maisstivelse og 76,0 g Kollidon VA64 ble blandet i 2 minutter i en Diosna PP1 høyskjærsblander ved en rørevingehastighetrørevingehastighet på 1000 rpm. Deretter ble rørevingehastighetrørevingehastigheten senket til 800 rpm, og 220 g vann ble tilsatt i løpet av et minutt. Knaing ble utført i 7 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en siktsikt, størrelse 4000 µm. Granulene ble tørket og passert gjennom en siktsikt, størrelse 710 µm. 1383,5 g av de resulterende granulene ble blandet med 400 g Avicel PH200 og 60 g Ac-Di-Sol. Etter smøring av blandingen ved blanding blanding med 15 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 200 mg og en diameter på 8 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold tilsvarende 5 mg fri base.
Eksempel 15b
317,75 g av hydrobromidsaltet, 754,15 g Lactosum 350M, 377,1 g maisstivelse og 76,0 g Kollidon VA64 ble blandet i 2 minutter i en Diosna PP1 høyskjærsblander ved en rørevingehastighetrørevingehastighet på 1000 rpm. Deretter ble rørevingehastighetrørevingehastigheten senket til 800 rpm, og 210 g vann ble tilsatt i løpet av et minutt. Knaing ble utført i 7 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en siktsikt, størrelse 4000 µm. Granulene ble tørket og passert gjennom en siktsikt, størrelse 710 µm. 1386,2 g av de resulterende granulene ble blandet med 400 g Avicel PH200 og 60 g Ac-Di-Sol. Etter smøring av blandingen ved blanding blanding med 15 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 200 mg og en diameter på 8 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold tilsvarende 25 mg fri base.
Eksempel 15c
32,2 g av hydrobromidsaltet, 944,82 g Lactosum 350M, 472,4 g maisstivelse og 76,0 g Kollidon VA64 ble blandet i 2 minutter i en Diosna PP1 høyskjærsblander ved en rørevingehastighetrørevingehastighet på 1000 rpm. Deretter ble rørevingehastighetrørevingehastigheten senket til 800 rpm, og 220 g vann ble tilsatt i løpet av et minutt. Knaing ble utført i 7 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en siktsikt, størrelse 4000 µm. Granulene ble tørket og passert gjennom en siktsikt, størrelse 710 µm. 1317 g av de resulterende granulene ble blandet med 400 g Avicel PH200 og 60 g Ac-Di-Sol. Etter smøring av blandingen ved blanding blanding med 15 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 208 mg og en diameter på 8 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold tilsvarende 2,5 mg av den frie basen.
Eksempel 15d
540,85 g av hydrobromidsaltet, 953,00 g Pearlitol 50C, 296,22 g maisstivelse og 70,5 g Kollidon VA64 ble blandet i 2 minutter i en Aeromatic-Fielder PMA1 høyskjærsblander ved en rørevingehastighetrørevingehastighet på 1000 rpm. Deretter ble rørevingehastigheten senket til 800 rpm, og 241,87 g vann ble tilsatt i løpet av et minutt. Knaing ble utført i 7 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en sikt, størrelse 4000 µm. Granulene ble tørket og passert gjennom en sikt, størrelse 710 µm. 1500 g av de resulterende granulene ble blandet med 531,91 g Avicel PH200 og 85,11 g Primojel. Etter smøring av blandingen ved blanding blanding med 10,64 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 125 mg og en diameter på 6 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold tilsvarende 25 mg fri base.
Eksempel 15e
270,45 g av hydrobromidsaltet, 772,0 g Pearlitol 50C, 386,41 g maisstivelse og 70,5 g Kollidon VA64 ble blandet i 2 minutter i en Aeromatic-Fielder PMA1 høyskjærsblander ved en rørevingehastighet på 1000 rpm. Deretter ble rørevingehastigheten senket til 800 rpm, og 195 g vann ble tilsatt i løpet av et minutt. Knaing ble utført i 5,5 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en sikt, størrelse 4000 µm. Granulene ble tørket og passert gjennom en sikt, størrelse 710 µm. 1200,3 g av de resulterende granulene ble blandet med 425,5 g Avicel PH200 og 68,09 g Primojel. Etter smøring av blandingen ved blanding med 8,8 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 100 og en diameter på 6 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold tilsvarende 10 mg fri base.
Eksempel 15f
504,85 g av den fri basen, 552,95 g Pearlitol 50C, 276,53 g maisstivelse og 65,7 g Kollidon VA64 ble blandet i 2 minutter i en Aeromatic-Fielder PMA1 høyskjærsblander ved en rørevingehastighet på 1000 rpm. Deretter ble rørevingehastigheten senket til 800 rpm, og 182 g vann ble tilsatt i løpet av et minutt. Knaing ble utført i 5,5 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en sikt, størrelse 4000 µm. Granulene ble tørket og passert gjennom en sikt, størrelse 710 µm. 1250,7 g av de resulterende granulene ble blandet med 443,31 g Avicel PH200 og 70,8 g Primojel. Etter smøring av blandingen ved blanding med 8,92 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 250 mg og en diameter på 8 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold tilsvarende 50 mg fri base.
Eksempel 15g
135,23 g av hydrobromidsaltet, 863,2 g Pearlitol 50C, 432,69 g maisstivelse og 70,66 g Kollidon VA64 ble blandet i 2 minutter i en Aeromatic-Fielder PMA1 høyskjærsblander ved en rørevingehastighet på 1000 rpm. Deretter ble rørevingehastigheten senket til 800 rpm, og 195 g vann ble tilsatt i løpet av et minutt. Knaing ble utført i 5,5 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en sikt, størrelse 4000 µm. Granulene ble tørket og passert gjennom en sikt, størrelse 710 µm. 1200 g av de resulterende granulene ble blandet med 425,28 g Avicel PH200 og 68,2 g Primojel. Etter smøring av blandingen ved blanding med 8,58 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 100 mg og en diameter på 6 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold tilsvarende 5 mg fri base.
Eksempel 15h
67,6 g av hydrobromidsaltet, 908,0 g Pearlitol 50C, 453,9 g maisstivelse og 70,51 g Kollidon VA64 ble blandet i 2 minutter i en Diosna PP1 høyskjærsblander ved en rørevingehastighet på 1000 rpm. Deretter ble rørevingehastigheten senket til 800 rpm, og 195 g vann ble tilsatt i løpet av et minutt. Knaing ble utført i 5,5 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en sikt, størrelse 4000 µm. Granulene ble tørket og passert gjennom en sikt, størrelse 710 µm.1325 g av de resulterende granulene ble blandet med 531,91 g Avicel PH200 og 85,11 g Primojel. Etter smøring av blandingen ved blanding med 10,64 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 207,8 mg og en diameter på 7 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold tilsvarende 5 mg fri base.
Eksempel 15i
2290,1 g av hydrobromidsaltet, 17568 g vannfri kalsiumhydrogenfosfat og 8783 g maisstivelse og 1510 g kopovidon ble blandet i 3 minutter i en Aeromatic-Fielder PMA100 høyskjærsblander ved en rørevingehastighet på 200 rpm. Deretter ble 5130 g vann ble tilsatt i løpet av 2 minutter ved en rørevingehastighet på 150 rpm. Knaing ble utført i 15 minutter og de resulterende granulene ble passert gjennom en kjeglemølle drevet ved ca.2700 rpm med en sikt med størrelse 9,525 mm. Granulene ble tørket og passert gjennom kjeglemølle drevet ved ca.1500 rpm med en sikt med størrelse 2,388 mm. 28747 g av de resulterende granulene ble blandet med 11250 g mikrokrystallinsk cellulose, 1350 g natriumstivelseglykolat (type A) og 1800 g talk. Etter smøring av blandingen ved blanding med 450 g magnesiumstearat ble pulverblandingen overført til en tablettpresse. Tabletter med en målkjernevekt på 125 mg og en diameter på 6 mm ble fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold av hydrobromidsaltet tilsvarende 5 mg av den fri basen. I tillegg ble tabletter med en målkjernevekt på 250 mg og en diameter på 8 mm fremstilt for å oppnå tabletter med et målinnhold av hydrobromidsaltet tilsvarende 10 mg av den fri basen.
