KR20010014288A - 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸 - Google Patents

염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 이마다졸, 이를 함유한 약제학적 조성물, 이를 사용하는 방법 및 이들을 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 다양한 염증성 사이토킨의 생성을 조절하며, 염증성 사이토킨의 생성에 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸{2-Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases}
염증성 사이토킨, IL-1β 및 TNF-α는 류마티스성 관절염과 같은 다수의 염증성 질환에 중요한 역할이 있다 [C. Dinarello et al., Inflammatory cytokines: Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases Curr. Ipin. Immunol. 1991, 3, 941-48]. 관절염은 수백만 인구가 앓고 있고 인체의 관절에 타격을 가할 수 있는 염증성 질환이다. 그 증상은 병에 걸린 관절에서 가벼운 통증과 염증으로부터, 중증의 쇠약하게 하는 통증과 염증까지의 범위를 갖는다. 질환이 주로 노인에 관련되어 있지만, 성인으로 한정되지 않는다. 대부분 통상의 관절염 치료는 증상을 경감시키도록 비스테로이드성 소염제 약물(NSAID)의 사용을 포함한다. 그러나, 이들 치료법이 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 대부분의 환자는 장기간에 걸쳐 질환을 치료하는데 필요한 투여량을 견딜 수 없다. 추가로, NSAID는 단지 근원적인 원인에 영향을 미치지 않고 질환의 증상만을 치료한다. 다른 약물, 이를테면 메토트렉사트(methotrexate), 금의 염류, D-페니실라민, 및 프레드니손은 때로 환자가 NSAID에 따르지 못할 때 사용된다. 이들 약물은 또한 상당한 독성과 알려지지 않은 작용 기작을 가지고 있다.
IL-1β에 대한 수용체 길항약과 TNF-α에 대한 일클론 항체는 소규모의 인체 임상 시험에서 류마티스성 관절염의 증상을 감소시킨다고 알려져 있다. 단백질을 기초로 한 치료법에 더하여, 이들 사이토킨의 생성을 억제하고 동물 관절염 모델에서 활성을 나타낸 소분자 약제가 알려져 있다 [J.C. Boehm et al., 1-Substituted 4-Aryl-5-pyridinylimidazoles: A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Low 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency, L. Med. Chem., 1996, 39, 3929-37]. 이들 소분자 약제 중에서, SB 203580은 IC50치 50 내지 100 nM로서 LPS 자극 인체 단핵세포의 세포주에서 TNF-α 및 IL-1β의 생성을 감소시키는데 효과가 있음이 입증되었다 [J. Adams et al., Imidazole Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor, 국제특허출원 WO 93/14081 호, 1993. 07. 23]. 이와 같은 시험관내 시험에 더하여, SB 203580은 IC50치 15 내지 25 mg/kg에서 쥐와 생쥐의 염증성 사이토킨 생성을 억제한다 [A.M. Badger, et al., Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453-61]. 현재 SB 203580에 대해 인체 데이터가 이용될 수 없지만, TNF-α에 대한 일클론 항체는 류마티스성 관절염의 치료에 효능이 있다고 있증되었다 [M.J. Elliot et al., Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor α, Arthritis Rheum. 1993 36, 1681-90]. 동물 모델에서 SB 203580의 경구 활성과 효능으로 인해, 연구가들은 이러한 프로파일을 가진 화합물이 류마티스성 관절염에 대해 생존가능한 치료로서 가능성이 있다고 제안하였다 [A.M. Badger, et al. Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453-61].
SB 203580과 다른 소분자 약제는 세린/트레오닌 키나제 p38(주, 다른 연구가들은 이 효소를 CSBP로서 지칭함)의 활성을 IC50200 nM에서 억제함으로써 염증성 사이토킨의 생성을 감소시킨다 [D. Briswold et al., Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti-inflammatory Drug Binding Protein (CSPB), A Novel Stress-Induced Kinase, Pharmacology Communications, 1996, 7, 323-29]. 이러한 키나제의 정확한 기작이 알려져 있지 않지만, TNF-α의 생성 및 TNF-α 수용체와 관련된 신호(signaling) 반응 양자에 함축되어 있다.
본 발명은 일련의 치환된 이미다졸, 이들을 함유한 약제학적 조성물 및 이들을 제조하는데 사용된 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다수의 염증성 사이토킨, 특히 TNF-α, 및 IL-1β의 생성을 억제한다. 본 발명의 화합물은 염증성 사이토킨의 과잉 생성에 관련된 질병, 이를테면 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 패혈증성 쇼크, 골다공증, 및 골관절염의 치료에 유용하다.
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 페닐, 5 내지 6 환 원자를 함유한 헤테로아릴, 또는 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐이며;
R2는 페닐, 5 내지 6 환 원자를 함유한 헤테로아릴, 치환체가 독립적으로 C1-5알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 헤테로아릴, 또는
치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐이며;
R3는 수소, SEM, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴 C1-5알킬옥시카보닐, 아릴 C1-5알킬, 프탈이미도 C1-5알킬, 아미노 C1-5알킬, 디아미노 C1-5알킬, 숙신이미도 C1-5알킬, C1-5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-5알킬카보닐 C1-5알킬, 아릴옥시카보닐 C1-5알킬, 헤테로아릴 C1-5알킬(여기서 헤테로아릴은 5 내지 6 환 원자를 함유함), 또는
아릴 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노, 및 디C1-5알킬아미노로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 아릴 C1-5알킬이며;
R4는 (A)n-(CH2)q-X이며 여기서
A는 황 또는 카보닐이며;
n은 0 또는 1이고;
q는 0-9이며;
X는 수소, 히드록시, 할로겐, 비닐, 에틴일, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, C1-5알콕시, 페녹시, 페닐, 아릴 C1-5알킬, 아미노, C1-5알킬아미노, 니트릴, 프탈이미도, 아미도, 페닐카보닐, C1-5알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴 C1-5알킬아미노카보닐, C1-5알킬티오, C1-5알킬술포닐, 페닐술포닐,
술포닐 치환체가 C1-5알킬, 페닐, 아라 C1-5알킬, 티엔일, 푸란일, 및 나프틸로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 술폰아미도;
치환체가 독립적으로 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 비닐;
치환체가 독립적으로 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 에틴일;
치환체가 하나 이상의 C1-5알콕시, 트리할로알킬, 프탈이미도 및 아미노로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 C1-5알킬,
페닐 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐,
페닐 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페녹시,
알킬 치환체가 프탈이미도 및 아미노로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 C1-5알콕시,
알킬 치환체가 히드록실인 치환된 아릴 C1-5알킬,
페닐 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 아릴 C1-5알킬,
카보닐 치환체가 C1-5알킬, 페닐, 아릴 C1-5알킬, 티엔일, 푸란일, 및 나프틸로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 아미도,
페닐 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐카보닐,
알킬 치환체가 히드록시 및 프탈이미도로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 C1-5알킬티오,
알킬 치환체가 히드록시 및 프탈이미도로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 C1-5알킬술폰일,
페닐 치환체가 독립적으로 브롬, 불소, 염소, C1-5알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐술폰일 중에서 선택되고,
단 A가 황이고 X가 수소, C1-5알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴 C1-5알킬아미노카보닐, C1-5알킬술폰일 또는 페닐술폰일이 아닌 경우에, q는 1과 같거나 1 이상이어야 하며;
A가 황이고 q가 1인 경우에, X는 C1-2알킬일 수 없으며;
A가 카보닐이고 q가 0인 경우에, X는 비닐, 에틴일, C1-5알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴 C1-5알킬아미노카보닐, C1-5알킬술폰일 또는 페닐술폰일일 수 없으며;
A가 카보닐이고, q가 0이고 X가 H인 경우에, R3는 SEM이 아니며;
n가 0이고 q가 0인 경우에, X가 수소일 수 없다.
