TW293816B

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Publication number: TW293816B
Application number: TW081108864A
Authority: TW
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1991-12-14
Filing date: 1992-11-05
Publication date: 1996-12-21
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Description

293816

Λ 6 BG 五、發明説明（1 本發明係有81 —種具有下列通养之斩穎吡啶衍生物 Y—C一N一A R.

，〒―CH—(CHjn—R7 R« ^'•.•]也叼：-'!货而'->;£亡芦屮再塡寫本页) 經濟部中央標準局员工消ff合作社印製 ' . (工）式中： η係代表2、3、4或'5之整數； Α係代表碳一氮鍵或是選擇性地由一或二儷烷基取代之直_ (^-^亞烴基； X係代表可選擇性由Re基取代之硝基亞甲基或氰基亞甲基、或是式= H- Ri。基；Re之定義與後述R7之定義相同，惟不為四唑基；R i。係代表氰省、烷磺醢基、笨磺醯基、苯烷磺醣基、胺基磺醣基、烷胺基碩醯基，二烷胺基磺醯基、苯基羰基、胺基羰基、烷胺基_基或二烷胺基羰基.； Y係代表烷氧基、苯氧基、烷硫基、苯硫基或式 URz基（其中，h代表氫原子，可選揮性於2-、3 -或 4 -位置由羥'基、胺基、烷胺基或二烷胺基取代之直鏈或支鍵。烷基，由笨基或吡啶基取代且可額外地於2-、 3一或4-位置由羥基取代之Cx»烷基，C3-4瑁烷基，乙烯橘可由鄰一次苯基代替之CB-e環烷基，可選擇性地由1 、2 —裝. .·訂. ^張尺及適用中因因家伟準（CNS)甲4規格（210 X 297公竑） 203816 經濟部中央標準局WX工消t合作社印3衣 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 ) 或3個烷基取代之Ce-e，環烷基，金剛烷基，烷氧基’或是二甲基甲矽焼基焼基；r2代表氢原子或是直鐮烧基；或是1^與1{2及介於其間之氮原子代表可由1或2個烷基、或由苯基取代之環C4-e亞烴基亞胺基，此外，其3 ，4 -位置之乙烯橋也可由鄰一次苯基代替，另外，其又代表4-位置可選擇性地由Ct-3烷基或苯基取代之嗎啉代基或哌哺代基 )； R3係代表氫原子或Ci-3综基； R4及IU分別代表氫原子，或是共同代表一碳一碳鍵；

Re係代表於3-或4-位·置選擇性地由烷基取代之吡啶基； R7係代表氰基、四唑基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基截基、可在活體中代謝轉化成羧基之基團，或是若γ 代表RiNRz-基，IN可代表搜.基； IU係代表氫原子，氟、运、，或轨原子，或是烷基、烷氧基或三氟甲基；又，所有之上述烷基及烷氧基部份，除非特別提及，可含有 1 - 3個碳原子；又所有之上述苯環，除非特別提及，可由一個或兩届氣、氛或溴原子、烷基、羥基、烷氧基、笨基、硝基、胺基、烧胺基、一焼胺基、综睡基胺基、氰基、梭基、烧氣基激基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、三氣甲基、烷釀基，胺基磺酺基、烷胺基磺醣基、或二烷胺基确酿基取代，取代基也可相同、也可不同；衣紙張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公發〉 ------------------{-------裝------'ίτ <^本^::'-.背而<-注*?声項再填寫本180 293816

A 6 BG 五、發明説明（3 κ及該吡啶衍生物之鏡像異構垮，該吡啶衍生物之嘱式及反式異構物（於此，1?4及1}3共同代表一碳一碳鍵）及其鹽類上述“可在活體中代謝轉化成羧基之基團，，，例如，可為下式之酯類： -CO-OR ' -CO-0- (HCR”）-0.-C0-R，"及 -C〇-〇-(HCR")-〇-C〇-〇RM/ Η 式中， R’代表直鏈或支_Ci」e烷基、CB-7環烷基乙基、2 -苯基乙基、3 -笨基甲基、甲氧桂基； R”代表氫原子或甲基； R V代表直鐽或支鐽C i -β烷’基、CB.-.7環烷基、苯基、节基、：1 -笨基乙基、2 -苯基乙基或是3 -苯基丙基。笨氧基基、节基、1 -笨基甲基、或是肉經濟部中央標準局A工消費合作社印製上述式（I)化合物中，Y代表烷氧基、或笨硫基之化合物，係用Μ製備Y代表RiNRa-基 (I)化合物的中間產物；R.7代表氰基之化合物，係備R7代表四唑基之式（I)化合物的中間產物。 Y代表RiNRa-基之式（I)化合物•特別具有抗血 .此外，此一新穎之化合物也可作為凝血噁烷對抗 TRA ) Μ及凝血噁烷合成抑制劑（TSH) ·因此，也因凝血噁烷居間所產生之作用。再者，本發明化合有於肺中在製造PGE2方面之作用，Μ及於人類血小焼硫基之式用Μ製栓作用劑（可抑制物遢具板中在 _ 5 - 本紙張又度適用中國固家桴準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公岔〉 A6 B6 五、發明説明（々）製造 PGD2 ' pge2s PGE2 „ 方是Μ，本發明乃有關具有，其縯像異構物，以及其順 RB共同代表一碳一碳键），闞一種具有上述式（I)結構化合物，該化合物與無機或有闞一種轚藥上使用該生理物之醫藥姐成物基團之定義，含亞甲基、次'乙基次乙基、CT -甲、α - 正丙基- 有此等化合上述各種 Α可代表 α -甲基-正-次丙基 •正-次丙正-次丙基丁基，或是表笨基。 R i可代表基、異丁基戊基、正己、2-笨基乙、3-吡啶基面;之作用。上述式（I) 式及反式異及其鹽類；之具備有用有機酸或齙上可被接受，以及該等蓋下列各種、正-次丙基-正-次正-次丙基之新穎構物（此外，的翳藥形成之之鹽類化合物實例。基、正丙基、性中間產物於此，及本發明複有特性之新穎鹽類•尤其的用途，.含之製法。 -次丁基、 α - 乙基-cr -二甲基 0 -甲基- 基，α，α -二乙基-正-次丙基， α -甲基-正-次基；標記符號係代甲基-正 -二甲_塞 •I次丙棊.， • •丑-次丁氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁、特丁基、1,1.,3, 3-四甲基丁基、正戊基、新基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、苄基基、3-笨基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基丙基、2-羥基-2-笨基乙基、2_羥基-1-甲基 % %

Hi * % 本頁經濟部中央標準局员工消費合作社印- -2-苯基乙基、2-羥基-1,卜二甲基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、筘滿-1-基、印滿-2-基、1,2,3,4-四氫萘-卜基、1,2,3,4-四氫萘- 2- 本·纸張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坫）經濟部中央標準局β工消費合作社印¾ Λ 6 _Βΰ_:_ 五、發明説明（5 ) 基、2-羥乙基、3-羥正丙基、4-學正丁基、2-羥異丙基、羥特丁基、exo-原冰片基、endo-原冰片基、1-金剛烷基、2 -金剛烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 2-胺基乙基、3-胺基乙基、4-胺基丁基、2 -甲胺基-乙基、3-甲烷基-丙基、4-胺基丁基、2-甲胺基乙基、3-乙胺基丙基、4-乙胺基丁基、2-正丙胺基乙基、3-正丙胺基丙基、4-正丙胺基丁基、2-異丙胺基乙基、3-異丙胺基丙基、4-異丙胺基丁基、2-二甲胺_乙基、3-二胺基丙基、 4-二甲胺基丁基、2-二乙胺基乙基、3-二乙胺基丙基、 4 -二乙胺基丁基、2 -」正丙胺基乙基、3 -二正丙胺基丙基、4-二正丙胺基丁基、三甲基甲矽烷基甲基、2-三甲基甲矽烷基乙基*或是3-三甲基甲矽烷基丙基。 1?2可代表氫或甲基、乙基、正丙基或異丙基。 R χ及R 2介於其間之氮原子可代表吡略烷基、3 , 3 -二甲基吡咯烷基、4 -苯基吡咯烷》啉代基、哌嗪代基、N -甲基哌嗪代基、N -乙基哌嗪代基、N -丙基哌嗪代基、N -笨基哌嗪代基、異吲哚滿-2 -基、1 , 2,3 , 4 -四氫異哩啉-2 -基、1,3,4,5-四氫-2}]-苯並卩)/庚因-2-基、或是1，2， 4,5-四氫- 3H-苯並吖庚因-3-基。 R3可代表氫原子，或是甲基、乙基、正丙基或是異丙基〇 fU可代表3 -甲基吡啶-2-基、3 -乙基吡啶-2-基、3 -正丙基吡啶-2-基、3 -異丙基吡啶-2-基、4 -甲基吡啶-2-基、 4 -乙基吡啶-2-基、4 -正丙基-吡啶-2-基、4 -異丙吡啶 (^;lr)!ii.».r'w·而>?-;1.&6吆再塥寫本頁) 1 丨裝. -7- 木纸張Μ適用中家彳？準（CN’-S)甲4规格（2L0 X 297公译）

A 6 RG 經濟部中央標準局S工消f合作社印製五、發明説明（6 ) -2-基、5-甲基吡啶-2-基，5-乙華吡啶-2-基、5-正丙基吡啶-2-基、5-異丙基吡啶-2-基、4 -甲基吡啶-3-基、 4 -乙基1%嗤-3_基、4 -正丙基阳：唯-3-基、4 -異丙基吼陡 -3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-乙基吡啶-3-基、5-正丙基吡啶-3-基、5-異丙基吡啶-3-基、3 -甲基吡啶-4-基、3-乙基吡啶-4-基、3-正丙基吡啶-4-基、3-異丙基吡咱-4 _基。 R7可代表氰基、1H-四唑基、2H-四唑基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁'氧基羰基、特丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、正己氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基、苄氧基羰基、卜笨基乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、甲氧基甲氧基羰基、肉桂氧基羰基、二醯氧基甲氧基羰基丙醸氧基甲氧基羰基、羰基、正戊醯氧基甲氧塞截雀、異戊醢氧基甲氧基羰基、特戊醯氧基甲氧基羰基、正己醢氧基甲基羰基、環戊醯氧基甲氧基羰基、環己皤氧基甲氧g羰基、笨基乙醯氧基甲氧基羰基、1-苯基丙醯葶基甲氧基羰基、2-苯基丙醯氧基甲氧基羰基、3-苯基丁醯氧基甲氧基羰基、苯醯氧基甲氧基羰基、卜乙醯氧基乙氧基羰基、卜丙醢氧基乙氧基羰基、卜正丁醯氧乙氧基羰基、卜異丁醚氧基乙氧基羰基、卜正戊醯氧基乙氧基羰基、卜異戊醯氧基乙基羰基、卜特戊醯氧基乙氧基羰基、卜正己醢氧基乙氧基羰基、卜瓖戊醯氧基乙氧基羰基、卜環己醯氧基乙氧基羰基、卜笨基乙 -8- 本纸張尺度適用中家標準（OS’s)甲4規恪（210 X 297公货） (-•""-;:仿而，-5':15巧,(!再塡寫本頁) 丨裝- -訂· Λ 6 B6 經濟部中央標準局3工消费合作社印製五、發明説明（7 ) 醢氧基乙氧基羰基、1-(1-笨基丙，氧基）乙氧基羰基、 1-(2-笨基丙醯氧基）乙氧基羰基、1- (3-笨基丁醯氧基）乙氧基羰基、1-苯醢氧基乙氧基乙氧基羰基、甲氧基羰氧基甲氧基羰基、乙氧基羰氧基甲氧基羰基、正丙氧基羰氧基甲氧基羰基、異丙氧基羰氧基甲氧基羰基、正丁氧基羰氧基甲氧基羰基、異丁氧基羰氧基甲氧基羰基、特丁氧基羰氧基甲氧基羰基*正戊氧基羰氧基甲氧基羰基、異戊氧基羰氧基甲氧基羰基、正己氧$羰氧基甲氧基羰基、環戊氧基羰氧基甲氧基羰基、環己氧基羰氧基甲氧基羰基、苄氧基羰氧基甲氧基羰基’a 1-笨基乙氧基羰氧基甲氧基羰基、2-苯基乙氧基羰氧基甲氧基羰基、3-笨基丙氧基羰氧基甲氧基羰基、肉桂氧基羰氧基甲氧基羰基、1-(甲氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-(乙氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-（正丙氧基羰氧基）乙氧基鑛基’、1-(異芮氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-(正丁氧基欽氧基）乙氧基羰基、1-(異丁氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-(特丁氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-(正戊氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-(異戊氧基羰氧基 )乙氧基羰基、1-(正己氧，基羰氧基）乙氧基羰基、1-(環戊氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-(環己氧基羰氧基）乙氧基羰基、環戊基羰氧基甲氧基羰基、（1,3-二《雜-2-氧代-4-甲基-環戊-5-基）甲氧基羰基、1-(苄氧基羰氧基 )乙氧基羰基、1-U-苯基乙氧基羰氧基）乙氧基羰基、 1- (2 -笨基乙氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-(3-苯基丙氧基羰氧基）乙氧基羰基、1-(肉桂氧基羰氧基）乙氧基羰基 <··« - w»] ,ιΓ. 而 .¾ ί: "i m 寫本頁裝 tr 本紙張尺度適用中國阈家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公发）經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1^ ^^S8l〇 Λ 6 RG 五、發明説明（8 ) 、胺基羰基、甲胺基羰基、乙胺華羰基、正丙胺基羰基、異丙胺基羰基、二甲胺基羰基、二乙胺基羰基、二正丙胺基羰基，或是二異丙胺基羰基。 Re可代表氫原子，氟、氯、溴或碘原子，或是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基，或是三甲氟甲基。 Re可代表與上述R7相同之定義，惟四唑基例外。 R1〇可代表氰基、甲烷磺醯g、乙烷磺醯基，丙烷磺醸基、異丙烷磺醸基、苯磺醢基、苯基甲烷磺醢基、2-苯基乙烷磺醢基、3 -笨基好烷磺醯基、胺基磺皤基、甲胺基磺醯基、乙胺基磺醢基、異丙胺基磺醯基、二甲胺基磺醣基、二乙胺基磺醯基、二正丙胺基磺釀基、N-乙基甲胺基磺醯基、苯基羰基、胺基羰基、甲胺基羰基、乙胺基羰基、異丙胺基羰基、二甲胺基羰基、二乙.胺基羰基、二正丙胺基羰基、或是N -乙基-甲胺基.滞基。然而，較佳的式（I)化合物中，及其鏡像異構物•其順式及反應異構物（其中R4及Rs共同$成一碳一碳鐽及其鹽類）。， η係代表2,3,4或5之整數； Α係一鐽或乙撐； X係代表可選擇性由基取代之硝基亞甲基或氰基亞甲基，或是式= N- R1〇基；R0之定義與後述R7之定義相同* 惟不為四唑基；Rlo係代表氰基、笨磺醢基、或烷磺醯基 -'•'""-.’-'货而之：;Ι"ρ;ί!再填寫本頁) -10- 本纸張又度適用中國Η家桴準（C,\'S)甲4規格（210 X 297公贷） Λ6

BG 五、發明説明（9 ) Y係代表苯氧基、甲疏基或—Ri.HRz基（其中，Ri代表氫原子，可選擇性地於2_、3-或4-位置由羥基、二甲胺基取代之直鐽或支鏈Ci-e烷基，由笨基或吡啶基取代且可額外地於2-、3-或4-位置由羥基取代之Ci-4烷基C3-e環烷碁’ 甲氧基，三甲基甲矽烷基甲基，筇滿-2-基，或是可選擇性地由1 、2或3涸烷基取代之雙環庚基；係氫原子或甲基；或是IU與R2及介於其間之氮原子代表可由1或2個甲基或由1涸苯基取代之哌啶-1-基，其3,4-位置之乙烯橋也可由鄰一次苯基取代，或是代表4-位置可選擇性地由笨基取代之嗎啉代基政哌嗪代基> ; ^係代表氫原子或甲基；尺4及1?5分別代表氫原子，或是共同代表另一碳-碳鐽；

Re係代表吡啶-3-基或耻‘啶’-4-基；. R7係代表氰基、羧基、0睡省、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、或是二烷胺基截基，各烷氧基及烷基部份分別具有卜3個碳原子；

Re係代表氫原子，氟、寧或溴原子，或是烷基、烷氧基或三氟甲基；除非特別提及，所有之上述烷基及垸氧基部份可含有 1-3個碳原子。經濟部中央標準局3工消費合作社印製然而，較佳的式（I)化合物及其銪像異構物，其順式及反式異構物、及其鹽類中. η係代表3 ; -11- ---_________ &^張心又通用中阀國家桴準（CNS)甲4規恪（210 X 297公坌） ·~·';Λΐ^?-Λτ_^Α·.-:;ε-ρίί!再塡寫本頁) 丨裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 BG 五、發明説明（川） A係代表一鐽或乙撐； _ X係代表式= N- R1〇基（其中R1〇係氰基或笨磺醯基）或是二氰基亞甲基； Y係代表1UNR2 -基（其中Ri係直鐽或支鐽Ci-a烷基， C3-e環烷基或exo-原冰H-2-基，只2係氫原子）； R3係氫原子； 1?4及RB分別代表氫原子或共同代表碳一碳鐽， Re係吡啶-3-基； Rv係代表羧基或缌計具有2-4個碳原子之烷氧基羰基； Re係氫原子，氯或溴原子，或甲基或三氟甲基。根據本發明，新穎化合物可藉由Μ下之方法製得·· (a)為了製備Υ為烷氧基、苯氧基、烷碗基或笨硫基之式（I)化合物：令具有Μ下通式（11)之4合嗍： (-*^.;->!而>-'-注-6,(!再塥寫本頁) Λ .裝· 訂. %

(II) (式中，A、η及1?3-1?8係如前所定義）與具有以下通式 (III)之化合物反懕： -12- 冬紙張尺度適用中國Η家桴準（CNS)甲.1规格（210 X 297公贷） 203816 Λ 6 BG 五、發明説明（11 ) (Y')2C=X . (Ill) (式中，X係如前所定義，Y'代表烷氧基、苯氧基，烷硫基或苯硫基）。此一反應最好是在諸如甲酵、乙酵、異丙酵、二噁烷、四氫呋喃或三氛甲烷之溶劑中實施；可選揮性地在諸如碳酸鉀、三乙胺或吡啶之酸性结合劑的存在下實施*後二者也可同時用作為溶劑；反應溫度宜介於0-50Ό之間，最好是在室溫下塾行反應。 (b)為了製備Υ為1〇2-基之式（I)化合物：令具有Μ下通式（IV)'之化合物：

(式中，Α、X、η及！?3-1^係如前所定義，Υ’代表烷氧基、苯氧基、烷硫基或苯硫基）與具有Μ下通式（V)之胺反應： R, 經濟部中央標準局员工消費合作社印*" Η - Ν 13- 本纸張尺度適用中國國家桴準（CNS〉甲4规格（210 X 297公货） (V)

Λ 6 BG 五、發明説明（12) (式中，（^及！^係如前所定義）丨此一反應最好是在諸如乙酵、異丙酵、四氫呋喃、二噁烷或苯之溶劑中，或是在上述式（V)胺過最之狀況下實施 * ;可選擇性地在諸如碳酸納、碳酸鉀、三乙胺或吡啶之鹼的存在下實施；反應溫度係介於0-1 25*0 之間，最好是在 50-100t：之間進行反應。 (c)為了製備Y為IUNR2-基且為羧基之式（I)化合物：由具有Μ下通式（VI)之化合物*開裂出一保護基： X II V11—C—Ν—A I R3