Eksempel 16 Smerteeffekter i intradermal formalintest på mus
I denne modellen mottar mus en formalininjeksjon (4,5 %, 20 µl) i venstre bakpote. Irritasjonen forårsaket av formalininjeksjonen fremkaller en karakteristisk bifasisk atferdsrespons som kvantifiseres ved hvor mye tid som medgår til å slikke den skadde poten. Den første fasen (~0-10 minutter) representerer direkte kjemisk irritasjon og nocisepsjon, mens den andre (~20-30 minutter) er tenkt å representere smerte av nevropatisk opprinnelse. De to fasene atskilles av en hvileperiode der atferden går tilbake til det normale. Effektiviteten av testforbindelsene mht. reduksjon av de smertefulle stimuliene vurderes ved å beregne tiden brukt til å slikke den skadde poten i de to fasene.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viste en signifikant reduksjon i smerteskårer i andre fase (figur 18b), noe som indikerer virkning mot smerte av nevroptatisk opprinnelse. Enn videre viste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en signifikant reduksjon i skårer i første fase (figur 18a), noe som indikerer en mer analgetisk virkning ved den høyeste dosen. I korte trekk indikerer disse resultatene at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse sannsynligvis vil være effektive i behandlingen av smertelidelser.
Eksempel 17
20 g 2-bromjodbenzen (71 mmol) og 9,8 g 2,4-dimetyltiofenol (71 mmol) ble løst i 100 ml toluen. Løsningen ble renset med nitrogen før 324 mg Pd2dba3(0,35 mmol; 1 mol%) og 381 mg DPEPhos (0,71 mmol; 1 mol%). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 min under hvilken tid fargen endres fra mørkerød til oransje. Tilsetting av 8,7 g KOBu<t>(78 mmol) fant sted og en heterogen blanding ble dannet umiddelbart.
Suspensjonen ble varmet til 100 °C under nitrogen. Etter 1 time ble blandingen avkjølt til 0 °C og omrørt i 2 timer før filtrering av blandingen gjennom en celitepute. Filterkaken ble vasket med 2 x 50 ml toluen og de kombinerte filtratene inndampet til 21 g av en oransje-rødlig olje (99 % utbytte) som viste seg å være > 96 % ren ved HPLC og GC-MS.
Eksempel 18
500 ml toluen ble plassert i en 1 l trehalset rund kolbe med en mekanisk rører og tilsatt 203 mg Pddba2(0,35 mmol; 0,1 mol-%) og 760 mg DPEPhos (1,5 mmol; 0,4 mol-%). Den mørkerøde løsningen ble renset med nitrogen i 5 minutter før tilsetting av 100 g 2-bromjodbenzen (353 mmol) og 48,9 g 2,4-dimetyltiofenol (353 mmol) fant sted. Tilsetting av 43,6 g KOBu<t>(389 mmol) forårsaket en eksoterm reaksjon som økte temperaturen fra 20 °C til 36 °C samtidig med dannelsen av heterogen blanding. Suspensjonen ble varmet til 100 °C under nitrogen. Etter 7 timer ble blandingen avkjølt til 0 °C og omrørt i 2 timer før filtrering av blandingen gjennom en celitpute. Filterkaken ble vasket med 2 x 200 ml toluen og de kombinerte filtratene ble inndampet til 104 g av en oransje olje (105 % utbytte) som viste seg å være 97 % ren ved HPLC, og NMR samsvarer med den ønskede strukturen. Oljen størknet under henstand ved romtemperatur.
Eksempel 19
En løsning av 10 gram 1-(2-brom-fenylsulfanyl)-2,4-dimetyl-benzen (34 mmol) i 50 ml tørt toluen ble tilsatt 7 gram boc-piperazin (38 mmol), avgasset med nitrogen i 5 minutter, tilsatt 312 mg Pd2dba3(2 mol%) og 637 mg rac-BINAP (3 mol%), avgasset i ytterligere 5 minutter før tilsetting av 3,9 gram Bu<t>ONa (41 mmol) og varmet til 80 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og ekstrahert to ganger med 20 ml 15 % saltløsning, tørket over Na2SO4,tilsatt tjærekull, refluksert i 15 minutter, filtrert gjennom celite og inndampet til 14,2 gram brunlig olje (4-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-BOC-piperazin) med en renhet på 95 % bestemt ved NMR. Den ubearbeidede oljen ble løst i 200 ml MeOH og 20 ml 6 M HCl (aq.) og refluksert i 1 time hvoretter HPLC viste full avbeskyttelse. Etter avkjøling til RT ble metanolen ble fjernet under vakuum på en rotasjonsinndamper, 20 ml kons. NaOH (pH ble målt til 13-14) ble tilsatt hvoretter blandingen ble omrørt 15 minutter med 100 ml EtOAc. Den organiske fasen ble samlet og ekstrahert to ganger med 30 ml 15 % saltløsning, tørket over Na2SO4og tilsatt 5,2 g fumarsyre (44 mmol) i 30 ml MeOH. Under oppvarming til refluks dannes en homogen løsning fra hvilken en hurtig presipitasjon finner sted enten under ytterligere oppvarming eller etter avkjøling. Presipitatet ble samlet, vasket med 20 ml EtOAc og 20 ml aceton, tørket under vakuum for å gi 9,3 gram 1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazinfumarat (22 mmol) som et hvitt pulver i 66 % totalt utbytte med en renhet på 99,5 % ved LC-MS.
Eksempel 20
100 g 1,2-dibrombenzen (424 mmol) og 58,6 g 2,4-dimetyltiofenol (424 mmol) løses i 800 ml toluen. Løsningen renses med nitrogen før 4,6 g Pddba2(8 mmol; 2 mol%) og 13,1 g rac-BINAP (21 mmol; 5 mol%). Reaksjonsblandingen omrøres 5 min under hvilken tid fargen endres fra mørkerød til oransje. Tilsetting av 61 g NaOBu<t>(636 mmol) og 200 ml toluen fant sted og en heterogen blanding ble dannet umiddelbart. Suspensjonen ble varmet til 80 °C under nitrogen. Etter 10 timer avkjøles blandingen til 60 °C før tilsetting av en slurry med 102,6 g boc-piperazin (551 mmol) og ytterligere 61 g NaOBu<t>(636 mmol) i 500 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen før tilsetting av en ytterligere porsjon av 4,6 g Pddba2(8 mmol; 2 mol%) og 13,1 g rac-BINAP (21 mmol; 5 mol%). Blandingen ble varmet til refluks denne gang (110 °C) i ytterligere 6 timer eller inntil HPLC viser full omdannelse. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is i 2 timer før filtrering av blandingen gjennom en celitpute. Filterkaken vaskes med 2 x 200 ml toluen og de kombinerte filtratene inndampes til 242 g rød olje. Oljen ble løst i 1000 ml MeOH og langsomt tilsatt 115 ml 48 vektprosent HBr (aq.) etterfulgt av oppvarming til refluks i 2 timer hvoretter full avbeskyttelse ble påvist ved HPLC. Blandingen ble avkjølt, tilsatt 1000 ml EtOAc, og MeOH ble fjernet ved avdamping. Tilsetting av 1000 ml Et2O forårsaket en presipitasjon. Omrøring fortsatte ved romtemperatur i 2 timer før etterlatning av slurryen i fryser over natten (-18 °C). Filtrering og vasking to ganger med 200 ml Et2O ga 172 g brunlig fast stoff etter tørking i vakuum ved 40 °C. Det brunlige faste stoffet ble behandlet med 1500 ml kokende H2O i 1 time før avkjøling til romtemperatur i ytterligere 2 timer. Filtrering og tørking i vakuum ved 40 °C over natten ga 98 g 4-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin-hydrobromid (61 %).