추가로 본 발명은 화학식 I 화합물을 함유한 약제학적 조성물, 및 화학식 I 화합물로서 사이토킨 매개된 질환을 치료하는 방법이 예측된다.
본 발명의 신규 화합물은 나노몰 범위로 P-38의 시험관내 활성을 억제한다. 추가로, 화합물은 나노몰 범위로 TNF-α 및 IL-1β의 시험관내 분비를 억제한다. 동물 모델은 LPS 유발 TNF-α의 억제, 및 그외에 류마티스성 관절염의 억제를 나타낸다. 이 활성 범위에서 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 염증성 위장 질환, 패혈증성 쇼크, 골다공증, 골관절염, 신경병 통증, HIV 복제, HIV 치매, 바이러스성 심근염, 인슐린-의존성 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병, 치주 질환, 재협착, 원형탈모증, HIV 감염 또는 AIDS에서 T-세포 소모, 건선, 급성 췌염, 동종이식 거절, 폐에서 알레르기성 염증, 아테롬성 동맥경화증, 다발성 경화증, 악액질(cachexia), 알츠하이머병, 발작, 크론병, 염증성 위징 질환, 허혈, 출혈성 심부전, 폐선유증, 간염, 글리아 아종, 길레인-바르 증후군, 및 전신성 홍반성 낭창을 포함한 다양한 사이토킨 관련 질환의 치료에 유용하다.
본 발명을 설명하는데 사용된 용어는 통상 사용되고 있으며 본 기술의 숙련가에서 알려져 있다. 그러나, 다른 의미를 가질 수 있는 용어를 정의하면 다음과 같다. "FCS"란 소태아 혈정을 나타내며, "TCA"는 트리클로로아세트산을 나타내고 "RPMI"란 Roswell Park Memoria Inst.제 배지(Sigma cat # R0833)를 나타낸다. "독립적으로"란 하나 이상의 치환체가 존재할 때, 치환체가 다를 수 있다는 것을 의미한다. "알킬"이란 직쇄, 시클릭 및 측쇄 알킬 그룹을 뜻하며 "알콕시"란 알킬이 O-알킬을 뜻하며 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴이란 적어도 하나의 멤버가 헤테로원자인 5개 또는 6개 멤버의 방향족 환을 뜻한다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5-원 환의 경우에, 헤테로아릴은 하나의 황, 산소, 또는 질소 원자를 함유하며, 추가로 세 개 이하의 질소 원자를 함유할 수 있다. 6-원 환으로서 헤테로아릴은 세 개 이하의 질소를 함유할 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 일예는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리다진, 트리아진, 티아졸, 옥사졸, 피라졸 등을 포함한다. "SEM"이란 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)을 뜻하며 "LDA"란 리튬 디이소프로필아미드를 뜻한다. 기호 "Ph"란 페닐을 뜻하며, "PHT"란 프탈이미도를 뜻하고 "아릴"은 페닐과 나프틸과 같은 모노 및 융합된 방향족 환을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "사이토킨"은 단백질 TNF-α 및 IL-1β를 뜻한다. 사이토킨 관련 질환은 사이토킨의 과잉 생성이 질환의 증후를 야기하는 인체와 다른 포유류의 질환이다. 사이토킨, TNF-α 및 IL-1β의 과잉 생성은 여러 가지 질환에 관련되어 있다. 이들 사이토킨 관련 질환은 류마티스성 관절염, 염증성 위장 질환, 패혈증성 쇼크, 골다공증, 골관절염, 신경병 통증, HIV 복제, HIV 치매, 바이러스성 심근염, 인슐린-의존 당뇨병, 비인슐린 의존 당뇨병, 치주 질환, 재협착, 원형 탈모증, HIV 감염 또는 AIDS의 T-세포 소모, 건선, 급성 췌염, 동종이식 거부, 폐의 알레르기성 염증, 아테롬성 동맥경화증, 다발성 경화증, 악액질, 알츠하이머병, 발작, 크론병, 염증성 위징 질환, 허혈, 출혈성 심부전, 폐선유증, 간염, 글리아 아종, 길레인-바르 증후군, 및 전신성 홍반성 낭창을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. "유효 투여량"이란 사이토킨 매개된 질환에 걸린 포유류에서 검출될 수 있는 TNFα 및/또는 IL-1β의 양을 감소시키는 화학식 I 화합물의 양을 뜻한다. 추가로, "유효 투여량"이란 사이토킨 관련 질환의 증상을 감소시키는 화학식 I 화합물의 양을 뜻한다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 몇가지 반응식은 본 발명의 하나 이상의 구체예를 나타낸다. 이들 경우에, 선택 반응식은 본 기술의 숙련가의 능력내에서 재량 문제이다.
반응식 I은 A가 황인 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이 반응식에 대한 출발물질은 중간체 1a에 의해 구체화된 머캅토 이미다졸이다. 이 중간체는 공지된 이미다졸 제조에 따라 제조될 수 있다 [Lantos, I. et al. J. Org. Chem, 1988, 53, 4223-27; Markova, Y. et al. Zh. Org. Zhim. 1965, 1, 1475]. 중간체 1a를 상온에서 NaH와 같은 염기, 또는 DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 n-BuLi에 의해 30 분 내지 수 시간에 걸쳐 처리한다. 이러한 반응 혼합물을 1-브로모펜탄과 같은 알킬화제로 처리하여 원하는 화합물 1b를 제공한다. 이러한 반응 순서를 이용하고 알킬화제를 공지 화합물로 변형시켜 A가 황이고, n가 1이며, q가 0-9이고 X가 수소, 비닐, 에틴일, 치환된 에틴일, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, 치환된 C1-5알킬아미노인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 예를들어 A가 황이고, n가 1이며, q가 0이고 X가 아릴C1-5알킬인 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 중간체 1a를 벤질 클로라이드로 처리할 수 있다.
