TW293816B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TW293816B TW293816B TW081108864A TW81108864A TW293816B TW 293816 B TW293816 B TW 293816B TW 081108864 A TW081108864 A TW 081108864A TW 81108864 A TW81108864 A TW 81108864A TW 293816 B TW293816 B TW 293816B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- acid
- pyridin
- hexene
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- -1 nitromethylene Chemical group 0.000 claims description 333
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 241
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 174
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 72
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004892 2-methylpropylamino group Chemical group CC(CN*)C 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical group NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethenylideneazanide Chemical group [N-]=C=[C+]C#N POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004897 3-methylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)C 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical group [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- REKQUQHUKSAXPW-UHFFFAOYSA-N 2-[(propan-2-ylamino)methylidene]propanedinitrile Chemical group CC(C)NC=C(C#N)C#N REKQUQHUKSAXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000000914 Dysprosium Chemical class 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical compound [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- NGTSCMPNJJGTPR-UHFFFAOYSA-N benzenetellurol Chemical compound [TeH]C1=CC=CC=C1 NGTSCMPNJJGTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 abstract description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 abstract description 2
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 abstract description 2
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 abstract description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-DODZYUBVSA-N 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-DODZYUBVSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 280
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 143
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 103
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 102
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 16
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- BUEYHAPIAJYKKL-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-(2-methylpropyl)guanidine Chemical compound CC(C)CN=C(N)NC#N BUEYHAPIAJYKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N Methyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLPDLOXKZRZEV-UHFFFAOYSA-N dipyridin-3-ylmethanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CN=C1 AQLPDLOXKZRZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- QTQNFASFPWZTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhexanoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 QTQNFASFPWZTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JALKUHLLMWYIAT-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 JALKUHLLMWYIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFVKFVMILUVST-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,4-triphenylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KWFVKFVMILUVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRUGWSFEPMKUAK-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-propan-2-ylguanidine Chemical group CC(C)NC(N)=NC#N SRUGWSFEPMKUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXNRYVDXNZXID-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)=O GHXNRYVDXNZXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXQYNLVCBLWDH-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylmethyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CC1=CC=CN=C1 PXXQYNLVCBLWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PRRFFTYUBPGHLE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyrrolidine Chemical compound C1NCCC1C1=CC=CC=C1 PRRFFTYUBPGHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FRGXNJWEDDQLFH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC=NC=C1 FRGXNJWEDDQLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRZMGDJNNDMGZ-UHFFFAOYSA-N 5-methylisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(C)=CC=CC2=C1 QHRZMGDJNNDMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXBIFQZFTVFCDC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-pyridin-2-ylsulfonylbutoxy)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC2=NC(O)=CC=C2C=C1OCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 UXBIFQZFTVFCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHNXLLSUUMXPE-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[(n-cyano-n'-propan-2-ylcarbamimidoyl)amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound CC(C)NC(=NC#N)NC1=CC=CC(C(CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 HAHNXLLSUUMXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 240000000643 Alnus japonica Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- OFHLHPIUVGQCNM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[K].O Chemical compound CC(C)(C)[K].O OFHLHPIUVGQCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001007 Nylon 4 Polymers 0.000 description 1
- NXCATQUKEZLUKS-UHFFFAOYSA-N O1CCOCC1.[PH2](=O)O Chemical compound O1CCOCC1.[PH2](=O)O NXCATQUKEZLUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000218206 Ranunculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBBLDJJXDUQFQU-UHFFFAOYSA-N [C].[C].[C] Chemical compound [C].[C].[C] LBBLDJJXDUQFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHCTXCWJSUTBD-UHFFFAOYSA-N [C].[C].[C].[C] Chemical compound [C].[C].[C].[C] OHHCTXCWJSUTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVIUSKXXXZSVJU-UHFFFAOYSA-N [dichloro(phenoxy)methoxy]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(Cl)(Cl)OC1=CC=CC=C1 TVIUSKXXXZSVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUCVMCNRABNRJD-UHFFFAOYSA-N azane;ethyl acetate Chemical compound N.CCOC(C)=O JUCVMCNRABNRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- CAMHHLOGFDZBBG-UHFFFAOYSA-N epoxidized methyl oleate Natural products CCCCCCCCC1OC1CCCCCCCC(=O)OC CAMHHLOGFDZBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SJDBEROAEMAOJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enoate Chemical group COC(=O)C(C#N)=C(SC)SC SJDBEROAEMAOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- AMBKPYJJYUKNFI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethene Chemical group CSC=C AMBKPYJJYUKNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICBCXONCUFSOI-UHFFFAOYSA-N n'-phenylacetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC1=CC=CC=C1 UICBCXONCUFSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N n-butyl-benzene Natural products CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- FXADMRZICBQPQY-UHFFFAOYSA-N orthotelluric acid Chemical compound O[Te](O)(O)(O)(O)O FXADMRZICBQPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004772 tellurides Chemical class 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008433 xiaoji Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Description
293816
Λ 6 BG 五、發明説明(1 本發明係有81 —種具有下列通养之斩穎吡啶衍生物 Y—C一N一A R.
, 〒―CH—(CHjn—R7 R« ^'•.•]也叼:-'!货而'->;£亡芦屮再塡寫本页) 經濟部中央標準局员工消ff合作社印製 ' . (工) 式中: η係代表2、3、4或'5之整數; Α係代表碳一氮鍵或是選擇性地由一或二儷烷基取代之 直_ (^-^亞烴基; X係代表可選擇性由Re基取代之硝基亞甲基或氰基亞甲 基、或是式= H- Ri。基;Re之定義與後述R7之定義相同, 惟不為四唑基;R i。係代表氰省、烷磺醢基、笨磺醯基、 苯烷磺醣基、胺基磺醣基、烷胺基碩醯基,二烷胺基磺醯 基、苯基羰基、胺基羰基、烷胺基_基或二烷胺基羰基.; Y係代表烷氧基、苯氧基、烷硫基、苯硫基或式 URz基(其中,h代表氫原子,可選揮性於2-、3 -或 4 -位置由羥'基、胺基、烷胺基或二烷胺基取代之直鏈或支 鍵。烷基,由笨基或吡啶基取代且可額外地於2-、 3一或4-位置由羥基取代之Cx»烷基,C3-4瑁烷基,乙烯橘 可由鄰一次苯基代替之CB-e環烷基,可選擇性地由1 、2 —裝. .·訂. ^張尺及適用中因因家伟準(CNS)甲4規格(210 X 297公竑) 203816 經濟部中央標準局WX工消t合作社印3衣 Λ 6 Β6 五、發明説明(2 ) 或3個烷基取代之Ce-e,環烷基,金剛烷基,烷氧基’或 是二甲基甲矽焼基焼基;r2代表氢原子或是直鐮烧基;或 是1^與1{2及介於其間之氮原子代表可由1或2個烷基、或 由苯基取代之環C4-e亞烴基亞胺基,此外,其3 ,4 -位置 之乙烯橋也可由鄰一次苯基代替,另外,其又代表4-位置 可選擇性地由Ct-3烷基或苯基取代之嗎啉代基或哌哺代基 ); R3係代表氫原子或Ci-3综基; R4及IU分別代表氫原子,或是共同代表一碳一碳鍵;
Re係代表於3-或4-位·置選擇性地由烷基取代之吡啶基; R7係代表氰基、四唑基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷 胺基截基、可在活體中代謝轉化成羧基之基團,或是若γ 代表RiNRz-基,IN可代表搜.基; IU係代表氫原子,氟、运、,或轨原子,或是烷基、烷 氧基或三氟甲基;又, 所有之上述烷基及烷氧基部份,除非特別提及,可含有 1 - 3個碳原子;又 所有之上述苯環,除非特別提及,可由一個或兩届氣、 氛或溴原子、烷基、羥基、烷氧基、笨基、硝基、胺基、 烧胺基、一焼胺基、综睡基胺基、氰基、梭基、烧氣基激 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、三氣甲基、 烷釀基,胺基磺酺基、烷胺基磺醣基、或二烷胺基确酿基 取代,取代基也可相同、也可不同; 衣紙張尺度適用中國國家桴準(CNS)甲4規格(210 X 297公發〉 ------------------{-------裝------'ίτ <^本^::'-.背而<-注*?声項再填寫本180 293816
A 6 BG 五、發明説明(3 κ及該吡啶衍生物之鏡像異構垮,該吡啶衍生物之嘱式 及反式異構物(於此,1?4及1}3共同代表一碳一碳鍵) 及其鹽類 上述“可在活體中代謝轉化成羧基之基團,,,例如,可 為下式之酯類: -CO-OR ' -CO-0- (HCR”)-0.-C0-R,"及 -C〇-〇-(HCR")-〇-C〇-〇RM/ Η 式中, R’代表直鏈或支_Ci」e烷基、CB-7環烷 基乙基、2 -苯基乙基、3 -笨基甲基、甲氧 桂基; R”代表氫原子或甲基; R V代表直鐽或支鐽C i -β烷’基、CB.-.7環烷基、苯基、节 基、:1 -笨基乙基、2 -苯基乙基或是3 -苯基丙基。 笨氧基 基、节基、1 -笨 基甲基、或是肉 經濟部中央標準局A工消費合作社印製 上述式(I)化合物中,Y代表烷氧基 、或笨硫基之化合物,係用Μ製備Y代表RiNRa-基 (I)化合物的中間產物;R.7代表氰基之化合物,係 備R7代表四唑基之式(I)化合物的中間產物。 Y代表RiNRa-基之式(I)化合物•特別具有抗血 .此外,此一新穎之化合物也可作為凝血噁烷對抗 TRA ) Μ及凝血噁烷合成抑制劑(TSH) ·因此,也 因凝血噁烷居間所產生之作用。再者,本發明化合 有於肺中在製造PGE2方面之作用,Μ及於人類血小 焼硫基 之式 用Μ製 栓作用 劑( 可抑制 物遢具 板中在 _ 5 - 本紙張又度適用中國固家桴準(CNS)甲4規格(2丨0 X 297公岔〉 A6 B6 五、發明説明(々) 製造 PGD2 ' pge2s PGE2 „ 方 是Μ,本發明乃有關具有 ,其縯像異構物,以及其順 RB共同代表一碳一碳键), 闞一種具有上述式(I)結構 化合物,該化合物與無機或 有闞一種轚藥上使用該生理 物之醫藥姐成物 基團之定義,含 亞甲基、次'乙基 次乙基、CT -甲 、α - 正丙基- 有此等化合 上述各種 Α可代表 α -甲基-正-次丙基 •正-次丙 正-次丙基 丁基,或是 表笨基。 R i可代表 基、異丁基 戊基、正己 、2-笨基乙 、3-吡啶基 面;之作用。 上述式(I) 式及反式異 及其鹽類; 之具備有用 有機酸或齙 上可被接受 ,以及該等 蓋下列各種 、正-次丙 基-正-次 正-次丙基 之新穎 構物( 此外, 的翳藥 形成之 之鹽類 化合物 實例。 基、正 丙基、 性中間產物 於此,及 本發明複有 特性之新穎 鹽類•尤其 的用途,.含 之製法。 -次丁基、 α - 乙基-cr -二甲基 0 -甲基- 基,α,α -二乙基-正-次丙基, α -甲基-正-次 基;標記符號係代 甲基-正 -二甲_塞 •I次丙棊., • •丑-次丁 氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 、特丁基、1,1.,3, 3-四甲基丁基、正戊基、新 基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、苄基 基、3-笨基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基 丙基、2-羥基-2-笨基乙基 、2_羥基-1-甲基 % %
Hi * % 本 頁 經濟部中央標準局员工消費合作社印- -2-苯基乙基、2-羥基-1,卜二甲基乙基、環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、筘滿-1-基、印 滿-2-基、1,2,3,4-四氫萘-卜基、1,2,3,4-四氫萘- 2- 本·纸張尺度適用中國囷家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公坫) 經濟部中央標準局β工消費合作社印¾ Λ 6 _Βΰ_:_ 五、發明説明(5 ) 基、2-羥乙基、3-羥正丙基、4-學正丁基、2-羥異丙基、 羥特丁基、exo-原冰片基、endo-原冰片基、1-金剛烷基 、2 -金剛烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 2-胺基乙基、3-胺基乙基、4-胺基丁基、2 -甲胺基-乙基 、3-甲烷基-丙基、4-胺基丁基、2-甲胺基乙基、3-乙胺 基丙基、4-乙胺基丁基、2-正丙胺基乙基、3-正丙胺基丙 基、4-正丙胺基丁基、2-異丙胺基乙基、3-異丙胺基丙基 、4-異丙胺基丁基、2-二甲胺_乙基、3-二胺基丙基、 4-二甲胺基丁基、2-二乙胺基乙基、3-二乙胺基丙基、 4 -二乙胺基丁基、2 -」正丙胺基乙基、3 -二正丙胺基丙基 、4-二正丙胺基丁基、三甲基甲矽烷基甲基、2-三甲基甲 矽烷基乙基*或是3-三甲基甲矽烷基丙基。 1?2可代表氫或甲基、乙基、正丙基或異丙基。 R χ及R 2介於其間之氮原子可代表吡略烷基、3 , 3 -二甲基 吡咯烷基、4 -苯基吡咯烷》啉代基、哌嗪代基、N -甲 基哌嗪代基、N -乙基哌嗪代基、N -丙基哌嗪代基、N -笨基 哌嗪代基、異吲哚滿-2 -基、1 , 2,3 , 4 -四氫異哩啉-2 -基 、1,3,4,5-四氫-2}]-苯並卩)/庚因-2-基、或是1,2, 4,5-四氫- 3H-苯並吖庚因-3-基。 R3可代表氫原子,或是甲基、乙基、正丙基或是異丙基 〇 fU可代表3 -甲基吡啶-2-基、3 -乙基吡啶-2-基、3 -正丙 基吡啶-2-基、3 -異丙基吡啶-2-基、4 -甲基吡啶-2-基、 4 -乙基吡啶-2-基、4 -正丙基-吡啶-2-基、4 -異丙吡啶 (^;lr)!ii.».r'w·而>?-;1.&6吆再塥寫本頁) 1 丨裝. -7- 木纸張Μ適用中家彳?準(CN’-S)甲4规格(2L0 X 297公译)