Eksempel 21
102 g 2-brom-jodbenzen (362 mmol) og 50 g 2,4-dimetyltiofenol (362 mmol) løses i 1000 ml toluen. Til denne løsningen ble 81 g BOC-piperazin (434 mmol) etterfulgt av 2,08 g Pddba2(1 mol%) og 4,51 g rac-BINAP (2 mol%) tilsatt. Blandingen ble renset med nitrogen i 5 minutter før tilsetting av en slurry med 87 g NaOBu<t>(905 mmol) i 300 ml toluen. Suspensjonen ble varmet til 100 °C under nitrogen over natten. En GCMS-analyse viste full omdannelse til intermediatproduktet (1-(2-bromfenylsulfanyl)-2,4-dimetyl-benzen) og temperaturen ble økt til refluks (120 °C) i ytterligere 24 timer. En HPLC-analyse viste full omdannelse til intermediatet (1-BOC-4-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin). Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is i en time før filtrering av blandingen. Filterkaken vaskes med 2 x 200 ml toluen og til de kombinerte filtratene ble 80 ml 48 vektprosent HBr (aq.) tilsatt etterfulgt av oppvarming til refluks i 18 timer hvoretter full avbeskyttelse ble påvist ved HPLC. Blandingen ble avkjølt på is i 2 timer og filtrert. Det brunlige faste stoffet ble løst i 1000 ml kokende H2O i 1 time sammen med aktivertt tjærekull (25 g), filtrert mens varm og hensatt for å avkjøles. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørking i vakuum ved 40 °C over natten ga 49 g 4-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin-hydrobromid (36 %) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 22
500 ml toluen ble plassert i en 1 l trehalset rundkolbe med en mekanisk rører og tilsatt 809 mg Pd2dba3(0,88 mmol; 0,5 mol-%) og 952 mg DPEPhos (1,77 mmol; 0,5 mol-%). Den mørkerøde løsningen ble renset med nitrogen i 5 minutter før tilsetting av 100 g 2-bromjodbenzen (353 mmol) og 48,9 g 2,4-dimetyltiofenol (353 mmol) fant sted. Tilsetting av 43,6 g KOBu<t>(389 mmol) forårsaket en eksotermreaksjon som økte temperaturen fra 20 °C til 42 °C samtidig med dannelsen av en heterogen blanding, og fargen skiftet fra mørkerød til oransje/brunlig. Suspensjonen ble oppvarmet til 100 °C under nitrogen. Etter bare 20 minutter viste en HPLC full omdannelse til 1-(2-bromfenylsulfanyl)-2,4-dimetyl-benzen. Blandingen ble avkjølt til 40 °C, tilsatt 600 ml 15 vektprosent NaCl og omrørt i 5 minutter. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble vasket med 2 x 100 ml toluen. De kombinerte organiske fasene ble vasket med 100 ml 2 M HCl (aq.), 100 ml 15 vektprosent NaCl, tørket over Na2SO4, refluksert i 15 minutter med aktivert tjærekull (10 g), filtrert to ganger og inndampet til 107,3 g oransje-rød olje (103 %) som ble funnet å være 98 % ren ved HPLC.
En løsning med 90 gram av den oransje-røde oljen (307 mmol) i 500 ml tørt toluen ble tilsatt 57 gram boc-piperazin (307 mmol), avgasset med nitrogen i 5 minutter, tilsatt 1,4 g Pd2dba3(1,53 mmol; 0,5 mol%) og 2,9 g rac-BINAP (4,6 mmol; 1,5 mol%), avgasset i nye 2 minutter før tilsetting av 35,4 gram Bu<t>ONa (368 mmol) og varmet til 80 °C i 18 timer. HPLC viste full omdannelse og reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT, filtrert og filterkaken ble vasket med 2 x 100 ml toluen. De kombinerte filtratene ble ekstrahert to ganger med 2 x 150 ml 15 vektprosent NaCl, tørket over Na2SO4, tilsatt tjærekull, refluksert i 30 minutter, filtrert to ganger og inndampet til 140,7 gram brunlig olje (4-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-BOC-piperazin). Den ubearbeidede oljen ble løst i 300 ml MeOH og 200 ml 6 M HCl (aq.) og refluksert i 1 time hvoretter HPLC viste full avbeskyttelse. Etter avkjøling til RT ble metanole fjernet under vakuum på en rotasjonsinndamper, 200 ml kons. NaOH (pH ble målt til 13-14) ble tilsatt hvoretter blandingen ble omrørt 15 minutter med 1000 ml EtOAc. Den organiske fasen ble samlet og ekstrahert med 300 ml 15 vektprosent saltløsning, tørket over Na2SO4og satt til en løsning av 46,3 g fumarsyre (399 mmol) i 300 ml MeOH. Blandingen ble varmet til refluks, avkjølt til romtemperatur og deretter hensatt i fryser over natten (-18 °C). Presipitatet ble samlet, vasket med 100 ml EtOAc og 100 ml aceton, tørket i vakuum (50 °C) for å gi 103,2 g 1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin-fumarat (249 mmol) som et hvitt pulver i 81 % totalt utbytte med en renhet på 99 % ved LC-MS. Fumaratet ble overført til den fri basen (1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin) ved anvendelse av EtOAc/H2O/kons. NaOH, den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket ved bruk av Na2SO4, filtrert, og til filtratet ble 34 ml 48 vektprosent HBr (aq.) tilsatt, noe som forårsaket presipitasjon av et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble samlet, behandlet med 1000 ml kokende H2O, som ved avkjøling til romtemperatur dannet en slurry. Sluttproduktet (1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin-hydrobromid) ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum (50 °C) for å gi 83 g hvitt pulver (71 % utbytte totalt), CHN (teoretisk) 56,99; 6,11; 7,39; CHN (funnet) 57,11; 6,15; 7,35.
Eksempel 23
815 g NaOBu<t>(8,48 mol), 844 g Piperazin (9,8 mol), 6,6 g Pd(dba)2(11,48 mmol) og 13,6 g rac-BINAP (21,84 mmol) ble omrørt med 4 l toluen i 50 minutter. 840 g 2-brom-jodbenzen (2,97 mol) ble deretter tilsatt sammen med 1,5 l toluen og omrøring fortsatte i 30 min. 390,8 g 2,4-dimetyltiofenol (2,83 mol) ble til slutt tilsatt med 1,5 l toluen. Suspensjonen ble varmet til refluks og refluks fortsatte i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble kjølt ned over natten. 2 l vann ble tilsatt og omrørt i 1 time før blandingen ble filtrert gjennom filtreringsfremmende middel. Filtratet ble deretter vasket med 3x 1 l saltløsning. De kombinerte vannfasene ble deretter ekstrahert med 600 ml toluen. De kombinerte toluenfasene ble deretter varmet til 70 °C etterfulgt av tilsetting av 329,2 ml 48 vektprosent HBr (aq.) og 164,6 ml vann. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur over natten. Sluttproduktet (1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin-hydrobromid) ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum (60 °C) for å gi 895 g (84 % utbytte).
Eksempel 24
40,76 g NaOBu<t>(424,1 mol), 0,33 g Pddba2(0,57 mmol) og 0,68 g rac-BINAP (1,09 mmol) ble omrørt med 200 ml toluen.42 g 2-brom-jodbenzen (362 mmol) og 19,54 g 2,4-dimetyltiofenol (362 mmol) ble tilsatt 50 ml toluen. Suspensjonen ble varmet til refluks og refluks fortsatte over natten. En HPLC-analyse viste full omdannelse til intermediatproduktet (1-(2-brom-fenylsulfanyl)-2,4-dimetyl-benzen).
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og filtrert gjennom filtreringsfremmende middel. Filtratet ble satt til en blanding av 40,76 g NaOBu<t>(424,1 mmol), 42,2 g piperazin (489,9 mmol), 0,33 g Pddba2(0,57 mmol) og 0,68 g rac-BINAP (1,09 mmol) og varmet til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt ned over natten.
100 ml vann ble tilsatt og den vannfasen separert fra. Den organiske fasen ble filtrert gjennom filtreringsfremmende middel og filtratet ble deretter vasket med 3x 80 ml saltløsning. De kombinerte vannfasene ble deretter ekstrahert med 50 ml toluen. De kombinerte toluenfasene ble deretter varmet til 70 °C og etterfulgt av tilsetting av 16,5 ml 48 vektprosent HBr (aq.) og 8,25 ml vann. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur over natten. Sluttproduktet (1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin-hydrobromid) ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum (60 °C) for å gi 40,18 g offwhite pulver (75 % utbytte).