A가 황이고, n가 1이며, q가 0이고 X가 페닐아미노카보닐인 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 중간체 1a를 상온에서 NaH와 같은 염기, 또는 DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 n-BuLi로서 30 분 내지 수 시간에 걸쳐 처리한다. 이 반응 혼합물을 페닐이소시아네이트와 같은 이소시아네이트에 의해 상온에서 1 내지 24 시간에 걸쳐 처리한다. 이 반응 순서를 이용하고 공지의 이소시아네이트를 사용하여 A가 황이고, n가 1이며, q가 0이고 X가 C1-5알킬아미노카보닐인 본 발명의 화합물 1c를 제조할 수 있다. 추가로, 이 순서를 이용하여 X가 페닐카보닐, 치환된 페닐카보닐 및 C1-5알킬카보닐인 화합물을 제조할 수 있다. 2-브로모아세토페논과 같은 공지의 치환된 아실 할라이드 유도체에 의해 이소시아네이트를 대체하면, X가 페닐카보닐인 본 발명의 화합물을 제공한다.
A가 황이고, n가 1이며, q가 1이고 X가 니트릴인 본 발명의 화합물은 반응식 I에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 1a를 상온에서 NaH와 같은 염기, 또는 DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 n-BuLi로서 30 분 내지 수 시간에 걸쳐 처리한다. 이 반응 혼합물을 요도아세토니트릴과 같은 아세토니트릴 유도체에 의해 30 분 내지 수 시간에 걸쳐 상온에서 처리하여 타입 1d의 화합물을 제공한다. 타입 1d의 화합물에 더하여, 이 순서를 이용하여 A가 황이고, n가 1이며, q가 1 이상이며 X가 비닐 또는 에틴일인 화합물을 제조할 수 있다. 이들 화합물은 요도아세토니트릴을 알릴 할라이드 또는 프로파르길 할라이드로 각각 대체함으로써 제조될 수 있다.
반응식 I을 이용하여 A가 황이고, n가 1이며, q가 1 이상이며 X가 프탈이미도인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 중간체 1a를 상온에서 NaH와 같은 염기, 또는 DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 n-BuLi로서 30 분 내지 수 시간에 걸쳐 처리한다. 이 반응 혼합물을 1 내지 수 시간 동안 할로알킬프탈이미도 유도체로 처리하여 타입 1e의 화합물을 제공한다. X가 아미노인 화합물을 제조하기 위하여, 타입 1e의 화합물을 히드라진으로 처리하여 타입 1f의 화합물을 제공한다.
[반응식 1]
본 발명의 다른 화합물은 출발물질로서 타입 1f의 화합물을 이용한 반응식 2에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1f와 푸로일 클로라이드를 나트륨 바이카보네이트와 같은 온화한 염기 및 불활성 용매, 이를테면 DMF로서 상온에서 1 내지 수 시간 처리하여 타입 2a의 화합물을 제공한다.
X가 카보닐 치환된 아미노인 본 발명의 화합물을 이 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들어, A가 황이고, n가 1이며, q가 2이고 X가 나프틸-2-일아미노인 화합물을 제조하기 위하여, 2-나프토일 클로라이드를 푸로인 클로라이드 대신에 사용하여 원하는 화합물을 제조할 수 있다. 추가로, 이 반응식을 이용하여 X가 치환된 술폰아미도인 타입 2의 화합물을 제조할 수 있다. 프로판술폰일 클로라이드에 의해 푸로일 클로라이드를 대체하면 타입 2b의 화합물을 제공한다.
[반응식 2]
A가 카보닐이고, n가 1이며, q가 0이며 X가 수소인 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 반응식 3을 이용할 수 있다. 출발 이미다졸(3a)은 문헌의 제조법(참조예, Klaus Hofmann, Imidazole and Its Derivatives Part I (1953))에 따라 제조될 수 있다. 이 물질을 상온에서 NaH와 같은 염기, 또는 DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매내 n-BuLi로서 15 분 내지 수 시간에 걸쳐 처리한다. 이 반응 혼합물을 염기성 조건에 안정한 질소 보호기, 이를테면 2,2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드에 의해 상온에서 1 내지 24 시간에 걸쳐 처리하여 1-치환된 이미다졸 3b1및 3b2을 제공한다. 이성체 3b1및 3b2를 -78℃에서 불활성 분위기하에 약 15-30 분간 동안 염기, 이를테면 n-BuLi, 및 불활성 용매, 이를테면 THF에 의해 독립적으로 처리할 수 있다. 이 혼합물을 포르밀화제, 이를테면 DMF에 의해 상온에서 약 1 시간 동안 처리하여 타입 3c의 화합물을 제공한다. 30 분 내지 수 시간 동안 상온에서 1N HCl과 같은 수성산으로 중간체 3c를 처리하여 3d를 제공한다. 이 반응 순서를 이용하고 포르밀화제를 아실화제로 대체하여 A가 카보닐이고, q가 0-9이며, X가 C1-5알킬, 페닐 및 아릴 C1-5알킬인 본 발명의 화합물을 제조한다. 예를들어 A가 카보닐이고, q가 1이며, X가 페닐인 화합물을 제조하기 위하여 포르밀화제를 벤조일 클로라이드로 대체한다. 추가로 알킬화제를 시클릭 락톤으로 대체하여 A가 카보닐이고, q가 0-9이며 X가 히드록시인 화합물을 제조할 수 있다. 예를들어, A가 카보닐이고, q가 3이며 X가 히드록시인 화합물을 제조하기 위하여, 중간체 3a를 부티로락톤으로 처리한다.
[반응식 3]
n가 0인 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 반응식 3의 중간체를 반응식 4에 사용할 수 있다. 중간체 3c를 상온에서 H2및 Pd/C와 같은 수소화 촉매에 의해 1 내지 수 시간에 걸쳐 처리하여 알코올 4a를 제공할 수 있다. 이 알코올을 상온에서 15 내지 48 시간 동안 트리페닐포스핀 또는 카본 테트라클로라이드로 활성화하고 2-프로판티올과 같은 친핵제로 치환하여 화학식 4b의 화합물을 제공할 수 있다. 상온에서 수 시간에 걸쳐 1N HCl과 같은 수성산으로 4b를 처리하여 타입 4c의 화합물을 제공한다. 이러한 반응식을 이용하고 친핵제를 변형시켜 X가 치환된 아미노인 화합물을 제조할 수 있다. 예를들어 2-프로판티올을 프로필아민으로 대체하면, n가 0이고, q가 1이며 X가 프로필아미노인 화합물을 제조할 수 있다.
