MXPA02008082A - Piridinilimidazolas. - Google Patents

Piridinilimidazolas.

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MXPA02008082A
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pyridine
alkyl
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John David Harling
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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I): (ver formula) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el cual R1, R2 y R3 representan diversos grupos funcionales, y uno de X1 y X2 es N y el otro es NR10; y su uso como farmacos.

Description

PIRIDINILIMIDAZOLES MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a imidazoles sustituidos con piridilo fos cuales son inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")-ß, en particular, la fosforilación de smad2 o smad3 por el receptor de tipo I o el receptor de cinasa tipo activina ("ALK")-5, métodos para su preparación y su uso en medicina, en específico en el tratamiento y prevención de un estado patológico mediado por esta ruta. El TGF-ß1 es el elemento prototipo de una familia de citosipas incluyendo los TGF-ß, activinas, inhibinas, proteínas morfogenéticas de tejido óseo y la sustancia inhibidora Mülleríana, que señaliza a través de una familia de receptores individuales de transmembrana de serina/treonina cinasa. Estos receptores se pueden dividir en dos clases, los receptores de tipo I o de cinasa tipo activina (ALK) y los receptores de tipo II. Los receptores de ALK se distinguen de los receptores de tipo II en que los receptores de ALK (a) carecen de la cola intracelular rica en serina/treonina, (b) poseen dominios de serina/treonina cinasa que son muy homólogos entre los receptores de tipo \, y (c) comparten un motivo de secuencia común llamado el dominio GS, que consiste de una región rica en residuos de glicina y serina. El dominio GS se encuentra en el extremo amino terminal del dominio de cinasa intracelular y es crítico para la activación por parte el receptor de tipo II. Varios estudios han demostrado quéta señalización de TGF-ß requiere tanto a tos receptores ALK como a los receptores de tipo II. De manera específica, el receptor de tipo II fosforíla el dominio GS del receptor de tipo I para TGF-ß, ALK5, en presencia de TGF-ß. El ALK5, a su vez, fosforila las proteínas smad2 y smad3 5 citoplasmáticas en dos serinas del extremo carboxi terminal. En términos generales, se cree que en muchas especies los receptores de tipo II regulan la proliferación celular y los receptores de tipo I regulan la producción de matriz. Por lo tanto, los compuestos preferidos de esta invención son selectivos en el sentido que éstos inhiben al receptor de tipo I y por lo tanto la producción de f 0 matriz, y no la proliferación mediada por el receptor de tipo II. La activación del eje de TGF-ß1 y la expansión de la matriz extracelular son factores iniciales y persistentes que contribuyen al desarrollo y avance de la enfermedad renal crónica y de la enfermedad vascular. Border W.A., Noble N , N. Engl. J. Med, Nov. 10, 1994; 331 (19): 1286-92. Además, 15 TGF-ß1 participa en la formación del ¡nhibidor-1 del activador de fibronectina el plasminógeno, componentes de los depósitos escleróticos, a través de la acción de fosforilación de smad3 para el receptor de TGF-ß1, ALK5. Zhang Y., Feng X.H., Derynck R., Nature, 27 de agosto de 1998; 394(6696):909-13; Usui T., Takase M., Kaji Y., Suzuki K., Ishida K., Tsuru T., Miyata K., Kawabata M., 0 Yamashita H., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., octubre de 1998; 39(11): 1981 -9. La fibrosis progresiva en el riñon y en el sistema cardiovascular es una casa importante de padecimiento y muerte y ua factor importante que contribuye al costo del cuidado médico. TGF-ß1 ha sido implicado en muchos trastornos ßbróticos renales. Border W.A., Noble NA., N. Engl. J. Med., 10 de noviembre de 1994; 331 (19):1286-92. TGF-ß1 está elevado en glomerulonefritis aguda y crónica, Yoshioka K, Takemura T., Murakami K., Okada M., Hiño S., Miyamoto H., Maki S., Lab. Invest., febrero de 1993; 5 68(2):154-63, nefropatía diabética, Yamamoto, T., Nakamura, T., Noble, N.A., Ruoslahti, E., Border, W.A., (1993) PNAS 90:1814-1818, rechazo de aloinjerto, nefropatía por VIH y nefropatía inducida por angiotensina, Border f W.A., Noble NA, N. Engl. J. Med., 10 de noviembre de 1994; 331(19):1286- 92. En estas enfermedades los niveles de la expresión de TGF-ß1 coinciden 10 con la producción de matriz extracelular. Tres líneas de evidencia sugieren una relación causal entre TGF-ß 1 y la producción de matriz. Primero, los glomérulos normales, las células mesangiales y las células no renales pueden -' ser inducidas para que produzcan proteína de matriz extracelular e inhibir la actividad de proteasa mediante TGF-ß 1 exógeno in vitro. Segundo, los 15 anticuerpos neutralizantes contra TGF-ß1 pueden evitar la acumulación de matriz extracelular en ratas nefríticas. Tercero, el TGF-ß1 de ratones transgénicos o la transfección in vivo del gen para TGF-ß 1 en riñones de ratas normales da como resultado el desarrollo rápido de glomeruloesclerosis. Kopp J.B., Factor V.M., Mozes M., Nagy P., Sanderson N., Bottinger E.P., Klotman 20 P.E., Thorgeirsson S.S., Lab Invest, junio de 1996; 74(6):991-1003. Por io tanto, se indica la inhibición de la actividad de TGF-ß1 como una intervención terapéutica en enfermedad renal crónica. El TGF-ß 1 y sus receptores se incrementan en vasos sanguíneos dañados y se indican en la formación neoíntima después de angioplastía con giobo, Saltis J., Agrotis A., Bobik A., Clin Exp Pharmácol Physiol, marzo de 1996; 23(3): 193-200. Además, el TGF-ß1 es un estimulador potente de la migración de célula de músculo liso ("SMC" por sus siglas en 5 inglés) in vitro y la migración de SMC en la pared arterial es un factor que contribuye a la patogénesis de aterosclerosis y restenosis. Además, en el análisis multivariado de los productos de células endoteliales contra colesteroi total, el receptor ALK5 para TGF-ß se correlaciona con el colesterol total (P<0.001 ) Blann A.D., Wang J.M., Wilson P.B., Kumar S., Atherosclerosis, 10 febrero de 1996;120(1-2):221-6. También, las SMC derivadas de lesiones * ateroscleróticas tienen una relación incrementada de receptor ALK5/TGF-Beta itt F tipo II. Debido a que TGF-ß 1 se sobre-expresa en lesiones vasculares fibro- proliferativas, se podría permitir que las células variantes en cuanto al receptor crezcan en un modo lento, pero sin control, mientras que al mismo tiempo 15 producen en exceso los componentes de la matriz extracelular, McCaffrey T.A., Consigh S., Du B., Falcone D.J., Sanborn T.A., Spokojny A.M., Bush H.L., Jr., J Clin Invest, diciembre de 1995; 96(6):2667-75. El TGF-ß1 se localiza inmunológicamente hasta los macrófagos no espumosos en lesiones ateroescieróticas en las cuales se presenta la síntesis activa de matriz, lo cual 20 sugiere que los macrófagos no espumosos podrían participar en la modulación de la expresión génica de la matriz en la remodelación ateroesclerótica mediante un mecanismo dependiente de TGF-ß. Por lo tanto, la inhibición de la acción de TGF-ß 1 en ALK5 también se indica en &&,, & áterosclerosis y restenosis. Él TGF-ß también está indicado en la curación de heridas, Se han utilizado anticuerpos neutralizantes para TGF-ß1 en un número de modelos para ilustrar que la inhibición de la señalización de TGF-ß1 es 5 benéfica para restablecer la función después del daño limitando la formación excesiva de cicatriz durante el proceso de curación. Por ejemplo, jos anticuerpos neutralizantes para TGF-ß 1 y TGF-ß2 reducen la formación de cicatriz y mejoran la citoarquitectura de la neodermis reduciendo el número de monocitos y macrófagos así como reduciendo la deposición dérmica de 10 fibronectina y colágeno en ratas, Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002. Además, los anticuefos contra TGF-ß también mejoran la curación de lesiones de la córnea en conejos, Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, •* 17, 736-747, y aceleran la curación de heridas de úlceras gástricas en ratas, Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175. Estos datos sugieren fuertemente que limitar 15 la actividad de TGF-ß podría ser benéfico en muchos tejidos y sugiere que cualquier enfermedad con elevación crónica de TGF-ß podría beneficiarse inhibiendo tes rutas de señalización de smad 2 y smad 3. TGF-ß también está implicado en adhesiones peritoneales, Saed G.M., et ai, Wound Repair Regeneration, 1999 nov-dic, 7(6), 504-510. Por lo 20 tanto, los inhibidores de ALK5 podrían ser benéficos para prevenir las adhesiones fibróticas peritoneales y sub-dérmicas posteriores a los procedimientos quirúrgicos. Los anticuerpos contra TGF-ß 1 evitan el crecimiento de tumor tFanspíantado en ratones desnudos a través de lo que se cree es un mecanismo antí-angiogénico, Ananth S, et al, Journal Of The Ameritan Society Of Nephrology Abstracts, 9: 433A(Resumen). Aunque el tumor por sí mismo no responde a TGF-ß, el tejido circundante sí responde y soporta el crecimiento del tumor mediante neovascularización del tumor que secreta TGF-ß. Por lo tanto, el antagonismo de la ruta de TGF-ß debe evitar el crecimiento metastático y reducir la carga de cáncer. El documento Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(6), 543 describe al compuesto 2-[5-(2-metilfenil)-2-propil-1H-imidazol-4-il]pir1dina como un inhibidor de la ATPasa H+/K+ gástrica. El documento DE 2221546 describe los siguientes compuestos como agentes antiinflamatorios, analgésicos o antipiréticos: 2-[2-(1 ,1 -dimetiletil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-4-il]piridina, 2-[2-(1 ,1-dimetiletil)-5-fenil-1H-imidazol-4-il]piridina. La patente japonesa No. 09124640 describe los siguientes compuestos como fungicidas agroquímicos: 2-[5-(3,5-diclorofenil)-2-metil-1 H-imidazol-4*iQpirid¡na, 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-metil-1 H-imidazol4-íl]piridina, 2-[5-(3,5-dimet¡rfenil)-2-etil-1 H-imidazol-4-ilJpiridina, 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-amino-1 H-imida2ol-4-il]piridina, 2-[5-(3)5-dimetilfenil)-2-isopropil-1 H-¡midazol-4-ilJpiridina, 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-propil-1 H-im¡dazol-4-il]piridina, 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-carboxamida-1 H-imidazol-4-il]piridina.