ί請&-'!货而之:&.&芦^!再場寫本頁) -裝. -訂. 經濟部中央標準為0工消費合作社印製 (VI) (式中，R3-Re、A、X及n係如前巧定義· Y"代表 RiNRz -基，其中叭及^係郊前所定義> ZxR表可藉水解、熱解、氫解作用轉變成羧基之基團）。可水解之基團的實例，包括羧基之官能性衍生物，諸如取代或未取'代之醯胺類、酯類、碲酷類、原酸酷類、偕亞胺醚類、胖類或酐類；可水解之基團遢包括脯基，諸如甲氧基、乙氧基、特丁氧基或苄氧基之醚基之官能性衍生物或内酯類。可熱解之基團的賁例，包括與叔酵之酯類，例 Λ6 B6 五、發明説明（13 ) 如特丁酷；可氳解開裂之基團的寧例，包括芳烷基，例如，苄基。水解係可方便地於諸如盥酸、硫酸、磷酸或三氛酺酸之酸的存在下，或是在諸如氫氧化納、氫氧化鉀之鹸的存在下，於諸如水、水/甲醇、乙酵、水/乙酵、水/異丙酵或水/二噁烷之適當溶劑中，於-10〜120¾，例如於室溫〜反應混合物之沸點的溫度範圃内實施。倘若例如式（VI)化合物包含^腈基或是胺基羰基時，這些基團最好能利用100X磷酸，於100〜180¾之間，最好於 120〜160*0之間溫度間\轉變成羧基；或是，K亞硝酸鹽，例如Μ亞硝酸納，在諸如硫酸之酸的存在下，於0〜 50¾間轉變成羧基；後者可適當地用作為溶劑。倘若例如式（VI)化合物包含例如二乙胺基或哌啶-1-基之酸醢胺基時，此一基團最好能在諸.如‘鹽酸、硫酸、磷酸或三氛酷酸的存在下，或是在卷如氫氧化納、氫氧化鉀之鹼的存在下，於諸如水、水/甲酵、乙酵、水/乙醇或水 /異丙酵或水/二噁烷之逋當溶劑f，於-10〜120*0，例如於室溫〜反應混合物之择點的溫度範圍内水解轉化成羧基。倘若例如式（VI)化合物包含一特丁氧基羰基時，該特丁基也可在諸如二氛甲烷、三氛甲烷、笨、甲笨、四氫呋喃或二噁烷等惰性溶劑中*在諸如對一甲笨磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸之酸Μ觸媒最存在下，最好於所用溶劑之沸點，例如在40〜100¾之溫度範圍内，選擇性地被熱解。木纸張又度通用中家桴準（CNS)甲4规格（2H) X 297公辁） -裝- 计· 經濟部中央標準局β工消費合作社印焚 ^03816 Λ 6 Β6 五、發明説明（〗4) 倘若例如式（VI)化合物包含一 ¥氧基或苄氧基羰基時，該苄基也可在諸如鈀/炭之氫化觸媒之存在下，於諸如甲酵、乙酵、甲酵/水、乙醇/水、冰酸酸、醋酸乙酯嘌烷或二甲替甲醯胺之適當溶劑中*最好於0〜50 C 如在室溫下，在1〜5 bar之加氫壓力下被氫解。 (d)為了製備1及1?5分別為氫原子之式（I)化合物將具有Μ下通式（VII)之化合物氫化：例 ~·-·'·'^Γ·-;;"而之：;ε·δρ·,(!再填寫本页)

X II Υ—C—Ν—A I

R. —裝· 經濟部中央標準局0CC工消費合作社印製 ..-, 、（VII) (式中A、X、Y、n、R3及Re〜.4 β係如_前所定義）氫化反應係於諸如甲酵、乙酵、二噁烷、醋酸乙酯或冰醋酸之適當溶劑的存在下，以經觸媒活化之氫，例如以在諸如蘭尼鎳、鈀、鈀/炭、_白金或白金/炭之氫化觸媒存在下的氫，在1〜5bar之加氫壓力下實施；或是，利用初生態氫•例如，在鐵/鹽酸、鋅/冰醋酸、氯化錫（Π) /鹽酸或硫澈鐵（I) /硫酸之存在下，在0〜50Ό，最好在室溫下實施。但是，該觸媒加氫反應也可在迪當觸媒之存在下· Μ具有立體選擇之方式實施。 (e)為了製備X具有上述有關X之定義，且R7為四唑基 16 本纸張尺度適用中HS家標準（CNS)甲!規格（210 X 29?公延） -訂· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ6 B6_ 五 '發明説明（15 ) ' 的式（I)化合物（但）(不為包含氰基之基圈）： % X" ΑαΤΛ · Μ C—CH—(CH^n~CN K 〆 (VIII) (式中，A、η、Y、R3~ Re及|?8係如前所定義；X，之定義係與上述X之定義相同、惟不為含氰基之基團）與叠氮酸或其鹽反應此一反應最好於諸如苯、甲笨或二甲替甲醢胺之溶劑中，在80〜150 υ之溫度下，最好於12·5 I下實施。方便的是疊氮酸可在諸如β氮彳b納之鹼金臑氮化物，在諸如氯化銨之弱酸的存在卞反.德釋出，或是由疊氮酸鹽，最好是疊氮化納或叠氮化三丁基錫反應時之反應混合物中的四唑化鹽獲得；該叠氮酸也可藉著使氛化鋁或氯化三丁基錫與諸如疊氮化納之鹼舍属疊氮化物反應，再接著將反應混合物Μ諸如2N鹽酸或2 N硫酸酸化而釋出。若本發明式（I)化合物在製'成時X為式= H-CN基围，該化合物係可k皂化轉化成相鼷之式（I )化合物，其中，X 係代表式=N-C0NH2基。又，若式（I )化合物在製成時 R7為羧基的話，該化合物係可藉酿化或醢胺化轉化成相闞之式（I)化合物 > 其中，卩7係代表可在活體中代謝轉化成

Y*"C—N—A I

-17- 本纸張义度適用中® K家標準（CN-S)甲4规格（21〇 X 297公延） ΐνί-ί?..·!ίϊ而之：:1:.¾^¾再塥寫本頁) —裝. '訂. 經濟部中央標準局0Κ工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（16) 梭基之基團、胺基羰基、烷胺基琴基或二烷胺基羰基。又，若式（I )化合物在製成時，為胺基羰基的話，該化合物係可藉脫水而轉化成R7代表氰基之相關的式（I)化合物0 上述式=N-CH基之後績的皂化，係藉由Μ酸或鹼催化之水解而達成，例如，可在硫酸、磷酸、甲酸、鹽酸、氫溴酸、酷酸、三氟化硼、四氯化鈦或Η2〇2與氫氧化納或氪氧化鉀溶液姐合物之作用下，在0〜loot，最好在20〜50勺 * 之溫度範圍内實施。後續之酯化或醯胺化'係可方便地於溶劑中實施，例如可在使用之酵，例如甲醇、乙醇或異丙酵過量之狀況下* 或是使用之胺，例如氨、甲胺、正丙胺或二甲胺過量之狀況下，於諸如亞硫醯二氛或氯化氫氣體、羰基二咪唑或 N, N二環己基碳化二亞胺之酸活化劑的存在下，在-20 〜180t：，最好在室溫下貧施。- 上述羧基轉化成可在活賭中代謝轉化成羧基之基團此舉，係可藉由Μ相睏之醇或相關之反崎性釀基衍生物酯化，而有效地達成。酯化可適尊地在諸如水、二氮甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲替甲醯胺之溶劑或溶劑混合物中賁施，或是在作為溶劑之醢化劑遇虽之狀況下實施，實施時*係可選擇性地在酸活化劑或諸如亞硫醸二氛之脫水劑的存在下實施。此外，上述代謝轉化也可藉由上述酯化用基團之酐、醅或鹵化物而達成*此處之酯化，係可選擇性地在諸如氫氧化納、碳酸鉀、三乙胺或吡啶 Λ請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂. .線. -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.10.20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 ____ B6 五 '發明説明（17 ) 之存在下實施，後二者同時可使巧作為溶劑。又，上述之 ffi化係在-25〜100¾，最好在-10〜80t：之溫度範圍内進行。上述後縝之脫水，係Μ諸如五氧化磷、硫酸或對一甲苯磺酸氛化物之脫水劑，選擇性地在諸如二氯甲烷或吡啶之溶劑中，於〇〜100C，最好於20〜80"C之溫度中實施。所獲得之（I )化合物係可被區分成其鏡像異構物。是Μ ，所獲得之僅含有一個光學活性中心之式（I )化合物*係可利用習知之方法（請參見Allinger N.L.及Eliel W.L. 發表於 “Topics ίη s£ereochesiistry ” ，Vol.6 ，

Wiley Interscience，1971之文獻）區分成其光學對映體，例如，可利由光學活性溶劑所實施之再结晶*或是與光學活性物質，特別是與鹼反應而先生成與外消旋化合物之鹽類，然後再將如此所獲得之鹽裩令物分離，例如根據其不同之溶解度而分離成非對映肩構性鹽，由此一非對映異構性鹽，再藉適當之藥劑使自由之對映體。〇(-笨基-乙胺之D -及L形式，或辛可尼丁係特別有用之光學活性鹼的實例。，此外，所獲得之具有至少兩個不對稱碳原子之式（I )化合物，係可根據其物理一化學性質上的差異，利用習知之方法，例如利用色曆分離法及/或部份结晶法，區分成其各種鏡像異構物。如前所述，依此所獲得之一對縯像異構物然後可被區分成其光學對映髏。.倘若例如式（I)化合物含有兩個光學活性碳原子，可獲得相關之（RR',SS|)-及 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 81.10.20,000 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 3938s6 A6 B6 五、發明説明（化）烴濟部中央標準局w工消費合作社印製 (RS'.SR’）-類型。此外’若本發明式（I )化合物在製成時1及1共同形成碳-碳鐽時，該化合物係可藉傳統之方法，例如，藉著在諸如矽膠之載賭上所實施的色層分離或结晶法，轉化成其頼式及反式異構物。又，依此所獲得之新穎的式（I )化合物，若含有羧基時，若有必要，係可接著Μ無機或有機鹼將其轉化成加成鹽類；又，若該化合物含有鹼性基時，若有必要，係可接著 « 以無機或有機鹼將其轉化成其鹽類，更具體言之，為供轚藥用途，此化合物係被'轉化成生理上可被接受之加成鹽類。鹼之實例包括··氫氧化納、氫氧化鉀、環己胺、乙酵胺、二乙酵胺、三乙酵胺、Ν-甲基葡糖胺、精胺酸及賴胺酸 ;酸之實例包括：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來、。用作為起始原料之式（Ϊ )〜4VIII)化合物，係可藉文獻中所載之習知方法製得，由文獻中來看己鼷習知。用作當起始原料之式（I )化合物係由相關之Η -醯基胺基化合物，先由Friedel - C_raft藤化反應，再由其次之脫餘化反應* Μ及選揮性實施之堪原、水解及/或酯化而獲得；或是，先使相關之鎂或鋰化合物與諸如3 -氰基吡啶、啦啶-3-醛或吡啶-3-羧酸衍生物之經適當取代的吡啶化合物反應*然後再選揮性地進行氧化而獲得。用作為始原料之R4及I共同代表一碳-碳鐽之式（Ε) 化合物，係可藉著使具有下列通式（IX)之化合物： -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 81.10.20,000 •(請先閲讀背面之注意事項再f本頁) •裝. 訂 A6 B6 五、發明説明（19) R, U〜N—A I • R3