친핵 치환반응을 제외하고, 알코올 4a를 1N HCl과 같은 수성 산으로 상온에서 수 시간에 걸쳐 처리하여 비보호 알코올 4d를 제공할 수 있다. 이러한 비보호 알코올을 이용하여 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 예를들어, n가 0이고, q가 1이며 X가 C1-5알콕시인 화합물을 제조하기 위하여, 화합물 4d를 NaH와 같은 염기 및 프로필 브로마이드와 같은 알킬화제에 의해 상온에서 처리한다.
[반응식 4]
n가 0이고 X가 C1-5알킬술폰일 또는 알킬 치환된 C1-5알킬술폰일인 화합물을 제조하기 위하여, 반응식 5를 이용할 수 있다. 중간체 4a를 히드록실 활성화 그룹, 이를테면 트리페닐포스핀 및 카본 테트라클로라이드에 의해 불활성 용매, 이를테면 아세토니트릴에서 처리한다. 활성화된 중간체를 상온에서 2-머캅토프로판올과 같은 알킬화 그룹 및 NaOH와 같은 유기 또는 무기 염기에 의해 처리하고 수 시간 동안 환류시켜 타입 5a의 중간체를 제공한다. 이전에 논의한 바와 같이, 중간체 5a를 산성 용액으로 처리하여 타입 5b의 이미다졸-2-일 치환된 화합물을 제공할 수 있다. 별도로, 중간체 5a를 주위 온도에서 MeOH와 같은 불활성 용매에서 옥손과 같은 산화제에 의해 약 4-14 시간에 걸쳐 처리하여 타입 5c의 술폰을 제공할 수 있다. 끝으로 5c와 같은 중간체를 수성 산 용액으로 처리하여 타입 5d의 이미다졸-2-일 치환된 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 5]
이전 반응식이 미치환된 이미다졸 환으로 출발하지만, 본 발명의 화합물 중 대부분은 반응식 6에 의해 예시된 바와 같이 이미다졸을 원하는 2-치환체에 의해 형성하여 제조할 수 있다. 이 반응식에서, 타입 6a의 디온, 이를테면 1-(4-클로로페닐)-2-(4-피리미딘일)-2-에탄디온을 약 70℃에서 에톡시프로피온알데히드와 같은 알데히드, 암모늄 아세테이트 및 아세트산으로 처리하여 수 시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물로부터 원하는 화합물을 분리하여 타입 6b의 화합물을 제공한다. 이 반응식을 이용하여 n가 0이고, q가 1-9이고 X가 H, 프탈이미도 및 C1-5알콕시인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 6]
R3가 수소 또는 SEM이 아닌 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 반응식 1-6의 최종 생성물을 상온에서 DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 NaH, n-BuLi 또는 K2CO3와 같은 염기로 15 분 내지 수 시간에 걸쳐 처리할 수 있다. 얻어진 음이온을 적합한 알킬화제 또는 아실화제로 처리할 수 있다. 예를들어, R3가 아릴카보닐, A가 황 및 X가 펜틸인 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 타입 1b의 화합물을 NaH로 처리하고, 이어서 벤조일 클로라이드로 처리할 수 있다.
n가 0이고, q가 0이며 X가 할로겐인 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 반응식 7을 이용할 수 있다. 이 반응식의 출발물질은 타입 7a의 4,5-이치환된 이미다졸이다. 치환된 이미다졸을 공지 방법에 따라 제조할 수 있으며 본 발명의 화합물 중 치환체 R1및 R2는 중간체 7a의 치환체에 의해 결정된다. 중간체 7a를 NaH와 같은 염기 및 DMF와 같은 불활성 용매로서 상온에서 약 30 분 내지 1 시간 동안 처리한다. 일단 음이온 형성이 완료되면, 펜에틸과 같은 알킬화제를 첨가하고 반응 혼합물을 약 60-100℃에서 약 2-4 시간 동안 교반하여 중간체 7b1및 7b2를 제공한다. 이들 중간체를 이 단계에서 분리하여 하나의 이성체가 우세한 최종 생성물을 형성하게 한다. 최종 생성물을 분리할 수 있지만, 7b1및 7b2의 분리로 생성물의 수율을 높게 한다.
중간체 7b2를 THF와 같은 불활성 용매에서 LDA와 같은 강염기로 -78℃에서 약 30 분간 처리한다. 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 원자의 원를 형성된 음이온에 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도로 30 분 내지 1 시간에 걸쳐 가열하여 X가 요오드인 중간체 7c를 제공한다.
[반응식 7]
청구된 화합물이 TN-α 및 IL-1의 억제제로서 유용하지만, 일부 화합물은 다른 것 보다 활성이며 바람직하거나 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음 화합물을 포함한다:
특히 바람직한 "R1"은 페닐 또는 페닐 치환체가 할로겐 및 니트릴인 치환된 페닐이다.
특히 바람직한 "R2"는 피리드-4-일, 피리미딘-4-일 및 2-부틸-피리드-4-일이다.
특히 바람직한 "R3"는 수소, SEM, C1-5알킬페닐C1-5알킬, 및 치환된 페닐C1-5알킬이다.
특히 바람직한 "q"는 0-6이다.
특히 바람직한 "X"는 수소, 히드록시, 니트릴, C1-5알킬, 프탈이미도, 아미도, 치환된 아미도, C1-5알킬술폰일, 히드록시 C1-5알킬술폰일, 페닐술폰일, 치환된 페닐술폰일, 치환된 아미도, 치환된 술폰아미도, C1-5알콕시카보닐옥시, 및 C1-5알킬이다.
화학식 I 화합물은 염증성 사이토킨, 특히 TNF-α의 과잉 생성에 관련된 질환을 가진 환자(인체 및 다른 영장류)를 치료하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 경로는 경구 투여이나, 화합물은 정맥내 주입 또는 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여량은 1 일 약 0.05 내지 100 mg/kg이다. 본 발명의 일부 화합물은 1 일 약 0.05 내지 약 50 mg/kg의 범위로 경구 투여될 수 있으나, 이에 비해 나머지는 1 일 0.05 내지 약 20 mg/kg로 투여될 수 있다. 주입 투여량은 수 분 내지 수 일의 기간에 걸쳐 약제 담체와 혼합된, 억제제 약 1.0 내지 1.0 x 104㎍/kg/min일 수 있다. 국소 투여에 대해 화학식 I 화합물을 부형약에 대한 약물 약 0.1 내지 약 10%의 농도로 약제 담체와 혼합할 수 있다.