En forma sorpresiva, actualmente se ha descubierto que una clase de imidazoles sustituidos con piridilo en la posición 2 de la fórmula (I), funcionan como inhibidores potentes y selectivos no peptídicos de ALK5 cinasa y por lo tanto, tienen utilidad en el tratamiento y prevención de diversos 5 estados patológicos mediados por mecanismos de ALK5 cinasa, tales como enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, curación de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad de riñon, insuficiencia cardiaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, lesiones de la córnea, nefropatía diabética, función neurológica dificultada, enfermedad de Alzheimer, condiciones 10 tróficas, aterosclerosis, adhesiones peritoneal y sub-dérmica, cualquier enfermedad en la cual la fibrosis sea un componente principal, incluyendo, pero no limitándose a, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática, y restenosis. De conformidad con la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 20 en la cual Ri es naftilo, antracenilo, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C-i-ß, alquiltio de C-?.6, alquilo de C-i-ß, halogenoalquilo de Ci-ß, O- (CH2)m-Ph, S-(CH2)m-Ph, ciano, fenilo, y CO2R, en la cual R es hidrógeno o alquilo de C-|.6 y m es 0-3; o Ri es fenilo o piridilo fusionado con un añilo cíclico aromático o no aromático de 5-7 eslabones, en el cual dicho anillo cíclico contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, que se seleccionan, en forma independiente, de N, O y S, y está sustituido opcionalmente con =O; 5 R2 representa hidrógeno, alquilo de C-i-ß, alcoxi de C1-6, fenilo, halogenoalquilo de C1.6, halógeno NH2, NH-alquilo de C-i-ß o NH(CH2)n-Ph en el cual n es 0-3; • R3 representa alquilo de C?.6, -(CH2)P-CN, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONHR4R5, -(CH2)pCOR4, -(CH2)q(OR6)2, -(CH2)pOR4, -(CH2)q- 10 CH=CH-CN, -(CH2)q-CH=CH-C02H, -(CH2)p-CH=CH-CONHR4R5, (CH2)pNHCOR7 o -(CH2)pNR8R9, R4 y R5 son de manera independiente, hidrógeno o alquilo de Re es alquilo de C-i-ß; 15 R7 es alquilo de C1.7, o arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-6 o heteroaril-alquilo de C?.6 opcionalmente sustituidos; R8 y Rg se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i-ß, arilo y arilalquilo de C?-6; z p es 0-4; 20 q es 1-4; uno de X1 y X2 es N y el otro es NR10; y R10 es hidrógeno, alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3.7; con la condición que el compuesto no sea: i) 2-[5-(2-me$lfenil)-2-propil-1 H-imidazol-4-¡i]piridSna, ii) 2-[2-(1 , 1 -dimetiletil)-5-(4-metoxifeníl)-1 H-imideízol-4-il3piridina, iii) 2-[2-(1,1-dimetiletil)-5-fenil-1H ¡midazol-4-il]pirjdina, ¡v) 2-[5-(3,5-diclorofenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-il]piridina, 5 v) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-il]piridina, vi) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-etil-1 H-imidazol-4-il]piridina, vii) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-amino-1 H-imidazol-4-il]piridina, • viii) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-isopropil-1H-imidazol-4-il]piridina, ix) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-propil-1 H-imidazol-4-il]piridina, o 10 x) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-carboxamida-1 H-imidazol-4-il]piridina. Tal como se utiliza en la presente invención, el doble enlace indicado por las líneas punteadas de la fórmula (I), representa las posibles formas tautoméricas de anillo de los compuestos que caen dentro del campo de esta invención, estando el doble enlace hacia el nitrógeno no sustituido. 15 En un grupo preferido de compuestos, Ri es naftilo o fenilo sustituido opcionalmente. De preferencia, Ri es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C-i-ß, alquiltio de Ci-ß, y fenilo; más preferido, Ri es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se 20 seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C?.6, alquiltio de C?- 6, y ciano; o Ri es fenilo o piridilo (de preferencia fenilo) fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 eslabones en el cual dicho anillo cíclico contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, que se seleccionan í?*" * „ en forma irfdfependiente de N, O y S, y está sustituido opcidnalmente con =O; por ejemplo Ri representa benzo[1 ,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilol benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo, benzo[1,2,5]oxadíazoBlo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridilo, dihidrobenzofuranilo, 5 benzo[1 ,4]oxazinil-3-ona o benzoxazol il-2-ona. De preferencia, R2 es diferente de hidrógeno. Cuando R2 es diferente de hidrógeno, éste de preferencia está en la posición orto con respecto al nitrógeno del anillo piridilo. De preferencia R3 es alquilo de C-i-ß o (CH )pNHCOR7 en el cual 10 R7 es alquilo de C1.7, o arilo, heteroarilo, arilalquilo de C?_6 o heteroarilalquilo de C1-6 sustituidos opcionalmente. * De preferencia uno de X1 y X2 es N y el otro es NR10, en el cual R10 es hidrógeno o alquilo de C-i-ß. R10 de preferencia es hidrógeno. 15 Los compuestos que se utilizan en los métodos de la invención de preferencia tienen un peso molecular menor 800, más preferido menor de 600. Los compuestos específicos de la invención que pueden ser mencionados incluyen aquellos descritos en los ejemplos. 20 Las sales farmacéuticamente aceptables, apropiadas, de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales con ácidos inorgánicos tales como las sales clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato y nitrato, o las sales con un ácido orgánico tales como las sales JálÜÉf iij tíiMí **-'' -^- **JLL?i? . *, malato, máleato, fumarato, tartrato, strccinato, citrato, acetato, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, palmitato, saltcíteto y estearato. Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar con solventes tales como solventes acuosos y 5 orgánicos. En tales casos, se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su campo los solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contengan cantidades variables de agua que puedan ser producidos utilizando procedimientos tales como liofilización. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en 10 forma de isómeros ópticos, por ejemplo diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ejemplo mezclas racémicas. La * invención incluye a todas de dichas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver una de la otra mediante métodos convencionales, o se puede obtener 15 cualquier isómero determinado utilizando métodos de síntesis convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. Debido a que se pretende utilizar los compuestos de la fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que éstos de preferencia se proveen, cada uno, en forma sustancialmente pura, por 20 * ejemplo por lo menos con 60% de pureza, más apropiado por lo menos 75% de pureza pide preferencia por lo menos 85%, en especial por lo menos con 98% de pureza (los % están en una base peso en peso). Los preparados* impuros de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más / ,,r '&? ^ puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estos preparados menos puros de Jos compuestos deben contener por lo menos 1 %, de manera más apropiada por lo menos 5% y de preferencia por lo menos 10% de un compuesto de la fórmula (I) o de un derivado farmacéuticamente aceptable del 5 mismo. Los términos "alquilo de Ci-ß" y "alquilo de C1.7" tal como se utilizan en la presente invención ya sea por sí mismos o como parte de un grupo más grande, por ejemplo alcoxi de Ci-ß, significan un radical de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 y de 1 a 7 átomos de carbono 10 respectivamente, incluyendo, pero no limitándose a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo. * Los grupos halogenoalquilo de Ci-ß pueden contener uno o más átomos de halógeno, un grupo halogenoalquilo de Ci-ß particular que puede mencionarse es CF3. 15 Los términos "halo" o "halógeno" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención para indicar radicales derivados de los elementos cloro, flúor, yodo y bromo. El término "cicloalquilo de C3-7" tal como se utiliza en la presente invención significa radicales cíclicos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, 20 incluyendo pero no limitándose a ciclopropilo, ciclopentilo y ciolohexilo. El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención significa un anillo o anillos o sistemas anulares aromáticos, sustituidos o no sustituidos que tienen de 5 a 14 eslabones, los cuales pueden incluir sistemas bicíclicos o tricíclicos, incluyendo, pero no limitándose a fenffr y naftilo. El término "inhibidor de ALK5" tal como se utiliza en la presente invención significa un compuesto, diferente a las smads inhibidoras, por ejemplo smad 6 y smad 7, el cual inhibe en forma selectiva al receptor ALK5, en forma preferente, sobre los receptores p38 o no receptores de tipo II. El término "estado patológico mediado por ALK5" tal como se utiliza en la presente invención significa cualquier estado patológico que sea mediado (o modulado) por ALK5, por ejemplo una enfermedad que esté modulada por la inhibición de las fosforilación de smad 2/3 en la ruta de señalización de TGF-ß1. El término "úlceras" tal como se utiliza en la presente invención incluye, pero no se limita a, úlceras diabéticas, úlceras crónicas, úlceras gástricas, y úlceras duodenales. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar utilizando procedimientos reconocidos en la técnica a partir de materiales de partida conocidos o disponibles comercialmente. Si los materiales de partida no se pueden conseguir a partir de una fuente comercial, en 1a presente invención se describe su síntesis, o éstos se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos en la técnica. De manera específica, se pueden preparar compuestos de ia fórmula (I) en los cuales uno de Xi y X2 es NH de conformidad con el esquema de reacción 1. La cetona se puede oxidar hasta una dicetona con HBr en DMSO. Esta dicetona se puede condensar después con un aldehido sustituido en forma apropiada o con un derivado de aldetiído protegido y acetato de amonio para obtener el imidazol de conformidad con el método señalado en el documento WO 98/56788. En forma alternativa, se puede tratar la cetona con nitrito de sodio en HCl para obtener una a-oximinocetona ta cual se puede condensar después con un aldehido sustituido en forma apropiada o con un derivado de aldehido protegido y acetato de amonio para obtener el N-hidroxi-imidazol. El tratamiento de éste con trietilfosfrta permite obtener el imidazol de conformidad con el método señalado en la patente E.U.A. No. 5,656,644. 10 ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales uno de X1 y X2 es NH también se pueden preparar de conformidad con el esquema de reacción -TO 2. Se copula un bromuro apropiado con trimetilsíWlacetíleno utilizando catáh'sis con paladio. El grupo trimetilsililo se puede eliminar mediante tratamiento con carbonato de potasio y el acetileno terminal se copula con 6-brom©-2- metilpiridina de nuevo utilizando catálisis con paladio. Después el acetileno se puede oxidar hasta la dicetona utilizando cloruro de paladio en DMSO. Después se efectúa la formación del imidazol cono un aldehido apropiado como se describe en el esquema de reacción 1.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 La alquilación no selectiva del nitrógeno del imidazol (utilizando uno de los procedimientos señalados en N. J. Liverton et al; J. Med. Chem, 1999, 42, 2180-2190) con un compuesto de la fórmula L-R10 en la cual L es un grupo satíente, por ejemplo hafógeno, sulfonato o triflato, producirá ambos isómeros de los compuestos en los cuales X-¡ o X es R10 en el cual R10 es diferente de hidrógeno, los isómeros se pueden separar utilizando métodos cromatográficos (esquema de reacción 3).