〇 (請先閲讀背面之注意事項再峨寫本頁) (式中，R. • (IX) 、R8係如前所定義，U代表胺基之保護基與具有下列通式之化哈物反應 W-CH2 - (CHz) n'R? (X) i裝· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 (式中，及η係如前所定義，W代表三笨基鹵化辚、二烷基膦酸或_化鎂基），然後再將所用之保護基開裂，並選擇性地進行其次之脫水而獲得。. 此一反應最好是在諸如乙辭"、四氫呋喃、二噁烷或二甲替甲醢胺之適當溶劑中，在-30〜100 υ，最好在-20〜 25¾之溫度範围内實施。反懕可選淨性地在練之存在下實雎。，然而，與式（X)三笨基鹵化化辚之反應，在諸如特丁氧化鉀或氫化納之驗的存在下，特別具有其優點。若與式（i〇鹵化鎂之反應中，羥基在反懕中未由早先形成在反應混合物中之甲酵開裂的話，此一羥基會在諸如鹽酸、碲酸、磷酸或三氯醋酸之酸的存在下’或是在諸如氫 .氣化納，氫氧化納之飴的存下，於諸如乙酵、異丙酵或二 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（20) 噁烷之適當溶劑的存在下，在0〜120P之溫度範圍，例如在室溫〜反應混合物之沸點間開裂。其次之脫水，係Μ諸如五氧化磷、碕酸或對一甲笨磺酸氯化物之脫水劑，選擇性地在諸如二氯甲烷或吡啶之溶繭中，於0〜lOOt：之溫度*最好於20〜80Ό之溫度範圍內實施0 用作為起始原料之式（III)化合物，係可根據J.Hetroc Chem. 1 9,1205 (1982)中所述+内容，令二苯氧基二氯甲烷與經相闞取代之胺反應而獲得，或是根據Chera. Ber. 95，2861(1962)中所述之内容，令二硫化碳與經相關取代之C-H酸性甲基或亞甲基成份反應，以及陲後之甲基化而獲得。又，用作為起始原料之式（VI)、（VII)及（VIII)化合物 *係可藉著使相關之胺基化合物與相.細之碳酸衍生物反應而獲得。 η 另，用作為起始原料之式（IX)化合物，係可藉由相關之胺類0 Friedel- Craft’s醣化反應印獲得。此外，用作為起始原料；式U)化合物’係可賴著使相 Μ之鹵素化合物與三笨磷胺或三烷基磷酸酯反應而獲得。如前所述Υ代表riNr2 -基之式（1)新_合物> 及其與無楣或有拥鹸或酸所形成之生理上可被接受的鹽類’具有有用之藥學性質，特別是具有抗凝血作用及對於血小板凝集具有抑制作用。此外’該新穎化合物及其_類堪可作為凝血本紙張尺及適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝. -tr. 五 '發明説明（21 ) A6 B6 烴濟部中央標準局BK工消費合作社印製噁烷對抗劑及凝血噁烷合成抑制鹗，特別 (I )化合物同時具有此等作用。又，該式有在肺中製造PGE2方面的作用，Μ及於人 pgd2、pge2及PGF2 „方面的作用。 .為舉例起見，玆將K下之新穎化合物的生物學性質測定之： 5E-6-(3-(2-氰基-3-環丙基-脏基）苯基）-6-(啦咱 -3-基）己烯-5-酸， B= 5E-6-(3-(2-氰基_3_特丁基-胍基）笨基）-6-(¾喷 -3-基）己稀酸” C= 5E-6-(3-(2-氰基-3-環戊基-胍基）笨基）-6-(¾陡 -3-基）己稀-5-酸， D= 5E-6-(3-(2-氰基-3-異丙基-胍基）苯基）-6-(吡啶 -3 -基）己稀-5-酸， E= 5E-6-(3-(2-氰基-3 - ·( e xo·-原冰片-2-基）胍基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸* F= 5E-6-(3-(2 -氰基- 3- (2 -甲基丙，基）脏基）笨基）-6-(% 啶-3-基）己烯-5-酸，. G= 5E-6-(3-(2-氰基_3-新戊基-脏基）笨基）-6-(¾陡基）己嫌-5-酸* H= 5E-6-(3-(2 -氰基-3-戊基-胝基）苯基）-6-(啦陡-3-基 )己烯-5-酸· 1= 5E-6-(3-(2-氰基- 3-(3-甲基丁基）胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸* 值得注目的是式 (I )化合物遢具類血小板中製造面之注再頁裝 -23- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 A6 B6 五、發明説明（22) J= 5E-6-(3-(2,2-二氰基-卜（2 了甲基丙胺基）乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， 5E-6-(3-(2,2-二氰基-卜異丙胺基乙撐胺基）苯基） -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， L= 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(3-甲基丁胺基）乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， M= 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基）苯碁） -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， « N= 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-新戊胺基乙撐胺基）笨基） -6-(吡啶-3-基）0烯-5-酸， 0= 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-環丙胺基乙撐胺基）笨基） -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， Ρ= 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-丙胺基乙撐胺基）苯基）-6-(吡啶-3 -基）己烯-5 t睃，\ (3=5£-6-(3-(2,2-二氰塞-1.—特丁胺基乙撐胺基）苯基） -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， R= 5E-6-(4-(2-氰基-3-環己基-腿基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸，， S= 6-(3-(2-氰基-3-持丁基-胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基 )己烯酸，經漓部中典標準局员工消贽合作社印紫 T= 5E-6-(3-U-新戊胺基-2-硝基-乙撐胺基）笨基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5-酸， U= E/Z-6-(4-(2-(2-氰基-3-特丁基-胍基）乙基）苯基） -6 -(吡啶-3 -基）己烯-5 -酸| -24- 81.10.20,000 -請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 丨 — . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i〇 X 297公货） A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製五、發明説明（23) V= 5E-6-(3-(3-特丁基-2-笨基择基-腿基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， W= 5E-6-(3-(2-醸胺基磺醯基- 3-(2 -甲基丙基）-胍基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， X= 5E-6-(3-(2-胺甲酿基-2-氰基-1-(2-甲基丙胺基）乙撐胺基）笨基）-6-(3-吡啶基）己烯-5-酸，Μ及 Υ= 4Ε-1-(5-(3-(2-氰基-3-環.戊基-胍基）苯基）-5-(吡啶 -3-基）-戊烯-4-基）四唑。 1 .杭凝命活件渦稈 ' 有關血小板之凝集，係根據Born及Corss (J.Physiol 。170,397(1964))之方法*在由健康之志願者所採取的富血小板血漿内實施。為了抑制凝集*將血液與濃度為 3 . 1 4之檸檬酸納以1 : 1 0之體積比混备。由膠原所誘發之凝隼 ·- 血小板懸浮液之光學密度的減少模式，係經光度測法測定，在添加凝開始物質後，進行測亨及記錄。凝集率係由密度曲線之傾斜角歸納獲择。曲線上最大光透過點，係用以計算“光學密度”。所用之膠原的量係儘可能地少，但足以產生不可逆之反應曲線。所用的膠原是，Hornonchemle of Munich所製之標準商桊膠原。在添加膠原之前，將血漿與物質在培養1 0分鐘。由所測得之结果，可藉繪製一圔而決定ECBO，並依抑制 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 有, •線- 203816 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製五、發明説明) 凝集的角度*顯示"光學密度，，卩〇χ之變化。 2·抗凝血嗯焼活性首先’ Μ 13mM之檸檬酸三納將人類靜脈血抗凝固處理，並Μ 170 Xg下將其離心處理1()分鐘。然後，將上清液之富血小板血漿通過一賽法羅斯2B層析柱，Μ除去血漿蛋白。而後，將所獲得之血小板懸浮液的若干涸部份，與測試物質、配合基（3Η-標記）及標記物（14C-棟記）在室溫下广起培養60分鐘，然後再M i〇〇〇〇Xg將其離心20秒。而後，將 1 上清液移除，並將所得之丸粒狀物溶解於NaOH中。上清液中之3H活性係對應於自由配合基· 14C係指出標記物之澹度。九粒狀物中之3H係對應於未游離之配合基，14C係用 Μ修正细胞外區域内之配合基。在上述遇程重複後，由不同‘濃度之測試物質的结合值決定變位曲線，並测定ICB〇值〇 ·-' 3 .凝tfn矂烷合成瞄的柚制丨用之測宙首先，M 13mM之檸檬酸三納將人類靜脈血抗凝固處理，並K 170Xg下將其離心處理10分鐘，然後，將上清液之富血小板血漿通過一費法羅p2B曆析柱，以除去血漿蛋白。而後，將所獲得之血小板懋浮液的若干個部份，與測試物質或溶劑在室溫下一起控制搶養1〇分鏡，繼之，在將 14C-標記之花生四烯酸添加後，再將培養持續10分鐘。其次，在M50w 1檸樺酸將此一培餐中止後· K500W 1之酗酸乙酷將其萃取三次，並將合併之萃取液蒸掘之K除去其中之氮。而後，將所形成之殘餘物吸收於酷酸乙酯中，並 •(精先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 .— 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2W公釐） 81.10.20.000 A6 B6 五、發明説明（2^ ) 將其置於TLC層上，以三氛甲烷：甲酵：冰_酸：水（ 90:8:1 :0.8,V/V/V/V)將其分離。之後，將乾煉之TLC膜置於X —射線軟片中3日，然後再K自動射線照相術，將軟片上之活性區域標記。在將其切除後，Μ閃爍計數器側定其活性，並計算形成ΤΧΒ2之抑制性。ICBO係由線性內插法測得。 Μ下之表中顯示發現之值：. • ·<請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. .雜. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.10.20,000 A6 B6 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製茛例凝血喔综合成s® 之抑制IC5〇抗凝血噁烷活性 Ι〇5〇由膠原所講發之凝集的抑制 .ECs〇 A 0.380 μΜ/1 0.017 μΜ/1 0.90 μΜ/1 B 0.004 μΜ/1_ 0.011 μΜ/1 0.50 μΜ/1 C 0.003 μΜ/1 0.030 μΜ/1 0.53 μΜ/1 D 0.024 μΜ/1 0.018 μΜ/1 0.40 μΜ/1 E 0.004 μΜ/1 0.01^ μΜ/1 0.75 μΜ/1 F 0.030 μΜ/1 0/007 μΜ/1 0.35 μΜ/1 G 0.014 μΜ/1 0.022 μΜ/1 0.26 μΜ/1 Η 0.005 μΜ/1 0.025 μΜ/1 0.64 μΜ/1 I 0.003 μΜ/1 0.027 μΜ/1 0.69 μΜ/1 J 0.030 μΜ/1 0.002 μΜ/1 0.12 μΜ/1 κ 0.045 μΜ/1 '0.002 μΜ/1 0.02 μΜ/1 L 0.031 μΜ/1 - 0.015 μΜ/1 1.20 μΜ/1 Μ 0.033 μΜ/1 0.001 μΜ/1 0.05 μΜ/1 N 0.044 μΜ/1 ' 0— 003 μ.Μ/1 0.62 μΜ/1 〇 0.065 μΜ/1 0.062 μΜ/1 0.04 μΜ/1 ρ 0.040 μΜ/1 0.037 μΜ/1 0.05 μΜ/1 Q 0.050 μΜ/1 0.050 μΜ/1 0.12 μΜ/1 R . 0.130 μΜ/1 ^ 1.300 μΜ/1 31.00 μΜ/1 S 0.037 μΜ/1 0.120 μΜ/1 1.10 μΜ/1 T 0.290 μΜ/1 0.230 μΜ/1 9.50 μΜ/1 u 0.007 μΜ/1 0.050 μΜ/1 1.20 μΜ/1 V 0.004 μΜ/1 0.055 μΜ/1 3.00 μΜ/1 w 2.700 μΜ/1 0.600 μΜ/1 12.00 μΜ/1 X 0.005 μΜ/1 0.380 μΜ/1 31.00 μΜ/1 Y 0.250 μΜ/1 0.021 μΜ/1 1.20 μΜ/1 _ 2 8 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. -TT. 丨線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20.000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（27 ) 4.惫株畜桦於此測試中，物質之急性毒性，係針對十隻鼠進行，亦即，在經口投與單一劑250mg/kg後，觀察4日。Μ此一劑量，沒有任何一隻鼠死亡。基於藥理學上之性質，本發明之新穎化合物及其生理上可被接受之加成鹽類，係適於供治療及預防諸如冠狀動脈梗塞、腦梗塞、所謂之暫時性絕血發作、一時性黑矇等之凝血性疾病，Μ及用Μ預防動脈硬化及轉移* Μ及用Μ治療絕血、氣喘Κ及過敏。又，本發明新穎化爸物及其生理上可被接受之加成鹽類，還適於治療涉及Μ凝血噁烷居間作用之狹窄性，或是Μ PGE2居間之毛细管擴大，例如肺高壓等之疾病。此外，上述化合物及其鹽類堪可用Μ降低移植物排斥嚴重程度，又，為了減輕諸如環芽胞素之物質的肾1Ϊ毒害性，為了治療腎臟之疾病，本發明化合物及4其鹽類堪特別能用於治療及防止腎臓因髙血壓、全身性狼瘡、或输尿管阻塞所產生的病變，Μ及因敗血症、外傷或焼傷$導致之休克。用Μ達成上述效果之必释劑虽，宜為0. 3〜4mg/kg體重，最好是0.3〜2mg/ks：體重，每天投與2-4次。為此，本發明式（I )化合物係可選擇#地與其他活性物質结合*製成傳統之法定製劑，諸如錠劑、糖衣錠、膠囊、粉末、懸浮劑或塞劑；製作時，係佐K 一棰或多種惰性習用之載體及/或稀釋劑，例如，可佐Μ :玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微结晶性級維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸樺本紙張Μ適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 81.10.20,000 •(請先閲讀背面之注意項再填寫本頁) .裝J- *Tr. A6 B6_ 五、發明説明（28 ) 酸、酒石酸、水、水/乙酵、水/甘油、水/山梨糖酵、水/聚乙二酵、丙二酵、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素、或諸如硬脂之脂肪物質、或是上述物質之缠當混合物。本發明復有藺一種路藥姐合物，此組合物中含有依本發明所製備之式（I )化合物及PDE抑制劑，或是溶解促進劑〇 PDE抑制劑之實例包括： 2.6- 雙（二乙酵胺基）-4,8-二哌啶-1-基-嘧啶並-〔 « 5,4- d〕啼陡（Dipyridamole) 2.6- 雙（二乙酵胺塞）-4-哌啶-卜基-嘧啶並-〔5,4-d〕啤陡（Μ ο p ί d a ai ο 1 e ) 2-(4-甲氧基笨基）-5(6)-(5-甲基-3-氧代-4,5-二氫 -2H-6-t^嗪基）苯並咪唑， 2 - (4-羥基笨基）-5 (6) - (5』甲基- ?-«代- 4,5-二氫 -2H-6 -哦嗪基）苯並咪唑， 1 - U -氧代-硫代嗎啉代基）-3 -哌嗪代基-5 -甲基-異喹啉 t 6-[4-(3,4-二氯笨基亞声醯基）丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮，Μ及 6-[4-(2 -吡啶基磺醯基）丁氧基]喹諾酮。有關口服之每日劑量，就<^?7丨(^111〇16而言，係2.5〜 7.5ng/kg：，宜為 5mg/kg;軚 mopidamole 而言，係 15 〜 25i»g/kg，宜為 20mg/U;就 2-U-甲氧基笨 ®)-5(6)-(5 -甲基-3 -氧代- 4,5 -二氫-2H-6 -嗖嗪基）苯並咪唑而言， -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2Η> X 297公釐） _ ί請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝J- *^. 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 81.10.20,000 A6 B6 五、發明説明（29 ) 係 0.05〜0.15Bg/kg ，宜為〇.〇8〜〇.l〇Bg/kg ;就羥基苯基）-5-(6) (5 -甲基-3-氧代-4.5 -二氮-2H-6-l^晓基 )笨並咪唑而言，係0 · 0 5〜〇 . 1 〇邮/吆，宜為0.0 8〜〇 . 1 〇邮 /kg ;就1_(1_氧代-硫代碼啉代基）_3_呢晓代基_5_甲基異喹啉而言，係0.20〜2.00邮/1«，宜0.40〜1·00ιη8/1ί8 ;就 6-[4 -(3,4 -二氯笨基磺醸基）丁氧基卜3，4_二氫諾銅而言，係 0.10〜l.OOng /kg ，宜為 0.20〜0.50ms /kg ;就 6-[4-(2-吡啶基磺醯基）丁氧基]睦諾嗣而言’係0,10〜 1 . OOmg /kg ，宜為 0 . 20〜0 · 50mg /kg 0 適當的溶解促進劑，*係諸如t-PA、rt-PA 、鐽球菌激酶、放霉菌激梅或尿激素等之血漿蛋白原活化劑，可非經膜投與，但最好經由靜脈投與之途徑，例如，t-PA、rt-pA 係可以每個病人15〜100 mg劑量的方式投與’尿激素係可 Μ每個人250000〜300000&單位的方#投’放霉菌激_係可Μ每個人約30η«之劑量投與-，鐽球菌激酶係可在5分鐘及24小時内分別Μ5χ1〇Λ及3xl07 IU之劑量投與，Κ獲得所期望之效果。 . 烴濟部中央標準局β工消費合作社印製此外，為了醫槩上之用捧，可利用^種新穎之姐合物，其中含有上述劑董之溶解促進劑’以及10〜3〇〇mg ，最好是10〜200邮之依本發明方S製備的式（I)化合物，或是其生理上可被接受之加成鹽類；可將此一姐合物納入習用之非經膜投與製劑中’最好諸如納入針藥瓶中或注入液之習用靜脈内投與製劑中*其劑最係可在5分鏞內及24小時内投與。 81.10.20,000 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297公釐） A6

五、發明説明（3〇) 別個可也時要必有在質. 生活之物合姐述上見易而。顯與經濟部中央標準局員工消t合作社印製 Μ下之實施例可將本發明作更詳细之說明。起始原料之製備：實施例I 6-(4-胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯 a) 4 -乙醢基胺基笨基·吡啶二3-基甲嗣首先’將980g三氯化鋁後慢地與155ml二甲替甲醯胺混合。然後，連績地於90〜110¾下將342g菸酸氯氫氛化物及206g N-乙醯基苯睃加於該混合中。然後，’將所得之反應混合與600 ml氛化乙烯混合，並將其傾於冰上，並添加冷卻中之15N氫氧化納溶液予Μ中和◊其次，Μ二氯甲烷將所形成之水相萃取。最後，將合併之有機相蒸發，並Μ 甲酵將所獲得之殘渣再結晶b 產率：理論值之44% - 培點：189〜191 C C14.H12N2O3 (240.26) 計算：C 69·99 Η 5.03 ,Ν 11.66 實测： 69.87 5:14 11.58 b) 6-(4-乙醯基胺基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸首先，於307 g 4-梭基丁基溴化三笨辚及233 8：特丁氣化鉀懸浮於2.8升四氫呋喃所得的懸浮液中，在~40t：下將 140 g之4-乙醢基胺基笨基•吡啶-3-基甲酮添加入，然後將所得之混合物播拌2小時。然後，賴由添加冰水將反 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 81.10.20,000 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. ,ΤΓ -丨你 A6 B6 293816 五、發明説明（31 ) 應混合物分解，並予蒸發之。而律’將所形成之殘渣吸含於水中，並Μ醋酸乙酯將其洗滌之。其次，將其水相酸化成pH 5〜6，並以醋酸乙醅萃取之。而後，藉由蒸發將其有機相漘縮之，並MSS酸乙酯/異丙酸將所形成之殘渣再结晶。產率：理論值之86% 熔點：155〜156t：

CieH2〇H2〇3 (324.38) , 計算：C 70.35 Η 6.21 Η 8.64 賁測： 70.19 6.27 8.66 c) 6-(4-胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯首先，將65g之6-(4-乙醯基胺基苯基）-6-(吡啶-3-基 )己烯-5-酸，在300 ml甲酸及150 ml飽和甲酵化盥酸之混合物中回流2小時。而後·，將所得之.反應混合物與5 0 0 ml水混合，並添加碳酸納將其—中和，然後再以醋酸乙酯將其萃取。最後，將其有機相洗維、乾燥及蒸發。產率：理論值之71% 油狀，Rf值：0.72 (矽膠二氯甲烷/丙酮= 9:1) C18H20K2O2 (296.37) 計算：C 72.95 Η 6.80 Ν 9.45 實測： 72.83 6.85 9.23 Μ下之化合物，可依與實施例I類似之方法獲得： 6-(4 -甲胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯油狀，Rr值：0.56 (矽膠；二氮甲烷/乙嗣：20:1) -33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公梦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝J, 訂. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 81.10.20,000 A6 B6 五、發明説明（52 ) 計算：C 73.52 Η 7.14 Ν 9.03 實測： 73.35 7.24 8.91

實施例H 6-(3-胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯 a) 3-乙醢基胺基苯基•吡啶-3-基甲酮首先，在ΙΟΟΟιη丨醋酸及35g蘭尼辣中，將114g 3-硝基苯基•吡啶-3-基甲嗣在50Ρ下.及5 bar下加氫2小時.。然後，將觸媒滤除，並將濾液與80 ml醋酸酐合併。於室溫下放置30分鐘後，將所得之混合物蒸發之*並將殘渣吸含於醋酸乙酯中。繼之，Μ碳酸鉀水溶液將有機相洗之，並於碕酸納上將其乾燥。而後，將溶劑除去，並Μ醋酸乙酯/ 異丙醚將所得'之殘渣再结晶。產率：理論值之69% 熔點：116 〜117C ' 1

CaAHi2H2〇2 (240.26) - 計算：C 69.99 Η 5.03 Ν 11.66 實測： 70.01 5.11 11.81 b) 6-(3 -乙醯基胺基苯基,）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸首先，於217g 4 -羧基丁基溴化三苯辚與154g 將丁氧經濟部中央標準局员工消費合作社印*'*私化鉀溶於1.8升四氫呋喃所得之混合物中，在 -25¾下將 94g之3 -乙醢基胺基笨基•吡啶-3-基甲酮添加入。在將其於室溫下攪拌2小時後，將反應混合物與200 ra丨水合併，然後再予大略蒸發。之後•將所形成之殘渣吸含於500 ml水中，並以酗酸乙酯將其萃取。而後，藉由添加槔樑酸 -34- 81.10.20,000 -(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝，本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐〉經濟部中央標準局8工消費合作社印製 2938i6 A6 _____B6_ 五、發明説明（33) 將所得之水相中和，並以酷酸乙醇萃取之。最後，將所得之有機相蒸發，並酸乙酯/丙酮將所得之殘渣再结晶〇產率：理論值之85% 熔點：86〜89它 CiaH2〇K2〇3 (324.38) 計算：C 70.35 Η 6.21 Ν 8.64 實測： 70.15 6.36 8.50 t c) 6-(3-胺基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯首先，將65g 6-(3、乙釀基胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸，在400 ml甲酵及200 ml甲醇化鹽酸之混合物中回流4小時。而後，將瑢劑除去，並將所得之殘渣吸含於水中。之後，K醅酸乙醋將水相洗之，並藉添加4N氫氧化納溶液將其調整成出8〜9 。其次.，Μ醋酸乙酯將水相萃取。最後，將有機相冼滌^乾堞及蒸發。產率：理論值之71% 油狀，Rr<i : 0,55 (矽膠；二氛甲寧/乙酵= 9:1) CieHz〇H2〇2 (296.37) . 計算：C 72.95 Η 6.80 Ν 9.45 實測： 72.83 6.91 9.18 以下之化合物，可依與實施例Π類似之方式獲得。 5-(3-胺基苯基）_5-(吡啶-3-基）戊烯-5-酸甲酷樹脂狀，Rr值：0.58 (矽膠；二氣甲烧/乙酵= 20:1) ΟιτΗιβΝ2〇2 (282.34) -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 81.10.20.000 <請先Μ讀背面之注意事項再磺寫本頁) .裝. 訂. A6 _B6_ 五、發明説明（5紅）計算：C 72 · 12 Η 6.43 Ν 9.92 實測： 72.29 6.55 9.70 7 -(3-胺基笨基）-7-(吡啶-3-基）庚酸-6-甲酯樹脂狀，值：0.63 (矽膠；二氯甲烷/乙醇= 20:1)

Ci〇H22N2〇2 (310.40) 計算：C 73.52 Η 7.14 Ν 9.03 實測： 73.41 7.18 8.89 8-(3-胺基笨基）-8-(吡啶-3-基）辛酸-7-酸甲酯油狀，1值：0.66 (矽膠；二氯甲烷/乙醇= 20:1) C2〇H24N2〇2 (324 . 44)* - 計算：C 74.05 Η 7.46 Ν 8.63 實測： 73.92 7.49 8.48

實施例I I I 6-(3 -甲胺基苯基）-6-(吡啶』3 -基）己烯-5-酸甲酯 a) N -乙醯基-3 -甲胺基笨基·•吡啶-3 -基甲嗣經濟部中央標準局3工消費合作社印製首先，於84g之3-乙醯基胺基苯基吡啶-3-基甲酮溶於 600 ral二甲替甲釀胺所得之溶液中：分批加入冷卻中之 17g氫化納，随後再加入ml甲基碘。之後，在室溫下將所得之混合物攪拌1小時，並藉由添加100 in丨水令反應混合物分解。而後將溶劑抽除·並將所得之殘渣吸含於醋酸乙酯中。之後，將所得之有機相洗滌、乾燥及蒸發。最後，將所得之殘渣Μ矽膠柱純化（洗提液：二氯甲烷/乙酵 (30:1))。油狀，值：0.45 (矽膠；二氯甲烷/乙酵= 30:1) -36- 81.10.20,000 -(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 己烯-5-酸甲酯基-3-甲胺基苯基五、發明説明（35 ) C15H14N2O2 (254.29) 計算：C 70.85 Η 5.55 Ν 11.02 實測： 70.96 5.65 10.92 b) 6-(3-甲胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）依類於實施例Hb之方法，由N -乙醢 •吡啶-3-基甲嗣及4-羧基丁基溴化三苯基期製備，然後再依類於實腌例IIC之方法酯化製得。油狀* 1值：0.56 (矽膠；二氯甲烷/乙酵= 20: X),

CieHazNzOz (310.40) 計算：C 73.52 Η 7.14 Ν 9.03 實测： 73·53 7.20 8.84 實施例I V · 6-(3-胺基-4-甲基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯 a)4-甲基-3-硝基苯基•吡啶-3-基甲酮請先閱 .讀 Λ 之再塡寫本頁裝訂經濟部中央樣準局員工消費合作社印製首先，在冷卻至5〜10t：之22ml溏硫的混合物中，分批式加入16.4g之4 -甲基甲酮。然後，將所得之反應混合物在，並將其傾於冰上，並藉由添加濃氨水 K醋酸乙酷萃取有機相，Μ蒸發將其灌，以醋酸乙酯/環己烷=1:1之洗提液將最後，將產物之部份蒸發，並Μ醋酸乙之殘渣再结晶。產率：理論值之60% C13H10N2O3 (242.24) 酸與16ml發煙硝酸基苯基•吡啶-3-室溫下攪拌2小時將其鹼化。而後，縮，並利用矽膠柱所得之殘渣純化。酯/異丙醚將所得