종래의 약제 부형제와 배합 기술을 이용하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 경구 제형은 엘릭시르, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다. 여기서 전형적인 고형 담체는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 만니톨 등과 같은 불활성 물질이며; 전형적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 모든 부형제를 필요에 따라 제형을 제조하는 기술의 숙련가에게 알려진 종래의 기술을 이용하여 붕해제, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 등과 혼합할 수 있다. 물 또는 다른 무균 담체를 이용하여 비경구 제형을 제조할 수 있다.
전형적으로 화학식 I 화합물을 분리하여 유리 염기로 사용하나, 화합물을 분리하여 약제학적으로 허용되는 그의 염으로서 사용할 수 있다. 이러한 염의 일예는 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염화수소산, 과염소산, 황산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 히드로에탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥사산, 파모산, 2-니프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥산술팜산 및 사카르산의 염을 포함한다.
본 발명을 예시하기 위하여 다음 실시예를 든다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 이들은 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 것을 의미한다. 본 기술의 숙련가는 본 발명을 실시하는 다른 방법을 알아낼 수 있으며, 이 방법들은 숙련가에게 명백하다. 그러나, 이들 방법은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
<합성 실시예>
<실시예 1>
5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(1-프로필)티오-4(5_-(4-피리딜)-5(4)-이미다졸(화합물 1)
4-(4-플루오로페닐)-2-머캅토-5-(4-피리딜)이미다졸(0.52 g, 1.92 mmol: Lantos et al Journal of Organic Chemistry, 1988, 53, 4223-27), 95% NaH(48 mg, 1.92 mmol) 및 DMF(20 mL)의 슬러리를 상온에서 N2하에 30 분간 교반하였다. 1-요도프로판(0.19 mL, 1.92 mmol)을 첨가하고 얻어진 용액을 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/H2O(100 mL)에 붓고 얻어진 황색 고체를 여과시키고 H2O로 세척하였다. 이 고체를 MeOH/H2O(20:5)에서 재결정화하여 황색 고체로서 화합물 1을 제공하였다: mp 222-27℃; MS(Xl+) 314 (M+).
<실시예 2>
5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(3-프탈이미도프로프-1-일)티오-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 2)
N-(3-브로포프로필)프탈이미드(1.02 g, 3.8 mmol) 및 60% NaOH(0.152 g)를 4-(4-플루오로페닐)-2-머캅토-5-(4-피리딜)-이미다졸티온(1.03 g, 3.80 mmol)의 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/H2O에 붓고 얻어진 고체를 물로 세척하고 건조시켜 고체로서 화합물 2를 제공하였다: mp 241-43 ℃; MS 459 (MH+).
<실시예 3>
2-(3-아미노프로프-1-일)티오-5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 3)
55% 히드라진(1.1 mL)을 MeOH내 화합물 2(4.40 g, 9.60 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 4 시간 동안 가열환류시켰다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축하고 1N NaOH로 분쇄하였다. 고체 침전물을 여과시키고, 물로 세척한다음 건조시켜 고체로서 화합물 3을 제공하였다: MS 329 (MH+).
<실시예 4>
5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(3-(티엔-2-일아미도)프로프-1-일)티오-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 4)
나트륨 바이카보네이트(0.42 g) 및 티오펜카보닐 클로라이드(0.28 mL, 2.50 mmol)를 상온에서 N2하에 DMF(6 mL)내 화합물 3(0.75 g, 2.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 45 분간 교반하고 얼음/H2O에 부었다. 얻어진 고체를 여과시키고, H2O로 세척하고 진공 건조시켜 고체로서 화합물 4를 제공하였다: mp 172-75 ℃; MS 439 (MH+).
<실시예 5>
5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸아미노카보닐)티오-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 5)
95% 나트륨 하이드라이드(32 mg, 1.3 mmol)과 메틸 이소시아네이트(0.77 mL, 1.30 mmol)을 연속적으로 4-(4-플루오로페닐)-2-머캅토-5-(4-피리딜)이미다졸(350 mg, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 H2O에 붓고 고체 침전물을 여과시키고, H2O로 세척한 다음 진공 건조시켜 고체로서 화합물 5를 제공하였다: mp >275℃; MS 272 (M-CONHCH3).
<실시예 6>
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-이미다졸(화합물 6a)
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-이미다졸(화합물 6b)
60% 나트륨 하이드라이드(0.92 g, 23 mmol)을 N2하에 DMF내 5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(5.50 g, 23 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.07 mL, 23 mmol)를 15 분 후에 첨가하고 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, 건조시키고(MgSO4) 진공 농축하였다. 얻어진 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 극성이 적은 이성체를 결정화하여 화합물 6a를 제공하였다: mp 111-13℃; MS 370 (MH+). 보다 극성인 이성체를 결정화하여 화합물 6b를 제공하였다: mp 62-64℃; MS 370 (MH+).
<실시예 7>
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-2-이미다졸 카복스알데히드(화합물 7)
n-부틸 리튬(1.6 N, 13 mL, 21.0 mmol)을 -77 내지 -78℃에서 THF내 화합물 6b(7.10 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분간 교반하고, DMF(2 mL, 26 mmol)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 약 1 시간 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 화합물 7을 제공하였다: mp 42-45℃; MS 398 (MH+).
<실시예 8>
5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)-2-이미다졸 카복스알데히드(화합물 8)
1N HCl(20 mL)을 EtOH(20 mL)내 화합물 7(1.60 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분간 교반하고, NaHCO3로 중화한다음 H2O에 부었다. 고체 침전물을 여과시키고 건조시켜 표제의 화합물을 고체로서 제공하였다: mp 233-43 ℃(분해); MS 268 (MH+).
<실시예 9>
4-히드록시-1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸-2-일]부타논(화합물 9)
n-부틸 리튬(1.6 N, 3.5 mL, 5.6 mmol)을 -77 내지 -78℃에서 THF내 화합물 6b(3.5 mL, 5.78 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분간 교반하고, α-부티로락톤(2 mL, 26 mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 진공 농축하였다. 잔륨루을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/MeOH(19:1)를 사용한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 화합물 9를 제공하였다: mp 109.5-110.5℃; MS 456 (MH+).
<실시예 10>
4-히드록시-1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-이미다졸-2-일]부타논(화합물 10)
화합물 9(8.20 g, 1.8 mmol)을 1N HCl에서 1 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 나트륨 바이카보네이트로 중화하였다. 얻어진 고체 침전물을 여과시키고 H2O로 세척하여 고체로서 화합물 10을 제공하였다: mp 205-07℃.