A 6 RG 經濟部中央標準局S工消f合作社印製 五、發明説明(6 ) -2-基、5-甲基吡啶-2-基,5-乙華吡啶-2-基、5-正丙基 吡啶-2-基、5-異丙基吡啶-2-基、4 -甲基吡啶-3-基、 4 -乙基1%嗤-3_基、4 -正丙基阳:唯-3-基、4 -異丙基吼陡 -3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-乙基吡啶-3-基、5-正丙 基吡啶-3-基、5-異丙基吡啶-3-基、3 -甲基吡啶-4-基 、3-乙基吡啶-4-基、3-正丙基吡啶-4-基、3-異丙基吡 咱-4 _基。 R7可代表氰基、1H-四唑基、2H-四唑基、羥基羰基、 甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基 、正丁氧基羰基、異丁'氧基羰基、特丁氧基羰基、正戊氧 基羰基、異戊氧基羰基、正己氧基羰基、環戊氧基羰基、 環己氧基羰基、苄氧基羰基、卜笨基乙氧基羰基、2-苯基 乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、甲氧基甲氧基羰基、肉 桂氧基羰基、二醯氧基甲氧基羰基丙醸氧基甲氧基羰基 、羰基、正戊醯氧基甲氧塞截雀、異戊醢氧基甲氧基羰基 、特戊醯氧基甲氧基羰基、正己醢氧基甲基羰基、環戊醯 氧基甲氧基羰基、環己皤氧基甲氧g羰基、笨基乙醯氧基 甲氧基羰基、1-苯基丙醯葶基甲氧基羰基、2-苯基丙醯氧 基甲氧基羰基、3-苯基丁醯氧基甲氧基羰基、苯醯氧基甲 氧基羰基、卜乙醯氧基乙氧基羰基、卜丙醢氧基乙氧基羰 基、卜正丁醯氧乙氧基羰基、卜異丁醚氧基乙氧基羰基、 卜正戊醯氧基乙氧基羰基、卜異戊醯氧基乙基羰基、卜特 戊醯氧基乙氧基羰基、卜正己醢氧基乙氧基羰基、卜瓖戊 醯氧基乙氧基羰基、卜環己醯氧基乙氧基羰基、卜笨基乙 -8- 本纸張尺度適用中家標準(OS’s)甲4規恪(210 X 297公货) (-•""-;:仿而,-5':15巧,(!再塡寫本頁) 丨裝- -訂· Λ 6 B6 經濟部中央標準局3工消费合作社印製 五、發明説明(7 ) 醢氧基乙氧基羰基、1-(1-笨基丙,氧基)乙氧基羰基、 1-(2-笨基丙醯氧基)乙氧基羰基、1- (3-笨基丁醯氧基) 乙氧基羰基、1-苯醢氧基乙氧基乙氧基羰基、甲氧基羰氧 基甲氧基羰基、乙氧基羰氧基甲氧基羰基、正丙氧基羰氧 基甲氧基羰基、異丙氧基羰氧基甲氧基羰基、正丁氧基羰 氧基甲氧基羰基、異丁氧基羰氧基甲氧基羰基、特丁氧基 羰氧基甲氧基羰基*正戊氧基羰氧基甲氧基羰基、異戊氧 基羰氧基甲氧基羰基、正己氧$羰氧基甲氧基羰基、環戊 氧基羰氧基甲氧基羰基、環己氧基羰氧基甲氧基羰基、苄 氧基羰氧基甲氧基羰基’a 1-笨基乙氧基羰氧基甲氧基羰基 、2-苯基乙氧基羰氧基甲氧基羰基、3-笨基丙氧基羰氧基 甲氧基羰基、肉桂氧基羰氧基甲氧基羰基、1-(甲氧基羰 氧基)乙氧基羰基、1-(乙氧基羰氧基)乙氧基羰基、1-( 正丙氧基羰氧基)乙氧基鑛基’、1-(異芮氧基羰氧基)乙 氧基羰基、1-(正丁氧基欽氧基)乙氧基羰基、1-(異丁氧 基羰氧基)乙氧基羰基、1-(特丁氧基羰氧基)乙氧基羰基 、1-(正戊氧基羰氧基)乙氧基羰基、1-(異戊氧基羰氧基 )乙氧基羰基、1-(正己氧,基羰氧基)乙氧基羰基、1-(環 戊氧基羰氧基)乙氧基羰基、1-(環己氧基羰氧基)乙氧 基羰基、環戊基羰氧基甲氧基羰基、(1,3-二《雜-2-氧 代-4-甲基-環戊-5-基)甲氧基羰基、1-(苄氧基羰氧基 )乙氧基羰基、1-U-苯基乙氧基羰氧基)乙氧基羰基、 1- (2 -笨基乙氧基羰氧基)乙氧基羰基、1-(3-苯基丙氧 基羰氧基)乙氧基羰基、1-(肉桂氧基羰氧基)乙氧基羰基 <··« - w»] ,ιΓ. 而 .¾ ί: "i m 寫 本 頁 裝 tr 本紙張尺度適用中國阈家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公发) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1^ ^^S8l〇 Λ 6 RG 五、發明説明(8 ) 、胺基羰基、甲胺基羰基、乙胺華羰基、正丙胺基羰基、 異丙胺基羰基、二甲胺基羰基、二乙胺基羰基、二正丙胺 基羰基,或是二異丙胺基羰基。 Re可代表氫原子,氟、氯、溴或碘原子,或是甲基、乙 基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基,或是三甲氟甲基。 Re可代表與上述R7相同之定義,惟四唑基例外。 R1〇可代表氰基、甲烷磺醯g、乙烷磺醯基,丙烷磺醸 基、異丙烷磺醸基、苯磺醢基、苯基甲烷磺醢基、2-苯基 乙烷磺醢基、3 -笨基好烷磺醯基、胺基磺皤基、甲胺基磺 醯基、乙胺基磺醢基、異丙胺基磺醯基、二甲胺基磺醣基 、二乙胺基磺醯基、二正丙胺基磺釀基、N-乙基甲胺基磺 醯基、苯基羰基、胺基羰基、甲胺基羰基、乙胺基羰基、 異丙胺基羰基、二甲胺基羰基、二乙.胺基羰基、二正丙胺 基羰基、或是N -乙基-甲胺基.滞基。 然而,較佳的式(I)化合物中,及其鏡像異構物•其順 式及反應異構物(其中R4及Rs共同$成一碳一碳鐽及其鹽 類)。 , η係代表2,3,4或5之整數; Α係一鐽或乙撐; X係代表可選擇性由基取代之硝基亞甲基或氰基亞甲 基,或是式= N- R1〇基;R0之定義與後述R7之定義相同* 惟不為四唑基;Rlo係代表氰基、笨磺醢基、或烷磺醯基 -'•'""-.’-'货而之:;Ι"ρ;ί!再填寫本頁) -10- 本纸張又度適用中國Η家桴準(C,\'S)甲4規格(210 X 297公贷) Λ6
BG 五、發明説明(9 ) Y係代表苯氧基、甲疏基或—Ri.HRz基(其中,Ri代表氫 原子,可選擇性地於2_、3-或4-位置由羥基、二甲胺基取 代之直鐽或支鏈Ci-e烷基,由笨基或吡啶基取代且可額外 地於2-、3-或4-位置由羥基取代之Ci-4烷基C3-e環烷碁’ 甲氧基,三甲基甲矽烷基甲基,筇滿-2-基,或是可選擇 性地由1 、2或3涸烷基取代之雙環庚基;係氫原子或 甲基;或是IU與R2及介於其間之氮原子代表可由1或2個 甲基或由1涸苯基取代之哌啶-1-基,其3,4-位置之乙烯 橋也可由鄰一次苯基取代,或是代表4-位置可選擇性地由 笨基取代之嗎啉代基政哌嗪代基> ; ^係代表氫原子或甲基; 尺4及1?5分別代表氫原子,或是共同代表另一碳-碳鐽;
Re係代表吡啶-3-基或耻‘啶’-4-基;. R7係代表氰基、羧基、0睡省、烷氧基羰基、胺基羰基 、烷胺基羰基、或是二烷胺基截基,各烷氧基及烷基部份 分別具有卜3個碳原子;
Re係代表氫原子,氟、寧或溴原子,或是烷基、烷氧基 或三氟甲基; 除非特別提及,所有之上述烷基及垸氧基部份可含有 1-3個碳原子。 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 然而,較佳的式(I)化合物及其銪像異構物,其順式及 反式異構物、及其鹽類中. η係代表3 ; -11- ---_________ &^張心又通用中阀國家桴準(CNS)甲4規恪(210 X 297公坌) ·~·';Λΐ^?-Λτ_^Α·.-:;ε-ρίί!再塡寫本頁) 丨裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 BG 五、發明説明(川) A係代表一鐽或乙撐; _ X係代表式= N- R1〇基(其中R1〇係氰基或笨磺醯基)或 是二氰基亞甲基; Y係代表1UNR2 -基(其中Ri係直鐽或支鐽Ci-a烷基, C3-e環烷基或exo-原冰H-2-基,只2係氫原子); R3係氫原子; 1?4及RB分別代表氫原子或共同代表碳一碳鐽, Re係吡啶-3-基; Rv係代表羧基或缌計具有2-4個碳原子之烷氧基羰基; Re係氫原子,氯或溴原子,或甲基或三氟甲基。 根據本發明,新穎化合物可藉由Μ下之方法製得·· (a)為了製備Υ為烷氧基、苯氧基、烷碗基或笨硫基之 式(I)化合物: 令具有Μ下通式(11)之4合嗍: (-*^.;->!而>-'-注-6,(!再塥寫本頁) Λ .裝· 訂. %
(II) (式中,A、η及1?3-1?8係如前所定義)與具有以下通式 (III)之化合物反懕: -12- 冬紙張尺度適用中國Η家桴準(CNS)甲.1规格(210 X 297公贷) 203816 Λ 6 BG 五、發明説明(11 ) (Y')2C=X . (Ill) (式中,X係如前所定義,Y'代表烷氧基、苯氧基,烷 硫基或苯硫基)。 此一反應最好是在諸如甲酵、乙酵、異丙酵、二噁烷、 四氫呋喃或三氛甲烷之溶劑中實施;可選揮性地在諸如碳 酸鉀、三乙胺或吡啶之酸性结合劑的存在下實施*後二者 也可同時用作為溶劑;反應溫度宜介於0-50Ό之間,最好 是在室溫下塾行反應。 (b)為了製備Υ為1〇2-基之式(I)化合物: 令具有Μ下通式(IV)'之化合物:
(式中,Α、X、η及!?3-1^係如前所定義,Υ’代表烷氧基 、苯氧基、烷硫基或苯硫基)與具有Μ下通式(V)之胺反 應: R, 經濟部中央標準局员工消費合作社印*" Η - Ν 13- 本纸張尺度適用中國國家桴準(CNS〉甲4规格(210 X 297公货) (V)
Λ 6 BG 五、發明説明(12) (式中,(^及!^係如前所定義)丨 此一反應最好是在諸如乙酵、異丙酵、四氫呋喃、二噁 烷或苯之溶劑中,或是在上述式(V)胺過最之狀況下實施 * ;可選擇性地在諸如碳酸納、碳酸鉀、三乙胺或吡啶之鹼 的存在下實施;反應溫度係介於0-1 25*0 之間,最好是在 50-100t:之間進行反應。 (c)為了製備Y為IUNR2-基且為羧基之式 (I)化合 物: 由具有Μ下通式(VI)之化合物*開裂出一保護基: X II V11—C—Ν—A I R3
ί請&-'!货而之:&.&芦^!再場寫本頁) -裝. -訂. 經濟部中央標準為0工消費合作社印製 (VI) (式中,R3-Re、A、X及n係如前巧定義· Y"代表 RiNRz -基,其中叭及^係郊前所定義> ZxR表可藉水解、 熱解、氫解作用轉變成羧基之基團)。 可水解之基團的實例,包括羧基之官能性衍生物,諸如 取代或未取'代之醯胺類、酯類、碲酷類、原酸酷類、偕亞 胺醚類、胖類或酐類;可水解之基團遢包括脯基,諸如甲 氧基、乙氧基、特丁氧基或苄氧基之醚基之官能性衍生物 或内酯類。可熱解之基團的賁例,包括與叔酵之酯類,例 Λ6 B6 五、發明説明(13 ) 如特丁酷;可氳解開裂之基團的寧例,包括芳烷基,例如 ,苄基。 水解係可方便地於諸如盥酸、硫酸、磷酸或三氛酺酸之 酸的存在下,或是在諸如氫氧化納、氫氧化鉀之鹸的存在 下,於諸如水、水/甲醇、乙酵、水/乙酵、水/異丙酵 或水/二噁烷之適當溶劑中,於-10〜120¾,例如於室溫 〜反應混合物之沸點的溫度範圃内實施。 倘若例如式(VI)化合物包含^腈基或是胺基羰基時,這 些基團最好能利用100X磷酸,於100〜180¾之間,最好於 120〜160*0之間溫度間\轉變成羧基;或是,K亞硝酸鹽 ,例如Μ亞硝酸納,在諸如硫酸之酸的存在下,於0〜 50¾間轉變成羧基;後者可適當地用作為溶劑。 倘若例如式(VI)化合物包含例如二乙胺基或哌啶-1-基 之酸醢胺基時,此一基團最好能在諸.如‘鹽酸、硫酸、磷酸 或三氛酷酸的存在下,或是在卷如氫氧化納、氫氧化鉀之 鹼的存在下,於諸如水、水/甲酵、乙酵、水/乙醇或水 /異丙酵或水/二噁烷之逋當溶劑f,於-10〜120*0,例 如於室溫〜反應混合物之择點的溫度範圍内水解轉化成羧 基。 倘若例如式(VI)化合物包含一特丁氧基羰基時,該特丁 基也可在諸如二氛甲烷、三氛甲烷、笨、甲笨、四氫呋喃 或二噁烷等惰性溶劑中*在諸如對一甲笨磺酸、硫酸、磷 酸或多磷酸之酸Μ觸媒最存在下,最好於所用溶劑之沸點 ,例如在40〜100¾之溫度範圍内,選擇性地被熱解。 木纸張又度通用中家桴準(CNS)甲4规格(2H) X 297公辁) -裝- 计· 經濟部中央標準局β工消費合作社印焚 ^03816 Λ 6 Β6 五、發明説明(〗4) 倘若例如式(VI)化合物包含一 ¥氧基或苄氧基羰基時, 該苄基也可在諸如鈀/炭之氫化觸媒之存在下,於諸如甲 酵、乙酵、甲酵/水、乙醇/水、冰酸酸、醋酸乙酯 嘌烷或二甲替甲醯胺之適當溶劑中*最好於0〜50 C 如在室溫下,在1〜5 bar之加氫壓力下被氫解。 (d)為了製備1及1?5分別為氫原子之式(I)化合物 將具有Μ下通式(VII)之化合物氫化: 例 ~·-·'·'^Γ·-;;"而之:;ε·δρ·,(!再填寫本页)
X II Υ—C—Ν—A I
R. —裝· 經濟部中央標準局0CC工消費合作社印製 ..-, 、 (VII) (式中A、X、Y、n、R3及Re〜.4 β係如_前所定義) 氫化反應係於諸如甲酵、乙酵、二噁烷、醋酸乙酯或冰 醋酸之適當溶劑的存在下,以經觸媒活化之氫,例如以在 諸如蘭尼鎳、鈀、鈀/炭、_白金或白金/炭之氫化觸媒存 在下的氫,在1〜5bar之加氫壓力下實施;或是,利用初 生態氫•例如,在鐵/鹽酸、鋅/冰醋酸、氯化錫(Π) /鹽酸或硫澈鐵(I) /硫酸之存在下,在0〜50Ό,最 好在室溫下實施。但是,該觸媒加氫反應也可在迪當觸媒 之存在下· Μ具有立體選擇之方式實施。 (e)為了製備X具有上述有關X之定義,且R7為四唑基 16 本纸張尺度適用中HS家標準(CNS)甲!規格(210 X 29?公延) -訂· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ6 B6_ 五 '發明説明(15 ) ' 的式(I)化合物(但)(不為包含氰基之基圈): % X" ΑαΤΛ · Μ C—CH—(CH^n~CN K 〆 (VIII) (式中,A、η、Y、R3~ Re及|?8係如前所定義;X,之定義 係與上述X之定義相同、惟不為含氰基之基團)與叠氮酸 或其鹽反應 此一反應最好於諸如苯、甲笨或二甲替甲醢胺之溶劑中 ,在80〜150 υ之溫度下,最好於12·5 I下實施。 方便的是疊氮酸可在諸如β氮彳b納之鹼金臑氮化物,在 諸如氯化銨之弱酸的存在卞反.德釋出,或是由疊氮酸鹽, 最好是疊氮化納或叠氮化三丁基錫反應時之反應混合物中 的四唑化鹽獲得;該叠氮酸也可藉著使氛化鋁或氯化三丁 基錫與諸如疊氮化納之鹼舍属疊氮化物反應,再接著將反 應混合物Μ諸如2N鹽酸或2 N硫酸酸化而釋出。 若本發明式(I)化合物在製'成時X為式= H-CN基围,該 化合物係可k皂化轉化成相鼷之式(I )化合物,其中,X 係代表式=N-C0NH2基。又,若式(I )化合物在製成時 R7為羧基的話,該化合物係可藉酿化或醢胺化轉化成相闞 之式(I)化合物 > 其中,卩7係代表可在活體中代謝轉化成
Y*"C—N—A I
-17- 本纸張义度適用中® K家標準(CN-S)甲4规格(21〇 X 297公延) ΐνί-ί?..·!ίϊ而之::1:.¾^¾再塥寫本頁) —裝. '訂. 經濟部中央標準局0Κ工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明(16) 梭基之基團、胺基羰基、烷胺基琴基或二烷胺基羰基。又 ,若式(I )化合物在製成時,為胺基羰基的話,該化合 物係可藉脫水而轉化成R7代表氰基之相關的式(I)化合 物0 上述式=N-CH基之後績的皂化,係藉由Μ酸或鹼催化之 水解而達成,例如,可在硫酸、磷酸、甲酸、鹽酸、氫溴 酸、酷酸、三氟化硼、四氯化鈦或Η2〇2與氫氧化納或氪氧 化鉀溶液姐合物之作用下,在0〜loot,最好在20〜50勺 * 之溫度範圍内實施。 後續之酯化或醯胺化'係可方便地於溶劑中實施,例如 可在使用之酵,例如甲醇、乙醇或異丙酵過量之狀況下* 或是使用之胺,例如氨、甲胺、正丙胺或二甲胺過量之狀 況下,於諸如亞硫醯二氛或氯化氫氣體、羰基二咪唑或 N, N二環己基碳化二亞胺之酸活化劑的存在下,在-20 〜180t:,最好在室溫下貧施。- 上述羧基轉化成可在活賭中代謝轉化成羧基之基團此舉 ,係可藉由Μ相睏之醇或相關之反崎性釀基衍生物酯化, 而有效地達成。酯化可適尊地在諸如水、二氮甲烷、三氯 甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲替甲醯胺之溶劑或 溶劑混合物中賁施,或是在作為溶劑之醢化劑遇虽之狀況 下實施,實施時*係可選擇性地在酸活化劑或諸如亞硫醸 二氛之脫水劑的存在下實施。此外,上述代謝轉化也可藉 由上述酯化用基團之酐、醅或鹵化物而達成*此處之酯化 ,係可選擇性地在諸如氫氧化納、碳酸鉀、三乙胺或吡啶 Λ請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂. .線. -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公货) 81.10.20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 ____ B6 五 '發明説明(17 ) 之存在下實施,後二者同時可使巧作為溶劑。又,上述之 ffi化係在-25〜100¾,最好在-10〜80t:之溫度範圍内進 行。 上述後縝之脫水,係Μ諸如五氧化磷、硫酸或對一甲苯 磺酸氛化物之脫水劑,選擇性地在諸如二氯甲烷或吡啶之 溶劑中,於〇〜100C,最好於20〜80"C之溫度中實施。 所獲得之(I )化合物係可被區分成其鏡像異構物。是Μ ,所獲得之僅含有一個光學活性中心之式(I )化合物*係 可利用習知之方法(請參見Allinger N.L.及Eliel W.L. 發表於 “Topics ίη s£ereochesiistry ” ,Vol.6 ,
Wiley Interscience,1971之文獻)區分成其光學對映體 ,例如,可利由光學活性溶劑所實施之再结晶*或是與光 學活性物質,特別是與鹼反應而先生成與外消旋化合物之 鹽類,然後再將如此所獲得之鹽裩令物分離,例如根據其 不同之溶解度而分離成非對映肩構性鹽,由此一非對映異 構性鹽,再藉適當之藥劑使自由之對映體。〇(-笨基-乙胺 之D -及L形式,或辛可尼丁係特別有用之光學活性鹼的實 例。 , 此外,所獲得之具有至少兩個不對稱碳原子之式(I )化 合物,係可根據其物理一化學性質上的差異,利用習知之 方法,例如利用色曆分離法及/或部份结晶法,區分成其 各種鏡像異構物。如前所述,依此所獲得之一對縯像異構 物然後可被區分成其光學對映髏。.倘若例如式(I)化合物 含有兩個光學活性碳原子,可獲得相關之(RR',SS|)-及 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公梦) 81.10.20,000 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 3938s6 A6 B6 五、發明説明(化) 烴濟部中央標準局w工消費合作社印製 (RS'.SR’)-類型。 此外’若本發明式(I )化合物在製成時1及1共同形成 碳-碳鐽時,該化合物係可藉傳統之方法,例如,藉著在 諸如矽膠之載賭上所實施的色層分離或结晶法,轉化成其 頼式及反式異構物。 又,依此所獲得之新穎的式(I )化合物,若含有羧基時 ,若有必要,係可接著Μ無機或有機鹼將其轉化成加成鹽 類;又,若該化合物含有鹼性基時,若有必要,係可接著 « 以無機或有機鹼將其轉化成其鹽類,更具體言之,為供轚 藥用途,此化合物係被'轉化成生理上可被接受之加成鹽類 。鹼之實例包括··氫氧化納、氫氧化鉀、環己胺、乙酵胺 、二乙酵胺、三乙酵胺、Ν-甲基葡糖胺、精胺酸及賴胺酸 ;酸之實例包括:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、 琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來、。 用作為起始原料之式(Ϊ )〜4VIII)化合物,係可藉文獻 中所載之習知方法製得,由文獻中來看己鼷習知。 用作當起始原料之式(I )化合物係由相關之Η -醯基胺基 化合物,先由Friedel - C_raft藤化反應,再由其次之脫 餘化反應* Μ及選揮性實施之堪原、水解及/或酯化而獲 得;或是,先使相關之鎂或鋰化合物與諸如3 -氰基吡啶、 啦啶-3-醛或吡啶-3-羧酸衍生物之經適當取代的吡啶化 合物反應*然後再選揮性地進行氧化而獲得。 用作為始原料之R4及I共同代表一碳-碳鐽之式(Ε) 化合物,係可藉著使具有下列通式(IX)之化合物: -20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公货) 81.10.20,000 •(請先閲讀背面之注意事項再f本頁) •裝. 訂 A6 B6 五、發明説明(19) R, U〜N—A I • R3
〇 (請先閲讀背面之注意事項再峨寫本頁) (式中,R. • (IX) 、R8係如前所定義,U代表胺基之保護基 與具有下列通式之化哈物反應 W-CH2 - (CHz) n'R? (X) i裝· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 (式中,及η係如前所定義,W代表三笨基鹵化辚、二 烷基膦酸或_化鎂基),然後再將所用之保護基開裂,並 選擇性地進行其次之脫水而獲得。. 此一反應最好是在諸如乙辭"、四氫呋喃、二噁烷或二甲 替甲醢胺之適當溶劑中,在-30〜100 υ,最好在-20〜 25¾之溫度範围内實施。反懕可選淨性地在練之存在下實 雎。 , 然而,與式(X)三笨基鹵化化辚之反應,在諸如特丁氧 化鉀或氫化納之驗的存在下,特別具有其優點。 若與式(i〇鹵化鎂之反應中,羥基在反懕中未由早先形 成在反應混合物中之甲酵開裂的話,此一羥基會在諸如鹽 酸、碲酸、磷酸或三氯醋酸之酸的存在下’或是在諸如氫 .氣化納,氫氧化納之飴的存下,於諸如乙酵、異丙酵或二 21 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明(20) 噁烷之適當溶劑的存在下,在0〜120P之溫度範圍,例如 在室溫〜反應混合物之沸點間開裂。 其次之脫水,係Μ諸如五氧化磷、碕酸或對一甲笨磺酸 氯化物之脫水劑,選擇性地在諸如二氯甲烷或吡啶之溶繭 中,於0〜lOOt:之溫度*最好於20〜80Ό之溫度範圍內實 施0 用作為起始原料之式(III)化合物,係可根據J.Hetroc Chem. 1 9,1205 (1982)中所述+内容,令二苯氧基二氯甲 烷與經相闞取代之胺反應而獲得,或是根據Chera. Ber. 95,2861(1962)中所述之内容,令二硫化碳與經相關取代 之C-H酸性甲基或亞甲基成份反應,以及陲後之甲基化而 獲得。 又,用作為起始原料之式(VI)、(VII)及(VIII)化合物 *係可藉著使相關之胺基化合物與相.細之碳酸衍生物反應 而獲得。 η 另,用作為起始原料之式(IX)化合物,係可藉由相關之 胺類0 Friedel- Craft’s醣化反應印獲得。 此外,用作為起始原料;式U)化合物’係可賴著使相 Μ之鹵素化合物與三笨磷胺或三烷基磷酸酯反應而獲得。 如前所述Υ代表riNr2 -基之式(1)新_合物> 及其與無楣 或有拥鹸或酸所形成之生理上可被接受的鹽類’具有有用 之藥學性質,特別是具有抗凝血作用及對於血小板凝集具 有抑制作用。此外’該新穎化合物及其_類堪可作為凝血 本紙張尺及適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝. -tr. 五 '發明説明(21 ) A6 B6 烴濟部中央標準局BK工消費合作社印製 噁烷對抗劑及凝血噁烷合成抑制鹗,特別 (I )化合物同時具有此等作用。又,該式 有在肺中製造PGE2方面的作用,Μ及於人 pgd2、pge2及PGF2 „方面的作用。 .為舉例起見,玆將K下之新穎化合物的生物學性質測定 之: 5E-6-(3-(2-氰基-3-環丙基-脏基)苯基)-6-(啦咱 -3-基)己烯-5-酸, B= 5E-6-(3-(2-氰基_3_特丁基-胍基)笨基)-6-(¾喷 -3-基)己稀酸” C= 5E-6-(3-(2-氰基-3-環戊基-胍基)笨基)-6-(¾陡 -3-基)己稀-5-酸, D= 5E-6-(3-(2-氰基-3-異丙基-胍基)苯基)-6-(吡啶 -3 -基)己稀-5-酸, E= 5E-6-(3-(2-氰基-3 - ·( e xo·-原冰片-2-基)胍基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸* F= 5E-6-(3-(2 -氰基- 3- (2 -甲基丙,基)脏基)笨基)-6-(% 啶-3-基)己烯-5-酸,. G= 5E-6-(3-(2-氰基_3-新戊基-脏基)笨基)-6-(¾陡 基)己嫌-5-酸* H= 5E-6-(3-(2 -氰基-3-戊基-胝基)苯基)-6-(啦陡-3-基 )己烯-5-酸· 1= 5E-6-(3-(2-氰基- 3-(3-甲基丁基)胍基)苯基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸* 值得注目的是式 (I )化合物遢具 類血小板中製造 面 之 注 再 頁 裝 -23- 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 A6 B6 五、發明説明(22) J= 5E-6-(3-(2,2-二氰基-卜(2 了甲基丙胺基)乙撐胺基) 笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, 5E-6-(3-(2,2-二氰基-卜異丙胺基乙撐胺基)苯基) -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, L= 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(3-甲基丁胺基)乙撐胺基) 笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, M= 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基)苯碁) -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, « N= 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-新戊胺基乙撐胺基)笨基) -6-(吡啶-3-基)0烯-5-酸, 0= 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-環丙胺基乙撐胺基)笨基) -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, Ρ= 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-丙胺基乙撐胺基)苯基)-6-(吡啶-3 -基)己烯-5 t睃,\ (3=5£-6-(3-(2,2-二氰塞-1.—特丁胺基乙撐胺基)苯基) -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, R= 5E-6-(4-(2-氰基-3-環己基-腿基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸,, S= 6-(3-(2-氰基-3-持丁基-胍基)苯基)-6-(吡啶-3-基 )己烯酸, 經漓部中典標準局员工消贽合作社印紫 T= 5E-6-(3-U-新戊胺基-2-硝基-乙撐胺基)笨基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5-酸, U= E/Z-6-(4-(2-(2-氰基-3-特丁基-胍基)乙基)苯基) -6 -(吡啶-3 -基)己烯-5 -酸| -24- 81.10.20,000 -請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 丨 — . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(2i〇 X 297公货) A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明(23) V= 5E-6-(3-(3-特丁基-2-笨基择基-腿基)苯基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸, W= 5E-6-(3-(2-醸胺基磺醯基- 3-(2 -甲基丙基)-胍基) 笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, X= 5E-6-(3-(2-胺甲酿基-2-氰基-1-(2-甲基丙胺基)乙 撐胺基)笨基)-6-(3-吡啶基)己烯-5-酸,Μ及 Υ= 4Ε-1-(5-(3-(2-氰基-3-環.戊基-胍基)苯基)-5-(吡啶 -3-基)-戊烯-4-基)四唑。 1 .杭凝命活件 渦稈 ' 有關血小板之凝集,係根據Born及Corss (J.Physiol 。170,397(1964))之方法*在由健康之志願者所採取的 富血小板血漿内實施。為了抑制凝集*將血液與濃度為 3 . 1 4之檸檬酸納以1 : 1 0之體積比混备。 由膠原所誘發之凝隼 ·- 血小板懸浮液之光學密度的減少模式,係經光度測法測 定,在添加凝開始物質後,進行測亨及記錄。凝集率係由 密度曲線之傾斜角歸納獲择。曲線上最大光透過點,係用 以計算“光學密度”。 所用之膠原的量係儘可能地少,但足以產生不可逆之反 應曲線。所用的膠原是,Hornonchemle of Munich所製之 標準商桊膠原。在添加膠原之前,將血漿與物質在 培養1 0分鐘。 由所測得之结果,可藉繪製一圔而決定ECBO,並依抑制 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 有, •線- 203816 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明) 凝集的角度*顯示"光學密度,,卩〇χ之變化。 2·抗凝血嗯焼活性 首先’ Μ 13mM之檸檬酸三納將人類靜脈血抗凝固處理, 並Μ 170 Xg下將其離心處理1()分鐘。然後,將上清液之富 血小板血漿通過一賽法羅斯2B層析柱,Μ除去血漿蛋白。 