I -37- 本紙張尺及適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2耵公釐〉 81.10·20,000 五、發明説明（；6) Λ 6 Β6 計算：C 64·46 Η 4.16 Η 11.56 實測： 64.42 4.19 11.64 b) 3-乙醯基胺基-4-甲基苯基•吡啶-3-基甲嗣首先，將12s之4-甲基-3-硝基苯基•吡啶-3-基甲萌溶解於120 ml酿酸乙酯及15ml甲醇之混合物中，在添加2g 蘭尼鎳後，將所得之混合物在5〇υ下加氨3小時，氫氣壓力為3.5 bar 。而後，將觸媒濾除，將濾液蒸發•並將所得之殘渣吸含於30 ·1冰醋酸中。之後，將所得之溶V寐與 10 ml酺酸酐混合，並在室溫下攒拌1小時。_之，將所得之反應混合物蒸發，並將所得之殘渣吸含於醱酸乙醅中 •然後M2N碳酸納溶液將其洗之。最後，將有櫬萃取液乾燦、蒸發，並Μ酷酸乙酯/異丙醚將所得之殘渣再結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製產率：理論值之77% 溶點：92〜94t： C1BH14N2O2 (254.29) 計算：C 70 · 85 Η 5.55 Μ 11.02 實測： 70.77 5.6410.96 Μ下之化合物，係可依類於實腌例IVb之方式獲得。 3-乙醣基胺基-5-三氟甲基苯基•吡啶-3-基甲嗣熔點128Ό (酿酸乙酯/異丙醚） C1BHi iF3N2〇2 (308.26) 計算：C 58.45 Η 3.59 Ν 9.09 實测： 58.42 3.72 9.10 -38- 訂 --—4 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 A6 B6

Q 五、發明説明（37) (請先閱請背面之注意事項再塡寫本頁) c) 6-(乙醯基胺基-4-甲基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯 -5-酸依實施例I b之方法製備。產率：理論值之70% 熔點：177〜179T：(異丙醇/異丙醚） C2〇H22Nz〇3 (338.41) ，計算：C 70.99 Η 6.55 Ν 8.28 實測： 70.83 6.46 8.19 .裝- Μ下之化合物，係依類於賞施例IVc之方法製得。 6-(3-乙醣基胺基-5-三氟甲基苯基）-6-(吡啶-3-基）己稀 -5-酸熔點：164°C (二氯甲烷） * C20H1SH2O3 (392.38) 計算：C 61 . 22 Η 4.88 Ν 7.14 實測： 61.17 4.79 7.05 d) 6-(3-胺基-4-甲基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯依實施例Ic之方法製備產率：理論值之92% 油狀，Rf值：0.34 (矽膠；二氯甲烷/丙酮= 9:1) C1QH22N2〇2 (310.40) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製計算：C 73.52 Η 7.14 Η 9.03 實测： 73.35 7.28 8.86 Μ下之化合物•係依類於實施例IV之方法製得。 -39- 81.10.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）五、發明説明（38 ) A6 B6 6-(3-胺基-5-三氟甲基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯油狀，值：0 . 46 (矽膠 Ci«HieN2〇2 (364.37) 計算：C 62.63 Η 5.26 實測： 62.55 5.24 實施例V 3-硝基-5-三氟甲基苯基 ;二氯甲烷/乙酵 Ν 7.69 7.72 吡啶-3-基甲酮 10 請先閱而之事項再塡寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製首先，在101g之5-三氟甲基苯基•吡啶-3-基甲嗣中，依序小心加入400 ml漘硫酸、200 ml發煙硫酸及140 ml發煙硝酸，添加時，糸内溫度不得超過351。而後·於室溫下將反懕混合物攪拌12小時，然後再傾於3 k8冰上。之後，藉由添加50%氫氧化納溶液將反應溶液中和化，其間，形成硝酸鹽沉澱。將此一沈澱吸濾收集，並予溶解於6N氫氧化納溶液中。繼之，以醋酸乙酯將其水相萃取。而後，將有機相萃取液乾烽及蒸發，獲得油狀之結晶。產率：理論值之68% 熔點：182〜184C C13HvF3N2〇3 (296.20) 計算：C 52.71 Η 2.38 Η 9.46 實測： 52.56 2.45 9.55 實施例VI 4Ε-1-(5-(3-胺基苯基）-5-(吡啶-3-基）戊烯-4-基）四唑 a) 4E-5-(3-乙醯基胺基苯基）-5-(吡啶-3-基）戊烯-[4] -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 裝訂 I 五、發明説明（3〔：） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 首先，在25. 5g 4-氰基丁基溴化三笨基戡及14 g特丁氧化鉀懸浮於200 « i四氫呋喃所得之懸浮液中，於-40 下加入12g之3-乙K基胺基苯基•吡啶-3-基甲嗣。而後，在室溫下將混合物攪拌3小時，而後再添加50 el冰中令反應混合物分解。繼之，K蒸發令混合物濃縮，並將所得之殘渣吸含於水中，並以醋酸乙酯萃取之。然後，將有櫬相蒸發處理，並將殘渣以矽膠柱，利用二氣甲烷/ ΖΓ,酵.= 40:1之洗提液將其纯化之。而後，將產物部份蒸發之，並 Μ醋酸乙酯/異丙醚系將殘渣再结晶。產率：理論值之71% 熔點：144〜146Ό . C 1 9 Η 1 Θ Ν30 (305.38) 計算：C 74.73 Η 6.27 Η 13.76 實測： 74.57 6.14 13.59 b) 4E-l-(5-(3-乙釀基胺基笨基）-5-(吡啶-3-基）戊烯 -4-基）四唑首先，將5.8s之4E-5-(3-乙釀基胺基苯基）-5-(吡啶 -3-基）戊烯-[4]臃及9.96S之三丁基疊氮化錫在300 m丨之 1N氫氧化納溶液將其有機相萃取。之後，Μ醣酸乙酯將水相洗之，並藉添加檸樺酸將其出值調整於4〜5。而後，將所形成之沈澱物吸滤收集，並以水洗之，最後再予乾埭。產率：理論值之83% 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 背之事項再寫本頁裝訂 ^8816 A6 B6 五、發明説明OfC ) 熔點：174〜1751C CiSH2〇NeO (348.41) 計算：C 65.50 Η 5.79 實測： 65.39 5.86 Ν 24.12 23.96 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c) 4Ε-1-(5-(3-胺基苯基）-5-(吡啶-3-基）戊烯-4-基）四唑 · 首先，將5.7g2 4E-l-(3-乙皤基胺基笨基）-5-(吡啶 -3-基）戊烯-4-基）四唑，置於4N鹽酸中在60"C下加熱,5,小時。然後，藉由添加碳酸氫納將該反懕溶液中和，並再藉由添加檸樺酸將其出調整為4〜5。而後，以二氛甲烷/甲酵= 4:1將其水相予以萃取，並以飽和氯化納溶液將有機相洗滌之，然後再予乾燥，並藉蒸發予Μ濃縮。‘ 產率：理論值之91% 油狀，值：0 . 49 (矽膠RP8 ; 5¾氯化納溶液/甲酵= 4:6) CiyHieNe (306.37) 計算：C 65.65 Η 5.92 Ν 27.43 實測： 66.53 6.04 27.21 實施例1 5Ε-6-(4-(2-氟基-3-環己基-胍基）笨基-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸 a) 5E-6-(4-氰基亞胺基-苯氧基亞甲基醢胺基）笨基 -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯首先，將11.4g二苯氧基亞甲基胺腈（J. Heferoc. 42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 請先閱背面事項再塡寫本頁裝訂經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 ____B6__ 五、發明説明（Μ ) Chem. 19, 1205 (1982))及 15g 之 5E-6-(4-(胺基笨基） -6-(吡啶-3 -基）己烯-5-酸甲酯溶解於250 m丨異丙醇中，並在室溫下予以播拌6小時。而後，將形成之沈澱物吸薄收集之，並Μ乙醚洗之。產率：理論值之δ7% 〇2βΗ24Ν4〇3(440.50) * 計算：C 70.89 Η 5.49 Κ 12.77 霣測： 70.67 5.51 1 2.50 :' b) 5E-6-(4-(2-氰基-3-環己基-胍基）苯基）-6-(吡旋基）己稀-5-酸首先，將2.2g 5E-6-(4-(氰基亞胺基-苯氧基亞甲基胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯，在40· ml異丙酵中回流2小特。而後，將仍然為熱之反應混合物過滅’ ^ 將濾液於40〜50t：下與6 ml之2Ng氧化納溶液混合’ $後再於40〜50Ρ下攪拌2小時。之後，將反應溶液蒸發之’ 並將殘渣吸含於水中。繼之，將形成之水相以醅酸21 滌，並藉添加檸樺酸將其調整成由4〜5 。之後，乙酯將水相萃取，然後再Μ水洗滌有機萃取物，並及蒸發。最後，以醸酸乙酯/異丙酵將殘渣再结晶° 產率：理論值之40% 熔點：145〜147Ό C25H2eN5〇2 (431.54) 計算：C 69 · 58 Η 6.77 Ν 16.23 實測： 69.53 7.01 15.98 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

,ΤΓ. I 考- -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 A6 _ _ B6 五、發明説明（θ) Μ下之化合物，係依‘類於霣施例1之方法製得 (1) 5Ε-6-(4-(2 -氰基-3-環丙基-胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烷-5-酸熔點：118t：(醋酸乙酯/異丙酵） C22H23H5O2 (389.46) 計算：C 67.85 Η 5.95 Ν 17.98 - 實测： 67.61 6.04 17.59 (2) Ε/Ζ-6-(4-(2-氰基-3-環丙基-1-甲基-胍基）苯*), -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸起始原料：6-(4-甲胺基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲醏；最終產物係藉曆析柱於矽膠上由二氯甲稀/乙酵 =2 0 :1 純化） ’ 泡狀，Rr值：0.25 (矽膠；二氛甲烷/乙酵= 20:1) 〇23ΗζβΝβ〇2 (403.49) 計算：C 68.47 Η 6. 25 Ν 17.36 實測： 68.24 6.40 17.52 實例施2 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-羥基-1,卜二甲基乙基）胍基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸 a) 5E-6-(3-(氰基亞胺基-笨氧基亞甲基胺基）苯基） -6-(¾咱-3-基）己稀-5-酸首先，將8.4g二笨氧基亞甲基胺腈及l〇.5g 5E-6-( 3-胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯’溶於100 1異丙酵中*並在室溫下攪拌5小時。而後’將反應混合 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •ΤΓ·. 2 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（43 ) 物蒸發之，並將所得之殘渣以矽膠柱純化·洗提液為二氯甲烷/乙酵=40 : 1。產率：理論值之86% 樹脂狀，Rf值：0.61 (矽膠；二氯甲烷/乙酵= 20:1) C2eH24N4〇3 (440.50) 計算：C 70. 89 Η 5.45 Ν 12.72 * 實測： 70.68 5.60 12.79 Μ下之化合物，係依類於實施例2a的方法製得。 , (1) 5E-6-(3-(氰基亞胺基笨氧基亞甲基醣胺基）-4-甲基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯熔點：147〜14910 (醋酸乙酯/異丙醚） C27H2eN4〇3 (454.53) ‘ 計算：C 71.35 Η 5.77 Ν 12.33 實測： 71.19 5,92 12.26 (2) 5Ε-6-(3-(氰基亞胺基苯氧基亞甲基醯胺基）-5-三氟甲基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯熔點：148〜149¾ (乙醚） C27H23F3N4〇3 (508.5) 計算：C 63.78 Η 4.56 Ν 11.02 實测： 63.67 4.61 11.11 b) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(2-羥基-1,卜二甲基乙基）胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸首先，將2.2g 5E-6-(3-(氰基亞胺基苯氧基亞甲基胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯及2 »1之2-羥基 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 (諳先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A 6 _B6_ 五、發明説明（岵） -1,卜二甲基乙基胺，在22 ml異丙酵中回流6小時。然後，將仍然熱之反應混合物過濾，並於50 C下將其與15 ml 之2N氫氧化納溶液混合。繼之，將反應溶液於50¾攪拌1 小時，然後再藉蒸發予以湄縮之，並將殘渣吸含於水中。緬之，酸乙酷將水相洗滌之，然後藉由添加檸檬酸將其調整成出4〜5 。之後，以醋酸乙酯將水相萃取，並將有機萃取的乾煉及蒸發。而後*以矽膠柱將殘渣純化，洗提液為二氛甲烷/乙酵=19:1。最後，將產物部分蒸，發，，並Μ醋酸乙酯/異丙醚將所得之殘渣再结晶。產率：理論值之13% 熔點：155它（分解）〇23Η37Ηβ〇3 (421.50) · 計算：C 65.54 Η 6.46 Ν 16.62 實测： 65.57 6.36 16.41 Μ下之化合物，係依類於實施例2之方法製得。 (1) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(2-苯基乙基）脏基）苯基）_6_(1% 喷-3-基）己稀_5 -酸熔點：164¾ (分解，水/異丙酵） C27H27H5O2 (453.50) 計算：C 71.50 Η 6.00 Ν 15.44 實测： 71.34 6,13 15.26 (2) 5Ε-6-(3-(2-氰基亞胺基-(4-苯基哌嗯_卜基）亞甲基胺基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：125¾ (分解，水/異丙酵） -46 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ^ ) --------- 81.10.20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) Γ裝. --—4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（λ5 ) C2aH3〇Ne〇2 (494.61) 計算：C 70.42 Η 6.11 Ν 16.99 實測： 70.20 5.99 17.19 (3 ) 5 Ε - 6 - ( 3 -(氰基亞胺基-(4 -笨基哌啶-：!-基）亞甲基胺基）苯基）-6-(吡啶-卜基）己烯-5-酸熔點：1191C (分解，水/異丙酵） * C30H31NBO2 (493.60) 計算：C 73.00 Η 6.33 Ν 14.19 , 實測： 72.73 6.25 14.05 (4) 5£-6-(3-(氰基亞胺基-(1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）亞甲基胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：194t：(分解，水/異丙酵） ‘