Eksempel 25
40,76 g NaOBu<t>(424,1 mmol), 0,33 g Pddba2(0,57 mmol) og 0,68 g rac-BINAP (1,09 mmol) ble omrørt med 200 ml toluen.42 g 2-brom-jodbenzen (148,5 mmol) og 19,54 g 2,4-dimetyltiofenol (141,4 mmol) ble tilsatt 50 ml toluen. Suspensjonen ble varmet til refluks, og refluks fortsatte over natten. En HPLC-analyse viste full omdannelse til intermediatproduktet (1-(2-brom-fenylsulfanyl)-2,4-dimetyl-benzen). Reaksjon avkjølt til 50 °C og 42,2 g piperazin (489,9 mmol) ble tilsatt sammen med 100 ml toluen. Blandingen ble varmet til refluks i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT over natten. 100 ml vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom filtreringsfremmende middel. Filterkaken ble deretter vasket med 50 ml toluen.
Vannfasen ble separert fra og den organiske fasen ble deretter vasket med 3x 25 ml saltløsning og 25 ml vann. De kombinerte vannfasene ble deretter ekstrahert med 30 ml toluen. De kombinerte toluenfasene ble deretter varmet til 70 °C og etterfulgt av tilsetting av 16,46 ml 48 vekt-% HBr (aq.) og 8,23 ml vann. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur over natten. Sluttproduktet (1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin-hydrobromid) ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum (60 °C) for å gi 46,8 g (87 % utbytte).
Eksempel 26 Effekter på ekstracellulære nivåer av acetylkolin i hjernen hos frittgående rotter
MetoderDyrene ble administrert 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piparazin, HBrsalt.
Dyr
Det ble brukt hann Sprague-Dawley-rotter som i utgangspunktet veide 275-300 g. Dyrene ble huset under en 12 t lys/mørkesyklus under kontrollerte betingelser for vanlig innendørstemperatur (21±2°C) og fuktighet på (55±5 %) med fôr og springvann tilgjengelig etter behov.
Kirurgi og mikrodialyseeksperimenter
Rotter ble bedøvet med hypnorm/dormicum (2 ml/kg) og intracerebrale ledekanyler (CMA/12) ble stereotaktisk implantert i hjernen med hensikt å plassere dialyseprobespissen i den ventrale hippocamus (koordinater: 5,6 mm posterior for bregma, lateral –5,0 mm, 7,0 mm ventralt for dura) eller i den prefrontale korteks (koordinater: 3,2 mm anterior for bregma; lateral, 0,8 mm; 4,0 mm ventralt for dura). Forankringsskruer og akrylsement ble anvendt for å feste ledekanylene. Dyrenes kroppstemperatur ble overvåket med rektal probe og holdt på 37 °C. Rottene fikk restituere etter kirurgien i 2 dager og huset hver for seg i bur. Den dagen eksperimentet ble utført, ble en mikrodialyseprobe (CMA/12, 0,5 mm diameter, 3 mm lang) innført gjennom ledekanylen.
Probene ble koblet til en mikroinjeksjonspumpe via en dobbelt kanalsvivel. Perfusjon av mikrodialyseproben med filtrert Ringers løsning (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,2 mM CaCl2inneholdende 0,5 µM neostigmin) ble påbegynt kort før proben ble innført i hjernen og fortsatte gjennom hele eksperimentet med en konstant strømningshastighet på 1 µl/min. Etter 180 min stabilisering, startet eksperimentene. Dialysater ble samlet hvert 20 min. Etter eksperimentene ble dyrene avlivet ved halshugging og hjernene uttatt, frosset og snittet opp for å verifisere probeplassering.
Forbindelsen løst i 10 % HPbetaCD og injisert subkutant (2,5 – 10 mg/kg). Dosene uttrykkes som mg salt/kg kroppsvekt. Forbindelsen ble administrert i et volum på 2,5 ml/kg.
Analyser av acetylkolin i dialysat
Konsentrasjon av acetylkolin (ACh) i dialysatene ble analysert ved anvendelse av HPLC med elektrokjemisk påvisning ved anvendelse av en mobil fase bestående av 100 mM dinatriumhydrogenfosfat, 2,0 mM oktansulfonsyre, 0,5 mM tetrametylammoniumklorid og 0,005 % MB (ESA), pH 8,0. En forkolonneenzymreaktor (ESA) inneholdende immobilisert kolinoksidase eliminerte kolin fra den injiserte prøven (10 µl) før separationen av ACh på den analytiske kolonnen (ESA ACH-250); strømningshastighet 0,35 ml/min, temperatur: 35 °C. Etter den analytiske kolonnen passerte prøven gjennom en postkolonne-fastfasereaktor (ESA) inneholdende immobilisert acetylkolinesterase og kolinoksidase. Den sistnevnte reaktoren omdannet ACh til kolin og deretter kolin til betain og H2O2. Sistnevnte ble påvist elektrokjemisk ved bruk av en platinaelektrode (Analytisk celle: ESA, modell 5040).
Datapresentasjon
I enkeltinjeksjonseksperimenter tjente middelverdien av 3 etterfølgende ACh-prøver umiddelbart før administrasjon av forbindelse som basisnivået for hvert eksperiment og data ble konvertert til prosentdel av basisnivå (midlere preinjeksjonsbasisverdier normalisert til 100 %).
Resultater
Forbindelsen økte signifikant ekstracellulære nivåer av ACh i den prefrontale korteks og den ventrale hippocampus hos rotter – se figur 19a og 19b.
Eksempel 27 Kontekstuell betinging av frykt hos rotter
Forbindelsen administerert i det foreliggende eksperimentet var 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin-HBr-salt.
Vi har studert effekten av forbindelsen på ervervelse av, konsolidering av og minne om kontekstuell betinging av frykt hos rotter. I paradigmet med betinging av frykt lærer dyr å assosiere nøytrale omgivelser (kontekst, treningsrommet, CS) med en aversiv erfaring (et elektrisk fotsjokk, US). Under reeksponering for treningsrommet viser dyr en fryktlammende atferd som oppfattes som et direkte mål på det fryktrelaterte minnet [Pavlov J. Biol. Sci, 15, 177-182, 1980]. Nevroanatomien ved kontekstuell betinging av frykt er nøye undersøkt og flere studier har vist at hippocampus og amygdala er nødvendige for dannelsen av dette minnet [Hippocampus, 11, 8-17, 2001; J. Neurosci, 19, 1106-1114, 1999; Behav. Neurosci, 106, 274-285, 1992].
Dyr og legemidler
Voksne Sprague–Dawley hannrotter (som veide 250-300 g da de ble trenet) fra Charles River Laboratories, huset to per bur med en 12 timers lys/mørkesyklus, ble anvendt. Mat og vann var tilgjengelig ad libitum. Rottene ble anvendt 1 uke etter ankomst. Forbindelsen ble løst i 10 % HPbetaCD og injisert subkutant. Legemidlet ble administrert i et volum på 2,5 ml/kg.
Apparat
Trening og undersøkelse ble utført i et lydtett rom (30 x 20 x 40 cm) huset i et isolert rom og forbundet med et ventilasjonssystem. Belysning ble tilveiebragt av et hvitt lys (60 watt). Gulvet i rommet besto av et metallgitter koblet til en elektrisk sjokkgenerator. Før trening og undersøkelse ble rommet renset med en 70 % etanolløsning. Et videokamera tillot atferdsobservasjoner og opptak av treningssesjonene for offline-analyse.
Ervervelses- og retensjonstest
Under ervervelsen fikk dyrene fritt utforske de nye omgivelsene i en 1-minutts tilvenningsperiode som ble avsluttet med ett uunngåelig fotsjokk (ubetinget stimulus, US) gjennom det elektrisk ledende gittergulvet. Fotsjokket hadde en varighet på 2 sekunder og en intensitet på 0,75 mA. Dyrene ble i betingingsrommet i enda 60 sekunder etter US. Fryktlammet atferd ble bedømt i løpet av de første 58 sekundene (presjokk ervervelse; utprøver blindet for gruppene) for å bestemme grunnlinjefryktlammelsesresponser overfor konteksten. På slutten av ervervelsen ble dyrene varsomt fjernet og plassert i sine hjemmebur. Etter 24 timer ble de samme dyrene ført tilbake til treningskonteksten (fryktbetingingsrommet) og en 2 minutters retensjonstest ble utført. I løpet av denne perioden ble det ikke gitt noen fotsjokk.
Fryktlammet atferd ble bedømt under hele testperioden av utprøveren som var blindet for gruppene og presentert som prosent av total testperiode.
