PL171463B1 - Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL PLInfo
- Publication number
- PL171463B1 PL171463B1 PL92312869A PL31286992A PL171463B1 PL 171463 B1 PL171463 B1 PL 171463B1 PL 92312869 A PL92312869 A PL 92312869A PL 31286992 A PL31286992 A PL 31286992A PL 171463 B1 PL171463 B1 PL 171463B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- pyridyl
- carbon
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical class C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 nitromethylene group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000535712 Mindium Species 0.000 claims 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N Norphytane Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 abstract description 3
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 abstract description 3
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 3
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 abstract description 3
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-DODZYUBVSA-N 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-DODZYUBVSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 295
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 75
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 70
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 70
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N delta-hexenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=C XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJFICBTUBGTUMT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C=CCCC(C(=O)O)C1=CC=CN=C1 DJFICBTUBGTUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHEDLOTWWQJOEF-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C1=CC=CN=C1 YHEDLOTWWQJOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVZCPICCWKMZDT-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-pyridinyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]propanoic acid Chemical compound N=1C(NCCC(=O)O)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CC=N1 AVZCPICCWKMZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- FCMPXMPGPDNMDD-UHFFFAOYSA-N 6-(3-acetamidophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 FCMPXMPGPDNMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKPVYSCWRSBCIB-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=CC1=CC=CN=C1 PKPVYSCWRSBCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZYYQTRHHXLTKX-UHFFFAOYSA-N 7-octenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC=C OZYYQTRHHXLTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLQSZGMBRAFKEC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 DLQSZGMBRAFKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOZEBLZSATUCD-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=C(N)C=C1 GHOZEBLZSATUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGQLSDSHNXUAHS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[2-(3-acetamidophenyl)pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(NC(C)=O)C=CC=2)=C1 GGQLSDSHNXUAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIZCJZSHXYYOQJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(4-acetamidophenyl)pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 JIZCJZSHXYYOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)O XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRPCSVGQYWAZTB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)O)CCC=CC=1C=NC=CC=1 DRPCSVGQYWAZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBKCKEHGXNWYMO-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-pyridinyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]propanoic acid ethyl ester Chemical compound N=1C(NCCC(=O)OCC)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CC=N1 WBKCKEHGXNWYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MLAXEZHEGARMPE-UHFFFAOYSA-N 3-propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CN=C1 MLAXEZHEGARMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQOBHTUMCEQBG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1,7-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 ZUQOBHTUMCEQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGKMYQBZYBWLU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-acetamidophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=CCCCC(O)=O)C1=CC=CN=C1 ZOGKMYQBZYBWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEOHWRUBFWKJY-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(O)=CC=C21 MVEOHWRUBFWKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NOMGCYJPUPKOIF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(O)=O.CCC(C)(C)O NOMGCYJPUPKOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- JJSNTQBMIXYGIV-UHFFFAOYSA-N bis[2-(3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 JJSNTQBMIXYGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N isometheptene Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DKEIGECEAPNLOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound COC(=O)CCCC=CC1=CC=CN=C1 DKEIGECEAPNLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-Butyl ethyl ether Natural products CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Abstract
1, w którym n oznacza liczbe 2, 3, 4 albo 5, A oznacza wiazanie wegiel-azot albo ewentualnie podstawiona przez jedna albo dwie grupy alkilowe prostolancuchowa grupe alkilenowa o 1 -4 atomach wegla, X oznacza grupe nitrometylenowa, ewentu- alnie podstawiona przez grupe R9 grupe cyjanometylenowa albo grupe o wzorze =N-R1 0 , przy czym R9 z wyjatkiem grupy tetrazoli lowej ma znaczenia podane nizej dla R7, a R 1 0 oznacza grupe cyjanowa, alkanosulfonylowa, fenylosulfonylowa, fenyloalkano sulfonylow a, am inosulfonylowa, alkiloam inosulfonylow a, dialkiloaminosulfonylowa, fenylokarbonylowa, aminokarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa albo grupe dialkiloamjnokarbonylowa, Y oznacza grupe o wzorze -R 1NR2, przy czym R 1 oznacza atom wodoru, rozgaleziona albo nierozgaleziona grupe alkilowa o 1-10 atomach wegla, która w pozycji 2 , 3 albo 4 jest ewentualnie podsta- wiona przez grupe hydroksylowa, am in o w a,................................ enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworza wiazanie wegiel-wegiel oraz ich soli, znam ienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe R 1NR2, a R7 oznacza grupe karboksylowa, odszczepia sie grupe zabezpieczajaca od zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3-R6, R8 , A, X oraz n maja to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 1, a Y'' oznacza grupe R 1NR2, przy czym R 1 i R2 maja to samo znaczenie, jak we wzorze ogólnym 1, zas Z 1 oznacza grupe dajaca sie przeprowadzic w grupe karboksylowa za pomoca hydro- lizy, termolizy albo hydrogenolizy, i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworza wiazanie wegiel-wegiel, rozdziela sie na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 rozdziela sie na jego enancjomery, albo tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego sole, zwlaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami. WZÓ R 1 WZÓR 2 PL PL PL
Description
Przedmiotem hynal8kkr jest sposób wyth’αrk8yio nowych pi^'dylopaahodyycC o hzorkt ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3,4 albo 5,
A oznacza wiązanie węgiel-azot albo ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe prostołańcuchawą grupę alkiłenową o 1-4 atomach wioIo,
X oznacza grupę niarometyłeyawą, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę ayjαyomeaylową albo grupę o wzorze =N-Rio, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazoHowej ma znaczenia podane niżej dla R7, o R10 oznacza grupę cyjanową, alyanosrlfoyclową, feyylosulfonylawą, feyyioolko^asrlfoyolową, amiyosuifoyylohą alkiloaminosulfonylową, diαlkiloomiyosulfonylową, fenclokarboyclohą, ^inok^boi^^lową, olyiloominoyagbancłohą albo grupę dialkilaαmiyoyαrboyylową,
Y oznacza noakα'o wzorca -R1M8.2, przy czym c oonaczaytoazwtttlo8h,roagałgalonąalbo yierozg8łęzioyą grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, aminową, alkiłoamiyową albo przez grupę dialkiloaminową, dalej oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo pirydylową i dodatkowo w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie zadstah'ioya przez grupę hydroksylową, dalej oznacza grupę cckloolyilohą o 3 albo 4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-8 atomach węgla, w której mostek etylenowy jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylenową, dalej R1 oznacza ewentualnie podstawioną przez 1,2 albo 3 grupy alkilowe grupę biayyloalkilową o 6-8 atomach węgla, grupę adamant^lową, α]yoysylahą albo grupę tgimetylosililaαlkiloh.'ą,
R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym łańcuchu albo Ri i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą cykliczną grupę olyiltnoimiyową o 4-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie gguzo alkilowe albo przez grupę fenylową i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest eheyaraiyie zastąpiony przez grupę o-fenyienohą, dalej tworzą grupę morfolinową albo ewentualnie podstawioną w pozycji 4 przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo przez grupę fenylową, grupę piperozyyową,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1 -3 atomach węgla,
R4 i Rs oznaczają każdy atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel.
R.6 oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 3 albo 4 przez grupę alkilową grupę p irydylową.
X
R7 oznacza grupę .karboksylową,
Rg oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo jodu, grupę alkilową, alkok.sylową albo grupę trifluoro^e^jylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, zawierają jeden do trzech atomów węgla, a wszystkie wyżej wymienione pierścienie fenylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, są ewentualnie mono- albo dipodstawione przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową hydroksylową, alkoksylową, fenylową, nitrową, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, alkanoiloaminową, cyjanową, karboksylową, alkoksykarbonylową aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową, trifluorometylową, alkanoilową, ammosulfonylową, alkiloaminosulfonylową albo przez grupę dialkiloaminosulfonylową, przy czym podstawniki są jednakowe albo różne, ich enancjomerów, izomerów cis
-ł ila ID , Ό _ . . .
i trans, o ile R4 i R5 raz' ,e^G tworzą wiązanie węgiel-węgiel oraz icli $νιΐ.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę alkoksylową, fenoksylową alkilotio albo grupę fenylotio, stanowią półprodukty do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, wykazują szczególne działania przeciwzakrzepowe, poza tym nowe związki stanowią jednocześnie antagonistów tromboksanu (TRA) -oraz inhibitory syntezy tromboksanu (TSH), a zatem hamują również działania, którym pośredniczy tromboksan. Poza tym związki te wykazują także wpływ naprodukcję PGE2 w płucach oraz na produkcję PGD2, PGE2 i PGF2a w ludzkich trombocytach.
Omawiany wynalazek obejmuje sposób wytwarzania nowych półproduktów o wzorze ogólnym 1, ich enancjomery, ich izomery cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, i ich sole jak również nowe związki o wzorze 1, które wykazują cenne właściwości farmakologiczne, ich sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami lub zasadami, zwłaszcza dla farmaceutycznego zastosowania fizjologicznie tolerowane sole.
Określone na wstępie rodniki mają przykładowo niżej podane znaczenie, a mianowicie.
A oznacza grupy takie jak grupa metylenowa, etylenowa, n-propylenowa, n-butylenowa, a-metyloetylenowa, α-metylo-n-propylenowa, α-etylo-n-propylenowa, α-n-propylo-n-propylenowa, α,α-dimetylo-n-propylenowa, α,α-dietylo-n-propylenowa, β-metylo-n-propylenowa, γ-metylo-n-propylenowa, α-metylo-n-butyłenowa albo α,α-dimetylo-n-butylenowa, przy czym wskaźniki odnoszą się do grupy fenylowej,
Ri oznacza atom wodoru, grupy takiejak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, 1, 1,3, 3-tetnmitylobutylowa, mjeintyiowu, neopxnnfykwa, n-heksylowa, n-heptylowa, n-oktylowa, n-nonylowa, n- decylowa, benzylowa, 2-fenyloetylowa, 3fenylopropylowa, pirydylometylowa, 2-pirydyloe-ylowa, 3-pirydylopropylowa, 2-hydroksy-2-fenyloetylowa, 2-hydtoksy-kmetylo-2-fenyloetylowa. 2-hydroksy-1,1-dimetyloetylowa, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, cyklooktylowa, indan-1-ylowa, indan-2-ylowa, 1,2,3,4--e-rahydronaft-1-ylowa, 1,2,3,4-tettahydronaft-2-ylowa, 2-hydroksyetylowa, 4-hydroksy-n-propylowa, 4-hydroksy-n-butylowa, 2-hydroksyizopropylowa, hydroksy-tert-butylowa, egzonorbornylowa, endo-norbornylowa, 1-adamantylowa, 2-adamantylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, 2-aminoetylowa, 3-aminopropylowa, 4-aminobutylowa, 2-metylo-amino-etyiowa, 3-metyloamino-propylowa, 4-metyloamino-butylowa, 2etyloamino-e-ylowa, 3-e-yloamino-ptopylowa, 4-e-yloaminobu-ylowa, 2-n-propyloaminoetylowa, 3-n-propyloamino-propylowa, 4-n-propyloamino-butylowa, 2-izopropyloamino-etylowa,
3- izopropyloamino-propylowa, 4-izopropyloamino-butylowa, 2-dimetyloamino-etylowa, 3-dimetyloamino-propylowa, 4-dimetyloaminobutylowa, 2-diet;^'loai^im^-etylowa, 3-dietyloamino-propylowa, 4-dietyloamino-butylowa, 2-di-n-propylo-amino-et^'lowa, 3-di-n-propyloamino-propylowa,
4- di-mpropyyo-aimino-butyiowa, ti'nmetylosi]ilometylowa, 2--rimetylosilΠoetylowa albo grupa
5- trimetylosililopropylowa,
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową albo izopropylową,
171 463
Rii R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu oznaczają grupy takie jak pirolidynowa, piperydynowa, heksametylenoiminowa, 3-metylopiperydynowa, 3,3-dimetylopiperydynowa, 4-fenylopipervdynowa, morfolinowa, piperazynowa, N-metylopiperazynowa, N-etvlopiperazynowa, N-propylopipera Λ __i-i;—.
-fenylopiperazynowa, izjOineOiiii-z-yiowa, 1,2,*3,4-tetrahydroizochinohn-2-ylowa albo 1,3,4,5-tetra^;^(b^<^^:2]^^-^iM^5az<^i^in--^-^^lowa albo 1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzazepin-3-v-owa,
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową albo izopropylową,
Ró oznacza grupę 3-metylopirvdy--2-ową, 3-etylopirydyl-2-ową, 3-n-propv-opirydy--2ową, 3-lzopropvlopirydvl-2-ową, 4~metylo-pirydyl-2-ową, 4-etylopirydyl-2-zwą, 4-n-propylopir.ydyl-2-ową, 4-izopropv-opirvdyϊ-2-ową, 5-mety-opi^dy--2-ową, 5-etylopirydyl-2-ową, ó-n-propylopirydylA-ową, 5-izopropv-opirydyl-2-ową, 4-metvlopirydv--3-ową, 4-etylopirydyl-3-ową, 4-mpropylopiry’dyi-3-ową, 4-izopropylo-pirydyl-3-ową, 5-metylopirvdy--3-ową, ó-erylopiry-dyl-S-ową, 5-n-propyloptrydyi~3~ową, 5-izopropylopirydyl-3-ową, 3-mety-opirvdv--4ową, 3-etylopirydyl-4-ową, 3-n-propylopirydoM-ową albo grupę 3-izopropylopirydyl-4-ową,
R7 oznacza grupę karboksylową
Rg oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo jodu, grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową albo grupę trifluorometylową,
R9 z wyjątkiem tetrazolUowej ma znaczenia wymienione wyżej dla R7, a
Rio oznacza grupy takie jak grupa cyjanowa, metanosufonylowa, etanosulfonylowa, propanosulfonylowa, izopropanosulfonylowa, fenylosulfonylową, fenylometanosulfonylowa,
2-fenv-oetanosulfonvlowa, 3-feny-opropanosulίΌnyΊowa, aminosulfonylowa, mety-oamirosulfznylowa, etyloaminosutfonylowa, izopropyloaminosulfonylowa, dimic-tyloaminosulfonylowa, dietyloaminosufonv-owa, di-n-propyloaminosuifonylowa, N-etvlo-metyloaminosuifony-owa, fernylokarbonylowa, aminokarbonylowa, mety-oaminokarbonv-owa, etyloaminokarbionylowa, izopropyloaminokarbonylowa, dimety-oamInokarbonvlowa, dietyloaminokarbonylowa, din-propyloaminokarbonylowa albo grupa N-etylometyloaminokarbonylowa.
