CZ20022852A3 - Pyridinylimidazoly - Google Patents
Pyridinylimidazoly Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022852A3 CZ20022852A3 CZ20022852A CZ20022852A CZ20022852A3 CZ 20022852 A3 CZ20022852 A3 CZ 20022852A3 CZ 20022852 A CZ20022852 A CZ 20022852A CZ 20022852 A CZ20022852 A CZ 20022852A CZ 20022852 A3 CZ20022852 A3 CZ 20022852A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- imidazol
- pyridine
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká pyridylem substituovaných imidazolů, které jsou inhibitory transformačního růstového faktoru signální cesty („TGF)-£, zvláště fosforylace smad2 nebo smad3 receptorem typu I neboli aktivitu podobné kinázy („ALK)-5, způsobů jejich přípravy a jejich použití v medicíně, zvláště při léčení a prevenci stavu onemocnění zprostředkovaného touto
-4 cestou.
Dosavadní stav techniky
TGF-βΙ je prototypovým členem rodiny cytokinů zahrnující TGF-ps, aktiviny, inhibiny, kostní morfogenetické proteiny a
Míilerianovu inhibující prostřednictvím rodiny substanci, které signalizují jednoduchých transmembránových receptorů serin/threonin kinázy. Tyto receptory mohou být rozděleny do dvou tříd, receptory typu I neboli aktivinu podobné kinázy (ALK) a receptory typu II. Receptory ALK se odlišují od receptorů typu II v tom, že receptory ALK (a) postrádají na serin/threonin bohaté nitrobuněčné zakončení, (b) obsahují domény serin/threonin kinázy, které jsou mezi receptory typu I velmi homologické, a (c) sdílejí společný motiv sekvence nazývaný doména GS, která se skládá z oblasti bohaté na glycin a zbytků šeřinu. Doména GS je n.a amino terminálním konci domény nitrobuněčné kinázy a je rozhodující pro aktivaci typem II receptorů. Několik studií ukázalo, že signální TGF-β vyžaduje receptory jak ALK, tak typu II. Zvláště receptor typu II fosforyluje doménu GS receptorů typu I pro TGF-β, ALK5, za přítomnosti TGF-β. ALK5 naopak fosforyluje cytoplasmické proteiny smad2 a smad3 na dvou ♦ · ·· ♦ 99 « 99 9999 · 9999 99 9
9*9» 999 9 9 · · 99 9 »999
999 99 99 999 9« 99 koncových karboxyskupinách šeřinu. Obecně se věří, že u mnoha druhů, řídí receptory typu II proliferaci buněk a receptory typu I řídí tvorbu základní hmoty. Proto výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou selektivními v tom, že inhibují receptor typu I a tak produkci základní hmoty a ne receptorem typu II zprostředkovanou proliferaci.
Aktivace osy TGF-βΙ a rozšiřování mimobuněčné základní hmoty jsou prvotními a trvalými přispěvateli k vývoji a progresi chronické nemoci ledvin a nemoci vaskulárního systému. Border W. A., Noble N. A., N. Engl. J. Med., 331 (19), 1286 až 1292 (10. listopadu 1994). Dále TGF-βΙ hraje roli při tvorbě fibronektínového a plasminogenového aktivátoru inhibitoru-1, složky sklerotických usazenin, prostřednictvím účinku fosforylace smad3 TGF-βΙ receptorem ALK5. Zhang Y., Feng X. H., Derynck R., Nátuře, 394 (6696) , 909 až 913 (27.
srpna 1998); Usui T., Takase M., Kaji Y., Suzuki K., Ishida K., Tsuru T., Miyata K., Kawabata M., Yamashita H., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 39 (11), 1981 až 1989 (říjen 1998).
Progresivní fíbróza v ledvinách a kardiovaskulárním systému je hlavní příčinou utrpení a smrti a je důležitým přispěvatelem k nákladům na zdravotní péči. TGF-βΙ byla zjištěna při mnoha fibrotických poruchách ledvin, Border W. A., Noble N. A., N. Engl. J. Med., 331 (19), 1286 až 1292 (10. listopadu 1994) . TGF-βΙ je zvýšený při akutních a chronických glomerulonefritidách, Yoshioka K., Takemura T., Murakami K., Okada M., Hino S., Miyamoto H., Maki S., Lab. Invest., 68 (2), 154 až 163 (únor 1993), diabetické nefropatii, Yamamoto T., Nakamura T., Noble N. A., Ruoslahti E., Border W. A., PNAS, 90, 1814 až 1818 (1993), odmítnutí štěpu, HIV nefropatii a angiotensinem vyvolané nefropatii, Border W. A., Noble N. A., N. Engl. J. Med., 331 (19), 1286 až 1292 (10. listopadu 1994).
Při těchto onemocněních se hladiny exprese TGF-βΙ shodují s tvorbou mimobuněčné základní hmoty. Tři řady důkazů naznačují příčinnou souvislost mezi TGF-βΙ a tvorbou základní hmoty. Za prvé mohou být indukovány normální glomerula, mesangiální buňky a nerenální buňky tak, že produkují protein základní mimobuněčné hmoty a inhibují aktivitu proteázy pomocí exogenní TGF-βΙ in vitro. Za druhé neutralizování protilátek proti TGF-βΙ může předejít akumulaci mimobuněčné základní hmoty v nefritických krysách. Za třetí, TGF-βΙ transgenní myši g
nebo in vivo transfekce genu TGF-βΙ do normálních krysích ledvin má za následek rychlý vývoj glomerulosklerózy. Kopp J. B., Factor V. M., Mozes M., Nagy P., Sanderson N., Bottinger E. P., Klotman P. E., Thorgeirsson S. S., Lab. Invest., 74. (6) , 991 až 1003 (červen 1996) . Tudíž inhibice aktivity TGF-βΙ je označována jako léčebný zákrok při chronické nemoci ledvin.
TGF-βΙ a jeho receptory jsou zvýšené v poškozených krevních cévách a jsou zjištěny při tvorbě nové vnitřní vrstvy cévní stěny, které následuje po balónové angioplastice, Saltis J., Agrotis A., Bobik A., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 23. (3) , 193 až 200 (březen 1996) . Navíc je TGF-βΙ silným stimulátorem in vitro migrace buňky hladkého svalu („SMC) a migrace SMC v stěně tepny je přispívajícím faktorem při patogenezi aterosklerózy a restenózy. Mimoto při analýze více proměnných u produktů endotheliální buňky na celkový cholesterol, koreluje TGF-β receptor ALK5 s celkovým cholesterolem (P<0,001), Blann A. D., Wang J. Μ. , Wilson P. B., Kumar S., Atherosclerosis, 120 (1-2) , 221 až 226 (únor 1996) . Dále ještě SMC pocházející z lidské atherosklerotické léze má zvýšený poměr receptoru ALK5/ TGF-β typu II. Protože TGF-βΙ je ve fibroproliferativních vaskulárních lézích nadměrně exprivován, je receptorem variovaným buňkám dovoleno růst pomalu, ale neřízeným způsobem, za nadměrné produkce • A • · · AAAA A A A • 9 9 9 9 A A * • 9 9 9 A 9999 9 • 99 «I 9 999· ··· ·· ·· ··· 99 99 složek mimobuněčné základní hmoty, McCaffrey T. A., Consigli S., Du B., Falcone D. J., Sanborn T. A., Spokojný A. Μ. , Bush H. L. Jr., J. Clin. Invest., 96 (6), 2667 až 2675 (prosinec 1995) . TGF-βΙ byl immunologicky umístěn do nepěnových makrofágů v atherosklerotických lezích, kde dochází k aktivní syntéze základní hmoty, což naznačuje, že nepěnové makrofágy se mohou účastnit při regulaci exprese genu základní hmoty při atherosklerotické přeměně prostřednictvím mechanismu závislého na TGF-β. Tudíž inhibiční působení TGF-βΙ na ALK5 se také indikuje při atheroskleróze a restenóze.
TGF-β se také indikuje při léčbě poranění. Neutralizační protilátky proti TGF-βΙ jsou používány v řadě modelů pro vysvětlení, že inhibice signálního TGF-βΙ je prospěšná při obnovování funkce po poranění omezením nadměrné vzniku jizvy během procesu hojení. Například, neutralizační protilátky proti TGF-βΙ a TGF-βζ snižují tvorbu jizvy a zlepšují cytoarchitekturu nově vytvářené pokožky pomocí snížení počtu monocytů a makrofágů, stejně jako snížením ukládání dermálního fibronektinu a kolagenu u krys, Shah M., J. Cell. Sci., 108, 985 až 1002 (1995). Mimoto protilátky TGF-β také zlepšují hojení poranění rohovky u králíků, Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 17, 736 až 747 (1998) a urychlují hojení poranění způsobeného žaludečními vředy u krys, Ernst H., Gut, 39, 172 až 175 (1996). Tyto údaje silně naznačují, že omezení aktivity TGF-β může být v mnoha tkáních prospěšné a naznačuje, že jakékoliv onemocnění s chronicky zvýšeným TGF-β může mít prospěch z inhibice signálních cest smad2 a smad 3.
TGF-β se také implikuje při peritoneálních adhezích, Saed G. M. a kol., Wound Repair Regeneration, 1_ (6J , 504 až 510 (listopad-prosinec 1999). Proto inhibitory ALK5 jsou užitečné při prevenci peritoneálně a subdermálně fibrotických adhezí, které následují po churirgických zákrocích.
Protilátky TGF-βΙ zabraňují růstu transplantovaného ledvinového nádoru u lysé myši, prostřednictvím toho, co je považováno za antiangiogenní mechanismus, Ananth S. a kol., Journal of the American Society of Nephrology Abstracts,
433 A (abstrakt). Zatímco nádor samotný nereaguje na TGF-β, okolní tkáň reaguje a podporuje růst nádoru neovaskularizací TGF-β secerujícího nádoru. Tudíž antagonismus cesty TGF-β zabrání růstu metastáz a sníží rakovinnou zátěž.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 5 (6), 543 (1995) popisují 2-[5-(2-methylfenyl)-2-propyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin jako inhibitor žaludeční H+/K+ ATPázy.
DE 2 221 546 popisuje následující sloučeniny jako protizánětlivá, analgetická nebo atipyretická činidla:
2-[2-(1,1-dimethylethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-4-yl]pyridin a 2-[2-(1,1-dimethylethyl)-5-fenyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin.
Japonský patent č. 09124640 popisuje následující sloučeniny jako agrochemické fungicidy:
2-[5-(3,5-dichlorfenyl)-2-methyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin,
2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-methyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin,
2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-ethyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin,
2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-amino-lH-imidazol-4-yl]pyridin,
2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-isopropyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin, 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-propyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin a 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-karboxamid-lH-imidazol-4-yl]pyridin.
• ···· ·· · *· ···· • » · · ··· » · · • · »?«··· • ···· ···· · • · · · · · * · » · •·« ·· ·· ··· ·· ··
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní nalezeno, že třída 2-pyridylem substituovaných imidazolů obecného vzorce (I), funguje jako silné a selektivní nepeptidové inhibitory ALK5 kinázy a proto je užitečná při léčení a prevenci různých stavů nemocí zprostředkovaných ALK5 kinázovým mechanismem, jako je chronické onemocnění ledvin, akutní onemocnění ledvin, hojení nemoc ledvin, městnavé oční poruchy, poškození rohovky, narušené neurologické funkce, poranění, artritida, osteoporézaselhání srdce, vředy, diabetická nefropatie, Alzheimerova nemoc, atheroskleróza, stavy, trofické peritoneální a subdermální adheze, jakékoliv onemocnění, ve kterém je hlavní složkou fibróza, včetně, ale bez omezení na ně, fibrózy plic a fibrózy jater, a restenózy.
Podle tohoto vynálezu je poskytována sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
ve kterém
Ri je naftyl, anthracenyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými
W ze skupiny, která se skládá z halogenu, Ci-ealkoxyskupiny, Ci-6alkylthioskupiny, Ci-6alkylové skupiny, Ci-6halogenalkylové skupiny, skupiny 0-(CH2)m-Ph, O-(CH2)m-Ph, kyanoskupiny, fenylové skupiny a skupiny CO2R, ve které R je vodík nebo Ci-6alkyl a m je 0 až 3; nebo Ri je fenyl nebo pyridyl kondenzovaný • '·»··· ···· • · · ··· · · «·· · * ·· * · · ·· s aromatickým nebo nearomatickým cyklickým kruhem o 5 až 7 členech, ve kterém uvedený cyklický kruh popřípadě obsahuje až do tří heteroatomů, nezávisle vybraných z N, 0 a S, a je popřípadě substituovaný skupinou =0;
R2 představuje vodík, Ci-6alkylovou skupinu, Ci-6-alkoxyskupinu, fenylovou skupinu, Ci-6halogenalkylovou skupinu, halogen, skupinu NH2, skupinu NH-Ci-6alkylovou nebo NH(CH2)n-Ph, ve které n je 0 až 3;
R3 představuje Ci-6alkylovou skupinu, skupinu -(CH2)p-CN,
- (CH2)P-COOH, - (CH2)P-CONHR4R5, - (CH2) P-COR4,
- (CH2) q(0Rs)2, -{CH2)p-OR4, - (CH2) q-CH=CH-CN,
- (CH2) q-CH=CH-CO2H, - <CH2) P-CH=CH-CONHR4R5,
- (CH2) pNHCOR? nebo - (CH2) pNR8Rs;
R4 a Rs jsou nezávisle vodík nebo Ci-ealkyl;
R6 je Ci-ealkyl;
R7 je Ci-7alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, arylCi-salkyl nebo heteroarylCi-6alkyl;
Rs a R9 jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci-6alkylu, arylu a arylCi-6alkylu;
je 0 až 4;
q je 1 až 4;
jeden z Xi a X2 je N a druhý je NR10; a • · · ·
Rio je vodík, Ci-6alkyl nebo C3-7cykloalkyl;
za předpokladu, že sloučeninou není:
i) 2-[5-(2-methylfenyl)-2-propyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin, ii) 2- [2- (1,1-dimethylethyl) -5- (4-met.hoxyfenyl) -1H-imidazol-4-yl]pyridin, iii) 2-[2-(1,1-dimethylethyl)-5-fenyl-lH-imidazol-4-yl]Pyridin, iv) 2-[5-(3,5-dichlorfenyl)-2-methyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin,
v) ' 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-methyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin, vi) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-ethyl-lH-imídazol-4-yl]pyridin, vii) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-amino-lH-imidazol-4-yl]pyridin, viii) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-isopropyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin, ix) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-propyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin nebo
x) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-karboxamid-lH-ímidazol-4-yl]-pyridin.