Cza.Η ztNbOz (465.60) 計算：C 72.24 Η 5.85 Ν 15.04 實測： 72.06 5.97 14.94 (5) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(印滿-2-基）胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：132 C (分解，酷酸乙酯） C 2 8 Η 2 T Nb〇2 (465.60) 計算：C 72.24 Η 5.85 Ν 15.04 實測： 72.07 5.88 14.82 (6) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環丙基-胍基）笨基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸熔點：125C (分解）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81*10.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. ,π, A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（½ ) C22H23N502 (389.50) 計算：C 67,85 Η 5.95 Ν 17.98 實測： 67.62 5.90 17.74 (7) 5Ε-6-(3-(氰基亞胺基-哌啶-1-基亞甲基胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：1971C (分解，水/異丙酵） * C24H27N5〇2 X 0.5 H2〇 (417.51) 計算：C 67.58 Η 6.61 Ν 16.42 二，實測： 67.72 6.72 16.21 (8) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-持丁基胍基）笨基）-6-(吡啶- 3-基）己烯-5-酸熔點：150〜151C (分解，乙醇/異丙醚） " C23H27NB〇2 (405.50) 計算：C 6δ.12 Η 6.71 Ν 17.27 實測： 67.94 6.78 17.08 (9) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環己基胍基）苯基）-6-(吡啶- 3-基）己烯-5-酸熔點：156它（分解，醋酸乙酯/乙醚） C2BH2eNs〇2 (431.54) 計算：C 69.58 Η 6.77 Η 16.23 實測： 69.38 6.80 16.06 (10) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環戊基胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸熔點：136t：(分解，酺酸乙酯/乙醚） -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2L0 X 297公釐） 81.10.20,000 -----------------------Γ裝-------訂---！—祿1 ·(請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) A6 B6 五、發明説明（f ) C24H2yNB〇2 (417.51) 計算：C 69.04 Η 6.57 Ν 16.77 實測： 68.96 6.48 16.61 (11) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-異丙基胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己稀-5-酸熔點：186勺（分解，醋酸乙酯/乙醚） * C22H2BNB〇2 (391.47) _ 計算：C 67.50 Η 6.44 Ν 17.89 實測： 67.31 6.50 27.71 (12) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(ex〇-原冰 Μ-2-基）胍基）笨基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：172〜1731C (分解，異丙酵/異丙醚）’ C2eH2aNB〇2 (443.55) 計算：C 70.41 Η 6.60 Ν 15.79 實測： 70.50 6.63 15.63 (13) 5Ε-6-(3-(氰基亞胺基-(3,3-二甲基哌啶-1-基）-亞甲基胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：138C (分解，醋酸乙酯/異丙醚） C2eH31NB〇2 (445.56) 計算：C 70.09 Η 7.01 Ν 15.72 實測： 69.98 7.10 15.59 經部中央標準局员工消費合作社印製 (14) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-三甲基甲矽烷基甲基胍基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：9210 (分解，醋酸乙酯/乙醚） -49- 81.10.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（吣） C23H2eN5〇2Si (435.60) 計算：C 63.42 Η 6.71 Ν 16.08 實測： 63.23 6.80 15.87 (15) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(吡啶-3-基甲基）胍基）笨基） -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：125〜126¾ (醋酸乙酯/異丙醚）、 C2SH24Ne〇2 (440.51) 計算：C 68 17 Η 5.49 Ν 19.08 ：；. 實測： 67.96 5.52 18.93 (16) 5E-6-(3-(2-氰基-3-(l,l,3,3-四甲基丁基）胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：170¾ (分解，醋酸乙酯/異丙醚） . C2vH3sN5〇2 (461.61) 計算：C 70.25 Η 7.64 Ν 15.17 實測： 70.25 7.73 15.12 (17) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-羥基-1-甲基-2-笨基乙基）胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：152〜153t：(酿酸乙酯/異丙醚〉 C 2 s Η 2 0 Νβ〇2 (483.57) 計算：C 69 · 55 Η 6.05 Ν 14.49 寊測： 69.43 6.16 14.38 (18) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-羥基-卜苯基乙基）胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸泡狀，1U值：0.33 (二氯甲烷/乙酵= 19:1) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝， A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製五、發明説明糸9 ) 〇2τΗ2?Νβ〇3 (469.54) 計算：C 69.07 Η 5.80 Ν 14.92 實测： 68.98 5 . 87 1 4.80 (19) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-甲基-3-異丙基胍基）笨基） -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：168t：(醋酸乙酯/異丙酵）、 C23H2yNB〇2 (405.50) 計算：C 68.13 Η 6.71 Ν 17.27 .::, 實測： 68.03 6.74 17.33 (20) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-苄基胍基）苯基）-&-(吡啶-3-基 )己烯-5-酸熔點：138〜14010 (醋酸乙酯/特丁基甲基醚〆 C2eH2BN5〇2 (439.52) 計算：C 71.05 Η 5.73 Ν 15.93 實測： 71.04 5.76 15.94 (21) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基）胍基）笨基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：129C (分解，醋酸乙酯/異丙醚） C23H2rNB〇2 (405.50) 計算：C 68.13 Η 6.71 Κ 17.27 實測： 68.03 6.72 17.08 (22) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-新戊基胍基）笨基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸熔點：115〜116C (_酸乙酯/特丁基甲基醚） -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之：4意事項再域'寫本頁) .—裝 — Γ 2938ίβ Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（5〇 ) C24H2aN5〇2 (419.53) 計算：C 68.71 Η 6.97 Ν 16.69 實測： 68.53 7.07 16.53 (23) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-戊基胍基）笨基）-6-(吡啶-3-基 )己烯-5-酸熔點：140〜142*C (酸酸乙酯/異丙酵）， C2UB〇2 (419.53) 計算：C 68.71 Η 6.97 Η 16.69 ：；實测： 68.59 7.11 11.63 (24) 5E-6-(3-(2-氰基-3,3-二甲基胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸依實施例2b之方式，在彈管中與二甲胺反應製得。熔點：194¾ (醋酸乙酯/異丙醚） C2iH23N5〇2 (377.45) 計算：C 66. 83 Η 6.14 Ν 18.55 實測： 66.63 6.25 18.38 (25) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-甲基胍基）笨基）-6-(吡啶-3-基 )己烯-5-酸依實施例2b之方式，在彈管中與二甲胺反應製得。熔點：120t：(賭酸乙酯/異丙酵） C2〇H21H5〇2 (363.42) 計算：C 66.10 Η 5.82 Η 19.27 實测： 66.00 5.98 19.35 (26) 5Ε-6-(3-(2-氰基胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 8L10.20.000 請先閲面之事項再塡頁裝訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,Λ(； Βι; 五、發明説明（51 ) -3-酸首先•將2.2g之6-(3-(2 -氰基亞胺基-笨氧基亞甲基胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯及4.5g之碳酸銨，置於40 in 1甲酵中，在室溫下攪拌72小時。然後，將反應混合物蒸發之，並將殘渣置於異丙酵中藉由添加氫氧化納溶液予皂化，即如實施例2b。 * 熔點：174¾ (醋酸乙_ /異丙酵） CiSHieN502 (349.39) . 計算：C 65·32 Η 5.48 Ν 20.04 實测： 65.17 5.53 19.87 (27) 5Ε-6-(3-(氟基亞胺基-嗎啉-卜基亞甲基胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸 ' 熔點：189C (水/異丙酵） C23H25N5〇3 (419.49) 計算：C 65,86 Η 6.01 Η 16.70 實測： 65.88 5.96 16.53 (28) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-(2-二甲胺基乙基）胍基）笨基 )-6-(阳；喷_3-基）己稀-5-酸泡狀，Rr值：0.28 (二氯甲烷/甲酵= 9:1) C23H28Ne02 (420.51) 計算：C 62.94 Η 6.90 Η 19.17 賁測： 62.74 6.76 18.96 (29> 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環己基甲基胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸而>f--:^卢項再填寫本頁) -裝， *ϊτ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CN\S)甲4規格（210 X 297公坌）經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣 A(i Rti 五、發明説明（52 ) 熔點：111 t：(醋酸乙酯/異丙酵） C2eH31N5〇2 X 0.5醋酸乙酯 U45.57) 計算：C 68 · 69 Η 7.20 Ν 14.30 實測： 68.55 7.28 14.41 (30) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(3-甲基丁基）胍基）苯基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5-酸，熔點：108¾ (分解，醋酸乙酯/特丁基甲基醚） C24H2eNB〇2 (419.53) 計算：C 68 . 71 Η 6.97 Η 16.69 賁測： 68.67 7.09 16.73 (31) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-甲氧基胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸 · 熔點：118¾ (分解，醋酸乙酯/異丙醇） C2〇H2iNb〇3 (379.42) 計算：C 63.31 Η 5.58 Ν 18.46 實測： 63.19 5.53 18.28 (32) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-甲氧基-3-甲基胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：116t：(醋酸乙醅/異丙醚） C 2 1 Η 2 3 Nb〇3 (397.45) 計算：C 64.11 Η 5.89 Ν 17.80 實测： 64.21 5.85 17.62 (33) Ε/Ζ-5-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基）胍基）苯基）-5-(吡啶-3-基）戊-4-酸 -------------------^------裝------訂------^ 「.;;「：而，/-4』卜"'〔再場寫本頁) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CIS'S)甲4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（53) 熔點：1891 (醋酸乙酯/異丙醚） C22H25N5O2 (391.47) 計算：C 67.50 Η 6.44 Ν 17.89 實測： 67.31 6.48 17.79 (34) Ε/Ζ-5-(3-(2-氰基-3-特丁基胍基）笨基）-5-(吡啶 -3-基）戊烯-4-酸 * 熔點：146〜148C (醋酸乙酯/異丙酵） C22H25NBO2 (391.47) -, 計算：C 67.50 Η 6.44 Ν 17.89 實測： 67.32 6.50 17.68 (35) 6Ε-7-(3-(2-氰基-3-環丙基胍基）苯基）-7-(吡啶 -3-基）庚烯-6-酸 ‘ 泡狀，值：0,24(矽膠；二氮甲烷/乙酵= 20:1) C23H25HSO2 (403.49) 計算：C 68.47 Η 6.25 Ν 17.36 實測： 68.40 6.39 17.20 (36) 6Ε-7-(3-(2-氰基-3-環己基胍基）笨基）-7-(吡啶 -3-基）庚烯-6-酸泡狀，值：0.26(矽膠；二氛甲烷/乙酵= 20:1) 計算：C 70.09 Η 7.01 Ν 15.72 實测： 70.17 7.05 15.52 (37) 6Ε-7-(3-(2-氰基-3-特丁基胍基）苯基〉- 7-(吡啶- 3-基）庚烯-6-酸熔點：96υ (酷酸乙酯/異丙醚） -:填.1'本頁) —裝· *1Τ. -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（） C24.H29Ns〇2 (419.53) 計算：C 68.71 Η 6.97 Ν 16.69 實测： 68.54 7.08 16.44 (38) 7Ε-8-(3_(2 -氰基- 3- (2-甲基丙基）胍基）笨基）-8-( 吡啶-3-基）辛烯-7-酸泡狀，1值·· 0.62(矽膠；二氯甲烷/乙酵= 9:1) C25H31NBO2 (433.55) 計算：C 69.26 Η 7.21 Ν 16.15 :V . 實測： 69.14 7.30 15.99 (39) 7E-8-(3-(2-氰基-3-特丁基胍基）苯基）-8-(吡啶 -3-基）辛烯-7-酸熔點：136〜138Ό (酷酸乙酯） . C25H3iNb〇2 (433.55) 計算：C 69.26 Η 7.21 Η 16.15 實測： 69.04 7.15 16.17 (40) Ε/Ζ-6-(3-(2-氰基-3-環丙基-1-甲基胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：158〜160C (醋酸乙酯/異丙酵） C23H2BN5〇2 (403.49) 計算：C 68.47 Η 6.25 Ν 17.36 實测： 68.34 6.25 17.26 (41) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環丙基腿基）-4 -甲基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：1 5 6〜1 5 8 TC (醋酸乙酯/二異丙醚）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格（210 X 297公釐） m; 經濟部中央標準居員工消費合作社印製五、發明説明（ς5 ) C25H2eNB〇2 (431.54) 計算：C 69.58 Η 6.77 N 16.23 實測： 69.39 6.93 16.29 (42) 5E-6-(3-(2-氰基-3-新戊基胍基）-4-甲基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：148〜14910 (醋酸乙酯/異丙醚） * C25H3iN5〇2 (433.55) 計算：C 69.26 Η 7.21 Η 16.15 .:, 實測： 69.08 7.33 16.24 (43) 5Ε-6-(3-(2-氟基-3-丙基胍基）-4 -甲基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：169〜171¾ (醋酸乙酯/異丙醚） ’ C23H27N5〇2 (405.50) 計算：C 68.13 Η 6.71 Ν 17.27 實測： 67.95 6.87 17.24 (44) 5Ε-6-(3-(3-特丁基-2-氰基胍基）-4 -甲基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：127〜12910 (醋酸乙酯/異丙醚） C24H2eH5〇2 (419.53) 計算：C 68 · 71 Η 6.97 Ν 16.69 實測： 68.56 7.05 16.84 (45) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環戊基胍基）-5-三氟甲基苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：152t：(醋酸乙酯/異丙醚） 1. Lr-''•^.-」.：：而g:寫本I) 本紙張尺度適用中國國家If準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1我 _ H(i 五、發明説明C 56 ) C2SH2eF3NB〇2 (485.51) 計算：C 61 .85 Η 5.40 N 14.42 實測： 61.73 5.50 14.48 (46) 5E-6-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基）胍基）-5-三氟甲基笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：164C (醋酸乙酯）？ C2AH2eF3N5〇2 (473.50) 計算：C 60.88 Η 5.53 Ν 14.79 '；；實測： 60.69 5.47 14.88 (47) 5Ε-6-(3-(2 -氰基- 3- (e){〇-原冰 Η -2 -基）胍基）-5 -三氟甲基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：144〜145¾ (醋酸乙酯） ' C2vH2aF3NB〇2 (511.55) 計算：C 63 · 39 Η 5,42 Ν 13.69 實測： 63.25 5.49 13.58 (48) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環庚基胍基）苯基）-6-(吡啶- 3-基）己烯-5-酸熔點：178¾ (分解，醋酸乙酯/異丙醚） C2eH3iHB〇2 (445.57) 計算：C 70.09 Η 7.01 Ν 15.72 實测： 69.96 7.08 15.52 (49) 5Ε-6-(3-(2-氰基-3-環辛基胍基）苯基）-6-(吡啶- 3-基）己烯-5-酸熔點：154t：(分解，醋酸乙酯/異丙醚） -裝- -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ 6

五、發明説明)

Ca?H33N5〇2 (459.59) 計茸：C 70.56 Η 7.24 Ν 15.24 鸾_: 70.39 7.18 15.14 (5〇)5Ε-6-(3-(3-(金剛烷-1-基）-2-氰基胍基）笨基）-6-( %啶、3-基）己烯-5-酸培點：148^：(分解，異丙酵/水） *

CzaH33HB〇2 (483.61) 計算：C 72.02 Η 6.88 Ν 14.48 實测：71.86 6.85 14.45 寶跑例3 6-(3-(2-氰基-3-異丙基胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己酸 a)6-(3-乙醣基胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己酸’ 首先，將9.75g之6-(3-乙醢基胺基苯基）-6-(吡啶-3-溶於3 3ml之1H氫氧化納溶液中*在添加lg之10X鈀/ &後’在室溫及5bar氳氣壓力下將其加氫1小。然後，將 ®媒濾除•並藉添加檸檬酸將濾液調整成出4〜5*再藉蒸發使其濃縮。繼之，以甲酵/乙酵（9:1)將殘渣煎三次。之後’將合併之有機萃取物蒸發，並將殘渣Μ矽膠柱純化，洗提液為二氣甲烷/甲酵=19:1。產率：理論值之73Χ 泡狀：Rr值：0.72(矽膠；二氯甲烷/甲酵=9:1)

CiaHazNzOa (326.40) 計算：C 69.92 Η 6.79 Ν 8·58 實测：69.70 6.72 8,43 -59- 本紙張Μ適财關家料（CNS>甲4規格（21G χ 297公货） "M^psv#4"本頁) -裝， *lr. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λβ Fit；五、發明説明（58 ) b>6-(3-胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己酸甲酯首先，將6.9g之6-(3 -乙醯基胺基苯基）-6-(吡啶-3-基 )己酸，在40 ml之9N甲酵化鹽酸中，於室溫下攪拌2 4小時。而後，將反懕溶液蒸發之|將殘渣吸含於水中*並藉添加碳酸納將其鹼化。而後，以醋酸乙酯將其水相萃取，並以水洗滌其有機萃取物，最後將其乾煉及蒸發。產率：理論值之81¾ 油狀，值·.0.52(矽膠；二氯甲烷/乙酵=19:1) V . C18H22N2〇2 (298.38 ) 計算：C 72.46 Η 7.43 Ν 9.39 實測： 72.28 7.58 9.23 c) 6-(3-氰基亞胺基-笨氧基亞甲基胺基）笨基）-6-(吡啶 -3 -基）己酸甲酯首先，將5.Is之6-(3-胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己酸甲酯及4.lg之二苯氧基亞甲基胺氰於130ml之異丙酵中，於室溫下播拌4日。然後，將反應混合物蒸發之，並將殘渣Μ矽膠柱純化，洗提液為二氯甲烷/乙酵=19:1。產率：理論值之91% 樹脂狀，Rf值：0.54(矽膠；二氛甲烷/乙酵=19:1) C2eH2eH4〇3(442.52) 計算：C 70.57 Η 5.92 Ν 15.66 實测： 70.41 6.03 15.68 d) 6-(3-(2-氰基-3-異丙基胍基）苯基- 6-(吡啶-3-基）己酸 'ν"^ν.';;;"而.-:ίϋν,η再塡寫本 I) -裝_ *1T. -60- 本紙張尺度適用中國园家標準（CIS\S)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印焚五、發明説明（5C ) 首先，將3.lg之6-(3-氰基亞胺基-笨氧基亞甲基胺基 )苯基）-6-(吡啶-3-基）己酸甲酯及5 ml之異丙胺，置於 50ml異丙酵中回流3小時。然後，於501下將l〇ml之2N氫氧化納溶液添加於其中，並於此一溫度下將反應溶液播拌 30分鐘。而後，將其蒸發之，並將殘渣吸含於水.中，Μ醋酸乙酯將其洗之。猶之，藉由添加檬樣酸將其水相調整成出4〜5，並將形成之沈澱物吸濾收集，以醋酸乙酯/異丙酵將其再结晶。二- 產率··理論值之64»! 熔點：168〜169υ C22H2vNs〇2 (393.49) 計算：C67.15 Η 6.92 Ν 17.80 · 實测： 67.12 6.95 17.87 Μ下之化合物*係依類於賓施例3之方法製得。 6-(3-(2-氰基-3-特丁基胍基）苯基- 6-(吡啶-3-基）己酸熔點：1421〇(_酸乙酯/異丙醇）〇23Η2βΝε〇2 (407 . 51) 計算：C 67,79 Η 7.17 Ν 17.19 實測： 67.62 7.25 17.07 賁施例4 5Ε-6-(3-(Ν-新戊胺基-2-硝基乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸 a)5E-6-(3-(l-甲硫基-2-硝基乙撐胺基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) I.丨裝. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局ΚΚ工消費合作杜印製五、發明説明（60) 首先，將3g之5E-6M3-胺基苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯 -5 -酸甲酯及1.65g之1,1-雙（甲硫基）-2 -硝基乙烯在 50ml異丙酵中回流20小時。然後，將反應混合物濾除，並藉蒸發將»液濃縮*之後，再將殘渣以矽膠柱純化，洗提液為二氯甲烷/乙酵=30:1。通之，將產物部份蒸發之，並藉由第三個丁基甲基醚將其殘渣予K再结晶* 產率：理論值之63X 熔點：8 41：：；- C2iH23N3〇4S (393.49) 計算：C 61.00 Η 5.61 Ν 10.16 S 7.75 實測： 60.99 5.52 10.23 7.62 b)5E-6-(3-U_新戊胺基-2-硝基乙撐胺基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸首先，將2.1s之5Ε-6-(3-(1-甲硫基-2-硝基乙撐胺基 )笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯及2.4ml之新戊胺在 2 0ml異丙酵中回流5小時。然後，在60C下將反應混合物與10ml之2N氫氧化納溶液合併，並於此一溫度下攢拌30分鐘。之後，將反應溶液蒸發，並將殘渣吸含於水中，將其水相Μ醋酸乙酯洗之。繼之，藉由添加檸樣酸將其調整成由4〜5*並Μ88酸乙酯將其洗之。最後，將其有機萃取物蒸發，並Μ水/異丙酵將殘渣再结晶。熔點：190〜191¾ C24H3〇H山（438.53) 計算：C 65. 73 Η 6.90 Ν 12.78 ·(請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) I--裝. 訂. 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公货> 81.10.20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（61 ) 實測： 65.62 6.98 12.61 Μ下之化合物_，係依類於實施例4之方法製得。 5Ε-6-(3-(1-環己胺基-2-硝基乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸熔點：155〜157t：(醋酸乙酯/異丙酵） C25H3〇N4〇4 (450 . 54) ^ 計算：C 66.65 Η 6.71 Η 12.44 實测： 66.61 6.71 12.39 二" 實施例5 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基- (2-甲基丙胺基）乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸 a) 5E-6-(3-(2,2 -二氰基-1-甲硫基乙撐胺基）苯‘基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯首先，將13.4g之5E-6_(3-胺基戊基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯及7.7g之2,2-二氰基-1，卜雙（甲硫基）乙烯在130ml異丙酵中回流6小時。而後，將反應混合物蒸發之，並Μ醋酸乙酯/異丙醚將所得之殘渣再结晶。產率：理論值之45¾ 熔點：125〜127 t： C23H2ZN4〇2S (418.51) 計算：C 66.01 Η 5.30 Η 13.39 S 7.66 實測： 65.97 5.27 13.49 7.66 b) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(2-甲基丙胺基）乙撐胺基）苯基）-6-(%唯-3-基）己稀-5-酸 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝— Γ 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 經濟部中央標準局WK工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（62) 首先，將4 g之5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-甲疏基乙撐胺基 )苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯及10·1之2-甲基丙胺，在80ml異丙酵中回流4小時。而後，將反應混合物 40 t：下與10m I之2N氫氧化納溶液合併，並於此溫度下攪拌 1小時。繼之，將其蒸發*將形成之殘渣吸含於水中*並 Μ醋酸乙酯將其洗之。洗滌後，藉由添加檸檬酸將其水相調整成出4〜5。而後，藉由蒸發將有機萃取物濃縮，並Κ 矽膠柱將形成之殘渣純化，洗提液為二氣甲烷/乙酵. =29:1 〇