Korzystne są te związki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3,4 albo 5, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową,
X oznacza grupę nitrometylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę cyjanometylenową albo grupę o wzorze -N-R10, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazolil łowej ma znaczenia wymienione niżej dla R7, a Rio oznacza grupę cyjano, grupę fenylosulfonylową lub alkanosulfonylową.
Y oznacza grapę o węorze RjNRr, przy czym Ry oznaizaatom wodora, p^rostą rlbt rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę dImetylzaminową, dalej Ri oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo przez grupę pirydylową i dodatkowo jest ewentualnie podstawiona w pozycji 2, 3 albo 4 przez grupę hydroksylową, dalej Ri oznacza grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, grupę metoksylową, toidetylosililometylową, mdan-2-ylową albo ewentualnie podstawiona przez 1, 2 albo 3 grupy alkilowe grupy bioyk-oheptviowat a R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo
Rii R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą grupę piperydynową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy metylowe albo przez grupę fenylową i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest ewentualnie zastąpiony przez grapę o-feriylenową, dalej tworzą grupę morfolinową albo podstawioną w pozycji 4 przez grupę fenylową grupę piperazynową,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem dalsze wiązanie węgiel-węgiel, Rć oznacza grupę 3-pIovdyrową lub
4-piovdv-zwą, a R7 oznacza grupę karboksylową,
Rg oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową, alkoksylową albo trifuorometylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile m e zaznaczono inaczej, zawierają ewentualnie 1-3 atomów węgla, ich enancjomery, ich izomery cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel oraz ich sole.
Szczególnie korzystne są jednak te związki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 3, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową, X oznacza grupę o wzorze =N-Rd, przy czym Ru oznacza grupę cyjanową albo fenylosulfonylową, albo grupę dicyjanometylową, Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, przy czym Ri oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo grupę egzo-norborn-2-ylową, a R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel, a Rs oznacza grupę 3-pirydyiową, a R7 oznacza grupę karboksylową o łącznie 2-4 atomach węgla, Re oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, grupę metylową albo trifluorometylową, ich enancjomery, izomery cis i trans oraz ich sole.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych związków polega na tym, że w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, a R oznacza grupę karboksylową odszczepia się grupę zabezpieczającą od związku o wzorze ogólnym 2, w którym R3-R6, R«, A, X oraz n mają to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 1, a Y” oznacza grupę R1NR2, przy czym Ri i R2 mają to samo znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, zaś Z1 oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową za pomocą hydrolizy, termolizy albo hydrogenolizy.
Jako hydmlizujące się grupy wchodzą w rachubę na przykład funkcjonalne pochodne grupy karboksylowej jak jej niepodstawione albo podstawione amidy, estry, tioestry, ortoestry, iminoetery, amidyny albo bezwodniki, grupa nitrylowa, grupy eterowe jak grupa metoksylową, etoksylowa, tert-butoksylowa albo benzyloksylowa albo laktozy, a jako dającą się odszczepić termolitycznie grupy wchodzą w rachubę naprzykład estry z trzeciorzędowymi alkoholami, np. ester tert-butylowy, natomiast jako grupy dające się odszczepić hydrogenolitycznie wchodzą w rachubę grupy aryloalkilowe, np. grupa benzylowa.
Hydrolizę przeprowadza się korzystnie albo w obecności kwasu jak kwasu solnego, siarkowego, fosforowego albo kwasu triichlor<^to^l^t^o^^go, albo w obecności zasady jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, układ woda/metanol, etanol, układ woda/etanol, woda/izopropanol albo woda/dioksan w temperaturze - 10 - 120°C pp. w eemperauuree między eemperaUirą pkkojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Jeżeli związek o wzorze 2 zawiera na przykład grupę nitrylową albo aminokarbonylową, to wówczas grupy te przeprowadza się w grupę karboksylow/ą korzystnie za pomocą 100% kwasu fosforowego w temperaturze 100 - 180°C, korzystnie w eempraaurree 122116tCC, lboo równicż za pomocą azotynu, np. azotynu sodu, w obecności kwasu jak kwasu siarkowego, przy czym ten stosuje się korzystnie jednocześnie jako rozpuszczalnik, w temperaturze 0 - 50°C.
Jeżeli związek o wzorze 2 zawiera na przykład grupę amidu kwasowego jak grupę dietylρaminokarbonylową albo grupę piperydynokarbonylową, to grupę tę przeprowadza się w grupę karboksylową korzystnie hydroliszcznie w obecności kwasu jak kwasu solnego, siarkowego, fosforowego albo kwasu trrchlorooctowego, albo w obecności zasady jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, układ woda/metanol, etanol, układ woda/etanol, woda/izopropanol albo woda/dioksan w temperaturze -10 - 220^1, np. weemperaturee między eemperaturąooPojow ą i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Jeżeli związek o wzorze 2 zawiera na przykład grupę tert-butoksykarbonylową, to grupę len-butylową można odszczepić również termicznie ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku jak chlorku metylenu, chloroformie, benzenie, toluenie, tetrahydrofuranie albo dioksanie i korzystnie w obecności katalitycznej ilości kwasu jak kwasu p-toluenρsulfonowego, kwasu siarkowego, fosforowanego albo polifpsforρwego, korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika np. w temperaturze 40 - 100°C.
Jeżeli związek o wzorze 2 zawiera na przykład grupę benzyloksylową albo benzyloksykarbonylową, to grupę benzylową można odsrczepić także hzęupgenolilycznie w obecności katalizatora uwodornianiajak pallad/węgiel w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, układ metanol/woda, etanol/woda. lodowaty kwas octowy, octan etylu, dioksan albo dimetyloformamid korzystnie w temperaturze 6 - 50°C , np.. w eempuratuzze pokoi o wpój i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 100 - 562 kPa. Przy hzduogenplizie może jednocześnie ulec
171 463 zduhlorzwcowrgiu związek zawierający chlorowce i może ulec uwodornieniu występujące wiązanie podwójne.
Otrzymane związki o wzorze 1 można dalej rozdzielić na ich enancjomery. Tak otrzymane związki o wzorze 1, które zawierają tylko jedno optycznie czynne centrum, można rozdzielić na ich optyczne antypody w zasadzie znanymi metodami (patrz Allinger N.L. i Eliel W.L. w Topics in Stereochemistry, tom 6, Wiley Intersciegue, 1971), np. przezprzekrystallzowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika albo przez reakcję z substancją optycznie czynną tworzącą z raceIΠlUPnyrrl związkiem sole, szczególnie z zasadami, i rozdzielenie otrzymanej w ten sposób mieszaniny soli, np. na podstawie różnych rozpuszczalności, na dirstereoizomeryupne sole, z których można uwolnić wolne antypody przez działanie odpowiednimi s'rodkami. Szczególnie używanymi, optycznie czynnymi zasadami są np. odmiany D i L a-fenyloetyloaminy albo cynchonidyny.
Dalej otrzymane związki o wzorze 1 zawierające co najmniej 2 asymetryczne atomy węgla można rozdzielić na ich diastereoizomery na podstawie ich różnic fizyko-chemicznych właściwie znanymi metodami, np. przez uhromaΐofrrfik i/albo frakcjonowaną krystalizację. Tak otrzymaną parę enancjomerów można następnie rozdzielić najej optyczne antypody, jak opisano wyżej. Jeżeli związek o wzorze 1 zawiera na przykład dwa optycznie czynne atomy węgla, wówczas otrzymuje się odpowiednie odmiany (RR”, SS”) i (RS’, SR’).
Poza tym tak otrzymane związki o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, można rzzd^iRlić na ich izomery cis i trans za pomocą zwykłych metod, na przykład przez chromatografię na nośniku jak na żelu krzemionkowym albo przez krystalizację.
Dalej tak otrzymane nowe związki o wzorze 1, jeżeli zawierają grupę karboksylową, można w razie potrzeby przeprowadzić następnie w ich sole addycyjne z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami albo, jeżeli zawierają grupę zasadową, można je w razie potrzeby następnie przeprowadzić w sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, szczególnie dla farmaceutycznego zastosowania w sale tolerowane fizjologicznie. Jako zasady wchodzą przy tym w rachubę na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, cykloheksyloamina, etanoloamina, dietanoloamina, t.rietanoloarnigr, N-metylogłukozorminr, arginina i lizyna, a jako kwasy wchodzą w rachubę na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy.
Stosowane jako substancjo- wyjściowe związki o wzorze 2 otrzymuje się przez reakcje odpowiedniego amino-związku z odpowiednią pochodną kwasu węglowego.
Jak już wspomniano na wstępie, nowe związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami albo kwasami wykazują cenne właściwości farmalkologiczne, zwłaszcza działania przeulwzakrzeoo'ee oraz wpływ hamujący na agregację trombocytów. Poza tym związki te są również antagonistami tromboksanu i inhibitorami syntezy tromboksanu, przy czym szczególnie zasługuje na uwagę to, że związki o wzorze 1 wykazują to działanie jednocześnie. Dalej wykazują one także działanie na produkcję PGE2 w płucach i produkcję PGD2, PGE2 i PGF2a w trombocytach ludzkich.
Niżej wymienione przykładowo nowe związki, a mianowicie:
A kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cyklopropylo-guanidyno)fenylo)-6-(3-oirydylz)heks-5-enzwy,
B kwas 5E-6-(3-(2-cyJano-3-tert-butylo-guanidyno)fRnylo)-6-(3-oirydylo)heks5-enzwy,
C kwas 5E-6-(3-(2-cyjrnz-3-uyklooegtylz-guanidynr)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
D kwas 5E-6-(3-(2-uyjrno-3-izoprzpylo-guanidyno)fenylz)-6-(3-pirydylo^eks^-enowy, , E kwas 5E-6-(3-(2-cyJanz-3-(egzo-norborn-2-ylo)guanidyno)-fRnylz)-6-(3-oirydylo)heks-5-enowy,
F kw as 5E-6-(3-(2-cyj rno-3-(2-metyloprzpylz)gurnidyno)-fegylo) -6-(3-pirydylo)heks-5enowy,
G kwas 5E-6-(3-(2-cyjrnz-3-nezpentylo-gurnidyno)fenylo)-6-(3-piryαylz)heks-5-enowy,
Hkwas 5E-6-(3-(2-cyjand-3-pentyld-guaaidyno)fenylo-6-(3-pirydylo)hnks-5-endny, I kwas 5E-6-(3-(2-cγiaax>-3-(3-metok>butold)ętlιaiCyno)fenyld)-6-(3-pirydylo)deks-5-endny,
J kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyjano-1-(2-mntoldprdpoloamind)etolnadamiao)fenyld)-6-(3-pirydylo)dnky-5-endwy,
K kwas 5E-6-(3-(2,2-Cicyjano-1-inopropyloamino-etarlenoamino)-feaolo)-6-(3-pi:rodolo)Zeks-5-eadwy,
Lkwas 5E-6-(3-(2,2-diyyjaao-1-(3-mntoldbutyldamiao)ntolnndamind)feaold)-6-(3-pirodyld)heks-5-nadwo,
M kwas 5E-6-(3-(2,2-Cicyjano-1 -cyklopentyloamiad~ety}nnoammo)fnaylo')-6-(3-piryColo)Zeks-5-nadwy,
N kwas 5E-6-(3-(2,2-diyyjaao-1 -nedpeaa^Ίoamino-ntylnnoamino)-fenyloJ-6-(3-pirrcylo)heks-5-nadwo,
O kwas 5E-6-(3-(2,2-dicojano-1 -cykldprdpyldamino-etylnnd-amind)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-endwo,
P kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyjano-1-prdpyldamlnd-etylendamino)-fnnolo)-6-(3-pirrCyc ~------•Vw y,
Q kwas 5E-6-(3-(.2,2-dicyjano-1-tnrt-butytoamίno-etyłnadamino)-fenyld)-6-(3-pirydylo)dnks-5-nnowy,
R kwas 5E-6-(4-(2-yyjaao-3-yykldhnkyyld-ęuaniCyno)fnnolo)-6-(3-piΓrdyld)hnky-5-nndwy, b kwas6-(3-(2-yyjaad-3-tnrt-butyld-ęuaaidyno)fnnyld)-6-(3-pirrdyld)Cekyandwo,
T kwas 5E-6—3-(1-nnrpnntrloamiao2-mtrdntylnndaImno)-fnnyld)-6-(3-pirydolo)heks-5-eaony, U kwas E/Z-6-t(4-(2-(2-cr'jand-3-tert-butylo-ęuanidynd)ntylo',)-fenok\^6-(3-piroCylo)dnks-5-nadno,
- V kwas 5E-6-(3-(3-tert-butylo-2-fenyktsulίΌaolo-ęuanidynoVfenyld)-6-33-pirrdyld)Zeks-5-eadwy,
W kwas 5E-6-(3-(2-amiddsulfdnyld-3-(2-mntylopropylo)guanidyad)fnayld)-6-(3-pirodylo)deks-5-nndwo,
X kwas 5E-6-(3-(2-karbamoilo-2-yyjano-1 -(2-metrldpr·dprΊtt-amind)etγlnaoamino)fenylo)-6-(3-pirydyld)deks-5-nnony i
Y 4E4--(5-13((2(3yj2nOj3-ar'kiOpεnryln-gyaπidy·na7crayłfn-5-r3-ρirydplOtc‘r-denteίleld)tetrandl zbadano na ich biologiczne właściwości jak następuje.
t. Działanie prneciwnakrnnpdwe
Metodyka
Agregacjo trombocytón' mieny się według metody Bonka i Cross’a (J. Physiol. t7<0,397 (t964) w bogatej w płytki plazmie ndronoyd osób testowanych. W celu zahamowania krzepnięcia krew zadaje się cytrynianem sodu 3,t4% w stosunku objętościowym wynoszącym t:t0.
Agregacja indukowana kolagenem
Przebieg zmniejszania absorbencji nawinsiao płytek mierzy się i rejestruje fotdmetnoczaie po dodaniu substancji uruchamiającej agregację. Z kąta nachylenia krzywej absorbancji wnioskuje się o prędkości agregacji. Punkt krzywej, w którym występuje największa przepuszczalność światła, służy do obliczenia absorbancji.
Dość kolagenu wybiera się jak najmniejszą, ale jednak taką, żeby wyniknęła nieodwracalnie przebiegającym krzywa reakcji. Stosuje się znajdujący się w handlu kolagen firmy Hormonchemie, Monachium. Przed dodaniem kolagenu plazmę inkubuje się każdorazowo przM t0 minut w temperaturze 37°C z substancją.
Z otrzymanych liczb zmierndnocd oznacza się graficznie EC50, które odnosi się Co 50% zmiany absorbancji w sensie hamowania agregacji.
2. Działanie antagonistocznn wobec tromboksanu
Żylną krew ludzką zaCaje się t3 mM cytrynianu trisodowego, aby zapobiec koagulacji i poCCaje się oCwirowaniu w ciągu t0 minut przy t70 x g. Ustałą plazmę bogatą w płytki w celu usunięcia białka plazmy podaje się na kolumnę bnpZarose-2B. Równe objętościowo części otrzymanej zawiesiny płytek inkubuje się przez 60 minut w temperaturze pokojowej z badaną substancją, ligandem (znaczony 3H) i znacznikiem (znaczony 14C) i potem odwirowuje przez 20 sekund przy 10 000 x g. Nadsącz usuwa się, a granulkę rozpuszcza w NaOH. Aktywuść 3H w nadsączu odpowiada wolnemu ligandowi, 14C wykazuje stężenie znacznika. 3H w granulce odpowiada związanemu ligandowi, WC stosowane iest do korekty dla ligandu w przestrzeni pozakomórkowej. Z wartości wiązania dla różnych stężeń badanej substancji ustala się po powtórzeniu krzywą wyparcia i oznacza IC50
3. Oznaczanie hamującego wpływu na synSeSαzę tromboksanu
Żylną krew ludzką zadaje się 13 mM cytrynianu ^sodowego, aby zapobiec koagulacji i odwirowuje przez 10 minut przy 170 x g. Ustała plamę bogatą w płytki podaje się na kolumnę Sepharose-2B w celu usunięcia białka plazmy. Równe objętościowo części otrzymanej zawiesiny płytek inkubuje się z badaną substancjąlub rozpuszczalnikiem jako kontrolę przez 10 minut w temperaturze pokojowej i po dodaniu znaczonego MC kwasu arachidonowego kontynuuje się inkubację przez dalsze 10 minut. Po zatrzymaniu za pomocą 50 u.l kwasu cytrynowego ekstrahuje się 3 razy przy użyciu 500 pl octanu etylu i połączone ekstrakty przedmuchuje się azotem. Pozostałość rozprowadza się w octanie etylu, nanosi na folię DC i rozdziela za pomocą układu
M <1 o mRł a IziTrnn rd· o r» ΖΩΟ* Q · 1 ·FI C j^ł^didzo Λ /» < /dT Ζΐ ιρπ^ρορο < zi
ViUUlVlVUU.Hiv^uivi.i^^uomj vrvz^.u ^ν.υ.ι.υ,υ, t» j jua^vnv a
DC kładzie się na 3 dni na błonę rentgenowską, wywołuje autOTadiogramy i za ich pomocą znaczy aktywne strefy na folii. Po wycięciu oznacza się aktywność w liczniku scyntylacyjnym i oblicza hamowanie tworzenia TXB2. Κ5ο oznacza się drogą liniowej interpolacji.
Poniższa tabela zawiera znalezione wartości.
Tabela
| Badany związek | Hamowanie syntetazy tromboksa,'u IC50 (μΜ/ΐ) | Działanie antagonistyczne wobec tromboksanu IC50 (μΜ/l) | Hamowanie agregacji i indukowanej kolagenem EC50 (μΜ/l) |
| A | 0,380 | 0,017 | 0,90 |
| B | 0,004 | 0,011 | 0,50 |
| C | 0,003 | 0,030 | 0,53 |
| D | 0,024 | 0,018 | 0,40 |
| E | 0,004 | 0,017 | 0,75 |
| F | 0,030 | 0,007 | 0,35 |
| G | 0,014 | 0,022 | 0,26 |
| H | 0,005 | 0,025 | 0,64 |
| I | 0,003 | 0,027 | 0,69 |
| J | 0,030 | 0,002 | 0,12 |
| K | 0.045 | 0,002 | 0,02 |
| L | 0,031 | 0,015 | 1,20 |
| M | 0,033 | 0,001 | 0,05 |
| N | 0,044 | 0,003 | 0,62 |
| O | 0,065 | 0,062 | 0,04 |
| P | 0,040 | 0,037 | 0,05 |
| Q | 0,050 | 0,050 | 0,12 |
| R | 0,180 | 1,300 | 31,00 |
| S o | 0,037 | 0,120 | 1,10 |
| T | 0,290 | 0,280 | 9,50 |
| U | 0,007 | 0,050 | 1,20 |
| V | 0,004 | 0,055 | 3,00 |
| w | 2,700 | 0,600 | 12,00 |
| x | 0,005 | 0,380 | 31,00 |
| 1 γ | 0,250 | 0,021 | 1,20 |
4. Ostra toksyczność
Ostrą toksyczność badanych związków oznaczono orientacyjnie na grupach po 10 mysz po doustnym podaniu pojedynczej dawki 250 mg/kg. Czas obserwowania wynosił 14 dni. Przy tej dawce żadne z użytych zwierząt nie padło.
Nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne, na podstawie ich właściwości farmakologicznych, nadają się do leczenia i profilaktyki zakrzepowo-zatorowych schorzeń jak zawału serca, zatoru mózgu, tak zwanego przemijającego napadu niedokrwienia, przejściowego zaćmienia wzroku, do profilaktyki stwardnienia tętnic oraz do profilaktyki przerzutów jak też do leczenia niedokrwienia, astmy i uczuleń.
Nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne są korzystne również przy leczeniu schorzeń, w przypadku których odgrywają rolę ułatwiane tromboksanem zwężenie albo ułatwiane przez PGE2 rozszerzania włośniczek, np. przy płucnym nadciśnieniu. Poza tym związki te można stosować do zmniejszenia stopnia ciężkości odrzucenia przeszczepu, do zmniejszenia nerkowej toksyczności substancji jak cyklosporyny, do leczenia schorzeń nerek, zwłaszcza do leczenia i profilaktyki zmian w nerkach w związku z nadciśnieniem, toczniem układowym albo niedrożnością moczowodu oraz przy stanach wstiząsowych w związku z posocznicą, urazem albo oparzeniami.
W celu uzyskania odpowiedniego działania wymagane dawkowanie wynosi odpowiednio 2-4 razy dziennie 0,3-4 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie 0,3-2 mg/kg ciężaru ciała. Do tego wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze 1, ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, razem z jednym albo kilkoma obojętnymi zwykłymi nośnikami i/albo rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, cukrem mlekowym, cukrem trzcinowym, mikrokrystaliczną celulozą, stearynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układami woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikolem propylenowym, alkoholem acetylosterylowym, karboksymetylocelulozą albo substancjami zawierającymi tłuszcz jak tłuszczem utwardzonym albo ich odpowiednimi mieszaninami przerabia się na zwykłe preparaty galenowe jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny albo czopki.
Środki lecznicze zawierają wytworzony sposobem według wynalazku związek o wzorze 1 oraz inhibitor PDE albo środek lityczny (roz.pusz,czający).
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek.
Wytwarzanie substancji wyjściowych
Przykład I. Ester metylowy kwasu 6-(4-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego a) 4-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketon
Do 980 g trichlorku glinu dodaje się powoli 155 ml dimetyloformamidu. Do tej mieszaniny dodaje się w temperaturze 90-110°C kolejno 342 g chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego 1206 g N-acetyloaniliny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 600 ml chlorku etylenu, potem przenosi się ją na lód i podczas chłodzenia zobojętnia przez dodanie 15 N ługu sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z metanolu.
Wydajność: 44% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 189-191°C Ci4Hi2N2O3 (240, 26) obliczono: C 69,99 H5,03 NI 1,66 znaleziono:
cc\ on tt e 1 ą 1 1 £<-» c 69,8 7 H 5,14 N 11,58
b) Kwas 6-(4-acetyloaminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy
Do zawiesiny 307 g bromku 4-karboksybutylo-trifenylofosfoniowego i 233 g tert-butanolanu potasu w 2,8 l tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -40°C 140 g 4-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketonu i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozkłada się przez dodanie wody z lodem i zatęża. Pozostałość rozprowadza się w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną zakwasza się do pH 5-6 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 86% wydajności teoretycznej,
171 463 temperatura topnienia: 155 - 156°C
Ci9H2oN2O3 (324,38) obliczono· C 70,35 H 6,21 N 8,64 ___i_:___ ™ i n u < kt o £./z
ClldlC^IUUU. ίυ,17 un,x,/ ιί υ,Ου
c) Ester metylowy kwasu 6-(4-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)-heks-5-enowego g kwasu 6-(4-acetyloaminofenylo)-6-(3-pirydylo)łiek5-5-enowego w mieszaninie złożonej z 300 ml metanolu i 150 ml nasyconego metanolowego roztworu kwasu solnego utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 500 ml wody, zobojętnia przez dodanie węglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża.
Wydajność· 71% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy: dichlorometan/aceton = 9:1)
C18H20N2O2 (296,37) obliczono: C 77,95 H 6,80 N 9,45 znaleziono: C 77,83 H 6,85 N 9,23
Analogicznie do przykładu I otrzymuje się następujący związek:
ester metylowy kwasu 6-(4-metyloaminofenylo)-6-(3-pidycylo)-heks-5-enowego
Olej, wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy: dichlorometan/etanol = 20:1)
C19H22N2O2 (310,40) obliczono: C 73,,2 H7,14 N 9,03 znaleziono: C 73,35 H7,24 N 8,11
Przykład II. Ester metylowy kwasu 6-(3-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego
a) 3-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketon
114 g 3-nitrofenylo-3-pirydyloketonu uwodornia się w 1000 ml kwasu octowego i 35 g niklu Raney’a przez 2 godziny w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem 500 kPa. Odsącza się katalizator i przesącz zadaje 80 ml bezwodnika kwasu octowego. Po 30 minutach przebywania w temperaturze pokojowej zatęża się i pozostałość rozprowadza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem węglanu potasu i suszy nad siarczanem sodu. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu-eter diizopropyłowy.
Wydajność: 69% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 111 -1170C C14H12N2O2 (240,26) obliczono: C 65,55 H 5,03 N 11,66 znaleziono: C 70,01 H5,11 N 11,81
b) Kwas 6-(3-acetyloaminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy
Do mieszaniny złożonej z 217 g bromku 4-karboksybutylo-trifenylofosfoniowego i 154 g tert-butanolanu potasu w 1,8 l tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -25°C 54 g 3-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketonu. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną zadaje potem 200 ml wody, a następnie zatęża w wysokim stopniu. Pozostałość rozprowadza się w 500 ml wody i przemywa octanem etylu. Następnie fazę wodną zobojętnia się przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęza się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/aceton.
Wydajność: 85% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 86 - 8A0oC C i9H2oN2Os (324,38) obliczono: C 70,35 H6,21 N 8,64 znaleziono: C 70,15 H 6,36 N 8,50
c) Ester metylowy kwasu 6-(3-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)-heks-5-enowego g kwasu 6-(3-acetyloaminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego w mieszaninie złożonej z 400 ml metanolu i 200 ml metanolowego roztworu kwasu solnego utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 4 godziny. Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość rozprowadza w wodzie. Fazę wodną przemywa się octanem etylu i przez dodanie 4 N ługu sodowego ustawia się na pH 8-9. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; dlcclorometow’etoyoi = 9:1)
C1-H20N 2O2 (296,37) obliczono: C 72,95 H 6,80 N 9,45 znaleziono: C 72,83 H6,91 N 9,18
Analogicznie do przykładu II otrzymuje się następujące związki:
ester metylowy kwasu 5-(3-αmiyoftyylo)-5-(3-pirydyio)peyt-4-eyowega, żywica.
wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; dichlorometoy/eaayol = 20:1)
C nH 18N2O2 (282,34) obliczono: C 72,32 H 6,43 N 9,92 znaleziono: C 72,29 H 6,55 N 9,70 ester metylowy kwasu 7-(3-amiyafenolo)-7-(3-pigydylo)hept-6-eyawego, żywica, wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C :9H22iN2O2 (310,40) abίickano: ^33,52' H7,l 4 N9,33 znaleziono: C 73,41 H 7,18 N 8,89 ester metylowy kwasu 8-(5-amiyofenygo)-8-(5-pirydylo)oyt-7-eyowego, olej, wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy, dichlorometan/etanol = 20:1)
C20H-2Ni2O2 (32444) obliczono: C 74,05 H7,46 N8,63 znoleziono: C 73,92 H7,49 N 8,48
Przykład III. Ester metylowy kwasu 6-(5-metylaamiyo-feyyla)-6-(3-pirydylo)heya5-eyowego
a) N-acetylo-3-metyloominofeyylo-3-pirodoloketon
Do 84 o 3-aaetoloomiyofenclo-3-zirydylayetayu w 600 ml dimetyloformamidu dodaje się w sposób porcjowany podczas chłodzenia 17 g wodorku sodu i następnie 22 ml jodku metylu. Miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną rozkiada przez dodanie 100 ml wody. Odciąga się rozpuszczalnik, i pozostałość rozprowadza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ dichlorometan/etanol 30:1.
Olej, wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 30:1)
C15H14N 2O 2 (254,29) ' obliakayo: CC,85 H5,55 N 11,02 znaleziono: C 70,96 H5,65 N 10,92
b) Ester metylowy kwasu 6-(3-rnetyloamίnofenylo)-6-te-oiryOylh)hyks85-e60weo(t
Wytwarza się z N-acetylo-3-metyloamiyofeyylo-5-pigydyioketonu i bromku 4-kαrbaysobrtylo-trifenylofosfomowego analogicznie do prz-kłodu IIb i przez następną estrofikację onalogicznie do przykładu IIc.
Olej, wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy; dicCiorameton/etayol = 20:1)
C19HI22N2O2 (.3^ 10440) obliczono: CC3,32 H7,14 N 9,03 znaleziono: C C3,53 H 7,20 N 8,84
Prz y k ło d 8V. Ester metylowe kwasu 6-(5-omiyo-4-metyia-feyylo)-6-(5-pirydeΊo)Ceks5-eyowego
a)4-metylo-3-nitrofenylo-3-zirodyloketoy
Do ochłodzonej do temperatury 5 - 10°C oilakayniną ztoannej ą 22 ml t^o^go kaam siarkowego i 16 ml dymiącego kwoau azotowego wprowadza aię w sposób porcjowano 16,4 g
4-metoio-fenylo-3-pirodygoketoyu. Następnie miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przenosi mieszaninę reakcyjną no lód i alkolizuje przez dodonie stężonego amonioku. Wodną fozę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę orgoniczną auszy aię, zotęża i pozoatołaść aazyszczo na kolumnie żelu krzemionkowego układem oato^aykgoheysoy = 1:1. Frakcję z
171 463 produktem zatęża się i pozostałość przekrystalinonujn z układem octan etylu/eter diizdpnopyldwo.
Wydajność: 60% wydajności teoretycznej,
C13H10N2O3 (242,24) obliczono: C 64,46 H4,t6 N-1,56 znaleziono: C 64,42 H4,t9 N tt,64
b) 3-ayntoldaIoiad-4-meaoldίenrlo-3-pirodoldknton g 4-metolo-3-nitrofnaold-3-piroOoloketdnu rozpuszcza się w mieszaninie złożonej ze 120 ml octanu etylu i 15 ml metanolu i po dodaniu 2 g niklu Raney’a uwodornia się przez 3 goCnino w temperaturze 50°C i poC ciśnieniem wodoru wynoszącym 350 kPa. Odsącza się katalizator, przesącz zatoża i pozostałość rozprowadza w 30 ml loConaango kwasu dyaonnęd, Roztwór zaCaje się 10 ml benndCnika kwasu octowego i miesza przez godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pozostałość rozprowadza w octanie etylu i przemywa przy użyciu 2 N roztworu węglanu sodu. Organiczny ekstrakt suszy się, zatoża i pozostałość prnekrystalizowuje z układu octanu etylu/eter OiindprdpOldwo.
'ΊΊΟ/.. ιτζχrr! οιπλοΧ ł ł J 74UJHVOV. W e /V W JUUIIIViVL· LV0 Ul νΌΖ/Πν-η, temperatura topnienia: 92 - 94°C
C15H14N2O2 (254,29) obliczono: C 70,85 - H5,55 N-H,02 nnalnnidnd: C 70,77 H 5,64 N 10,96
Analogicznie Co przykładu IVb otrzymuje się następujący nwiązek:
3-acntoldaιΉmd-5-trifluoromntoldfnnold-3-piroColdketoa temperatura topnienia: 128°C (octan etylu/ntnn diizopropylono)
C1SH11F3N 2O 2 (308,26) dbliczdno: C 58,45 H 3,59 N 9,09 naalnniond: C 58,42 H 3,72 N 9,10
c) Kwas 6-(3-ayntoloamind-4-mntolofnnold)-6-(3-pirodyld)-deks-5-enowo
Wytwarza się analogicznie - Co przykładu Ib.
Wydajność: 70% nodajnośyi teoretycznej, temperatura topnienia: 177 - I79θC(ldopropanoltetrr diizopΓcpytovry)
C 20H22N 2O 3 (338,41) obliynono: C 70,99 H 6,55 N 8,28 naalnnioad: C 70,83 H 6,46 N 8,19
Analogicznie Co przykładu IVc otrzymuje się następujący nniąnek: kwas6-(3-ayetoldam^ad-5-trifludrdmetoldfnnold)-6-(3-piroCold)-hnks-5-enowo temperatura topnienia: 164°C (dichlorometan)
C20H19F3N2O3 (392,38) obliczono: C 61,22 H4,88 N7,14 znaleziono: C 61,17 H4,79 N7,05
C) Ester matnlowy kwaru amino-0-metyloίenytot-6-(d-pirydpinthekr)Z-enoweno
Wytwarza się analogicznie do przykładu Ic.
Wydajność: 92% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy; Cichlorometan/aceton = 9:1)
C19H 22N 2O 2 (310,40) obliczono: C 73,52 H7,t4 N 9,03 znaleziono: C 73,35 H 7,28 N 8,86
Analogicznie do przykładu IVd otrzymuje się następujący związek:
ester metylowy kwasu 6-(3-amino-5-trifluorometylofenylo)-6-(3-piroColo)deks-5enowngo, olej, wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy; Ciydloromntan'etaaol = 10:1)
C19H19F3N2O2 (364,37) obliczono: C 62,63 H5,26 N7,59 znaleziono: C 62,55 H 5,24 N 7,72
Przykład V. 3-nitro-5-trifluzrometylofenylo-3-pirydylz-kRton
Do 101 g 5-trifluorometylofenylo-3-pnydyloketonu dodaje się ostrożnie kolejno 400 ml stężonego kwasu sia^l^owefo, 200 ml oleum i 140 ml dymiącego kwasu azotowego, przy czym temperatura wewnętrzna nie powinna przekroczyć 35'C. Mieszaninę reakcyjną miesza się podczas 12 godzin w temperaturze pokojowej i następnie przenosi ją na 3 kg lodu. Roztwór reakcyjny zobojętnia się przez dodanie 50% ługu sodowego, przy czym wytrąca się sól azotanowa. Odsącza sięjąpod zmniejszonym ciśnieniem i następnie rozpuszcza w 6 N ługu sodowym. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się i zatęża, przy czym otrzymany olej krystalizuje przy staniu.
Wydajność: 68% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 182 - 184°C C13H7F3N2O3 (296,20) obliczono: C 52,71 H2,38 N9,46 znaleziono: C 52,56 H 2,45 N 9,55
Przykład VI. 3E-2-(5-(3-aminzfenylo)-5-(3-oirydylo)-oen^4-enylo)tetrrpol l_nont_7l ^ΛΤίζ'νΙ’-Ο'τΟηοΜΤ» - ł-m ri t*y ij_( —> uwij iViAiirniVivlij IV/ P·*1/ w.J ł%zy ~r wiiwiwj uvi«iUł j 1
Do zawiesiny 25,5 g bromku 4-uyjanobutylz-hrfeeylo-f(zzSoniowegz i 14 g tert-butanolmu potasu w 200 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -40°C 12 g 3-acetylzaminofRnylo3-pirydyloketonu. Miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i rozkłada mieszaninę reakcyjną przez dodanie 50 ml wody z lodem. Mieszaninę zatęża się, pozostałość rozprowadza się w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego przy użyciu układu dichlorometan/etanol = 40:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość orpekrystalipowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 1Ψ4- 146°C
C19H19N3O (305,38) obliczono: C 74,73 H6,27 N 13,76 znaleziono: C 74,57 H6,14 N 13,59
b) 4E-1 -(5-(3-Euetylo:mllnofεnylo--5-(3-piyΓdylo)oent-4-Rnylo)-terrapol
5,8 g 4E-5-(3-auetylzaminofRnylo)-5-(3-ρL·ydylo)0Rnt-4-Rrldzkrrbzniiϊylu i 9,96 g azydku tributylocyny w 300 ml toluenu utrzymuje się w stanie wrzenia przy orosieniu przez48 godzin. Fazę organiczną ekstrahuje się przy użyciu 100 ml 1N ługu sodowego. Fazę wodną przemywa się octanem etylu i przez dodanie kwasu cytrynowego ustawia się wartość pH na 4-5. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy.
Wydajność: 83% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 174 - 175°C
Ciifl2»N60 (348,41) obliczono: C 65,50 H5,79 N 22/12 znaleziono: C 65,39 H 5,86 N 23,99
c) 4E-1 -(5-(3-aminzfRnyIo)-5-(3-pilydylo)pent-4Rnylo)-tetraPzl
5,7 g 4E-l-(5-(3-auRtylzammofenylo)-5-(3-pirydylo)-pent-4-Rnylo)tetrapolu ogrzewa się w 60 ml 4 N kwasu solnego przez 5 godzin do temperatury 60°C. Roztwór reakcyjny zobojętnia się przez dodanie wodorowęglanu sodu i następnie przez dodanie kwasu cytrynowego ustawia się wartość pH na 4-5. Wodną fazę ekstrahuje się układem diuhlorometrn/metrnzl = 4:1. Fazę organiuzną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża.
Wydajność: 91% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf. 0,49 żel krzemionkowy RP8; 5% roztwór chlorku sodu/metanol = 4:6) C17Hi8N6 (306,37) obliczono: C 66,65 H 5,92 N 22,43 znaleziono: C 66,53 H 6,041 N 22,21 Wytwarzanie nowych związków.
Przykład VII. Kwas 5E-6-(4-(3-uyjnno-e-cyklzheksylzguanidyno)fenylo)-6-(3-oirydylo)heks-5-enowy
a) Ester mstylowy·kwevu eE-6-(4E-yja6-dvidrfedodzymztylvdo-mnino)-denylo)-6-(3-pirydyło)heks-5-enowego
2,2 g estru metylowego kwasu 5E-6-(4-cyjanimida-fenoksymetylenoamino)fenylo)-6-(3pioydylo)-heks-5-en9'eegz i 0,8 g cvklzheksvlzamirv ogrzewa się w 40 ml izopropanolu w ciągu 2 godzin przy orosieniu. Jeszcze gorącą mieszaninę reakcyjną sączy się, przesącz zadaje w temperaturze 40 - 50°C 6 m.i 2 N ługu sodowego i miesza przez 2 godziny w eemperaurrze 40 50°C. Roztwór reakcyjny zatęża się i pozostałość rozprowadza w wodzie. Fazę wodną przemywa się octanem, etylu i przez dodanie kwasu cytrynowego ustawia na pH 4-5. Fazę organiczna ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość przekrystahzowuje z układu octan etylu/lzoprzparo-.
Wydajność: 40% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 145- !47°C C25H29N5O2 (431,54) obliczono: C 69,58 H6,77 N 16,23 znaleziono: C 69,53 H 7,01 N 15,98
Analogicznie do przykładu VII otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6-(6-('2-cyjanz-3-cyklopropylo-uuanIdvno)fenvlo)-6-(3-pirydylz)heks-5enzwv temperatura topnienia: 118°C (octan etv-u/Izoproparzl)
C22H23N5O2 (389,46) obliczono: C 67,85 H5,95 N 17,98 znaleziono: C 67,61 H 6,04 N 17,79
2) kwas &Z-6-(6-(2-ovjaro-3-cykiopropylo-1-metylo-guarIdyrz)-ferylz)-6-(3-pir'vdylo)heks5-enowy wychodząc z estru metylowego kwasu 6-(6-metyloamInzfenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5enowego. Końcowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym układem dichlorometan/etanol = 20:1.
C23H25N5O2 (403,49) obliczono: C 68,47 H6,25 N 17,36 znaleziono: C 68,24 H 6,40 N 17,52
Przykład VIII. Kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(2-hvdroksy-1,1-diidetyloetvlo)guaridyno)feryio)-6-(3-pirydylo)beks-5-enzwy
2,2 g estru mttuidwegz ewiZkeE-6i(3“cyjaniπjidn-denoksymktyldnovmino)d:nyloi-6--Zpirydylo)heks-5 ^nowego i 2 ml 2-hydroksy-1,1-dimety-oetvloaminv ogrzewa się w 22 ml ^propanolu w ciągu 6 godzin przy orosieniu. Jeszcze gorącą mieszaninę reakcyjną sączy się i w temperaturze 50°C dodaje 15 ml 2 N ługu sodowego. Roztwór reakcyjny miesza się przez godzinę w temperaturze 50°C, następnie zatęża i pozostałość rozprowadza w wodzie. Fazę wodną przemywa się octanem etylu i potem przez dodanie kwasu cytrynowegonstawia na pH 4-5. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, ekstrakt organiczny suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ dichlorometan/etanol = 19:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 13% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 155°C (rozkład)
C23H27N 5O3 (421,50) obliczono: C 65,54 H6,46 N 16,62 znaleziono: C 65,57 H6,36 N 16,41
Analogicznie do przykładu VIII otrzymuje się następujące związki:
1) kwwa 5E-6-(3--2-cyjann-3--2-fennloziylorggunidyvrrfennloz-6-(33piryVdlo)heks5-enowy temperatura topnienia: 164°C (rozkład, wzda/izoprzpanol)
C27H27N5O3 (453,50) obliczono: C71,50 H 6,(0 N 15.t66 znaleziono: C 71,34 Η6,,3 N 15,26
2) kwas 5E-6-(3-(cyjanimido-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-metylenoamino)-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5 -enowy temperatura topnienia: 125°C (rozkład, woda/izopropanol)
W29n3oiNgO2 p+yq-,oi) obliczono: C 70,42 H6,11 N 16,99 znaleziono: C 70,20 H 5,99 N, 17,19
3) kwas5E-6-(3-cyjanmiido-(4-feny’lopiperydyn-l-ylo)-metyleno-amincd>fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 119°C (rozkład, woda/izopropanol)
C 30H 31N 5C2 (493,60) obliczono: C 73,00 H6,33 N 14,19 znaleziono: C 72,73 H 6,25 N 14,05
4) kwas 5E-6-(3-(cyjanimido-( 1,2,3,4-tetrdnydroizochiitolin-2-yk))-metylenoaminoifenylo)6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 194°C (rozkład, woda/izopropanol)
C28H27N5O2 (465,60) obliczono: C 72,24 H5,85 N 15,04 znaleziono: C 72,06 H 5,97 N 14,94
5) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(2-łndanylo)guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks5-enowy temperatura topnienia: 132°C (rozkład, octan etylu)
C28H27N5O2 (465,60) obliczono: C 72,24 H 5,85 N 15,04 znaleziono: C 72,07 H 5,88 N 14,82
6) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cyklopropylo-guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks5-enowy temperatura topnienia: 125°C (rozkład)
C22H23N5O2 (389,50) obliczono: C 67,85 H 5,95 N 17,98 znaleziono: C 67,62 H5,90 N 17,74
7) kwas 5E-6-(3-(cyjanimido-piperydyn-1-ylo-metylenoamino)-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 197°C (rozkład, woda/izopropanol)
C24H27N5O2 x 0,5 H2O (417,51) obliczono: C 67,58 H6,61 N 16,42 znaleziono: C 67,72 H6,72 N 16,21
8) kwas 5E-6-(3-(2-cyj ano-3-tert-butylo-guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 150-151°C (rozkład, etanol/eter diizopropylowy)
C23H27N 5O 2 (405,50) obliczono: C 68,12 H6,71 N 17,27 znaleziono: C 67,94 H 6,78 N 17,08
9) kwas 5E-6-(3-(3-cvjano-3-cykloheksylo-guamdyno)fenylo)-6-(3-pirvdylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 156°C (rozkład, octan etylu/eter dietylowy)
C 25H29N 5O 2 (431,54) obliczono: C 69,58 H 6,77 N 11,23 znaleziono: C 69,38 H 6,80 N 11,06
10) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cyklopentylo-guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks5-enowy temperatura topnienia: 136°C (rozkład, octan etylu/eter , dietylowy)
C 24H 27N 5O 2 (417,51) obliczono: C 69,(01 H 6,57 N 11,77 znaleziono: C 68,96 H 6,48 N 11,61
171 463
11) kwas 5E-6-(3-(2-yyjano-3-lzr^propolo-ęuaniOoad)fnnold)-6-(3-^piro'Oylo)heks5- enowo .
temperatura topnienia: 186°C (rozkład, octan -ΙοΙ-Ζ-Ιμ Cietylowo)
C22H235N5O2 (391,47) dbliyndad: C 66/50 H6,44 N 17,89 naalnnidao: C 66,31 H 6,50 N 17,71
12) kwas 5E-6-(3-(2-coJaao-3-(egzo-aorbonn-2-olo)ęuanidono)-fnaolo)-6-(3-pirodolo)hnks-5-naowo temperatura topnienia: 172-173°C (rozkład, indpropaaoΐ/eter Ciizopropylowy)
C26H29N5O2 (443,55) dbliyndad: C 77,41 H6,60 N 15,79 naalnniono·. C 70,50 H 6,63 N 15,63
13) kwas5E-6-(3-(yojaaimiCo-(3,3-dimntolopiperydyn-1-olo)-mntolnnoamind)fnnolo)-6(3-pinoOylo)dnks-5-naowo temperatura topnienia: 138°C (rozkład, octan ntolu/ntnr diizopropylowy)
C2H31N5O (445,56) obliczono: C 70,09 H7,01 N 15,72.
nnalenidao: C 69,98 H7,10 N 15,59 kwas 5'E-6-(3-(2-cyjaao-3-trimetolosililomntyld-guaniCono)fenolo-6-(3-pirodolo)dnks-5-naowo temperatura topnienia: 92°C (rozkład, octan etylu/eter 0intolowo).
C23H29N5O2bi (435,60) obliczono: C 63,42 H6,71 N 16,08 znaleziono: C 63,23 H 6,80 N, 15,87
15) kwas 5E-6-(3'-(2-cojano-3-(3-piroCoΊooι¢ίyld)guaaiCyίlΰ)-fnnolo)-6-(3-pirodolo)dnks-5-nndwo temperatura topnienia: 125-t26°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C 25H24N 6O 2 (440,51) obliczono: C 68,17 H5,49 N 19,08 znaleziono: C 67,96 H 5,52 N 18,93
16) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(t, t ,3,3~tetraroelytobutyto)guŁaaiiCyn<r)fenył<r)-6-(3-piry Colo)dnks-5-nnowo temperatura topnienia: t70°C (rozkład, octan etylu/eter diinopropyldwo)
C 27H 35N 5O 2 (461,61) obliczono: C 70,25 H7,64 N 15,17 nnalnniono: C 70,25 H 7,73 N 15,12
17) kwas 5E-6-(3-(2-cojaad-3-(2-hodrokyo-1-mntyld-2-fnnold-naolo)guaniCoao)feaolo)
6- (3-piroOyld)deks-5-enowo temperatura topnienia: 152-153°C (octan etylu/eter Ciizdpropylowo)
C28H29N 5O2 (483,57) obliczono: C 69,55 H6,05 N 14,49 znaleziono: C 69,43 H 6,16 N 14,38
18) kwas 5E-6~(3-(2-yojand-3-(2-doCroksy-t-fenoloetolo)guaniCono)fnnolo)-6-(3-piro Colo)deks-5-nnowo piana, wartość Rf. 0,33 (dichlorometan-etanol = 19:t)
C27H27N5O3 (469,54) obliczono: C 69,07 H 5,80 N 14,92 nnalnniono: C 68,98 H 5,87 N 14,80
19) kwas 5E-6-(3-(2-yojaao-3-metolo-3-izoproρolo-guamdono)-fnnolo)-6-(3-pirodo lo)dnky-5-naowo temperatura topnienia: 168°C (octan ntolu/izopropanol)
C23H27N5O2 (405,50) obliczono: C 68,13 H6,71 N 17,27 znaleziono: C 78,(B H 6.74 N 1133
20) kwas 2E-6-(3-(2-cyjano-3-benzylo-guamdyno)fenylo)-8-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 138-140°C (octan etylu/eter tert-butylowo-metylowy) °ć II W!
^26^25^5^2 obliczono: C 71,05 H5,75 N 11,93 znaleziono: C 71,04 H 5,76 N 11,94
21) kwas 5E-8-(3-(2-cyjano-3-(2-metylopropylo)guamdyno)fenylo)-8-(3-pirydyIo)heks5-enowy temperatura topnienia: 125°C (rozkład, octan etylu/eter diizopropylowy)
C23H27N 5O2 (405,50) ' obliczono: C 68,13 H6,71 N 17,27 znaleziono: C 68,03 H 6,72 N 17,08
22) kwas 2E-6-(3-(2-cyjano-3-neopentylo-guanidyno)fenylo)-8-(3-pirydylo)heks5-enowy temperatura topnienia: 115-1160C (octan etylu/eter tert-butylowo-m.etylowy)
CoJ^NsO? (415,53) obliczono: C 68,71 H 6,57 N 16,65 znaleziono: C 68,53 H 7,07 N 16,53
23) kwas 5E-8-(3-(2-cyjano-3-pentylo-guanidyno)fenylo)-8-(3-pfrydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 140-142°C (octan etylu/izopropanol)
C24H29N 5O2 (415,53) obliczono: C 68,71 H6,57 N 16,65 znaleziono: C 68,57 H7,11 N 16,63
24) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3,3-dimetylo-guanidyno)fenylo)-8-(3-pirydy lo)heks5-enowy wytwarzany analogicznie do przykładu VIIIb przez reakcję z dimetyloaminą w zatopionej rurze, temperatura topnienia: 154°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C21H23N5O2 (377,45) obliczono: C 66,83 H6,14 N 18,55 znaleziono: C 88,83 H 6,25 N 18,38
25) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-metylo-guanidyno)fenylo)-8-(3-pirydylo)heks-5-enowy wytwarzany andogicznie do przykładu VIIIb przez reakcję z metyloaminą w zatapianej rurze, temperatura topnienia: 120°C (octan etylu/izopropanol)
Ć20H21N5O2 (363,42) obliczono: C 66,10 H5,82 N 15,27 znaleziono: C 88,55 H 5,58 N 15,35
26) kwas 5E-6-(3-(2-cyjanoguanidyno)fenylo)-8-(3-pirydylo)heks-5-enowy
2,2 g estru merytoweyokwasu 6-l3-(2-cyj(2umidn-feioksymetylenoaπύno)fennlof-n-l3pirydylo)heks-5-enowego i 4,8 g węglanu amonu miesza się w 40 ml metanolu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość zmydla się w izopropanolu przez dodanie ługu sodowego analogicznie do przykładu VIIIb.
Temperatura topnienia: 374OC (octan etylu/izopropanol)
C19H19N 5O2 (345,35) obliczono: C 65,32 H 5,48 N 20,04 znaleziono: C 65,17 H5,53 N 17,87
27) kwas 5E-6-(3-(cyjani^do-morf<^i^^:^-1-ylo-metylenoa^j^o)-^^en;ylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 185°C (woda/izopropanol)
C23H25N5O3 (415,45) obliczono: C 65,86 H6,01 N 16,70 znaleziono: C 65,88 H 5,38 N 16,53
28) kwas 5E-6-13-(2-t^jvamo-7w(2-dimiet:y!oaminoetylo)guanid'yno)-f(enylo)-6-(3-pirydy lo)heks-5-enowy piana, wartość Rf: 0,28 (dichlorometan/metanol = 9:1)
CYHejN.OO (420,51) obliczono: C 62,94 H 6,90 N 19,17 znaleziono: C 62,74 H <5,76 N 1896
29) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cykloheksylpmelylo-guamdynp)-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 111°C (octan ptylu/izoprppanol)
G6H31N5O x 0,5 octan etylu (445,57) obliczono: C 68,69 H7,20 N 14,30 znaleziono: C 68,55 H7,28 N 14,41
30) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(3-metzlobutylp)guanidyno)fenylo)-6-(3-nirydylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 108°C (rozkład, octan pIzIu/pIpu Seut-butylowo-metylowz) c tt kt z-\ HAm V24rŁl4N5Ol obliczono: C 68,71 H6,97 N 16,69 znaleziono: C 68,67 H7,09 N 16,73
31) kwas 5E-6-(3-(2-coOano-3-metoksy-guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowz temperatura topnienia: 118°C (rozkład, octan eSylu/izopropαnol)
C20H21N5O3 (379,42) obliczono: C 63,31 H5,58 N 18,46 znaleziono: C 63,19 H5,53 N 18,28
32) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-metoksy-3-metylo-guanidyno)-fenylo)-6-(3-pirydy lo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 116°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C21H23N 5 O3 (393,45) obliczono: C 64,11 H5,89 N 17,80 znaleziono: C 64,21 H 5,85 N 17,62
33) kwas 5E-6-(3-(2-cyJano-3-(2-πietyίopropylO)gurnidyno)-feny,lO)-5-(3-piuydzlp)peιtt
4-enowy temperatura topnienia: 189°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C 22H25N5 O 2 (391,47) ' ' obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89 znaleziono: C 67,31 H6,48 N 17,79
34) kwas E/Z-5-(3-(2-cyjano-3-tert-butylp-guanidyno)fenylo)-5-(3-piryęylo)-nent-4 enowy temperatura topnienia: 146-148°C (octan etylu/izonroprnol)
C22H25N 5 O2 (391,47) obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89 znaleziono: C 67,32 H 6,50 N 17,68
35) kwas 6E-7-(3-(2-cyJrno-3-cyklopronylo-guanidyno)fenylo)-7-(3-pirydylo)hept 6-enpwy piana, Rf - wartość: 0,24 (żel krzemionkowy, dichlorometan/etanol = 20:1)
C23H25N5O2 (403,49) obliczono: C 68,47 H 6,25 N 17,36 znaleziono: C 68,40 H 6,39 N 17,20
36) kwas 6E-7-(3-(2-cyjano-3-cykloheksylo-guanidyno)fenylo)-7-(3-piuydylo)hept
6-enowy piana, wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1) ^6^1^02 (445,56) obliczono: C 70,09 H7,01 N 15,72 znaleziono: C 70,17 H 7,05 N 15,52
37) kwas 6E-7-(3-(2-cyJano-3-tert-butyIo-gurnidyno)fenylo)-7-(3-oirydylo)heot6-enowy temperatura topnienia: 96°C (octan etylu/eter diizopropylzwy) obliczono: C 68,71 H 6,97 N 16,69 znaleziono: C 68,54 H 7,08 N 16,44
38) kwas 7E-8-(3-(3-uyJano-3-(2-metyloorooyio)guanidyno)-fenylo)-S-(pirydylz)okt-7enowy oirgr, wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1) €25^502 (433,55) ' obliczono: C 69,26 H7,21 N 16,15 znaleziono: C 69,14 H7,30 N 15,99
39) kwas7E-8-(3-(2-cyjanz-3-tert-butylz-fuanidyno)fenylz)-8-(3-pirydylz)okt-7-enowy temperatura topnienia: 136-138°C (octan etylu) (433,55) obliczono: C 69,26 H7,21 N 16,15 znaleziono: C 69,04 H7,15 N 16,17
40) kwas E/Z-6-(3-(2-uyJano-3-uyklopropylo-1-mRtylo-furnidyno)-fRnylo)-6-(3-pirydylo^eks^-enowy temperatura topnienia: 158-160°C (octan etylu/izoproprnol)
C33H35N5O3 (403,49) obliczono: C 68,47 H6,25 N 17,36 znaleziono: C 68,34 H 6,25 N 17,26
41) kwas 5E-6-(3-(2-uyjanz-3-cyklooIΌoylo-guamdyno)-3-metylof'enylo)-6-(3-pirydylo^eks^-enowy temperatura topnienia: 156-158°C (octan etylu/eter diizzpropylowy)
C35H39N5O3 (431,54) obliczono: C 69,58 H 6,77 N 16,23 znaleziono: C 69,39 H 6,93 N 16,29
42) kwas 5E-6-(3-(2-uyjano-3-neopentylo-guanidynz)-3-metylofenylo)-8-(3-pirydy· lo^eks^-enowy temperatura topnienia: 148-149°C (octan etylu/eter diizopropydowy)
C35H3ιN5O3 (433,55) obliczono: C 69,26 H7,21 N 16,15 znaleziono: C 69,08 H7,33 N 16,24
43) kwas 5E-8-(3-(3-cyJano-3-oropylz-fuamdynz)-3-metylzfRnylo)-8-(3-plrydylo)heks5-Rnowy temperatura topnienia: 169-171°C (octan etylu/eter dπzzoropγloe'y)
C33H37N5O3 (405,50) obliczono: C 68,13 H6,71 N 17,27 znaleziono: C 67,95 H6,87 N 17,24
44) kwas 5E-8-(3-tRrt-butylo-2-uyjano-guanidyno)-4-metylz)-6-(3-plrydylo)heks 5-enowy temperatura topnienia: I37-129°C (octan etylu/eter dilzzpropylowy)
C33H39N5O3 (419,53) obliczono: C 68,71 H 6,97 N 16,69 znaleziono: C 68,56 H 7,05 N 16,84
45) kwas 5E-6-(3-(2-cyJano-3-cyklopentylo-fulanidyno)-5-trifluorometylofenylo)-6-(3 pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 152°C (octan etylu/eter diizooropylowy)
C35H38F3N5O3 (485,51) obliczono: €66,85 H 5,40 N 14,42 znaleziono: C 61,73 H 5,50 N 14,48
46) kwos5E-6-(5-(2-cyjoyo-5-(2-metylozropcla)guayidyyo)-5-trifluorometylofeyyia)-6temperatura topnienia: 164°C (octan etylu)
C24H26F3N5O2 (495,5o) oalickona'. C 60,88 H 5,53 N 14.79 znaleziono: C 6(^^^99 H 5,47 N 11-,88
47) kwoa 5E-6-(5-(2-cyjayo-3-(egzo-norborn-2-ylo)guayidcyo)-5-trifluarameteΊofeyyio)-6-(5-pircdclo)Ceks-5-enowy temperaturo topnienio: 144-145°C (octon etvlu)
C27H28F3N5O2 (511,55) obliczono: C 63,39 H 5,42 N 11,,9 znaleziono: C 63,25 11,.99 N 13,58
48) kwoa 5E-6-(5-(2-ayjano-5-aykicιheztyla-oronidcyo)feycia)-6-(5-plrcdcia)Ceya-5mowc temperaturo topnienia: 178°C (rozkład, octon etylu/eter diizozrozylohc)
C^iN-O (445,57) obliczono: C 70,09 H7,01 N 15,72 zn^eziono: C 69,96 H7,08 N 15,52
49) kwoa 5E-6-(5-(2-ayjano-5-ayygaoktogo-ouayidyno)feyylo)-6-(5-pigydola)Ceka-5enowo temperaturo topnienio: 154°C (rozkład, octan etylu/eter diizopropylowyO
C2H33N5O2 (459,59) aaliczoyo: C 70,56 H 7,24 N 15,24 znaleziono: C 70,39 H7,18 N 15,14
50) kwoa 5E-6-(3-(3-adomont-1-clo)-2-acjoyo-gu8nidyno)feyodo)-6-(3-pigydeda)Ctka5enowo , temperatura topnienia: 148°C (rozkłod, izoprozanoi/woda)
C20H33N5O2 (483,61) obliczono: C 72,02 H 6,88 N 14,48 znoleziono: C 71,86 H6,85 N 14,45
Przykład IX. Kwoa 6-(3-(2-aojayo-5-izapropclo-guonidyno)-ftnylo)-6-(3-pirodyla)heyaonowo
3,1 g estru mctylowegokwęsu 6-(3-ryja5imido-fondasymatyloooamtno)0onnło)-6-(g-pirydclo')hekaonoheoo i 5 ml izopgozyloamiyo ogrzewo aię w 50 ml ikozrozoyolu przez 3 godzino przy orosieniu. Naatępnie w temperaturze 50°C dodoje aię 10 ml 2 N ługu sodowego i roztwór reokcojno miesza w tej temperaturze przez830-minut. Potem zatężo się, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octonem etylu. Wodną fozę ustawia się no pH 4-5 przez dodanie kwosu cytrynowego, powstało osad odsączo aię pod zmniejszoncm ciśnieniem i przekgystaϊizawuje z układu octan ttolu/izopropanoi.
Wydajność: 64% wydajności teoretycznej, temperaturo topnienia: 168-169°C
C22H27N5O2 (393,49) obliczono: C 6/,15 H6,92 N 17,80 znaleziono: C 67,12 H 6,95 N 17,87
Analogicznie do przykładu IX otrzymuje się noatępującc kh!ąktk:
kwoa 6-(5-ί2-aOyjoyio-5J-^‘lt-rL-au'tolo-grayido’yo)ftyola)-6-(5-zi.rodolo)Ceysayoho temperatura topnienia: 142°C (octan etolr/izopropoyol)
C23H29N5O2 (407,51) obliczono: C 67,99 H7,n N 17,19 znoleziono: C 67,62 H7,25 N 17,07
Przykład X. Kwos 5E-6-(5-(1-neoptntolaomino-2-nitroety]enoaroino)feyylo)-6-(5pirydylo)Ceya-5-enowo
2,1 g estru marurowagonwęru nEyUr53-(1-metylotia-2-nttroetylenoominotfenyloe-lold-pιryCyło)Ze5s-5-nnoneęo i 2,4 ml nnopnntoloamiao w 20 ml inopropaadlu ogrzewa się przez 5 godzin przy orosieniu. Mieszanino reakcyjną zadaje się w temperaturze 60°C 10 ml 2 N łogo sodo·nngd i miesza w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość ronpronadna w ndCnin i fazo wodną przeotona octanem etylu. Fazo wodną ustawia się na pH 4-5 przez Cddanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się i pozostałość pnze5rystaHzowuje z układu woda/izopropanoi.
Wydajność: 70% wydajności teornaoynnnJ, temperatura topnienia: 190- 19t°C C24H30N4O4 (438,53) obliczono: C 65573 H 6,90 N 31,77 znaleziono: C 06,,6 H 6,98 N 31,,1
Analogicznie do przykładu X otrzymuje się następujący związek:
kwas 5E-6-(3-(1-cokloZnkyoloam.iad-2-nlίnoetoinndamino)fenoio)-6-(3-pirodoio)heks-5enowy temperatura topnienia: 155-157°C ίdytaa nίolu/inopropflnol)
C25H30N4O4 (450,54) ' obliczono: C 36,,6 H 6,77 N 12,,4 znaleziono: C 66,61 H6,71 N1^,,^^
Przykład XI. Kwas 5E-6-(3-(2,2-dicoJano-(2-metolopropoloawiao)etolenoawino)fenolo)-6-(3-piroColo)deks-5-nnowo g estru metylowego dwtęd 5^6-- 3-(2,2(di(yaano-l-matytotio-etyteooaminoraOTylo)fe(3-pirydylo)de5s-5-en_owego i 10 wl 2-n^etoidpropoioawino ogrzewa się w 80 ml izopropanolo przez 4 godziny przy orosieniu. Mieszaninę reakcyjną zadaje się w temperaturze 40°C t0 ml 2 N łogo sodowego i miesza w tej temperaturze przez godzino. Następnie zatęża sio, pozostałość rozprowadza w nodzin i przezywa dytanew etylu. WoCną fazę ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się i pozostałość oczyszcza nakolomnie żelu krzemionkowego okładem dichlorowetan/etanol = 29:1.
Wydajność: 68% wydajności teoretycznej, piana, wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy; Cicdlordmetan/etanol =19:t)
C25H27N5O2 (429,52) ' obliczono: C 69,91 H6,34 N 16,30 naaleniono: C 6'9,70 H 6,23 N 16,16
Analogicznie do przykładu XI otrzymuje się następujące związki:
t) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicojano-1-inopropoloamino-etolenoawino)-fenolo)-6-(3-piroColo)heks-5-enowo temperatura topnienia: t64-165°C (octan etylu/eter Cietylowo)
C24H25N5O2 (415,49) dblicndad: C 69,38 H6,06 N 16,86 znaleziono: C 69,22 H 6,11 N 16,68
2) kwas 5E-6-(3-(2,2-Cicojano-1-(3-metoiobutoloamino)-etoienoamino)fenylo)-6-(3-pirydylo)deks-5-nnono tewperatora topnienia: 139°C (octan etylu/eter Ciizopropylowy)
C26H29N5O2 (443,55) obliczono: C 70,11 H6,59 N 11577 znaleziono: C 70,47 H,,73 N 12,61i
3) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicojano-1-yo5lopentoloawino-ntylenoamind)fenoio)-6-(3-piroCo lo)de5s-5-eaowo temperatura topnienia: 150°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C26H27N5O2 (441,53) obliczono: C 70,73 H61I6 N 11,88 znaleziono: C 70,55 H6,77 N 11,90
171 463
4) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyjano-1-neopentylpamino-etylenoaImnojfenylo)-6-(3-pirydzlo)heks-5-enpwy temperatura topnienia: 116°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C25H29N502 (443,55) obliczono: C 70,41 H 6,59 N 15,79 znaleziono· C 70,29 H 6,63 N 15,65
5) kwas 5Έ-6-(3-(2,2-dicyJrn<^-1-czjanopu<^j^J^llPί^5mii^tod^tι>yl^in^:anMiΊt^)tf^i^)Zll^^j)-6-(3-pirzęzlp)heks-5-enowy temperatura topnienia: 173°C (octan etylu/eter tert-butylowpmetylowy)
C24H23N 5O2 (413,48) obliczono: C 69,77 H 5,61 N 16,94 znaleziono: C 69,57 H 5777 N 17,05
6) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyjano-1-benzyloamino-etylenoamino)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 154°C (izopropanpl/woda)
-NT-N. ίΛ2Ί
,.6-rj obliczono: C 72,55 H 5,44 N 15,11 znaleziono: C 72,42 H 5.59 N 15,02
7) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyJano-1-propyloamino-etylenoaminoj)fenylo)-6-(3-ρiryęylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 116°C (octan etylu/eter ęiiropropylowy)
C24H25N5O2 (415,49) obliczono: C 69,38 H 6,06 N 16,86 znaleziono: C 69,25 H 6,13 N 16,77
8) kwas 5E 6-(3-(2,2-dicyjano^1-metyloamino-eSylenoamito)-fenzlp)-6-(3-piryęylo)hρks-5-enowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu Xib przez reakcję z metyloaminą w zatopionej rurze.
Temperatura topnienia: 176°C (octan etylu)
C22H21N5O2 (387,44) obliczono: C 68,20 H 5,46 N znaleziono: C 68,10 H 5,58 N 18,12
9) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyJano-1-dimeSyloamino-elylenoαmino)fenylo)-6-(3-piUzdylo)heks-5-enowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu Xib reakcję z dimetyloaminą w zatopionej rurze. Temperatura topnienia: 147°C (octan etylu) ^3^3^02 (401,47) obliczono: C 68,81 H5,77 N 17,44 znaleziono: C 68,75 H 5,83 N 17,28
10) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyJαno-1-(egzo-noubprn-2-yloamino)-elylenoamino)fenylo)-6(3-piuydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 154-156°C (eter leut^^ł^uts^ll^w<p^m(^^^zlpwy)
C28H29N 5O2 (467,57) obliczono: C 71,93 H6,25 N 14,98 znaleziono: C 71,81 H6,31 N 14,87
11) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyjano-1-cyklopklylpamlno-etyieno-amino)feny{o)-6-(3-piuydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 167-169°C (octan etylu)
C29H33N5O2 (483,61) obliczono: C 72,02 H6,99 N 14,48 znaleziono: C 72,60 H 6,94 N 14,40
12) kwas wE- 6-(3-(2,3-(ic2-ęno-l-cok1oheptpipnmioα-etylenozminα)fenylo)-6-(3-pi(3dzlo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 140-142°C (octan etylu)
Cl8H7,NsOl (469.59) obliczono: (d# H7,07 N 14,91 znaleziono: C ΠΑΟ H 7,16 N 14.84
13) kwas 5E-8-(3-(3,3-dluyjrIKz-1 <yjrnopentylormino-etylenormino)-5-trifluorzmetylzfenylo)8-(3-olrydynylo)heks-5-Rnowy temperatura topnienia: 118°C (octan etylu/eter diizoorooylowy)
C37H3ί8F3N5O3 (509,54) obliczono: C 66,65 H5J4 N 13,74 znaleziono: C 63,50 H 5,25 N 13,57
Przykład XII. Kwas 5E-8-(3-(3,3-diuyjrno-1-tert-butylormino)etyłenoamino)fenylo)-8-(3-0lrydylo)heks-5-enowy
2,1 g estru metylowego kwasu 5E-8-(3-(3,3-diuyJano-1-metylotio-etylegormino)fenylz)6-(3-pirydylo)heks-5-enowego rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu. Do tego dodaje się 1,9 g kwasu 3-uh!oronadbenzPlesowego i miesza przez godzinę w temperaturze pokojowej. Nastęnnie do mieszaniny/ reakcninei dodaie się 10 ml ert-^-HiinAzlfamninAZ i mię pzh nrrw 1W aod^l-n w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, zatęża, pozostałość rozprowadza w 20 ml etanoolu i 20 ml 1N ługu sodowego i ogrzewa przez 3 godziny do temperatury 50°C. Roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 20:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość orzekrystrlizowuje z układu octan etylu/eter di-izopropylowy.
Wydajność: 43% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 188-189°C C25H27N5O2 (429,52) obliczono: C 69,91 H 6,34 N 16,30 znaleziono: C 69,71 H 6,37 N 16,18
AgrlogiupnlR do przykładu XII otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6-(3-(1 -adamant-1 -yloamlno-2,2-dicyjagz-etylenormigo)-fegylz)-6-(3-plrydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 142°C (rozkład, ipopropanol/Rter diizopropylowy) (507,64) obliczono: C 73,35 H 6,55 N 13,80 znaleziono: C 73,22 H66>1 N 13,71
2) kwas 5E-6-(3-(3,3-dicyjrnz-l-dietyΊoamino-etyloamino)fRnylo)-8-(3-olrydylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 187-l88°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C35H27N5O3 (439,53) obliczono: C 69,91 H6,34 N 16,30 znaleziono: C 69,73 H 6,46 N 16,24
Przykład XIII. Kwas E/Z-6-(3-(3-cyjano-3-tert-butylo-guagidyno)etylo)fenylo)-8-(3pirydylo)heks-5-enowy
2,35 g estru metylowego kwasu E/Z-6-(4-(2-cyjanimido-fenoksymetylenormno)etylo)fegy]o)-8-('3-pirydylo)heks-5-Rgowego i 3 ml tert-butyloaminy w 40 ml izoprzornolυ utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się w temperaturze 50°C 10 ml 2 N ługu sodowego i miesza w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt przemywa się wodą, zatęża i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 20:1.
Wydajgość: 55% wydajności teoretycznej, oirnr, wartość Rf: 0,64 (dichlorometan/etanol = 9:1)
171 463
C25H31N 5O2 (433,55) obliczono: C 83,28 H 7,21 N 16,15 _______ r' m γτ -7 nn xr 1 c n;
znaiciiuuu . V. u>,zi / J.1 ιί u,7j
Analogicznie do przykładu XIII wytwarza się poniższy związek:
Kwas E/Z-8-(4-(2-cyjano-3-(2-πietyloproρylo)guanϊdyno)etylo)feny,ιo)-8-(3-pirydylo)heks-5-enowy
Przykład XIV. Kwas 2E-8-(3-(3-neopentylo-2-fenylostlionylo-guanidyno)fenylo)6-( 3-pirydylo)heks-5-enowy
2,4 g estru mety lowego kwasu5E-6 -5^^:^^n3lc^sn^^onnlifo^om^oo^f^5^T^et^i^m^oam^r^o)^^^nylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego i 2,4 ml neopentyloaminy ogrzewa się w 40 ml izopropanolu przez godzinę przy orosieniu. Pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 50°C, dodaje 10 ml 2 N ługu sodowego i całość miesza przez 30 minut w temperaturze 50OC. Mieszaninę reakcyjną zagęszcza się, pozostałość rozprowadza w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się i pozostałość przekrastalizowujs z układu octan etylu/izopropanol.
Wydajność: 51% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 155-160OC C29H34N4O4S (534,68) obliczono: C 65,15 H 6,41 N 10,48 S 6,00 znaleziono: C 65,05 H6,51 N 10,48 S 6,04 Analogicznie do przykładu XIV otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6l(3-(3ltert-butylOl2-fenylosulfonylo-guani0yno)lfenalo)l6-(3l(pirydyl io)hees-5-enowa piana, wartość Rf: 0,20 (dichlorometan/etanol = 30:1)
C2SH32N4O4S (520,65) obliczono: C 7^,,^ H6,19 N 10,76 S 6,16 znaleziono: C (64,3S3 H 6,27 N 10,1 1 S 6,13
2) kwas 2El8l(3l(3-(2-rne[ylopropylo)l2lfenalosulίΌnylOlUUEni0y,no;fsnylo)-6-(3lpirydylo)heks-5lenowa temperatura topnienia: 124-125°C (octan etylu)
C28H32N4O4S (520,65) obliczono: C 64,59 H6,19 N 10,76 S 6,16 znaleziono: C 64,45 H 6,24 N 10,57 S 6,11
3) kwas 5El8-(3-(3lneopentylOl2-metylosulfonylo-guanidyno)-fenylo)-8-(3lpirydylo)heesl5-enowy temperatura topnienia: 143-144°C (octan etylu/izopropanol)
C24H32N4O4S (472,61) obliczono: C 60,99 H6,83 N 11,86 S 6,78 znaleziono: C 60,87 H 6,95 N 11,67 S 6,73
4) kwas 5E-8-(3-(3l(2-metylopropylo)-2-mstylo-ulfonylo-guEnidyno)fenalOl8l(3lpiry dylo)heks-5lenowy temperatura topnienia: 158°C (octan etylu/izopropanol)
C23H30N4O4S (458,58) obliczono: C 60,24 H6,59 N 12,22 S 6,99 znaleziono: C 60,15 H 6,65 N 12,08 S 6,52
5) kwas 5E-6-(3-(3lCyelopenty.lo-2-metylosulfonalo-guaniO;^'no)fenalo)-6-(3lpirady lo^eks^-enowy temperatura topnienia: 165-170°C (octan etylu/izopropanol)
C24H30N4O4S (430,53) obliczono: C 61,26 H 6,43 N 11,97 S 6,81 znaleziono: C 61,41 H 6,47 N 22,10 S 8,30
6) kwas 5E-6-(3-(3-tert-butylo-2-metylosulfonylo-guanidvno)-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 150-151°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
Ζ'Ί TT 3 T /“3 ΓΊ , Λ m C O λ
W2^13^4W4O obliczono: C όΟ,,^ H 6,59 N 12,22 S S,99 znaleziono: C 60,33 H 6,,6 N 12,35 S 77907) kwas 9E-Ο-(3-(3-cyklopentylo-2-fenvlosulfonylo-guanidvno)-fenvIo)-Ο-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 116-117°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C29H32N4O4S (532,66) ' obliczono: C 65,39 H6,00 N 10,52 S 6,00 znaleziono: C 09,30 H6,08 16 10,36 S 6,19
Przykład XV. Kwas 9E-Ο-(3-(3-amidosulfonylo-3-(2-metvlo-propylo)guanidyno)fenvlo)-Ο-(3-ρirydylo-heks-9-enowy
2,2 g estru metylowego kwasu 5E-6-(3-sulfamoiloimido-fenaksvmetylenoammo)fenylo)Ο-(3-pirydylo)heks-9-enowego i 5 ml 2-metylopropyioaminy w 50 ml izopropanolu utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu w ciągu 4 godzin. Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury 50°C, dodaje doń 10 ml 2 N ługu sodowego i miesza przez 60 minut w temperaturze 50°C. Potem mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Wodną fazę ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ dichlorometan/etanol = 30:1. Zatęża się frakcję z produktem i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 38% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 98°C (rozkład)
C2H29N5O4S (499,57) obliczono: C 57,58 H6,36 N 15,24 S 6,98 znaleziono: C 97,Ο2 H6,51 N 15,38 S 7,05 Analogicznie do przykładu XV otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-Ο-(3-(3-amidosułfonyla-3-neopentyla-guanldyno)-fenvlo)-6-(3-piί·ydylo^ekstó-enowy temperatura topnienia: 13Ο-140°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C23H31N5O4S (473,60) obliczono: C 55,33 H6,60 N 14,79 S 6,77 znaleziono: C 58,28 H ^7^3 N 14,53 S 6,50
2) kwas 9E-6-(3-(2-amidosulfonylo-3-cyklopentylo-guanidyno)-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-9-enowv temperatura topnienia: 95°C (rozkład, octan etylu/eter diizopropylowy)
C28H29N5O4S(471,58) ' ' ' ' obliczono: C H 6,20 N 14,85 S 6,8ϋ znaleziono: C 58,29 H 6336 N 14,56 S 6,,58
Przykład XVI. Kwas 9E-Ο-(3-(3-ka'banloilo-2-cvJano-1-(3-metvloprapylaamlno-etylenoamino')fenvlo)-6-(3-pinydylo)heks-9-enowy
1,5 g estni ntrtylmy^go kwasu 5E-6-(3-aminofennIot-6-(a-pirydylrlheka)5-enowenai 8,39 g 1 -karbamoilo-1 -cyjano-2.2~bisίntelyioiiotetenu w 25 m 6 izopiOpanolu utrzymuje się przez 20 godzin we wrzeniu przy orosieniu. Potem mieszaninę reakcyjną zatęża się, oleistą pozostałość rozprowadza w 40 ml izopropanolu i dodaje 5 ml 2-metylobutvloaminy. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 4 godziny i następnie w temperaturze 50°C dodaje doń 10 ml 2 N ługu sodowego. Roztwór reakcyjny miesza się przez 30 minut w temperaturze 50°C i potem zatęża. Pozostałość rozprowadza się w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się, zatęża i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzem ionkawega układem dichlorometan/etanol = 30:1.
Wydajność: 40% wydajności teoretycznej, piana, wartość Rf: 0,38 {żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C25H29N5O3 (447,54) .....
obliczono: C 6/,09 H 6,53 N 15,65 znaleziono: C 66,94 H 6,63 N 15,69
Analogicznie do przykładu XVI otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6-(3-(2-karbamoilo-2-cyjano-1-cyklopentyloamino-etylenoardLno)fenylo)-6(3-pirydylo)heks-5-enowy piana, wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, dichlorometan/etanol = 20:1)
C26H29N5O3 (459,55) ' obliczono: C 67,95 H 6,36 N 15,24 znaleziono: C 67,99 H 6,48 N 15,06
2) kwas 5E-6-(3-(2-karbaIdoilo-2-cvjano-1-propyloaτmno-eiyleno-aτdinoZenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 161-163°C (octan etyWizopropanol) //ίςα ci'* obliczono: C 66,50 H6,28 N 16,16 znaleziono: C 66,37 H 6,42 N 16,05
3) kwas 5E-6-(3-(2-karbamoilo-2-cyjano-1 -dimetyloamino-et.ylurzamino)funvlz)-6-(3pIrvdylo)heks-5-enzwy piana, wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, dichlorometan/etanol = 10:1)
C23H25N5O3 (419,50) obliczono: C 65,85 H6,01 N 16,69 znaleziono: C 65,69 H6,10 N 16,54
4) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-2-metoksykarbonylo-1 -(2-metylo)-propyloaddnz)etylenzamlro)fenylo)-6-(3-pirydvlo)-heks-5-erzwy
Wytwarza się analogicznie do przykładu XVII przez reakcję z 1-cvjano-1-metoksvkarborylo-2,2-bis(metvlotiz)eterem, temperatura topnienia: 134-1350C (octan etylu/eter diizopropylowy)
CćHkNO (462,55) ouliczono: C 66,51 H6,54 NI 2,11 znaleziono: C 67,33 H 6,48 N i 1,28
5) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-1-cvk-opentyloamInz-2-metoksykarbonylo-etylenoamino)fenylo)-6-(3-pirydvlo)heks-5-erowv
Wytwarza się analogicznie do przykładu XVI przez reakcję z 1-cvjano-1-metoSsykarbz rylo-2,2-bis(metylotio)etenem.
Temperatura topnienia: 150-151°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C27H30N4O4 (474,56) obliczono: C 68,34 H 6,37 N 11,81 znaleziono: C 68,31 H 6,46 N Π188
Przykład XVH. Ktw^s 5E-6-(3-(2-berz.ollo-3-(2-metylopropylo)-guanidyno)fenyio)ó-(3-plrydvlo)heks-5-erowy
2,6 g estru nruty^^we^w kwisw 5E-6-(3--benzoiIoimtnd-Ieookry-mv-ylenoaIrZnd)frzyloi6-(3-pirvdylo)heks-5-enowego i 5 ml 2-metylopropyloamiry w 50 ml izopropanolu ogrzewa się w ciągu godziny prze orosieniu. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 50°C, dodaje doń 15 ml 1 N ługu sodowego i miesza przez 30 minut w tej temperaturze. Odciąga się rozpuszczalnik, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego, powstały osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa go wodą. Placek filtracyjny przekrystalizowuje się z octanu etylu.
Wydajność: 74% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 159-160°C C29H32N4O3 (484,60) dbiicndno: C71,,8 H 6,66 NI 1,56 znaleziono: C 71,92 H 6,70 N 11,33
Analogicznie do przykładu XVII otrzymuje się następujący zniąn.e5:
1) kwas 5E-5-(5-(2benzoilo-3-co5lopnntold-ęoaniOono)tenoid-6-( 3-pirodold)deks-5eadwo temperatura topnienia: t71°C (indprdpaaol/octan etylu)
Claims (4)
1. Sposóbwytw^zania nawychpirydylopochoPoyco o wzorze ogólnymi ,w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5,
A oznacza wiązanie nęgiel-azot albo ewentualnie podstawioną przez jeCną albo dnie grupy alkilowe pr^stioł^cu^dową grupę alkilenową o t -4 atomach węgla,
X oznacza grupę nitrometylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę cyjanometrlenową albo grupę o wzome =N-Rio, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma znaczenia podane niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjanową, alkanosulfonylową, fenylosulfonylową, fenyloalkanosulfonylową, aminosulfonylową, alkil.oaminosult'dnoldną, Cialkildaminoyulfonyldną, fenylokarbonylową, aminokarbonylową, alkiloamindkarbonyłon,ą albo grupę dialkiloaminokarbonylową,
Y oznacza nnipa o wporm -R1NR2, pNy c pym Rioznacza atom wodora, rozgalrzioną ^bo ninrongałęnioną grupę alkilową o 1 - 10 atomach węgla, która w pdnycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę doCroksyldwą, aminową, alkildamiaową albo przez grupę dialkildamiaową, dalej Rt oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo pirydylową i dodatkowo w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, dalej oznacza grupę cykloalkiloną o 3 albo 4 atomach węgla, grupę cykloaltóldwą o 5 - 8 atomach węgh, w mostek, etylenowy jetr ewentualnie zastąpiony przez grupę d-fnnyleaową, dalej Rt oznacza ewentualnie podstawiona przez 1,2 albo 3 grupy alkilme grupę biyokldalklldwą o 6 - 8 atomach węgla, grupę ιΟ^ο^υ^^, alkoksylową albo grupę trimetytosilitoalkilową,
R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym łańcuchu albo
Rt i R2 razem ze znajdującym się miodzy nimi atomem azotu tworzą cykliczną grupę alkileaoiminoną o 4 - 6 atomach węgla, któratyar ewaatualnle podttawtona pnteztcdną albo dwie grupy alkilowe· albo przez grupę fenylową, i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3,4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupo d-fenolendwą, dalej tworzą grupę morfolinową albo ι^ι^ιΙ^ι podstawioną w pozycji 4 prnnn grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo przez grupę fenylową grupo pipnranyndną,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o t -3 atomach węgla,
R4 i R5 oznaczają każdy atom wodoru albo razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel.
Rg oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 3 albo 4 przez grupo alkilową grupę pirydylową,
R7 oznacza grupę karboksylową, grupo dającą się przeprowadzić in vivo metabolicznie w grupę karboksylową,
Rs oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo jodu, grupo alkilową, alkoksylową albo trifluorometyldwą, przy czym wszystkie wyżej nymieaioae części alkilowe i alkdksylon,e, o ile nic innego nie nanaaynoao, zawierają ewentualnie t - 3 atomów węgla, jak również wszystkie wyżej wymienione pierścienie fenylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, są nnnatualaie mono- albo dipodstawioan przez atom fluoru, chloru, albo bromu, przez grupę alkilową, hydroksylową, alkdksoloną, fenylową, nitrową, aminową, alkiloamiadwą, Cialkildamiaową, alkanoilda.mindwą, cyjanową, karboksylową, alkdkyykarb^ayldną, aminokarbonylową, alkiloaminokarbdnyldwą, Cialkiloamindkarbonyldwą, trifludrdmntyldną, alkanoilową, amindsulfonyldwą, alkiloaoundsulfonytową albo prnnn grupo dialkiloaminosylfdarldwą, a podstawniki są nwnntualain jednakowe albo różne, ich nnaayjomernn, izomerów cis i trans, o ile R4 i Rs razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel oraz ich soli,
171 463 znamienny tym, że w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, aR7 oznacza grupę karboksylową, odszczepia się grupę zabezpieczającą od związku o wzorze ogólnym 2, w którym, R3-R6, Rs, A, X oraz n mają to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 1, aY” oznacza grupę R1NR2, przy czym Rj i R2 mają to samo znaczenie, jak we wzorze ogólnym 1, zaś Zi oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową za pomocą hydrolizy, termolizy albo hydrogenolizy, i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
2. Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5,
A oznacza wiązanie albo grupę etylenową,
X oznacza grupę nitrometylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę cyjanometylenową albo grupę o wzo»rze =N-Ru, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazoiilowej ma znaczenia wymienione niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjanową, fenylosulfonylową albo grupę alkanosulfonylową,
Y oznaczagaupa fruokfylowsaioometylotio, albogrube g upo reeE^ibzR?. przy czrm Ri oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę dimetyloaminową, dalej R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, którajest podstawiona przez grupę fenylową albo przez grupę pirydylową i dodatkowo jest ewentualnie podstawiona w pozycji 2, 3 albo 4 przez grupę hydroksylową, dalej R1 oznacza grupę uyklorlkilzwą o 3-8 atomach węgla, grupę metoksylową, trimetylosiiilometylową, indan-2-ylową albo ewentualnie podstawioną przez 12 albo 3 grupy alkilowe grupę biuykloheotylową,a R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, albo Ru R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą grupę piperydynową, którajest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy metylowe albo przez grupę fenylową i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylową, dalej tworzą grupę morfolinową albo podstawioną w pozycji 4 przez grupę fenylową grupę piperazynow^, R3 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem tworzą dalsze wiązanie węgiel-węgiel, R6 oznacza grupę 3-oirydylową albo 4~oirydylzwą, a R7 oznacza grupę karboksylową, a Rs oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową, ałkoksylową albo grupę trifluorometylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, zawierają ewentualnie 1 - 3 atomów węgla, ich enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel oraz ich soli, znamienny tym, że w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, a R7 oznacza grupę karboksylową, odszczeoia się grupę zabezpieczającą od związku o wzorze ogólnym 2, wktórym R3-R6, Rs, A, X oraz n mają wyżej to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 1, a Y” oznacza grupę R1NR2, przy czym R1 i R2 mają to samo znaczenie, jak we wzorze ogólnym 1, zaś Z1 oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową za pomocą hydrolizy, termolizy albo hydr<^^<^^olizy, i i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
3. Sposób wytwarzania nowych pirytfylopochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n. oznacz liczbę 3, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową, X oznacza grupę o wzorze =N-Rio, przy czym R10 oznacza grupę cyjanową albo fenylosulfonylową, albo X oznacza grupę dicyjanometylenową, Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, przy czym Ri oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 8 atomach węgla, grupęcykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla albo gnipę egzo-norbornyl-2-ową, a R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel, Re oznacza grupę 3-pircdclową, a R7 oznacza grupę karboksylową, zaś Rs oznacza atom wodoru, chloru, albo bromu, grupę metylową albo t!ifguarometc!ohą, ich enancjomerów, izomerów cis i trans oraz ich soli, znamienny tym, że w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, a R7 oznacza grupę karboksylową, adszazepi8 się grupę zabezpieczającą od związku o wzorze ogólnym 2, w którym R3-R0, Rs, A, X oraz n mają to samo znaczenie, jak we wzorze ogólnym 1, a Y’' oznacza grupę R1NR2, przy czym R1 1 R2 mają to samo znaczenie, jak we wzorze ogólnym 1, zaś Zi oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową za pomocą hydrolizy, termolizy albo ^droge^^zy, i i ewentualnie, tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomerc, albo tak otrzcmoyy związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologiaznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
4. Sposób weółuhzasrjrz. 2, gnanąieinno’ tym, żc m kwaau ^-^(3--6ayjαno-3-(2-Ccdroksy-l,1-dimetyloetyla)og8nidcno)fenclo)-6-(3-pirydclo)Ceks-3-enoweoa poddaje się reakcji hydrolizy ester metylowy kwasu 5E-6-(3-(cyjayamido-feyoysomeacgtnoamiyo)fenygo)-6-(3-pirydclo)Ceys-5-enu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141377A DE4141377A1 (de) | 1991-12-14 | 1991-12-14 | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4216364A DE4216364A1 (de) | 1991-12-14 | 1992-05-18 | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4216829A DE4216829A1 (de) | 1991-12-14 | 1992-05-21 | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL171463B1 true PL171463B1 (pl) | 1997-05-30 |
Family
ID=27203214
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92312869A PL171463B1 (pl) | 1991-12-14 | 1992-12-09 | Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL PL |
| PL92312868A PL171500B1 (en) | 1991-12-14 | 1992-12-09 | Method of obtaining novel pyridil derivatives |
| PL92296896A PL171512B1 (pl) | 1991-12-14 | 1992-12-09 | Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92312868A PL171500B1 (en) | 1991-12-14 | 1992-12-09 | Method of obtaining novel pyridil derivatives |
| PL92296896A PL171512B1 (pl) | 1991-12-14 | 1992-12-09 | Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482948A (pl) |
| EP (1) | EP0547517B1 (pl) |
| JP (1) | JP2965425B2 (pl) |
| KR (1) | KR100227441B1 (pl) |
| AT (1) | ATE122658T1 (pl) |
| AU (1) | AU653455B2 (pl) |
| CA (1) | CA2085201C (pl) |
| DE (3) | DE4216364A1 (pl) |
| DK (1) | DK0547517T3 (pl) |
| ES (1) | ES2074323T3 (pl) |
| FI (1) | FI100882B (pl) |
| HU (3) | HU9203949D0 (pl) |
| IL (1) | IL104066A (pl) |
| NO (1) | NO179173C (pl) |
| NZ (1) | NZ245445A (pl) |
| PL (3) | PL171463B1 (pl) |
| RU (1) | RU2119915C1 (pl) |
| TW (1) | TW293816B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ288002B6 (cs) * | 1995-01-11 | 2001-03-14 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinové deriváty a farmaceutický prostředek s protinádorovou aktivitou je obsahující |
| JP3032303B2 (ja) * | 1996-06-29 | 2000-04-17 | サムジン ファーマシューチカル カンパニー，リミテッド | ピペラジン誘導体及びその製造方法 |
| US5955548A (en) * | 1997-05-07 | 1999-09-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use |
| CA2289099A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-12 | John Bondo Hansen | Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use |
| GB0022215D0 (en) * | 2000-09-11 | 2000-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for the treatment of thromboembolic disorders in patients with aspirin« resistance |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| EP1450901A4 (en) * | 2001-12-10 | 2005-05-25 | Bristol Myers Squibb Co | (1-PHENYL-2-HETEROARYL) ETHYL-GUANIDINE COMPOUNDS AS AN INHIBITORS OF MITOCHONDRIAL F1F0 ATP HYDROLASE |
| DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| JP2009503020A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
| WO2008000760A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AU2008350907A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
| WO2014015157A2 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Philadelphia Health & Education Corporation | Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same |
| US11117870B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-09-14 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3932403A1 (de) * | 1989-05-12 | 1991-04-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL94805A (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-12 | Ciba Geigy Ag | Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE4037112A1 (de) * | 1990-11-22 | 1992-05-27 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-05-18 DE DE4216364A patent/DE4216364A1/de not_active Withdrawn
- 1992-05-21 DE DE4216829A patent/DE4216829A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-05 TW TW081108864A patent/TW293816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92312869A patent/PL171463B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92312868A patent/PL171500B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92296896A patent/PL171512B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 ES ES92121126T patent/ES2074323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 HU HU9203949A patent/HU9203949D0/hu unknown
- 1992-12-11 AU AU30058/92A patent/AU653455B2/en not_active Ceased
- 1992-12-11 AT AT92121126T patent/ATE122658T1/de active
- 1992-12-11 JP JP4331452A patent/JP2965425B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 HU HU9203949A patent/HUT68032A/hu unknown
- 1992-12-11 NZ NZ245445A patent/NZ245445A/en unknown
- 1992-12-11 EP EP92121126A patent/EP0547517B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 DE DE59202241T patent/DE59202241D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 DK DK92121126.4T patent/DK0547517T3/da active
- 1992-12-11 NO NO924800A patent/NO179173C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 IL IL10406692A patent/IL104066A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CA CA002085201A patent/CA2085201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-12 KR KR1019920024089A patent/KR100227441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 FI FI925665A patent/FI100882B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 RU RU92004567A patent/RU2119915C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-05 US US08/270,615 patent/US5482948A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-02 HU HU95P/P00160P patent/HU211230A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0547517A1 (de) | 1993-06-23 |
| HUT68032A (en) | 1995-05-29 |
| FI100882B (fi) | 1998-03-13 |
| TW293816B (pl) | 1996-12-21 |
| FI925665A (fi) | 1993-06-15 |
| RU2119915C1 (ru) | 1998-10-10 |
| PL296896A1 (en) | 1993-11-29 |
| PL171512B1 (pl) | 1997-05-30 |
| PL171500B1 (en) | 1997-05-30 |
| ATE122658T1 (de) | 1995-06-15 |
| JP2965425B2 (ja) | 1999-10-18 |
| JPH06199793A (ja) | 1994-07-19 |
| FI925665A0 (fi) | 1992-12-14 |
| KR100227441B1 (ko) | 1999-11-01 |
| CA2085201A1 (en) | 1993-06-15 |
| NO924800L (no) | 1993-06-15 |
| DE59202241D1 (de) | 1995-06-22 |
| IL104066A0 (en) | 1993-05-13 |
| ES2074323T3 (es) | 1995-09-01 |
| IL104066A (en) | 1996-07-23 |
| HU9203949D0 (en) | 1993-03-29 |
| EP0547517B1 (de) | 1995-05-17 |
| DE4216829A1 (de) | 1993-11-25 |
| NO179173B (no) | 1996-05-13 |
| NZ245445A (en) | 1995-06-27 |
| NO924800D0 (no) | 1992-12-11 |
| CA2085201C (en) | 2004-07-06 |
| NO179173C (no) | 1996-08-21 |
| HU211230A9 (en) | 1995-11-28 |
| AU3005892A (en) | 1993-06-17 |
| US5482948A (en) | 1996-01-09 |
| AU653455B2 (en) | 1994-09-29 |
| DK0547517T3 (da) | 1995-09-04 |
| DE4216364A1 (de) | 1993-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL171463B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL PL | |
| US5843956A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocyclylmethyl-1H-pyrazolo (3,4-b) quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| MXPA02008082A (es) | Piridinilimidazolas. | |
| IL154747A (en) | History of pyrazole and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH07188165A (ja) | ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 | |
| PL189703B1 (pl) | Pochodne heterocykliczne hamujące czynnik Xa, ichzastosowanie, sposób ich wytwarzania i kompozycjeje zawierające | |
| CZ340898A3 (cs) | Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek | |
| JP2005526070A (ja) | オキソ−アザ二環系化合物 | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| EP2138482A1 (en) | Bicyclic heterocyclic compound | |
| JPS6346077B2 (pl) | ||
| JP6774403B2 (ja) | 小分子ｌｆａ−１阻害薬 | |
| IE74207B1 (en) | Novel arylsulphonamides pharmaceutical compositions containing these compounds and a method for preparation of the compounds | |
| KR20010024258A (ko) | 포스포리파제 저해제로 사용되는9,10-디히드로-9,10-에타노안트라센 유도체 | |
| US5719145A (en) | Amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same | |
| JPH11130750A (ja) | 新規誘導体 | |
| KR102296440B1 (ko) | 신규한 인디루빈 유도체 및 이의 용도 | |
| US5208237A (en) | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones | |
| RU2028292C1 (ru) | Производные пиридила, смесь их изомеров, или индивидуальные изомеры, или их физиологически переносимые аддитивные соли, обладающие биологической активностью | |
| CA1328076C (en) | Cerebral hyperkinemic composition containing a dihydropyridine derivative | |
| WO2003033477A1 (en) | Alkynlated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitor | |
| JPH02200685A (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| US6008226A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocylylmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| JP2916418B2 (ja) | 置換アミジン誘導体及びそれを含有する血小板凝集阻害剤 | |
| US5686607A (en) | Pyridyl ethylation of lactam derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111209 |