Jak se používá zde, dvojná vazba naznačená čárkovaně v obecném vzorci (I) , představuje možné tautomerní kruhové formy sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu, w přičemž dvojná vazba vede k nesubstituovanému dusíku.
Ve výhodné skupině sloučenin, Ri je popřípadě substituovaný naftyl nebo fenyl. Výhodně Ri je fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která se skládá z halogenu, Ci-6alkoxyskupiny, Ci-e-
alkylthioskupiny a fenylu; výhodněji Ri je fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která se skládá z halogenu, Ci-6alkoxyskupiny, Ci-6~ alkylthioskupiny a kyanoskupiny; nebo Ri je fenyl nebo pyridyl (zejména fenyl) kondenzovaný s aromatickým nebo nearomatickým cyklickým kruhem o 5 až 7 členech, ve kterém uvedený cyklický kruh popřípadě obsahuje až do tří heteroatomů, nezávisle vybraných zN, OaSaje popřípadě substituovaný skupinou =0; například Ri představuje benzo[1.3]dioxolyl, 2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinoxalinyl, benzo[1.2.5]oxadiazolyl, benzo[1.2.5]thiadiazolyl, [1.2.4]triazolo[1,5-a]pyridyl, dihydrobenzofuranyl, benzo[l.4]oxazinyl-3-on nebo benzoxazolyl-2-on.
Výhodně R2 je jiný než vodík. Když R2 je jiný než vodík, je výhodně umístěn v pozici ortho k dusíku pyridylového kruhu.
Výhodně R3 je Ci-6alkyl nebo - (CH2)PNHCOR7, ve kterém R7 je Ci-7alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, arylCi-6alkyl nebo heteroarylCi-6alkyl.
Výhodně jeden z Xi a X2 je N a druhý je NR10, ve kterém R10 je vodík nebo Ci-ealkyl.
R10 je výhodně vodík.
Sloučeniny pro použití při způsobech podle tohoto M vynálezu výhodně mají molekulovou hmotnost menší než 800, výhodněji menší než 600.
Specifické sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mohou být zmíněny, zahrnují sloučeniny popsané v příkladech.
44··· 9 4 4 ·· * · 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 444
4444 4444 4
444 44 4 4444
444 44 44 44« «4 44
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuji, ale nejsou na ně omezeny, soli s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochlorid, sulfát, fosfát, difosfát, hydrobromid a nitrát nebo soli s organickými kyselinami, jako jsou malát, maleát, fumarát, tartarát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, palmitát, salicylát a stearát.
Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být krystalizovány nebo rekrystalizovány z rozpouštědel, jako jsou vodná nebo organická rozpouštědla. V takových případech mohou být vytvořeny solváty. Tento vynález zahrnuje do svého rozsahu stechiometrické solváty včetně hydrátů stejně jako sloučeniny obsahující proměnná množství vody, které mohou být připraveny způsobem jako je lyofilizace.
Jisté sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve formě optických isomerů např. diastereoisomerů a směsí isomerů ve všech poměrech, např. racemických směsí. Tento vynález zahrnuje všechny takové formy, zvláště čisté isomerní formy. Různé isomerní formy mohou být odděleny nebo štěpeny jedna od druhé pomocí běžných způsobů nebo jakýkoliv daný isomer může být získán pomocí běžných způsobů syntézy nebo pomocí stereospecifických nebo asymetrických syntéz.
Jelikož sloučeniny obecného vzorce (I) jsou zamýšleny pro použití ve farmaceutických prostředcích, je snadno * pochopitelné, že jsou každá výhodně poskytována v podstatě čisté formě, například v nejméně 60% čistotě, vhodněji nejméně 75% čistotě a výhodně nejméně 85%, zvláště nejméně 98% čistotě (% jsou vztažena na hmotnost hmotnostního základu). Nečisté přípravky sloučenin mohou být použity pro přípravu čistějších forem používaných ve farmaceutických prostředcích, přičemž • · ··· ·· 4 ·· ···· • · · ♦ · · · · · · • · · · · · · · • ♦ · · · «··* 4 e · · 9 4 · ··»· ··· 44 44 499 44 99 tyto méně čisté přípravky sloučenin by měly obsahovat nejméně 1 %, vhodněji nejméně 5 % a výhodně nejméně 10 % sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
Výrazy „Ci-6alkyl a „Ci-7alkyl, jak jsou používány zde zda samostatně či jako část větší skupiny, např. Ci-6alkoxyskupiny, znamenají přímý nebo rozvětvený řetězec radikálu o 1 až 6 a 1 až 7 atomech uhlíku, zahrnující, ale ne omezený na, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl a terc-butyl.
Ci-6halogenalkylové skupiny mohou obsahovat jeden nebo více atomů halogenu, zvláštní Ci-6halogenalkylovou skupinou, může být CF3.
Výraz „halogen, jak je zde používán, znamená radikály odvozené od prvků chloru, fluoru, jodu a bromu.
Výraz „C3-7cykloalkyl, jak je používán zde, znamená cyklické radikály o 3 až 7 atomech uhlíku, zahrnující, ale ne omezené na, cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Výraz „aryl, .jak ný substituovaný(é) kruh(y) nebo kruhové tricyklické systémy, naftylu.
je používán zde, znamená 5- až 14-člennebo nesubstituovaný(é) aromatický(é) systémy, které mohou obsahovat di- nebo včetně, ale ne omezené na, fenylu a
Výraz „inhibitor ALK5, jak je používán zde, znamená sloučeninu jinou než inhibiční smady, např. smad6 a smad7, které selektivně inhibují receptor ALK5 výhodně vůči receptorům p38 nebo typu II.
• · · »· · · · • 9 9 9 9 · «
9 9 9 99« 9 # .9 · 9 · 9**9 ··· 99 99 999 99 99
Výraz „stav nemoci zprostředkovaný ALK5, jak je používán zde, znamená jakýkoliv stav onemocnění, který je zprostředkován (nebo regulován) pomocí ALK5, například nemoc, která je regulována pomocí inhibice fosforylace smad2/3 v signální cestě TGF-βΙ.
Výraz „vředy, jak je používán zde, zhrnuje, ale není omezen na, diabetické vředy, chronické vředy, žaludeční vředy a vředy na dvanáctníku.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny v oboru známými způsoby ze známých nebo obchodně dostupných výchozích látek. Jestliže jsou výchozí látky nedostupné z obchodního zdroje, je jejich syntéza zde popsána nebo mohou být připraveny způsoby známými v oboru.
Zvláště sloučeniny obecného vzorce (I) , kde jeden z Xi a X2 je skupina NH, mohou být připraveny podle schématu 1. Keton může být oxidován na diketon pomocí HBr v DMSO. Tento diketon může potom být kondenzován s vhodně substituovaným aldehydem nebo chráněným derivátem aldehydu a octanem amonným za získání imidazolu podle způsobu vytyčeného v hlavních rysech ve WO 98/56788. Alternativně může být keton zpracován s dusitanem sodným v kyselině chlorovodíkové, což umožňuje získat a-oximinoketon, který potom může být kondenzován s vhodně substituovaným aldehydem nebo chráněným derivátem aldehydu a octanem amonným za získání N-hydroxyimidazolu. Zpracování této sloučeniny s triethylfosfitem umožňuje získat imidazol podle způsobu vytyčeného v hlavních rysech v US patentu č.
656 644.
• ·· 9 «··· • ♦ · 9 9 • · · · » ··· ·· ··
Schéma 1
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde jeden z Xi a X2 je skupina NH, mohou být také vyrobeny podle schématu 2. Vhodný bromid se kondenzuje s trimethylsilylacetylenem za použití katalýzy palladiem. Trimethylsilylová skupina může být odstraněna zpracováním s uhličitanem draselným a koncový acetylen kondenzován s 6-brom-2-methylpyridinem opět za použití katalýzy palladiem. Acetylen potom může být oxidován na diketon za použití chloridu palladnatého v DMSO. Příprava imidazolu se potom provádí s vhodným aldehydem jak je popsáno v schématu 1.
Schéma 2
R,Br
1) Pd°,TMS—===
2) KjCO3
PdClj,
DMSO
'0
Neselektivní alkylací imidazolového dusíku (použitím jednoho ze způsobů, který v hlavních rysech načrtnul Liverton N. J. a kol., J. Med. Chem., 42, 2180 až 2190 (1999)) sloučeninou obecného vzorce L-Rio, ve kterém L je odstupující skupina, např. halogen, sulfonát nebo zbytek trifluormethansulfonové kyseliny, se získají oba isomery sloučenin, kde Xi nebo X2 je skupina NR10, ve které R10 je jiný význam než vodík, přičemž isomery mohou být odděleny chromátografickými způsoby (schéma 3).
Schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 je -CH2NHCOR7, mohou být vyrobeny podle schématu 4. Vhodný dion je kondenzován s (1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acet« aldehydem a octanem amonným za vzniku imidazolu. Tento produkt je zpracován s hydrazinem pro odkrytí volných aminoskupin, které potom mohou být kondenzovány k vhodné karboxylové kyselině při použití standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby.
• · ··
Schéma 4
Η Ο.
octan amonný
hydrazin
>~Λ Λ
Η Κο
RyCOýd poly-DCC
HOBT
V průběhu syntézy sloučenin obecného vzorce (I) nestálé funkční skupiny v meziproduktních sloučeninách, např. hydroxy/skupiny, karboxyskupiny a aminoskupiny, mohou být chráněny. Obsáhlá diskuse o způsobech, při kterých různé nestálé funkční skupiny mohou být chráněny rozštěpení výsledných chráněných derivátů například v práci od Green T. W. a Wuts P. G
Groups in Organic Chemistry, Wiley-Interscience, New York, 2. vydání (1991) .
a způsoby pro jsou uvedeny M., Protective
Další podrobnosti pro přípravu sloučenin obecného vzorce ;i) se nalézají v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny jednotlivě nebo jako knihovny sloučenin, obsahující nejméně 2, například od 5 do 1000 sloučenin, a výhodněji od 10 do 100 • ·· · ·· · ti ···· • · · · · · · · ······· • · ♦ · · · · · · • · · · · · · · · · «·· ·· ·· ··· ·« ·· sloučenin obecného vzorce (I). Knihovny sloučenin obecného vzorce (I) mohou být připraveny pomocí kombinačního „rozděl a smíchej přístupu nebo pomocí vícestupňové paralelní syntézy využívající buď chemie v kapalné fázi nebo pevné fázi, způsoby známými osobě znalé oboru.
Tudíž podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytována knihovna sloučenin obsahující nejméně 2 sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceutické přijatelné soli.
Tento vynález dále poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), ale bez výhrad i) až x), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčení nemoci zprostředkované u savců receptorem ALK5.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčení nemoci zprostředkované u savců receptorem ALK5, zahrnující podávání savcům, kteří potřebují takové léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), ale bez výhrad i) až x) , nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Stavy onemocnění zprostředkovaného ALK5, zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, chronickou nemoc ledvin, akutní nemoc ledvin, hojení poranění, arthritidu, osteoporézu, nemoc ledvin, městnavé selhání srdce, vředy, oční poruchy, poškození rohovky, diabetickou nefropatii, poškození neurologické funkce, Alzheimerovu chorobu, trofické stavy, atherosklerózu, jakékoliv onemocnění, ve kterém je fibróza hlavní složkou, včetně, ale bez omezení na, peritoneální a subdermální adhezi, fibrózy plic a fibrózy jater, a restenózy.
Výrazem „léčení je míněna buď profylaktická nebo léčebná terapie.
·· ···· • · ·
Tento vynález dále poskytuje způsob inhibování signální cesty TGF-β u savců, například inhibování fosforylace smad2 nebo smad3 receptorem typu I neboli receptorem ALK5 aktivinu podobné kinázy, kterýžto způsob zahrnuje podávání savci, který potřebuje takové léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) , ale bez výhrad i) až x) , nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Tento vynález dále poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), ale bez výhrad i) až x) , nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro inhibování signální v
cesty TGF-β u savců.
Tento vynález dále poskytuje způsob inhibování vzniku základní hmoty u savců, například inhibicí fosforylace smad2 nebo smad3 receptorem typu I neboli ALK5 aktivinu podobné kinázy, kterýžto způsob zahrnuje podávání savci, který potřebuje takové léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), ale bez výhrad i) až x) , nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Tento vynález dále poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), ale bez výhrad i) až x), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro inhibování vzniku základní hmoty u savců.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky . přijatelné soli mohou být podávány v běžných dávkových formách připravených kombinováním sloučeniny obecného vzorce (I), ale bez výhrad i) až x) , se standardními farmaceutickými nosiči nebo ředidly podle konvenčních způsobů známých v oboru. Tyto způsoby mohou zahrnovat míchání, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek, jak to odpovídá požadované přípravě.
Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je poskytován farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I), ale bez výhrad iv) až x) , nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být utvářeny pro podávání jakýmkoliv způsobem, a zahrnují prostředky ve formě upravené pro orální, lokální nebo parenterální podávání savcům včetně lidí.
Prostředky mohou být utvářeny pro podávání jakýmkoliv způsobem. Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, krémů nebo kapalných přípravků, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.
Prostředky pro lokální podávání podle přítomného vynálezu, mohou být podávány jako například masti, krémy nebo pleťové vody, oční masti a oční nebo ušní kapky, napuštěné obvazy a aerosoly, a mohou obsahovat vhodné běžné přísady, jako jsou konzervační činidla, rozpouštědla pro napomáhání pronikání účinné látky a změkčovadla v mastích a krémech.