產率：理論值之68X 泡狀，值：0.48(矽膠；二氛甲烷/乙酵=19:1) CzbH2tH5〇2 (429.52) * 計算：C 69.91 Η 6.34 Ν 16.30 實測： 69.70 6.23 16.15 Μ下之化合物，係依與實施例5類似之方法製得。 (1) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-異丙胺基乙攆胺基）苯基 )-6-(¾桂-3-基）己嫌-5-酸熔點：16 4〜1651 (_酸乙酿/乙醚） C24H2BHB〇2 (415.49) 計算：C 69.38 Η 6.06 Ν 16.86 實测： 69.22 6.11 16.68 (2) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-(3-甲基丁胺赛）乙揮胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：139t：(醋酸乙酿/異丙醚） -64- 本紙張>^度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 ------------------------裝 1-----訂.---.--- 據 . ί - (請先閲請背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局工消費合作社印製五、發明説明（63 ) 〇2βΗ2βΝβ〇2 (443.55) . 計算：C 70.41 Η 6.59 Η 15.79 實測： 70.47 6.72 15.61 (3) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-卜環戊胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：1501C (醋酸乙酯/異丙醚）〇2βΗ27Ηβ〇2 (441.53) - 計算：C 70.73 Η 6.16 Η 15.86 實測： 70.55 6.27 15.90 (4) 5Ε-6-(3-(2,2 -二威基-卜新戊胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：116Ό (醋酸乙酯/異丙醚） CzeHzeNeOz (443 . 55) 計算：C 70·41 Η 6.59· R 15.79 實測： 70.29 6.63' - 15.65 (5) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-環丙胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：173 1C (醋酸乙酯/转丁基甲基醚） C24H23N5〇2 (413.48) 計算：C 69.72 Η 5.61 Ν 16.94 «測： 69.57 5.77 17.05 (6) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-苄胺基乙撐胺基）笨基）-6-( 吡啶-3 -基）己烯-5 -酸熔點：1 5 4 Ό (異丙醇/水） -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) -裝. 訂. 線. ^03816 A6 __B6_ 五、發明説明（64 ) 〇2βΗζ5Νβ〇2 (463.54) _ 計算：C 72.55 Η 5.44 Ν 15.11 實測： 72.42 5.59 15.02 (7) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-丙胺基乙撐胺基）苯基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：116Ό (醋酸乙酯/異丙醚）〇24.Ηζ5Νβ〇2(415.4 9) 計算：C 69.38 Η 6.06 Ν 16.86 實測： 69.25 6.13 16.77 (8) 5Ε-6-(3-(2,2-二槭基-1-甲胺基乙撐胺基）笨基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5-酸製備時，係依類於實施例5b之方法，與甲胺在彈管中反應而製得。熔點：178¾ (醋酸乙酷）· ’ C22H2iNb〇2 (387.44) - 計算：C 68.20 Η 5.46 Ν 18.08 實測： 68.10 5.58 18.12 (9) 5E-6-(3-(2,2-二氰基「卜二甲胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸製備時，係依與實施例5b類似之方法*與二甲胺在彈管中反懕而製得。經濟部中央標準局3工消费合作社印製熔點：147¾ (醏酸乙酯） C23H23Kb〇2 (401.47) 計算：C 68.81 Η 5.77 Ν 17.44 -66- 81.10.20,000 Λ請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 本纸張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經¾部中央標準局®:工消費合作社印¾ 五、發明説明必5 ) 實測： 68.75 5.83 17.28 (10) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-( exo-原冰片-2-基胺基）乙撐胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：154〜156¾ (特丁基甲基醚）〇2βΗ2θΝ5〇2 計算：C 71.93 Η 6.25 Ν 14.98 實測： 71.816.31 .14.87 (11) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-3^辛胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：167〜169它（醅'酸乙酯） CzsH33N5〇2 (483.61) 計算：C 72.02 Η 6.80 Ν 14.48 實測： 72.00 6.94 14.40 (12) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-卜環庚肢*乙撐胺基）苯基 )-6 -(吡啶-3 -基）己烯-5 - '酸·— 熔點：140〜1421：(酿酸乙酯）〇2βΗ3ΐΝβ〇2 (469.59) 計算：C 71.62 Η 7.07. Ν 14.91 實測： 71.49 7.16 14.84 (13) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-卜環戊胺基乙撐胺基）-5-三氟甲基笨基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：118¾ (醋酸乙酷/異丙醚） C27H2eF3NB〇2 (509.54) 計算：C 63.65 Η 5.14 Ν 13.74 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝， .ΤΓ, .線. 五、發明説明（66) A6 B6 經濟部中央標準局w工消費合作社印製實測： 63.50 5.25 13.57 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-特丁胺基乙撐胺基）笨基）-6-(% 咱-3-基）己稀-5 -酸首先，將2.1s之5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-甲硫基乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯，溶於l〇〇ml二氣甲烷中。然後，將1.9g之3-氯過苯甲酸添加於其中，並將所得之混合物在室溫下播1小時。而後《將反應混合物與10ml特丁胺合併，並於室溫下再攢拌12小時。繼之，將反應混合物水洗，並予蒸發，而後再將形成之殘渣吸含於20ml之乙醇及20ml乏1N氫氧化納溶液中，然後再予加熱至50¾達3小時。繼之，將反應溶液蒸發，將所得之殘渣吸含於水中，然後再Μ醋酸乙醋洗之。之後，藉著添加檸樣酸將水相調整成出4〜5，並再Κ醋酸乙酯萃取之。而後，將有機相蒸發之，並Μ矽膠柱'將所.得‘之殘渣純化，洗提液為二氯甲烷/乙醇= 20:1。最η後，將產物部份蒸發之，並从醋酸乙酯/異丙醚再结晶。產率：理論值之43¾ 熔點：188〜189C , C2BH2tNb〇2 (429 . 52) 計算：C 69.91 Η 6.34 N 16.30 實测： 69.71 6.37 16.18 K下之化合物*係依類於實施例6之方法製得。 (l)5E-6-(3-U-金剛烷-卜基胺基-2,2-二氰基乙撐胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸 68 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 81.10.20,000 *(請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) -丨裝· 訂· A6 B6 五、發明説明（67 ) 熔點：142¾ (分解，異丙醇/異丙.醚） C31H33N502 (507.64) 計算：C 73.35 Η 6.55 Ν 13.80 實測： 73.22 6.61 13.71 (2)5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-二乙胺基乙撐胺基）笨基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點：1 6 7〜1 6 8 t (醋酸乙酯/異丙醚） C2SH27Hb〇2 (429.52) « 計算：C 69.91 Η 6.34 Ν 16.30 賁測： 69.73 6'46 16.24 賁施例7 Ε/Ζ-6-(4-(2-(2-氰基-3-特丁基胍基）乙基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸 a)E/Z-6-(4- (2-(氰基亞胺基笨氧碁.亞甲基胺基）乙基）苯基）-6-(吡啶-3 -基）己烯-5-酸—甲酯

經濟部中央標準局β工消费合作社印M 首先，將26.5g之E/Z-6-(4-(2-乙醸基胺基）乙基）笨基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸，於200 ml之6N鹽酸中回流 12小時。而後，將反應溶碑蒸發，將所得之殘渣吸含於 200ml之甲酵化鹽酸中，並於室溫下將其播拌12小時。然後，將反應溶液蒸發之，並私所得之殘渣溶於水中，再以醋酸乙酯洗之。而後，藉著在〇<C下添加滴氨水而將水相鹼化，並以二氯甲烷萃取之。繼之，以水將有桷萃取物洗之，再予乾燦及蒸發。然後，將所得之殘渣與14.9s二笨氧基次甲基胺氰一起置於30 0 mi異丙酵中在室溫下攢拌 81.10.20,000 Λ請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） A6

五、發明説明（68) 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 14小時。最後，將溶劑予以除去.，並以矽膠柱將所得之殘渣纯化*洗提液為二氛甲烷/乙酵=3〇:1。產率：理論值之80¾ 油狀，Rf值：0.72(矽膠；二氯甲烷/乙酵= 20:1) 〇2βΗζβΝ4〇3 (468.56) 計算： C . 71·78 Η 6.02 Ν 11.96 實測： 71.64 6.08, 11.85 b)E/Z-6-(4-(2-(2-氰基-3-特γ基胍基）乙基）笨基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5-酸首先，將2.35g2E>Z-6-(4-(氰基亞胺基笨氧基亞甲基胺基）乙基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸及3 m丨之特丁胺在40ml異丙酵中回流3小時。然後，於50¾下將所得之反應混合物與10 ml之2N氫氧化納溶液合併，並在此溫度下攪拌3 0分鐘。而後，將反應混合物蒸發之*並將所得之殘渣吸含於水中，並Μ醋酸幺賭^洗之。‘繼之，藉著添加檸樣酸將其水相調整成出4〜5，並再Μ醋酸乙酯洗之。之後’ 再Μ水洗滌所獲得之有機萃取物，f以蒸發’並將所得之殘渣Μ矽膠柱純化，洗提液為二氛甲烧/乙酵=20:1。產率：理論值之55Χ 泡狀，值：0.64(二氯甲烷/乙酵=9:1) C2BH3iNB〇2 (433.55) · 計算：C 69.26 Η 7.21 Μ 16.15 實测： 69.27 7.29 15.95 Μ下之化合物，係依類於賁施例7之方法製得。 -70- ·(請先W讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 81.10.20,000 經濟部中央標準局0工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（69) E/Z-6-(4-(2-(2 -氰基- 3- (2 -甲丙.基）胍基）乙基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸樹脂狀，值：0.48(二氯甲烷/乙酵.= 9:1)

CzbHsiNbOz (433.55) 計算：C 69.26 Η 7.21 Ν 16.15 實測； 69.17 7.26 16.17 賁施例δ 5Ε-6-(3-(2,2 -二氰基-1-(2 -甲基丙胺基）乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲醸胺首先，將l.lg之5E'-6-(3-(2,2-二氰基-1-(2 -甲基丙胺基）乙撐胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸溶於20ml無水四氫呋喃中。然後，將0.5g 羰基二咪唑添加於其中，並進行播拌，直到氣體不再產生為止，之後，再將〇.〇9g 甲胺添加於其中。接著，將反應‘混合.物在室溫下攒拌12個小時，然後再與2 m 1水混合再予蒸發之。蒸發後，將所形成之殘渣吸含於醋酸乙醏中，並K水將有機萃取物洗之，然後再予乾燥、蒸發，最後再膠柱將所得之殘渣純化，洗提液為二氯甲烷/乙.酵=1 4 : 1。產率：理論值之60% 泡狀，Rr值：0.61(矽膠；二氯甲烷/乙酵= 9:1) 〇2βΗ3〇ΝβΟ (442.56) 計算： C 70.56 Η 6.83 Ν 18.99 寅測： 70.39 6.86 18.82 以下之化合物，係依類於茛施例8之方法製得。 -71- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 81.10.20,000 -請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂. A 6 B6 五、發明説明（7〇) (^"閲""而之注念芥^再埸寫本頁) (l)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(2-p基丙胺）乙撐胺基）笨基 )- 6- (吡唾-3-基）己烯-5- 酸甲醢胺泡狀 * 值：0 . 63 (矽膠；二氯甲烷/ 乙醇 =9 C2 τΗ 32Ηβ〇 (456.59) 計算： C 71.03 Η 7 · 06 Ν 18 . 41 實測： 70.83 7 . 17 18 · 43 (2) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(2-甲基丙胺基）乙撐胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸p酯熔點：127〜1291 (特丁基甲基醚） C2eH2eNB02 (443.55)'- 裝. 計算： C 70.41 Η 6.59 Ν 15.79 實測： 70.45 6.62 15.83 、1T. (3) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-異丙胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯' 熔點：1 5 9 Ό (異丙醚） - C2BH27He02 (429.52) 計算： C 69.91 Η 6.34 Ν 16.31 實測： 69.87 6.41 16.48 (4) 5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-卜異丙胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸（2 -甲基）丙酯油狀，Rf值：0.53(矽膠；二氯甲烷/乙酵= 20:1) 經濟部中央標準局3工消費合作社印- C 2 8 Η 3 3 Ν 6 〇 2 (471 .61) 計算： C 71 . 3 1 Η 7.05 Ν 14.85 實測： 71 . 10 7.16 15.09 -72- 衣紙張又度適用中因國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） ιψΧ Λ明嘗號專利申請，—· 修正诊（务午 Α6 Β6 V 五、發明説明（ ) 曰 (5) 5E-6-(3-(2.2-氰基-卜異丙胺基乙撐胺基）笨基）-6-( 吡啶-3 -基）己烯-5 -酸異丙_ 熔點：119Ό (顯酸乙_ /異丙醚） C27H3iNb〇2 (457.58) 計算： C 70.87 Η 6.8 3' Ν 15.31 實測： 70.65 6.99 15.35 (6) 5Ε-6-(3-(2-氣基- 3-(2-甲基丙基）胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯油狀，Rr值：0.55(矽膠；二氣甲烷/乙酵= 20:1) 、 C24H2eN6〇2(419.53) : i 計算： C 68.71 Η 6.97 Ν 16.69 實測： 68.52 7.12 16.50 (7) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基）胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸（2-甲基）丙釀油狀· Rf值：0.38 (矽膠；二氯甲烷/乙酵=20:1) C27H3BNe〇2 (461.61) 計算： C 70.25 Η 7.64 Ν 15.17 實測： 70.04 7.78 14.98 (8) 5Ε-6-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基）胍基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸異丙酯油狀* 1值：0. 37 (矽膠；二氱甲烷/乙酵=20: 1) 〇2θΗ33Ν5〇2 (447.58) t 計算： C 69.77 Η 7.43 Ν 15.65 實測.： 69.65 7.55 15.51

I ......................................................矣..............................ir..............................tk {請先聞«背面之注意事項再滇穷本頁)

甲4(210X 297公发〉 A6 B6 五、發明説明（72) (9)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-異丙.胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸醯胺熔點：123tM醋酸乙酯/異丙醚）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 c2 2 β N 6 0(414. 50) 計算； C 69. 55 Η 6 . 32 Ν 20 .28 實测： 69 . 46 6 . 43 2 0 .42 (10) 5Ε-6- (3-(2 _氰基- 3- (2 -甲.基丙基）胍基）笨基）-6 -(¾ 啶 -3 -基）乙烯-5 -酸環己酯油狀 * Rf 值 :0 , 42 (矽膠二氯甲院 /乙醇=20 : 1) C 2 〇H 3 T Η 5 0 2 (487.65) 計算 - C 71 . 43 Η 7 . 65 Ν 14 .36 實測； 71 . 38 7 . 68 14 .18 實施例9 5E -6 -(3- (3 -新戊基-2- 笨基磺醯基胍. 基 )笨基）-6 -(吡啶 -3 -基）己烯 -5-酸 a ) 二笨氧基亞甲基苯基磺 m 胺首先，將 13.5 g之二氛二苯氧基 Ψ 烷及17 . 3 s笨基磺醯胺於 160m 1醋酸乙酯中回流,48小時。 •然後•將反應混合物蒸發，再將所得之殘渣吸含於水中 > 並藉添加碳酸氫納將其調整成 pH 8之狀態。之後 • Μ 醋酸乙酷萃取水相，並將有機相蒸發之，然後將所得之殘渣置於二氯甲烷中加熱，並在加熱後過滤。之後 » 將濾液蒸發並接著Μ矽膠柱將所得之殘渣純化，所用之洗提液為二氮甲烷。最後，將產物部份蒸發之*並將殘渣以醋酸乙酯/異丙醚再結晶。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. 訂. 線- 的 3816 A6 B6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製五、發明説明（73 ) 產率：理論值之26$ 熔點：121〜122Ϊ： CieHiBN〇4S (353.40) 計算： C 64.58 Η 4,28 Ν 3.96 S 9.07 實測： 64.60 4.41 3.94 8.94 Μ下之化合物，係依與實施例9a類似之方法製得。二苯氧基亞甲基甲基磺醯胺熔點：124t：(醋酸乙酯/異丙醚） < Ci4Hi3N04S (291.33) 計算： C 57.72 Η - 4.50 Ν 4.81 S 11.01 實測： 57.62 4.58 4.87 11.10 b)5E-6-(3-(苯基亞胺磺醣基苯氧基亞甲基胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯首先，將3 . 5 g之二笨氧基’亞申基.笨‘磺醢胺及3g之 5E-6-(3 -胺基笨基）-6-(1%啶—3-基）己烯-5-酸甲酯，在室溫下置於60m 1異丙酵中攪拌48小時。然後’將反應混合物蒸發之，並Μ矽膠柱將所形成之殘準純化，洗提液為二氯甲烷。最後，將產物部份萍發之，並以乙醚/石油醚將所得之殘渣再结晶。產率：理論值之86¾ 溶點：90〜92Ό C3iH2eN3〇BS (555.65) 計算：C 67.01 Η 5.26 Ν 7.56 S 5.77 實測： 66.82 5.35 7.63 5.81 -75- 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.10.20,000 'ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝· 訂- I — _ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（A) K下之化合物，係依類於實施柯9b之方法製得。 5E-6-(3-(甲基亞胺磺藤基笨氧基亞甲基胺基）苯基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯熔點：101〜102 t：(酺酸乙酯/石油醚） C2eH27N3〇sS (493.58) 計算： C 63.27 Η 5.51 Ν 8.51 S 6.50 實測： 63.39 5.58. 8.56 6.59 c)5E-6-(3-(3-新戊基-2-笨基磺醯基胍基）笨基）-6-(吡咱 4 -3-基）己烯-5-酸首先，將2.4 g之5'E-6-(3-苯基亞胺磺醢基苯氧基亞甲基胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯及2·4ιβ1之新戊胺，於40ml之異丙醇中回流1小時。然後，任所得之混合物冷卻至50它，並將該反應混合物與10ml之2N氫氧化納溶液合併•在50¾下予以攪拌30分而後，將所得之反應混合物蒸發之，將所形成 > 殘渣吸含於水中，並以醋酸乙酯萃取之。之後，藉著添加棒檬酸將其水相調整成出 4〜5，並接著Μ醋酸乙酯萃取之。f後，將其有機萃取物蒸發，再Μ醋酸乙酯/異界酵將所形成之殘渣再結晶。產率：理論值之91¾ 熔點：159〜160*C C2eH3丄〇4S (534.68 ) 計算： C 65.15 Η 6.41 Ν 10.48 S 6.00 實測： 65.05 6.52 10.48 6.04 K下之化合物，係依類於實施例9 c之方法製成。 X請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝_ .11 .丨線· 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.10.20.000 A6 B6 五、發明説明（75) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)5E-6- (3- (3-特丁基 -2 - 笨基藓醯基胍基）笨基 ) -6-(吡啶 -3- 基）己烯-5-酸泡狀， Rf值 :0 . 20 (二氯甲丨烷 /乙酵 =30:1) C2 8 Η 3 2 Η 4 〇 4 S (520.65) 計算： C 64.59 Η 6 . 19 N 10. 76 S 1 3.16 實測： 64.39 6 . 27 10. 61 ( 5.13 (2) 5E -6-(3 -(3- (2-甲基丙基）：2- 笨基磺醯基胍基 ): 笨基 )- 6 - (% ί® - 3-基）己烯-5 -酸熔點： 124〜12510 (醋酸乙酯） c2 8 Η 3 2 Η 4 0 4 S (520 . 65)'- 計算： C 64.59 Η 6 . 19 N 10. 76 S 6 • 16 實測： 64.45 6 . 24 10 . 59 6 .11 (3) 5E -6-(3 -(3-新戊基 2-甲基磺醯基胍基）苯基） -6-(吡啶 -3- 基）己烯-5-酸，熔點： 143〜1441D (醋酸乙酯·/*異丙醇） C2 Ί Η 3 2 Ν 4 0 4 S (472.61 ) « 計算： C 60.99 Η 6 . 83 N 11. 86 S 6 . .78 實測： 60.87 6 . 95 11, 79 6 , .73 (4) 5E -6-(3 -(3- (2-甲基 i 丙基）-2- 甲基磺醯基胍基 )苯基 )- 6 - (Ht - 3-基）己烯-5 -酸熔點： 1581 (醋酸乙酯Λ 異丙酵） C 2 3 Η 3 〇 Η λ 0 4 S(458.58) 計算： C 60.24 Η 6 . 59 N 12. 22 S 6 , .99 實測： 60.15 6 . 65 12 . 08 6 .92 -77- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. 訂線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297父釐） 81.10.20,000 B6 五、發明説明（76 ) (5)5E-6-(3-(3-環戊基-2-甲基碼醸基胍基）苯基）-6-(吡啶-3-棊）己烯-5-酸熔點： :16 9〜17 ο υ (醋酸乙醋/異丙醇） C2 ：4 Η 3 Ο Η 4 0 4 S (470.59) 計算： C 61 .26 Η 6 .43 Η 11 .91 S 6 . 81 實測： 61 .41 6 .45 12 .10 6 . 90 (6) 5E -6-(3 -(3 -特丁基- 2 - 甲基磺醯基胍基 )笨基） -6 -(吡啶 -3- 基）己烯- 5-酸 4 熔點： 150〜151 "C (醋酸乙i 酷/異丙醚） C2 3 Η 3 Ο Ν 4 0 4 S(458·58)' 計算： C 60 .24 Η 6 • 59 Ν 12 . 22 S 6 . 99 實測： 60 • 33 6 .62 12 . 35 7 . 04 (7) 5E -6-(3-(3 -環戊基- 2_: 笨基磺醢 '基胍基 )苯基） -6 -(吡啶 -3- 基）己烯- 5-酸 r 熔點： 116〜117t (醋酸艺酯今異丙醚） C 2 θ Η 3 2 N a 0 a S (532.66 ) 計算： C 65 .39 Η 6 , ,06 N 10 . 52 S 6 . 02 實測： 65 .20 6 , ,08 10 . 39 6 . 19 實陁例10 5E -6- (3-(2 -醯胺基磺醯基- -3- (2-甲基丙基 )胍基）苯基 )- 6-(吡啶- 3-基 ;)己烯-5 -酸 a ) 5Ε- 6-(3- (胺硬醯基亞胺基苯氧基亞甲基胺基）苯基 )- 6 -(吡啶- 3 -基 ;)己烯-5 -酸甲酯首先 tLff i ，將 2 . 4 g之Ν-胺碩醯基二苯基亞胺基U 赛酸酯及3 g 經濟部中夾櫺準局员工消費合作社印- (^屯ρ,Λ-ν,而.>υ'&ρ-,ί!再塡寫本页) 本紙張尺度適用中S Η家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公诠） 2 ⑽ 2 ⑽ 經濟部中央標準局3工消費合作社印製