Resultater og diskusjon
Effekt av forbindelsen på kontekstuell fryktkognisjon hos rotter
Effekten av forbindelsen på kontekstuell betinging av frykt hos rotter ble studert (i) ved ervervelse (legemidlet gitt før ervervelse, figur 20), (ii) ved gjenkallelse av minne (legemidlet gitt før testen, figur 21) og (iii) ved konsolidering (legemidlet gitt umiddelbart etter ervervelse, figur 22). I det første settet av eksperimenter ble forbindelsen (1, 5 og 10 mg/kg) administrert 1 time før ervervelsessesjonen. Figur 20 beskriver ervervelsen av fryktlammet atferd under trening (58 sekunder før fotsjokket) og retensjonstesten 24 etter. Følgende funn ble observert:
- Forbindelsen påvirker ikke grunnlinje fryktlammet atferd før innføringen av fotsjokk ved enhver testet dose.
- Forbindelsen ved 5 mg/kg har en tendens til å øke tid medgått til fryktlammelse under retensjonstesten, 24 timer etter ervervelsen (39,24 ± 13,76 %, n= 6, versus 24,30 ± 4,40 %, n= 16, i vehikkelbehandlede dyr).
- Forbindelsen ved 10 mg/kg økte tid medgått til fryktlammelse under retensjonstesten signifikant, 24 timer etter ervervelsen (52,15 ± 5,68 %, n= 10, versus 24,30 ± 4,40 %, n= 16, i vehikkelbehandlede dyr, p< 0,01).
Fryktbetingingsmodellen som beskrevet i figur 20, er en standard prosedyre beskrevet i litteraturen for å undersøke læring og hukommelse. For ytterligere å klargjøre de umiddelbare effektene dette legemidlet har på gjenkallelse av minne, ble forbindelsen (5, 10 og 20 mg/kg) gitt 1 time før retensjonstesten. Det ble observert at forbindelsen inhiberer uttrykket av fryktlammet atferd ved 5 mg/kg under hukommelsestesten (12,86 ± 3,57 %, n= 9, versus 33,61 ± 4,29 %, n= 13, hos vehikkelbehandlede dyr, p< 0,05) (figur 21).
Som beskrevet ovenfor påvirker ikke forbindelsen i seg selv grunnlinje fryktlammet atferd før inntreden av US (figur 20), således er den mest plausible hypotesen at den observerte effekten i figur 21 skyldes en angstdempende effekt. Det betingede minnet evalueres ved fryktlammet atferd, en respons som svekkes av forbindelser med potensielt angstdempende virkning. Dette eksperimentet viser at når forbindelsen gis umiddelbart før gjenkallelse av minne har den angstdempende effekt, det er derfor usannsynlig at økt fryktlammelse vist i figur 20 skyldes en angstdempende effekt av forbindelsen.
For å styrke den antagelse at forbindelsen ikke er angstdempende, men har prokognitivt potensial, ble forbindelsen administrert ved 5, 10 og 20 mg/kg etter ervervelsessesjonen. I dette settet av eksperimenter var forbindelsen følgelig ikke ombord verken under ervervelsen eller gjennom retensjonstesten. Her ble det observert at forbindelsen ved 5 mg/kg signifikant øker tid medgått til fryktlammelse under retensjonstesten, 24 timer etter ervervelsessesjonen (45,58 ± 4,50 %, n= 8, versus 25,26 ± 3,57 %, n= 19, hos vehikkelbehandlede dyr, p< 0,05). Prosentdelen av tiden medgått til fryktlammelse under reeksponering for kontekst har blitt beskrevet som et mål på fryktrelatert hukommelse [Pavlov J. Biol. Sci, 15, 177-182, 1980], som økes hos rotter som er behandlet med forbindelsen sammenlignet med vehikkelbehandlede dyr (figur 20 og 21). Sett under ett viser dataene at forbindelsen øker kontekstuell hukommelse.
Claims (25)
- Patentkrav 1. 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazin og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken forbindelse er krystallinsk.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1 som er hydrobromid-, hydroklorid-, mesylat-, fumerat-, maleat-, meso-tartrat-, L-(+)-tartrat-, D-(-)-tartrat-, sulfat-, fosfat- eller nitratsaltet.
- 3. Forbindelse ifølge krav 2 som har et XRDP som vist i enhver av figurene 1-17.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1 som er 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]piperazinhydrobromidsalt i en krystallinsk form.
- 5. Forbindelse ifølge krav 4 som har XRPD-refleksjoner ved ca.6,89, 9,73, 13,78 og 14,64 (°2q).
- 6. Forbindelse ifølge krav 4 som har et XRDP som vist på figur 3.
- 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 til anvendelse i terapi.
- 8. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
- 9. Sammensetning ifølge krav 8 omfattende en forbindelse ifølge krav 4 eller 5.
- 10. Sammensetning ifølge krav 8 som er en tablett fremstilt ved våtgranulering og som omfatter vannfri kalsiumhydrogenfosfat, maisstivelse, PVP-VA-kopolymer, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglykolat, talk og magnesiumstearat.
- 11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 for anvendelse i behandlingen av en sykdom valgt fra affektive lidelser, depresjon, alvorlig depressiv lidelse, postnatal depresjon, depresjon assosiert med bipolar lidelse, Alzheimers sykdom, psykose, cancer, aldring eller Parkinsons sykdom, angst, generell angstlidelse, sosial angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, fobi, sosial fobi, agorafobi, stress-urininkontinens, emese, IBS, spiseforstyrrelser, kronisk smerte, delvise respondere, behandlingsresistent depresjon, Alzheimers sykdom, kognitiv svekkelse, ADHD, melankoli, PTSD, hetetokter, søvnapné, alkohol-, nikotin- eller karbohydrattrang, stoffmisbruk og alkohol- eller legemiddelmisbruk.
- 12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse ifølge krav 1der fremgangsmåten omfatter å reagere forbindelse IIhvori R’ representerer hydrogen eller et monovalent metallion, med en forbindelse med formel IIIhvori X1og X2uavhengig representerer halogen, og en forbindelse med formel IVhvori R representerer hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, i nærvær av et løsningsmiddel, en base og en palladiumkatalysator som består av en palladiumkilde og en fosfinligand, ved en temperatur mellom 60 °C og 130 °C.
- 13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvori forbindelse II og forbindelse III reageres i en første reaksjon, og hvori reaksjonsproduktetfor nevnte første reaksjon eventuelt isoleres og renses, etterfulgt av en påfølgende reaksjon med forbindelse IV.
- 14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvori forbindelse II, forbindelse III og forbindelse IV blandes sammen i begynnelsen av fremgangsmåten.
- 15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 12-14 hvori X1og X2uavhengig representerer Br eller I.
- 16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 12-15, hvori løsningsmidlet er et aprotisk løsningsmiddel.
- 17. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 12-16, hvori palladiumkilden velges fra Pddba2, Pd(OAc)2og Pd2dba3.
- 18. Fremgangsmåte ifølge til et hvilket som helst av kravene 12-17, hvori fosfinliganden velges fra 2,2’-bis-difenylfosfanyl-[1,1’]binaftalenyl (rac-BINAP), 1,1’-bis(difenylfosfin)ferrocen (DPPF), bis-(2-difenylfosfinfenyl)eter (DPEphos), tri-t-butylfosfin (Fu’s salt), bifenyl-2-yl-di-t-butyl-fosfin, bifenyl-2-yl-dicykloheksyl-fosfin, dicykloheksylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin [2’-(di-t-butyl-fosfanyl)-bifenyl-2-yl]-dimetylamin og dicykloheksyl-(2’,4’,6’-tri-propyl-bifenyl-2-yl)-fosfan.
- 19. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 12-18, hvori basen velges fra NaO(t-Bu), KO(t-Bu), Cs2CO3, DBU og DABCO.
- 20. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 12-19, hvori R representerer hydrogen.
- 21. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 12-19, hvori R representerer en beskyttelsesgruppe valgt fra Boc, Bn, Cbz, C(=O)Oet og Me.
- 22. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 12-21, hvori R’ er hydrogen.
- 23. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori 2-5 ekvivalenter NaO(t-Bu), 2-5 ekvivalenter piperazin, 0,2-0,6 mol% Pddba2og 0,6-1 mol% rac-BINAP dispergeres i toluen for å oppnå blanding A’, til hvilken blanding ca.1 ekvivalent 2-brom-jodbenzen tilsettes for å oppnå blanding B’, til hvilken blanding 1 ekvivalent 2,4-dimentyltiofenol tilsettes og den resulterende blandingen varmes til refluks i 3-7 timer for å oppnå 1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin.