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R3 es -CH2NHCOR7 de conformidad con el esquema de reacción 4. La diona apropiada se condensa con (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)- 20 acetaldehído y acetato de amonio para formar el imidazol. Este producto se trata con hidrazina para descubrir la amina libre la cual después se puede copular con un ácido carbocíclico apropiado utilizando condiciones estándar para formación de enlace de tipo amida.
ESQUEMA DB REACCIÓN 4 Durante la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) ^e 15 pueden proteger los grupos funcionales lábiles en los compuestos intermediarios, por ejemplo los grupos hidroxi, carboxi y amino. Una discusión comprensiva de las formas en las cuales se pueden proteger los diversos grupos funcionales lábiles y los métodos para disociar los derivados jf' protegidos resultantes se da por ejemplo en Protective Groups in Organic 20 Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (Wiley-lnterscience, New York, 2a edición, 1991). Los detalles adicionales para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se encuentran en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en forma individual o como conjuntos de compuestos que comprendan por lo menos 2, por ejemplo 5 a 1000 compuestos, y de manera más preferida 10 a 100 compuestos del fórmula (I). Se pueden preparar los conjuntos de compuestos de la fórmula (I) mediante una estrategia combinatoria de "separar y mezclar" o mediante síntesis paralela múltiple utilizando ya sea química en fase de solución o en fase sólida, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee un conjunto de compuestos que comprende por lo menos 2 compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a x), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de ALK5 en mamíferos. La invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de ALK5 en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a x), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los estados patológicos mediados por ALK5 incluyen, pero no se limitan a, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, curación de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad de riñon, insuficiencia cardiaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, lesiones de la córnea, nefropatía diabética, función neurológica dificultada, enfermedad de Alzheimer, condiciones tróficas, aterosclerosis, cualquier enfermedad en la cual la fibrosis sea un componente principal, incluyendo, pero no limitándose a, adhesiones peritoneal y sub-dérmica, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática, y restenosis. Con el término "tratar" se quiere decir cualquier terapia profiláctica o terapéutica. La invención también provee un método para inhibir la ruta de señalización de TGF-ß en mamíferos, por ejemplo, inhibiendo la fosforilación de smad2 o smad3 por medio del receptor ALK5 de tipo I o de cinasa tipo activina, cuyo método comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a x), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) pero sin las condiciones i) a x), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir la ruta de señalización de TGF-ß en mamíferos. La invención también provee un método para inhibir la formación de matriz en mamíferos, por ejemplo, inhibiendo la fosforilación de smad2 o smad3 por medio del receptor ALK5 de tipo I o de cinasa tipo activina, cuyo método comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a x), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a x), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir la formación de matriz en mamíferos. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar en formas de dosificación convencionales que se preparan combinando un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a x), con vehículos o diluyentes farmacéuticos normales de conformidad con los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Estos procedimientos pueden implicar mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones ¡v) a x), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular para que sean administradas por cualquier vía, e incluyen aquellas eii una foc a adaptada para la administración por vía oral, lópica o párenteral a los mamíferos incluyendo hum nos. Las composiciones se pueden formular para que se administren por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en fopna de tabletas, 5 cápsulas, polvos, granulos, pastillas, cremas o preparados líquidos, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos oculares y gotas para ojos u oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y 10 pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservadores, solventes que ayuden a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases para crema o ungüento y 15 etanol o afcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde 1% aproximadamente hasta 98% aproximadamente de la formulación. De manera más común, éstos constituyen hasta el 80% aproximadamente de la formulación. ^^ Las tabletas y cápsulas para administración por vía oral pueden 20 estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; material es de relleno, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, * sorbftol o glicina; lubricantes para tableteado, por ejemplo estearató £de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de papa; o agentes humectantes aceptables tales como laurijsulfato de sodio. Las tabletas se pueden recurrir de conformidad con métodos bien conocidos 5 en la práctica farmacéutica normal. Los preparados líquidos orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para que se reconstituya con agua u otro vehículo apropiado antes de utilizarlo. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales, 10 tales como agentes para suspensión, por ejemplo sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de # estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, mono-oleato de sorbitan, vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de 15 almendra, esteres olorosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Los supositorios pueden contener bases para supositorio 20 convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido. Para la administración por vía parenteral, las formas de dosificación unitaria fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, siendo preferida el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y concentración utilizados, puede estar suspendido o disuélto en el vehículo, Durante la preparación de las soluciones, el compuesto sé puede disolveren * agua para inyección y esterilizar por filtración antes que se utilice para llenar y sellar un frasco o ampolleta apropiado. 5 De manera conveniente, se pueden disolver en el vehículo agentes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes reguladores de pH. Para incrementar la estabilidad, la composición se puede congelar • después que se utilice para llenar el frasco y el agua se elimina al vacío. El polvo seco liofilizado se sella después en el frasco y se puede suministrar un 10 frasco acompañante de agua para inyección para reconstituir el líquido antes de utilizarlo. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente en la misma forma excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo y la esterilización no se puede efectuar mediante filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno 15 antes que se suspenda en el vehículo estéril. De manera conveniente, se incluye un agente tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener desde 0.1% en peso, de ^íw preferencia desde 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del 20 método de administración. En los casos en los cuales las composiciones comprenden unidades de dosis, cada unidad de preferencia tendrá entre 50- 500 mg del ingrediente activo. La dosis, tal como la utilizada para el tratamiento de humanos adultos de preferencia variará de 100 a 3,000 mg por día, por ejemplo 1,500 mg por día dependiendo de la vía y frecuencia de administración. Dicha dosis corresponde a 1.5 a 50 mg/kg por día. En forma apropiada, la dosis es desde 5 hasta 20 mg/kg por día. El experto en la técnica reconocerá que la cantidad y separación óptima de las dosis individuales de un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a x), está determinada por la naturaleza y grado de la condición que está siendo tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el «* mamífero particular que esté siendo tratado, y que tales parámetros óptimos se pueden determinar mediante técnicas convencionales. El experto en la 10 técnica también apreciará que el curso de tratamiento óptimo, es decir el número de dosis del compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a Ai x), administradas por día durante un número definido de días, puede ser establecido por el experto en la técnica utilizando pruebas de determinación de curso de tratamiento convencionales. 15 No se indican efectos tóxicos cuando un compuesto de la fórmula (I), pero sin las condiciones i) a x), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en el intervalo de dosis antes mencionado. Todas las publicaciones, incluyendo, pero no limitándose a, patentes y solicitudes de patente citadas en esta especificación, quedan 20 incorporadas para referencia en la misma como si cada publicación individual fuera indicada en forma específica e individual para que se incorpore como referencia en la presente invención como se indica completamente. Los siguientes ejemplos se deben considerar únicamente como ilustrativos y no como una limitación sobre el campo de la invención en ninguna manera. En los ejemplos, los espectros de masa se efectúan utilizando un instrumento Hitachi Perkin-Elmer RMU-6E con técnica de ionización química (Cl por sus siglas en inglés) o un instrumento Mícromass 5 Platform 11 con técnica de ionización por electroaspersión (ES por sus siglas en inglés).
EJEMPLOS 10 Descripción 1 : 1 -benzof 1.31dioxol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-i0- etano-1.2-diona (DI) Se disuelve 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-(6-metil-pirídin-2-il)-etanona (3g, 1.7 mmoles) (preparada de conformidad con el método descrito en la patente E.U.A. No. 3,940,486) en sulfóxido de dimetilo (50 ml) y se calienta a ^^^ 60°C. Se agrega, gota a gota, bromuro de hidrógeno (11.9 ml de una solución 20 al 48% en agua) y la reacción se agita durante 3 horas a 60 °C. La reacción fría se vierte en agua (100 ml) y el pH se ajusta hasta 8 con solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto orgánico se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml), se seca (MgSO4) y se evapora hasta sequedad a presión reducida.
El conpuesto del título se aisla mediante cromatografía en columna con gel de sílice utfh ando acetato de etilo como eluyente (2,35 g, 74%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.51 (3M, s), 6.08 (2H, s), 6.86 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.78 (1H, dt), 7.97 (1H, d). m/z (API+): 270 (MH+).
Descripción 2: 1-(6-metil-piridin-2-tl)-2-au¡noxalin*6-il-etano-1.2- diona 1 -oxima (D2) - Se disuelve 2-(6-metil-piridin-2-il)-1-qu¡noxalin-6-il-etanona (preparada de conformidad con el método descrito en la patente E.U.A. No. 3,940,486) (3.3g, 12.5 mmoles) en una solución 5M de cloruro de hidrógeno y 15 se trata con una solución de nitrito de sodio (1.0g, 14.5 mmoles) y agua (10 ml), mientras la mezcla de reacción se agita vigorosamente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora, después se extingue con cloruro de amonio (40 ml) y el pH se ajusta hasta 8 con solución 2M de hidróxido de sodio. El producto orgánico se extrae con acetato de etilo 20 (2x 100 ml), se seca (MgS?4) y se evapora hasta sequedad a presión reducida. El compuesto del título se aisla mediante cromatografía con gel de sílice utilizando una relación igual de acetato de etilo a éter de petróleo como un eluyente, (3.1 g, 83%). m/z (API+): 293 (MH+).