五、發明説明（？？）之5E-6-(3 -胺基苯基）-6-(吡啶-3 -基）-己烯-5-酸甲酯溶於60ml之異丙酵中，並在室溫下攫拌36小時。然後，將溶劑除去’並將所得之殘渣以矽膠柱純化，洗提液為二氛甲烷/乙酵=40 : 1。

產率：理論值之89X 油狀，Rr值：0.59(矽膠；二氯甲烷/乙酵=20:1) 〇2ΒΗ2βΗ4.〇Β$ (49 4. 57) . 計算： C 60.71 Η 5.30 Ν 11.33 S 6.48 實測： 60.55 5.43 11.18 6.39 b)5E-6-(3-(2-醯胺基碌釀基- 3-(2-甲基丙基）胍基）笨基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸首先，將2.2g之5E-6-(3-(胺磺醯基亞胺基苯氧基亞甲基胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-S-酸甲酯，在50ml異丙酵中回流4小時。然後·•將混合物餐卻至50¾，並將其與10ml之2N氫氧化納溶液合併然後在50t：下攪拌60分鐘。之後，將反應混合物蒸發之，並將形成之殘渣吸含於水中•然後再以醋酸乙酯將其萃取。_由添加檸樣酸將所形成之水相調整成PH4〜5，萍再Μ醋酸乙酯萃取。而後，將有機萃取物蒸發之，並Μ矽膠柱將其殘渣纯化，洗提液為二氯甲烷/乙酵= 30:1。最後，將產物部份蒸發之，並Μ醋酸乙酯/異丙醚將其再结晶。產率：理論值之38Χ 熔點：98Ό (分解）

CzzHzoNbOaS (459.57) -79- 木纸张尺適用中家桴準（CNS)甲4规恪（210 X 297么'竑） ί'4先·^♦.•'''•"而^^^芦^再填寫本一^) *-·*

經濟部中央標準局3工消費合作社印- B6 五、發明説明（78) 計算： C 57.50 Η 6.36 .Ν 15.24 S 6.98 實測： 57.62 6.51 15.38 7.05 Μ下之化合物，係依類於實施例l〇b之方法製得。 (1)5Ε-6-(3-(2-藤胺基磺醯基-3-新戊基胍基）笨基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5-酸熔點： 136 〜140¾ ( 醋酸乙酯/二異丙醚 ) C2 3 Η 3 1 N5 〇4 S(473.60) 計算： C 58.33 Η 6.60 _ Ν 14 .79 S 6 . 77 實測： 58.28 6.73 14 .53 6 . 50 (2)5E- 6- (3 -（2 -藤胺_ ~碌酿基-3 - 環戊基胍基）笨基） -6-( 吡啶-3 -基）己稀-5- 酸熔點： 95 (分解；醋酸乙酯/異丙醚） C 2 3 Η 2 β N5 〇4 S (47 1 . 58 ) 計算： C 58.58 Η 6.20 Ν. . 14 .85 S 6 . 80 實測： 58.29 6 . 3-3 14 • 65 6 . 68 實施例 11 5E -6-(3- (2 -胺基甲醯基-2 -氰基_ 1 - ( 2 - 甲基丙胺 )乙撐胺基 )苯基） -6 -(吡啶- 3- 基）β烯-5 - 酸首先 » 將 1 . 5 g 之 5E -6- (3-胺基笨基） -6 -(吡啶 -3 _ 基）己烯 -5-酸甲酯及0.95 8 之卜胺基甲醯基- 1-氰基 -2 ,2 - 雙（甲硫基）乙烯，在 25ra 1 之異丙酵中回流20小時〇然後，將反 tw9a 懕混合物蒸發之，將汗 ί成之油狀殘渣吸含於 4 0ml 異丙醇中 i 並將其與 5 m 1 之 2 -甲基丁胺合併。而後，將反應混合物回流4 小時，並在50 1下與10ml之2N氫氧化納溶液合併。 -80- 本紙张尺度適用中ΘΒΙ家標準（CN—S)甲·4規格（210 X 297父;^ ) „ -----------------4------裝------訂------^ (-屯%,-.^而.-犮-6^再塡寫本頁) Λ 6 Β6 經濟ή中央標準局S工消費合作社印5ί 五、發明説明（？9) 之後，將反應溶液在 50¾ 下播拌30分鐘，而後予 Μ 蒸發之〇其次將所得之殘渣吸含於水中，並 Μ醋酸乙酯將其洗之 °而後藉著添加檸檬酸將所得之水相調整成 cH 4〜5 > 並 Μ醋酸乙酯再予萃取 0 然後，將有擁萃取物乾像並予蒸發，最後再所得之殘渣 kk 矽膠柱純化，洗提液為二氛甲焼 /乙醇= 30 :1 〇產率：理論值之 40* * 泡狀， R -Γ 值 :0.38 (矽膠二氯甲烷/乙酵=20 :1) c2 Β Η 2 S Ν5 0 3 (447 .54) 計算： C 67 . 09 6 . 53 N 15 .65 實测： 66 . 94 6 . 63 15 .69 Μ下之化合物，係依與實施例11類似之方法製得〇 (1)5E- 6- (3 -(2 - 胺基甲醯基 -2 -氰基·- 1 - 環戊基胺基乙撐胺基 )笨基） _6 -(吡啶-3 -基） .己烯 -5-酵. 泡狀， Rr 值 :0.3 5 (矽膠二氛* 甲烷/乙酵=20 :1) C 2 β Η 2 0 Nb 0 3 (459 .55) 計箅： C 67 . 95 Η 6 . 36 N 15 • 24 實測： 67 . 99 6 . 48 15 • 06 (2)5E- 6 - (3-(2- 胺基甲醢基 -2 _氰基- 1-丙胺基-乙撐胺基 )笨基） -6 -(吡啶 -3-基）己烯 - 5 -酸熔點： 161〜163 t (醋酸乙酯/ 異丙酵 ) C2 4. Η 2 7 Nb 0 3 (433.51) 計算： C 66. 50 Η 6 · 28 N 16 • 16 實測： 6 6. 37 6 . 42 16 .05 -81- (^1閲·'··'''^而之注&ρ!ίί再構寫本頁) l· —裝. .-*· 私紙張Α·度適用中ΗΗ家拃苹（CNS)甲4规烙（210 X 297公坌）經濟部中央標準局員工消费合作社印焚 Λ 6 Β6 五、發明説明（δ〇） (3) 5Ε-6-(3-(2-胺基甲醯基-2-寫基-卜二甲胺基乙撐胺基 )苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸泡狀，Rr值：0.34(矽膠；二氯甲烷/乙酵=10:1) C23H2bHb〇3 (419.50) 計算： C 65.85 Η 6.01 Η 16.69 實測： 65.69 6.10 16.54 (4) 5Ε-6-(2 -氰基-2-甲氧基羰基-1-(2 -甲基丙胺基）乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己#-5 -酸藉著與卜氰基-卜甲氧基羰基-2,2-二（甲硫基）乙烯反應，而依類於實施例11 方法製備。熔點：134〜135t：(醋酸乙酯/異丙醚） C2eH3〇N4〇4 (462.55) 計算： C 67.51 Η 6.54 N12.ll 實測： 67.33 6.48 .12.28 (5) 5Ε-6-(3-(2-氰基-卜瓌戊胺基-2-甲氧基羰基）乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸藉著與1-氰基-1-甲氧基羰基-2,2 -二（甲硫基）乙烯反應 •而依類於實施例11之方.法製得。熔點：150〜1511 (醋皞乙酯/異丙醚） C27H3〇m (474 . 56) (-屯閱Λ·'1'背而之注-一^項再塡寫本頁) —裝. 訂計算： C 68 . ,34 Η 6.37 Η 11.81 實測： 68 . ,31 6.46 11.88 筲胞例1 2 4Ε-1-(5-(3-(2-氰基- 3-(2-甲基丙基）胍基）苯基）-5-(吡 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公延） 293816 Α6 Β6 經濟部中夾桴栌局R工消費合作社印- 五、發明説明（81) 啶-3-基）戊烯—4-基）四唑 - 首先，將2,25g之4E-l-(5_(3-胺基苯基）-5-(吡啶- 3-基）戊烯-4-基）四唑及2.4g之二苯氧基亞甲基胺腈置於 50 b1異丙酵中在室溫下攪拌20小時。然後，將反應混合物過滤，並將滹液與5 nl之2 -甲基丙胺合併並回流13小時。而後，將溶劑除去並將所得之殘渣以矽膠柱純化，洗提液為二氛甲烷/甲醇/醋酸=96 : 4 : 3 產率：理論值之66$ . 泡狀，I值：0.27(矽膠；二氯甲烷/甲酵/黼酸= 90: 10: 3) ‘ C23H2-7Hex0.5CH3C00H(459.56) 計算： C 62.73 Η 6.36 Ν 27.43 實测： 62.61 6.52 27.64 Μ下之合化物，係依類於實’施例1 2之方式製得。 (1)4Ε-1-(5-(3-(2 -氰基-3:環戌基胍基）笨基）-5-(吡啶 -3-基）戊烯-4-基）四唑泡狀，值：0.07(矽膠；二氛甲烷/ $酵=10:1) C2aH2vNb (44 1.54) 計算： C 65.29 Η 6.16 Ν 28.55 實測： 65.03 6.28 28.42 實施例13 4Ε-1-(5-(3-(2,2-二氰基-卜瓌戊胺基乙撐胺基）笨基 )-5-(吡啶-3-基）戊烯-4-基）四唑首先’將2.25gr之4Ε-；1-(5-(3-胺基苯基）-5-(吡啶 -83- 本纸张尺適用中园®冬標準（CNS)甲4规格（210 X 297公廷〉 *νώ

Λ 6 Β6

五、發明説明（δ2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -3 -基）戊烯-4 -基）四唑及2 . 1 5 g之2，2 -二氣基__ ι ， * 1 · 1 - ~ ( 甲硫基）乙烯於50ml之異丙酵中回流48小時。轶达耶後，將反應琨合物與3 η丨之環戊胺合併並再回流26小時。而而後，將溶劑除去並將殘渣Μ矽膠柱純化，洗提液：二氣田b 和•卞現/甲酵 /醋酸=96:4:3 。產率：理論值之58S；泡狀，Rt·值：0.35(矽膠RPe; 5X氯化納溶液/甲酵_4 C2eH27Hex0.5CH3C00H(495.59) 計算： C 65.44 Η 5.90 Ν 25.44 實测： 65.26 '6.07 25.35 實施例14 5Ε-6-(3-(2-苯醯基- 3-(2 -甲基丙基）胍基）笨基） -3-基）己烯-5-酸 a)5E-6-(3-(笨皤基亞胺基笨氧基亞甲基胺基）笨基）_6_ (吡啶-3-基）己烯-5-酸申酷一首先，將5g之N -苯醢基-二苯基亞胺基碳酸酯及4.14g 之5E-6-(3-胺基笨基）_6-(阳；淀-3-夢）己稀-5-酸甲酯溶於 200ml之異丙酵中並在室竭下攪拌4小時。然後，將所形成之沈澱物吸滹收集，並Μ異丙醇洗之，再予乾煉。產率：理論值之79% 熔點：112t： C32H2eN3〇4 (519·60) 計算： c 73.97 Η 5.63 Ν 8. 〇9 實測： 73.94 5.68 8 . ]〇 -84- 本纸張尺度適用中囚國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公货） -.ft"-''-!:而之;t-p,n再艰、寫本頁) -丨裝· 訂. A6 B6 五、發明説明（83) b)5E-6-(3-(2-苯醢基- 3-(2-甲基丙基）胍基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸首先，將2.6s之5E-6-(3-(笨醢基亞胺基苯氧基亞甲基胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸甲酯及5 ml之2-甲基丙胺置於50b 1之異丙酵内回流1小時。然後，將反應混合物冷卻至50它，再於15ml之1N氫氧化納溶液混合，並於此溫度下播拌30分鐘。而後，將溶劑除去，並將殘渣吸含於水中，並以醋酸乙酯洗之。之後，，藉著添加檸樣酸將其水相調整成出4〜5，並將形成之沈澱物吸滤收集，將該沈澱物洗之。最後，將滹餅>1'醋酸乙酯再结晶。產率··理論值之74* 熔點：159〜160Ό 〇2βΗ32Η4〇3 (484.60) 計算： C 71.88 Η 6.66' 'Ν 11:56 實測： 71.92 6.70 — 11.73 Μ下之化合物•係依類於實施例14之方法製得。熔點：171*C(異丙酵/醋酸乙酯） ' C3〇H32Na〇3 (491.61) 計算： C 72.56 Η 6.50 Ν 11.28 實測： 72.42 6.25 11.50 實施例15 5Ε-6-(3-(2-胺基甲醯基- 3-(2 -甲基丙基）胍基）笨基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸首先•將1.34g之5E-6-(3-(2 -氰基- 3- (2 -甲基丙基）胍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝- 訂. —線. -85- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公货） 81.10.20,000

438J 6 Λ 6 _ BG 五、發明説明（84) 基）苯基）-6-(吡啶-3 -基）己烯-5-酸溶於50 ml之4N鹽酸中，並於室溫下予以攫拌48小時。然後，藉著添加醋酸納將溶液之由值調整成5〜6，並MS8酸乙酯萃取之。之後，將所得之有機萃取出蒸發，並將所得之殘渣K矽膠柱純化，洗提液為二氯甲烷7乙酵=19 :1。產率：理論值之54S：泡狀，Rf值：0.20(矽膠；二氯.甲烷/乙酵=19:1) C23H20N5O3 (423.52) 計算：C 65.22 Η 6.90 Ν 16.54 實測： 65.30 •‘ 7.05 16.37 實施例16 含有lOOmg之5Ε-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基 )笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸的·淀劑 .裝. 經濟部中央標準局员工消費合作社印制机組成： . 1錠中含有： '一活性物質 100:Omg 乳糖 80.0，g 玉米激粉 34.0mg 聚乙烯基吡咯烷酮 4 . Omg 硬脂酸鎂 ~ P-O-g 220 . Ong 製備步驟：首先，將活性物質、乳糖及澱粉混合，並以聚吡咯烷酮之水溶液將其均匀地潮溼化。在將潮溼化之塊體通過篩子 -86- 本纸張尺度適用中國國家彳S準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 ,π.

A 6 BG 五、發明説明（85) (2. 〇〇mn篩目）並在一架式乾堍器内於50¾下乾煉後，再予通過篩子（1.5ιπιπ篩目）•接著再添加滴滑劑。最後將所得之混合物形成錠劑。錠劑之重量：220mg 直徑： 9mn，雙平面，形成於兩側，一側上有凹槽。實施例17 含有150«^之5£-6-(3-2,2-二氰.基_1_環戊胺基乙撑胺基 )苯基）-6-(1%唾-3-基）己稀-5-學的硬質明膠朦囊 1膠囊中含有活性物質乾玉米澱粉約粉狀乳耱約硬脂酸鎂 150.Ong 180.Omg 87 . Omg ·? . 0 ^^^•^好而-^注^終項再^窝本頁) i裝. 經濟部中*標準局A工消費合作社印*·!# 約 420.Omg - 製備步驟： ^ 首先，將活性物質與賦形劑混合，令其通過一 0. 75 筛目之篩子，然後於一適當裝置内均句坤予以混合。之後，將最終之琨合物充，填入siize 1之硬質明膠膠囊。膠囊内含量：約420rag 膠囊外殻： size 1之硬質明膝膠囊實施例1 8 含有150ms之5E-6-(3-(2,2-二氰基—卜環戊胺基乙樓胺基 )笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸的.检劑 1栓劑中含有： -87- 訂 .線' 本纸張尺度適用中因囚孓彳+?準（CNS)甲!规格（21〇 X 297公货）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ 6 R6 五、發明説明（86) 活性物質 _ 150.Omg 聚乙二酵（分子量1500) 550.Omg 聚乙二酵（分子量6000) 460.Omg 聚乙烯化氧山梨糖酵酐一硬脂酸酯 840.0mK 2 0 0 0.0 m g 製備步驟：在將栓劑塊體熔融後，將活性物質均勻地分佈其中，然後再將熔融物傾入一冷卻之横#中。實施例1 9 含有50 mg之('2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基 )笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸的懸浮劑 lOOinl懸浮劑中含有：活性物質 1.0 g 羧甲基纖維素之納Μ ’ · 0, 2 g 對一羥基苯甲酸甲酯 - 0. 05 g 對一羥基苯甲酸丙酷 0 . 01 g 甘油 5 . 0 g 70¾山梨糖酵溶液 50.0 g 香料 0.3 g 蒸雜水（ad) 100 ml 製備步驟：首先，將蒸餾水加熱至70Ό。然後，在搢拌下，將對羥基苯甲酸甲酯及丙酷、甘油及羧甲基孅維素之納邇溶解於其中。然後，將溶液冷卻至室溫，並將活性成分在攪拌下 -8 8 - 本紙張尺適用中國园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -------------------γ ------裝------tr------{ (--L''>!tsv:T^而 >'.ii.fepJri再堉寫本頁)