- 24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, hvori den resulterende blandingen varmes til refluks i 4-6 timer, og hvilken prosess etterfølges av et påfølgende trinn i hvilket det oppnådde produktet reageres ytterligere med vandig HBr for å oppnå det tilsvarende hydrobromsyreaddisjonssaltet.
- 25. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-[2-(2,4-dimetyl-fenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin-hydrobromsyreaddisjonssalt ifølge krav 1 i hvilken fremgangsmåte 2-5 ekvivalenter NaO(t-Bu), 2-5 ekvivalenter piperazin, 0,2-0,6 mol% Pddba2og 0,6-1 mol% rac-BINAP dispergeres i toluen for å oppnå blanding A’, til hvilken blanding ca.1 ekvivalent 2-brom-jodbenzen tilsettes for å oppnå blanding B’, til hvilken blanding 1 ekvivalent 2,4-dimentyltiofenol tilsettes og den resulterende blandingen varmes til refluks i 4-6 timer for å oppnå 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl)-fenyl]-piperazin, som reageres ytterligere med vandig hydrobromsyre.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200600824 | 2006-06-16 | ||
DKPA200601223 | 2006-09-22 | ||
DKPA200601384 | 2006-10-25 | ||
DKPA200700427 | 2007-03-20 | ||
PCT/DK2007/050075 WO2007144005A1 (en) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20090229L NO20090229L (no) | 2009-02-12 |
NO343929B3 NO343929B3 (no) | 2019-07-08 |
NO343929B1 true NO343929B1 (no) | 2019-07-08 |
Family
ID=39722479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20090229A NO343929B1 (no) | 2006-06-16 | 2009-01-16 | 1-[2-(2,4-dimetylfenylsulfanyl-fenyl]-piperazin som en forbindelse med kombinert serotoninreopptak, 5-HT3- og 5HT1A-aktivitet for behandlingen av kognitiv smerte |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US8722684B2 (no) |
EP (2) | EP2439201B1 (no) |
JP (7) | JP4590013B2 (no) |
KR (3) | KR101445514B1 (no) |
CN (3) | CN102614179B (no) |
AR (1) | AR061481A1 (no) |
AT (1) | ATE540941T1 (no) |
AU (1) | AU2007260355B2 (no) |
BR (3) | BR122020011899B1 (no) |
CA (1) | CA2655212C (no) |
CL (1) | CL2011001610A1 (no) |
CY (1) | CY1112635T1 (no) |
DK (1) | DK2044043T4 (no) |
EA (1) | EA015287B1 (no) |
ES (2) | ES2379200T5 (no) |
FI (1) | FI2044043T5 (no) |
HK (3) | HK1134483A1 (no) |
HR (1) | HRP20120173T4 (no) |
IL (1) | IL195511A (no) |
MA (1) | MA30575B1 (no) |
MX (1) | MX2008016141A (no) |
MY (1) | MY150647A (no) |
NO (1) | NO343929B1 (no) |
NZ (1) | NZ572986A (no) |
PL (1) | PL2044043T5 (no) |
PT (1) | PT2044043E (no) |
RS (1) | RS52205B2 (no) |
SI (1) | SI2044043T2 (no) |
TN (1) | TNSN08460A1 (no) |
TW (1) | TWI443091B (no) |
WO (1) | WO2007144005A1 (no) |
ZA (1) | ZA200810017B (no) |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
JP7179035B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2022-11-28 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 認識機能障害(cognitive impairment)を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、5-HT3および5-HT1A活性を有する化合物としての1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン |
BR122020011899B1 (pt) | 2006-06-16 | 2021-05-11 | H. Lundbeck A/S | processos para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina e para a fabricação do sal de adição de ácido bromídrico correspondente |
TW200848411A (en) | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
TW200932233A (en) | 2007-11-13 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity |
AU2014200364B2 (en) * | 2007-11-13 | 2015-09-17 | H. Lundbeck A/S | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity |
TW201033181A (en) * | 2009-02-17 | 2010-09-16 | Lundbeck & Co As H | Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
MY155288A (en) * | 2009-04-24 | 2015-09-30 | Lundbeck & Co As H | Liquid formulations of salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine |
WO2011023194A2 (en) * | 2009-08-24 | 2011-03-03 | H. Lundbeck A/S | New compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine |
BR112012027794A2 (pt) * | 2010-04-30 | 2016-08-02 | Takeda Pharmaceutical | tablete entérico |
CA3078668A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Grunenthal Gmbh | Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
TW201212918A (en) | 2010-08-23 | 2012-04-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
JP6018644B2 (ja) * | 2012-01-03 | 2016-11-02 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジンの製造方法 |
US9713594B2 (en) * | 2012-09-11 | 2017-07-25 | Bend Research, Inc. | Methods for making pharmaceutical solid dosage forms of spray-dried dispersions |
BR112015006075B1 (pt) | 2012-09-19 | 2022-10-04 | Sandoz Ag | Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina |
UA114016C2 (xx) | 2012-12-13 | 2017-04-10 | Композиції, що містять вортіоксетин та донепезил | |
RU2652265C2 (ru) * | 2013-02-22 | 2018-04-27 | Х. Лундбекк А/С | Способ получения вортиоксетина |
TR201906691T4 (tr) | 2013-04-04 | 2019-05-21 | Lek Pharmaceuticals | 1-(2-((2,4-dimetilfenil)tiyo)fenil)piperazinin sentezine yönelik yeni proses. |
WO2014177491A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Lek Pharmaceuticals D.D. | New solid form of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine hydrobromide |
CN105339361A (zh) * | 2013-05-31 | 2016-02-17 | 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 | 用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法 |
CA2916175A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Lek Pharmaceuticals D.D. | 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl]piperazine acetate in crystalline form |
WO2015035802A1 (zh) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 |
US10414741B2 (en) * | 2013-09-30 | 2019-09-17 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous vortioxetine and salts thereof |
CN104650003A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种沃替西汀化合物 |
EP2878596A1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-06-03 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates |
CN105828821B (zh) | 2013-12-20 | 2019-04-09 | H.隆德贝克有限公司 | 具有κ活性的阿片受体拮抗剂和沃替西汀用于治疗具有忧郁特征的抑郁障碍的用途 |
EP2894154A1 (en) | 2014-01-14 | 2015-07-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates |
CN103788020B (zh) * | 2014-01-22 | 2015-11-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沃替西汀的制备方法 |
CN103788019B (zh) * | 2014-01-22 | 2015-10-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沃替西汀的制备方法 |
US9822086B2 (en) | 2014-01-31 | 2017-11-21 | Egis Gyogyszergyar Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
MX2016011384A (es) * | 2014-03-05 | 2017-05-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Metodo para tratar la depresion y el trastorno depresivo mayor. |
EP2930171A1 (en) * | 2014-04-07 | 2015-10-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate |
CN104974110A (zh) * | 2014-04-10 | 2015-10-14 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法和用途 |
US10071092B2 (en) * | 2014-04-28 | 2018-09-11 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Polymorphic forms of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
CN105254590B (zh) * | 2014-05-09 | 2019-09-03 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐晶型及其制备方法和用途 |
CN104059030B (zh) | 2014-05-30 | 2016-05-04 | 镇江圣安医药有限公司 | [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途 |
CN105198837B (zh) * | 2014-06-09 | 2018-05-04 | 上海医药工业研究院 | 一种沃替西汀氢溴酸盐晶体及其制备方法 |
CN105218482B (zh) * | 2014-06-24 | 2018-04-06 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐β晶型的制备方法 |
CZ2014471A3 (cs) | 2014-07-08 | 2016-01-20 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vortioxetinu |
US9687484B2 (en) | 2014-07-18 | 2017-06-27 | Dipharma Francis S.R.L. | Crystalline forms of an antidepressant compound |
CN105330614A (zh) * | 2014-08-04 | 2016-02-17 | 上海诺星医药科技有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法 |
CN104119298B (zh) * | 2014-08-13 | 2016-08-24 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀 |
CN104119299B (zh) * | 2014-08-13 | 2016-08-17 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | 沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐 |
CN104292183B (zh) * | 2014-09-29 | 2016-01-06 | 杨献美 | 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法 |