Descripción 3: l-^-metil-piridin^-ip-^^ eteixifeniD-eta o^ ^i diona (D3) Se disuelve 2-(6-metH-piridin-2-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona (1.79) (preparada de conformidad con el método descrito en la patente E.U.A. 10 No. 3,940,486) en sulfóxido de dimetilo (30ml) y se calienta a 70°C. Se agrega, gota a gota, HBr al 48% acuoso (7ml) y se continúa el calentamiento durante otras 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se vierte en hielo, se "^W neutraliza con bicarbonato de sodio sólido y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan (MgS?4) y se concentran al vacío para 15 obtener el compuesto del título como un aceite de color amariHo. m/z (API+): 256 (MH+).
Descripción 4: Clorhidrato de 2-amino*5-í2-ter-butil-5-(6- ^ Se disuelve el compuesto del ejemplo 71 (2g, 6 mmoles) en HCl 2M acuoso (50 ml). Después de agitar a temperatura arrtbiente durante 2 horas, la solución se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo. 5 m/z (API+) 325.
Descripción 5: N'-(5-bromo-2-aminopiridina)-N.N-d¡metíl- fl formamidina (D5) Se disuelve 5-bromo-2-aminopiridina (9.8 g, 56.6 inmoles, 1 equivalente) en DMF seca (20 ml) y dimetilacetal de dimetilformamida (20 ml) bajo argón. La solución se somete a reflujo a 130°C durante 16 horas, se deja 15 enfriar, y se eliminan los solventes. El residuo resultante se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. m/z [APCIMS]: 228/230. [M+H]+.
Descripción 6: 6-bromo-p .2.41 triazoloH .5-al piridina (D6) 20 Se disuelve el compuesto D5 (16.2 g, 56.6 mmoles aprox., 1 equivafente) en metanol (90 ml) y piridina (10 ml) bajo argón y se enfría hasta 0°C. A esto se agrega, con agitación, ácido hidroxilamin-O-sulfónico (7.3 g, 75.2 mmoles, 1.3 equivalentes) para formar una suspensión de color morado. Se deja que ésta llegue a temperatura ambiente y se agita durante 16 hofas. Después de eliminar los solventes, el residuo se suspende en bicarbonato de sodio acuoso (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica se lava después con agua y salmuera (100 ml de cada uno), se seca (MgS?4) y se elimina el solvente. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en sílice, eluyendo con un gradiente de un sistema de solventes primero de 2:1 de éter de petróleo-acetato de etilo a 4O-60°C hasta 1 :1 de éter de petróleo:acetato de etilo a 40-60°C permite obtener el producto como un sólido de color amarillo pálido (5 g, 44.6%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 7.65 (1 H, d), 7.69 (1 H, d), 8.34 (1 H, s), 8.77 (1H, s). m/z [APCIMS]: 198/200 [M+H]+.
Descripción 7: 6-trimetilsilaniletinil-í1.2.41triazolop .5-al-piridina ÍQ7) Se disuelve el compuesto D6 (5 g, 25.26 mmoles, 1 equivalente) en THF (50 ml) y se burbujea argón a través de la solución durante cinco minutos. A esto se agrega yoduro de cobre (0.46 g, 2.53 mmoles, 0.1 equivalentes), diclorobistrifenilfosfina paladio(O) (0.36 g, 0.51 mmoles, 0.02 equivalentes), y trimetilsililacetileno (7.14 ml, 4.96 g, 50.52 mmoles, 2 equivalentes). A la solución se agrega, mediante goteo, diisopropilamina (6.78 ml, 5.1 g, 50.52 mmoles, 2 equivalentes) y la suspensión de color rojo oscuro resultante se agita bajo argón durante 24 horas. Esta después se filtra a través de celita, lavando con un exceso de acetato de etilo, y se eliminan los solventes. El residuo se suspende después en agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml), y las capas orgánicas combinadas, se lavan con agua y salmuera (100 ml de cada uno), se secan (MgS04), y se elimina el solvente. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice, eluyendo con 3:1 éter de petróleo:acetato de etilo a 40-60°C permite obtener el producto como un sólido de color amarillo pálido (2.9 g, 53.3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.28 (9H, s), 7.54 (1H, d), 7.69 (1 H, d), 8.36 (1 H, s), 8.72 (1 H, s). m/z [APCIMS]: 216 [M+H]+.
Descripción 8: 6-etinil-H .2.41triazolof 1 ,5-al piridina (D8) Se disuelve el compuesto D7 (2.9 g, 13.47 mmoles, 1 Iff Í1 i ??f Éf I ÉÜT J® **** ** -.¿MJ L?ki ik»*.. equivalente) en metanol y a esto se agrega carbotfáto de potasio (5.6 g, 40.4 mmoles, 3 equivalentes). La suspensión se agita durante 2 horas y se elimina el solvente. El residuo se suspende en agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2x100 ml). Después se combinan las capas orgánicas, se lavan con agua y salmuera (50 ml de cada una), se secan (MgS04), y se elimina el solvente para obtener un sólido de color naranja pálido (1.8g, 95%) que se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional, m/z [APCIMS]: 144.1 [M+H]+. 10 Descripción 9: 6-(6-metilpiridin-2-il-etinilM1.2.41-triazoloH .5-al piridina (D9) 15 Se disuelve el compuesto D8 (1.8 g, 12.56 mmoles, 1 equivalente) en THF anhidro (50 ml) y TMEDA (50 ml) bajo argón. A esto se agrega tetrakis(trifenilfosfma) paladio(O) (0.72 g, 0.63 mmoles, 0.€5 equivalentes), yoduro de cobre (0.24 g, 1.26 mmoles, 0.1 equivalentes) y 2- bromo-6-metílpiridina (4.32 g, 25.12 mmoles, 2 equivalentes). La mezcla se 20 somete después a reflujo a 60CC durante 5 horas, se deja enfriar, y se eliminan los solventes. El residuo se suspende en acetato de etilo y agua (100* ml de cada uno) y se filtra a través de celita, lavando con más acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se lava con acetato de etilo adicional (50 ml) y se combinan ías papas orgánicas. La solución orgánica se lava con agua y salmuera (100 ml de cada una), se seca (MgSO4) y se elimina el solvente. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, permite obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (1 g, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.61 (3H, s), 7.18 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.68 (1H, d), 7.76 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.86 (1H, s). F m/z (APCIMS]: 235 (M+H)+. 10 Descripción 10: 1-(6-metilpiridin-2-in-2-ri,2,41triazoloH .dalpiridin- 6-¡l-etano-1.2-dtona (D10) 15 Se calienta una mezcla del acetileno (0.200 g, 0.854 mmoles, .0 equivalente) y cloruro de paladio (II) (0.015 g, 0.085 mmoles, 0.1 equivalentes) en DMSO seco (4 ml) a 140°C durante 5 horas, después se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregan agua y acetato de etilo y la solución completa se filtra a través de Kieselguhr. Se separan las capas y la capa 20 acuosa se extrae con más acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con agua, salmuera y se seca (MgSO4). La concentración seguida por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 50% de éter de petróleo- EtOAc - EtOAc permite obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco, 0.090 g, 40%. 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 7.41 (1 H, d), 7.83 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.47 (1H, s), 9.11 (1H, s). m/z [ESMS]: 267.1 [M+H]+.
Descripción 11 : 2-r2-ter-butil-5-(4-metoxi-3-nitrofenil)-3H- imidazol-4-Bl-6-metilp¡ridina (D11 ) F * - Se disuelve el compuesto del ejemplo 17 (2.88g, 9 mmoles) en diclorometano (19 ml). Se agregan nitrato de amonio (1.15g, 14.3 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (4.05 ml, 28.7 mmoles) y la mezcla se calienta a 15 reflujo durante 5 horas, tiempo después del cual se agregan más nitrato de amonio (575 mg, 7.1 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (2.20 ml, 14.3 mmoles). Después de 1 hora adicional a reflujo, se enfría la mezcla de reacción, se diluye con más diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se 20 evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título (3.3 g). m/z [ESMS]: 367.2 [M+H]+.
Se disuelve el compuesto D11 (1.07g, 2.9 mmoles) en DMF seca (15 ml). Se agrega cloruro de litio (370 mg, 8.8 mmoles) y la mezcla se calienta a 160°C bajo argón durante toda la noche. Después de enfriar, todos los compuestos volátiles se eliminan al vacío y el residuo se divide entre cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (1-0 g). m/z [ESMS]: 353.2 (M+H]+.
Descripción 13: Ester etílico del ácido (4-r2-ter-butil-5*(6* metilpir¡din*2-il)-1H-imidazol-4-il1-2-nitrofenoxi)-acético Se disuelve el compuesto D12 (770 mg, 2.2 mmoles) en DMF seca (10 ml). Se agregan bromoacetato de etilo (486 ul, 4.4 mmoles) y carbonato de potasio (906 mg, 6.6 mmoles) y la mezcla se agita a 60°C bajo argón durante toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca (MgSO4), se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía en columna eluyendo con una mezcla 2:1 de acetato de etilo:hexano para obtener el compuesto del título (465 mg). m/z [ESMS]: 439.3 [M+H]+.
EJEMPLO 1 2-r5-benzon ,3ldioxol-5-il-2-(1 ,1 -dimetoxi-metil)-3H-imidazol-4-ill-6- metilpiridina Se disuelve el compuesto D1 (2 g, 7.4 mmoles) en éter metílico de ter-butilo (20 ml) y se trata con glioxal 1,1-dimetil acetal (2.6 ml de una solución al 45% en éter ter-butil metílico). Se agrega acetato de amonio (1.49 g) en metanol (10 ml) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El pH de la reacción se ajusta a pH 8 con solución saturada de carbonato de sodio. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). Se separa la capa de diclorometano, se seca (MgS04) y se evapora hasta sequedad a presión reducida para obtener el compuesto del título (2.4g, 91%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.53 (3H, s), 3.43 |6H, s), 5.53 (I H, S), 5.99 (2H, s), 6.84 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7 Hz), 7.10-7.13 (2H, m), 7.32 ( H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1 H, t, J = 8 Hz), NH no se observa. m/z (API+): 354 (MH+).