而後,將所獲得之血小板懸浮液的若干涸部份,與測試物 質、配合基(3Η-標記)及標記物(14C-棟記)在室溫下广起 培養60分鐘,然後再M i〇〇〇〇Xg將其離心20秒。而後,將 1 上清液移除,並將所得之丸粒狀物溶解於NaOH中。上清液 中之3H活性係對應於自由配合基· 14C係指出標記物之澹 度。九粒狀物中之3H係對應於未游離之配合基,14C係用 Μ修正细胞外區域内之配合基。在上述遇程重複後,由不 同‘濃度之測試物質的结合值決定變位曲線,並测定ICB〇值 〇 ·-' 3 .凝tfn矂烷合成瞄的柚制丨用之測宙 首先,M 13mM之檸檬酸三納將人類靜脈血抗凝固處理, 並K 170Xg下將其離心處理10分鐘,然後,將上清液之富 血小板血漿通過一費法羅p2B曆析柱,以除去血漿蛋白。 而後,將所獲得之血小板懋浮液的若干個部份,與測試物 質或溶劑在室溫下一起控制搶養1〇分鏡,繼之,在將 14C-標記之花生四烯酸添加後,再將培養持續10分鐘。其 次,在M50w 1檸樺酸將此一培餐中止後· K500W 1之酗 酸乙酷將其萃取三次,並將合併之萃取液蒸掘之K除去其 中之氮。而後,將所形成之殘餘物吸收於酷酸乙酯中,並 •(精先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 .— 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 2W公釐) 81.10.20.000 A6 B6 五、發明説明(2^ ) 將其置於TLC層上,以三氛甲烷:甲酵:冰_酸:水( 90:8:1 :0.8,V/V/V/V)將其分離。之後,將乾煉之TLC膜 置於X —射線軟片中3日,然後再K自動射線照相術,將 軟片上之活性區域標記。在將其切除後,Μ閃爍計數器側 定其活性,並計算形成ΤΧΒ2之抑制性。ICBO係由線性內插 法測得。 Μ下之表中顯示發現之值:. • ·<請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. .雜. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中0國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公货) 81.10.20,000 A6 B6 五、發明説明(26 ) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 茛例 凝血喔综合成s® 之抑制IC5〇 抗凝血噁烷活性 Ι〇5〇 由膠原所講發之 凝集的抑制 .ECs〇 A 0.380 μΜ/1 0.017 μΜ/1 0.90 μΜ/1 B 0.004 μΜ/1_ 0.011 μΜ/1 0.50 μΜ/1 C 0.003 μΜ/1 0.030 μΜ/1 0.53 μΜ/1 D 0.024 μΜ/1 0.018 μΜ/1 0.40 μΜ/1 E 0.004 μΜ/1 0.01^ μΜ/1 0.75 μΜ/1 F 0.030 μΜ/1 0/007 μΜ/1 0.35 μΜ/1 G 0.014 μΜ/1 0.022 μΜ/1 0.26 μΜ/1 Η 0.005 μΜ/1 0.025 μΜ/1 0.64 μΜ/1 I 0.003 μΜ/1 0.027 μΜ/1 0.69 μΜ/1 J 0.030 μΜ/1 0.002 μΜ/1 0.12 μΜ/1 κ 0.045 μΜ/1 '0.002 μΜ/1 0.02 μΜ/1 L 0.031 μΜ/1 - 0.015 μΜ/1 1.20 μΜ/1 Μ 0.033 μΜ/1 0.001 μΜ/1 0.05 μΜ/1 N 0.044 μΜ/1 ' 0— 003 μ.Μ/1 0.62 μΜ/1 〇 0.065 μΜ/1 0.062 μΜ/1 0.04 μΜ/1 ρ 0.040 μΜ/1 0.037 μΜ/1 0.05 μΜ/1 Q 0.050 μΜ/1 0.050 μΜ/1 0.12 μΜ/1 R . 0.130 μΜ/1 ^ 1.300 μΜ/1 31.00 μΜ/1 S 0.037 μΜ/1 0.120 μΜ/1 1.10 μΜ/1 T 0.290 μΜ/1 0.230 μΜ/1 9.50 μΜ/1 u 0.007 μΜ/1 0.050 μΜ/1 1.20 μΜ/1 V 0.004 μΜ/1 0.055 μΜ/1 3.00 μΜ/1 w 2.700 μΜ/1 0.600 μΜ/1 12.00 μΜ/1 X 0.005 μΜ/1 0.380 μΜ/1 31.00 μΜ/1 Y 0.250 μΜ/1 0.021 μΜ/1 1.20 μΜ/1 _ 2 8 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. -TT. 丨線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20.000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(27 ) 4.惫株畜桦 於此測試中,物質之急性毒性,係針對十隻鼠進行,亦 即,在經口投與單一劑250mg/kg後,觀察4日。Μ此一劑 量,沒有任何一隻鼠死亡。 基於藥理學上之性質,本發明之新穎化合物及其生理上 可被接受之加成鹽類,係適於供治療及預防諸如冠狀動脈 梗塞、腦梗塞、所謂之暫時性絕血發作、一時性黑矇等之 凝血性疾病,Μ及用Μ預防動脈硬化及轉移* Μ及用Μ治 療絕血、氣喘Κ及過敏。 又,本發明新穎化爸物及其生理上可被接受之加成鹽類 ,還適於治療涉及Μ凝血噁烷居間作用之狹窄性,或是Μ PGE2居間之毛细管擴大,例如肺高壓等之疾病。此外,上 述化合物及其鹽類堪可用Μ降低移植物排斥嚴重程度,又 ,為了減輕諸如環芽胞素之物質的肾1Ϊ毒害性,為了治療 腎臟之疾病,本發明化合物及4其鹽類堪特別能用於治療及 防止腎臓因髙血壓、全身性狼瘡、或输尿管阻塞所產生的 病變,Μ及因敗血症、外傷或焼傷$導致之休克。 用Μ達成上述效果之必释劑虽,宜為0. 3〜4mg/kg體重 ,最好是0.3〜2mg/ks:體重,每天投與2-4次。為此,本 發明式(I )化合物係可選擇#地與其他活性物質结合*製 成傳統之法定製劑,諸如錠劑、糖衣錠、膠囊、粉末、懸 浮劑或塞劑;製作時,係佐K 一棰或多種惰性習用之載體 及/或稀釋劑,例如,可佐Μ :玉米澱粉、乳糖、葡萄糖 、微结晶性級維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸樺 本紙張Μ適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公货) 81.10.20,000 •(請先閲讀背面之注意項再填寫本頁) .裝J- *Tr. A6 B6_ 五、發明説明(28 ) 酸、酒石酸、水、水/乙酵、水/甘油、水/山梨糖酵、 水/聚乙二酵、丙二酵、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素 、或諸如硬脂之脂肪物質、或是上述物質之缠當混合物。 本發明復有藺一種路藥姐合物,此組合物中含有依本發 明所製備之式(I )化合物及PDE抑制劑,或是溶解促進劑 〇 PDE抑制劑之實例包括: 2.6- 雙(二乙酵胺基)-4,8-二哌啶-1-基-嘧啶並-〔 « 5,4- d〕啼陡(Dipyridamole) 2.6- 雙(二乙酵胺塞)-4-哌啶-卜基-嘧啶並-〔5,4-d〕啤陡(Μ ο p ί d a ai ο 1 e ) 2-(4-甲氧基笨基)-5(6)-(5-甲基-3-氧代-4,5-二氫 -2H-6-t^嗪基)苯並咪唑, 2 - (4-羥基笨基)-5 (6) - (5』甲基- ?-«代- 4,5-二氫 -2H-6 -哦嗪基)苯並咪唑, 1 - U -氧代-硫代嗎啉代基)-3 -哌嗪代基-5 -甲基-異喹啉 t 6-[4-(3,4-二氯笨基亞声醯基)丁氧基]-3,4-二氫喹諾 酮,Μ及 6-[4-(2 -吡啶基磺醯基)丁氧基]喹諾酮。 有關口服之每日劑量,就<^?7丨(^111〇16而言,係2.5〜 7.5ng/kg:,宜為 5mg/kg;軚 mopidamole 而言,係 15 〜 25i»g/kg,宜為 20mg/U;就 2-U-甲氧基笨 ®)-5(6)-(5 -甲基-3 -氧代- 4,5 -二氫-2H-6 -嗖嗪基)苯並咪唑而言, -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(2Η> X 297公釐) _ ί請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝J- *^. 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 81.10.20,000 A6 B6 五、發明説明(29 ) 係 0.05〜0.15Bg/kg ,宜為 〇.〇8〜〇.l〇Bg/kg ;就 羥基苯基)-5-(6) (5 -甲基-3-氧代-4.5 -二氮-2H-6-l^晓基 )笨並咪唑而言,係0 · 0 5〜〇 . 1 〇邮/吆,宜為0.0 8〜〇 . 1 〇邮 /kg ;就1_(1_氧代-硫代碼啉代基)_3_呢晓代基_5_甲基異 喹啉而言,係0.20〜2.00邮/1«,宜0.40〜1·00ιη8/1ί8 ;就 6-[4 -(3,4 -二氯笨基磺醸基)丁氧基卜3,4_二氫諾銅而 言,係 0.10〜l.OOng /kg ,宜為 0.20〜0.50ms /kg ;就 6-[4-(2-吡啶基磺醯基)丁氧基]睦諾嗣而言’係0,10〜 1 . OOmg /kg ,宜為 0 . 20〜0 · 50mg /kg 0 適當的溶解促進劑,*係諸如t-PA、rt-PA 、鐽球菌激酶 、放霉菌激梅或尿激素等之血漿蛋白原活化劑,可非經膜 投與,但最好經由靜脈投與之途徑,例如,t-PA、rt-pA 係可以每個病人15〜100 mg劑量的方式投與’尿激素係可 Μ每個人250000〜300000&單位的方#投’放霉菌激_係 可Μ每個人約30η«之劑量投與-,鐽球菌激酶係可在5分鐘 及24小時内分別Μ5χ1〇Λ及3xl07 IU之劑量投與,Κ獲 得所期望之效果。 . 烴濟部中央標準局β工消費合作社印製 此外,為了醫槩上之用捧,可利用^種新穎之姐合物, 其中含有上述劑董之溶解促進劑’以及10〜3〇〇mg ,最好 是10〜200邮之依本發明方S製備的式(I)化合物,或是 其生理上可被接受之加成鹽類;可將此一姐合物納入習用 之非經膜投與製劑中’最好諸如納入針藥瓶中或注入液之 習用靜脈内投與製劑中*其劑最係可在5分鏞內及24小時 内投與。 81.10.20,000 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNTS)甲4規格(210 X 297公釐) A6
五、發明説明(3〇) 別 個 可 也 時 要 必 有 在 質. 生 活 之 物 合 姐 述 上 見 易 而。 顯與 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 Μ下之實施例可將本發明作更詳细之說明。 起始原料之製備: 實施例I 6-(4-胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 a) 4 -乙醢基胺基笨基·吡啶二3-基甲嗣 首先’將980g三氯化鋁後慢地與155ml二甲替甲醯胺混 合。然後,連績地於90〜110¾下將342g菸酸氯氫氛化物 及206g N-乙醯基苯睃加於該混合中。然後,’將所得之反 應混合與600 ml氛化乙烯混合,並將其傾於冰上,並添加 冷卻中之15N氫氧化納溶液予Μ中和◊其次,Μ二氯甲烷 將所形成之水相萃取。最後,將合併之有機相蒸發,並Μ 甲酵將所獲得之殘渣再結晶b 產率:理論值之44% - 培點:189〜191 C C14.H12N2O3 (240.26) 計算:C 69·99 Η 5.03 ,Ν 11.66 實测: 69.87 5:14 11.58 b) 6-(4-乙醯基胺基笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 首先,於307 g 4-梭基丁基溴化三笨辚及233 8:特丁氣化 鉀懸浮於2.8升四氫呋喃所得的懸浮液中,在~40t:下將 140 g之4-乙醢基胺基笨基•吡啶-3-基甲酮添加入,然 後將所得之混合物播拌2小時。然後,賴由添加冰水將反 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐〉 81.10.20,000 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. ,ΤΓ -丨你 A6 B6 293816 五、發明説明(31 ) 應混合物分解,並予蒸發之。而律’將所形成之殘渣吸含 於水中,並Μ醋酸乙酯將其洗滌之。其次,將其水相酸化 成pH 5〜6,並以醋酸乙醅萃取之。而後,藉由蒸發將其 有機相漘縮之,並MSS酸乙酯/異丙酸將所形成之殘渣再 结晶。 產率:理論值之86% 熔點:155〜156t:
CieH2〇H2〇3 (324.38) , 計算:C 70.35 Η 6.21 Η 8.64 賁測: 70.19 6.27 8.66 c) 6-(4-胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 首先,將65g之6-(4-乙醯基胺基苯基)-6-(吡啶-3-基 )己烯-5-酸,在300 ml甲酸及150 ml飽和甲酵化盥酸之混 合物中回流2小時。而後·,將所得之.反應混合物與5 0 0 ml水混合,並添加碳酸納將其—中和,然後再以醋酸乙酯將 其萃取。最後,將其有機相洗維、乾燥及蒸發。 產率:理論值之71% 油狀,Rf值:0.72 (矽膠二氯甲烷/丙酮= 9:1) C18H20K2O2 (296.37) 計算:C 72.95 Η 6.80 Ν 9.45 實測: 72.83 6.85 9.23 Μ下之化合物,可依與實施例I類似之方法獲得: 6-(4 -甲胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 油狀,Rr值:0.56 (矽膠;二氮甲烷/乙嗣:20:1) -33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(2i0 X 297公梦) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝J, 訂. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 81.10.20,000 A6 B6 五、發明説明(52 ) 計算:C 73.52 Η 7.14 Ν 9.03 實測: 73.35 7.24 8.91
實施例H 6-(3-胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 a) 3-乙醢基胺基苯基•吡啶-3-基甲酮 首先,在ΙΟΟΟιη丨醋酸及35g蘭尼辣中,將114g 3-硝基 苯基•吡啶-3-基甲嗣在50Ρ下.及5 bar下加氫2小時.。然 後,將觸媒滤除,並將濾液與80 ml醋酸酐合併。於室溫下 放置30分鐘後,將所得之混合物蒸發之*並將殘渣吸含於 醋酸乙酯中。繼之,Μ碳酸鉀水溶液將有機相洗之,並於 碕酸納上將其乾燥。而後,將溶劑除去,並Μ醋酸乙酯/ 異丙醚將所得'之殘渣再结晶。 產率:理論值之69% 熔點:116 〜117C ' 1
CaAHi2H2〇2 (240.26) - 計算:C 69.99 Η 5.03 Ν 11.66 實測: 70.01 5.11 11.81 b) 6-(3 -乙醯基胺基苯基,)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 首先,於217g 4 -羧基丁基溴化三苯辚與154g 將丁氧 經濟部中央標準局员工消費合作社印*'*私 化鉀溶於1.8升四氫呋喃所得之混合物中,在 -25¾下將 94g之3 -乙醢基胺基笨基•吡啶-3-基甲酮添加入。在將 其於室溫下攪拌2小時後,將反應混合物與200 ra丨水合併 ,然後再予大略蒸發。之後•將所形成之殘渣吸含於500 ml水中,並以酗酸乙酯將其萃取。而後,藉由添加槔樑酸 -34- 81.10.20,000 -(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝, 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)甲4規格(210 X 297公釐〉 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 2938i6 A6 _____B6_ 五、發明説明(33) 將所得之水相中和,並以酷酸乙醇萃取之。最後,將所得 之有機相蒸發,並酸乙酯/丙酮將所得之殘渣再结晶 〇 產率:理論值之85% 熔點:86〜89它 CiaH2〇K2〇3 (324.38) 計算:C 70.35 Η 6.21 Ν 8.64 實測: 70.15 6.36 8.50 t c) 6-(3-胺基笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 首先,將65g 6-(3、乙釀基胺基苯基)-6-(吡啶-3-基) 己烯-5-酸,在400 ml甲酵及200 ml甲醇化鹽酸之混合物 中回流4小時。而後,將瑢劑除去,並將所得之殘渣吸含 於水中。之後,K醅酸乙醋將水相洗之,並藉添加4N氫氧 化納溶液將其調整成出8〜9 。其次.,Μ醋酸乙酯將水相 萃取。最後,將有機相冼滌^乾堞及蒸發。 產率:理論值之71% 油狀,Rr<i : 0,55 (矽膠;二氛甲寧/乙酵= 9:1) CieHz〇H2〇2 (296.37) . 計算:C 72.95 Η 6.80 Ν 9.45 實測: 72.83 6.91 9.18 以下之化合物,可依與實施例Π類似之方式獲得。 5-(3-胺基苯基)_5-(吡啶-3-基)戊烯-5-酸甲酷 樹脂狀,Rr值:0.58 (矽膠;二氣甲烧/乙酵= 20:1) ΟιτΗιβΝ2〇2 (282.34) -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公坌) 81.10.20.000 <請先Μ讀背面之注意事項再磺寫本頁) .裝. 訂. A6 _B6_ 五、發明説明(5紅) 計算:C 72 · 12 Η 6.43 Ν 9.92 實測: 72.29 6.55 9.70 7 -(3-胺基笨基)-7-(吡啶-3-基)庚酸-6-甲酯 樹脂狀,值:0.63 (矽膠;二氯甲烷/乙醇= 20:1)
Ci〇H22N2〇2 (310.40) 計算:C 73.52 Η 7.14 Ν 9.03 實測: 73.41 7.18 8.89 8-(3-胺基笨基)-8-(吡啶-3-基)辛酸-7-酸甲酯 油狀,1值:0.66 (矽膠;二氯甲烷/乙醇= 20:1) C2〇H24N2〇2 (324 . 44)* - 計算:C 74.05 Η 7.46 Ν 8.63 實測: 73.92 7.49 8.48
實施例I I I 6-(3 -甲胺基苯基)-6-(吡啶』3 -基)己烯-5-酸甲酯 a) N -乙醯基-3 -甲胺基笨基·•吡啶-3 -基甲嗣 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 首先,於84g之3-乙醯基胺基苯基吡啶-3-基甲酮溶於 600 ral二甲替甲釀胺所得之溶液中:分批加入冷卻中之 17g氫化納,随後再加入ml甲基碘。之後,在室溫下將 所得之混合物攪拌1小時,並藉由添加100 in丨水令反應混 合物分解。而後將溶劑抽除·並將所得之殘渣吸含於醋酸 乙酯中。之後,將所得之有機相洗滌、乾燥及蒸發。最後 ,將所得之殘渣Μ矽膠柱純化(洗提液:二氯甲烷/乙酵 (30:1))。 油狀,值:0.45 (矽膠;二氯甲烷/乙酵= 30:1) -36- 81.10.20,000 -(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) A6 B6 己烯-5-酸甲酯 基-3-甲胺基苯基 五、發明説明(35 ) C15H14N2O2 (254.29) 計算:C 70.85 Η 5.55 Ν 11.02 實測: 70.96 5.65 10.92 b) 6-(3-甲胺基苯基)-6-(吡啶-3-基) 依類於實施例Hb之方法,由N -乙醢 •吡啶-3-基甲嗣及4-羧基丁基溴化三苯基期製備,然後 再依類於實腌例IIC之方法酯化製得。 油狀* 1值:0.56 (矽膠;二氯甲烷/乙酵= 20: X),
CieHazNzOz (310.40) 計算:C 73.52 Η 7.14 Ν 9.03 實测: 73·53 7.20 8.84 實施例I V · 6-(3-胺基-4-甲基笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 a)4-甲基-3-硝基苯基•吡啶-3-基甲酮 請 先 閱 .讀 Λ 之 再 塡 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 首先,在冷卻至5〜10t:之22ml溏硫 的混合物中,分批式加入16.4g之4 -甲 基甲酮。然後,將所得之反應混合物在 ,並將其傾於冰上,並藉由添加濃氨水 K醋酸乙酷萃取有機相,Μ蒸發將其灌 ,以醋酸乙酯/環己烷=1:1之洗提液將 最後,將產物之部份蒸發,並Μ醋酸乙 之殘渣再结晶。 產率:理論值之60% C13H10N2O3 (242.24) 酸與16ml發煙硝酸 基苯基•吡啶-3-室溫下攪拌2小時 將其鹼化。而後, 縮,並利用矽膠柱 所得之殘渣純化。 酯/異丙醚將所得
I -37- 本紙張尺及適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 2耵公釐〉 81.10·20,000 五、發明説明(;6) Λ 6 Β6 計算:C 64·46 Η 4.16 Η 11.56 實測: 64.42 4.19 11.64 b) 3-乙醯基胺基-4-甲基苯基•吡啶-3-基甲嗣 首先,將12s之4-甲基-3-硝基苯基•吡啶-3-基甲萌溶 解於120 ml酿酸乙酯及15ml甲醇之混合物中,在添加2g 蘭尼鎳後,將所得之混合物在5〇υ下加氨3小時,氫氣壓 力為3.5 bar 。而後,將觸媒濾除,將濾液蒸發•並將所 得之殘渣吸含於30 ·1冰醋酸中。之後,將所得之溶V寐與 10 ml酺酸酐混合,並在室溫下攒拌1小時。_之,將所 得之反應混合物蒸發,並將所得之殘渣吸含於醱酸乙醅中 •然後M2N碳酸納溶液將其洗之。最後,將有櫬萃取液乾 燦、蒸發,並Μ酷酸乙酯/異丙醚將所得之殘渣再結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 產率:理論值之77% 溶點:92〜94t: C1BH14N2O2 (254.29) 計算:C 70 · 85 Η 5.55 Μ 11.02 實測: 70.77 5.6410.96 Μ下之化合物,係可依類於實腌例IVb之方式獲得。 3-乙醣基胺基-5-三氟甲基苯基•吡啶-3-基甲嗣 熔點128Ό (酿酸乙酯/異丙醚) C1BHi iF3N2〇2 (308.26) 計算:C 58.45 Η 3.59 Ν 9.09 實测: 58.42 3.72 9.10 -38- 訂 --—4 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 A6 B6