US20170333424A1 (en) * | 2014-10-24 | 2017-11-23 | Hexal Ag | Amorphous Vortioxetine Hydrobromide |
CN105669594A (zh) * | 2014-11-19 | 2016-06-15 | 康普药业股份有限公司 | 抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法 |
EP3023417B1 (en) | 2014-11-21 | 2017-06-28 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof |
CN104356092B (zh) * | 2014-11-27 | 2017-03-22 | 合肥创新医药技术有限公司 | 沃替西汀的制备方法 |
CN104447622B (zh) * | 2014-11-28 | 2017-01-04 | 郑州大明药物科技有限公司 | 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法 |
CN105777667A (zh) * | 2014-12-18 | 2016-07-20 | 康普药业股份有限公司 | 抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法 |
CN105801517A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法 |
CZ201531A3 (cs) | 2015-01-21 | 2016-08-03 | Zentiva, K.S. | Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu |
CN104610195B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-06-27 | 上虞京新药业有限公司 | 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途 |
CN104644594A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-05-27 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀胃溶片及其制备方法 |
WO2016125190A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof |
WO2016125191A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide |
US10227317B2 (en) | 2015-02-25 | 2019-03-12 | Lupin Limited | Process for the preparation of vortioxetine |
CN104650004B (zh) * | 2015-03-06 | 2017-06-06 | 中山万汉制药有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法 |
CN104628677A (zh) * | 2015-03-16 | 2015-05-20 | 浙江大学 | 一种沃替西汀有机酸盐晶型及其制备方法 |
US20180072690A1 (en) | 2015-03-26 | 2018-03-15 | Cipla Limited | Methods for Making Serotonin Reuptake Inhibitors |
CN105367515B (zh) * | 2015-05-08 | 2017-10-27 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 |
CN106279065A (zh) * | 2015-05-12 | 2017-01-04 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法 |
JO3456B1 (ar) * | 2015-05-13 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات |
CN104910099B (zh) * | 2015-05-22 | 2017-03-08 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 |
CN106316986B (zh) * | 2015-07-03 | 2019-02-05 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 |
CN105111167A (zh) * | 2015-08-06 | 2015-12-02 | 华南理工大学 | 一种沃替西汀半盐酸盐及其制备方法和药物组合物 |
CN105061364A (zh) * | 2015-08-17 | 2015-11-18 | 河北国龙制药有限公司 | 氢溴酸沃替西汀的制备方法 |
EP3337789A1 (en) * | 2015-08-19 | 2018-06-27 | Amneal Pharmaceuticals Company GmbH | Process for preparation of vortioxetine hydrobromide |
CN105153066B (zh) * | 2015-09-07 | 2018-01-09 | 浙江大学 | 盐酸沃替西汀的结晶型物及其制备方法 |
CN106632145B (zh) * | 2015-11-04 | 2021-11-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐晶型α的新制备方法 |
CN106674153A (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-17 | 浙江京新药业股份有限公司 | 沃替西汀半盐酸盐晶体及其组合物与制备和应用 |
CN105294554B (zh) * | 2015-11-18 | 2017-11-07 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途 |
GB2557867A (en) * | 2015-11-18 | 2018-07-04 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | New synthetic path to vortioxetine salts |
US11013830B2 (en) * | 2015-11-20 | 2021-05-25 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential |
EP3184104B1 (en) | 2015-12-23 | 2018-09-12 | Hexal AG | Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising vortioxetine hydrobromide in a polyethylene oxide matrix |
EP3184102A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound |
US20190194154A1 (en) * | 2016-01-20 | 2019-06-27 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Polymorphic Forms Of Vortioxetine Hydrobromide Tert-Butanolate |
WO2017154016A1 (en) * | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Msn Laboratories Private Limited | Novel crystalline polymorphs of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine hydrobromide and process for preparation thereof |
WO2017162536A1 (en) | 2016-03-21 | 2017-09-28 | H. Lundbeck A/S | Vortioxetine prodrugs |
JP6669932B2 (ja) * | 2016-03-29 | 2020-03-18 | シャンハイ・シナジー・ファーマシューティカル・サイエンシーズ・カンパニー・リミテッド | ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形 |
US10927089B2 (en) * | 2016-06-16 | 2021-02-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Diaryl thioether piperazine compounds, preparation methods and uses thereof |
KR20190025556A (ko) | 2016-07-01 | 2019-03-11 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 항우울 효과의 신속한 개시를 위한 보티옥세틴 투여 요법 |
CN110022869A (zh) * | 2016-07-15 | 2019-07-16 | 巴斯德研究院 | 用于皮肤和/或毛发修复的5-羟色胺1b受体刺激剂 |
CN106243062A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-21 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种沃替西汀工业化生产方法 |
US20190224192A1 (en) | 2016-08-29 | 2019-07-25 | Cipla Limited | Stable Pharmaceutical Composition of Vortioxetine Hydrobromide |
WO2018065348A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | Hexal Ag | Novel enteric-coated tablet comprising vortioxetine |
CN107954947A (zh) * | 2016-10-14 | 2018-04-24 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法 |
US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
US10428033B2 (en) | 2017-02-15 | 2019-10-01 | Piramal Enterprises Limited | Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof |
US11020390B2 (en) * | 2017-02-17 | 2021-06-01 | Unichem Laboratories Ltd | Bioequivalent pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide |
ES2905962T3 (es) | 2017-04-25 | 2022-04-12 | H Lundbeck As | Procedimiento para la fabricación de la forma alfa de vortioxetina HBr |
EP3412661A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-12 | Enantia, S.L. | Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol |
KR102026337B1 (ko) | 2017-07-07 | 2019-09-27 | 영진약품 주식회사 | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 |
CN109503517A (zh) * | 2017-09-14 | 2019-03-22 | 万全万特制药(厦门)有限公司 | 一种沃替西汀α晶型的制备方法 |
JP6876586B2 (ja) * | 2017-09-27 | 2021-05-26 | Towa株式会社 | 加工装置 |
CN109928941A (zh) * | 2017-12-19 | 2019-06-25 | 成都弘达药业有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀的结晶化合物及其制备方法 |
CN108017595A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-05-11 | 安徽源久源科技有限公司 | 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法 |
US10111873B1 (en) | 2018-01-17 | 2018-10-30 | King Saud University | Dihydropyrimidinone derivatives |
EP3762371A1 (en) * | 2018-02-06 | 2021-01-13 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for the preparation of vortioxetine and salts thereof |
CN109535050A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-29 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种1,2-双((2,4-二甲基苯基)硫基)苯的制备方法 |
CN112438979B (zh) | 2019-09-04 | 2022-05-27 | 普济生物科技(台州)有限公司 | 用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂 |
TR202001040A2 (tr) * | 2020-01-23 | 2021-07-26 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vorti̇okseti̇n hi̇drobromi̇di̇n kri̇stali̇n c formu |
KR20220163997A (ko) | 2020-04-03 | 2022-12-12 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 정서적 둔마의 예방 또는 치료를 위한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)-페닐]피페라진 |
KR102455000B1 (ko) | 2020-07-06 | 2022-10-17 | 원광대학교산학협력단 | 피페라진 화합물 및 이의 제조 방법 |
CN112006995A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-12-01 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀片的制备方法 |
CN114075154A (zh) * | 2020-08-20 | 2022-02-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 伏硫西汀的制备方法 |
CN112125868B (zh) * | 2020-09-25 | 2021-08-03 | 中山万远新药研发有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途 |
WO2023036820A1 (en) | 2021-09-10 | 2023-03-16 | H. Lundbeck A/S | Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
CN115160258B (zh) * | 2022-06-24 | 2023-11-17 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法 |
GB2622880A (en) | 2022-09-30 | 2024-04-03 | Alkaloid Ad Skopje | Palatable orodispersible formulation of vortioxetine |
CN116589434A (zh) * | 2023-05-22 | 2023-08-15 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种伏硫西汀昔萘酸盐晶型a及其制备方法与应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003029232A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | H. Lundbeck A/S | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
RU2143896C1 (ru) | 1993-03-05 | 2000-01-10 | Хексаль Аг | Кристаллический комплекс циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина, способ его получения и содержащие его фармацевтические составы |