Prostředky mohou také obsahovat přijatelné běžné nosiče, jako jsou krémové nebo masťové základy, a ethanol nebo oleylalkohol pro pleťové vody. Takové nosiče mohou být přítomny od a-si—1 % až do asi 98 % prostředku. Obvykleji tvoří až do asi 80 % prostředku.
Tablety a kapsle pro orální podávání mohou být v presentační formě jednotkové dávky, a mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou pojivá, například sirup, arabská guma, ► · ···· želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací mazadla, například stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; činidla usnadňující rozpad, například bramborový škrob; nebo přijatelná smáčecí činidla, jako jsou laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potaženy podle způsobů dobře známých v normální farmaceutické praxi. Orální kapalinné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejnatých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být prezentovány jako suché produkty pro rekonstituci s vodou nebo vehikuly před použitím. Takové kapalné obsahovat běžné přísady, jako jsou činidla, například sorbitol, methylcelulóza, jinými vhodnými prostředky mohou suspenzační giukózový sirup, karboxymethylcelulóza, hydrogenované jedlé želatina, hydroxyethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo tuky, emulgační činidla, například lecithin, sorbitan-monooleát nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, olejnaté estery, jako jsou glycerin, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-para-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a jestliže je to vyžadováno běžné příchuti nebo barviva.
Čípky obsahují běžné čípkové základy, např. kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro parenterální podávání jsou tekuté formy jednotkových dávek připravovány za vehikula, přičemž je použití sloučeniny a sterilního upřednostňována voda. Sloučenina, v závislosti na vehikulu a použité koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce a filtračně • •44 «« · ·· ···· • · 4 ·· 4 '4 4
4*44 4444 4
444 44 4 4444 • 44 44 44 444 44 44 sterilizována před plněním do vhodné lékovky nebo ampule a neprodyšným uzavřením.
Výhodně, činidla jako jsou lokální anestetika, konzervační a pufrovací činidla, mohou být rozpuštěna ve vehikulu. K zvýšení stability, může být po naplnění do lékovky kompozice zmražena a voda odpařena za vakua. Suchý lyofilizovaný prášek se potom neprodyšně uzavře v lékovce a doprovodná lékovka vody pro injekce může být dodávána pro rekonstituci kapaliny před použitím. Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem, s tím rozdílem, že sloučenina je suspendována ve vehikulu místo rozpuštění, a sterilizace nemůže být dovršena pomocí filtrace. Sloučenina může být sterilizována vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně, povrchově aktivní činidlo nebo smáčecí činidlo je v kompozici obsaženo pro zajištění jednotné distribuce sloučeniny.
Kompozice mohou obsahovat od 0,1 % hmotnostního, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních, aktivní látky, v závislosti na způsobu podávání. Kde kompozice zahrnují jednotkové dávky, bude každá dávka výhodně obsahovat od 50 do 500 mg aktivní složky. Dávka jak je používána pro léčbu dospělých lidí se bude výhodně pohybovat v rozmezí od 100 do 3000 mg na den, například 1500 mg na den v závislosti na způsobu a frekvencí podávání. Taková dávka odpovídá od 1,5 do 50 mg/kg na den. Vhodně je dávka od 5 do 20 mg/kg na den.
Osoba znalá oboru rozpozná, že optimální množství a odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I), ale bez výhrad i) až χ) , bude určen povahou a rozsahem stavu, který má být léčen, formou, způsobem a místem podávání a zvláště savcem, který má být léčen, a taková optima mohou být ···· • o toto·· • to · r · · « ···· ···· · • •to ·· · ···· ··· ·· to· ··· ·· ·· stanovena běžnými způsoby. Osobou znalou oboru bude také oceněno, že optimální průběh léčení, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) , ale bez výhrad i) až χ) , podaných za den pro stanovený počet dní, může být zjištěn osobou znalou oboru za využití běžných zkoušek pro stanovení průběhu léčení.
Žádné toxické účinky nejsou zjištěny, když sloučenina obecného vzorce (I), ale bez výhrad i) až χ), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je podávána ve výše uvedeném rozsahu dávek.
Všechny publikace, včetně, ale ne omezené na, patentů a patentových přihlášek citovaných v tomto popisu, jsou zahrnuty formou odkazu, jako když každá jednotlivá publikace, která je specificky a jednotlivě označena jako zahrnutá formou odkazu zde, je zvažována ve svém plném rozsahu.
Následující příklady jsou konstruovány jako toliko ilustrativní a nejsou jakýmkoliv způsobem omezením rozsahu tohoto vynálezu. V příkladech je prováděna hmotnostní spektroskopie za použití přístroje Hitachi Perkin-Elmer RMU-6E s technikou chemické ionizace (Cl) nebo Micromass Platform II, což je přístroj s technikou ionizace rozptylem elektronů (ES).
Příklady provedení vynálezu
Popis 1
1-Benzo[1.3]dioxol-5-yl~2-(6-methylpyridin-2-yl)-ethan-1,2dion (Dl)
• · · · • ·
9. 9 9 9 9 • · Λ · «9 · ·
1-Benzo[1.3]dioxol-5-yl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)ethanon (3 g, 1,7 mmol) (připravený podle způsobu popsaného v US patentu č. 3 940 486) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (50 ml) a zahřívá se na 60 °C. Bromovodík (11,9 ml 48% roztoku ve vodě) se přidá po kapkách a reakční směs se při 60 °C míchá 3 hodiny. Zchlazená reakční směs se nalije do vody (100 ml) a pH se upraví na 8 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický produkt se extrahuje do ethyl-acetátu (3x100 ml), suší se (síranem hořečnatým) a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Sloučenina pojmenovaná v názvu se izoluje sloupcovou chromatografií na silikagelu, využívající ethyl-acetát jako eluční činidlo (2,35 g, 74 %) .
NMR (250 MHz, CDC13) δ: 2,51 (3H, s) , 6,08 (2H, s) , 6,86 (1H, d), 7,37 (1H, d) , 7,42 (1H, dd) , 7,46 (1H, d) , 7,78 (1H, dt), 7,97 (1H, d);
m/z (API+) : 270 (MH+) .
Popis 2
1-(6-Methylpyridin-2-yl)-2-chinoxalin-6-ylethan-l,2-dion-l-oxím (D2)
2-(6-Methylpyridin-2-yl)-l-chinoxalin-6-ylethanon (připravený podle způsobu popsaného v US patentu č. 3 940 486) (3,3 g, 12,5 mmol) se rozpustí v 5M roztoku chlorovodíku a zpracuje s roztokem dusitanu sodného (1,0 g, 14,5 mmol) a vody (10 ml) , zatímco se reakční směs živě míchá. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a potom se reakce zhasí chloridem amonným (40 ml) a pH se upraví na pH 8 2M roztokem hydroxidu sodného. Organický produkt se extrahuje do ethyl-acetátu (2x100 ml), suší se (síranem hořečnatým) • · · · « odpaří do sucha za sníženého tlaku. Sloučenina pojmenovaná v názvu se izoluje sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití stejného poměru ethyl-acetátu k petroletheru jako elučního činidla (3,1 g, 83 %) ;
m/z (API+) : 293 (MH+) .
Popis 3
1-(6-Methylpyridin-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)ethan-1,2-dion (D3)
2-(6-Methylpyridin-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanon (1,7 g) (připravený podle způsobu popsaného v US patentu č. 40 486) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (30 ml) a zahřeje se na 70 °C. 48% vodný bromovodík (7 ml) se přidá po kapkách a zahřívání pokračuje po další 3 hodiny. Na ochlazení se směs nalije na led, neutralizuje se pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se suší (síranem hořečnatým) a odpaří se ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v názvu jako žlutého oleje.
m/z (API+) : 256 (MH+) .
Popis 4
2-Amino-5-[2-terc-butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]fenol-hydrochlorid (D4)
Sloučenina z příkladu 71 vodné kyselině chlorovodíkové (2 g, 6 mmol) se rozpustí ve 2M (50 ml) . Po míchání při teplotě
místnosti po 2 hodiny se roztok odpaří ve vakuu za získání sloučeniny pojmenované v názvu jako žluté pevné látky, m/z (API+) 325.
Popis 5 n'—(5-Brom-2-aminopyridin)-N,N-dimethylformamidin (D5)
5-Brom-2-aminopyridin (9,8 g, 56,6 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v bezvodém DMF (20 ml) a bezvodém dimethylformamid-dimethylacetalu (20 ml) v argonové atmosféře. Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem při 130 °C 16 hodin, nechá se vychladnout a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný odparek se používá v dalším kroku bez čištění.
m/z [APCIMS]: 228,0/230,0 [M+H]+.
Popis 6
6-Brom-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pyridin (D6)
Br
Sloučenina z popisu 5 (16,2 g, asi 56,6 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v methanolu (90 ml) a pyridinu (10 ml) v argonové atmosféře a zchladí se na 0 °C. K této směsi se přidává za míchání hydroxylamin-O-sulfonová kyselina (7,3 g, 75,2 mmol, 1,3 ekv.) do vytvoření nachové suspenze. Ta se nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se 16 hodin. Po odpaření rozpouštědel se odparek suspenduje ve vodném hydrogenuhličitanu sodném (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x200 ml). Organická vrstva se potom promyje vodou a roztokem chloridu sodného (100 ml každého), suší se (síranem hořečnatým) a odpaří se rozpouštědlo. Čištění velmi rychlou • · *· chromatografií na oxidu křemičitém, eluce pomocí gradientového rozpouštědlového systému, nejprve od 2 : 1 petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C : ethyl-acetátu do 1 : 1 petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C : ethyl-acetátu, k získání produktu jako světle žluté pevné látky (5 g, 44,6 %) .
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 7,65 (1H, d) , 7,69 (1H, d) , 8,34 (1H, s), 8,77 (1H, s). m/z [APCIMS]: 198/200 [M+H]+.
Popis 7
6-Trimethylsilanylethynyl-[1.2.4]triazolo[1,5-a]-pyridin (D7)
SiMe3
Sloučenina z popisu 6 (5 g, 25,26 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v THF (50 ml) a roztokem se probublává po pět minut argon. K tomuto roztoku se přidá jodid měďnatý (0,46 g, 2,53 mmol, 0,1 ekv.), dichlorbistrifenylfosfin-palladium (0) (0,36 g, 0,51 mmol, 0,02 ekv.) a trimethylsílylacetylen (7,14 ml, 4,96 g, 50,52 mmol, 2 ekv.). Diisopropylamin (6,78 ml, 5,1 g, 50,52 mmol, 2 ekv.) se přidá do roztoku po kapkách a výsledná tmavě rudá suspenze se míchá pod argonovou atmosférou 24 hodin. Ta se potom filtruje přes rozsivkovou zeminu, promyje se přebytkem ethyl-acetátu a rozpouštědla se odpaří. Odparek se potom suspenduje ve vodě (200 ml), extrahuje ethyi-acetátem (2x200 ml) a organické vrstvy se spojí, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného (100 ml každého), suší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce pomocí 3 : 1 petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C : ethyl-acetátu za získání produktu jako světle žluté pevné látky (2,9 g, 53,3
%) · • · #· XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,28 (9H, s) , 7,54 (IH, d) , 7,69 (IH, d), 8,36 (IH, s), 8,72 (IH, s) , m/z [APCIMS]: 216 [M+H]+.
Popis 8
6-Ethynyl-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pyridin (D8)
Sloučenina z popisu 7 (2,9 g, 13,47 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v methanolu a do tohoto roztoku se přidá uhličitan draselný (5,6 g, 40,4 mmol, 3 ekv.). Suspenze se míchá 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se suspenduje ve vodě (100 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (2x100 ml) . Organické vrstvy se potom spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného (50 ml každého), suší se (síranem horečnatým) a rozpouštědlo se odpaří za získání světle oranžové pevné látky (1,8 g, 95 %) , která se používá v následující reakci bez dalšího čištění.
m/z [APCIMS]: 144,1 [M+H]+.
Popis 9
6-(6-Methylpyridin-2-ylethynyl)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pyridin (D9)
Sloučenina z popisu 8 (1,8 rozpustí v bezvodém THF (50 ml) atmosféře. Do tohoto roztoku g, 12,56 mmol, 1 ekv.) se a TMEDA (50 ml) v argonové přidá tetrakisse
4 · · ·4 9 4 4 4 9 4 | 4 4 | 44 9 9 | 4 44 4 • |
4 4 9 4 4 | 4 | 4 4 4 | « |
49 4 9 94 | 4 44 | • 4 | • 4 |
(trifenylfosfin)-palladium(0) (0,72 g, 0,63 mmol, 0,05 ekv.), joid měďnatý (0,24 g, 1,26 mmol, 0,1 ekv.) a 2-brom-6-methylpyridin (4,32 g, 25,12 mmol, 2 ekv.). Směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem při 60 °C 5 hodin, nechá se vychladnout a rozpouštědla se odpaří. Odparek se suspenduje v ethyl-acetátu a vodě (100 ml každého) filtruje se přes rozsivkovou zeminu a promyje se větším množstvím ethyl-acetátu (100 ml) . Vodná vrstva se promyje dalším ethyl-acetátem (50 ml) a organické vrstvy se spojí. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného (100 ml každého), suší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odpaří. Čištění velmi
rychlou chromatografií | na oxidu | křemičitém, | eluce ethyl- | -ace- |
tátem, čímž se získá | v názvu | pojmenovaná | sloučenina | jako |
světle žlutá pevná látka | (1 <3, 34 | %) · | ||
XH NMR (400 MHz, CDCI3) | 5: 2,61 | (3H, s), 7 | ,18 (1H, d), | 7,40 |
(1H, d), 7,63 (1H, t), | 7,68 (1H, | d), 7,76 ( | 1H, d) , 8,40 | (1H, |
s), 8,86 (1H, s), m/z [APCIMS]: 235 [M+H]+.