Q 五、發明説明(37) (請先閱請背面之注意事項再塡寫本頁) c) 6-(乙醯基胺基-4-甲基笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯 -5-酸 依實施例I b之方法製備。 產率:理論值之70% 熔點:177〜179T:(異丙醇/異丙醚) C2〇H22Nz〇3 (338.41) , 計算:C 70.99 Η 6.55 Ν 8.28 實測: 70.83 6.46 8.19 .裝- Μ下之化合物,係依類於賞施例IVc之方法製得。 6-(3-乙醣基胺基-5-三氟甲基苯基)-6-(吡啶-3-基)己稀 -5-酸 熔點:164°C (二氯甲烷) * C20H1SH2O3 (392.38) 計算:C 61 . 22 Η 4.88 Ν 7.14 實測: 61.17 4.79 7.05 d) 6-(3-胺基-4-甲基笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲 酯 依實施例Ic之方法製備 產率:理論值之92% 油狀,Rf值:0.34 (矽膠;二氯甲烷/丙酮= 9:1) C1QH22N2〇2 (310.40) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算:C 73.52 Η 7.14 Η 9.03 實测: 73.35 7.28 8.86 Μ下之化合物•係依類於實施例IV之方法製得。 -39- 81.10.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明(38 ) A6 B6 6-(3-胺基-5-三氟甲基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲 酯 油狀,值:0 . 46 (矽膠 Ci«HieN2〇2 (364.37) 計算:C 62.63 Η 5.26 實測: 62.55 5.24 實施例V 3-硝基-5-三氟甲基苯基 ;二氯甲烷/乙酵 Ν 7.69 7.72 吡啶-3-基甲酮 10 請 先 閱 而 之 事 項 再 塡 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先,在101g之5-三氟甲基苯基•吡啶-3-基甲嗣中, 依序小心加入400 ml漘硫酸、200 ml發煙硫酸及140 ml發 煙硝酸,添加時,糸内溫度不得超過351。而後·於室溫 下將反懕混合物攪拌12小時,然後再傾於3 k8冰上。之後 ,藉由添加50%氫氧化納溶液將反應溶液中和化,其間, 形成硝酸鹽沉澱。將此一沈澱吸濾收集,並予溶解於6N氫 氧化納溶液中。繼之,以醋酸乙酯將其水相萃取。而後, 將有機相萃取液乾烽及蒸發,獲得油狀之結晶。 產率:理論值之68% 熔點:182〜184C C13HvF3N2〇3 (296.20) 計算:C 52.71 Η 2.38 Η 9.46 實測: 52.56 2.45 9.55 實施例VI 4Ε-1-(5-(3-胺基苯基)-5-(吡啶-3-基)戊烯-4-基)四唑 a) 4E-5-(3-乙醯基胺基苯基)-5-(吡啶-3-基)戊烯-[4] -40 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 裝 訂 I 五、發明説明(3〔:) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 首先,在25. 5g 4-氰基丁基溴化三笨基戡及14 g特丁氧 化鉀懸浮於200 « i四氫呋喃所得之懸浮液中,於-40 下 加入12g之3-乙K基胺基苯基•吡啶-3-基甲嗣。而後, 在室溫下將混合物攪拌3小時,而後再添加50 el冰中令 反應混合物分解。繼之,K蒸發令混合物濃縮,並將所得 之殘渣吸含於水中,並以醋酸乙酯萃取之。然後,將有櫬 相蒸發處理,並將殘渣以矽膠柱,利用二氣甲烷/ ΖΓ,酵.= 40:1之洗提液將其纯化之。而後,將產物部份蒸發之,並 Μ醋酸乙酯/異丙醚系將殘渣再结晶。 產率:理論值之71% 熔點:144〜146Ό . C 1 9 Η 1 Θ Ν30 (305.38) 計算:C 74.73 Η 6.27 Η 13.76 實測: 74.57 6.14 13.59 b) 4E-l-(5-(3-乙釀基胺基笨基)-5-(吡啶-3-基)戊烯 -4-基)四唑 首先,將5.8s之4E-5-(3-乙釀基胺基苯基)-5-(吡啶 -3-基)戊烯-[4]臃及9.96S之三丁基疊氮化錫在300 m丨之 1N氫氧化納溶液將其有機相萃取。之後,Μ醣酸乙酯將水 相洗之,並藉添加檸樺酸將其出值調整於4〜5。而後,將 所形成之沈澱物吸滤收集,並以水洗之,最後再予乾埭。 產率:理論值之83% 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 背 之 事 項 再 寫 本 頁 裝 訂 ^8816 A6 B6 五、發明説明OfC ) 熔點:174〜1751C CiSH2〇NeO (348.41) 計算:C 65.50 Η 5.79 實測: 65.39 5.86 Ν 24.12 23.96 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c) 4Ε-1-(5-(3-胺基苯基)-5-(吡啶-3-基)戊烯-4-基)四 唑 · 首先,將5.7g2 4E-l-(3-乙皤基胺基笨基)-5-(吡啶 -3-基)戊烯-4-基)四唑,置於4N鹽酸中在60"C下加熱,5,小 時。然後,藉由添加碳酸氫納將該反懕溶液中和,並再藉 由添加檸樺酸將其出調整為4〜5。而後,以二氛甲烷/甲 酵= 4:1將其水相予以萃取,並以飽和氯化納溶液將有機 相洗滌之,然後再予乾燥,並藉蒸發予Μ濃縮。‘ 產率:理論值之91% 油狀,值:0 . 49 (矽膠RP8 ; 5¾氯化納溶液/甲酵= 4:6) CiyHieNe (306.37) 計算:C 65.65 Η 5.92 Ν 27.43 實測: 66.53 6.04 27.21 實施例1 5Ε-6-(4-(2-氟基-3-環己基-胍基)笨基-6-(吡啶-3-基) 己烯-5-酸 a) 5E-6-(4-氰基亞胺基-苯氧基亞甲基醢胺基)笨基 -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 首先,將11.4g二苯氧基亞甲基胺腈(J. Heferoc. 42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 請 先 閱 背 面 事 項 再 塡 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 ____B6__ 五、發明説明(Μ ) Chem. 19, 1205 (1982))及 15g 之 5E-6-(4-(胺基笨基) -6-(吡啶-3 -基)己烯-5-酸甲酯溶解於250 m丨異丙醇中, 並在室溫下予以播拌6小時。而後,將形成之沈澱物吸薄 收集之,並Μ乙醚洗之。 產率:理論值之δ7% 〇2βΗ24Ν4〇3(440.50) * 計算:C 70.89 Η 5.49 Κ 12.77 霣測: 70.67 5.51 1 2.50 :' b) 5E-6-(4-(2-氰基-3-環己基-胍基)苯基)-6-(吡旋 基)己稀-5-酸 首先,將2.2g 5E-6-(4-(氰基亞胺基-苯氧基亞甲基胺 基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯,在40· ml異丙酵 中回流2小特。而後,將仍然為熱之反應混合物過滅’ ^ 將濾液於40〜50t:下與6 ml之2Ng氧化納溶液混合’ $後 再於40〜50Ρ下攪拌2小時。之後,將反應溶液蒸發之’ 並將殘渣吸含於水中。繼之,將形成之水相以醅酸21 滌,並藉添加檸樺酸將其調整成由4〜5 。之後, 乙酯將水相萃取,然後再Μ水洗滌有機萃取物,並 及蒸發。最後,以醸酸乙酯/異丙酵將殘渣再结晶° 產率:理論值之40% 熔點:145〜147Ό C25H2eN5〇2 (431.54) 計算:C 69 · 58 Η 6.77 Ν 16.23 實測: 69.53 7.01 15.98 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·
,ΤΓ. I 考- -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 A6 _ _ B6 五、發明説明(θ) Μ下之化合物,係依‘類於霣施例1之方法製得 (1) 5Ε-6-(4-(2 -氰基-3-環丙基-胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烷-5-酸 熔點:118t:(醋酸乙酯/異丙酵) C22H23H5O2 (389.46) 計算:C 67.85 Η 5.95 Ν 17.98 - 實测: 67.61 6.04 17.59 (2) Ε/Ζ-6-(4-(2-氰基-3-環丙基-1-甲基-胍基)苯*), -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 起始原料:6-(4-甲胺基笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲醏;最終產物係藉曆析柱於矽膠上由二氯甲稀/乙酵 =2 0 :1 純化) ’ 泡狀,Rr值:0.25 (矽膠;二氛甲烷/乙酵= 20:1) 〇23ΗζβΝβ〇2 (403.49) 計算:C 68.47 Η 6. 25 Ν 17.36 實測: 68.24 6.40 17.52 實例施2 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-羥基-1,卜二甲基乙基)胍基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 a) 5E-6-(3-(氰基亞胺基-笨氧基亞甲基胺基)苯基) -6-(¾咱-3-基)己稀-5-酸 首先,將8.4g二笨氧基亞甲基胺腈及l〇.5g 5E-6-( 3-胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯’溶於100 1異丙酵中*並在室溫下攪拌5小時。而後’將反應混合 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •ΤΓ·. 2 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(43 ) 物蒸發之,並將所得之殘渣以矽膠柱純化·洗提液為二氯 甲烷/乙酵=40 : 1。 產率:理論值之86% 樹脂狀,Rf值:0.61 (矽膠;二氯甲烷/乙酵= 20:1) C2eH24N4〇3 (440.50) 計算:C 70. 89 Η 5.45 Ν 12.72 * 實測: 70.68 5.60 12.79 Μ下之化合物,係依類於實施例2a的方法製得。 , (1) 5E-6-(3-(氰基亞胺基笨氧基亞甲基醣胺基)-4-甲基 苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 熔點:147〜14910 (醋酸乙酯/異丙醚) C27H2eN4〇3 (454.53) ‘ 計算:C 71.35 Η 5.77 Ν 12.33 實測: 71.19 5,92 12.26 (2) 5Ε-6-(3-(氰基亞胺基苯氧基亞甲基醯胺基)-5-三氟 甲基笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 熔點:148〜149¾ (乙醚) C27H23F3N4〇3 (508.5) 計算:C 63.78 Η 4.56 Ν 11.02 實测: 63.67 4.61 11.11 b) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(2-羥基-1,卜二甲基乙基)胍基) 苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 首先,將2.2g 5E-6-(3-(氰基亞胺基苯氧基亞甲基胺 基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯及2 »1之2-羥基 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 (諳先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A 6 _B6_ 五、發明説明(岵) -1,卜二甲基乙基胺,在22 ml異丙酵中回流6小時。然後 ,將仍然熱之反應混合物過濾,並於50 C下將其與15 ml 之2N氫氧化納溶液混合。繼之,將反應溶液於50¾攪拌1 小時,然後再藉蒸發予以湄縮之,並將殘渣吸含於水中。 緬之,酸乙酷將水相洗滌之,然後藉由添加檸檬酸將 其調整成出4〜5 。之後,以醋酸乙酯將水相萃取,並將 有機萃取的乾煉及蒸發。而後*以矽膠柱將殘渣純化,洗 提液為二氛甲烷/乙酵=19:1。最後,將產物部分蒸,發,, 並Μ醋酸乙酯/異丙醚將所得之殘渣再结晶。 產率:理論值之13% 熔點:155它(分解) 〇23Η37Ηβ〇3 (421.50) · 計算:C 65.54 Η 6.46 Ν 16.62 實测: 65.57 6.36 16.41 Μ下之化合物,係依類於實施例2之方法製得。 (1) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(2-苯基乙基)脏基)苯基)_6_(1% 喷-3-基)己稀_5 -酸 熔點:164¾ (分解,水/異丙酵) C27H27H5O2 (453.50) 計算:C 71.50 Η 6.00 Ν 15.44 實测: 71.34 6,13 15.26 (2) 5Ε-6-(3-(2-氰基亞胺基-(4-苯基哌嗯_卜基)亞甲基 胺基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:125¾ (分解,水/異丙酵) -46 - 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297 ^ ) --------- 81.10.20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) Γ裝. --—4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(λ5 ) C2aH3〇Ne〇2 (494.61) 計算:C 70.42 Η 6.11 Ν 16.99 實測: 70.20 5.99 17.19 (3 ) 5 Ε - 6 - ( 3 -(氰基亞胺基-(4 -笨基哌啶-:!-基)亞甲基胺 基)苯基)-6-(吡啶-卜基)己烯-5-酸 熔點:1191C (分解,水/異丙酵) * C30H31NBO2 (493.60) 計算:C 73.00 Η 6.33 Ν 14.19 , 實測: 72.73 6.25 14.05 (4) 5£-6-(3-(氰基亞胺基-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)亞 甲基胺基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:194t:(分解,水/異丙酵) ‘
Cza.Η ztNbOz (465.60) 計算:C 72.24 Η 5.85 Ν 15.04 實測: 72.06 5.97 14.94 (5) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(印滿-2-基)胍基)苯基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:132 C (分解,酷酸乙酯) C 2 8 Η 2 T Nb〇2 (465.60) 計算:C 72.24 Η 5.85 Ν 15.04 實測: 72.07 5.88 14.82 (6) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環丙基-胍基)笨基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 熔點:125C (分解) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81*10.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. ,π, A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(½ ) C22H23N502 (389.50) 計算:C 67,85 Η 5.95 Ν 17.98 實測: 67.62 5.90 17.74 (7) 5Ε-6-(3-(氰基亞胺基-哌啶-1-基亞甲基胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:1971C (分解,水/異丙酵) * C24H27N5〇2 X 0.5 H2〇 (417.51) 計算:C 67.58 Η 6.61 Ν 16.42 二, 實測: 67.72 6.72 16.21 (8) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-持丁基胍基)笨基)-6-(吡啶- 3-基)己烯-5-酸 熔點:150〜151C (分解,乙醇/異丙醚) " C23H27NB〇2 (405.50) 計算:C 6δ.12 Η 6.71 Ν 17.27 實測: 67.94 6.78 17.08 (9) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環己基胍基)苯基)-6-(吡啶- 3-基)己烯-5-酸 熔點:156它(分解,醋酸乙酯/乙醚) C2BH2eNs〇2 (431.54) 計算:C 69.58 Η 6.77 Η 16.23 實測: 69.38 6.80 16.06 (10) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環戊基胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 熔點:136t:(分解,酺酸乙酯/乙醚) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(2L0 X 297公釐) 81.10.20,000 -----------------------Γ裝-------訂---!—祿1 ·(請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) A6 B6 五、發明説明(f ) C24H2yNB〇2 (417.51) 計算:C 69.04 Η 6.57 Ν 16.77 實測: 68.96 6.48 16.61 (11) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-異丙基胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己稀-5-酸 熔點:186勺(分解,醋酸乙酯/乙醚) * C22H2BNB〇2 (391.47) _ 計算:C 67.50 Η 6.44 Ν 17.89 實測: 67.31 6.50 27.71 (12) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(ex〇-原冰 Μ-2-基)胍基)笨基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:172〜1731C (分解,異丙酵/異丙醚)’ C2eH2aNB〇2 (443.55) 計算:C 70.41 Η 6.60 Ν 15.79 實測: 70.50 6.63 15.63 (13) 5Ε-6-(3-(氰基亞胺基-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-亞 甲基胺基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:138C (分解,醋酸乙酯/異丙醚) C2eH31NB〇2 (445.56) 計算:C 70.09 Η 7.01 Ν 15.72 實測: 69.98 7.10 15.59 經部中央標準局员工消費合作社印製 (14) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-三甲基甲矽烷基甲基胍基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:9210 (分解,醋酸乙酯/乙醚) -49- 81.10.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 本紙張尺渡適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(吣) C23H2eN5〇2Si (435.60) 計算:C 63.42 Η 6.71 Ν 16.08 實測: 63.23 6.80 15.87 (15) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(吡啶-3-基甲基)胍基)笨基) -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:125〜126¾ (醋酸乙酯/異丙醚) 、 C2SH24Ne〇2 (440.51) 計算:C 68 17 Η 5.49 Ν 19.08 :;. 實測: 67.96 5.52 18.93 (16) 5E-6-(3-(2-氰基-3-(l,l,3,3-四甲基丁基)胍基)苯 基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:170¾ (分解,醋酸乙酯/異丙醚) . C2vH3sN5〇2 (461.61) 計算:C 70.25 Η 7.64 Ν 15.17 實測: 70.25 7.73 15.12 (17) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-羥基-1-甲基-2-笨基乙基) 胍基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:152〜153t:(酿酸乙酯/異丙醚〉 C 2 s Η 2 0 Νβ〇2 (483.57) 計算:C 69 · 55 Η 6.05 Ν 14.49 寊測: 69.43 6.16 14.38 (18) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-羥基-卜苯基乙基)胍基)苯 基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 泡狀,1U值:0.33 (二氯甲烷/乙酵= 19:1) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝, A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明糸9 ) 〇2τΗ2?Νβ〇3 (469.54) 計算:C 69.07 Η 5.80 Ν 14.92 實测: 68.98 5 . 87 1 4.80 (19) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-甲基-3-異丙基胍基)笨基) -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:168t:(醋酸乙酯/異丙酵) 、 C23H2yNB〇2 (405.50) 計算:C 68.13 Η 6.71 Ν 17.27 .::, 實測: 68.03 6.74 17.33 (20) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-苄基胍基)苯基)-&-(吡啶-3-基 )己烯-5-酸 熔點:138〜14010 (醋酸乙酯/特丁基甲基醚〆 C2eH2BN5〇2 (439.52) 計算:C 71.05 Η 5.73 Ν 15.93 實測: 71.04 5.76 15.94 (21) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基)胍基)笨基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:129C (分解,醋酸乙酯/異丙醚) C23H2rNB〇2 (405.50) 計算:C 68.13 Η 6.71 Κ 17.27 實測: 68.03 6.72 17.08 (22) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-新戊基胍基)笨基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 熔點:115〜116C (_酸乙酯/特丁基甲基醚) -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐〉 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之:4意事項再域'寫本頁) .—裝 — Γ 2938ίβ Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(5〇 ) C24H2aN5〇2 (419.53) 計算:C 68.71 Η 6.97 Ν 16.69 實測: 68.53 7.07 16.53 (23) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-戊基胍基)笨基)-6-(吡啶-3-基 )己烯-5-酸 熔點:140〜142*C (酸酸乙酯/異丙酵) , C2UB〇2 (419.53) 計算:C 68.71 Η 6.97 Η 16.69 :; 實测: 68.59 7.11 11.63 (24) 5E-6-(3-(2-氰基-3,3-二甲基胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 依實施例2b之方式,在彈管中與二甲胺反應製得。 熔點:194¾ (醋酸乙酯/異丙醚) C2iH23N5〇2 (377.45) 計算:C 66. 83 Η 6.14 Ν 18.55 實測: 66.63 6.25 18.38 (25) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-甲基胍基)笨基)-6-(吡啶-3-基 )己烯-5-酸 依實施例2b之方式,在彈管中與二甲胺反應製得。 熔點:120t:(賭酸乙酯/異丙酵) C2〇H21H5〇2 (363.42) 計算:C 66.10 Η 5.82 Η 19.27 實测: 66.00 5.98 19.35 (26) 5Ε-6-(3-(2-氰基胍基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯 52 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐〉 8L10.20.000 請 先 閲 面 之 事 項 再 塡 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,Λ(; Βι; 五、發明説明(51 ) -3-酸 首先•將2.2g之6-(3-(2 -氰基亞胺基-笨氧基亞甲基胺 基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯及4.5g之碳酸銨 ,置於40 in 1甲酵中,在室溫下攪拌72小時。然後,將反 應混合物蒸發之,並將殘渣置於異丙酵中藉由添加氫氧化 納溶液予皂化,即如實施例2b。 * 熔點:174¾ (醋酸乙_ /異丙酵) CiSHieN502 (349.39) . 計算:C 65·32 Η 5.48 Ν 20.04 實测: 65.17 5.53 19.87 (27) 5Ε-6-(3-(氟基亞胺基-嗎啉-卜基亞甲基胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 ' 熔點:189C (水/異丙酵) C23H25N5〇3 (419.49) 計算:C 65,86 Η 6.01 Η 16.70 實測: 65.88 5.96 16.53 (28) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(2-二甲胺基乙基)胍基)笨基 )-6-(阳;喷_3-基)己稀-5-酸 泡狀,Rr值:0.28 (二氯甲烷/甲酵= 9:1) C23H28Ne02 (420.51) 計算:C 62.94 Η 6.90 Η 19.17 賁測: 62.74 6.76 18.96 (29> 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環己基甲基胍基)苯基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸 而>f--:^卢項再填寫本頁) -裝, *ϊτ. 本紙張尺度適用中國國家標準(CN\S)甲4規格(210 X 297公坌) 經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣 A(i Rti 五、發明説明(52 ) 熔點:111 t:(醋酸乙酯/異丙酵) C2eH31N5〇2 X 0.5醋酸乙酯 U45.57) 計算:C 68 · 69 Η 7.20 Ν 14.30 實測: 68.55 7.28 14.41 (30) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(3-甲基 丁基)胍基)苯基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5-酸 , 熔點:108¾ (分解,醋酸乙酯/特丁基甲基醚) C24H2eNB〇2 (419.53) 計算:C 68 . 