EJEMPLO 2 Ester etílico del ácido 4-benzof1,31dioxol-5-il-5-(6-meti^piridin-2-il)-1H- imidazol-2-carboxílico Se prepara a partir del compuesto D1 (0.3 g, 1.1 mmoles) y 15 glioxilato de etilo (0.34 ml de una solución al 50% en tolueno) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 1. El compuesto del título se aisla mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una solución 1 :9:190 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente (0.089 g, 23%). -"-^^ 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.44 (3H, t, J = 7 Hz), 2.58 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7 Hz), 6.01 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.33 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1 H, t, J = 8 Hz), no se observa NH. m/z (API+): 352 (MH+).
* EJEMPLO 3 Amid del ácido 4-benzoM .3ldioxol-5-il-5-(6-metii-piridHi-2-il)-1 H- imidazol-2-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 2 (0.2 g, 0.57 mmoles) en metanol (50 ml). Se burbujea amoniaco gaseoso a través de la solución (15 10 minutos) hasta saturación. Se tapa el matraz de reacción y se deja reposar a temperatura ambiente durante 7 días antes de eliminar el solvente a presión * reducida. El compuesto del título se aisla mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente (0.053 g,29%). RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.55 (3H, s), 5.85 (1H, brs), 6.02 15 (3H, m), 6.88 (1H, d), 7.00-7.12 (3H, m), 7.28 (1H, d), 7.47 (1H, t), 11.25 (1H, brs). m/z (API+): 323 (MH+). 20 * ' 'EJEMPLO 4 Ester metílico del ácido 5-F4-benzon.31dioxol-5.-a-5-(6-metil-pirid¡n-2-il)- 1 H-imidazol-2-ill-pentranóico ^( " Se disuelve el compuesto D1 (1.24 g, 4.6 mmoles) el éter metílico de ter-butilo (50 ml) y se trata con éster metílico de semialdehído 10 adípico, (1 g, 6.9 mmoles). Se agrega acetato de amonio (3.55g) en metanol (50 ml) y la reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 18 horas. El solvente se elimina de la reacción fría a presión reducida y el residuo se divide * entre hidróxido de sodio (50 ml de una solución 2 M en agua) y diclorometáno (100 ml). Se separa la capa de diclorometano, se seca (MgS?4) y se evapora 15 hasta sequedad a presión reducida. El compuesto del título se aisla mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una solución 1:9: 190 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente (1.15 g, 63%). ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.52-1.90 (4H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2,80 (2H, brt, J = 7 Hz), 3.67 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.84 (1 H, 20 d, J = 9 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1 H, s), 7.11 (1 H, d, J = 8Hz), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1 H, t, J = 8 Hz), 10.17 (1H, brs). m/z (API+): 394 (MH+).
EJEMPLO 5 Amida del ácido S-M-benzoM .3ldioxol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H- imidazol-2-ip-pentanóico Se prepara a partir del ejemplo 4 (1 g, 25 mmoles) utilizando el procedimiento del ejemplo 3. La amida del ácido 5-[4-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H imidazol-2-il]-pentanóico se aisla mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una solución 1:9:190 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente (0.32 g, 33%). ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.55-1.73 (4H, m), 2.19 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 7 Hz), 5.46 (1H, brs), 5.99 (2H, s), 6.32 (1 H, brs), 6.83 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.09 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz), no se observa NH. m/z (API+): 379 (MH+). "^ t JIMPLQ 6 4-benzori.31dioxo^5-il-5-(6-m?tU-piridin-2-ih-1H-imidazol-2 carboxaldehído Se disuelve el compuesto del ejemplo 1 (0.3 g, 0.85 mmoles) en ácido clorhídrico (20 ml de una solución 2M en agua) y se calienta a 10 temperatura de reflujo durante 3 horas. La solución fría se neutraliza con solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con ü : diclorometano. La solución de diclorometano se seca (MgSO4) y el compuesto del título se aisla evaporando el solvente a presión reducida (0.22 g, 84%). ? RMN (250 MHz, CDCI3) d:2.53 (3H, s), 6.03 (2H, brs), 6,8 15" (1H, d, J = 8 Hz), 7.03-7.15 (4H, m), 7.37 (1H, d, J * 8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8 Hz), 9.76 (1 H, s). m/z (API+): 308 (MH+). 20 *» ,J > EJttMrt Q 7 3-r4 enzoK 1dioxoA-5-il-5-f6-metil^Pirtd^ ?-2^ i-? á ol-2 l1- acrilonitrilo (0.76 g,-2.47 mmoies) en diclorometano (100 ml). Se agrega cloruro de cíanometil-trifenilfosfonio (0.826 10 g, 2.47 mmoles) seguido por di-isopropiletílamina (0.85 ml, 48.7 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se divide entre agua (200 ml) y diclorometano (100 ml). Se separa la **'' capa de diclorometano, se seca (MgSO4) y se evapora hasta sequedad a presión reducida. El compuesto 3-[4-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-(6-metil-piridB>2- 15 il)-1 H-imidazol-2-ÍI]acrilonitrilo se aisla mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una solución 1 :9:190 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente (033 g, 41%). m/z (API+): 331 (MH+). • 20 EMPLO 8 (E)-3-r4i-benjfpf1.31dioxol-5-il-5>(6-metil^irr it>^2 l»-1 H^faidazol>24l « acrilamida ter-butanol (50 ml) y se trata con hidróxido de potasio (0.112 g, 2 mmoles). La 10 mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 18 horas antes de eliminar el solvente a presión reducida. El compuesto del título se aisla mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente (0.038, 13%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.60 (3H, s), 5.68 (1H, brs), 5.90 15 (1H, d, J = 13 Hz), 5.99 (2H, s), 6.29 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 13 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.72 (3H, m). m/z (API+): 349 (MH+). 20 Ldiii ^ ii ^ "tí,"* EJEMPLO 9 2-(5-benzori,31dioxol-5-il-2-ter-butil-3H-imidazol>4iÍ)-ß-metilpiridina Se prepara el compuesto del título (280 mg, 83%) a partir del F compuesto D1 (269 mg, 1 mmol) y pivalaldehído (129 mg, 1.5 mmoles), como se describe en el ejemplo 4; y se aisla como una espuma de color blanco, 10 después de cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo en éter de petróleo a 60-80° como eluyente. RMN (sal clorhidrato, 250MHz, CD3OD) d: 1.32 (9H, s), 2.48 - * (3H, s), 5.79 (2H, s), 6.68-6.78 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1 H, t, J = 8Hz). 15 m/z (API+): 336 (MH+).
EJEMPLO 10 6-f2-et -5-(6-meti1-piridin-2-il)-1H-¡midazol-4-in-quinoxal¡na Se disuelve el compuesto D2 (5g, 1.71 mmoles) en ácido acético (50 ml) y se trata co? ipifeto de amonio (2.64 g, 34.3 mmoles) y propionaldetaído (0.12 mí, 1.71 mmoles) y se calienta a 100°C durante 30 minutos. El pH de la mezcla de reacción fría se ajusta a pH 8 a 0°C con una solución 2M de hidróxido de sodio. El producto orgánico se extrae con diclorometano (2 x 100 ml), se seca (MgSO4) y se evapora hasta sequedad a presión reducida, m/z (API+): 332 (MH+). Se disuelve el compuesto 2-eti1-5-(6- metil-piridin-2-il)-4-quinoxalin-6-il-imidazol-1-ol crudo (518 mg, 1.56 mmoles) r en DMF, se trata con trietilfosfita (0.83 ml, 4.68 mmoles) y se agita a 130°C durante cinco horas. La DMF se elimina a presión reducida y el producto se 10 divide entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). El producto orgánico se seca (MgSO4) y se evapora hasta sequedad a presión reducida. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice ** eluyendo con 5% de metanol en diclorometano (300 mg, 56%). ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.42 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 (3H, 15 s), 2.89 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 8.12 (2H, s), 8.40 (1H, s), 8.82-8.85 (2H, m), no se observa NH. m/z (API+): 316 (MH+).
EJEMPLO 11 20 6-r2-etH-3-met¡l-5-(6-metil-pirid¡n-2-in-3H-imidazol-4-ip-quinoxalina Se disuelve del ejemplo 10 (100 mg, 0.32 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 ml), se enfría hasta 0°C y se trata con bis(trimetilsilH)amida de sodio (0.35 ml, 0.35 mmoles) y se agita a esta temperatura durante 15 minutos antes de agregar yodometano (30 µl, 0*48 ' mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora, después el producto se diluye con agua y se extrae con diclorometántí (2 x 100 ml). El producto orgánico se seca (MgS?4) y se evapora hasta sequedad a presión reducida (55 mg, 52%). ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.26-1.29 (3H, m), 2.15 (3H, s), 7.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.38 (3H, s), 6.74 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.63-7.68 (1 H, m), 7.92-7.97 (2H, m), 8.72 (2H, s). m/z (API+): 330 (MH+).
EJEMPLO 12 6-f2-isoprop¡l-5-(6-metil-piridin-2-iD-1H imidazoJ-4-ip-auinoxalina Se prepara a partir del compuesto D2 e isobutiraldehído de conformidad con el procedimiento del ejemplo 10. ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.38-1.41 (6H, m), 2.50 (3H, s), 3.18 (1H, m), 7.35 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.30-7.45 (2H, m), 8.13 (2H, s), 8.40 m/2 (API+): 330 (MH+).
EJEMPLO 13 5 6-f2-isopropil-3-met¡l-5-(6-metil-pirid¡n-2-il)-3H-imidazol-4-tll-qLMnoxalfna 10 Se prepara a partir del ejemplo 12 de conformidad con el procedimiento del ejemplo 11. 1H RMN (250 MHz, CDCI3)'d: 1.31 (6H, d, J = 7.5 Hz), 2.12 (3H, • s), 3.42 (3H, s), 3.02 (1H, ), 6.74 (1H, t, J = 5 Hz), 728-7.29 (2H, m), 7.65- 7.69 (1H, m), 7.92- 7.98 (2H, m), 8.73 (2H, s). 15 m/z (API+): 334 (MH+).
EJEMPLO 14 6-f2-metil-5-(6-metU-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-¡n- uinoxalina Se prepara a partir del compuesto D2 y acetaldehído de conformidad con el ejemplo 10.
? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.67 {SH, s), 2.81 (3H, s), 7.49 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.86-8.00 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 8.75 Hz), 8.37 (1H, s), 8,99 (2H, s), no se observa NH. m/z (APf): 302 (MH+).
EJEMPLO 15 6-r2,3-D¡metil-5-(6-metil-pirid¡n-2-il)-3H-imidazol-4-¡n-quinoxalina Se prepara a partir del ejemplo 14 de conformidad con el procedimiento del ejemplo 11. 15 RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.32 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.52 (3H, s), 6.89 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.28 (1H, s), 7.36-7.45 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 10 Hz), 8.89 (2H, s). m/z (APf): 316 (MH+). 20 EJEMPLO 16 642 er-butil-5-(6-metfl-piridin-2-il)^1HHmida. oM-ill-qo noxálÍpa Se prepara a partir del compuesto D2 y pivalaldehído de conformidad con el procedimiento del ejemplo 10. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.78 (3H, s), 6.97 (1H, 10 d, J = 7.5 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09-8.18 (2H, m), 8.40 (1 H, s), 8.82-8.87 (2H, m), no se observa NH. m/z [ESMS]: 344.2 [M+H]+. #* EJEMPLO 17 15 2-rter-butil-5-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-in-6-metHpiridina 20 Se prepara a partir del compuesto D3 y pivalaldehído de conformidad con el procedimiento del ejemplo 4. RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.41 (9H, s), 2.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.91 (3H, m), 7.17 (1H, d), 7.42 (1 H, t), 7.51 (2H, m), no se observa NH.
EJEMPLO 18 2-rmetil-5- 4-metoxifTnil)-3H-imidazol-4-ill-6-metilpiridina Se disuelve el compuesto D3 (250 mg, 0.1 mmoles) en éter ter- 10 butílmetílico (20 ml) y metanol (5 ml). Se agrega acetaldehído (2 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante toda la noche. Se agregan porciones adicionales de acetaldehído (3 x 1 ml) a las 2, 4 y 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava en forma secuencial con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera. La fase 15 orgánica se seca (Na2S?4) y se concentra al vacío para obtener un aceite de color café el cual se somete a cromatografía de vaporización instantánea en seco sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para obtener un aceite de color amarillo pálido.
RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.84 (3H, 20 s), 6.92 (3H, m), 7.27 (1 H, d), 7.38 (1 H, t), 7.52 (2H, m), no se observa NH. m/z (APf) 322 (MH+).
A una solución del compuesto D4 (30 mg, 0.084 mmoles, 1.0 equivalentes) en DMF seca (0.5 ml) bajo argón a temperatura ambiente se 10 agrega cloruro de cloroacetilo (10 mg, 0.092 mmoles, 7.5 µl, 1.1 equivalentes).
Se agrega, en porciones, carbonato de potasio (46 mg, 0.334 mmoles, 4.0 equivalentes) y la mezcla resultante se agita durante 16 horas a temperatura "^ß ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua (10 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 10 ml). La solución orgánica se lava con agua y salmuera (20 ml 15 de cada una), después se seca (MgS04) y se eliminan los solventes. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna sobre sílice, eluyendo con una solución 9:1 de CH2CI2:MeOH + 1 % de Et^N permite obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. f- ? RMN (400 MHz; DMSO-d6) d:1.52 (9H, s), 2.67 (3H, s), 4.63 20 (2H, s), 6.98 (1H,d), 7.11 (1H, d), 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.80 (1 H, t), 10.98 (114,br.s), no se observa NH. m/z [ESMS]: 363.2 [M+H]+. 6-r2-ter-butil-5-(6-metilpiridin-2-in-1H-imidazoM.in-3H-behzoxazo1.2-ona A una solución agitada del compuesto D4 (40 mg, 0.111 mmoles, 1.0 equivalentes) y 1,1'-carbonildi-imidazol (20 mg, 0.123 mmoles, 1.1 equivalentes) en DMF anhidra (1.1 ml) bajo argón a temperatura ambiente se 10 agrega, gota a gota, trietitemina (56 mg, 77 µl, 5.0 equivalentes). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluye con agua (10 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (2 x 10 ml) y la -'^ß solución orgánica se lava con agua y safmuera (20 ml de ca a una), después se seca (MgS?4) y se eliminan los solventes. La purificación mediante 15 cromatografía de vaporización instantánea en columna sobre sílice, eluyendo con una solución 25:1 de CH-C^MeOH + 1% de Et3N permite obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN (250 MHz; CD3OD) d: 1.34 (9H, s), 2.41 (3H, s), 6.94 (1H, d), 7.11-7.07 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.46 (1H, t), no se 20 observan los NH. m/z [ESMS]: 349.2 [M+H]+.
EJEMPLO 21 7-f2-ter-butil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-in-3.4-dihidro-2H- benzoH.41oxazina A una solución del compuesto del ejemplo 19 (19 mg, 0.052 mmoles, 1.0 equivalentes) en THF anhidro (0.75 ml) bajo argón a temperatura 10 ambiente se agrega, gota a gota, solución de LiAIH4 (262 µl de una solución 1M en éter, 0.262 mmoles, 5.0 equivalentes). Se observa una efervescencia a medida que se desprende hidrógeno, y la mezcla resultante de color naranja - se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrega metanol (1 ml) y la mezcla de reacción se agita vigorosamente con solución acuosa, saturada, 15 de tartrato de sodio y potasio (30 ml) y EtOAc (30 ml) durante 2 horas. Se separan las capas y la capa orgánica se lava con agua, y salmuera (30 ml de cada una) y se seca (MgSO4) y se eliminan los solventes. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna sobre sílice, ^f eluyendo con una solución 9:1 de CH2CI2:MeOH + 1% de Et3N, permite 20 obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. ? RMN (250 MHz; CD3OD) d: 1.33 (9H, s), 2.44 (3H, s), 3.24 (2H, t), 4.07 (2H, t), 6.48 (1H, d), 6.68-6.64 (2H, m), 6.99 (1 H, d), 7.09 (1 H, d), 7.44 (1H, t), no se observan los NH. »fl*f EJEMPLO 22 2-r4-benzori.3ldioxol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-2-ill- metilamina Se disuelve el compuesto 2-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-5 (6-metilpirídin-2-il)-1 H-imidazol-2-il-metil]-isoindol-1 ,3-diona (3 g), que se prepara a partir del compuesto D1 y (1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetaldehído de conformidad con el procedimiento del ejemplo 4, en etanol (200 ml) y se trata con monohidrato de hidrazina (2 ml). La reacción se calienta a refluio durante 4 horas, se enfría, se trata con acetona para extinguir el exceso de hidrazona, y se evapora hasta sequedad. El residuo se vierte después en áddo clorhídrico 2M, se neutraliza hasta pH 8 y se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se concentran al vacío y el residuo se somete a cromatografía de vaporización instantánea en seco sobre gel de sílice eluyendo con una solución 90:9:1 de diclorometano, metanol, 0.88 de amoniaco para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.53 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 6 Hz),1|f§ -frf, d, J * 7 Hz), 7.08 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 10 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz), ho se observan los NH. m/z (APf) 309.
EJEMPLOS 23-70 Se preparan soluciones de reserva de 1 -hidroxibenzotriazol (700 mg en 35 ml) y del compuesto del ejemplo 22 (1.078 g en 35 ml) en DMF. Se agrega un exceso de N-cicIohexilcarbodi-ímida, y de N-metil poliestireno a un 10 bloque de reacción Robbins FlexChem mediante una placa de 96 cavidades de poca profundidad. Se agrega solución de 1 -hidroxibenzotriazol (3 ml, 0.075 fi mmoles) a cada cavidad, seguido por la solución del compuesto del ejemplo 22 (0.5 ml, 0.05 mmoles). Después se agregan los ácidos (0.1 mmoles en 0.5 ml de DMF) a las cavidades individuales, el bloque se sella y se agita durante 15 60 horas. Después se agrega isocianato unido a resina y se continúa agitando durante 18 horas seguido por la adición de Amberlyte IRA 93 y una agitación adicional de 18 horas. Después, las cavidades individuales se filtran y se concentran al vacío para obtener los productos copulados. j^^Hr 20 EJBMPLO 71 6-f2-ter-butil-5-(6-met¡l-p?ridin-2-in-1H-¡midazol^4-ill-benzoxazol •\*w Se prepara a partir de la 2-oxima, de 1-benzoxalol-6-il-2-(6- metilpiridin-2-il)-etano-1 ,2-diona (que se prepara mediante la ruta de la imiiidcetona descrita en el esquema de reacción 1) y pivalaldehído de 10 conformidad con el método del ejemplo 10. ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.40 (9H, s), 2.40 (3H, s), 6.94 (1H, f* d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8 y 1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.10 (1H, s), 11.06 (1 H, br.s), no se observa NH. m/z [API]: 333.1 [M+H]+. 15 EJEMPLO 72 6 2^ter-butil-5- ß-metito¡ridin-2-iB«1H-imidazol^rlt 1.2.41triazolori.5- alpíridina Se prepara a partir del compuesto 1-(6-metilpiridin-2-il)-2- [1 ,2,4]triazolo[1,5a]piridin fi#e ?o ¿-diona (D 10) y pivaldehído de conformidad con el método aerljemplo 4.
? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.36 (9H, s), 2.35 (3H, s), 7.02 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.51 (1 H, t), 7.78 (2H, s), 8.38 (1H, s), 8.91 (1 H, s), no se observa NH. m/z [CIMS]: 333 [M+H]+.
^ EJEMPLO 73 6-r2-ter-butil-5-(6-meti1piridin-2-il)-1H-imidazol-4-in-1H-bencimidazol A una solución agitada de una mezcla de 1- y 3-bencil-5-[2-ter- 15 butil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-bencimidazol (que se prepara mediante la ruta de la dicetona descrita en el esquema de reacción 1) (1.53 g, 3.63 mmoles, 1.0 equivalentes) en 1 ,4-dioxano anhidro (70 ml) bajo argón a temperatura ambiente se agrega, gota a gota, una solución de naftalenuro de sodio (91 ml de una solución 0.4 M en THF, 36.3 mmoles, 10.0 equivalentes). La mezcla 20 resultante de color café se agita durante otras 16 horas adicionales bajo argón y después se expone al aire durante 20 minutos antes de dividirla entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra hasta obtener un sólido de color amarillo. El sólido se se purifica mediante croma fía de vaporización instantánea en columna, eluyendo con EtOAc ? 20% de MeOH-EtOAc. El compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo (0.780 g, 65%). ? RMN (400 MHz, CDCI3) d:1.49 (9H, s), 2.52 (3H, s), 6.90 ( H, d), 7.23 (1H, d), 7.32 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.62 (1H, br.s), 7.87 (1H, s), 7,98 <1H, br.s), no se observan los NH. m/z [ESMS]: 332.2 [M+H]+.