JPH07110050A (ja) | 1993-10-13 | 1995-04-25 | Daikin Mfg Co Ltd | 捩じり振動減衰装置 |
EP0755923B1 (en) | 1995-01-23 | 2005-05-04 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Ameliorant or remedy for symptoms caused by Ischemic diseases and Phenylpiperidine compounds useful therefor |
WO1996024353A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or preventing psychiatric disorders |
PT930302E (pt) | 1998-01-16 | 2003-07-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzo-sulfona |
MY127938A (en) | 1998-05-22 | 2007-01-31 | Lilly Co Eli | Combinatin therapy for treatment of partial responders or refractory depression |
DE69929609T2 (de) | 1998-07-10 | 2006-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge | Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren |
ES2154605B1 (es) | 1999-09-14 | 2001-11-16 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados mixtos de bencimidazol-arilpiperazina con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht1a y 5-ht3 |
UA77650C2 (en) | 1999-12-06 | 2007-01-15 | Lundbeck & Co As H | Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane |
PT1246816E (pt) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | Lundbeck & Co As H | Derivados de fenilpiperazina substituidos sua preparacao e utilizacao |
PE20020063A1 (es) | 2000-06-20 | 2002-01-30 | Upjohn Co | Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht |
UA76130C2 (en) | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
EE200300247A (et) | 2000-11-28 | 2003-10-15 | Pfizer Products Inc. | Isotiasool-4-karboksamiidi soolad ja nende kasutamine hüperproliferatsioonivastaste vahenditena |
ATE359276T1 (de) | 2001-12-20 | 2007-05-15 | Lundbeck & Co As H | Aryloxyphenyl und arylsulfanylphenylderivate |
CN1867336B (zh) | 2002-06-12 | 2010-05-12 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途 |
SI1626720T1 (sl) | 2003-04-04 | 2008-12-31 | Lundbeck & Co As H | Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kotzaviralci ponovnega vnosa serotonina |
US9029363B2 (en) * | 2003-04-30 | 2015-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation |
EP1732610A2 (en) * | 2004-03-26 | 2006-12-20 | Baylor University | Targeted serotonin reuptake inhibitors |
JP2008526836A (ja) | 2005-01-06 | 2008-07-24 | シージェー チェイルジェダン コーポレーション | シブトラミンの無機酸塩 |
CN1270776C (zh) | 2005-05-08 | 2006-08-23 | 纪辉 | 治疗粘膜溃疡的药物组合物,其制备和用途 |
BR122020011899B1 (pt) | 2006-06-16 | 2021-05-11 | H. Lundbeck A/S | processos para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina e para a fabricação do sal de adição de ácido bromídrico correspondente |
MX2008016008A (es) | 2006-06-16 | 2009-01-16 | Lundbeck & Co As H | Formas cristalinas de 4-[2-(4-metilfenilsulfonil)-fenil] piperidina con inhibicion combinada de la recaptacion de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del dolor neuropatico. |
TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
TW200938194A (en) | 2007-12-14 | 2009-09-16 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter |
BR112015006075B1 (pt) | 2012-09-19 | 2022-10-04 | Sandoz Ag | Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina |
-
2007
- 2007-06-15 BR BR122020011899-7A patent/BR122020011899B1/pt active IP Right Grant
- 2007-06-15 ES ES07764495T patent/ES2379200T5/es active Active
- 2007-06-15 AT AT07764495T patent/ATE540941T1/de active
- 2007-06-15 CN CN201210034695.6A patent/CN102614179B/zh active Active
- 2007-06-15 FI FIEP07764495.3T patent/FI2044043T5/fi active
- 2007-06-15 AU AU2007260355A patent/AU2007260355B2/en active Active
- 2007-06-15 MX MX2008016141A patent/MX2008016141A/es active IP Right Grant
- 2007-06-15 CN CN2007800223385A patent/CN101472906B/zh active Active
- 2007-06-15 SI SI200730876T patent/SI2044043T2/sl unknown
- 2007-06-15 KR KR1020137013877A patent/KR101445514B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-15 BR BR122020011920A patent/BR122020011920A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-06-15 MY MYPI20084778 patent/MY150647A/en unknown
- 2007-06-15 CN CN201210034684.8A patent/CN102617513B/zh active Active
- 2007-06-15 EP EP11193235.6A patent/EP2439201B1/en active Active
- 2007-06-15 WO PCT/DK2007/050075 patent/WO2007144005A1/en active Application Filing
- 2007-06-15 ES ES11193235T patent/ES2432102T3/es active Active
- 2007-06-15 KR KR1020087030668A patent/KR20090028712A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-15 PT PT07764495T patent/PT2044043E/pt unknown
- 2007-06-15 KR KR1020137029366A patent/KR101627901B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-15 PL PL07764495T patent/PL2044043T5/pl unknown
- 2007-06-15 EP EP07764495.3A patent/EP2044043B2/en active Active
- 2007-06-15 NZ NZ572986A patent/NZ572986A/en unknown
- 2007-06-15 CA CA2655212A patent/CA2655212C/en active Active
- 2007-06-15 RS RS20120107A patent/RS52205B2/sr unknown
- 2007-06-15 JP JP2009514642A patent/JP4590013B2/ja active Active
- 2007-06-15 ZA ZA200810017A patent/ZA200810017B/xx unknown
- 2007-06-15 AR ARP070102641A patent/AR061481A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-15 EA EA200970018A patent/EA015287B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-06-15 DK DK07764495.3T patent/DK2044043T4/da active
- 2007-06-15 BR BRPI0713425-8A patent/BRPI0713425A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-06-15 US US12/301,061 patent/US8722684B2/en active Active
- 2007-06-20 TW TW096122001A patent/TWI443091B/zh active
-
2008
- 2008-11-17 TN TNP2008000460A patent/TNSN08460A1/en unknown
- 2008-11-25 IL IL195511A patent/IL195511A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-01-06 MA MA31550A patent/MA30575B1/fr unknown
- 2009-01-16 NO NO20090229A patent/NO343929B1/no active IP Right Maintenance
- 2009-12-15 HK HK09111766.0A patent/HK1134483A1/xx unknown
- 2009-12-25 JP JP2009295187A patent/JP5702929B2/ja active Active
-
2011
- 2011-06-29 CL CL2011001610A patent/CL2011001610A1/es unknown
-
2012
- 2012-02-22 HR HRP20120173TT patent/HRP20120173T4/hr unknown
- 2012-03-08 CY CY20121100240T patent/CY1112635T1/el unknown
- 2012-11-28 JP JP2012259835A patent/JP5763609B2/ja active Active
- 2012-12-11 HK HK12112789.6A patent/HK1172014A1/xx unknown
- 2012-12-11 HK HK12112786.9A patent/HK1171951A1/xx unknown
-
2014
- 2014-04-01 US US14/242,337 patent/US9227946B2/en active Active
- 2014-04-01 US US14/242,510 patent/US9125908B2/en active Active
- 2014-04-29 US US14/264,373 patent/US9101626B2/en active Active
- 2014-07-09 US US14/326,725 patent/US9125909B2/en active Active
- 2014-08-29 US US14/472,896 patent/US9095588B2/en active Active
- 2014-09-09 US US14/481,000 patent/US9125910B2/en active Active
- 2014-09-09 US US14/480,949 patent/US8969355B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-11 JP JP2015118179A patent/JP6101742B2/ja active Active
- 2015-11-23 US US14/948,775 patent/US20160083359A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-19 JP JP2016161018A patent/JP2017008086A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-08-10 US US15/674,043 patent/US9861630B1/en active Active
- 2017-12-18 US US15/845,677 patent/US20180333408A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-09 JP JP2018150653A patent/JP6724082B2/ja active Active
-
2019
- 2019-07-03 US US16/502,677 patent/US11458134B2/en active Active
-
2022
- 2022-09-20 US US17/949,188 patent/US20230021520A1/en active Pending
- 2022-11-15 JP JP2022182209A patent/JP2023009175A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003029232A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | H. Lundbeck A/S | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11458134B2 (en) | 1-[2-(2,4-dimeihylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment | |
JP7179035B2 (ja) | 認識機能障害(cognitive impairment)を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、5-HT3および5-HT1A活性を有する化合物としての1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン | |
AU2017251723A1 (en) | 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment | |
AU2013254939A1 (en) | 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LC4 | Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act) |
Effective date: 20190708 |