71 Η 6.97 Η 16.69 賁測: 68.67 7.09 16.73 (31) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-甲氧基胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 · 熔點:118¾ (分解,醋酸乙酯/異丙醇) C2〇H2iNb〇3 (379.42) 計算:C 63.31 Η 5.58 Ν 18.46 實測: 63.19 5.53 18.28 (32) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-甲氧基-3-甲基胍基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:116t:(醋酸乙醅/異丙醚) C 2 1 Η 2 3 Nb〇3 (397.45) 計算:C 64.11 Η 5.89 Ν 17.80 實测: 64.21 5.85 17.62 (33) Ε/Ζ-5-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基)胍基)苯基)-5-(吡啶-3-基)戊-4-酸 -------------------^------裝------訂------^ 「.;;「:而,/-4』卜"'〔再場寫本頁) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CIS'S)甲4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(53) 熔點:1891 (醋酸乙酯/異丙醚) C22H25N5O2 (391.47) 計算:C 67.50 Η 6.44 Ν 17.89 實測: 67.31 6.48 17.79 (34) Ε/Ζ-5-(3-(2-氰基-3-特丁基胍基)笨基)-5-(吡啶 -3-基)戊烯-4-酸 * 熔點:146〜148C (醋酸乙酯/異丙酵) C22H25NBO2 (391.47) -, 計算:C 67.50 Η 6.44 Ν 17.89 實測: 67.32 6.50 17.68 (35) 6Ε-7-(3-(2-氰基-3-環丙基胍基)苯基)-7-(吡啶 -3-基)庚烯-6-酸 ‘ 泡狀,值:0,24(矽膠;二氮甲烷/乙酵= 20:1) C23H25HSO2 (403.49) 計算:C 68.47 Η 6.25 Ν 17.36 實測: 68.40 6.39 17.20 (36) 6Ε-7-(3-(2-氰基-3-環己基胍基)笨基)-7-(吡啶 -3-基)庚烯-6-酸 泡狀,值:0.26(矽膠;二氛甲烷/乙酵= 20:1) 計算:C 70.09 Η 7.01 Ν 15.72 實测: 70.17 7.05 15.52 (37) 6Ε-7-(3-(2-氰基-3-特丁基胍基)苯基〉- 7-(吡啶- 3-基)庚烯-6-酸 熔點:96υ (酷酸乙酯/異丙醚) -:填.1'本頁) —裝· *1Τ. -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明() C24.H29Ns〇2 (419.53) 計算:C 68.71 Η 6.97 Ν 16.69 實测: 68.54 7.08 16.44 (38) 7Ε-8-(3_(2 -氰基- 3- (2-甲基丙基)胍基)笨基)-8-( 吡啶-3-基)辛烯-7-酸 泡狀,1值·· 0.62(矽膠;二氯甲烷/乙酵= 9:1) C25H31NBO2 (433.55) 計算:C 69.26 Η 7.21 Ν 16.15 :V . 實測: 69.14 7.30 15.99 (39) 7E-8-(3-(2-氰基-3-特丁基胍基)苯基)-8-(吡啶 -3-基)辛烯-7-酸 熔點:136〜138Ό (酷酸乙酯) . C25H3iNb〇2 (433.55) 計算:C 69.26 Η 7.21 Η 16.15 實測: 69.04 7.15 16.17 (40) Ε/Ζ-6-(3-(2-氰基-3-環丙基-1-甲基胍基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:158〜160C (醋酸乙酯/異丙酵) C23H2BN5〇2 (403.49) 計算:C 68.47 Η 6.25 Ν 17.36 實测: 68.34 6.25 17.26 (41) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環丙基腿基)-4 -甲基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:1 5 6〜1 5 8 TC (醋酸乙酯/二異丙醚) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) f 4規格(210 X 297公釐) m; 經濟部中央標準居員工消費合作社印製 五、發明説明(ς5 ) C25H2eNB〇2 (431.54) 計算:C 69.58 Η 6.77 N 16.23 實測: 69.39 6.93 16.29 (42) 5E-6-(3-(2-氰基-3-新戊基胍基)-4-甲基笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:148〜14910 (醋酸乙酯/異丙醚) * C25H3iN5〇2 (433.55) 計算:C 69.26 Η 7.21 Η 16.15 .:, 實測: 69.08 7.33 16.24 (43) 5Ε-6-(3-(2-氟基-3-丙基胍基)-4 -甲基苯基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:169〜171¾ (醋酸乙酯/異丙醚) ’ C23H27N5〇2 (405.50) 計算:C 68.13 Η 6.71 Ν 17.27 實測: 67.95 6.87 17.24 (44) 5Ε-6-(3-(3-特丁基-2-氰基胍基)-4 -甲基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:127〜12910 (醋酸乙酯/異丙醚) C24H2eH5〇2 (419.53) 計算:C 68 · 71 Η 6.97 Ν 16.69 實測: 68.56 7.05 16.84 (45) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環戊基胍基)-5-三氟甲基苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:152t:(醋酸乙酯/異丙醚) 1. Lr-''•^.-」.::而g:寫本I) 本紙張尺度適用中國國家If準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1我 _ H(i 五、發明説明C 56 ) C2SH2eF3NB〇2 (485.51) 計算:C 61 .85 Η 5.40 N 14.42 實測: 61.73 5.50 14.48 (46) 5E-6-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基)胍基)-5-三氟甲基 笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:164C (醋酸乙酯) ? C2AH2eF3N5〇2 (473.50) 計算:C 60.88 Η 5.53 Ν 14.79 ';; 實測: 60.69 5.47 14.88 (47) 5Ε-6-(3-(2 -氰基- 3- (e){〇-原冰 Η -2 -基)胍基)-5 -三 氟甲基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:144〜145¾ (醋酸乙酯) ' C2vH2aF3NB〇2 (511.55) 計算:C 63 · 39 Η 5,42 Ν 13.69 實測: 63.25 5.49 13.58 (48) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環庚基胍基)苯基)-6-(吡啶- 3-基)己烯-5-酸 熔點:178¾ (分解,醋酸乙酯/異丙醚) C2eH3iHB〇2 (445.57) 計算:C 70.09 Η 7.01 Ν 15.72 實测: 69.96 7.08 15.52 (49) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環辛基胍基)苯基)-6-(吡啶- 3-基)己烯-5-酸 熔點:154t:(分解,醋酸乙酯/異丙醚) -裝- -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) Λ 6
五、發明説明)
Ca?H33N5〇2 (459.59) 計茸:C 70.56 Η 7.24 Ν 15.24 鸾_: 70.39 7.18 15.14 (5〇)5Ε-6-(3-(3-(金剛烷-1-基)-2-氰基胍基)笨基)-6-( %啶、3-基)己烯-5-酸 培點:148^:(分解,異丙酵/水) *
CzaH33HB〇2 (483.61) 計算:C 72.02 Η 6.88 Ν 14.48 實测:71.86 6.85 14.45 寶跑例3 6-(3-(2-氰基-3-異丙基胍基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己酸 a)6-(3-乙醣基胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己酸’ 首先,將9.75g之6-(3-乙醢基胺基苯基)-6-(吡啶-3-溶於3 3ml之1H氫氧化納溶液中*在添加lg之10X鈀/ &後’在室溫及5bar氳氣壓力下將其加氫1小。然後,將 ®媒濾除•並藉添加檸檬酸將濾液調整成出4〜5*再藉蒸 發使其濃縮。繼之,以甲酵/乙酵(9:1)將殘渣煎三次。之 後’將合併之有機萃取物蒸發,並將殘渣Μ矽膠柱純化, 洗提液為二氣甲烷/甲酵=19:1。 產率:理論值之73Χ 泡狀:Rr值:0.72(矽膠;二氯甲烷/甲酵=9:1)
CiaHazNzOa (326.40) 計算:C 69.92 Η 6.79 Ν 8·58 實测:69.70 6.72 8,43 -59- 本紙張Μ適财關家料(CNS>甲4規格(21G χ 297公货) "M^psv#4"本頁) -裝, *lr. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λβ Fit; 五、發明説明(58 ) b>6-(3-胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己酸甲酯 首先,將6.9g之6-(3 -乙醯基胺基苯基)-6-(吡啶-3-基 )己酸,在40 ml之9N甲酵化鹽酸中,於室溫下攪拌2 4小時 。而後,將反懕溶液蒸發之|將殘渣吸含於水中*並藉添 加碳酸納將其鹼化。而後,以醋酸乙酯將其水相萃取,並 以水洗滌其有機萃取物,最後將其乾煉及蒸發。 產率:理論值之81¾ 油狀,值·.0.52(矽膠;二氯甲烷/乙酵=19:1) V . C18H22N2〇2 (298.38 ) 計算:C 72.46 Η 7.43 Ν 9.39 實測: 72.28 7.58 9.23 c) 6-(3-氰基亞胺基-笨氧基亞甲基胺基)笨基)-6-(吡啶 -3 -基)己酸甲酯 首先,將5.Is之6-(3-胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己酸 甲酯及4.lg之二苯氧基亞甲基胺氰於130ml之異丙酵中, 於室溫下播拌4日。然後,將反應混合物蒸發之,並將殘 渣Μ矽膠柱純化,洗提液為二氯甲烷/乙酵=19:1。 產率:理論值之91% 樹脂狀,Rf值:0.54(矽膠;二氛甲烷/乙酵=19:1) C2eH2eH4〇3(442.52) 計算:C 70.57 Η 5.92 Ν 15.66 實测: 70.41 6.03 15.68 d) 6-(3-(2-氰基-3-異丙基胍基)苯基- 6-(吡啶-3-基)己酸 'ν"^ν.';;;"而.-:ίϋν,η再塡寫本 I) -裝_ *1T. -60- 本紙張尺度適用中國园家標準(CIS\S)甲4規格(210 X 297公坌) A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印焚 五、發明説明(5C ) 首先,將3.lg之6-(3-氰基亞胺基-笨氧基亞甲基胺基 )苯基)-6-(吡啶-3-基)己酸甲酯及5 ml之異丙胺,置於 50ml異丙酵中回流3小時。然後,於501下將l〇ml之2N氫 氧化納溶液添加於其中,並於此一溫度下將反應溶液播拌 30分鐘。而後,將其蒸發之,並將殘渣吸含於水.中,Μ醋 酸乙酯將其洗之。猶之,藉由添加檬樣酸將其水相調整成 出4〜5,並將形成之沈澱物吸濾收集,以醋酸乙酯/異丙 酵將其再结晶。 二- 產率··理論值之64»! 熔點:168〜169υ C22H2vNs〇2 (393.49) 計算:C67.15 Η 6.92 Ν 17.80 · 實测: 67.12 6.95 17.87 Μ下之化合物*係依類於賓施例3之方法製得。 6-(3-(2-氰基-3-特丁基胍基)苯基- 6-(吡啶-3-基)己酸 熔點:1421〇(_酸乙酯/異丙醇) 〇23Η2βΝε〇2 (407 . 51) 計算:C 67,79 Η 7.17 Ν 17.19 實測: 67.62 7.25 17.07 賁施例4 5Ε-6-(3-(Ν-新戊胺基-2-硝基乙撐胺基)笨基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 a)5E-6-(3-(l-甲硫基-2-硝基乙撐胺基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) I.丨裝. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局ΚΚ工消費合作杜印製 五、發明説明(60) 首先,將3g之5E-6M3-胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯 -5 -酸甲酯及1.65g之1,1-雙(甲硫基)-2 -硝基乙烯在 50ml異丙酵中回流20小時。然後,將反應混合物濾除,並 藉蒸發將»液濃縮*之後,再將殘渣以矽膠柱純化,洗提 液為二氯甲烷/乙酵=30:1。通之,將產物部份蒸發之,並 藉由第三個丁基甲基醚將其殘渣予K再结晶* 產率:理論值之63X 熔點:8 41: :;- C2iH23N3〇4S (393.49) 計算:C 61.00 Η 5.61 Ν 10.16 S 7.75 實測: 60.99 5.52 10.23 7.62 b)5E-6-(3-U_新戊胺基-2-硝基乙撐胺基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 首先,將2.1s之5Ε-6-(3-(1-甲硫基-2-硝基乙撐胺基 )笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯及2.4ml之新戊胺在 2 0ml異丙酵中回流5小時。然後,在60C下將反應混合物 與10ml之2N氫氧化納溶液合併,並於此一溫度下攢拌30分 鐘。之後,將反應溶液蒸發,並將殘渣吸含於水中,將其 水相Μ醋酸乙酯洗之。繼之,藉由添加檸樣酸將其調整成 由4〜5*並Μ88酸乙酯將其洗之。最後,將其有機萃取物 蒸發,並Μ水/異丙酵將殘渣再结晶。 熔點:190〜191¾ C24H3〇H山(438.53) 計算:C 65. 73 Η 6.90 Ν 12.78 ·(請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) I--裝. 訂. 本紙張尺·度適用中國國家標準(CNS>甲4規格(210 X 297公货> 81.10.20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(61 ) 實測: 65.62 6.98 12.61 Μ下之化合物_,係依類於實施例4之方法製得。 5Ε-6-(3-(1-環己胺基-2-硝基乙撐胺基)笨基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸 熔點:155〜157t:(醋酸乙酯/異丙酵) C25H3〇N4〇4 (450 . 54) ^ 計算:C 66.65 Η 6.71 Η 12.44 實测: 66.61 6.71 12.39 二" 實施例5 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基- (2-甲基丙胺基)乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 a) 5E-6-(3-(2,2 -二氰基-1-甲硫基乙撐胺基)苯‘基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 首先,將13.4g之5E-6_(3-胺基戊基)-6-(吡啶-3-基) 己烯-5-酸甲酯及7.7g之2,2-二氰基-1,卜雙(甲硫基)乙 烯在130ml異丙酵中回流6小時。而後,將反應混合物蒸發 之,並Μ醋酸乙酯/異丙醚將所得之殘渣再结晶。 產率:理論值之45¾ 熔點:125〜127 t: C23H2ZN4〇2S (418.51) 計算:C 66.01 Η 5.30 Η 13.39 S 7.66 實測: 65.97 5.27 13.49 7.66 b) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(2-甲基丙胺基)乙撐胺基)苯 基)-6-(%唯-3-基)己稀-5-酸 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝— Γ 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 經濟部中央標準局WK工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(62) 首先,將4 g之5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-甲疏基乙撐胺基 )苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯及10·1之2-甲基丙 胺,在80ml異丙酵中回流4小時。而後,將反應混合物 40 t:下與10m I之2N氫氧化納溶液合併,並於此溫度下攪拌 1小時。繼之,將其蒸發*將形成之殘渣吸含於水中*並 Μ醋酸乙酯將其洗之。洗滌後,藉由添加檸檬酸將其水相 調整成出4〜5。而後,藉由蒸發將有機萃取物濃縮,並Κ 矽膠柱將形成之殘渣純化,洗提液為二氣甲烷/乙酵. =29:1 〇
產率:理論值之68X 泡狀,值:0.48(矽膠;二氛甲烷/乙酵=19:1) CzbH2tH5〇2 (429.52) * 計算:C 69.91 Η 6.34 Ν 16.30 實測: 69.70 6.23 16.15 Μ下之化合物,係依與實施例5類似之方法製得。 (1) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-異丙胺基乙攆胺基)苯基 )-6-(¾桂-3-基)己嫌-5-酸 熔點:16 4〜1651 (_酸乙酿/乙醚) C24H2BHB〇2 (415.49) 計算:C 69.38 Η 6.06 Ν 16.86 實测: 69.22 6.11 16.68 (2) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-(3-甲基丁胺赛)乙揮胺基)笨 基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:139t:(醋酸乙酿/異丙醚) -64- 本紙張>^度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 ------------------------裝 1-----訂.---.--- 據 . ί - (請先閲請背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局工消費合作社印製 五、發明説明(63 ) 〇2βΗ2βΝβ〇2 (443.55) . 計算:C 70.41 Η 6.59 Η 15.79 實測: 70.47 6.72 15.61 (3) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-卜環戊胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:1501C (醋酸乙酯/異丙醚) 〇2βΗ27Ηβ〇2 (441.53) - 計算:C 70.73 Η 6.16 Η 15.86 實測: 70.55 6.27 15.90 (4) 5Ε-6-(3-(2,2 -二威基-卜新戊胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:116Ό (醋酸乙酯/異丙醚) CzeHzeNeOz (443 . 55) 計算:C 70·41 Η 6.59· R 15.79 實測: 70.29 6.63' - 15.65 (5) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-環丙胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:173 1C (醋酸乙酯/转丁基甲基醚) C24H23N5〇2 (413.48) 計算:C 69.72 Η 5.61 Ν 16.94 «測: 69.57 5.77 17.05 (6) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-苄胺基乙撐胺基)笨基)-6-( 吡啶-3 -基)己烯-5 -酸 熔點:1 5 4 Ό (異丙醇/水) -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) -裝. 訂. 線. ^03816 A6 __B6_ 五、發明説明(64 ) 〇2βΗζ5Νβ〇2 (463.54) _ 計算:C 72.55 Η 5.44 Ν 15.11 實測: 72.42 5.59 15.02 (7) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-丙胺基乙撐胺基)苯基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:116Ό (醋酸乙酯/異丙醚) 〇24.Ηζ5Νβ〇2(415.4 9) 計算:C 69.38 Η 6.06 Ν 16.86 實測: 69.25 6.13 16.77 (8) 5Ε-6-(3-(2,2-二槭基-1-甲胺基乙撐胺基)笨基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5-酸 製備時,係依類於實施例5b之方法,與甲胺在彈管中反 應而製得。 熔點:178¾ (醋酸乙酷)· ’ C22H2iNb〇2 (387.44) - 計算:C 68.20 Η 5.46 Ν 18.08 實測: 68.10 5.58 18.12 (9) 5E-6-(3-(2,2-二氰基「卜二甲胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 製備時,係依與實施例5b類似之方法*與二甲胺在彈管 中反懕而製得。 經濟部中央標準局3工消费合作社印製 熔點:147¾ (醏酸乙酯) C23H23Kb〇2 (401.47) 計算:C 68.81 Η 5.77 Ν 17.44 -66- 81.10.20,000 Λ請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) A6 B6 經¾部中央標準局®:工消費合作社印¾ 五、發明説明必5 ) 實測: 68.75 5.83 17.28 (10) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-( exo-原冰片-2-基胺基)乙 撐胺基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:154〜156¾ (特丁基甲基醚) 〇2βΗ2θΝ5〇2 計算:C 71.93 Η 6.25 Ν 14.98 實測: 71.816.31 .14.87 (11) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-3^辛胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:167〜169它(醅'酸乙酯) CzsH33N5〇2 (483.61) 計算:C 72.02 Η 6.80 Ν 14.48 實測: 72.00 6.94 14.40 (12) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-卜環庚肢*乙撐胺基)苯基 )-6 -(吡啶-3 -基)己烯-5 - '酸·— 熔點:140〜1421:(酿酸乙酯) 〇2βΗ3ΐΝβ〇2 (469.59) 計算:C 71.62 Η 7.07. Ν 14.91 實測: 71.49 7.16 14.84 (13) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-卜環戊胺基乙撐胺基)-5-三氟 甲基笨基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:118¾ (醋酸乙酷/異丙醚) C27H2eF3NB〇2 (509.54) 計算:C 63.65 Η 5.14 Ν 13.74 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝, .ΤΓ, .線. 五、發明説明(66) A6 B6 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 實測: 63.50 5.25 13.57 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-特丁胺基乙撐胺基)笨基)-6-(% 咱-3-基)己稀-5 -酸 首先,將2.1s之5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-甲硫基乙撐 胺基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯,溶於l〇〇ml二 氣甲烷中。然後,將1.9g之3-氯過苯甲酸添加於其中, 並將所得之混合物在室溫下播1小時。而後《將反應混合 物與10ml特丁胺合併,並於室溫下再攢拌12小時。繼之, 將反應混合物水洗,並予蒸發,而後再將形成之殘渣吸含 於20ml之乙醇及20ml乏1N氫氧化納溶液中,然後再予加熱 至50¾達3小時。繼之,將反應溶液蒸發,將所得之殘渣 吸含於水中,然後再Μ醋酸乙醋洗之。之後,藉著添加檸 樣酸將水相調整成出4〜5,並再Κ醋酸乙酯萃取之。而後 ,將有機相蒸發之,並Μ矽膠柱'將所.得‘之殘渣純化,洗提 液為二氯甲烷/乙醇= 20:1。最η後,將產物部份蒸發之,並 从醋酸乙酯/異丙醚再结晶。 產率:理論值之43¾ 熔點:188〜189C , C2BH2tNb〇2 (429 . 52) 計算:C 69.91 Η 6.34 N 16.30 實测: 69.71 6.37 16.18 K下之化合物*係依類於實施例6之方法製得。 (l)5E-6-(3-U-金剛烷-卜基胺基-2,2-二氰基乙撐胺基) 苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 68 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐〉 81.10.20,000 *(請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) -丨裝· 訂· A6 B6 五、發明説明(67 ) 熔點:142¾ (分解,異丙醇/異丙.醚) C31H33N502 (507.64) 計算:C 73.35 Η 6.55 Ν 13.80 實測: 73.22 6.61 13.71 (2)5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-二乙胺基乙撐胺基)笨基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔點:1 6 7〜1 6 8 t (醋酸乙酯/異丙醚) C2SH27Hb〇2 (429.52) « 計算:C 69.91 Η 6.34 Ν 16.30 賁測: 69.73 6'46 16.24 賁施例7 Ε/Ζ-6-(4-(2-(2-氰基-3-特丁基胍基)乙基)苯基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸 a)E/Z-6-(4- (2-(氰基亞胺基笨氧碁.亞甲基胺基)乙基)苯 基)-6-(吡啶-3 -基)己烯-5-酸—甲酯