Λ 6 BG 經濟部中央標準局技工消費合作社印製五、發明説明（87 ) 添加於其中並均勻地分散於其内，在添加山梨糖酵溶液及香料後，將懸浮劑在攪拌下抽真空K除去其中之空氣。 5 ml之懸桴液中含有50ml之活性物質。實施例2 0 含有15〇11^之5£-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基 )苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸之錠劑姐成： 1錠中含有： < 活性物質 1 5 0.0 ms 粉狀乳糖 ' 8 9 . 0 Bg 玉米澱粉 40 . 0β« 凝膠狀二氧化矽 1 0 . 0 mg 聚吡咯烷_ 1 0 . 0 B18 硬脂酸鎂 'ί . Οακ 300.0 m 製備步驟：首先*將活性物質與乳糖、玉米#粉及二氧化矽混合，並M 20¾聚吡咯烷嗣水溶.液將其潮溼化，然後令其通過一 1.5關篩目之篩子。之後，將所得之粒狀物在45·〇下乾燥，並以相同之篩子磨之，然後再將其與特定量之硬脂酸鎂混合。最後，由所得之混合物壓出錠劑錠劑之重量：300 mg 冲壓具：1 0 ram，平頭式實施例2 1 -89- 本紙張又度適用中國因家標準（CNS)甲·(規格（210 X 297公竑） "'''t5·1'-1''而之•汶念炉項再填‘^本頁) Λ 6 Β6 五、發明説明（88) 含有75mg之5Ε-6-(3-(2,2-二氰華-1-環戊胺基乙撐胺基 )苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸的膜覆錠劑 1錠中含有活性物質磷酸鈣玉米澱粉聚乙烯基吡羥丙基甲基硬脂酸鎂製備步驟：首先，將烷酮、羥丙混合。然後劑，而後再，並將其與錠劑成形機 B部重虽：冲壓具：然後，將纖維素所構咯烷嗣纖維素 7 5 . 0 mg 9 3 . 0 D18 3 5 . 5 mg 1 Ο . 0 mg 1 5 . Ο m« 1 . 5 ms . 2 3 Ο . 0 mg 活性物質與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯基甲基纖維素及上述特定量之半量的硬脂酸鎂，利用一劑成形機裝'成直徑約為13 m之壓製錠利用適當之機械》1 . 5咖篩目之篩子將其磨之其餘之硬脂酸鎂混合。最後，將此等粒狀物Μ 壓製成所期望形狀之錠@。 2 3 0 rag 9 _，凸式依此所製成之錠劑芯部覆以主要由羥丙基甲基成之外膜。將形成之膜覆錠劑Μ蜂蜡光澤化。 ::今而 .¾ "i 寫本頁 — 装訂 Λ. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製瞑覆錠劑之總重：245mS 顯而易見·所有之其他本發明式（I )化合物也可在上述 -90- 本纸張又度適用中國國家桴準（CN’S)甲4規格（2〖ϋ X 297公釐） 293816 Λ 6 Β6 五、發明説明（89) 藥劑製備過程中充作為活性物質，實施例2 2 含有75 mg之 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基 )笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸（物質B)+ 75 mg PDE-抑制劑的膜覆錠劑首先，將包含： Dipyridamole 25¾ 物質 B 25¾ 富馬酸 15¾ 纖維素 ' 20¾ 玉米澱粉 8¾ 聚乙烯基吡咯烷嗣 6% (¾毛旬·：-'155'而之汔念^!!!再填寫本頁) 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印奴之粉狀混合物於混合容器中以水使其潮溼化，並Μ —篩目為1.5 mm之篩子使其粒狀化|。在予Κ乾堍及再過篩後，將 1¾硬脂酸鎂添加於其中並予製^成1〇咖雙凸式錠劑，錠劑重為300贴。最後，將羥丙基甲基纖維素噴洒於其上，直到重量為312 rag為止。實施例2 3 , 含有200 mg之 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊胺基乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸（物質B)+ 50邮之PDE 抑制劑的硬質明膠膠囊首先，將 101¾ 之 dipyridamole、20kg 之富馬酸、11.5 kg 之聚乙烯基吡咯烷嗣、40 kg之物質B ，1.5 1¾之二氧化矽及0.8 k8之硬脂酸鎂，在一立方形播拌中混合15分鐘。然本紙張尺適用中H S家桴準（CNS)甲.1规恪（210 X 297公兌） Λ 6 R6 •五、發明説明（9〇) 後’混合物饋經一輥式壓實機* .該壓實機之後係一具有篩子機構之乾式造粒裝置。使用尺寸為0.25〜1.0咖之部份。膠囊充填機係被設定成使得每個size 〇之膠囊含有内含 50WPDE-抑制劑及200邮物質B之粒狀物。實施例24 含有100 mg之5E-6-(3-(2,2-二氰基-卜環戊胺基乙撐胺基）笨基）-6-(吡啶-3-基）己烯r5-酸·（物質B)+250 1>8之 PDE -抑制劑的硬質明膠膠囊 a) 粒狀物首先，將1251«之111〇9丨€13111〇16、501£8之富馬酸及13.51^ 之乳糖混合並以水/聚乙二醇600 0之溶液予Μ潮溼化。在 Μ —篩目尺寸為Ι.Οππη之篩子予Μ造粒後，於45t：下予Κ 乾煉，並將1.4kg之硬脂酸添加於其·中。 b) 膜覆錠劑 · ’ 首先，將100kg之物質_B 、磲.5kg之羥丙基甲基纖維素、 2.5 kg之二氧化矽及15 kg之梭甲基纖維素以乙酵潮溼化，然後再以一篩目為1.5咖之篩子予尽粒狀化。在予以乾燥化，將1 kg之硬脂酸鎂添加於其中，並將粒狀物壓製成雙凸式錠劑，該錠劑之重最為126 ms，直徑為5.5咖。而後，K諸個步驟，利用含有5.6kg蔗糖、0.5 k8阿拉伯膠及3.81«之滑石的被覆用懸浮液，將上述錠之芯部被覆之，直到錠劑之重虽為135 ms 為止。 c) 充填將含有250mg之PDE-抑制劑的粒狀物W特殊之膣囊充填家抒準（CKS)甲·！規格（210 X 297公竑 (^*sr:'.·,#而·<;11*?疾項再場寫本頁 > 裝. ,ΤΓ. 經濟部中央標準局8工消費合作社印¾ Μ R6 五、發明説明（91 ) 機充填人sizeO之硬質明膠膠囊内，含有100 mg物質乃之膜覆錠劑係置於頂部。實施例25 含有10mg之5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊基胺基乙撐胺基）苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸（物質B)+100mg dipyridamole/5g之懸浮劑懸浮劑具有K下之姐成：

Dipyridamole 2.0¾ 物質 B 0.2% 山梨糖酵 •‘ 20.8¾ 纖維素 7.5¾ 羧甲基纖維素之納鹽 2.5¾ 香味調整劑/防腐劑 1.8% 水 _ ' 6 5 : 2 »：. 丨裝· ,1T. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製首先，將成份（3 )〜（6 Γ在昏剪切力下攪拌入熱水內。在予以冷卻後，將（1)、（ 2 )及（7 )納入粘性之懸浮劑内。實施例2 6 含有50mg之5E-6-(3-2,,2-二氰基-1-環戊胺基-乙撐胺基 )苯基）-6-(吡啶-3基）己烯-5-酸（物質B)+20〇Bg dipyridamole的延遲釋放性製劑。 a)九粒I 首先，將含有：物質 B 50 , 0m« 賴胺酸 1 2 . 5 mg -93- 本纸張尺度適用中Θ國家標準（CN’S)甲)规格（210 X 297公坌） 2^3816 經濟部中央標準局KT工消費合作社印¾ A 6 B6 五、發明説明（92) 高聚合性羥丙基纖維素 52.5?« 醋精. 4 . 0 mg 乙基纖維素 2.5 mg 硬脂酸鎂 3 . 5 Bg 之混合物與乙醇一起在一特殊之混練機中混練之，並將其 K義大利麵之形狀（直徑lmm)擠出，然後，以一九粒化將其圓角化成丸粒。然後，徹底地予Μ乾燥。 b)九粒I I * 首先，在一特殊容器內，於300 kg 之混合酒石酸起.始丸粒上，噴洒Μ含有異芮傅、dipyridamole及聚乙烯基吡咯烷酮之懸浮劑，直到依此製成之含有活性物質之九粒含有約 45$dipyridamole 為止。然後，將含有重量比為85:15〜50: 50之甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物（商標名’：Eu drag U'S)及羥丙基甲基娥維素酞酸酯（商標名：HP纟5 的溶液，唄洒於上述丸粒上。此一有機性溶液中同時亦含有可塑劑及滑石。而後，以 5及7¾被覆劑及落於特定限制量内 > 不同成份之上述溶液噴洒於兩種九粒成份上。_將該兩種成份混合K進行下述之玻管中之釋放：條件（有關USPXXI，Basket法| 100「pm，第1小時：人造贾液出1.2·第2〜6小時，人造腸液（磷酸緩衝液），出 5.5)：每個小時之活性物質釋放：第1小時約3 0¾ --------------------f-------裝-------订 (^^?:';好而.y;t.ftpJi!再塡寫本頁) -94- 本纸張又度適用中HK家桴準（CNS)甲4规格（210 X 297公兌）經濟部中央標準局员工消费合作社印1Λ Λ 6 Β6 五、發明説明（ 93) 第 2 小時約2 5¾ 第 3 小時約18¾ 第 4 小時約12¾ 在第 6 小時之後 » 超過 90¾ 之 d ip y r i d a m 1 〇 e 釋出〇 C )充填將上述丸粒，依九粒成份I 及 I 之活性物質含量及所期望之劑量混合，並利用膠囊充填機予以充填入 si z e 0 丨之長膠囊內〇實施例 27 含有 5 m g 之 5E- 6- (3 :2 -二氰基- 1 - 環戊胺基乙撐胺基 ) 苯基 )- 6 - (吡啶- 3- 基 )己烯-5- 酸 (物質Β) +10 mg d i p y r i da m 〇 1 e/5 m 1 之小瓶〇 % (1) D i py r ί d a m 〇 1 e 1 0 mg (2) 物質 Β . · 5 m (3) 丙 —* 酵 5 0 rag (4) 聚乙二醇 5 mg (5) 乙醇 1 0 mg (6) 注射用水（a d) 5 rag (7) 1 N HC 1 (a d ) 出 3 首先 » 將活性成份溶於含有成份 (3)〜（7) 之溶液中並加埶〇 /v^\ 在 cH 值檢査後 t 將混合物過滤成無菌* 然後再予注人適當之小瓶内並予殺菌處理〇 -95 - -"r-r^'fr而 v/rt'&pIi!再填寫本页) 丨裝. ，ΊΤ. 本纸張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）

Claims

第81108864¾專利申請中文申請專利範圍修正申請專利範圍

一種式I之吡啶衍生物年,徙*10.15補充

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製式中：一 η代表2、3、4或5之整數； -Α代表一鍵或伸乙基； X係代表硝基亞甲基、可選擇性由Re基取代之氰基亞甲基、或是式= K- IU。之基，其中1^代表氰基、烷氧基部份具1至3®碳原子之烷氧羰基或胺基羰基*及R10代表氰基、具1至3個碳原子之烷磺醯基、苯磺醯基、胺基碕醯基或胺基羰基； Y係代表茏氧基或1^“2-基（其中》代表氪原子，可於2-、3 -或4 -位置由羥基或二甲胺基取代之直鏈或支鏈 (^-8烷基，由笨基或可額外地於2-、3 -或4 -位置由羥基取代iCiw烷基*經吡啶取代之Ca-4烷基、（：3-8環烷基、甲氧基、三甲基甲矽烷基甲基、氫印-2-基、外 -原冰片-2 -基或金剛烷-卜·基，及 R 2代表氣原子或甲基；或_ = 叭與1?2及介於其間之氮原子共同代表可由2個甲基或由苯基取代之六氮吡啶基，或其代表嗎啉-卜基、4 -苯基哌哮-卜基或1,2,3,4 -四氫異哮啉-2 -基* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇xi97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 秦. 、τ A8 B8 C8 D8 2 的 Si6 "———__ 六、申請專利範圍 R 3代表氫原子或甲基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) “及1?5分別代表氫原子，或是共同代表另一碳-碳鍵 Re係代表於3-吡啶基或4-吡啶基； I涤代表羧基或四唑基、烷氧基部份具1至4個碳原子之烷氧羰基、胺基羰基、各烷基部份具1至3個碳原子之二烷胺基羰基、烷基部份具1至3個碳原子之單烧胺基羰基或環己基氧化羰基；係代表氫原子、Ci -3烷基或三薦甲基； Μ及其鏡像異構物、順式荩反式異構物（其中L及“共_ » 一一同代表一碳-碳鐽）*K及其與無楗或有機酸或鹼所形成之生理上可接受之鹽類。 2 · 根據申請專利範圍第1項之化合物*其中 η代表3 ; Α代表一鍵或伸乙基； X代表式= N- Ri〇之基（其中係氰基或苯磺醢基）或二氰基亞甲基； Y代表UHR2-之基（其中h係直鐽或支烷基、 C3-8環综基或外-原冰片_2-基’及1?2係®原子}; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R3係氫原子； 1U及Rs分別代表氫原子或共·词代表碳-碳_， 1^係3_吡啶基；及 -二 1U代表羧基或缌計具有2至4個碳原子之烧氧羰基； R8係氫原子、甲基或三氟甲ί ·其鏑像異構物、頭式及反式異構物，Μ及其與無機或有機酸或鹼所形成之生理本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ为7公董） ^^8816 經濟部中失標準局負工消費合作社印製 AS B8 C8 D8六、申請專利範圍上可接受之鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物*其係： U)5E-6-(3-(2-氰基-3-環丙基-胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸， (b) 5E-6-(3-(2-氰基-3-特丁基-胍基）苯基）-6-(吡啶 -3 -基）己烯-5 -酸， (c) 5E-6-(3-(2-氰基-3-環戊基-胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸， (d) 5E-6-(3-(2-氰基-3-異丙基-M基）苯基）-6-(吡啶 -3 -基）己烯-5 -酸， (e) 5E-6-(3-(2-氰基- 3- (外-原冰片-2-基）胍基）苯基） -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， (f) 5E-6-(3-(2-氰基-3-(2 -甲基丙基）胍基）苯基）-6-( 吡啶-3-基）己烯-5 -酸* (g) 5E-6 -(3-(2-氰基-3-新戊基-胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸， (h>5E-6-(3-(2-氰基-3-戊華-瞋基）笨基）-6-)(吡啶 -3-基）己烯-5-酸， ’(丨）5£-6-(3-(2-氰基-3-(3-甲基丁基）胍基）苯基）-6-( 吡啶-3 -基）己烯-5 -酸> (j) 5E-6-(3-(2,2-二氰基-1---(2-甲基丙胺基）乙撐胺基 )苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯二5 -酸， (k) 5E-6-(3-(2,2 -二氰基-1-異丙胺基乙撐肢基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， U)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-(3-甲基丁胺基）乙撐胺基 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X&7公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^〇38i6 cl D8六、申請專利範圍 )苯基）-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， U)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環戊肢基乙撐胺基）笨基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， (口）5£-6-(3-(2,2-二氰基-卜新戊胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸· (o)5E-6-(3-(2,2-二氰基-1-環丙胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， (P) 5 E-6 -(3-(2,2 -二氰基-卜丙胺基乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， — - (q) 5E-6-(3-(2,2 -二氰基-_J-特丁胺基乙撐胺基）苯基 > -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， (r) 5E-6 -(4-(2-氰基-3-環己基-胍基）苯基）-6-(吡啶 -3-基）己烯-5-酸， (s) 6-(3-(2-氰基-3-特丁基-胍基）苯基）-6-(吡啶-3-基 )己烯酸， (t) 5E-6-(3-U-新戊胺基-2-硝基-乙撐胺基）苯基 )-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸 (ι〇Ε/Ζ-6-(4-(2-(2-氰基-3-特丁基-胍基）乙基）苯基、)-6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸， (v) 5E-6-(3-(3-特丁基-2-苯基磺醯基-胍基）苯基） -6-(吡啶-3-基）己烯-5-酸--， U)5E-6-(3-(2-醯胺基磺醯基- 3-(2-甲基丙基）-胍基）笼基）-6-(¾啶-3-基）己烯-5-酸， (x)5E-6-(3-(2 -胺甲醯基-2-氰基-1-(2 -甲基丙胺基）乙撐胺基）苯基）-6-(3-%啶基）己烯-5-酸，以及 --------叫裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I—訂 J Λ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 5. (Υ)4ε-卜（5-(3-(2-氰基-3-環戊基-胍基）苯咱-3-基）_戊烯-4_基）四唑，其顒式及反式異構物，及其與無櫬或有機酸理上可接受之鹽類。根據申謫專利範騸第〗項之化合物，其係： 5Ε·6-(3-(2-氰基-3-特丁基-胍基）苯基）-6-基）己烯-5-酸，其順式及反式異構物，及其機»所形成之生理上可接受之_類° ~種用於治療及預防凝血、疾病勢脈硬化、及W凝血噁烷中介之狹窄性毛细管擴大的疾合物，其含有如申請專利 '範―圍第1至4項中合物作為活性物霣，以及選擇性添加之一種載髏及/或稀釋劑。基）-5 -(啦所形成之生 (吡啶-3-與無機或有絕血以及捗病之》藥姐任一項之化或多種惰性 I I — - - n ^^1 I I 士衣---- I I I ,-ιτ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 種製備如申謫專利範圍第1至4項中任一項之化合物之方法，其特徵係在： (a)於製備γ為烷氧基、苯氧基、烷碕基或 (I)化合物時：令具有以下通式（II)之化合物：苯碲基之式經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 H、：N-A

r4 r5 C—CH —(CH^n—R. R, ' (I (式中及i?3〜係如申請專利範圍第1至4項本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 r—C—N—A

—CH—(CHdrr-R7 申請專利範圍中任一項中所定義）與具有K下通式（III)之化合物反懕： (Y ' ) 2C = X (III) (式中，X係如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義，Y’代表烷氧基、苯氧基，烷硫基或笨硫基）：或是 (b)於製備Y gRdlU-基之式（I)化合物時：令具有K下通式（I V )之化合物： (IV ) (式中，A、X、n及R3〜R8係如申請專利範圍第1至4 中任一項所定義* Y’代表烷氧基、苯氧基、烷碲基或苯硫基）與具有以下通式（V)之胺反懕： (V (式中，！^及1?2係如申請專利圍第1至4項中任一項中所定義）；或是 (c)於製備Y為1«1?2-基且為羧基之式（I)化合物時：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------f Η------訂------^ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Υ1—C —Ν'—Λ——! • I

^98816 B8 C8 · D8 六、申請專利範圍由具有K下通式（VI)之化合物，開裂出一保護基： Re ， /^\ ^ ns (CHjrT—Z, ( VI ) (式中，R3〜Re、A、X及n係如申請專利範圍苐1至 4項中任一項中所定義，1”代表R^HR2 -基，其中1^及 R2係如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義· Ζα代表可藉水解、熱解、-氫~解作用轉化成羧基之基團） :或是 (d)於製備1?4及1?5分別為氫原子之式（I)化合物時：將具有K下通式（VII)之化合物氫化： (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) Η. I訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中A、X、Y、η、R 3及R β〜R8係如申請專利範團第1 至4項中任一項中所定義）l或是 (e)於製備X具有如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義，且為四唑基的炙（I)化合物（但X不為包含氰基之基團）時：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^93816 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

Rs 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A、η、Y、f?3〜Re係如申請專利範圍第1至4 項所定義；X，之定義係與_上述申請專利範園第1至4項中任一項中X之定義相同，惟不夸含攀基之基團）與® 氮酸或其鹽反懕；又若有必-要，可將依所獲得之X為式 =N-CN基團的式（1>化合物％藉巷化轉化成X代表式= N-COKH2基之相關式（I)化合物；或’其次’若有必要，可將依此所獲得之R7為辨基的式化合物’籍酷化或醯胺化轉化成r7代表可在活贈中代謝轉化成栽®之基團、胺基羰基、烷胺基羰基或二烧胺基薄^基的相關式 (I)化合物；或，可將依此所獲得之R7為肢基声基的式（1)化合物’藉脫水而轉化成R7代表氰基之相闞式（1)化合物；或可將依此所獲得之R4及“共同代表一碳-碳键的式（I) 化合物•區分成其頗式及反式異構物；或，可將依此所獲得之式（1)化.合物，區分成其各種鏡像異構物；或， .- 可將依此所獲得之式（1)化合物，與無機或有機酸類及鹸類，轉化成其锂類，特別I生理上可接受之鹽類。 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣. 訂本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ&^^7 第八——〇八八六四號專利申請案補充説明書（八十五年十月）實例2a (1)，2a (2)，2 (2)-(5)，2 ⑺，2 (13)，2 (15)及2 (27)-(47)化合物之化學式

I

n^CN NH

2(15) 2(27) 2(28) ^^38ΐβ CN CN Ο CH —NH NH2(29) T h3c-o、 /CN NJl:n，Sh (CH3)2CH — CH2~CH2— NH NH2(30) ： .CN CH3〇 —NH 2(31) 2〇32) (CH3)2CH-CH —NH NH2〇B3) .CN

NH NH

.CN (CH3)3C—NH NH XN 2(37)

2(38)

cooh HOOC

C〇〇H COOH 實例2a⑴化合物根據説明書所述方法a)之製備：

2a (2)以相似方式製得(相對應之式(II)化合物在苯環之5-位置上具有三氟甲基基團，而非在4-位置上具有甲基基團）。 U:\TYPE\MFY\MFY-21 5.DOC\26 -4 · 393816 實例2及2 (2)化合物根據説明書所述方法b)及c)之製備(實例2 (3)-(5)， (7)，（13)，（15)及(27)-(47)完全以相似之方式製得）。縮合步驟1相當於方法b)，而酯裂解步驟2則相當於方法c):

CH- I H〇.CH厂 C — NH， I 一 ch3 (V)

CN

C〇〇H U:\TYPE\MFY\MFY-21 5.00C\26 -5 -