Popis 10
1-(6-Methylpyridin-2-yl)-2-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethan-1,2-dion (D10)
Směs acetylenu (0,200 g, 0,854 mmol, 1,0 ekv.) a chloridu paladnatého (0,015 g, 0,085 mmol, 0,1 ekv.) v bezvodém DMSO (4 ml) se zahřívá 5 hodin při 140 °C a potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidá se voda a ethyl-acetát a celý roztok se filtruje přes křemelinu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje větším množstvím ethyl-acetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného a
9 99
9 9 »9 9 9999
999 99 *9 999 99 ·* suší se (síranem hořečnatým). Odpaření, po kterém následuje sloupcová chromatografie na oxidu křemičitém, eluce s 50%petrol-EtOAc - EtOAc, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v názvu jako bílá pevná látka (0,090 g, 40 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,50 (3H, s) , 7,41 (1H, d) , 7,83 (1H, d) , 7,88 (1H, d) , 8,03 (1H, d) , 8,13 (1H, d) , 8,47 (1H, s), 9,11 (1H, s), m/z [ESMS]: 267,1 [M+H]+.
Popis 11
2-[2-terc-Butyl-5-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-3H-imidazol-4-yl]6-methylpyridin (Dli)
v dichlormethanu (19 ml). Dusičnan amonný (1,15 g, 14,3 mmol) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (4,05 ml, 28,7 mmol) se přidá a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin, po kterémžto čase se přidá větší množství dusičnanu amonného (575 mg, 7,1 mmol) a anhydridu kyseliny trifluoroctové (2,20 ml, 14,3 mmol). Po další 1 hodině zahřívání pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí, zředí se větším množstvím dichlormethanu a promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří se do sucha, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v názvu (3,3 g).
m/z [ESMS]: 367,2 [M+H]+.
Popis 12
2-[2-terc-Butyl-5-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)-3H-imidazol-4-yl]-6-methylpyridin (D12)
Sloučenina z popisu 11 (1,07 g, 2,9 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (15 ml). Přidá se chlorid lithný (370 mg, 8,8 mmol) a směs se zahřívá přes noc při 160 °C v argonové atmosféře. Na ochlazení se všechny těkavé látky odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi vodný chlorid amonný a ethylacetát. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v názvu (1,0 g) . m/z [ESMS]: 353,2 [M+H]+.
Popis 13
Ethylester kyseliny {4-[2-terc-butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]-2-nitrofenoxy}octové (D13)
Sloučenina z popisu 12 (770 mg, 2,2 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (10 ml). Přidá se ethyl-bromacetát (486 μΐ, 4,4 mmol) a uhličitan draselný (906 mg, 6,6 mmol) a směs se míchá přes noc při 60 °C v argonové atmosféře. Po zchlazení se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organická fáze se suší (síranem hořečnatým), odpaří se ve vakuu a odparek se podrobí sloupcové chromatografií s elucí 2 : 1 ethyl-acetát : hexan, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v názvu (465 mg).
m/z [ESMS]: 439,3 [M+H]+.
·· · · · ·
Příklad 1
2-[5-Benzo[1.3]dioxol-5-yl-2-(1,1-dimethoxymethyl)-3H-imidazol-4-yl]-6-methylpyridin
Sloučenina z popisu 1 (2 g, 7,4 mmol) se rozpustí v terc-butyl(methyl)etheru (20 ml) a zpracuje se s glyoxal-1,1-dimethylacetalem (2,6 ml
45í roztoku v terc-butyl(methyl)etheru). Přidá se octan amonný (1,49 g) v methanolu (10 ml) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Hodnota pH reakční směsi se upraví na pH 8 pomocí nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml) . Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (síranem hořečnatým) a odpaří do sucha za sníženého tlaku za získání sloučeniny pojmenované v názvu (2,4 g, 91 %) .
NMR (250 MHz, | CDC13) δ: | 2,53 (3H, | s) , | 3, | 43 | (6H, | s) , | 5,53 |
(1H, s), 5,99 (2H, | s), 6,84 | (1H, d, J | = 8 | Hz | ) , | 6, 96 | (1H, | d, J |
= 7 Hz) , 7,10 až | 7,13 (2H, | m) , 7,32 | (1H, | d, | J | = 8 | Hz) , | 7,45 |
(1H, t, J = 8 Hz),
NH nepozorováno, m/z (API+) : 354 (MH+)
Příklad 2
Ethylester kyseliny 4-benzo[1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-karboxylové
Připraví se ze sloučeniny z popisu 1 (0,3 g, 1,1 mmol) a ethyl-glyoxylátu (0,34 ml 50% roztoku v toluenu) podle způsobu z příkladu 1. Sloučenina pojmenovaná v názvu se izoluje pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití 1:9: 190 roztoku amoniak : methanol : dichlormethan jako elučního činidla (0, 089 g, 23 %) .
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s) , 4,48 (2H, q, J = 7 Hz), 6,01 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 až 7,13 (2H, m) , 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8 Hz),
NH nepozorováno, m/z (API+) : 352 (MH+) .
Příklad 3
Amid kyseliny 4-benzo[1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2~
-yl)-lH-imidazol-2-karboxylové
Sloučenina z příkladu 2 (0,2 g, 0,57 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml). Plynný amoniak se probublává roztokem (15 min) dokud se nenasytí. Reakční baňka se zazátkuje a nechá se stát 7 dní při teplotě místnosti před tím než se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Sloučenina pojmenovaná v názvu se izoluje pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití ethyl-acetátu jako elučního činidla (0,053 g, 29 %).
3Η NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,55 (3H, s) , 5,85 (1H, široký s) ,
6,02 (3H, m) , 6,88 (1H, d) , 7,00 až 7,12 (3H, m) , 7,28 (1H,
d) , 7,47 (1H, t), 11,25 (1H, široký s), m/z (API+) : 323 (MH+) .
Příklad 4
Methylester kyseliny 5-[4-[benzo[1.3)dioxol-5-yl-5-(6methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]pentanové
Sloučenina z popisu 1 (1,24 g, 4,6 mmol) se rozpustí v terc-butyl(methyl)etheru (50 ml) a zpracuje se s methylesterem semialdehydu kyseliny adipové (1 g, 6,9 mmol). Přidá se octan amonný (3,55 g) v methanolu (50 ml) a reakční směs se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného varu. Rozpouštědlo se odpaří z ochlazené reakční směsi za sníženého tlaku a odparek se dělí mezi hydroxid sodný (50 ml 2M roztoku ve vodě) a dichlormethan (100 ml) . Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se (síranem hořečnatým) a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Sloučenina pojmenovaná v názvu se izoluje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:9: 190 roztoku amoniak : methanol : dichlormethan jako elučního činidla (1,15 g, 63 %).
2H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,52 až 1,90 (4H, m) , 2,30 až 2,40
(2H, m) , | 2,54 | (3H, | s) , | 2,80 (2H, široký | t, J | = 7 | Hz) , | 3, | 67 |
(3H, S), | 5, 99 | (2H, | S) , | 6,84 (1H, d, J = 9 | Hz) , | 6, 92 | (1H, | d, | J |
= 8 Hz), | 7,08 | (1H, | S) , | 7,11 (1H, d, J = 8 | Hz), | 7,29 | (1H, | d, | J |
= 8 Hz), | 7,40 | (1H, | t, J | = 8 Hz), 10,17 (1H, | širo | ký s) | / |
m/z (API + ) : 394 (MH+) .
Příklad 5: Amid kyseliny 5-[4-[benzo[1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]pentanové
·* · to· ···· • · ·· ·· ·
Připraví se ze sloučeniny z příkladu 4 (1 g, 25 mmol) za použití způsobu z příkladu 3. Amid kyseliny 5-[4-[benzo[1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]pentanové se izoluje sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 1:9: 190 roztoku amoniak : methanol : dichlormethan jako elučního činidla (0,32 g, 33 %).
τΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,55 až 1,73 (4H, m) , 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s) , 2,76 (2H, t, J = 7 Hz), 5,46 (1H, široký s), 5,99 (2H, s), 6,32 (1H, široký s), 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7 Hz), 7,07 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8 Hz),
NH nepozorováno, m/z (API+) : 379 (MH+) .
Příklad 6
Aldehyd kyseliny 4-benzo[1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-ímidazol-2-karboxylové
Sloučenina z příkladu 1 (0,3 g, 0,85 mmol) se rozpustí v kyselině chlorovodíkové (20 ml 2M roztoku ve vodě) a 3 hodiny se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Ochlazený roztok se neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se suší (síranem hořečnatým) a sloučenina pojemnovaná v názvu se izoluje odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku (0,22 g, 84 %).
XH NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,53 (3H, s) , 6,03 (2H, široký s) ,
6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 až 7,15 (4H, m), 7,37
Hz), 7,50 (1H, t, J = 8 Hz), 9,76 (1H, s), (1H, d, J = • · m/z (API+) : 308 (MH+) .
Příklad 7
3-[4-Benzo [1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]akrylonitril
Sloučenina z příkladu 6 (0,76 g, 2,47 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) . Přidá se kyanmethyltrifenylfosfoniumchlorid (0,826 g, 2,47 mmol), po kterém následuje diísopropylethylamin (0,85 ml, 48,7 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se rozdělí mezi vodu (200 ml) a dichlormethan (100 ml). Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se (síranem hořečnatým) a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. 3-[4-Benzo[1.3]díoxol-5-yl-5-(6methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]akrylonitril se izoluje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:9: 190 roztoku amoniak : methanol : dichlormethan jako elučního činidla (0,33 g, 41 %).
m/z (API+) : 331 (MH+) .
Příklad 8 (E)-3-[4-Benzo[1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1Hímidazol-2-yl]akrylamid
0000
0000
0· 0 00 00 ·· · • · 00 0 0 0 ·
000 0 0 ··0 · • · · 00 0 00··
000 00 00 00· ·· «·
Sloučenina z příkladu Ί (0,22 g, 0,67 mmol) se rozpustí v terc-butanolu (50 ml) a zpracuje se s hydroxidem draselným (0,112 g, 2 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem 18 hodin před odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Sloučenina pojmenovaná v názvu se izoluje sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití ethyl-acetátu jako elučního činidla (0,03 g, 13 %).
7Η NMR (250 MHz, CDC13) δ: 2,60 (3H, s) , 5,68 (1H, široký s) , 5,90 (1H, d, J = 13 Hz), 5,99 (2H, s) , 6,29 (1H, široký s) , 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 13 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,33 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,40 až 7,72 (3H, m), m/z (API+) : 349 (MH+) .
Příklad 9
2-(5-Benzo[1.3]díoxol-5-yl-2-terc-butyl-3H-imídazol-4~yl)-6-methylpyridin
Sloučenina pojmenovaná v názvu (280 mg, 83 %) se připraví ze sloučeniny z popisu 1 (269 mg, 1 mmol) a pivalaldehydu (129 mg, 1,5 mmol) podle popisu v příkladu 4 a izoluje se jako bílá pěna po chromarografii na silikagelu za použití ethyl-acetátu v petroletheru s teplotou varu 60 až 80 °C jako elučního činidla.
''H NMR (hydrochloridové soli, 250 MHz, CD3OD) δ: 1,32 (9H, s) ,
2,48 (3H, s), 5,79 (2H, s), 6,68 až 6,78 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), m/z (API+) : 336 (MH+) .
9···
9« 999«
9 9 9 • «99
9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 99 9« 99
Příklad 10
6-[2-Ethyl-5-{6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]chinoxalin
Sloučenina z popisu 2 (5 g, 1,71 mmol) se rozpustí v kyselině octové (50 ml) a zpracuje se s octanem amonným (2,64 g, 34,3 mmol) a propionaldehydem (0,12 ml, 1,71 mmol) a zahřívá se 30 minut při 100 °C. Hodnota pH ochlazené reakční směsi se při 0 °C upraví na pH 8 2M roztokem hydroxidu sodného. Organické produkty se extrahují do dichlormethanu (2x100 ml), suší se (síranem hořečnatým) a odpaří se, do sucha za sníženého tlaku, m/z (API+) : 332 (MH+) . Surový 2-ethyl-5-(6methylpyridin-2-yl)-4-chinoxalin-6-ylimidazol-l-ol (518 mg, 1,56 mmol) se rozpustí v DMF, zpracuje s triethylfosfitem (0,83 ml, 4,68 mmol) a míchá 5 hodin při 130 °C. DMF se odpaří za sníženého tlaku a produkt se dělí mezi ethyl-acetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organický produkt se suší (síranem hořečnatým) a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Sloučenina pojmenovaná v názvu se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluovaným 5 % methanolu v dichlormethanu (300 mg,
%) .
*Η NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,56 (3H,
s), 2,89 (2H, g, J = 7,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39 až 7,48 (2H, m), 8,12 (2H, s), 8,40 (1H, s), 8,82 až 8,85 (2H,
m),
NH nepozorováno, m/z (API+) : 316 (MH+) .
Příklad 11
6-[2-Ethyl-3-methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl]chinoxalin
Sloučenina z příkladu 10 (100 mg, 0,32 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml), ochladí na 0 °C a zpracuje s natrium-bis(trimethylsilyl)amidem (0,35 ml, 0,35 mmol) a míchá se při této teplotě 15 minut před přidáním jodmethanu (30 μΐ, 0,48 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu, potom se produkt zředí vodou a extrahuje do dichlormethanu (2x100 ml) . Organický produkt se suší (síranem hořečnatým) a odpaří do sucha za sníženého tlaku (55 mg, 52 %) .
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,26 až 1,29 (3H, m) , 2,15 (3H, s) , 7,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,38 (3H, s) , 6,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,17 až 7,28 (2H, m), 7,63 až 7,68 (1H, m), 7,92 až 7,97 (2H, m), 8,72 (2H, s), m/z (API+) : 330 (MH+) .
Příklad 12
6-[2-Isopropyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]chinoxalin · · 4
4 4 4 4 ·· » ·* » · · · · · · «4 4 • 4 · · 4 · 4 · • · · · · 4 · 4 · 9 • 44 · · 4 · 4 4 4
4·4 · · 94 444 » · 44
Připraví se ze sloučeniny z popisu 2 a isobutyraldehydu podle způsobu z příkladu 10.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,38 až 1,41 (6H, m), 2,50 (3H, s),
3,18 (IH, m) , 7,35 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,30 až 7,45 (2H, m) , 8,13 (2H, s), 8,40 (IH, s), 8,81 až 8,84 (2H, m),
NH nepozorováno, m/z (API+) : 330 (MH+) .
Příklad 13
6-[2-Isopropyl-3-methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl]chinoxalin
Připraví se ze sloučeniny z příkladu 12 podle způsobu z příkladu 11.
XH NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,31 (6H, d, J = 7,5 Hz), 2,12 (3H, s), 3,42 (3H, s) , 3,02 (IH, m) , 6,74 (IH, t, J = 5 Hz), 7,28 až 7,29 (2H, m) , 7,65 až 7,69 (IH, m) , 7,92 až 7,98 (2H, m) ,
8,73 (2H, s), m/z (API+) : 334 (MH+) .
Příklad 14
6-[2-Methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]chinoxalin
• · · · · 4·· • · · · » r 4 · · « • · r. · · · ·«·· • ·· · · 4· · ·· · · «·
Připraví se ze sloučeniny z popisu 2 a acetaldehydu podle způsobu z příkladu 10.
XH NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,67 (3H, s) , 2,81 (3Η, s) , 7,49 (2Η, t, J = 8,0 Hz), 7,86 až 8,00 (2H, m) , 8,24 (1H, d, J =
8,75 Hz), 8,37 ( 1H, s) , 8,99 (2H, s) ,
NH nepozorováno, m/z (API+) : 302 (MH+) .
Příklad 15
6-[2,3-Dimethyl-5-(6-methylpyridin-2yl)-3H-imidazol-4-yl]chinoxalin
Připraví se ze sloučeniny z příkladu 14 podle způsobu z příkladu 11.
XH NMR (250 MHz, CDCIs) δ: 2,32 (3H, s) , 2,57 (3H, s), 3,52 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, s) , 7,36 až 7,45 (1H, m) , 7,79 až 7,83 (1H, m) , 8,11 (2H, d, J = 10 Hz), 8,89 (2H, s), m/z (API+) : 316 (MH+) .
Příklad 16
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]chinoxalin
• · ·
Připraví se ze sloučeniny z popisu
a pivalaldehydu podle způsobu z příkladu 10.
γΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,43 (9H, s) , 2,78 (3H, s) , 6,97 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31 (1H, s) , 7,42 (1H, t, J = 7,5 Hz)', 8,09 až 8,18 (2H, m), 8,40 (1H, s), 8,82 až 8,87 (2H, m) ,
NH nepozorováno, m/z [ESMS]: 344,2 [M+H]+.
Příklad 17
2-[terc-Butyl-5-(4-methoxyfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-6-methylpyridin
Připraví se ze sloučeniny z popisu 3 a pivalaldehydu podle způsobu z příkladu 4.
H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,41 (9H, s) , 2,42 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,91 (3H, m) , 7,17 (1H, d) , 7,42 (1H, t) , 7,51 (2H, m) ,
NH nepozorováno, m/z (API+) : 322 (MH+) .
Příklad 18
2-[Methyl-5-(4-methoxyfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-6-methylpyridin
Sloučenina z popisu 3 (250 mg, 0,1 mmol) se rozpustí v terc-butyl (methyl) etheru (20 ml) a methanolu (5 ml) . Přidá se acetaldehyd (2 ml) a směs se pod zpětným chladičem zahřívá • 9 · · • · « · I • 4 ·· přes noc. Další díly acetaldehydu (3x1 ml) se přidají v 2., 4. a 6. hodinu. Na ochlazení se reakční směs zředí ethyl-acetátem a promyje postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší (síranem sodným) a odpaří se ve vakuu, čímž se získá hnědý olej, který se podrobí bezvodé mžikové chromatografii na silikagelu, eluuje 5% methanolem v dichlormethanu, k získání světle žlutého oleje.
2Η NMR (250 MHz, CDC13) δ: 2,43 (3H, s) , 2,51 (3H, s) , 3,84 (3H, s), 6,92 (3H, m) , 7,27 (1H, d) , 7,38 (1H, t) , 7,52 (2H, m) ,
NH nepozorováno, m/z (API+) : 322 (MH+) .
Příklad 19
7-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on
K roztoku sloučeniny z popisu 4 (30 mg, 0,084 mmol, 1 ekv.) v bezvodém DMF (0,5 ml) se v argonové atmosféře při teplotě místnosti přidá chloracetylchlorid (10 mg, 0,092 mmol, 7,5 pl, 1,1 ekv.). Po částech se přidá uhličitan draselný (46 mg, 0,334 mmol, 4,0 ekv.) a výsledná směs se míchá 16 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (10 ml) a extrahuje EtOAc (2x10 ml). Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného (20 ml každého) a potom se suší (síranem hořečnatým) a rozpouštědla se odpaří. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém s elucí • 9 «9 9 ·« 9 «9 9999
9 9 9 9 9 9 9 *
9 999 9 9 9
9 9 49 9999 9 : 1 CH2CI2 : MeOH + 1 % Et3N se získá sloučenina pojmenovaná v názvu jako bělavá pevná látka.
XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1,52 (9H, S) , 2,67 (3H, s) , 4,63 (2H, s), 6,98 (1H, d) , 7,11 (1H, d) , 7,22 (1H, s) , 7,28 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,80 (1H, t), 10,98 (1H, široký s),
NH nepozorováno, m/z [ESMS]: 363,2 [M+H]+.
Příklad 20
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]-3H-benzoxazol-2-on
K míchanému roztoku sloučeniny z popisu 4 (40 mg, 0,111 mmol, 1,0 ekv.) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (20 mg, 0,123 mmol, 1,1 ekv.) v bezvodém DMF (1,1 ml) se v argonové atmosféře při teplotě místnosti přidá po kapkách triethylamin (56 mg, 77 μΐ, 5,0 ekv.). Výsledná směs se míchá 16 h při teplotě místnosti a potom se zředí vodou (10 ml) . Směs se extrahuje EtOAc (2x10 ml) a organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného (20 ml každého), potom se suší (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odpaří. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém s elucí 25 : 1 směsí CH2CI2 : MeOH + 1 % Et3N umožňuje získat sloučeninu pojmenovanou v názvu jako bělavou pevnou látku.
XH NMR (250 MHz, CD3OD ) δ: 1,34 (9H, s) , 2,41 (3H, s) , 6,94 (1H, d), 7,11 až 7,07 (2H, m) , 7,14 (1H, d) , 7,18 (1H, s) , 7,46 (1H, t),
NH nepozorováno, m/z [ESMS]: 349,2 [M+H]+.
• · • ·· ·
Příklad 21
7-[2-terc-Butyl~5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oxazin
K roztoku sloučeniny z příkladu 19 (19 mg, 0,052 mmol,
1,0 ekv.) ve bezvodém THF (0,75 ml) se v argonové atmosféře při teplotě místnosti přidá po kapkách roztok LiAlHé (262 μΐ IM roztoku v etheru, 0,262 mmol, 5,0 ekv.). Pozoruje se šumění, jak se vyvíjí vodík, a výsledná oranžová směs se při teplotě místnosti míchá 5 h. Přidá se methanol (1 ml) a reakční směs se živě míchá s nasyceným vodným roztokem vinanu sodno-draselného (30 ml) a EtOAc (30 ml) 2 hodiny. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného (30 ml každého), suší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědla se odpaří. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém s elucí 9 : 1 směsi CH2CI2 :
MeOH + 1 % Et3N dává sloučeninu pojmenovanou v názvu jako bělavou pevnou látku.
XH NMR (250 MHz, CD3OD ) S: 1,33 (9H, s) , 2,44 (3H, s), 3,24 (2H, t), 4,07 (2H, t) , 6,48 (1H, d) , 6,68 až 6,64 (2H, m) ,
6,99 (1H, d), 7,09 (1H, d) , 7,44 (1H, t) ,
NH nepozorováno, m/z [ESMS]: 349,3 [M+H]+.
Příklad 22
2-[4-Benzo[1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]methylamín
• to··· · · · • · to · to · ♦ • · · to to to · · « · · · ··· ·· ·· ···
3-[4-Benzo[1.3]dioxol-5-yl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]isoindol-1,3-dion (3g), který se připraví z Dl a .(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetaldehydu podle způsobu z příkladu 4, se rozpustí v ethanolu (200 ml) a zpracuje se s hydrazin-monohydrátem (2 ml) . Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 4 h, ochladí se, zpracuje se s acetonem pro zalití přebytečného hydrazonu a odpaří se do sucha. Odparek se potom vyjme do 2M kyseliny chlorovodíkové, neutralizuje se na pH 8 a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší (síranem hořečnatým), odpaří se ve vakuu a odparek se podrobí bezvodé mžikové chromatografii na silikagelu s elucí 90 : 9 : 1 směsi dichlormethan : methanol :
amoniak | o hustotě 0,88, | čímž se | získá | sloučenina | pojmenovaná |
v názvu | jako bělavá pevná | látka. | |||
rH NMR | (250 MHz, CDC13) | δ: 2,53 | (3H, | s), 4,05 (2H, s), 5,99 | |
(2H, s) | , 6,83 (1H, d, J | = 6 Hz), | 6, 94 | (1H, d, J = | 7 Hz), 7,08 |
(2H, m) | , 7,28 (1H, d, J = | 10 Hz) , | 7,41 | (1H, d, J = | 7 Hz) , |
NH nepozorováno, m/z (API+) 309.
Příklady 23 až 70
Zásobní roztoky 1-hydroxybenzotriazolu (700 mg v 35 ml) a sloučeniny z příkladu 22 (1,078 g v 35 ml) se spojí v DMF.
Přebytek N-cyklohexylkarbodiimidu a N-methylpolystyrenu se přidá do reakčního bloku Robbins FlexChem přes mělkou 96-jamkovou plotnu. Roztok l~hydroxybenztriazolu (3 ml, 0,075 mmol) se přidá do každé jamky a po něm následuje roztok
·*·· · » ♦ · · ··· 4 ♦ · · · · ' · ♦ · · «· ♦· · · A A * A · sloučeniny z příkladu 22 (0,5 ml, 0,05 mmol). Potom se přidají do jednotlivých jamek kyseliny (0,1 mmol v 0,5 ml DMF), blok se neprodyšně uzavře a protřepává se 60 hodin. Potom se přidá na pryskyřici vázaný isokyanát a protřepávání pokračuje 18 hodin následované přidáním Amberlyte IRA-93 a dalšími 18 hodinami protřepávání. Obsah jednotlivých jamek se potom filtruje a odpaří ve vakuu za získání kondenzovaných produktů.
Příklad | R | m/ z (API+) | Příklad | R | m/z (API+) |
23 | 471 | 47 | XMD-01 | 514 | |
24 | 4-methoxybenzyl | 456 | 48 | 3-thiofenyl | 419 |
25 | 4-dimethyl- aminobenzyl | 471 | 49 | 2-methoxy-4- -thiomethylfenyl | 490 |
26 | n-propyl | 379 | 50 | 6-methylpridin- -3-yl | 428 |
27 | n-heptyl | 436 | 51 | 6-chlorpyridin- -3-yl | 449 |
28 | 4-nitrobenzyl | 472 | 52 | 2,6-dimethoxy- pyridin-3-yl | 474 |
29 | cinnamyl | 439 | 53 | 2-naftyl | 464 |
30 | Ol | 500 | 54 | -6-0 | 490 |
31 | -CH2OPh | 443 | 55 | 3-bromfenyl | 492 |
32 | cyklohexyl | 419 | 56 | 2-chinolyl | 464 |
33 | - (CH2) 3-Ph | 456 | 57 | 2-pyrazinyl | 415 |
34 | benzyl | 427 | 58 | 4-pyridyl | 414 |
9*9 9 ·· 9999
9» 9
Pokračování tabulky
35 | xo | 478 | 59 | X | 466 |
36 | xw | 504 | 60 | rO | 417 |
37 | rC' | 518 | 61 | x> | 433 |
38 | 3-chlorbenzyl | 4 62 | 62 | 429 | |
39 | 4-fluorbenzyl | 445 | 63 | -(CH2)2-C(O)Ph | 469 |
40 | Me -co | 467 | 64 | xo | 469 |
41 | 4-fenoxyfenyl | 506 | 65 | -CHzSPh | 460 |
42 | 4-benzoylfenyl | 518 | 66 | 4-methoxyfenyl | 443 |
43 | 4-acetylfenyl | 455 | 67 | benzfuran-2-yl | 453 |
44 | 3-nitrofenyl | 458 | 68 | 4-trifluor- methylfenyl | 481 |
45 | 4-nitrofenyl | 458 | 69 | piperonyl | 457 |
46 | 3,5-dichlor- fenyl | 482 | 70 | 4-n-pentyloxy- fenyl | 500 |
Příklad 71
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin~2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzoxazol
Připraví se z l-benzoxalol-6-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)9 · ·
• * 9 | 9 9 9 9 9 | • 9 | ||
9 9 9 9 9 | 99 999 »9 | 9 9 | ||
ethan-1 | ,2-dion-2-oximu | (připraví se přes | oximketonový způsob | |
popsaný | v schématu 1) a | pivalaldehydu podle způsobu z | příkladu | |
10. | ||||
XH NMR | (250 MHz, CDCI3) | δ: 1,40 (9H, s), | 2,40 (3H, | s), 6,94 |
(1H, d, | J = 8 Hz), 7,19 | (1H, d, J = 8 Hz) , | 7,62 (1H, | t, J = 8 |
Hz), 7, | 65 (1H, dvojitý | d, J = 8 a 1 Hz) , | 7,89 (1H, | s), 8,10 |
(1H, s), 11,06 (1H, široký s),
NH nepozorováno, m/z [API]: 333,1 [M+H]+.
Příklad 72
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl][1.2.4]triazolo[1,5-a]pyridin
Připraví se z l-(6-methylpyridin-2-yl)-2-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethan-l,2-dionu (sloučenina z popisu 10) a pivalaldehydu podle způsobu z příkladu 4.
XH NMR (250 MHz, CDCls) δ: 1,36 (9H, s) , 2,35 (3H, s) , 7,02 (1H, d) , 7,17 (1H, d) , 7,51 (1H, t) , 7,78 (2H, s) , 8,38 (1H, s), 8,91 (1H, s),
NH nepozorováno, m/z [CIMS] : 333 [M+H]\
Příklad 73
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]-1H-benzimidazol
···· • · · ·
H9 ··
K míchanému roztoku směsi 1- a 3-benzyl-5-[2-terc-butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)]-IH-benzimidazolu (připraví se přes diketonový způsob popsaný v schématu 1) (1,53 g, 3,63 mmol,
1,0 ekv.) v bezvodém 1,4-dioxanu (70 ml) se v argonové atmosféře při teplotě místnosti přidá po kapkách roztok natrium-naftalenidu (91 ml 0,4M v THF, 36,3 mmol, 10,0 ekv.). Výsledná hnědá směs se míchá po dalších 16 h pod argonovou atmosférou, potom se vystaví na vzduch na 20 minut před rozdělením mezi vodu a ethyl-acetát. Organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým) a odpaří do žluté pevné látky. Pevná látka se trituruje s benzínem s teplotou varu 40-60 °C k odstranění většiny naftalenu a potom se čistí mžikovou sloupcovou chromarografií s elucí EtOAc->20% MeOH-EtOAc. Sloučenina pojemnovaná v názvu se získá jako žlutá pevná látka (0,780 g, 65 %) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,49 (9H, s) , 2,52 (3H, s) , 6,90 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,32 (1H, t) , 7,41 (1H, d) , 7,62 (1H, široký s), 7,87 (1H, s), 7,98 (1H, široký s),
NHs nepozorováno, m/z [ESMS]: 332,2 [M+H]+.
Příklad 74
6-[2-Isopropyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]- [1.2.4]ťriazol[1,5-a]pyridin
Připraví se ze sloučeniny z popisu 10 a isobutyraldehydu podle způsobu z příkladu 4.
• · · · • ···· ·· · ·· • · · · · · · « · • · · · · · · · • ···· ···· · ··· ·· · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·· XH NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,31 (6H, d), 2,42 (3H, s) , 3,12 (1H, h) , 7,01 (1H, d) , 7,22 (1H, d) , 7,49 (1H, t) , 7,76 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,91 (1H, s),
NH nepozorováno, m/z [ESMS]: 319 [M+H]+.
Příklad 75
5-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyrídin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzo[1.2.5]oxadiazol
Připraví se z 1-benzo[1.2.5]oxadiazol-5-yl-2-(6-methyl pyridin-2-yl)ethan-1,2-dion-2-oximu (připraví se podle způsobu nastíněného v schématu 1) a pivalaldehydu podle způsobu z příkladu 10.
XH NMR (250 MHz, CDCI3) δ: (1H, d) , 7,27 (1H, d) , 7,
7,82 (1H, dvojitý d), 8,11 NH nepozorováno,
1,59 (9H, (1H, t) (1H, t),
s), 2,52 (3H, s), 7,02
7,76 (1H, dvojitý d) , m/z [APCIMS]: 334,2 [M+H]+,
332,1 [M-H] .
Příklad 76
5-[2-Methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-
• ·
0 0
0 0 ·
00
0
Připraví se z 1-benzo[1.2.5]oxadiazol-5-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethan-1,2-dion-2-oximu (připraví se podle způsobu
nastíněného v schématu 1) | a | acetaldehydu podle | způsobu |
z příkladu 10. | |||
XH NMR (250 MHz, CDCIs) δ: | 2,54 | (3H, s), 2,58 (3H, | s) , 7,04 |
(1H, d), 7,30 (1H, d), 7,49 | (1H, | t), 7,76 (1H, široký | d) , 7,83 |
(1H, široký d), 8,11 (1H, s) | i | ||
NH nepozorováno, | |||
m/z [APCIMS]: 292,1 [M+H]+, | 290,1 | [M-H]'. |
Příklad 77
5- [2-Isopropyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzo[1.2.5]oxadiazol
Připraví se z 1-benzo[1.2.5]oxadiazol-5-yl-2-(6-methylpyridín-2-yl)ethan-1,2-dion-2-oximu (připraví se podle způsobu nastíněného v schématu 1) a acetaldehydu podle způsobu z příkladu 10.
XH NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,40 (6H, s), 2,54 (3H, s), 3,12 (1H, h) , 7,04 (1H, d) , 7,28 (1H, d) , 7,49 (1H, t) , 7,76 (1H, široký d), 7,83 (1H, široký d), 8,11 (1H, t),
NH nepozorováno, m/z [APCIMS]: 320,2 [M+H]+, 318,1 [M-H]'.
9 9999 | 9 9 | 9 | 99 | 9 9 9 9 |
9 9 | 9 9 | 9 9 | 9 | 9 9 |
9 · | 9 9 | 9 | 9 | 9 9 |
9 9 9 | 9 9 | 9 | 9 9 | 9 9 |
9 9 9 9 | 9 9 | 9 9 9 | 9 9 | 9 9 |
Příklad 78
2-[2-terc-Butyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3H-imidazol-4yl]-6-methylpyridin
Připraví se z 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethan-1,2-dionu (připraví se podle způsobu nastíněného v schématu 1) a pivalaldehydu podle způsobu z příkladu 4.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,43 (9H, s) , 2,48 (3H, s) , 3,22 (2H, t), 4,60 (2H, t), 6,77 (1H, d) , 6,88 (1H, d) , 7,24 (1H, d), 7,33 (2H, m), 7,48 (1H, s),
NH nepozorováno, m/z [APCIMS]: 334,3 [M+H]+, 332,2 [M-H].
Příklad 79
5-[2-Ethyl-5-(6-methylpyrídin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzothiazol
Připraví se z l-benzothiazol-5-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethan-1,2-dion-2-oximu (připraví se podle způsobu nastíněného v schématu 1) podle způsobu z příkladu 10.
ΤΗ NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,34 (3H, t) , 2,51 (3H, s), 2,83 (2H, q) , 6,98 (1H, d) , 7,24 až 7,40 (2H, m) , 7,77 (1H, d) , 7,99 (1H, d), 8,38 (1H, d), 9,01 (1H, s) ,
NH nepozorováno, m/z (API+) : 321,1 (MH+) .
4··· ·4 4 ·· 4444
4 4 44 4 4 4
4 4 4 * 4 4
4 4 4 44·· 4 ·· ·· · 4 44· ·· 44 444 44 44
Příklad 80
5-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzo[1.2.5]thiadiazol
Připraví se z 1-benzo[1.2.5]thiadiazol-5-yl-2~(6-methyl-
pyridin-2-yl)ethan-1,2-dion-oximu | (připraví se | podle způsobu | |
načrtnutého v schématu | 1) a | pivalaldehydu | podle způsobu |
z příkladu 4. | |||
XH NMR (250 MHz, CDCI3) | δ: 1,21 | (9H, s), 2,24 | (3H, s), 6,91 |
(IH, d), 7,21 (IH, d) , | 7,39 (IH, t), 7,85 až | 7,90 (2H, m) , | |
8,20 (IH, s), 11,80 (IH, | široký s | ) , |
m/z (API+) : 350,2 (MH+) .
Příklad 81
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzothiazol
Připraví se z l-benzothiazol-5-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethan-1,2-dion-2-oximu (připraví se podle způsobu načrtnutého v schématu 1) a pivalaldehydu podle způsobu z příkladu 10.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (9H, s) , 2,38 (3H, s) , 6,94 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,20 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,40 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,75 (IH, široký d, J = 8,5 a 1,5 Hz), 8,10 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (IH, d, J = 1,5 Hz), 9,00 (IH, s) , 11,29 (1, široký s).
·· ···· m/z (API+) : 34 9,2 (MH+) .
Příklad 82
6-[2-Methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzothiazol
Připraví se z l-benzothiazol-5-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethan-1,2-dion-2-oximu (připraví se podle způsobu načrtnutého v schématu 1) a acetaldehydu podle způsobu z příkladu 10.
XH NMR (250 MHz, CDCI3) 5: 2,50 (3H, s) , 2,54 (3H, s) , 6,97 (1H, d), 7,25 až 7,28 (1H, m) , 7,40 (1H, t), 7,77 (1H, dvojitý d), 8,12 (1H, d), 8,27 (1H, d) , 9,01 (1H, s),
NH nepozorováno, m/z (API+) : 307,1 (MH+) .
Příklad 83
5-[2-Isopropyl-5-(6-methylpyrídín-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzo[1.2.5]thiadiazol
Připraví se z 1-benzo[1.2.5]thiadiazol-5_yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethan-1,2-dion-oximu (připraví se podle způsobu načrtnutého v schématu 1) a isobutyraldehydu.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,29 (6H, d) , 2,37 (3H, s) , 3,06 až 3,23 (1H, m) , 7,00 (1H, d) , 7,31 (1H, d) , 7,47 (1H, t), 7,92 až 8,04 (2H, m), 8,27 (1H, s), 11,89 (1H, široký s), m/z (API + ) ; 335,4 (MH+) .
9999
9999
·· 9 9 · • · · ·
9 · · * • 9 9 9 9 ··· 99 99
Příklad 84
5-[2-Methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]benzo[1.2.5]thiadiazol
Připraví se z 1-benzo[1.2.5]thiadiazol-5-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethan-1,2-dion-2-oximu (připraví se podle způsobu načrtnutého v schématu 1) a acetaldehydu.
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ: | 2,54 | (3H, | s) , | 2,57 | (3H, | s), 7,02 |
(1H, d, J = 8 Hz), 7,24 až | 7,65 | (1H, | m) , | 7,47 | (1H, | t, J = 8 |
Hz), 7,91 (1H, dvojitý d, J | = 8,5 | a 1 | Hz) , | 8,41 | (1H, | d, J = 1 |
Hz), 8,59 (1H, d, J = 8,5 Hz),
NH nepozorováno.
m/z (API+) : 308,1 (MH+) .
Příklady 85 až 120
Připraví se z 2-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-chinoxalin-6-yl-lH-imidazol-2-yl]methylaminu podle způsobu z příkladů 23 až 70.
Příklad | R | m/z (API+) | Příklad | R | m/z (API+) |
85 | 425 | 103 | 4-methoxyfenyl | 451 | |
86 | benzyl | 435 | 104 | 4-acetylfenyl | 463 |
444 ···· • 4 · • ··
4 4 « • · ·· 4 44 >· ·· ·«·· • 4 4
4« » • 4 · ·
4«
Pokračování tabulky
Příklad | R | m/ z (API+) | Příklad | R | m/ z (API+) |
87 | 3-chlorbenzyl | 470 | 105 | 4-trifluorfenyl | 489 |
88 | 4-fluorbenzyl | 453 | 106 | 2-methoxy-4- -methylsulfanyl- fenyl | 497 |
89 | 4-methoxybenzyl | 465 | 107 | 4-n-pentyloxy- fenyl | 507 ... |
90 | -<CH2)3-Ph | 4 63 | 108 | 3-thiofenyl- | 427 |
91 | 4-nitrobenzyl | 480 | 109 | l-methylindol-2- -yl | 474 |
92 | 4-dimethyl- aminobenzyl | 478 | 110 | benzfuran-2-yl | 461 |
93 | cyklohexyl | 427 | 111 | pyrazin-2-yl | 423 |
94 | n-propyl | 387 | 112 | 6-chlorpyridin- -3-yl | 456 |
95 | -CHžSPh | 467 | 113 | 6-methylpyridin- -3-yl | 436 |
96 | cinnamyl | 447 | 114 | 522 | |
97 | n-heptyl | 443 | 115 | 2-chinolyl | 521 |
98 | 441 | 116 | 3-methylbenzyl | 472 | |
99 | 'ΎΧ> | 479 | 117 | 4-terc-butyl- fenyl | 449 |
100 | ΜβΟ-^-^ΟΜβ | 507 | 118 | 4-ethylfenyl | 477 |
101 | 3-bromfenyl | 501 | 119 | 2,3-dmethylfenyl | 449 |
102 | 4-fenoxyfenyl | 513 | 120 | 2,6-dimethyl- fenyl | 449 |
Příklady 121 až 165
Připraví se z 2-[4-(4-methoxyfenyl)-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]methylaminu podle způsobu z příkladů 23-70.
MeO
Me
Příklad | R | m/z (API+) | Příklad | R | m/z (API+) |
121 | 403 | 144 | 4-trifluorfenyl | 4 67 | |
122 | benzyl | 413 | 145 | naftyl | 449 |
123 | 3-chlorbenzyl | 447 | 146 | piperonyl | 443 |
124 | 4-fluorbenzyl | 431 | 147 | 3-nitrofenyl | 444 |
125 | 4-me thoxybenzyl | 443 | 148 | 4-nitrofenyl | 444 |
126 | -(CH2)3-Ph | 441 | 149 | 2-methoxy-4- -methylsulfa- nylfenyl | 475 |
127 | 4-nitrobenzyl | 458 | 150 | 4-n-pentyloxy- fenyl | 485 |
128 | 4-dimethyl- aminobenzyl | 456 | 151 | 3-thiofenyl | 405 |
129 | cyklohexyl | 405 | 152 | 1-methylindol- -2-yl | 452 |
130 | n-propyl | 365 | 153 | benzfuran-2-yl | 439 |
131 | -CH2SPh | 445 | 154 | pyrazin-2-yl | 401 |
132 | cinnamyl | 425 | 155 | 6-chlorpyridin- -3-yl | 434 |
133 | n-heptyl | 421 | 156 | pyridin-4-yl | 400 |
φ • · · · * * • » · · • · φ · « • * · * · «· · ·· Φ· · • · · β)
Pokračování tabulky
Příklad | R | m/z (API+) | Příklad | R | m/z (API+) |
134 | 419 | 157 | benzthiofen-2- -yl | 455 | |
135 | indol-3-yl | 452 | 158 | 2,6-dimethoxy- pyridin-3-yl | 460 |
136 | ox> | 457 | 159 | 499 | |
137 | ΜβΟ'^^’^ΟΜβ | 485 | 160 | 2-chinolyl | 450 |
138 | 3-bromfenyl | 478 | 161 | 3-methylbenzyl | 427 |
139 | 3,5-dichlor- fenyl | 468 | 162 | 4-terc-butyl- fenyl | 455 |
140 | 4-fenoxyfenyl | 4 91 | 163 | 4-ethylfenyl | 427 |
141 | 4-methoxyfenyl | 429 | 164 | 2,3-dimethyl- fenyl | 427 |
142 | 4-fenylfenyl | 475 | 165 | 2,6-dimethyl- f enyl | 427 |
143 | 4-acetylfenyl | 441 |
Příklad 166
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-ímídazol-4-yl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on
Sloučenina z popisu 13 (133 mg, 0,3 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml) . Železný prášek (339 mg, 6 mmol) se přidá do směsi živě míchané při 70 °C 2 hodiny. Na ochlazení se *··· • · ? t * · · · · • · · * * · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ··« 99 ·· ··<» ·· ** směs filtruje přes rozsivkovou zeminu a promyje se ethylacetátem. Roztok se potom odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný a ethyl-acetát. Organická fáze se suší síranem sodným, odpaří se do sucha a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu s elucí 5% methanolem v ethyl-acetátu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v názvu (73 mg).
1H NMR (250 MHz, DMSO-dg) spektrum velice široké z důvodu omezené rotace v časovém měřítku NMR δ: 1,37 (9H, s) , 2,4 9 (3H, s), 4,57 (2H, s) , 6,80 až 7,31 a 7,63 až 7,57 (6H, m) ,
10,70 (1H, široký s), 11,80 (1H, široký s), m/z [ESMS]: 363,3 [M+H]+.
Příklad 167
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]-4H-benzo[1.4]oxazin
Připraví se ze sloučeniny z příkladu 166 podle způsobu z příkladu 21.
1H NMR (250 MHz, DMSO-dg) spektrum velice široké z důvodu omezené rotace v časovém měřítku NMR δ: 1,33 (9H, s), 2,43 (3H, s), 3,25 (2H, t) , 4,10 (2H, t) , 6,80 až 6,45 (3H, m) , 7,00 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,50 až 7,41 (1H, m),
NH nepozorováno, m/z [ESMS]: 349,3 [M+H]+.
Příklad 168
6-[2-terc-Butyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yl]chinolin
Připraví se z 1-(6-methylpyridin-2-yl)-2-chinolin-6-yl-ethan-1,2-dion-l-oximu (připraví se podle způsobu načrtnutého v schématu 1).
XH NMR (250 MHz, CDCla) δ: 1,41 (9H, s) , 2,37 (3H, s) , 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 až 7,41 (2H, m) , 7,92 (1H, dvojitý d, J = 9 a 2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,16 až 8,18 (2H, m) , 8,88 až 8,91 (1H, m) , 11,41 (1H, široký s).
m/z (API+) : 343,3 (MH+) .
Biologické údaje
Biologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu se může vyhodnotit za použití následujících zkoušek:
Způsob hodnocení fosforylace smad3 ALK5 kinázou
Základní mžikové plotny (od společnosti NEM Life Sciences) se pokryjí pomocí pipetování 100 mikrolitry 0,1-molárního hydrogenuhličitanu sodného (pH 7,6), obsahujícího 150 nanogramů fúzního proteinu glutathion-S-transferáza-smad3/100 mikrolitry krycího pufru. Plotny se zakryjí a inkubuji při teplotě místnosti 10 až 24 hodin. Potom se plotny dvakrát promyjí 200 mikrolitry krycího pufru (0,1-molární hydrogenuhličitan sodný) a nechají se sušit na vzduchu 2 až 4 hodiny.
Pro fosforylační reakci se do každé jamky vloží 90 mikrolitrů roztoku obsahujícího 50-milimolárního pufru HEPES (pH 7,4), 5-milimolární chlorid hořečnatý, 1-milimolární chlorid vápenatý, 1-milimolární dithiothreitol, 100mikromolární guanosin-trifosfát, 18,5 Bq/jamka 33P-adenosintrifosfátu (NEN Life Sciences) a 400 nanogramů kondenzovaného proteinu s glutathion-S-transferázou na N-terminálním konci kinázové domény ALK5 (GST-ALK5). Měří se pozadí bez přidávání jakéhokoliv množství GST-ALK5. Inhibitory ALK5 se hodnotí pomocí stanovení aktivity enzymu za přítomnosti různých sloučenin. Plotny se inkubují 3 hodiny při 30 °C. Po inkubaci se odstraní pufr používaný při zkoušce odsátím a· jamky se 3krát promyjí 200 mikrolitry studeného 10-milimolárního difosforečnanu sodného ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku. Poslední promytí se odsaje a blotovaná plotna se vysuší. Plotna se potom čítá na zařízení Packard TopCount.
Zkouška vázání kinázy fluorescenční anisotropií
Enzym kináza, fluorescenční ligand a proměnné koncentrace zkoušené sloučeniny se společně inkubují do dosažení termodynamické rovnováhy za takových podmínek, že v nepřítomnosti zkoušené sloučeniny enzym významně (>50 %) váže fluorescenční ligand a v přítomnosti dostatečné koncentrace (>10xKi) silného inhibitoru se anisotropie nevázaného fluorescenčního ligandu měřitelně odlišuje od vazebné hodnoty.
Koncentrace enzymu kinázy je výhodně ál x Kf. Požadovaná koncentrace fluorescenčního ligandu závisí na použitém zařízení, fluorescenčních a fyzikálně-chemických vlastnostech. Používaná koncentrace musí být nižší než koncentrace enzymu kinázy a výhodně nižší než polovina koncentrace enzymu kinázy.
• «9 * 999999
9 9 99 9 9 9 • 99 · · · · 9 U « 99 9 9 9 4· • 99 « 9 99 999 99 99
Typový protokol je:
Všechny složky rozpuštěné v pufru konečného složení 50 mM
HEPES, pH 7,5, 1 mM CHAPS, 1 mM DTT, 10 mM chloridu horečnatého, 2,5% DMSO.
Koncentrace enzymu ALK5: 4 nM.
Koncentrace fluorescenčního ligandu: 1 nM.
Koncentrace zkoušené sloučeniny: 0,1 nM až 100 μΜ.
Složky inkubují v 10 μΐ konečného objemu v černé míkrotitrové plotně LJL HE 384 typ B do dosažení rovnováhy (5 až 30 minut). Fluorescenční anisotropie se odečítá na LJL Acquest.
Definice: Ki = disociační konstanta pro vázání inhibitoru
Kf = disociační konstanta pro vázání fluorescenčního ligandu
Fluorescenčním ligandem je následující sloučenina obecného vzorce:
který se odvodí z 5-[2-(4-aminomethylfenyl)-5-pyrídín-4-yl-lH-imidazol-4-yl]-2-chlorfenolu a rhodamínové zeleně.
Inhibice značkovačů základní hmoty: Protokol zkoušky Northern Blot
Údaje potvrzující aktivitu při enzymové zkoušce se získají následovně.
v · · · · ·
A • AA • · · A ·♦
A · AAA·
Linie buněk karcinomu renálního epithelia A498 se získá z ATCC a pěstuje v mediu EMEM doplněném 10% fetálním telecím sérem, penicilínem (5 jednotek/ml) a streptomycinem (5 ng/ml). Buňky A4 98 se pěstují v blízkém souběhu v lOOmm miskách, bez séra po 24 hodin, předzpracování se sloučeninami po 4 hodiny, po kterém následuje přídavek 10 ng/ml TGF-betal (od R&D Systems, lne., Minneapolis, MN) . Buňky se po 24 hodin vystaví působení TGF-betal. Buněčná RNA se extrahuje kyselou extrakcí fenol/chloroform (Chomczynski a Sacchi, 1987). 10 mikrogramů celkové RNA se rozloží elektroforézou agarosového gelu a převede se na nylonovou membránu (GeneScreen, NEN Life Sciences, Boston, MA) . Membrány se zkouší sondami cDNA značenými 32P (Stratagene, La Jolla, CA) na fibronektin mRNA. Membrány se exponují do fosfor zobrazujících desek a vazby se zviditelňují a kvantifikují pomocí softwaru ImageQuant software (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA).
Inhibice značkovačů základní hmoty: Protokol zkoušky Western Blot
Údaje potvrzující aktivitu při enzymové zkoušce se získají následovně.
Buňky se pěstují v těsném souběhu v baňkách, nechají se přes noc hladovět a zpracují se s TGF-betal a sloučeninami. Buňky se promyjí 24 nebo 48 hodin po zpracování ledově chladným fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem, potom se přidá 500 mikrolitrů zátěžového pufru 2X do plotny a buňky se seškrábou a shromáždí do zkumavky mikroodstředivky. (Zátěžový pufr 2X: 100 mM Tris-Cl, pH 6,8, 4% dodecylsulfát sodný, 0,2 % bromfenolové modři, 20% glycerol, 5% beta-merkaptoethanol). Buňky se lyžují ve zkumavce a víří se. Vzorek se 10 minut • 4 4 4 4 4 • 4 ·4 vaří. 20 mikrolitrů vzorku se nalije na 7,5% polyakrylamidový gel (BioRad) a podrobí se elektroforéze.
Velikost proteinů frakcionovaných v gelu se převede do nitrocelulózóvé membrány pomocí polobezvodého blotování. Membrána se blokuje přes noc pomocí 5% sušeného mléka ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem (PBS) a 0,05% Tween-20 při 4 °C. Po třech promytích PBS/Tween se membrány inkubují s primární protilátkou 4 hodiny při teplotě místnosti. Po třech promytích PBS/Tween se mebrány inkubují se sekundární protilátkou 1 hodinu při teplotě místnosti. Nakonec se signál vizualízuje pomocí detekční soupravy ECL od společnosti Amersham.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecně vykazují regulační aktivitu vůči receptoru ALK5, která vykazuje hodnoty IC50 v rozmezí od 0,0001 do 10 μΜ.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce přijatelná sůl (I) nebo její farmaceuticky ve kterémRi je naftyl, anthracenyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která se skládá z halogenu, Ci-6alkoxyskupiny, Ci-6alkylthioskupiny, Ci-salkylové skupiny, Ci-6halogenalkylové skupiny, skupiny O-(CH2)m-Ph, O-(CH2)m-Ph, kyanoskupiny, fenylové skupiny a skupiny CO2R, ve které R je vodík nebo Ci-6alkyl a m je 0 až 3; nebo Ri je fenyl nebo pyridyl kondenzovaný s aromatickým nebo nearomatickým cyklickým kruhem o 5 až 7 členech, ve kterém uvedený cyklický kruh popřípadě obsahuje až do tří heteroatomů, nezávisle vybraných z N, O a S, a je popřípadě substituovaný skupinou =0;R2 představuje vodík, Ci-ealkylovou skupinu, Ci-6-alkoxyskupinu, fenylovou skupinu, Ci-6halogenalkylovou skupinu, halogen, skupinu NH2, skupinuNH-Ci-6alkylovou nebo NH(CH2)n-Ph, ve které n je 0 až 3;• · · ·R3 představuje Ci-6alkylovou skupinu, skupiny -(CH2)P-CN,- (CH2)P-COOH, - (CH2) p-CONHRíRs, - (CH2)P-COR4,- (CH2)q(OR6)2, -(CH2)p-OR4, - (CH2) q-CH=CH-CN,- (CH2) q-CH=CH-CO2H, - (CH2) P-CH=CH-CONHR4R5,- (CH2)PNHCOR7 nebo - (CH2) pNReRg;R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Ci-6alkyl;R6 je Ci-6alkyl;R7 je Ci-7alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, arylCi-ealkyl nebo heteroarylCi-6alkyl;Rs a R9 jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci-6alkylu, arylu a arylCi-6alkylu;p je 0 až 4;q je 1 až 4;jeden z Xi a X2 je N a druhý je NR10; aR10 je vodík, Ci-galkyl nebo C3-7cykloalkyl;za předpokladu, že sloučeninou není:i) 2-[5-(2-methylfenyl)-2-propyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin, ii) 2-[2-(1,1-dimethylethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-imidazol-4-yl]pyridin, iii) 2-[2-(1,1-dimethylethyl)-5-fenyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin, iv) 2-[5-(3,5-dichlorfenyl)-2-methyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin,4 44 4 • 4 4 4 4 4 · • 4··· 4444 ··· 44 4 4 · 4 4444 44 44 4 4 · 44 44v) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-methyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin, vi) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-ethyl~lH-imidazol-4-yl]pyridin, vii) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-amino-lH-imidazol-4-yl]Pyridin, viii) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-ísopropyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin, ix) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-propyl-lH-imidazol-4-yl]pyridin nebox) 2-[5-(3,5-dimethylfenyl)-2-karboxámid-lH-imidazol-4-yl]-pyridin.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ri je fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která se skládá z halogenu,Ci-6alkoxyskupiny, Ci-β- alkylthioskupiny a kyanoskupiny; nebo Ri je fenyl nebo pyridyl kondenzovaný s aromatickým nebo nearomatickým cyklickým kruhem o 5 až 7 členech, ve kterém uvedený cyklický kruh popřípadě obsahuje až do tří heteroatomů, nezávisle vybraných z N, O a Sa je popřípadě substituovaný skupinou =0.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R2 je umístěn v pozici ortho k dusíku pyridylového kruhu.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve které R3 je Ci-ealkyl nebo - (CH2)PNHCOR7, ve kterém R7 je Ci-7alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, arylCi-6alkyl nebo heteroarylCi-6alkyl.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve které R10 je vodík.
- 6Ί • 9 96. Sloučenina podle nároku 1, jak je definována v kterémkoliv z příkladů 1 až 71 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ale bez výhrad iv) až x) , nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 8. Způsob inhibování signální cesty TGF-β u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který potřebuje takové léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ale bez výhrad i) až x), nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 9. Způsob léčení nemoci vybrané z chronické nemoci ledvin, akutní nemoci ledvin, hojení poranění, artritidy, osteoporézy, nemoci ledvin, městnavého selhání srdce, vředů, očních poruch, poškození rohovky, diabetické nefropatie, narušené neurologické funkce, Alzheimerovy choroby, trofických stavů, atXerosklerózy, peritoneální a subdermální adheze, jakékoliv onemocnění, ve' kterém je fibróza hlavní složkou, a restenózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který potřebuje takové léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ale bez výhrad i) až x), nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 10. Způsob inibice vzniku základní hmoty u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ale bez výhrad i) až x), nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0004053A GB0004053D0 (en) | 2000-02-21 | 2000-02-21 | Compounds |
GB0015902A GB0015902D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022852A3 true CZ20022852A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=26243690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022852A CZ20022852A3 (cs) | 2000-02-21 | 2001-02-21 | Pyridinylimidazoly |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030166633A1 (cs) |
EP (1) | EP1257543A1 (cs) |
JP (1) | JP2003524010A (cs) |
KR (1) | KR20020073597A (cs) |
CN (1) | CN1404478A (cs) |
AR (1) | AR029803A1 (cs) |
AU (2) | AU2001233918B2 (cs) |
BR (1) | BR0108437A (cs) |
CA (1) | CA2401036A1 (cs) |
CO (1) | CO5271680A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20022852A3 (cs) |
HU (1) | HUP0204514A3 (cs) |
IL (1) | IL151319A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02008082A (cs) |
NO (1) | NO20023953L (cs) |
NZ (1) | NZ520753A (cs) |
PL (1) | PL357420A1 (cs) |
WO (1) | WO2001062756A1 (cs) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004517068A (ja) * | 2000-11-16 | 2004-06-10 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物 |
GB0127433D0 (en) * | 2001-11-15 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
GB0127430D0 (en) * | 2001-11-15 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
JP2005530800A (ja) * | 2002-05-15 | 2005-10-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ベンゾオキサジンおよびベンゾオキサジノン置換トリアゾール |
US20040146509A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-07-29 | Zhihe Li | Methods for improvement of lung function using TGF-beta inhibitors |
WO2004010929A2 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Scios, Inc. | METHODS FOR IMPROVEMENT OF LUNG FUNCTION USING TGF-β INHIBITORS |
UA80295C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Pyrazolopyridines and using the same |
UA80296C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Imidazolopyridines and methods of making and using the same |
MXPA05002378A (es) | 2002-09-18 | 2005-05-23 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos de isotiazol e isoxazol como inhibidores del fctor de crecimiento transformador (tgf). |
CN1681810A (zh) | 2002-09-18 | 2005-10-12 | 辉瑞产品公司 | 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的新的噁唑和噻唑化合物 |
OA12927A (en) | 2002-09-18 | 2006-10-13 | Pfizer Prod Inc | Novel triazole and oxazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors. |
CA2496295C (en) | 2002-09-18 | 2010-11-23 | Michael John Munchhof | Novels pyrazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors |
EP1542990B1 (en) | 2002-09-18 | 2009-06-17 | Pfizer Products Inc. | Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors |
PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
US7368445B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-06 | Eli Lilly And Company | Fused pyrazole derivatives as TGF-β signal transduction inhibitors for the treatment of fibrosis and neoplasms |
CN100584842C (zh) | 2004-03-05 | 2010-01-27 | 大正制药株式会社 | 噻唑衍生物 |
NZ549003A (en) * | 2004-03-05 | 2009-07-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Thiazole derivative as an ALK5 inhibitor |
KR100749566B1 (ko) * | 2004-04-21 | 2007-08-16 | 이화여자대학교 산학협력단 | Alk5 및/또는 alk4 억제제로 유효한 2-피리딜이치환된 이미다졸 유도체 |
US20080319012A1 (en) * | 2004-04-21 | 2008-12-25 | In2Gen Co., Ltd. | 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors |
US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
US20070275968A1 (en) * | 2004-09-07 | 2007-11-29 | Hitoshi Kurata | Substituted Biphenyl Derivative |
CA2613261A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Genelabs Technologies, Inc. | Heteroaryl derivatives for treating viruses |
KR100694181B1 (ko) * | 2005-11-25 | 2007-03-12 | 연세대학교 산학협력단 | 근원세포 또는 근섬유로부터 신경세포 분화를 유도하는화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 신경세포 분화를유도하는 방법 및 신경세포 분화를 유도하는 화합물을검색하는 스크리닝 방법 |
WO2008071605A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating inflammatory diseases |
WO2009019504A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Summit Corporation Plc | Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
GB0715087D0 (en) | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Summit Corp Plc | Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
WO2009047163A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating inflammatory diseases |
US8865732B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-10-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20130040258A (ko) * | 2008-03-21 | 2013-04-23 | 노파르티스 아게 | 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 |
US8586581B2 (en) * | 2009-12-17 | 2013-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc | Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders |
US8513222B2 (en) | 2010-06-29 | 2013-08-20 | EWHA University—Industry Collaboration Foundation | Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries |
USRE47141E1 (en) | 2010-06-29 | 2018-11-27 | EWHA University—Industry Collaboration Foundation | Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries |
US8080568B1 (en) | 2010-06-29 | 2011-12-20 | Ewha University - Industry Collaboration Foundation | 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors |
AR083868A1 (es) * | 2010-12-03 | 2013-03-27 | Lilly Co Eli | Compuestos de oxazol[5,4-b]piridin-5-ilo |
AU2012281281B2 (en) | 2011-07-13 | 2017-06-01 | Tiumbio Co., Ltd | 2-pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors |
EP2736883B1 (en) * | 2011-07-29 | 2019-09-04 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
CN110372672B (zh) | 2011-07-29 | 2023-09-29 | 卡尔约药物治疗公司 | 含酰肼的核运输调节剂及其用途 |
SG11201407268SA (en) | 2012-05-09 | 2015-01-29 | Karyopharm Therapeutics Inc | Nuclear transport modulators and uses thereof |
CN104520422B (zh) | 2012-05-30 | 2019-08-23 | 康奈尔大学 | 由人羊水来源的细胞生成功能性的和持久的内皮细胞 |
EP2880053B8 (en) | 2012-08-01 | 2020-04-15 | Ikaika Therapeutics, LLC | Mitigating tissue damage and fibrosis via anti-ltbp4 antibody |
US20140242595A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Cellular Dynamics International, Inc. | Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
US10202366B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-12 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors |
CA2914615C (en) | 2013-06-05 | 2023-10-17 | Biotime, Inc. | Compositions and methods for induced tissue regeneration in mammalian species |
AU2014284168B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-10-25 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
US11078462B2 (en) | 2014-02-18 | 2021-08-03 | ReCyte Therapeutics, Inc. | Perivascular stromal cells from primate pluripotent stem cells |
WO2015164228A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Cellular Dynamics International, Inc. | Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering |
SG11201608658SA (en) | 2014-04-22 | 2016-11-29 | Univ Basel | Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives |
US10240127B2 (en) | 2014-07-03 | 2019-03-26 | ReCyte Therapeutics, Inc. | Exosomes from clonal progenitor cells |
ES2926377T3 (es) | 2014-08-15 | 2022-10-25 | Karyopharm Therapeutics Inc | Polimorfos de selinexor |
UY36294A (es) | 2014-09-12 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa |
EP3397634A1 (en) | 2015-12-31 | 2018-11-07 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
MA43529A (fr) | 2015-12-31 | 2018-11-07 | Karyopharm Therapeutics Inc | Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations |
KR102434226B1 (ko) * | 2016-06-30 | 2022-08-19 | 한미약품 주식회사 | Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도 |
US10973829B2 (en) | 2016-09-19 | 2021-04-13 | Novartis Ag | Therapeutic uses of a C-RAF inhibitor |
US11602530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-03-14 | Biogen Ma Inc. | CRM1 inhibitors for treating epilepsy |
WO2018132279A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
TWI798218B (zh) | 2017-05-02 | 2023-04-11 | 瑞士商諾華公司 | 組合療法 |
GB201718285D0 (en) * | 2017-11-03 | 2017-12-20 | Discuva Ltd | Antibacterial Compounds |
CA3117710A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Alk5 inhibitors |
JP2022514778A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-15 | ノースウェスタン ユニバーシティ | 筋膜損傷の予防および治療におけるアネキシンの使用 |
US20220062299A1 (en) | 2018-12-26 | 2022-03-03 | Northwestern University | Use of glucocorticoid steroids in preventing and treating conditions of muscle wasting, aging and metabolic disorder |
AU2020211253B2 (en) * | 2019-01-22 | 2022-08-11 | Bisichem Co., Ltd. | A fused ring heteroaryl compound as an ALK4/5 inhibitor |
US20210139477A1 (en) * | 2019-07-16 | 2021-05-13 | Silverback Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof |
AU2020385400A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-06-09 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as ALK5 inhibitors |
JP2023509760A (ja) | 2020-01-08 | 2023-03-09 | シンシス セラピューティクス,インコーポレイテッド | Alk5阻害剤複合体およびその使用 |
AR122711A1 (es) * | 2020-06-25 | 2022-09-28 | Alchemedicine Inc | COMPUESTO HETEROCÍCLICO COMO INHIBIDOR DE CASEÍNA QUINASA 1d Y/O QUINASA 5 TIPO RECEPTOR DE ACTIVINA |
WO2022006340A1 (en) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Silverback Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof |
WO2022013312A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrido oxazine amino derivatives as alk5 inhibitors |
WO2022013311A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors |
MX2023000521A (es) | 2020-07-15 | 2023-02-13 | Chiesi Farm Spa | Derivados de piridazinil-amino como inhibidores de el receptor tipo i de factor de crecimiento transformante beta (alk5). |
EP4267584A1 (en) | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors |
AR127108A1 (es) | 2021-09-21 | 2023-12-20 | Chiesi Farm Spa | Derivados de amino piridazinilo como inhibidores de alk5 |
CN114380823B (zh) * | 2022-01-26 | 2023-06-23 | 中国药科大学 | 咪唑-2-甲胺类衍生物及其医药用途 |
WO2023208986A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Imidazole derivatives as alk5 inhibitors |
CN115466260B (zh) * | 2022-09-06 | 2023-10-13 | 延边大学 | 含氨基酸结构的咪唑和噻唑类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH561718A5 (cs) * | 1971-05-10 | 1975-05-15 | Ciba Geigy Ag | |
IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
AU7629594A (en) * | 1993-07-21 | 1995-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazoles for treating cytokine mediated disease |
JPH09124640A (ja) * | 1995-08-25 | 1997-05-13 | Nippon Soda Co Ltd | ピリジルイミダゾール化合物、製法および農園芸用殺菌剤 |
KR20010014288A (ko) * | 1997-06-30 | 2001-02-26 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸 |
US6207687B1 (en) * | 1998-07-31 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
-
2001
- 2001-02-20 AR ARP010100755A patent/AR029803A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-20 CO CO01013429A patent/CO5271680A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 CA CA002401036A patent/CA2401036A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-21 IL IL15131901A patent/IL151319A0/xx unknown
- 2001-02-21 EP EP01905954A patent/EP1257543A1/en active Pending
- 2001-02-21 AU AU2001233918A patent/AU2001233918B2/en not_active Ceased
- 2001-02-21 KR KR1020027010853A patent/KR20020073597A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 US US10/204,370 patent/US20030166633A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-21 MX MXPA02008082A patent/MXPA02008082A/es unknown
- 2001-02-21 PL PL01357420A patent/PL357420A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 CN CN01805374A patent/CN1404478A/zh active Pending
- 2001-02-21 AU AU3391801A patent/AU3391801A/xx active Pending
- 2001-02-21 CZ CZ20022852A patent/CZ20022852A3/cs unknown
- 2001-02-21 HU HU0204514A patent/HUP0204514A3/hu unknown
- 2001-02-21 WO PCT/GB2001/000736 patent/WO2001062756A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 BR BR0108437-2A patent/BR0108437A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 JP JP2001562538A patent/JP2003524010A/ja active Pending
- 2001-02-21 NZ NZ520753A patent/NZ520753A/en unknown
-
2002
- 2002-08-20 NO NO20023953A patent/NO20023953L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-29 US US10/767,943 patent/US20040220230A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2003524010A (ja) | 2003-08-12 |
NO20023953L (no) | 2002-10-21 |
KR20020073597A (ko) | 2002-09-27 |
BR0108437A (pt) | 2005-06-28 |
CN1404478A (zh) | 2003-03-19 |
PL357420A1 (en) | 2004-07-26 |
CA2401036A1 (en) | 2001-08-30 |
AU2001233918B2 (en) | 2004-06-24 |
MXPA02008082A (es) | 2003-02-27 |
HUP0204514A3 (en) | 2004-07-28 |
AU3391801A (en) | 2001-09-03 |
CO5271680A1 (es) | 2003-04-30 |
NZ520753A (en) | 2004-08-27 |
WO2001062756A1 (en) | 2001-08-30 |
US20040220230A1 (en) | 2004-11-04 |
EP1257543A1 (en) | 2002-11-20 |
IL151319A0 (en) | 2003-04-10 |
AR029803A1 (es) | 2003-07-16 |
US20030166633A1 (en) | 2003-09-04 |
HUP0204514A2 (en) | 2003-05-28 |
NO20023953D0 (no) | 2002-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20022852A3 (cs) | Pyridinylimidazoly | |
EP1268465B1 (en) | Triarylimidazole derivatives as cytokine inhibitors | |
AU2001233918A1 (en) | Pyridinylimidazoles | |
EP1169317B1 (en) | Triarylimidazoles | |
AU2012281281B2 (en) | 2-pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors | |
JP4559087B2 (ja) | タキキニン受容体アンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体 | |
JP2004517069A (ja) | Tgf阻害剤としてのピリジル置換トリアゾール類 | |
EP1349851A1 (en) | Compounds | |
US20050014938A1 (en) | Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibitors of akl5 kinase | |
US20050234029A1 (en) | Compounds | |
WO2002055077A1 (en) | Use of imidazolyl cyclic acetal derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by the alk5 receptors | |
US20040266842A1 (en) | Thiazolyl substituted triazoles as alk5 inhibitors | |
KR20240028959A (ko) | 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
CA3219167A1 (en) | 3-substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine as grk5 modulators | |
TW202417441A (zh) | 作為水解磷脂酸合成酶抑制物之化合物、水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物以及包含其之醫藥組成物 | |
AU2002363603A1 (en) | Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibitors of ALK5 kinase | |
KR20040094461A (ko) | 피리디닐[1,2,3]트리아졸 유도체 |