經濟部中央標準局β工消费合作社印M 首先,將26.5g之E/Z-6-(4-(2-乙醸基胺基)乙基)笨基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸,於200 ml之6N鹽酸中回流 12小時。而後,將反應溶碑蒸發,將所得之殘渣吸含於 200ml之甲酵化鹽酸中,並於室溫下將其播拌12小時。然 後,將反應溶液蒸發之,並私所得之殘渣溶於水中,再以 醋酸乙酯洗之。而後,藉著在〇<C下添加滴氨水而將水相 鹼化,並以二氯甲烷萃取之。繼之,以水將有桷萃取物洗 之,再予乾燦及蒸發。然後,將所得之殘渣與14.9s二笨 氧基次甲基胺氰一起置於30 0 mi異丙酵中在室溫下攢拌 81.10.20,000 Λ請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公货) A6
五、發明説明(68) 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 14小時。最後,將溶劑予以除去.,並以矽膠柱將所得之殘 渣纯化*洗提液為二氛甲烷/乙酵=3〇:1。 產率:理論值之80¾ 油狀,Rf值:0.72(矽膠;二氯甲烷/乙酵= 20:1) 〇2βΗζβΝ4〇3 (468.56) 計算: C . 71·78 Η 6.02 Ν 11.96 實測: 71.64 6.08, 11.85 b)E/Z-6-(4-(2-(2-氰基-3-特γ基胍基)乙基)笨基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5-酸 首先,將2.35g2E>Z-6-(4-(氰基亞胺基笨氧基亞甲基 胺基)乙基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸及3 m丨之特丁 胺在40ml異丙酵中回流3小時。然後,於50¾下將所得之 反應混合物與10 ml之2N氫氧化納溶液合併,並在此溫度下 攪拌3 0分鐘。而後,將反應混合物蒸發之*並將所得之殘 渣吸含於水中,並Μ醋酸幺賭^洗之。‘繼之,藉著添加檸樣 酸將其水相調整成出4〜5,並再Μ醋酸乙酯洗之。之後’ 再Μ水洗滌所獲得之有機萃取物,f以蒸發’並將所得之 殘渣Μ矽膠柱純化,洗提液為二氛甲烧/乙酵=20:1。 產率:理論值之55Χ 泡狀,值:0.64(二氯甲烷/乙酵=9:1) C2BH3iNB〇2 (433.55) · 計算:C 69.26 Η 7.21 Μ 16.15 實测: 69.27 7.29 15.95 Μ下之化合物,係依類於賁施例7之方法製得。 -70- ·(請先W讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公梦) 81.10.20,000 經濟部中央標準局0工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明(69) E/Z-6-(4-(2-(2 -氰基- 3- (2 -甲丙.基)胍基)乙基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 樹脂狀,值:0.48(二氯甲烷/乙酵.= 9:1)
CzbHsiNbOz (433.55) 計算:C 69.26 Η 7.21 Ν 16.15 實測; 69.17 7.26 16.17 賁施例δ 5Ε-6-(3-(2,2 -二氰基-1-(2 -甲基丙胺基)乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲醸胺 首先,將l.lg之5E'-6-(3-(2,2-二氰基-1-(2 -甲基丙胺 基)乙撐胺基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸溶於20ml無 水四氫呋喃中。然後,將0.5g 羰基二咪唑添加於其中, 並進行播拌,直到氣體不再產生為止,之後,再將〇.〇9g 甲胺添加於其中。接著,將反應‘混合.物在室溫下攒拌12個 小時,然後再與2 m 1水混合再予蒸發之。蒸發後,將所 形成之殘渣吸含於醋酸乙醏中,並K水將有機萃取物洗之 ,然後再予乾燥、蒸發,最後再膠柱將所得之殘渣純 化,洗提液為二氯甲烷/乙.酵=1 4 : 1。 產率:理論值之60% 泡狀,Rr值:0.61(矽膠;二氯甲烷/乙酵= 9:1) 〇2βΗ3〇ΝβΟ (442.56) 計算: C 70.56 Η 6.83 Ν 18.99 寅測: 70.39 6.86 18.82 以下之化合物,係依類於茛施例8之方法製得。 -71- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公坌) 81.10.20,000 -請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂. A 6 B6 五、發明説明(7〇) (^"閲""而之注念芥^再埸寫本頁) (l)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(2-p基丙胺)乙撐胺基)笨基 )- 6- (吡唾-3-基)己烯-5- 酸 甲 醢 胺 泡 狀 * 值:0 . 63 (矽膠; 二 氯 甲 烷/ 乙醇 =9 C2 τΗ 32Ηβ〇 (456.59) 計 算 : C 71.03 Η 7 · 06 Ν 18 . 41 實 測 : 70.83 7 . 17 18 · 43 (2) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(2-甲基丙胺基)乙撐胺基)苯 基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸p酯 熔點:127〜1291 (特丁基甲基醚) C2eH2eNB02 (443.55)'- 裝. 計算: C 70.41 Η 6.59 Ν 15.79 實測: 70.45 6.62 15.83 、1T. (3) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-異丙胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯' 熔點:1 5 9 Ό (異丙醚) - C2BH27He02 (429.52) 計算: C 69.91 Η 6.34 Ν 16.31 實測: 69.87 6.41 16.48 (4) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-卜異丙胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸(2 -甲基)丙酯 油狀,Rf值:0.53(矽膠;二氯甲烷/乙酵= 20:1) 經濟部中央標準局3工消費合作社印- C 2 8 Η 3 3 Ν 6 〇 2 (471 .61) 計 算: C 71 . 3 1 Η 7.05 Ν 14.85 實 測: 71 . 10 7.16 15.09 -72- 衣紙張又度適用中因國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公货) ιψΧ Λ明嘗 號專利申請,—· 修正诊(务午 Α6 Β6 V 五、發明説明( ) 曰 (5) 5E-6-(3-(2.2-氰基-卜異丙胺基乙撐胺基)笨基)-6-( 吡啶-3 -基)己烯-5 -酸異丙_ 熔點:119Ό (顯酸乙_ /異丙醚) C27H3iNb〇2 (457.58) 計算: C 70.87 Η 6.8 3' Ν 15.31 實測: 70.65 6.99 15.35 (6) 5Ε-6-(3-(2-氣基- 3-(2-甲基丙基)胍基)苯基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 油狀,Rr值:0.55(矽膠;二氣甲烷/乙酵= 20:1) 、 C24H2eN6〇2(419.53) : i 計算: C 68.71 Η 6.97 Ν 16.69 實測: 68.52 7.12 16.50 (7) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基)胍基)苯基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸(2-甲基)丙釀 油狀· Rf值:0.38 (矽膠;二氯甲烷/乙酵=20:1) C27H3BNe〇2 (461.61) 計算: C 70.25 Η 7.64 Ν 15.17 實測: 70.04 7.78 14.98 (8) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基)胍基)笨基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸異丙酯 油狀* 1值:0. 37 (矽膠;二氱甲烷/乙酵=20: 1) 〇2θΗ33Ν5〇2 (447.58) t 計算: C 69.77 Η 7.43 Ν 15.65 實測.: 69.65 7.55 15.51
I ......................................................矣..............................ir..............................tk {請先聞«背面之注意事項再滇穷本頁)
甲4(210X 297公发〉 A6 B6 五、發明説明(72) (9)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-異丙.胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸醯胺 熔點:123tM醋酸乙酯/異丙醚) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 c2 2 β N 6 0(414. 50) 計 算 ; C 69. 55 Η 6 . 32 Ν 20 .28 實 测 : 69 . 46 6 . 43 2 0 .42 (10) 5Ε-6- (3-(2 _氰基- 3- (2 -甲.基丙基) 胍基)笨基)-6 -(¾ 啶 -3 -基) 乙 烯-5 -酸環己酯 油 狀 * Rf 值 :0 , 42 (矽膠 二 氯甲 院 /乙醇=20 : 1) C 2 〇H 3 T Η 5 0 2 (487.65) 計 算 - C 71 . 43 Η 7 . 65 Ν 14 .36 實 測 ; 71 . 38 7 . 68 14 .18 實 施 例9 5E -6 -(3- (3 -新戊基-2- 笨 基 磺醯 基 胍. 基 )笨基)-6 -(吡 啶 -3 -基)己 烯 -5-酸 a ) 二 笨氧 基 亞甲 基苯基 磺 m 胺 首 先, 將 13.5 g之二 氛 二 苯氧 基 Ψ 烷 及17 . 3 s笨基 磺醯 胺 於 160m 1醋酸乙酯中回流,48小時。 •然後•將反應混合物 蒸 發 ,再 將 所得 之殘渣 吸 含 於水 中 > 並 藉添加碳酸氫 納將 其 調 整成 pH 8之 狀態。 之 後 • Μ 醋 酸 乙 酷萃取水相, 並將 有 機 相蒸 發 之, 然後將 所 得 之殘 渣 置 於 二氯甲烷中加 熱, 並 在 加熱 後 過滤 。之後 » 將 濾液 蒸 發 並接著Μ矽膠 柱將 所得之殘渣純化,所用之洗提液為二氮甲烷。最後,將產 物部份蒸發之*並將殘渣以醋酸乙酯/異丙醚再結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. 訂. 線- 的 3816 A6 B6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 五、發明説明(73 ) 產率:理論值之26$ 熔點:121〜122Ϊ: CieHiBN〇4S (353.40) 計算: C 64.58 Η 4,28 Ν 3.96 S 9.07 實測: 64.60 4.41 3.94 8.94 Μ下之化合物,係依與實施例9a類似之方法製得。 二苯氧基亞甲基甲基磺醯胺 熔點:124t:(醋酸乙酯/異丙醚) < Ci4Hi3N04S (291.33) 計算: C 57.72 Η - 4.50 Ν 4.81 S 11.01 實測: 57.62 4.58 4.87 11.10 b)5E-6-(3-(苯基亞胺磺醣基苯氧基亞甲基胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 首先,將3 . 5 g之二笨氧基’亞申基.笨‘磺醢胺及3g之 5E-6-(3 -胺基笨基)-6-(1%啶—3-基)己烯-5-酸甲酯,在室 溫下置於60m 1異丙酵中攪拌48小時。然後’將反應混合物 蒸發之,並Μ矽膠柱將所形成之殘準純化,洗提液為二氯 甲烷。最後,將產物部份萍發之,並以乙醚/石油醚將所 得之殘渣再结晶。 產率:理論值之86¾ 溶點:90〜92Ό C3iH2eN3〇BS (555.65) 計算:C 67.01 Η 5.26 Ν 7.56 S 5.77 實測: 66.82 5.35 7.63 5.81 -75- 本紙張尺度迺用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公货) 81.10.20,000 'ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝· 訂- I — _ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明(A) K下之化合物,係依類於實施柯9b之方法製得。 5E-6-(3-(甲基亞胺磺藤基笨氧基亞甲基胺基)苯基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯 熔點:101〜102 t:(酺酸乙酯/石油醚) C2eH27N3〇sS (493.58) 計算: C 63.27 Η 5.51 Ν 8.51 S 6.50 實測: 63.39 5.58. 8.56 6.59 c)5E-6-(3-(3-新戊基-2-笨基磺醯基胍基)笨基)-6-(吡咱 4 -3-基)己烯-5-酸 首先,將2.4 g之5'E-6-(3-苯基亞胺磺醢基苯氧基亞甲 基胺基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯及2·4ιβ1之新 戊胺,於40ml之異丙醇中回流1小時。然後,任所得之混 合物冷卻至50它,並將該反應混合物與10ml之2N氫氧化納 溶液合併•在50¾下予以攪拌30分而後,將所得之反 應混合物蒸發之,將所形成 > 殘渣吸含於水中,並以醋酸 乙酯萃取之。之後,藉著添加棒檬酸將其水相調整成出 4〜5,並接著Μ醋酸乙酯萃取之。f後,將其有機萃取物 蒸發,再Μ醋酸乙酯/異界酵將所形成之殘渣再結晶。 產率:理論值之91¾ 熔點:159〜160*C C2eH3丄〇4S (534.68 ) 計算: C 65.15 Η 6.41 Ν 10.48 S 6.00 實測: 65.05 6.52 10.48 6.04 K下之化合物,係依類於實施例9 c之方法製成。 X請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝_ .11 .丨線· 本紙張尺·度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81.10.20.000 A6 B6 五、發明説明(75) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)5E-6- (3- (3-特丁基 -2 - 笨基藓醯基胍基) 笨基 ) -6-(吡 啶 -3- 基)己 烯-5-酸 泡 狀, Rf值 :0 . 20 (二氯甲 丨烷 /乙酵 =30:1) C2 8 Η 3 2 Η 4 〇 4 S (520.65) 計 算: C 64.59 Η 6 . 19 N 10. 76 S 1 3.16 實 測: 64.39 6 . 27 10. 61 ( 5.13 (2) 5E -6-(3 -(3- (2-甲基 丙基):2- 笨基磺 醯基 胍基 ): 笨基 )- 6 - (% ί® - 3-基)己烯-5 -酸 熔 點: 124〜12510 (醋酸 乙酯) c2 8 Η 3 2 Η 4 0 4 S (520 . 65)'- 計 算: C 64.59 Η 6 . 19 N 10. 76 S 6 • 16 實 測: 64.45 6 . 24 10 . 59 6 .11 (3) 5E -6-(3 -(3-新戊基 2-甲基磺 醯基胍 基)苯基) -6-(吡 啶 -3- 基)己 烯-5-酸 , 熔 點: 143〜1441D (醋酸 乙酯·/*異丙醇) C2 Ί Η 3 2 Ν 4 0 4 S (472.61 ) « 計 算: C 60.99 Η 6 . 83 N 11. 86 S 6 . .78 實 測: 60.87 6 . 95 11, 79 6 , .73 (4) 5E -6-(3 -(3- (2-甲基 i 丙基)-2- 甲基磺 醯基 胍基 )苯基 )- 6 - (Ht - 3-基)己烯-5 -酸 熔 點: 1581 (醋酸乙酯Λ 異丙酵) C 2 3 Η 3 〇 Η λ 0 4 S(458.58) 計 算: C 60.24 Η 6 . 59 N 12. 22 S 6 , .99 實 測: 60.15 6 . 65 12 . 08 6 .92 -77- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. 訂 線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297父釐) 81.10.20,000 B6 五、發明説明(76 ) (5)5E-6-(3-(3-環戊基-2-甲基碼醸基胍基)苯基)-6-(吡 啶-3-棊)己烯-5-酸 熔 點: :16 9〜17 ο υ (醋酸 乙 醋/異丙醇) C2 :4 Η 3 Ο Η 4 0 4 S (470.59) 計 算: C 61 .26 Η 6 .43 Η 11 .91 S 6 . 81 實 測: 61 .41 6 .45 12 .10 6 . 90 (6) 5E -6-(3 -(3 -特丁基- 2 - 甲基磺醯 基胍 基 )笨 基) -6 -(吡 啶 -3- 基)己 烯- 5-酸 4 熔 點: 150〜151 "C (醋酸 乙i 酷/異丙醚) C2 3 Η 3 Ο Ν 4 0 4 S(458·58)' 計 算: C 60 .24 Η 6 • 59 Ν 12 . 22 S 6 . 99 實 測: 60 • 33 6 .62 12 . 35 7 . 04 (7) 5E -6-(3-(3 -環戊基- 2_: 笨基磺醢 '基胍 基 )苯 基) -6 -(吡 啶 -3- 基)己 烯- 5-酸 r 熔 點: 116〜117t (醋酸 艺酯今異丙醚) C 2 θ Η 3 2 N a 0 a S (532.66 ) 計 算: C 65 .39 Η 6 , ,06 N 10 . 52 S 6 . 02 實 測: 65 .20 6 , ,08 10 . 39 6 . 19 實 陁例10 5E -6- (3-(2 -醯 胺基磺醯 基- -3- (2-甲 基丙 基 )胍 基) 苯 基 )- 6-(吡啶- 3-基 ;)己烯-5 -酸 a ) 5Ε- 6-(3- (胺 硬醯基亞 胺基苯氧基 亞甲 基 胺基)苯基 )- 6 -(吡啶- 3 -基 ;)己烯-5 -酸 甲酯 首先 tLff i ,將 2 . 4 g之Ν-胺 碩醯基二苯 基亞 胺 基U 赛酸 酯 及3 g 經濟部中夾櫺準局员工消費合作社印- (^屯ρ,Λ-ν,而.>υ'&ρ-,ί!再塡寫本页) 本紙張尺度適用中S Η家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公诠) 2 ⑽ 2 ⑽ 經濟部中央標準局3工消費合作社印製
五、發明説明(??) 之5E-6-(3 -胺基苯基)-6-(吡啶-3 -基)-己烯-5-酸甲酯溶 於60ml之異丙酵中,並在室溫下攫拌36小時。然後,將溶 劑除去’並將所得之殘渣以矽膠柱純化,洗提液為二氛甲 烷/乙酵=40 : 1。
產率:理論值之89X 油狀,Rr值:0.59(矽膠;二氯甲烷/乙酵=20:1) 〇2ΒΗ2βΗ4.〇Β$ (49 4. 57) . 計算: C 60.71 Η 5.30 Ν 11.33 S 6.48 實測: 60.55 5.43 11.18 6.39 b)5E-6-(3-(2-醯胺基碌釀基- 3-(2-甲基丙基)胍基)笨基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 首先,將2.2g之5E-6-(3-(胺磺醯基亞胺基苯氧基亞甲 基胺基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-S-酸甲酯,在50ml異 丙酵中回流4小時。然後·•將混合物餐卻至50¾,並將其 與10ml之2N氫氧化納溶液合併然後在50t:下攪拌60分鐘 。之後,將反應混合物蒸發之,並將形成之殘渣吸含於水 中•然後再以醋酸乙酯將其萃取。_由添加檸樣酸將所形 成之水相調整成PH4〜5,萍再Μ醋酸乙酯萃取。而後,將 有機萃取物蒸發之,並Μ矽膠柱將其殘渣纯化,洗提液為 二氯甲烷/乙酵= 30:1。最後,將產物部份蒸發之,並Μ醋 酸乙酯/異丙醚將其再结晶。 產率:理論值之38Χ 熔點:98Ό (分解)
CzzHzoNbOaS (459.57) -79- 木纸张尺適用中家桴準(CNS)甲4规恪(210 X 297么'竑) ί'4先·^♦.•'''•"而^^^芦^再填寫本一^) *-·*
經濟部中央標準局3工消費合作社印- B6 五、發明説明(78) 計算: C 57.50 Η 6.36 .Ν 15.24 S 6.98 實測: 57.62 6.51 15.38 7.05 Μ下之化合物,係依類於實施例l〇b之方法製得。 (1)5Ε-6-(3-(2-藤胺基磺醯基-3-新戊基胍基)笨基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5-酸 熔 點: 136 〜140¾ ( 醋 酸乙酯/二異丙醚 ) C2 3 Η 3 1 N5 〇4 S(473.60) 計 算: C 58.33 Η 6.60 _ Ν 14 .79 S 6 . 77 實 測: 58.28 6.73 14 .53 6 . 50 (2)5E- 6- (3 -(2 -藤胺_ ~碌酿基-3 - 環戊基胍基) 笨 基) -6-( 吡 啶-3 -基)己稀-5- 酸 熔 點: 95 (分解; 醋 酸乙酯/異丙醚) C 2 3 Η 2 β N5 〇4 S (47 1 . 58 ) 計 算: C 58.58 Η 6.20 Ν. . 14 .85 S 6 . 80 實 測: 58.29 6 . 3-3 14 • 65 6 . 68 實 施例 11 5E -6-(3- (2 -胺基甲 醯 基-2 -氰基_ 1 - ( 2 - 甲基 丙 胺 )乙 撐胺 基 )苯基) -6 -(吡啶- 3- 基)β烯-5 - 酸 首先 » 將 1 . 5 g 之 5E -6- (3-胺基 笨基) -6 -(吡 啶 -3 _ 基)己 烯 -5-酸甲酯及0.95 8 之卜胺基甲 醯基- 1-氰 基 -2 ,2 - 雙(甲 硫 基)乙烯, 在 25ra 1 之異丙酵中回流20小時 〇 然 後, 將反 tw9a 懕 混合 物 蒸 發之,將汗 ί成之油狀殘渣吸 含於 4 0ml 異丙醇中 i 並將 其 與 5 m 1 之 2 -甲基丁胺合併。而 後, 將 反 應混合物 回 流4 小 時 ,並在50 1下與10ml之2N氫 氧化 納 溶 液合併。 -80- 本紙张尺度適用中ΘΒΙ家標準(CN—S)甲·4規格(210 X 297父;^ ) „ -----------------4------裝------訂------^ (-屯%,-.^而.-犮-6^再塡寫本頁) Λ 6 Β6 經濟ή中央標準局S工消費合作社印5ί 五、發明説明(?9) 之 後, 將 反 應溶 液在 50¾ 下 播 拌30分 鐘 ,而 後予 Μ 蒸 發 之 〇 其次 將 所得 之殘 渣 吸 含 於 水中, 並 Μ醋 酸乙 酯 將 其 洗 之 °而 後 藉著 添加 檸 檬 酸 將 所得之 水 相調 整成 cH 4〜5 > 並 Μ醋 酸 乙 酯再 予萃 取 0 然 後 ,將有 擁 萃取 物乾 像 並 予 蒸 發, 最 後 再所 得之 殘 渣 kk 矽 膠柱純 化 ,洗 提液 為 二 氛 甲 焼 /乙醇= 30 :1 〇 產 率: 理 論 值之 40* * 泡 狀, R -Γ 值 :0.38 (矽 膠 二 氯 甲烷/乙酵=20 :1) c2 Β Η 2 S Ν5 0 3 (447 .54) 計 算: C 67 . 09 6 . 53 N 15 .65 實 测: 66 . 94 6 . 63 15 .69 Μ下 之 化 合物 ,係 依 與 實 施 例11類 似 之方 法製 得 〇 (1)5E- 6- (3 -(2 - 胺基 甲 醯 基 -2 -氰基·- 1 - 環戊 基胺 基 乙 撐 胺 基 )笨基) _6 -(吡 啶-3 -基) .己 烯 -5-酵. 泡 狀, Rr 值 :0.3 5 (矽 膠 二 氛* 甲烷/乙酵=20 :1) C 2 β Η 2 0 Nb 0 3 (459 .55) 計 箅: C 67 . 95 Η 6 . 36 N 15 • 24 實 測: 67 . 99 6 . 48 15 • 06 (2)5E- 6 - (3-(2- 胺基 甲 醢 基 -2 _氰基- 1-丙胺 基-乙撐胺基 )笨基) -6 -(吡啶 -3-基) 己 烯 - 5 -酸 熔 點: 161〜163 t (醋酸乙酯/ 異丙酵 ) C2 4. Η 2 7 Nb 0 3 (433.51) 計 算: C 66. 50 Η 6 · 28 N 16 • 16 實 測: 6 6. 37 6 . 42 16 .05 -81- (^1閲·'··'''^而之注&ρ!ίί再構寫本頁) l· —裝. .-*· 私紙張Α·度適用中ΗΗ家拃苹(CNS)甲4规烙(210 X 297公坌) 經濟部中央標準局員工消费合作社印焚 Λ 6 Β6 五、發明説明(δ〇) (3) 5Ε-6-(3-(2-胺基甲醯基-2-寫基-卜二甲胺基乙撐胺基 )苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 泡狀,Rr值:0.34(矽膠;二氯甲烷/乙酵=10:1) C23H2bHb〇3 (419.50) 計算: C 65.85 Η 6.01 Η 16.69 實測: 65.69 6.10 16.54 (4) 5Ε-6-(2 -氰基-2-甲氧基羰基-1-(2 -甲基丙胺基)乙撐 胺基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己#-5 -酸 藉著與卜氰基-卜甲氧基羰基-2,2-二(甲硫基)乙烯反應 ,而依類於實施例11 方法製備。 熔點:134〜135t:(醋酸乙酯/異丙醚) C2eH3〇N4〇4 (462.55) 計算: C 67.51 Η 6.54 N12.ll 實測: 67.33 6.48 .12.28 (5) 5Ε-6-(3-(2-氰基-卜瓌戊胺基-2-甲氧基羰基)乙撐胺 基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 藉著與1-氰基-1-甲氧基羰基-2,2 -二(甲硫基)乙烯反應 •而依類於實施例11之方.法製得。 熔點:150〜1511 (醋皞乙酯/異丙醚) C27H3〇m (474 . 56) (-屯閱Λ·'1'背而之注-一^項再塡寫本頁) —裝. 訂 計 算: C 68 . ,34 Η 6.37 Η 11.81 實 測: 68 . ,31 6.46 11.88 筲胞例1 2 4Ε-1-(5-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基)胍基)苯基)-5-(吡 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公延) 293816 Α6 Β6 經濟部中夾桴栌局R工消費合作社印- 五、發明説明(81) 啶-3-基)戊烯—4-基)四唑 - 首先,將2,25g之4E-l-(5_(3-胺基苯基)-5-(吡啶- 3-基)戊烯-4-基)四唑及2.4g之二苯氧基亞甲基胺腈置於 50 b1異丙酵中在室溫下攪拌20小時。然後,將反應混合物 過滤,並將滹液與5 nl之2 -甲基丙胺合併並回流13小時。 而後,將溶劑除去並將所得之殘渣以矽膠柱純化,洗提液 為二氛甲烷/甲醇/醋酸=96 : 4 : 3 產率:理論值之66$ . 泡狀,I值:0.27(矽膠;二氯甲烷/甲酵/黼酸= 90: 10: 3) ‘ C23H2-7Hex0.5CH3C00H(459.56) 計算: C 62.73 Η 6.36 Ν 27.43 實测: 62.61 6.52 27.64 Μ下之合化物,係依類於實’施例1 2之方式製得。 (1)4Ε-1-(5-(3-(2 -氰基-3:環戌基胍基)笨基)-5-(吡啶 -3-基)戊烯-4-基)四唑 泡狀,值:0.07(矽膠;二氛甲烷/ $酵=10:1) C2aH2vNb (44 1.54) 計算: C 65.29 Η 6.16 Ν 28.55 實測: 65.03 6.28 28.42 實施例13 4Ε-1-(5-(3-(2,2-二氰基-卜瓌戊胺基乙撐胺基)笨基 )-5-(吡啶-3-基)戊烯-4-基)四唑 首先’將2.25gr之4Ε-;1-(5-(3-胺基苯基)-5-(吡啶 -83- 本纸张尺適用中园®冬標準(CNS)甲4规格(210 X 297公廷〉 *νώ