<실시예 11>
5-(4-플루오로페닐)-2-히드록시메틸-4-(4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸) 이미다졸(화합물 11)
탄소 위 10% 팔라듐(3.0 g)을 MeOH내 화합물 7(3.93 g, 9.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 H2(40 psi)하에 1 시간 동안 흔들고, 여과시키고 진공 농축하여 고체로서 표제의 화합물을 제공하였다: mp 169-71℃, MS 400 (MH+).
<실시예 12>
5-(4-플루오로페닐)-2-[4-히드록시-2-티아부트-1-일]-4-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸(화합물 12)
트리페닐포스핀(3.77 g, 14.4 mmol)과 CCl4(1.39 mL, 14.4 mmol)를 아세토니트릴(70 mL)내 화합물 11(2.87 g, 7.18 mmol)의 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 2-머캅토에탄올(2.52 mL, 35.9 mmol)과 NaOH(2.44 g, 35.9 mmol)을 반응물에 첨가하고 얻어진 혼합물을 다시 18 시간 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고 유기층을 진공 농축하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 이용한 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제의 화합물을 제공하였다: mp 74-76℃, MS 460 (MH+).
<실시예 13>
5-(4-플루오로페닐)-2-[4-히드록시-2-티아부트-1-일]-4-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 13)
화합물 12(260 mg, 0.566 mmol)과 1N HCl(10 mL)의 혼합물을 100℃로 8 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 나트륨 바이카보네이트로 중화하고 고체 침전물을 여과시키고, H2O로 세척한다음 건조시켜 고체로서 표제의 화합물을 제공하였다: mp 227-29℃; MS 330 (MH+).
<실시예 14>
5-(4-플루오로페닐)-2-[4-히드록시-2-술폰일-부트-1-일]-4-(4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸(화합물 14)
H2O(100 mL)내 옥손(2.00 g, 3.25 mmol)의 용액을 MeOH(100 mL)내 화합물 12(0.50 g, 1.09 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 교반하고 진공 농축한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출하였따. 결합된 유기층을 건조시키고 잔류물로 농축하였다. 이 잔류물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드: MeOH(19:1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제의 화합물을 제공하였다: mp 45-48℃; MS 492 (MH+).
<실시예 15>
5-(4-플루오로페닐)-2-[4-히드록시-2-술폰일-부트-1-일]-4-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 15)
화합물 14(343 mg, 0.698 mmol) 및 1N HCl의 용액을 90℃에서 2 시간 교반하였다. 이 혼합물을 나트륨 바이카보네이트로 중화하고 얻어진 고체 침전물을 물로 세척하여 표제의 화합물을 제공하였다: mp 232-237℃; MS 362 (MH+).
<실시예 16>
4-[5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)이미다졸-2-일]부틸 아세테이트(화합물 16a)
4-[5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)이미다졸-2-일]부탄올(화합물 16b)
5-히드록시 펜타날(0.97 mL)과 암모늄 아세테이트(5.60 g, 72.7 mmol)를 아세트산(50 mL)내 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-1,2-에탄디온(2.08 g, 9.08 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 얻어진 혼합물을 약 0℃로 냉각하고 암모늄 히드록시드를 혼합물이 pH 8에 도달될 때까지 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로서 추출하고 용출제로서 메틸렌 클로라이드: 메탄올(9:1)을 사용한 실리카 겔에서 정제하였고, 여기서 화합물 12 a가 극성이 가장 낮은 생성물로서 분리되었고: MS 354 (MH+) 화합물 12b가 가장 극성이 큰 생성물로서 분리되었다: mp 213-214.5℃, MS 312 (MH+).
<실시예 17>
4-[1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸-2-일]부틸 아세테이트(화합물 17)
나트륨 하이드라이드(112 g, 2,88 mmol)를 DMF(50 mL)내 화합물 16a(1.00 g, 2.80 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.34 mL, 2.80 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 교반하고 물에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기 추출물을 진공 농축하고 용출제로서 에틸 아세테이트를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물 17을 제공하였다: MS 444 (MH+).
<실시예 18>
4-[1-벤질옥시카보닐-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸-2-일]-부틸 아세테이트(화합물 18)
트리에틸아민(0.4 mL)과 벤질 클로로포르메이트(0.20 mL, 1.40 mmol)을 화합물 16a의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하고, 진공 농축한 다음 메틸렌 클로라이드와 H2O 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 진공 농축하여 고체로서 화합물 18을 제공하였다: mp 97-101℃; MS 488 (MH+).
<실시예 19>
5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)이미다졸(화합물 19)
H2O(20 mL)내 셀레늄 디옥사이드(4.82 g, 43.4 mmol)의 용액을 디옥산(100 mL)내 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-2-에타논(9.33 g, 43.4 mmol)의 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 가열환류하였다. 이 혼합물을 진공 농축하고, 에틸 아세테이트로 분쇄한 다음 여과시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-1,2-에탄디온을 제공하였다. 암모늄 아세테이트(25.25 g, 0.328 mol)과 헥사메틸렌테트라아민(9.18 g, 65.5 mmol)의 혼합물을 아세트산(150 mL)에 용해시킨 분리된 디온의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2 시간 교반하고, 농축된 암모늄 히드록사이드(200 mL)에 붓고 얻어진 침전물을 여과시키고, H2O로 세척하고 건조시켜 고체로서 표제의 화합물을 제공하였다: mp 242-44.3℃; MS 240 (MH+).
<생물학적 실시예>
본 발명의 화합물에 대한 생물학적 활성 하나를 시험관내 및 생체내 시험에 의해 나타냈다. 이전에 설명한 바와 같이, 효소 p38의 활성을 억제하는 약제는 염증성 사이토킨 TNF-α 및 IL-1의 생성을 억제한다. 다음 시험관내 시험에 의해 p38의 활성을 억제하는 능력에 대해 본 발명의 화합물을 측정하였다.