EJEMPLO 74 6-r2-¡sopropil-5-(6-metilp¡ridin-2-ilH H-imidazol-4-in-fl .2,41-triazolo-p ,5- alpiridina Se prepara a partir del compuesto D10 y de isobutiraldehído de conformidad con el método del ejemplo 4. RMN (250 MHz, CDCI3) d: 131 (6H, d), 2.42 (3H, s), 3.12 (1H, h), 7.01 (1H, d), 722 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.91 (1H, s), no se observa NH. m/z [ESMS]: 319 [M+H]+. 2-(6-metilpiridin-2-il)-etano-1,2-diona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de reacción 1 ) y pivataldehído de conformidad 10 con el método del ejemplo 10, RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.59 (9H, s), 2.52 (3H, s), 7.02 (1H, x d), 7.27 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.76 (1 H, dd), 7.82 (1H, dd), 8.11 (1H, t), no se observa NH. m/z [APCIMSJ: 334.2 [M+H]+, 332.1 [M-H]". 15 EJEMPLO 76 Se prepara a partir de la 2-oxima de 1-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il- 2-(6-metilpiridin-2-il)-etano-1 ,2-d¡ona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de reacción 1) y acetaldehído de conformiijad con el método del ejemplo TOS ** ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.54 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.30 (1 H, d), 7.49 (1H, t), 7.76 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.11 (1H, s), nd se observa NH. m/z [APCIMS]: 292.1 [M+H]\ 290.1 [M-H]\ • EJEMPLO 77 5-r2-isopropil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-r?tridazol-4-ill- 10 benzof 1.2.51oxadiazol 15 Se prepara a partir de la 2-oxima de 1-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il- 2-(6-metilpiridin-2-il)-etano-1,2-diona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de reacción 1) e isobutiraldehído de conformidad con el método del ejemplo 10.
RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.40 (6H, s), 2.54 (3H, s), 3.12 (1H, 20 h) 7.04 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.76 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.11 (1H, t), no se observa NH. m/z [APCIMS]: 320.2 [M+Hf, 318.1 [M-H]\ metilpiridina Se prepara a partir del compuesto 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)- 2-(6-metilpiridin-2-il)-etano-1,2-diona (que se prepara de conformidad con la 10 ruta señalada en el esquema de reacción 1) y pivalaldehído de confopnidad con el método del ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.22 (2H, !"^fy t), 4.60 (2H; t), 6.77 (1 H, d), 6.88 (1H, d), 7.24 (1 H, d), 7.33 (2H, m), 7.48 (1H, s), no se observa NH. 15 m/z [APCIMS]: 334.3 [M+H]\ 332.2 [M-H]".
EJEMPLO 79 S-r?-etil-S-IS-meti piridin-S-ih-IH-imidazol^-in-benzotiazol ^ Se prepara a partir de la 2-oxima de 1-benzotiazol-5-il-2-(6- W^?W^.j.JJ metapiridHv2-¡l)-etano-1,2*djona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de?*reacc¡ón 1) de conformidad con el método jdel ejemplo 10. ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.34 (3H, t), 2.51 (3H, s), 2.83 (2H q), 6.98 (1 H, d), 7.24-7.40 (2H, m), 7.77 (1 H, dd), 7.99 (1 H, d), 8.38 (1H, d), 9.01 (1H, s), no se observa NH. m/z (APf): 321.1 (MH+).
EJEMPLO 80 5-r2-ter-butil-5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-¡n-benzoí1.2.51tiadiazol Se prepara a partir de la oxima de 1-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-2- (6-metilpiridin-2-il)-etano-1 ,2-diona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de reacción 1 ) y pivalaldehído de conformidad con el método del ejemplo 4. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.21(9H, s), 2.24 (3H, s), 6.91 (1H, d), 7.21 (1 H, d), 7.39 (1 H, t), 7.85-7.90 (2H, m), 8.20 (1 H, s), 11.80 (1 H, br. s). m/z (APf): 350.2 (MH+). 2-(6- metilpiridin-2-il)-etano-1 ,2-diona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de reacción 1) y pivalaldehído de conformidad con él 10 método del ejemplo 10. ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 139 (9H, s), 2.38 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 7.5 Hz). 7.40 (1 H, t. J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.5 y 1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.00 (1H, s), 11.29 (1 , br.s). 15 m/z (APf ): 349.2 (MH+).
EJEMPLO 82 Se prepara a partir de la 2-oxima de 1-benzotiazol-5-il-2-(6- me km metílpiridin-2-il)-etano-1,2-diona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de tj l ión 1) y acetaldehído de conformidad con el método del ejemplo 10. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 2.54 (3H, s), 6.97 (1H, d), 7.25-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, t), 7.77 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 827 (1H, d), 9.01 (1H, s), no se observa NH. m/z (APf): 307.1 (MH+).
EJEMPLO 83 10 5-r2-isoprop¡l-5-(6-metil-pirid¡n-2-il)-1H-imidazol-4-¡ntbenzop,2.51tiadiazol 15 Se prepara a partir de la 2-oxima de 1-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il- 2-(6-metilpiridina-2-íl)-etano-1 ,2-diona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de reacción 1) e isobutiraldehído. ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.29 (6H, d), 2.37 (3H, s), 3.06- # 3.23 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.92-8.04 (2H, m), 8.27 20 (1H, s), 11.89 (1 H, br.s). m/z (APf): 335.43 (MH+). v Se prepara a partir del compuesto 1-benzo[1,2,3]tiadiazoM5-lt*2-(6-metil-piridin-2-il)-etano-1,2-diona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de reacción 1) y acetaldehído. ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.54 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24-7.65 (1H, m), 7.47 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5 y 1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), no se observa NH. m/z (APf): 308.1 (MH+).
EJEMPLOS 85-120 Se preparan a partir del compuesto 2-[5-(6-metílpiridin-2-il)-4-qu oxalin-6-¡l-1H-imidazol-2-il]-metilamina de conformidad con el método de los ejemplos 23-70.
EJEMPLOS 121-165 Se preparan a partir del compuesto 2-[4-(4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazol-2-¡l>metilam¡na de conformidad con el método de los ejemptos 23-70. f * % EJEMPLO 166 6-r2-ter^butil-5-(6-metilpi^^?µvilH-imidazol-4-iH-4H-benzori.41 oXaziñ- 3 -ona Se disuelve el compuesto D13 (133 mg, 0.3 mmoles) en áddo acético (2 ml). Se agrega polvo de hierro (339 mg, 6 mmoles) y la mezcla se 10 „ agita vigorosamente a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra a través de celita, lavando con acetato de etilo. La solución se evapora -F? después hasta sequedad y el residuo se divide entre solución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se evapora hasta sequedad y el residuo se somete a cromatografía 15 en gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en acetato de etilo para obtener el compuesto del título (73 mg). 1H RMN (250 MHz; DMSO-d6) Espectro muy amplio debido a la rotación restringida en la escala de tiempo de la RMN d: 1.37 (9H, s), 2.49 (3H, s), 4.57 (2H. s), 6.80-7.31 y 7.63-7.57 (6H. m), 10.70 (1H, br.s), 11.80 (1H 20 br.s). m/z [ESMS]: 363.3 [M+H]+.
EJE1 tlH67 6-í24er-butU-5-(6-metilpÉ^l?^^^ Se prepara a partir del compuesto del ejemplo 166 de conformidad con el procedimiento del ejemplo 21. 1H RMN (250 MHz; DMSO-d6) Espectro muy amplio debido a la 10 rotación restringida en la escala de tiempo de la RMN d: 1.33 (9H, s), 2.43 (3H, s), 3.25 (2H, t), 4.10 (2H, t), 6.80-6.45 (3H, m), 7.00 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.50-7.41 (1H, m), no se observan los NH. m/z [ESMS]: 3493 [M+H]+. 15 EJEMPLO 168 6-r2-ter-b?til-5-(6-metil-piridin-2-¡ll-1H-imidazol-4-in-quinolina Se prepara a partir de la 1 -oxima de 1-(6-metil-piridin-2-il)-2- quinolin-6-il-etano-1 ,2-diona (que se prepara de conformidad con la ruta señalada en el esquema de reacción 1 ).
RMN (2501\ HZ, CDCI3) d: 1.41 (9H, s), 2.37 (3H, s), 6.93 (1 H, d, J 7.38-7.41 (2H, m), 7.92 (1 H, dd, J = 9 y 2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.88-8.91 (1H, m), 11.41 1H, brs). m/z (APf): 343.3 (MH+).
Datos biológicos • Se puede evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención utilizando las siguientes pruebas: 10 Método para evaluar la fosforilación de smad3 mediante ALK5 cinasa Se revisten placas Basic Flash (NEN Life Sciences) pipeteando 100 microlitros de solución 0.1 molar de bicarbonato de sodio (pH 7.6), que 15 contiene 150 nanogramos de la proteína de fusión glutatión-S-transferasa- smad3/100 microlitros de solución reguladora para revestimiento. Las placas se cubren e incuban a temperatura ambiente durante 10-24 horas. Después se lavan las placas 2 veces con 200 microlitros de solución reguladora para revestimiento (bicarbonato de sodio 0.1 molar) y se dejan secar al aire durante 20 2-4 horas. Para la reacción de fosforilación cada cavidad recibe 90 microlitros que contiene solución reguladora HEPES 50 milrnolar (pH 7.4); MgCI2 5 milimolar; CaCI2 1 mttfenolar; ditíotreitol 1 milimolar; trifosfato de guanosina 100' micromoiaf; 0.5 microCi/ cavidad de gamma 33P-adenóáih* trifosfato (NEN Life fianogramos de una proteína de fusión de glutatión^S-transferasa en el extremo N-terminal del dominio de cinasa de ALK5 (GST-ALK5). Se miden las cuentas de fondo sin agregar nada de GST- 5 ALK5. Los inhibidores de ALK5 se evalúan determinando la actividad de la enzima en presencia de diversos compuestos. Las placas se^incuban durante 3 horas a 30°C. Después de incubar, se elimina la solución reguladora para prueba mediante aspiración y las cavidades se lavan 3 veces con 200 microlitros de solución de pirofosfato de sodio 10 milimolar fría, en solución 10 salina regulada con fosfatos. Se aspira el último lavado y la placa se seca mediante blotting. La placa se somete después a conteo en un instrumento %F * TopCount de Packard.
Prueba de unión a cinasa por anisotropía de fluorescencia 15 Se incuban juntos la enzima cinasa, et ligando fluorescente y una concentración variable det compuesto de prueba para que alcancen el equilibrio termodinámico bajo condiciones tales que en ausencia del compuesto de prueba, el ligando fluorescente se una significativamente a la enzima (>50%) y en presencia de una concentración suficiente (>10 x K,) de 20 un inhibidor potente la anisotropía del ligando fluorescente no ligado sea diferente en una forma mensurable del valor del ligando unido. La concentración de la enzima cinasa de preferencia debe ser > 1 x Kf. La concentración de ligando fluorescente requerida dependerá de los instrumentos utilizados y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración üiteada debe ser menor que la concentración de la enzima cinasa, y de preferencia menor que la mitad de la concentradón de la enzima cinasa. Un protocolo típico es: Todos los componentes se disuelven en solución reguladora como una composición final de HEPES 50 mM, pH 7.5, 1mM de CHAPS, 1m de DTT, 10 mM de MgCI2, 2.5% de DMSO. Concentración de enzima ALK5: 4 nM: Concentración del ligando fluorescente: 1 nM 10 Concentración del compuesto de prueba: 0.1 nM - 100 uM. Los componentes se incuban en un volumen final de 10 ul en **<- - placa de microtitulación LJL HE 384 tipo B negra hasta que se alcanza ei equilibrio (5-30 minutos). La anisotropía de fluorescencia se lee en un instrumento LJL 15 Acquest. Definiciones: Ki = constante de disociación para unión del inhibidor. Kf= constante de disociación para unión del ligando fluorescente. El ligando fluorescente es el siguiente compuesto: el cual se deriva a partir de 5-[2-(4-amínometHfenil)-5-piridín-4-il-1 H-imidazol- 4-il)-2-clorofenol y verde detodamina.
Inhibición de marcadores de matriz: protocolo Northern Blot 5 Los datos que confirman la actividad en la prueba de enzima se obtienen de la siguiente manera. Se obtienen líneas celulares A498 de carcinoma de epitelio renal del ATCC y S. cultiva en medio EMEM complementado con 10% de suero fetal bovino, penicilina (5 unidades/ml) y estreptomicina (5 ng/ml). Las células 10 A498 se cultivan hasta casi confluencia en placas de 100 mm, se les retira el suero durante 24 horas, se tratan previamente con los compuestos durante 4 #¡1 horas seguido por una adición de 10 ng/ml de TGF-ß1 (R&D Systems, Inc., Minneapolis MN). Las células se exponen a TGF-ß1 durante 24 horas. Se extrae el ARN celular mediante extracción con fenol ácido/cloroformo 15 (Chomczynski y Sacchi, 1987). Se resuelven 10 microgramos del ARN total mediante electroforesis en gel de agarosa y se transfieren a membrana de nylon (GeneScreen, NEN Life Sciences, Boston MA). Las membranas se sondean con sondas de ADNc marcadas con 32P (Stratagene, La Jolla, CA) TW respecto al ARNm de fibronectina. Las membranas se exponen a placas de 20 formación de imagen con fósforo y las bandas se visualizan y cuantifican con el software ImageQuant (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA).
Inhibición demarcadores de triz^ protocolo I?festern Blót Los datos la actividad en la prueba de enzima se obtienen de la siguiente manera. Las células se cultivan hasta casi confluencia en matraces, se 5 someten a ayuno durante la noche y se tratan con TGF-beta y con los compuestos. Las células se lavan a las 24 o 48 horas después de tratamtetto con solución salina regulada con fosfatos helada, después se agregan 500 F microlitros de solución reguladora para carga 2X a la placa y las células se raspan y se recolectan en un tubo para microcentrífüga. (Solución reguladora W * para carga 2X: Tris-Cl 100 mM, pH 6.8, 4% de dodeciisulfato de sodio, 0.2% de azul de bromofenol, 20% de glicerol, 5% de beta-mercapto-etanol). f- Las células se lisan en el tubo y se someten a acción de remolino. La muestra se hierve durante 10 minutos. Se cargan 20 microlitros de muestra en gel de poliacrilamida al 7.5 % (BioRad) y sus someten a 15 electroforesis. Las proteínas fraccionadas por tamaño en el gel se transfieren a una membrana de nitrocelulosa mediante blotting semi-seco. La membrana se bloquea durante la noche con 5% de leche en polvo en solución salina regulada con fosfatos (PBS) y 0.05% de Tween-20 a 4°C. Después de lavar 3 20 ¿ veces con PBS/Tween las membranas se incuban con el anticuerpo primario durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de lavar 3 veces con PBS/Tween la membrana se incuban con el anticuerpo secundario durante 1 hora a temperatura ambiente. Por último, se visualiza una señal con el estuche para detección ECL de Amersham. Los compuestos de esta invención generalmente preséfftan actividad moduladora del receptor de ALK5 que tiene valores de CI50 en el ¡ntervalo de 0.0001 a 10 µM. • • $ $tt4*M

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: jjk< > en la cuai Ri es naftilo, antracenilo, o fenilo sustituido opcíonalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquilo de C-?-6, halogenoalquilo de Ci^, O- 15 (CH2)m-Ph, S-(CH2)m-Ph, ciano, fenilo, y CO2R, en la cual R es hidrógeno o alquilo de Ci-ß y m es 0-3; o Ri es fenilo o piridilo fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 eslabones en el cual dicho anillo cíclico contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, que se seleccionan, en forma independiente, de N, O y S, y está sustituido opcionalmeníe con =O; 20 R representa hidrógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de Ci^, fenilo, halogenoalquilo de d-e, halógeno, NH2, NH-alquMo de C-?-6 o NH(CH2)n-Ph en el cual n es 0-3; R3 representa alquilo de C1-6, -(CH2)P-CN, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONHR4R5. -(CH2)pCOR4, -(CH2)q(OR6)2, -(CH2)pOR4, -(CH2)q- -(CH2)p-CH*CH-CÓNHR4R5, -(CH2)pNHCOR#-o -(CH2) R8R9,' R y R5 son de manera independiente, hidrógeno o alquilo de C1-6,' Re es alquilo de Ci-e; R7 es alquilo de C1.7, o arito, heteroarilo, aril-alquilo de C1-6 o heteroaril-alquílo de C1-6 opcionalmepite 5 sustituidos; Rs y Rg se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo y arilaíquilo de Ci-e, p es 0-4; q es 1-4; uno de X1 y X2 es N y el otro es NR10; y Río es hidrógeno, alquilo de Ci-ß, o cícjoalquilo de C3-7; con la condición que el compuesto no sea: i) 2-f5-(2-metilfeníl)-2-propil-1H- ¡midazol-4-H]piridína, ii) 2-[2-(1 , 1 -dimetiletil)-5-(4-metoxifeniJ)-1 H-imidazol-4- 10 il]piridina, lii) 2-[2-(1 ,1-dimetiletil)-5-fenil-1 H-imidazol-4-il}piridína, iv) 2-[5-(3,5- diciorofenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-il]piridina, v) 2-[5-(3,5-dimetílfenil)-2-metil- A 1 H-imidazol-4-il]piridina, vi) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-etil-1 H-imidazol-4- T y iljpiridina, vii) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-amino-1 H-imidazol-4-il]piridina, viii) 2-[5- (3,5-dimetilfenil)-2-isopropit-1 H-imidazol-4-il]piridina, ix) 2-[5-(3,5-dimetilfeníl)- 15 2-propil-1H-imidazol-4-il]piridina, x) 2-[5-(3,5-dtmetilfenil)-2-carboxamida-1H- imidazol-4-íl]piridina, xi) 2-[5-(3,5-dimetilfenil)-2-ciano-1 H-imidazol-4-lo] piridina, ó xií) 2-[5-(3,5-dimetiífenil)-2-metoximetil-1 H-ímidazol-4-ilo]piridina. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o 20 más sustituyentes que se*seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C1-6, alquiltio de C1-6 y ciano; o R1 es fenilo o piridito fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 eslabones en el cual dicho anillo cíclico contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, que se seleccionan en forma independiente de N, O y S, y está sustituido opcionalmente con =O 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R2 está colocado en la posición orto con respecto al nitrógeno del anillo de pipdilo. 4 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 es alquilo de • C1-6 o (CH2)pNHCOR7 en el cual R7 es alquilo de C?-7, o arito, heteroarílo, aplalquilo de Ci-ß o heteroarilalquilo de Ci-ß sustituidos opcionalmente. 10 5 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Río es hidrógeno. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , como el definido en cualquiera dé los ejemplos 1 a 71, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15 7 '.- Una composición farmacéutica caracterizada además porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, pero sin las condiciones iv) a xii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 20 8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, pero sin las condiciones i) a xii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir ia ruta de señalizadón de TGF-ß en mamíferos. 9.- El uso de un compuesto como el que se re ama en cualquiera de las reivindicadones 1 a 6, pero sin las condiciones i) a xí? * o¡ una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar una enfermedad que se selecciona de enfermedad 5 renal crónica, enfermedad renal aguda, curación de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad de riñon, insuficiencia cardiaca congestiva, úlceras, • trastornos oculares, lesiones de la córnea, nefropatía diabética, función neurotógica dificultada, enfermedad de Alzheímer, condiciones tróficas, aterosclerosis, adhesiones peritoneal y sub-dérmica, cualquier enfermedad en ^ 10 la cual la fibrosis sea un componente principal, y restenosis, en un mamífero. - IO.- El uso de un compuesto como el que se reclama en S cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, pero sin las condiciones i) a xii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir la formación de matriz en mamíferos. 15
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