Λ 6 Β6
五、發明説明(δ2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -3 -基)戊烯-4 -基)四唑及2 . 1 5 g之2,2 -二氣基__ ι , * 1 · 1 - ~ ( 甲硫基)乙烯於50ml之異丙酵中回流48小時。轶达 耶後,將反 應琨合物與3 η丨之環戊胺合併並再回流26小時。而 而後,將 溶劑除去並將殘渣Μ矽膠柱純化,洗提液:二氣田b 和•卞現/甲酵 /醋酸=96:4:3 。 產率:理論值之58S; 泡狀,Rt·值:0.35(矽膠RPe; 5X氯化納溶液/甲酵_4 C2eH27Hex0.5CH3C00H(495.59) 計算: C 65.44 Η 5.90 Ν 25.44 實测: 65.26 '6.07 25.35 實施例14 5Ε-6-(3-(2-苯醯基- 3-(2 -甲基丙基)胍基)笨基) -3-基)己烯-5-酸 a)5E-6-(3-(笨皤基亞胺基笨氧基亞甲基胺基)笨基)_6_ (吡啶-3-基)己烯-5-酸申酷一 首先,將5g之N -苯醢基-二苯基亞胺基碳酸酯及4.14g 之5E-6-(3-胺基笨基)_6-(阳;淀-3-夢)己稀-5-酸甲酯溶於 200ml之異丙酵中並在室竭下攪拌4小時。然後,將所形成 之沈澱物吸滹收集,並Μ異丙醇洗之,再予乾煉。 產率:理論值之79% 熔點:112t: C32H2eN3〇4 (519·60) 計算: c 73.97 Η 5.63 Ν 8. 〇9 實測: 73.94 5.68 8 . ]〇 -84- 本纸張尺度適用中囚國家標準(CNS〉甲4规格(210 X 297公货) -.ft"-''-!:而之;t-p,n再艰、寫本頁) -丨裝· 訂. A6 B6 五、發明説明(83) b)5E-6-(3-(2-苯醢基- 3-(2-甲基丙基)胍基)笨基)-6-(吡 啶-3-基)己烯-5-酸 首先,將2.6s之5E-6-(3-(笨醢基亞胺基苯氧基亞甲基 胺基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸甲酯及5 ml之2-甲 基丙胺置於50b 1之異丙酵内回流1小時。然後,將反應混 合物冷卻至50它,再於15ml之1N氫氧化納溶液混合,並於 此溫度下播拌30分鐘。而後,將溶劑除去,並將殘渣吸含 於水中,並以醋酸乙酯洗之。之後,,藉著添加檸樣酸將其 水相調整成出4〜5,並將形成之沈澱物吸滤收集,將該沈 澱物洗之。最後,將滹餅>1'醋酸乙酯再结晶。 產率··理論值之74* 熔點:159〜160Ό 〇2βΗ32Η4〇3 (484.60) 計算: C 71.88 Η 6.66' 'Ν 11:56 實測: 71.92 6.70 — 11.73 Μ下之化合物•係依類於實施例14之方法製得。 熔點:171*C(異丙酵/醋酸乙酯) ' C3〇H32Na〇3 (491.61) 計算: C 72.56 Η 6.50 Ν 11.28 實測: 72.42 6.25 11.50 實施例15 5Ε-6-(3-(2-胺基甲醯基- 3-(2 -甲基丙基)胍基)笨基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 首先•將1.34g之5E-6-(3-(2 -氰基- 3- (2 -甲基丙基)胍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝- 訂. —線. -85- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS〉甲4规格(210 X 297公货) 81.10.20,000
438J 6 Λ 6 _ BG 五、發明説明(84) 基)苯基)-6-(吡啶-3 -基)己烯-5-酸溶於50 ml之4N鹽酸中 ,並於室溫下予以攫拌48小時。然後,藉著添加醋酸納將 溶液之由值調整成5〜6,並MS8酸乙酯萃取之。之後,將 所得之有機萃取出蒸發,並將所得之殘渣K矽膠柱純化, 洗提液為二氯甲烷7乙酵=19 :1。 產率:理論值之54S: 泡狀,Rf值:0.20(矽膠;二氯.甲烷/乙酵=19:1) C23H20N5O3 (423.52) 計算:C 65.22 Η 6.90 Ν 16.54 實測: 65.30 •‘ 7.05 16.37 實施例16 含有lOOmg之5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基 )笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸的·淀劑 .裝. 經濟部中央標準局员工消費合作社印制机 組成: . 1錠中含有: '一 活性物質 100:Omg 乳糖 80.0,g 玉米激粉 34.0mg 聚乙烯基吡咯烷酮 4 . Omg 硬脂酸鎂 ~ P-O-g 220 . Ong 製備步驟: 首先,將活性物質、乳糖及澱粉混合,並以聚吡咯烷酮 之水溶液將其均匀地潮溼化。在將潮溼化之塊體通過篩子 -86- 本纸張尺度適用中國國家彳S準(CNS)甲4規格(210 X 297公货〉 ,π.
A 6 BG 五、發明説明(85) (2. 〇〇mn篩目)並在一架式乾堍器内於50¾下乾煉後,再予 通過篩子(1.5ιπιπ篩目)•接著再添加滴滑劑。最後將所得 之混合物形成錠劑。 錠劑之重量:220mg 直徑: 9mn,雙平面,形成於兩側,一側上有凹槽。 實施例17 含有150«^之5£-6-(3-2,2-二氰.基_1_環戊胺基乙撑胺基 )苯基)-6-(1%唾-3-基)己稀-5-學的硬質明膠朦囊 1膠囊中含有 活性物質 乾玉米澱粉約 粉狀乳耱約 硬脂酸鎂 150.Ong 180.Omg 87 . Omg ·? . 0 ^^^•^好而-^注^終項再^窝本頁) i裝. 經濟部中*標準局A工消費合作社印*·!# 約 420.Omg - 製備步驟: ^ 首先,將活性物質與賦形劑混合,令其通過一 0. 75 筛 目之篩子,然後於一適當裝置内均句坤予以混合。 之後,將最終之琨合物充,填入siize 1之硬質明膠膠囊。 膠囊内含量: 約420rag 膠囊外殻: size 1之硬質明膝膠囊 實施例1 8 含有150ms之5E-6-(3-(2,2-二氰基—卜環戊胺基乙樓胺基 )笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸的.检劑 1栓劑中含有: -87- 訂 .線' 本纸張尺度適用中因囚孓彳+?準(CNS)甲!规格(21〇 X 297公货) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ 6 R6 五、發明説明(86) 活性物質 _ 150.Omg 聚乙二酵(分子量1500) 550.Omg 聚乙二酵(分子量6000) 460.Omg 聚乙烯化氧山梨糖酵酐一硬脂酸酯 840.0mK 2 0 0 0.0 m g 製備步驟: 在將栓劑塊體熔融後,將活性物質均勻地分佈其中,然 後再將熔融物傾入一冷卻之横#中。 實施例1 9 含有50 mg之('2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基 )笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸的懸浮劑 lOOinl懸浮劑中含有: 活性物質 1.0 g 羧甲基纖維素之納Μ ’ · 0, 2 g 對一羥基苯甲酸甲酯 - 0. 05 g 對一羥基苯甲酸丙酷 0 . 01 g 甘油 5 . 0 g 70¾山梨糖酵溶液 50.0 g 香料 0.3 g 蒸雜水(ad) 100 ml 製備步驟: 首先,將蒸餾水加熱至70Ό。然後,在搢拌下,將對羥 基苯甲酸甲酯及丙酷、甘油及羧甲基孅維素之納邇溶解於 其中。然後,將溶液冷卻至室溫,並將活性成分在攪拌下 -8 8 - 本紙張尺適用中國园家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公货) -------------------γ ------裝------tr------{ (--L''>!tsv:T^而 >'.ii.fepJri再堉寫本頁)
Λ 6 BG 經濟部中央標準局技工消費合作社印製 五、發明説明(87 ) 添加於其中並均勻地分散於其内,在添加山梨糖酵溶液及 香料後,將懸浮劑在攪拌下抽真空K除去其中之空氣。 5 ml之懸桴液中含有50ml之活性物質。 實施例2 0 含有15〇11^之5£-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基 )苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸之錠劑 姐成: 1錠中含有: < 活性物質 1 5 0.0 ms 粉狀乳糖 ' 8 9 . 0 Bg 玉米澱粉 40 . 0β« 凝膠狀二氧化矽 1 0 . 0 mg 聚吡咯烷_ 1 0 . 0 B18 硬脂酸鎂 'ί . Οακ 300.0 m 製備步驟: 首先*將活性物質與乳糖、玉米#粉及二氧化矽混合, 並M 20¾聚吡咯烷嗣水溶.液將其潮溼化,然後令其通過一 1.5關篩目之篩子。之後,將所得之粒狀物在45·〇下乾燥 ,並以相同之篩子磨之,然後再將其與特定量之硬脂酸鎂 混合。最後,由所得之混合物壓出錠劑 錠劑之重量 :300 mg 冲壓具 :1 0 ram,平頭式 實施例2 1 -89- 本紙張又度適用中國因家標準(CNS)甲·(規格(210 X 297公竑) "'''t5·1'-1''而之•汶念炉項再填‘^本頁) Λ 6 Β6 五、發明説明(88) 含有75mg之5Ε-6-(3-(2,2-二氰華-1-環戊胺基乙撐胺基 )苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸的膜覆錠劑 1錠中含有 活性物質 磷酸鈣 玉米澱粉 聚乙烯基吡 羥丙基甲基 硬脂酸鎂 製備步驟: 首先,將 烷酮、羥丙 混合。然後 劑,而後再 ,並將其與 錠劑成形機 B部重虽: 冲壓具 : 然後,將 纖維素所構 咯烷嗣 纖維素 7 5 . 0 mg 9 3 . 0 D18 3 5 . 5 mg 1 Ο . 0 mg 1 5 . Ο m« 1 . 5 ms . 2 3 Ο . 0 mg 活性物質與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯 基甲基纖維素及上述特定量之半量的硬脂酸鎂 ,利用一劑成形機裝'成直徑約為13 m之壓製錠 利用適當之機械》1 . 5咖篩目之篩子將其磨之 其餘之硬脂酸鎂混合。最後,將此等粒狀物Μ 壓製成所期望形狀之錠@。 2 3 0 rag 9 _,凸式 依此所製成之錠劑芯部覆以主要由羥丙基甲基 成之外膜。將形成之膜覆錠劑Μ蜂蜡光澤化。 ::今 而 .¾ "i 寫 本 頁 — 装 訂 Λ. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 瞑覆錠劑之總重:245mS 顯而易見·所有之其他本發明式(I )化合物也可在上述 -90- 本纸張又度適用中國國家桴準(CN’S)甲4規格(2〖ϋ X 297公釐) 293816 Λ 6 Β6 五、發明説明(89) 藥劑製備過程中充作為活性物質, 實施例2 2 含有75 mg之 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基 )笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸(物質B)+ 75 mg PDE-抑制 劑的膜覆錠劑 首先,將包含: Dipyridamole 25¾ 物質 B 25¾ 富馬酸 15¾ 纖維素 ' 20¾ 玉米澱粉 8¾ 聚乙烯基吡咯烷嗣 6% (¾毛旬·:-'155'而之汔念^!!!再填寫本頁) 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印奴 之粉狀混合物於混合容器中以水使其潮溼化,並Μ —篩目 為1.5 mm之篩子使其粒狀化|。在予Κ乾堍及再過篩後,將 1¾硬脂酸鎂添加於其中並予製^成1〇咖雙凸式錠劑,錠劑重 為300贴。最後,將羥丙基甲基纖維素噴洒於其上,直到 重量為312 rag為止。 實施例2 3 , 含有200 mg之 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺 基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸(物質B)+ 50邮之PDE 抑制劑的硬質明膠膠囊 首先,將 101¾ 之 dipyridamole、20kg 之富馬酸、11.5 kg 之聚乙烯基吡咯烷嗣、40 kg之物質B ,1.5 1¾之二氧化矽 及0.8 k8之硬脂酸鎂,在一立方形播拌中混合15分鐘。然 本紙張尺適用中H S家桴準(CNS)甲.1规恪(210 X 297公兌) Λ 6 R6 •五、發明説明(9〇) 後’混合物饋經一輥式壓實機* .該壓實機之後係一具有篩 子機構之乾式造粒裝置。使用尺寸為0.25〜1.0咖之部份 。膠囊充填機係被設定成使得每個size 〇之膠囊含有内含 50WPDE-抑制劑及200邮物質B之粒狀物。 實施例24 含有100 mg之5E-6-(3-(2,2-二氰基-卜環戊胺基乙撐胺 基)笨基)-6-(吡啶-3-基)己烯r5-酸·(物質B)+250 1>8之 PDE -抑制劑的硬質明膠膠囊 a) 粒狀物 首先,將1251«之111〇9丨€13111〇16、501£8之富馬酸及13.51^ 之乳糖混合並以水/聚乙二醇600 0之溶液予Μ潮溼化。在 Μ —篩目尺寸為Ι.Οππη之篩子予Μ造粒後,於45t:下予Κ 乾煉,並將1.4kg之硬脂酸添加於其·中。 b) 膜覆錠劑 · ’ 首先,將100kg之物質_B 、磲.5kg之羥丙基甲基纖維素、 2.5 kg之二氧化矽及15 kg之梭甲基纖維素以乙酵潮溼化, 然後再以一篩目為1.5咖之篩子予尽粒狀化。在予以乾燥 化,將1 kg之硬脂酸鎂添加於其中,並將粒狀物壓製成雙 凸式錠劑,該錠劑之重最為126 ms,直徑為5.5咖。 而後,K諸個步驟,利用含有5.6kg蔗糖、0.5 k8阿拉伯 膠及3.81«之滑石的被覆用懸浮液,將上述錠之芯部被覆 之,直到錠劑之重虽為135 ms 為止。 c) 充填 將含有250mg之PDE-抑制劑的粒狀物W特殊之膣囊充填 家抒準(CKS)甲·!規格(210 X 297公竑 (^*sr:'.·,#而·<;11*?疾項再場寫本頁 > 裝. ,ΤΓ. 經濟部中央標準局8工消費合作社印¾ Μ R6 五、發明説明(91 ) 機充填人sizeO之硬質明膠膠囊内,含有100 mg物質乃之膜 覆錠劑係置於頂部。 實施例25 含有10mg之5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊基胺基乙撐胺 基)苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸(物質B)+100mg dipyridamole/5g之懸浮劑 懸浮劑具有K下之姐成:
Dipyridamole 2.0¾ 物質 B 0.2% 山梨糖酵 •‘ 20.8¾ 纖維素 7.5¾ 羧甲基纖維素之納鹽 2.5¾ 香味調整劑/防腐劑 1.8% 水 _ ' 6 5 : 2 »:. 丨裝· ,1T. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 首先,將成份(3 )〜(6 Γ在昏剪切力下攪拌入熱水內。在 予以冷卻後,將(1)、( 2 )及(7 )納入粘性之懸浮劑内。 實施例2 6 含有50mg之5E-6-(3-2,,2-二氰基-1-環戊胺基-乙撐胺基 )苯基)-6-(吡啶-3基)己烯-5-酸(物質B)+20〇Bg dipyridamole的延遲釋放性製劑。 a)九粒I 首先,將含有: 物質 B 50 , 0m« 賴胺酸 1 2 . 5 mg -93- 本纸張尺度適用中Θ國家標準(CN’S)甲)规格(210 X 297公坌) 2^3816 經濟部中央標準局KT工消費合作社印¾ A 6 B6 五、發明説明(92) 高聚合性羥丙基纖維素 52.5?« 醋精. 4 . 0 mg 乙基纖維素 2.5 mg 硬脂酸鎂 3 . 5 Bg 之混合物與乙醇一起在一特殊之混練機中混練之,並將其 K義大利麵之形狀(直徑lmm)擠出,然後,以一九粒化將 其圓角化成丸粒。然後,徹底地予Μ乾燥。 b)九粒I I * 首先,在一特殊容器內,於300 kg 之混合酒石酸起.始丸 粒上,噴洒Μ含有異芮傅、dipyridamole及聚乙烯基吡咯 烷酮之懸浮劑,直到依此製成之含有活性物質之九粒含有 約 45$dipyridamole 為止。 然後,將含有重量比為85:15〜50: 50之甲基丙烯酸/甲 基丙烯酸甲酯共聚物(商標名’:Eu drag U'S)及羥丙基甲基 娥維素酞酸酯(商標名:HP纟5 的溶液,唄洒於上述丸粒上 。此一有機性溶液中同時亦含有可塑劑及滑石。而後,以 5及7¾被覆劑及落於特定限制量内 > 不同成份之上述溶液 噴洒於兩種九粒成份上。_將該兩種成份混合K進行下述之 玻管中之釋放: 條件(有關USPXXI,Basket法| 100「pm,第1小時:人 造贾液出1.2·第2〜6小時,人造腸液(磷酸緩衝液),出 5.5): 每個小時之活性物質釋放: 第1小時 約3 0¾ --------------------f-------裝-------订 (^^?:';好而.y;t.ftpJi!再塡寫本頁) -94- 本纸張又度適用中HK家桴準(CNS)甲4规格(210 X 297公兌) 經濟部中央標準局员工消费合作社印1Λ Λ 6 Β6 五、發明説明( 93) 第 2 小 時 約2 5¾ 第 3 小 時 約18¾ 第 4 小 時 約12¾ 在第 6 小 時 之後 » 超 過 90¾ 之 d ip y r i d a m 1 〇 e 釋 出 〇 C )充 填 將 上 述 丸 粒, 依 九 粒 成 份I 及 I 之 活性物 質 含 量 及 所 期 望之 劑 量 混 合, 並 利 用 膠 囊充 填 機 予 以充填 入 si z e 0 丨之 長 膠囊 內 〇 實施 例 27 含 有 5 m g 之 5E- 6- (3 :2 -二氰基- 1 - 環戊胺 基 乙 撐 胺 基 ) 苯基 )- 6 - (吡啶- 3- 基 )己烯-5- 酸 (物質Β) +10 mg d i p y r i da m 〇 1 e/5 m 1 之 小 瓶 〇 % (1) D i py r ί d a m 〇 1 e 1 0 mg (2) 物 質 Β . · 5 m (3) 丙 —* 酵 5 0 rag (4) 聚 乙 二 醇 5 mg (5) 乙 醇 1 0 mg (6) 注 射 用 水(a d) 5 rag (7) 1 N HC 1 (a d ) 出 3 首 先 » 將 活性 成 份 溶 於 含有 成 份 (3)〜(7) 之 溶 液 中 並 加 埶〇 /v^\ 在 cH 值 檢査 後 t 將 混 合物 過 滤 成 無菌* 然 後 再 予 注 人 適當 之 小 瓶 内並 予 殺 菌 處 理〇 -95 - -"r-r^'fr而 v/rt'&pIi!再填寫本页) 丨裝. ,ΊΤ. 本纸張尺度適用中國國家桴準(CNS)甲4規格(210 X 297公贷)
Claims (1)
- 第81108864¾專利申請 中文申請專利範圍修正 申請專利範圍一種式I之吡啶衍生物 年,徙*10.15補充經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中: 一 η代表2、3、4或5之整數; -Α代表一鍵或伸乙基; X係代表硝基亞甲基、可選擇性由Re基取代之氰基亞甲 基、或是式= K- IU。之基,其中1^代表氰基、烷氧基部 份具1至3®碳原子之烷氧羰基或胺基羰基*及R10代 表氰基、具1至3個碳原子之烷磺醯基、苯磺醯基、胺 基碕醯基或胺基羰基; Y係代表茏氧基或1^“2-基(其中》代表氪原子,可 於2-、3 -或4 -位置由羥基或二甲胺基取代之直鏈或支鏈 (^-8烷基,由笨基或可額外地於2-、3 -或4 -位置由羥 基取代iCiw烷基*經吡啶取代之Ca-4烷基、(:3-8環 烷基、甲氧基、三甲基甲矽烷基甲基、氫印-2-基、外 -原冰片-2 -基或金剛烷-卜·基,及 R 2代表氣原子或甲基;或_ = 叭與1?2及介於其間之氮原子共同代表可由2個甲基或由 苯基取代之六氮吡啶基,或其代表嗎啉-卜基、4 -苯基 哌哮-卜基或1,2,3,4 -四氫異哮啉-2 -基* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇xi97公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 秦. 、τ A8 B8 C8 D8 2 的 Si6 "———__ 六、申請專利範圍 R 3代表氫原子或甲基; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) “及1?5分別代表氫原子,或是共同代表另一碳-碳鍵 Re係代表於3-吡啶基或4-吡啶基; I涤代表羧基或四唑基、烷氧基部份具1至4個碳原子 之烷氧羰基、胺基羰基、各烷基部份具1至3個碳原子 之二烷胺基羰基、烷基部份具1至3個碳原子之單烧胺基 羰基或環己基氧化羰基; 係代表氫原子、Ci -3烷基或三薦甲基; Μ及其鏡像異構物、順式荩反式異構物(其中L及“共_ » 一一 同代表一碳-碳鐽)*K及其與無楗或有機酸或鹼所形 成之生理上可接受之鹽類。 