<실시예 20>
정제된 재조합 p38(여기서 효소의 양은 시험의 직선 범위와 잡음 대비 허용 신호 비를 고려하여 실험적으로 결정되었음; E. coli에서 발현된 6xHis-p38), 미옐린 염기성 단백질 기질(또한 실험적으로 결정됨), pH 7.5의 완충액(Hepes: 25 mM, MgCl2: 10 mM, MnCl2: 10 mM)의 용액(38 ㎕)을 96-웰 둥근 밑면의 폴리프로필렌 플레이트 중 92개 웰에 첨가하였다. 남은 웰은 대조군("CTRL") 및 백그라운드 ("BKG")로 사용하였다. CTRL은 효소, 기질 완충액 및 2% DMSO로 제조하였고, BKG는 기질 완충액과 2% DMSO로 제조하였다. DMSO내 시험 화합물의 용액(12 ㎕)(화합물을 10% DMSO/H2O에서 125 μM로 희석하였고 최종 DMSO 농도가 2%일 때 25 μM에서 시험하였다)을 시험 웰에 첨가하였다. ATP/33P-ATP 용액(10 μL: 50 μM 비표지 ATP와 1 μCi33P-ATP를 함유)을 모든 웰에 첨가하고 완료된 플레이트를 혼합하고 30℃에서 30 분간 배양하였다. 얼음-냉각된 50% TCA/10 mM 나트륨 포스페이트(60 μL)를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 얼음 위에서 15 분간 유지하였다. 각 웰의 내용물을 96-웰 필터플레이트(Millipore, MultiScreen-DP)의 웰로 이전하고 필터플레이트를 폐기물 수집 트레이가 설치된 진공 매니폴드(manifold)에 위치시켰다. 웰을 진공하에 10% TCA/10 mM 나트륨 포스페이트(200 μL)로 5 회 세척하였다. MicroScint-20 신틸런트(scintillant)를 첨가하고, Topseal-S 시트를 이용하여 플레이트를 밀봉한 다음 칼라 켄치 보정(color quench correction)이 있는33P 액체 프로그램을 이용한 Packard TopCount 신틸레이션 카운터에서 계산하였고, 여기서 출력은 칼라-켄치 보정된 cpm이다. 시험 화합물의 억제 %를 다음 식 [억제 % = [1-(샘플-BKG)/(CTRL-BKG)]x100으로 계산하였다. 이 데이터를 표 A에 제시한다.
화합물을 최초 25 μM에서 시험하였지만, 보장된다면 이 농노 이상 및 이하에서 4-배 증분으로 화합물을 시험하였다. 추가로, Deltagraph 4-변수 곡선에 맞춘 프로그램을 이용하여 일부 화합물에 대해 IC50을 계산하였다.
<실시예 21>
효소 시험에 더하여, 다음과 같이 인체 혈액에서 얻어진 말초혈액 단핵 세포("PBMC")를 이용하여 시험관내 완전 세포 시험으로 본 발명의 화합물을 시험하였다. 새로 얻어진 정맥혈을 헤파린으로 항응고처리하고, 포스페이트 완충 살린("PBS") 동일 부피로 희석하고 무균 튜브 또는 다른 용기에 넣는다. 이 혼합물의 부분 표본(30 mL)을 Ficoll-Hypaque(15 mL)로 밑에 깐 원심분리 튜브로 이전하였다. 준비된 튜브를 상온에서 30 분간 중단함이 없이 400 x g에서 원심분리하였다. 단핵 세포 밴드 위의 혈소판 층 약 1/2 내지 2/3을 피펫으로 제거하였다. 피펫을 이용하여 다수의 단핵 세포층을 조심스럽게 제거하고 이들 PBMC를 PBS로 희석하고 600 x g에서 15 분간 스피닝하였다. 얻어진 PBMC를 다른 부분의 PBS로 세척하고 상온에서 400 x g에서 10 분간 스피닝하여다. 회수된 펠릿을 저 엔도톡신 RPMI/1% FCS 배양 배지에서 희석하고 세포 농도를 0.5-2.0 × 106PMBC/mL로 하였다. 현탁액의 적은 부피를 혈구계수기에서 계수하기 위해 제거하고 남은 제제를 상온에서 15 분간 200 x g에서 원심분리하였다. 회수된 펠릿화 PMBC를 RPMI/1% FCS에서 1.67 x 106/mL의 농도로 재분산시켰다.
시험을 진행하기 위하여, PBMC 현탁액(180 μL)을 96-웰 평면 마이크로타이터 플레이트의 이중 웰로 이전하고 37℃에서 1 시간 배양하였다. 시험 화합물의 용액(10 μL: 20 x 원하는 최종 농도로 제조)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 1 시간 배양하였다. RPMI/1% FCS내 LPS(200 ng/mL)의 용액(10 μL)을 첨가하고 웰을 37℃에서 밤새 배양하였다. 상징액(100 μL)을 각 웰에서 제거하고 RPMI/1% FCS(400 μL)로 희석하였다. 샘플을 상용 ELISA 키트(Genzyme)을 이용하여 TNF-α에 대해 분석하였다. 이 데이터를 표 A에 제시한다. 생물학적 데이터에 더하여, 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 반응식을 제시한다. 1-위치에서 미치환되는 이미다졸에 토오토머화가 수행되므로, R1및 R2에 대해 제시된 치환체는 R3가 수소일 때 교환가능하다.
[표 A]
<실시예 22>
본 발명의 화합물에 대해 IL-1 B 조절 활성을 다음 시험관내 시험에 의해 측정하였다. PBMC로부터 플라스틱-부착 세포를 제조하였다. 간략히 말하자면, PBMC를 상기와 같은 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하고, 37 ℃에서 1 시간 배양하고, 피펫터로 비-부착 세포를 부드럽게 재현탁시키고, 이들을 제거하고 버리고 웰을 200 μL 배양 배지로 3 회 부드럽게 세척함으로써 부착 세포를 제조하였다. 추가의 배양 배지(180 μL)를 최종 세척 후에 웰에 첨가하였다. TNF-α에 대한 것처럼 화합물을 첨가하고, LPS 자극하고, 배양하고 상징액을 수집하였다. 상징액을 상용 ELISA(Genzyme)을 이용하여 인터루킨-1β에 대해 시험하였다. 화합물 10, 28 및 59는 각각 IC50800, 86 및 350 nM에서 IL-1B의 생성을 억제하였다.
<실시예 23>
LPS 유발 TNF-α 생성을 억제하는 화학식 I 화합물의 능력을 다음 설치류에 대한 생체내 시험으로 알아냈다. 생쥐(BALB/cj 암컷, Jackson Laboratories) 또는 쥐(Lewis 수컷, Charles River)를 시험 화합물 5-50 mg/kg에서 5-10 mL/kg로 경구 투여하기 전에 30 분간 금식시켰다. 투여 30 분 후에, 동물들에게 LPS를 1 mg/kg에서 복강내 주사하고 1 시간 동안 그들의 우리로 돌려 보냈다. 동물을 CO2로 마취하고, 심장 천공에 의해 방혈한 다음 전체 혈액을 수집하였다(0.1-0.7 mL). 혈액을 응고시키고 혈청을 원심분리 튜브로 이전하였다. 이 샘플을 원심분리하고, 혈청을 수집하고, 부분표본화한 다음 -80℃에서 냉동시켰다. 샘플을 TNF-α(생쥐 TNF-α에 대해 엔도겐(Endogen) 및 쥐 TNF-α에 대해 바이오소스(Biosource)에 대해 상용 ELISA에 의해 시험하였다. 화합물 15 및 56은 투여량 25 mg/kg에서 생쥐의 TNF-α 생성을 각각 88% 및 37% 억제하였다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    상기식에서,
    R1은 페닐, 5 내지 6 환 원자를 함유한 헤테로아릴, 또는 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐이며;
    R2는 페닐, 5 내지 6 환 원자를 함유한 헤테로아릴, 치환체가 독립적으로 C1-5알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 헤테로아릴, 또는
    치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐이며;
    R3는 수소, SEM, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴 C1-5알킬옥시카보닐, 아릴 C1-5알킬, 프탈이미도 C1-5알킬, 아미노 C1-5알킬, 디아미노 C1-5알킬, 숙신이미도 C1-5알킬, C1-5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-5알킬카보닐 C1-5알킬, 아릴옥시카보닐 C1-5알킬, 헤테로아릴 C1-5알킬(여기서 헤테로아릴은 5 내지 6 환 원자를 함유함), 또는
    아릴 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노, 및 디C1-5알킬아미노로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 아릴 C1-5알킬이며;
    R4는 (A)n-(CH2)q-X이며 여기서
    A는 황 또는 카보닐이며;
    n은 0 또는 1이고;
    q는 0-9이며;
    X는 수소, 히드록시, 할로겐, 비닐, 에틴일, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, C1-5알콕시, 페녹시, 페닐, 아릴 C1-5알킬, 아미노, C1-5알킬아미노, 니트릴, 프탈이미도, 아미도, 페닐카보닐, C1-5알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴 C1-5알킬아미노카보닐, C1-5알킬티오, C1-5알킬술포닐, 페닐술포닐,
    술포닐 치환체가 C1-5알킬, 페닐, 아라 C1-5알킬, 티엔일, 푸란일, 및 나프틸로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 술폰아미도;
    치환체가 독립적으로 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 비닐;
    치환체가 독립적으로 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 에틴일;
    치환체가 C1-5알콕시, 트리할로알킬, 프탈이미도 및 아미노로 구성된 그룹 중에서 하나 이상 선택되는 치환된 C1-5알킬,
    페닐 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐,
    페닐 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페녹시,
    알킬 치환체가 프탈이미도 및 아미노로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 C1-5알콕시,
    알킬 치환체가 히드록실인 치환된 아릴 C1-5알킬,
    페닐 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 아릴 C1-5알킬,
    카보닐 치환체가 C1-5알킬, 페닐, 아릴 C1-5알킬, 티엔일, 푸란일, 및 나프틸로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 아미도,
    페닐 치환체가 독립적으로 C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐카보닐,
    알킬 치환체가 히드록시 및 프탈이미도로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 C1-5알킬티오,
    알킬 치환체가 히드록시 및 프탈이미도로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환된 C1-5알킬술폰일,
    페닐 치환체가 독립적으로 브롬, 불소, 염소, C1-5알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹의 하나 이상의 멤버 중에서 선택되는 치환된 페닐술폰일 중에서 선택되고,
    단 A가 황이고 X가 수소, C1-5알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴 C1-5알킬아미노카보닐, C1-5알킬술폰일 또는 페닐술폰일이 아닌 경우에, q는 1과 같거나 1 이상이어야 하며;
    A가 황이고 q가 1인 경우에, X는 C1-2알킬일 수 없으며;
    A가 카보닐이고 q가 0인 경우에, X는 비닐, 에틴일, C1-5알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴 C1-5알킬아미노카보닐, C1-5알킬술폰일 또는 페닐술폰일일 수 없으며;
    A가 카보닐이고, q가 0이고 X가 H인 경우에, R3는 SEM이 아니며;
    n가 0이고 q가 0인 경우에, X가 수소일 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐이고 R2가 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리다진, 트리아진, 티아졸, 옥사졸, 피라졸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 4-플루오로페닐이고 R2가 피리딘-4-일인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R3가 수소, C1-5알킬, 아릴 C1-5알킬, 또는 치환된 아릴 C1-5알킬인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R3가 수소 또는 페닐 C1-5알킬인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, A가 황이고, n가 1이며, q가 0-6인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, X가 수소, 히드록시, 니트릴, C1-5알킬, 프탈이미도, 아미도, 치환된 아미도, C1-5알킬술폰일, 히드록시 C1-5알킬술폰일, 페닐술폰일, 치환된 페닐술폰일, 치환된 아미도, 치환된 술폰아미도, C1-5알콕시카보닐옥시, 또는 C1-5알킬인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, n가 0인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, X가 수소, 히드록시, 니트릴, C1-5알킬, 프탈이미도, 아미도, 치환된 아미도, C1-5알킬술폰일, 히드록시 C1-5알킬술폰일, 페닐술폰일, 치환된 페닐술폰일, 치환된 아미도, 치환된 술폰아미도, C1-5알콕시카보닐옥시, 또는 C1-5알킬인 화합물.
  10. 5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(3-(티엔-2-일아미도)프로프-1-일)티오-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸; 5-(4-플루오로페닐)-2-[히드록시에틸티아메틸]-4-(4-피리딜)-이미다졸; 5-(4-플루오로페닐)-2-[히드록시에틸술폰일메틸]-4-(4-피리딜)-이미다졸; 및 4-[5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)이미다졸-2-일]부탄올 중에서 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  11. 5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(3-(나프트-1-일아미도)프로프-1-일)티오-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 28); 5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(3-(페닐술폰아미도)프로프-1-일)티오-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 30); 2-[4-아세톡시-부트-1-일]-5-(4-플루오로페닐)-1-[3-(N-프탈이미도)프로프-1-일]-4-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 50); 5-(4-플루오로페닐)-2-[히드록시메틸]-1-[3-(N-프탈이미도)프로프-1-일]-4-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 56); 5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(n-프로필술폰일메틸)-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 59); 및 2-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1-[3-(N-프탈이미도)프로프-1-일]-4-(4-피리딜)-이미다졸(화합물 66) 중에서 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  12. 제 1 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한 약제학적 조성물.
  13. 제 7 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한 약제학적 조성물.
  14. 제 9 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항의 화합물을 유효 투여량으로 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하여 사이토킨 매개된 질환을 치료하는 방법.
  16. 제 10 항의 조성물을 유효 투여량으로 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하여 사이토킨 매개된 질환을 치료하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 화합물을 경구 투여하고 유효 투여량이 1 일 0.1-100 mg/kg인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 투여량이 1 일 0.1-50 mg/kg인 방법.
  19. 제 1 항의 화합물을 유효 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하여 관절염을 치료하는 방법.
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