2 · 根據申請專利範圍第1項之化合物*其中 η代表3 ; Α代表一鍵或伸乙基; X代表式= N- Ri〇之基(其中係氰基或苯磺醢基)或 二氰基亞甲基; Y代表UHR2-之基(其中h係直鐽或支烷基、 C3-8環综基或外-原冰片_2-基’及1?2係®原子}; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R3係氫原子; 1U及Rs分別代表氫原子或共·词代表碳-碳_, 1^係3_吡啶基;及 -二 1U代表羧基或缌計具有2至4個碳原子之烧氧羰基; R8係氫原子、甲基或三氟甲ί ·其鏑像異構物、頭式及 反式異構物,Μ及其與無機或有機酸或鹼所形成之生理 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ为7公董) ^^8816 經濟部中失標準局負工消費合作社印製 AS B8 C8 D8六、申請專利範圍 上可接受之鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物*其係: U)5E-6-(3-(2-氰基-3-環丙基-胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸, (b) 5E-6-(3-(2-氰基-3-特丁基-胍基)苯基)-6-(吡啶 -3 -基)己烯-5 -酸, (c) 5E-6-(3-(2-氰基-3-環戊基-胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸, (d) 5E-6-(3-(2-氰基-3-異丙基-M基)苯基)-6-(吡啶 -3 -基)己烯-5 -酸, (e) 5E-6-(3-(2-氰基- 3- (外-原冰片-2-基)胍基)苯基) -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, (f) 5E-6-(3-(2-氰基-3-(2 -甲基丙基)胍基)苯基)-6-( 吡啶-3-基)己烯-5 -酸* (g) 5E-6 -(3-(2-氰基-3-新戊基-胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸, (h>5E-6-(3-(2-氰基-3-戊華-瞋基)笨基)-6-)(吡啶 -3-基)己烯-5-酸, ’(丨)5£-6-(3-(2-氰基-3-(3-甲基丁基)胍基)苯基)-6-( 吡啶-3 -基)己烯-5 -酸> (j) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1---(2-甲基丙胺基)乙撐胺基 )苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯二5 -酸, (k) 5E-6-(3-(2,2 -二氰基-1-異丙胺基乙撐肢基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, U)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(3-甲基丁胺基)乙撐胺基 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X&7公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^〇38i6 cl D8六、申請專利範圍 )苯基)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, U)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊肢基乙撐胺基)笨基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, (口)5£-6-(3-(2,2-二氰基-卜新戊胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸· (o)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環丙胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, (P) 5 E-6 -(3-(2,2 -二氰基-卜丙胺基乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, — - (q) 5E-6-(3-(2,2 -二氰基-_J-特丁胺基乙撐胺基)苯基 > -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, (r) 5E-6 -(4-(2-氰基-3-環己基-胍基)苯基)-6-(吡啶 -3-基)己烯-5-酸, (s) 6-(3-(2-氰基-3-特丁基-胍基)苯基)-6-(吡啶-3-基 )己烯酸, (t) 5E-6-(3-U-新戊胺基-2-硝基-乙撐胺基)苯基 )-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸 (ι〇Ε/Ζ-6-(4-(2-(2-氰基-3-特丁基-胍基)乙基)苯基 、)-6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸, (v) 5E-6-(3-(3-特丁基-2-苯基磺醯基-胍基)苯基) -6-(吡啶-3-基)己烯-5-酸--, U)5E-6-(3-(2-醯胺基磺醯基- 3-(2-甲基丙基)-胍基) 笼基)-6-(¾啶-3-基)己烯-5-酸, (x)5E-6-(3-(2 -胺甲醯基-2-氰基-1-(2 -甲基丙胺基) 乙撐胺基)苯基)-6-(3-%啶基)己烯-5-酸,以及 --------叫裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I—訂 J Λ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 5. (Υ)4ε-卜(5-(3-(2-氰基-3-環戊基-胍基)苯 咱-3-基)_戊烯-4_基)四唑, 其顒式及反式異構物,及其與無櫬或有機酸 理上可接受之鹽類。 根據申謫專利範騸第〗項之化合物,其係: 5Ε·6-(3-(2-氰基-3-特丁基-胍基)苯基)-6-基)己烯-5-酸,其順式及反式異構物,及其 機»所形成之生理上可接受之_類° ~種用於治療及預防凝血、疾病勢脈硬化、 及W凝血噁烷中介之狹窄性毛细管擴大的疾 合物,其含有如申請專利 '範―圍第1至4項中 合物作為活性物霣,以及選擇性添加之一種 載髏及/或稀釋劑。 基)-5 -(啦 所形成之生 (吡啶-3-與無機或有 絕血以及捗 病之》藥姐 任一項之化 或多種惰性 I I — - - n ^^1 I I 士衣---- I I I ,-ιτ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 種製備如申謫專利範圍第1至4項中任一項之化合物 之方法,其特徵係在: (a)於製備γ為烷氧基、苯氧基、烷碕基或 (I)化合物時: 令具有以下通式(II)之化合物: 苯碲基之式 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 H、 :N-Ar4 r5 C—CH —(CH^n—R. R, ' (I (式中 及i?3〜係如申請專利範圍第1至4項 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 r—C—N—A—CH—(CHdrr-R7 申請專利範圍 中任一項中所定義)與具有K下通式(III)之化合物反 懕: (Y ' ) 2C = X (III) (式中,X係如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定 義,Y’代表烷氧基、苯氧基,烷硫基或笨硫基):或是 (b)於製備Y gRdlU-基之式(I)化合物時: 令具有K下通式(I V )之化合物: (IV ) (式中,A、X、n及R3〜R8係如申請專利範圍第1至4 中任一項所定義* Y’代表烷氧基、苯氧基、烷碲基或苯 硫基)與具有以下通式(V)之胺反懕: (V (式中,!^及1?2係如申請專利圍第1至4項中任一項中所 定義);或是 (c)於製備Y為1«1?2-基且為羧基之式 (I)化合物 時: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) ---------f Η------訂------^ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Υ1—C —Ν'—Λ——! • I^98816 B8 C8 · D8 六、申請專利範圍 由具有K下通式(VI)之化合物,開裂出一保護基: Re , /^\ ^ ns (CHjrT—Z, ( VI ) (式中,R3〜Re、A、X及n係如申請專利範圍苐1至 4項中任一項中所定義,1”代表R^HR2 -基,其中1^及 R2係如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義· Ζα代表可藉水解、熱解、-氫~解作用轉化成羧基之基團) :或是 (d)於製備1?4及1?5分別為氫原子之式(I)化合物時: 將具有K下通式(VII)之化合物氫化: (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) Η. I訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中A、X、Y、η、R 3及R β〜R8係如申請專利範團第1 至4項中任一項中所定義)l或是 (e)於製備X具有如申請專利範圍第1至4項中任一項 中所定義,且為四唑基的炙(I)化合物(但X不為包含 氰基之基團)時: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^93816 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍Rs 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中,A、η、Y、f?3〜Re係如申請專利範圍第1至4 項所定義;X,之定義係與_上述申請專利範園第1至4項 中任一項中X之定義相同,惟不夸含攀基之基團)與® 氮酸或其鹽反懕;又若有必-要,可將依所獲得之X為式 =N-CN基團的式(1>化合物%藉巷化轉化成X代表式= N-COKH2基之相關式(I)化合物;或’其次’若有必要 ,可將依此所獲得之R7為辨基的式化合物’籍酷化 或醯胺化轉化成r7代表可在活贈中代謝轉化成栽®之基 團、胺基羰基、烷胺基羰基或二烧胺基薄^基的相關式 (I)化合物;或, 可將依此所獲得之R7為肢基声基的式(1)化合物’藉脫 水而轉化成R7代表氰基之相闞式(1)化合物;或 可將依此所獲得之R4及“共同代表一碳-碳键的式(I) 化合物•區分成其頗式及反式異構物;或, 可將依此所獲得之式(1)化.合物,區分成其各種鏡像異 構物;或, .- 可將依此所獲得之式(1)化合物,與無機或有機酸類及 鹸類,轉化成其锂類,特別I生理上可接受之鹽類。 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣. 訂 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇Χ&^^7 第八——〇八八六四號專利申請案 補充説明書(八十五年十月) 實例2a (1),2a (2),2 (2)-(5),2 ⑺,2 (13),2 (15)及2 (27)-(47)化合物之 化學式In^CN NH2(15) 2(27) 2(28) ^^38ΐβ CN CN Ο CH —NH NH2(29) T h3c-o、 /CN NJl:n,Sh (CH3)2CH — CH2~CH2— NH NH2(30) : .CN CH3〇 —NH 2(31) 2〇32) (CH3)2CH-CH —NH NH2〇B3) .CNNH NH.CN (CH3)3C—NH NH XN 2(37)2(38)cooh HOOCC〇〇H COOH 實例2a⑴化合物根據説明書所述方法a)之製備:2a (2)以相似方式製得(相對應之式(II)化合物在苯環之5-位置上具有 三氟甲基基團,而非在4-位置上具有甲基基團)。 U:\TYPE\MFY\MFY-21 5.DOC\26 -4 · 393816 實例2及2 (2)化合物根據説明書所述方法b)及c)之製備(實例2 (3)-(5), (7),(13),(15)及(27)-(47)完全以相似之方式製得)。縮合步驟1相當於 方法b),而酯裂解步驟2則相當於方法c):CH- I H〇.CH厂 C — NH, I 一 ch3 (V)CNC〇〇H U:\TYPE\MFY\MFY-21 5.00C\26 -5 -
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4141377A DE4141377A1 (de) | 1991-12-14 | 1991-12-14 | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE4216364A DE4216364A1 (de) | 1991-12-14 | 1992-05-18 | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE4216829A DE4216829A1 (de) | 1991-12-14 | 1992-05-21 | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW293816B true TW293816B (zh) | 1996-12-21 |
Family
ID=27203214
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW081108864A TW293816B (zh) | 1991-12-14 | 1992-11-05 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5482948A (zh) |
EP (1) | EP0547517B1 (zh) |
JP (1) | JP2965425B2 (zh) |
KR (1) | KR100227441B1 (zh) |
AT (1) | ATE122658T1 (zh) |
AU (1) | AU653455B2 (zh) |
CA (1) | CA2085201C (zh) |
DE (3) | DE4216364A1 (zh) |
DK (1) | DK0547517T3 (zh) |
ES (1) | ES2074323T3 (zh) |
FI (1) | FI100882B (zh) |
HU (3) | HU9203949D0 (zh) |
IL (1) | IL104066A (zh) |
NO (1) | NO179173C (zh) |
NZ (1) | NZ245445A (zh) |
PL (3) | PL171500B1 (zh) |
RU (1) | RU2119915C1 (zh) |
TW (1) | TW293816B (zh) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL183865B1 (pl) * | 1995-01-11 | 2002-07-31 | Samjin Pharmaceutical Co | Nowe pochodne piperazyny i środek farmaceutyczny |
TR199800371T1 (xx) * | 1996-06-29 | 1998-06-22 | Samjin Pharmaceutical Co.Ltd. | Piperazine t�revleri ve bunlar�n haz�rlanma prosesi. |
ATE237585T1 (de) * | 1997-05-07 | 2003-05-15 | Novo Nordisk As | Substituierte 3,3-diamino-2-propennitrile, ihre herstellung und verwendung |
US5955548A (en) * | 1997-05-07 | 1999-09-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use |
GB0022215D0 (en) * | 2000-09-11 | 2000-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for the treatment of thromboembolic disorders in patients with aspirin« resistance |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
US6916813B2 (en) * | 2001-12-10 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | (1-phenyl-2-heteoaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
CA2617546C (en) | 2005-08-03 | 2014-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
CA2708281A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
WO2014015157A2 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Philadelphia Health & Education Corporation | Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same |
US11117870B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-09-14 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3932403A1 (de) * | 1989-05-12 | 1991-04-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
IL94805A (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-12 | Ciba Geigy Ag | Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
DE4037112A1 (de) * | 1990-11-22 | 1992-05-27 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-05-18 DE DE4216364A patent/DE4216364A1/de not_active Withdrawn
- 1992-05-21 DE DE4216829A patent/DE4216829A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-05 TW TW081108864A patent/TW293816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92312868A patent/PL171500B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92312869A patent/PL171463B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92296896A patent/PL171512B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 AU AU30058/92A patent/AU653455B2/en not_active Ceased
- 1992-12-11 IL IL10406692A patent/IL104066A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 NZ NZ245445A patent/NZ245445A/en unknown
- 1992-12-11 HU HU9203949A patent/HU9203949D0/hu unknown
- 1992-12-11 AT AT92121126T patent/ATE122658T1/de active
- 1992-12-11 CA CA002085201A patent/CA2085201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 NO NO924800A patent/NO179173C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 ES ES92121126T patent/ES2074323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 DK DK92121126.4T patent/DK0547517T3/da active
- 1992-12-11 EP EP92121126A patent/EP0547517B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 HU HU9203949A patent/HUT68032A/hu unknown
- 1992-12-11 DE DE59202241T patent/DE59202241D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 JP JP4331452A patent/JP2965425B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-12 KR KR1019920024089A patent/KR100227441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 FI FI925665A patent/FI100882B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 RU RU92004567A patent/RU2119915C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-05 US US08/270,615 patent/US5482948A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-02 HU HU95P/P00160P patent/HU211230A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06199793A (ja) | 1994-07-19 |
PL296896A1 (en) | 1993-11-29 |
NZ245445A (en) | 1995-06-27 |
FI100882B (fi) | 1998-03-13 |
EP0547517B1 (de) | 1995-05-17 |
DE4216364A1 (de) | 1993-11-25 |
CA2085201C (en) | 2004-07-06 |
PL171500B1 (en) | 1997-05-30 |
ES2074323T3 (es) | 1995-09-01 |
IL104066A (en) | 1996-07-23 |
KR100227441B1 (ko) | 1999-11-01 |
HU211230A9 (en) | 1995-11-28 |
AU653455B2 (en) | 1994-09-29 |
PL171463B1 (pl) | 1997-05-30 |
HU9203949D0 (en) | 1993-03-29 |
FI925665A (fi) | 1993-06-15 |
DK0547517T3 (da) | 1995-09-04 |
NO179173C (no) | 1996-08-21 |
EP0547517A1 (de) | 1993-06-23 |
FI925665A0 (fi) | 1992-12-14 |
DE4216829A1 (de) | 1993-11-25 |
NO924800L (no) | 1993-06-15 |
JP2965425B2 (ja) | 1999-10-18 |
NO924800D0 (no) | 1992-12-11 |
DE59202241D1 (de) | 1995-06-22 |
RU2119915C1 (ru) | 1998-10-10 |
ATE122658T1 (de) | 1995-06-15 |
HUT68032A (en) | 1995-05-29 |
US5482948A (en) | 1996-01-09 |
IL104066A0 (en) | 1993-05-13 |
PL171512B1 (pl) | 1997-05-30 |
AU3005892A (en) | 1993-06-17 |
CA2085201A1 (en) | 1993-06-15 |
NO179173B (no) | 1996-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW293816B (zh) | ||
CN1759114B (zh) | 作为细胞因子抑制剂的杂环n-芳基甲酰胺 | |
US20040132732A1 (en) | Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors | |
JP4716984B2 (ja) | 第xa因子阻害剤としてのラクタム含有環式ジアミンおよび誘導体 | |
TWI330081B (en) | New compounds, their preparations and their use in treatment and/or prevention of disease associated with glycogen synthase kinase-3 | |
CN103403003B (zh) | 桥连哌啶衍生物 | |
JP6811233B2 (ja) | Tnfアルファの修飾因子として有用な環状化合物 | |
US20060084658A1 (en) | Nitrogen-containing cyclic compound and pharmaceutical composition containing the compound | |
CN101341124A (zh) | 可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环 | |
TW201722920A (zh) | 新穎愛帕琳(apelin)受體促效劑及使用方法 | |
CA3008630A1 (en) | Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor | |
US7312218B2 (en) | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors | |
CN102015638A (zh) | 以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂 | |
WO2011146591A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
JPWO2010058846A1 (ja) | 4,6−ジアミノニコチンアミド化合物 | |
JPH01316363A (ja) | ピペラジン誘導体およびその塩 | |
EP1450800A2 (en) | SUBSTITUTED AMINO METHYL FACTOR Xa INHIBITORS | |
TW200302097A (en) | Lactams as tachykinin antagonists | |
TW460465B (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, preparation process thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
AU2014336258A1 (en) | Piperazine derivatives and the use thereof as medicament | |
KR20210022646A (ko) | 시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도 | |
US20030144287A1 (en) | Novel N-[4- (1H-imidazol-1-yl) -2-fluorophenyl ] -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors | |
CN109476638A (zh) | 吡唑衍生物、其组合物及治疗用途 | |
AU2001275857A1 (en) | Thrombin or factor xa inhibitors | |
TW215090B (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |