CZ376999A3 - Substituované imidazoly užitečné v léčbě zánětlivých onemocnění - Google Patents

Abstract

Substituované imidazoly charakterizované vzorcem(Ί), farmaceutické preparáty, kteréje obsahují ameziprodukty používané přijejich výrobě. Sloučeniny inhibují produkci celé řady zánětlivých cytokinů ajsou užitečné v léčbě nemocí spojených s nadprodukcí zánětlivých cytokinů.

Description

Substituované imidazoly užitečné v léčbě zánětlivých onemocnění

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká řady substituovaných imidazolů, farmaceutických preparátů, které je obsahují, a meziproduktů používaných při jejich výrobě. Sloučeniny předkládaného vynálezu inhibují produkci celé řady zánětlivých cytokinů, zejména TNF-α a IL-Ιβ. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou užitečné v léčbě nemocí spojených s nadprodukcí zánětlivých cytokinů, jako jsou například revmatoidní artritida,

7' nespecifické střevní záněty, septický šok, osteoporóza a

J osteoartróza.

r ... ......... - -................. _:...........................-......

Dosavadní stav techniky

Zánětlivé cytokiny IL-Ιβ a TNF-α hrají důležitou úlohu v řadě zánětlivých onemocnění jako je například revmatoidní artritida. C. Dinarello et al. Inflammatory cytokines: Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Mol.ecules in Autoimmune Diseases Curr. Opin. Immunol. 1991, 3, 941-48. Artritis je zánětlivé onemocnění, které postihuje . milióny lidí. Může postihnout jakýkoli kloub lidského těla. Její symptomy zahrnují příznaky od mírné bolesti a zánětu postižených kloubů, až k těžkým a vysilujícím bolestem a zánětu. Ačkoli se jedná o onemocnění starších dospělých jedinců, není omezeno jen na dospělé. Nejběžnější léčba artritidy zahrnuje použití nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), které zmírňují & '1 příznaky. Avšak navzdory jejich širokému použití netoleruje mnoho jedinců dávky nezbytné k dlouhodobé léčbě onemocnění.

I* Navíc nesteroidní protizánětlivé léky léčí pouze symptomy onemocnění bez ovlivnění vlastní příčiny. Jiné léky, jako jsou methotrexát, soli zlata, D-penicilamin a prednison, jsou často používány u pacientů, u nichž selže léčba nesteroidními protizánětlivými léky. Tyto léky mají také významné toxické účinky a mechanismus jejich léčebného účinku zůstává nejasný.

• · · ·

U antagonistů receptorů pro IL-Ιβ a monoklonálních protilátek proti TNF-α bylo v menších klinických studiích na lidech prokázáno zmírnění symptomů revmatoidní artritidy. Spolu s tímto typem léčby založeném na využití specifických bílkovin existují látky o malé molekule, které inhibují produkci těchto cytokinů a jejich účinek byl prokázán na zvířecích modelech artritidy. J.C.Boehm et al., 1-Substituted 4-Aryl-5-pyridinyl imidazoles: A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Dow

5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency. p>

J.Med.Chem., 1996,39, 3929-37. Z těchto látek o malé molekule N byl u SB 203580 prokázán účinek na snížení tvorby TNF-α a IL-1 v buněčných linií lidských monocytů stimulovaných LPS s hodnotami IC₅₀ od 50 do 100 nM. J. Adams et al., Imidazole

Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor, International

Patent application WO 93/14081, July 23, 1993. Navíc k tomuto in vitro testu inhibuje preparát SB 203580 tvorbu zánětlivých cytokinů u krys a myší s hodnotami IC₅o od 15 do 25 mg/kg.

A.M. Badger et al., Pharmacological Profile of SB 203580, A

Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38

Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption,

Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of

Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996,279,1453-61.

Ačkoli údaje o účincích látky SB 203580 na člověka nejsou v současnosti dostupné, byl u monoklonálních protilátek prokázán příznivý účinek v léčbě revmatoidní artritidy.

M.J.Elliot et al., Treatment of Reumatoid Arhřitis with

Chuimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor a, _ť Arthritis Rheum. 1993,36,1681-90. V důsledku aktivity a účinku r

perorálně podávaného preparátu SB 203580 na zvířecích modelech bylo vědci naznačeno, že sloučenina takovéhoto profilu má potenciál k tomu býti možným léčebným prostředkem pro revmatoidní artritidu. A.M.Badger et al., Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of

I artritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Imrnune Function, The- Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996,279,1453-61.

Preparát SB 203580 a jiné látky o malé molekule snižují tvorbu zánětlivých cytokinů prostřednictvím inhibice aktivity serin/threonin kinázy p38 (jiní nazývají tento enzym zkratkou CSBP) v koncentracích IC₅₀ 2 0 0 nM. D.Griswold et al., Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti-inflammatory Drug

Binding Protein	(CSBP),	A Novel Stress-Induced	kinase,
Pharmacology Communications, 1996,7,323-29. Ačkoli	přesný
mechanismus této kinázy není znám, účastní se v produkci TNF-o.
a v signalizačních	odpovědích sdružených s receptorem	pro TNF-
a.	Ol
	O
	F	SB 203580
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny	dle	předkládaného vynálezu	inhibuj i

v nanomolárních koncentracích in-vitro aktivitu kinázy p-38. Sloučeniny navíc inhibují in vitro sekreci TNF-α a IL-Ιβ. Na zvířecích modelech byla prokázána inhibice indukce TNF-<x fr lipopolysacharidem stejně tak jako účinek na revmatoidní artritidu. S tímto rozsahem účinků jsou sloučeniny

P »· předkládaného vynálezu užitečné v léčbě celé řady onemocněni s nadprodukcí cytokinů, jako jsou revmatoidní artritida, , nespecifické střevní záněty, septický šok, osteoporóza, osteoartróza, neuropatická bolest, replikace HIV, demence způsobená infekcí HIV, virová myokarditida, diabetes mellitus závislý na inzulínu, diabetes mellitus na inzulínu nezávislý, periodontální choroba, restenóza, alopecia areata, deplece T lymfocytů u pankreatitida, ateroskleróza,

HIV infekce nebo AIDS, psoriáza, akutní rejekce transplantátu, alergický zánět plic, roztroušená skleróza, kachexie, Alzheimerova nemoc, mozková mrtvice, Crohnova choroba, nespecifické střevní záněty, ischémie, městnavé srdeční selhání, plicní fibróza, hepatitida, glioblastom, syndrom Guillain-Barre a systémový lupus erytematosus.

Popis vynálezu »>· Předkládaný vynález se týká sloučenin charakterizovaných

Vzorcem I

R3

I kde:

R< je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-salkyl, halogen, nitro, trifluorometyl a nitril substituenty), nebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

Ri je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-₅alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl @ nitril substituenty), nebo heteroarylem, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů a může být na uhlíku Ci-₄ substituován alkylem;

Rj je vodík, SEM, Ci-salkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aryl Cf-5 alkyloxykarbonyl, aryl Ci-₅alkyl, substituovaný aryl Ci-₅alkyl (kde aryl substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více zástupců skupiny obsahující Ci-₅alkyl, Ci-₅alkoxy, halogen,

• ·

amino, Ci-₅alkylamino a diCi-salkylamino substituenty) , ftalimido Cj.salkyl, amino Ci-₅alkyl, diamino Ci-₅alkyl, succinimido alkyl, C₄-s alkylkarbonyl, arylkarbonyl, C1-5 alkylkarbonyl C).$ alkyl, aryloxykarbonyl Ci-salkyl, heteroaryl Ci-₅alkyl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

R. je - (A)-CH₂)_q-X, kde:

N-OR5

A

A je vinylen, etylen, nebo , kde

R₅ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C1-5 alkyl, fenyl a fenyl Ci-₅alkyl;

(* q ίθ

X je vybráno ze skupiny obsahující vodík, hydroxy substituent, vinyl, substituovaný vinyl (kde jeden nebo více substituentů jsou vybrány ze substituentů obsahujících fluór, bróm, chlór a jód), etynyl, substituovaný etynyl. (kde substituenty jsou vybrány z jedné nebo více substituentů obsahující fluór, bróm, chlór a jód, Ci-₅alkyl, substituovaný Ci-₅alkyl (kde alkylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující jednu nebo více C<-5alkoxy trihaloalkyl, ftalimido a amino substituenty) , ^cykloalkyl, Ci-₅alkoxy, substituovaný Ci-₅alkoxy (kde alkylové . substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující ftalimido a amino substituenty), ftalimidooxy, fenoxy, substituované fenoxy deriváty (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-salkyl, halogen a Cj-salkoxy substituenty), fenyl, substituovaný fenyl (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Cf-salkyl, halogen a Ci-salkoxy substituenty), << aryl Ci-₅alkyl, substituované aryl Ci-₅alkyl (kde arylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-^alkyl, ⁽Š halogen a Ci-₅alkoxy substituenty), arylhydroxy Ci-₅alkyl amino, diCi-₅alkyl amino, nitril, oxim, benzyloximimino, Cj-5 ; alkyloxyimino, ftalimido, succinimido, Ci-₅alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituované fenylkarbonyloxy (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-salkyl, halogen a Ci-₅alkoxy substituenty) , fenyl Ci-₅alkylkarbonyloxy, (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-₅alkyl, halogen a Ci-₅alkoxy substituenty) , aminokarbonyloxy, Ci-5 alkylkarbonyloxy, diCi-₅alkylkarbonyloxy, 0,..5 alkoxylkarbony.loxy, substituované Ci-₅alkoxykarbonyloxy, (kde alkylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující metyl, etyl, izopropyl a hexyl substituenty), fenoxykarbonyloxy, substituované fenoxykarbonyloxy (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující C1-5 alkyl, Ci-₅alkoxy a halogen substituenty), Ci-salkylthio, substituované Ci-salkylthio (kde alkylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující ,ν. hydroxy a ftalimido substituenty), Ci-salkylsulfonyl, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl (kde fenylové (·. .......substituenty jsou vybrány . ze skupiny obsahující bróm, fluór, chlór, Ci-₅alkoxy a trifluorometyl) ;

s výhradou:

jestliže A je

q je 0 a X je H, R₃ nemůže být

SEM;

a farmaceuticky přijatelných solí této látky

Předkládaný vynález se navíc týká také farmaceutických preparátů obsahujících sloučeniny charakterizované vzorcem I a léčebných metod užívaných pro léčbu chorob . zprostředkovaných cytokiny, , , které spočívají v použití sloučenin charakterizovaných Vzorcem I.

Kromě sloučenin charakterizovaných vzorcem I se předkládaný vynález· týká také intermediárních sloučenin charakterizovaných Vzorcem II. Tyto meziprodukty jsou užitečné v přípravě sloučenin charakterizovaných Vzorcem I a jsou definované následovně:

II kde :

Ri je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty.jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-salkyl, halogen, nitro, trifluorometyl a nitril substituenty), nebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

Ri je heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů a může být substituován Ci-₄ substituentem;

R_á je vodík, SEM, . Ci-₅alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aryl C_t,_s alkyloxykarbonyl, aryl Ci-salkyl, substituovaný aryl Ci_₅alkyl (kde aryl substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více zástupců skupiny obsahující Ci-salkyl, Ci-₅alkoxy, halogen,· _Aamino, Ci-₅alkylamino a diCi-₅alkylamino substituenty) , ftalimido C<-ealkyl, amino Ci-₅alkyl, diamino Ci-salkyl, succinimido Cfsalkyl, Ci-₅alkylkarbonyl, arylkarbonyl, C1-5 alkylkarbonyl C<₅alkyl, aryloxykarbonyl Ci-₅alkyl, heteroaryl Ci-₅alkyl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických, atomů;

R$ je jód, chlór, nebo bróm;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Navíc se předkládaný vynález týká také metody přípravy sloučenin charakterizovaných vzorcem III kde

III i

• ·

R« je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-₅alkyl, halogen, nitro, trifluorometyl a nitril substituenty), nebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

Rl je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-salkyl, halogen, nitro, trif luorometyl a nitril substituenty), nebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů a může být substituován C5-4 substituentem;

Rj je. vodík. SEM, C1-5 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aryl ^,fN alkyloxykarbon.yl, aryl . Ci-₅alkyl,. substituovaný . aryl Ci-₅alkyl (kde aryl substituenty jsou nezávisle vybrány z . jednoho nebo více zástupců skupiny obsahující Ci-₅alkyl_z Ci-₅alkoxy, halogen, amino, Ci-salkylamino a diCi-salkylamino substituenty) , ftalimido C_vsalkyl, amino Ci-₅alkyl, diamino Ci-₅alkyl, succinimido Cí«alkyl, Ci-₅alkylkarbonyl, arylkarbonyl, C1-5 alkylkarbonyl C«, «alkyl, aryloxykarbonyl Ci-₅alkyl, heteroaryl Ci-₅alkyl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

R<í je jód, chlór nebo bróm;

se sloučeninou charakterizovanou vzorcem IV

C(C)-(CH₂)_q-X iv * kde q je 0-9 a

X je vodík, Ci-₅alkyl, substituovaný Ci-₅alkyl, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, amino Ci-₅alkylamino, nitril, vinyl etynyl aryl Ci-₅alkyl, succinimido, ftalimidoxy a halogen substituent.

za přítomnosti palladia jako reakční látky, vhodného rozpouštědla a organické zásady za reakčních podmínek, které umožňují přípravu sloučeniny charakterizované Vzorcem I.

Detailní popis vynálezu

Termíny použité při popisu předkládaného vynálezu jsou obecně používané a známé pro odborníky znalé oboru. Ovšem termíny, které mohou mít jiný význam, jsou definovány. Termín „FCS„ představuje fetální telecí sérum, „TCA„ představuje kyselinu trichloroctovou a „RPMI„ představuje médium z Roswell Park Memoria Inst. (Sigma, kat. č. R0833). „Nezávisle,, znamená, že existuje-li více než jeden substituent, mohou být substituenty rozdílné. Termín „alkyl,, se vztahuje k přímým, cyklickým nebo větveným alkylovým skupinám a „alkoxy,, se vztahuje k O-alkylúm, kde alkyl je definován tak, jak je uvedeno výše. Termín heteroaryl se vztahuje k aromatickému kruhu s pěti nebo šesti atomy, kde alespoň jeden atom je heteroatom. Mezi vhodné atomy patří dusík, kyslík a síra. V případě kruhů s pěti atomy mohou heteroatomy být tvořeny jedním atomem síry, kyslíku nebo dusíku, a navíc mohou obsahovat až tři další atomy dusíku. U šestiatomových kruhů může heteroaryl obsahovat až tři atomy dusíku. Mezi příklady takových heteroarylů patří pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-3-yl, furan-2-yl, furan3-yl, thiofen-2-yl, thiofen-3-yl, pyridazin, triazin, thiazol, oxazol, pyrazol a podobně. „SEM,, odpovídá 2a „LDA„ odpovídá lithium „Ph„ představuje fenyl, „PHT„ f talimido a „aryl,, zahrnuje mono a spojené aromatické kruhy jako jsou fenyl a naftyl. Symbol C(C) představuje etynylenovou skupinu: , a symbol (CH₂) představuje vinylenovou skupinu: ~—=—£— ’ ^Termí-ⁿ „reakční podmínky,, zahrnuje fyzikální parametry jako jsou teplota.

ί» (trimetylsilyl)etoxymetyl) diisopropylamidu. Symbol

Tak jak je používáno v předkládaném vynálezu, odpovídá termín „cytokin,, proteinům TNF-α a IL-Ιβ. Choroby zprostředkované cytokiny jsou onemocnění člověka a dalších

I

• · ··· ··«· »· • to 4 • · 4 • · 4 • to · 4 • to toto '·· ' » · · i to · ·· · • i • to toto savců, kde nadprodukce cytokinů způsobuje příznaky onemocnění. Nadprodukce cytokinů TNF-ct a IL-Ιβ je spojována s řadou onemocnění. Tato onemocnění zprostředkovaná cytokiny zahrnují, ale neomezují se pouze na, revmatoidní artritis, nespecifické střevní záněty, septický šok, osteoporóza, osteoartróža, neuropatická bolest, replikace HIV, demence způsobená infekcí HIV, virová myokarditida, diabetes mellitus závislý na inzulínu, diabetes mellitus na inzulínu nezávislý, , periodontální choroba, restenóza, alopecia areata, deplece T lymfocytů u HIV infekce nebo AIDS, psoriáza, akutní pankreatitidá, rejekce transplantátu, alergický zánět plic, ateroskleróza, roztroušená skleróza, kachexie, Alzheimerova nemoc, mozková mrtvice, Crohnova choroba, nespecifické střevní záněty, ischémie, městnavé srdeční selhání,, plicní fibróza, hepatitida, . glioblastom, syndrom Guillain-Barre a systémový lupus erytematosus. Termín „efektivní dávka,, se vztahuje k množství sloučeniny definované Vzorcem I, která snižuje množství TNF-α a/nebo IL-Ιβ u savců trpících onemocněním zprostředkovaným cytokiny. Termín „efektivní dávka,, se navíc vztahuje i k množství sloučeniny definované Vzorcem I, která zmírňuje pří znaky.onemocnění zprostředkované cytokiny.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle následujících postupů, přičemž některými postupy lze připravit více než jednu formu předkládaného vynálezu. V těchto případech je volba postupu věcí rozvahy člověka znalého problematiky.

K přípravě sloučenin předkládaného vynálezu, kde A je etylen, je používán Postup 1. Výchozím materiálem pro tento postup je 4,5-disubstituovaný imidazol typu la. Substituované imidazoly mohou být připraveny pomocí známých postupů a substituenty R_x a R₂ sloučenin předkládaného vynálezu jsou ustanoveny pomocí substituentů meziproduktu la. Meziprodukt la je podroben reakci se zásadou, jako je například NaH, a inertním rozpouštědlem, jako je například DMF, při pokojové teplotě po dobu 30 minut až 1 hodina. Po dokončení tvorby anionu je přidána alkylující

• · látka, jako je například fenetyl chlorid, a reakční směs je míchána při teplotě 60-100°C po dobu 2-4 hodin, čímž dochází ke vzniku meziproduktů lbi a lby Tyto meziprodukty jsou v této fázi separovány, aby mohlo dojít k tvorbě finálních produktů s jedním převažujícím izomerem. Ačkoli i finální produkty mohou být separovány, separace meziproduktů lbi a lb₂ vede k vyšším výtěžkům. Alternativně mohou být meziprodukty lbj, a lbg. připraveny za použití metod popsaných v WO 96/21452, „Určité 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny užitečné jako cytokin,,.

čímž· dochází ke vzniku Reakce meziproduktu lc organickou v inertním

Meziprodukt .lbj je podroben reakci se silnou zásadou, jako je například LDA, v inertním rozpouštědle, jako je například THF při teplotě -78^UC po dobu zhruba 30 minut. Zdroj .halogenových atomů, jako je například jód nebo bróm, jsou přidány k vytvořenému anionu a tato směs je během 30 minut až 1 hodiny zahřáta na laboratorní teplotu, meziproduktu lc, kde W je jód s paladium slučující látkou, jako je například bis(acetatato) bis(trifenylfosfin)paladium II, se substituovanou etynylovou sloučeninou, jako je například 3-bůtyn-l-ol, a zásadou, jako je například trietylamin, rozpouštědle, jako je například' etylen chlorid, při zpětném chlazení vede ke vzniku sloučenin předkládaného, vynálezu typu ld. Alternativně může ' být meziprodukt ld podroben reakci s jinými paladium slučujícími látkami. Látky musí patřit do paladium II entity a zahrnují, i když se neomezují pouze na, následující sloučeniny: bis(trifenylfosfin)paladium dichlorid, bis(acetonitril) -chloronitropaladium (II), bis(acetonitril) dichloronitropaladium (II), a dichloronitropaladium (II). Navíc rychlosti reakce přidány měďnaté například jodid měďnatý, a/nebo může být snížena reakční teplota zpětného chlazení na pokojovou teplotu.

bis(benzonitril) mohou být ke zvýšení katalyzátory, jako je

Ačkoli Postup 1 je používán k přípravě sloučeniny předkládaného vynálezu, kde A je etynylen, n je 1, q je 2, X je hydroxy, Ri je 1,3-pyrimidin-4-l, R2 je 4-chlorofenyl a R₃ je fenetyl, může být tento postup použit také k přípravě jiných produktů. Například k pozměnění R3 může být nahrazena alkylační látka buďto jinou alkylační látkou nebo látkou acylační. K přípravě sloučenin, kde R₃ je C1-5 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aryl C1-5 alkoxykarbonyl, Ci_₅ alkylkarbonyl, a arylkarbonyl, nahrazuje v Postupu 1 acylační látka benzylchlorid. Například k přípravě sloučenin, kde R₃ je benzoyl, benzoylchlorid nahrazuje benzylchlorid. Jestliže. jsou požadovány sloučeniny, kde R₃ je substituovaný aryl C1-5 alkyl, amino C1-5 alkyl, substituovaný amino C1-5 alkyl a Č1-5 alkyl, ~ může být benzylchlorid nahrazen jakoukoli alkylační látkou. Například k přípravě’ sloučenin, kde R₃ je substituovaný amino C1-5 alkyl, může být . na místo fenetyl chloridu použit l-bromo-3dimetylaminoproopan.

K pozměnění X a q může být použita celá řada . známých etynylenových sloučenin. Například pokud se nahradí 3-butyn-lol propargylchloridem, může dojít k tvorbě sloučenin, kde q je 1 a X je Cl. Tímto způsobem mohou být připraveny všechny sloučeniny, kde q je .0-9 . a X je C1-5 alkyl, substituovaný Ct-s alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, amino, Z^ alkylamino, nitril, vinyl, etynyl arylCi-5 alkyl, succinimido, ftalimidooxy a halogen.

<*· fc

K přípravě sloučenin předkládaného vynálezu, kde A je vinylen, je používán Postup 2. Výchozím materiálem pro tento postup je meziprodukt la. Ten je podroben reakci se zásadou, jako je například NaH, a inertním rozpouštědlem, jako je například DMF, při pokojové teplotě po dobu 30 minut až 1 hodina. Po dokončení tvorby anionu je přidán při pokojové teplotě (trimetylsilyl)etoxymetylchlorid a reakční směs je míchána po dobu 3-5 hodin, čímž dochází ke vzniku meziproduktů 2a< a 2a^. Podobně jako při Postupu 1 jsou izomery v této fázi separovány. Meziprodukt 2a₂ je podroben reakci, se silnou zásadou, jako je například . μ-butyllithium, v inertním rozpouštědle, jako například THF při teplotě -78°C po dobu zhruba 1 hodiny. Je přidán zdroj‘ halogenových atomů, - jako je například jód, a tato směs je míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny za 2b. Reakce jako je bis(trifenylfosfin)paladium II, trietylamin, při teplotě 70°C po dobu 18 až 24 hodin vede ke vzniku etylového meziproduktu 2c. Tento meziprodukt je podroben reakci s vodným Hbr v alkoholickém rozpouštědle jako je EtOH při zpětném chlazení po dobu zhruba 3-6 hodin, čímž dochází ke vzniku sloučeniny charakterizované Vzorcem 1, kde A je vinyl a X je Br.

meziproduktu 2b s paladium například bis(acetatato) trimetylsilyl acetylen a vzniku meziproduktu slučující látkou, • · · · • · • · • ·

Postup 2

1a

• ·

Další metoda pro přípravu sloučenin předkládaného vynálezu, kde A je vinylen, je ilustrována na Postupu 3. Výchozím bodem v tomto postupu je reakce meziproduktu 2a₂ se zásadou, jako je například n-BuLi v inertním rozpouštědlem, jako je například THF, při teplotě -78°C pod inertní atmosférou po dobu zhruba 15-30 minut. Poté je přidáno DMF a směs je míchána při laboratorní teplotě po dobu zhruba 1-5 hodin za vzniku aldehydového meziproduktu 3a. Reakcí tohoto meziproduktu s Wittigovým činidlem vytvořeným z trifenylfosfinu a karbon tetrabromidu, ťrietylaminu a inertního rozpouštědla, jako je například metylen chlorid, dochází ke vzniku vinylové sloučeniny 3b. Tato sloučenina může být podrobena reakci s vodnou kyselinou, jako je například HCl/ při pokojovéteplotě po dobu několika hodin, čímž 'dochází ke vzniku 2substituovaného·derivátu 3c.

V důsledku velkého množství známých Wittigových činidel, může být Postupem 3 připraveno množství sloučenin předkládaného vynálezu, kde A je vinyl. Například k přípravě sloučenin předkládaného vynálezu, kde A je vinylen,· q je 1 a X je vinyl, nahrazuje Wittigovo činidlo připravené z trifenylfosfinu a allyl bromidu Wittigovo činidlo používané v Postupu III. Tímto postupem mohou být připraveny sloučeniny, kde q je 1-9 a X je etynyl, vinyl, substituovaný vinyl, Ci-₅ alkyl, substituovaný Ci-5 alkyl, cykloalkyl, fenyl, ara Ci_₅ alkyl, Ci-j alkylamino a nitril.

Spolu se sloučeninami, kde A je vinylen, může být postup .3 použit k přípravě sloučenin, kde A je etynylen a X je hydroxy substituovaný arylalkyl. Reakce sloučeniny 3c se zásadou, jako je například n-BuLi v inertním rozpouštědle, jako je například THF při -78°C, následovaná reakcí s benzylaldehydem vede ke vzniku požadovaného produktu 3d.

• · · · · · • · eee • ·

Postup 3

3d ► · · » · · • · · © β

Ň'^0Re

Κ přípravě sloučenin předkládaného vynálezu, kde A je A kde Rs je vodík, může být použit postup 4. Reakce meziproduktu 3a s hydroxylaminem v inertním rozpouštědle, jako je je například MeOH, po dobu 3-6 hodin při pokojové teplotě vede ke vzniku meziproduktu 4a. Skupina SEM meziproduktu 4a může být odstraněna reakcí s vodnou kyselinou a alkoholickým rozpouštědlem při zpětném chlazení po dobu 4 hodin, což vede ke vzniku požadovaného produktu 4b. Za účelem přípravy sloučenin předkládaného vynálezu, kde R₅ je C1-5 alkyl, fenyl, fenyl C4-5 alkyl, může být hydroxylamin nahrazen známými odpovídajícími 0substituovanými hydroxylaminy, jako je například 0benzylhydroxylamin.

Postup 4

Podle Postupu 5 mohou být připraveny sloučeniny předkládaného vynálezu, kde X je C1-5 alkylthio, substituovaný C1-5 alkylthio, C>5 alkylsulfonyl, fenylsulfonyl a substituovaný fenylsulfonyl. Reakce sloučeniny lc s 5-chloro-l-pentynem a s paladiuip

·····« » · ·· ·· slučující látkou tak, jak je popsáno výše vede ke vzniku sloučeniny 5a. Odstranění chloridu pomocí nukleofilních látek, jako je například 2-merkaptoetanol, v inertním rozpouštědle jako je například acetonitril, při pokojové teplotě vede ke vzniku thiolové sloučeniny 5b. Reakce této sloučeniny 5b s vodným oxonem a inertním rozpouštědlem, jako je například MeOH, při laboratorní teplotě po dobu 3-6 hodin vede ke vzniku sloučeniny 5c.

Postup 5

·♦»· 99 · 99 99

99 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

99 999 999 99 99

K přípravě sloučenin předkládaného vynálezu, kde X je C1-5 alkoxykarbonyloxy, může být použita sloučenina ld, jak je ilustrováno na Postupu 6. Reakce sloučeniny ld s acylační látkou, jako je například metyl chloroformát, při pokojové teplotě v inertním rozpouštědle a za přítomnosti mírné zásady vede. ke vzniku sloučeniny 6a. Tato metoda může být použita k přípravě sloučenin předkládaného vynálezu, kde X je C<_s alkylkarbonyloxy, aminokarbonyloxy, Ci_₅ alkylaminokarbonyloxy, di C1-5 alkylaminokarbonyloxy, C1-5 alkoxykarbonyloxy, substituovaný C1-5 alkoxykarbonyloxy, f enoxykarbonyloxy a substituovaný fenoxykarbonyloxy, pomocí nahrazení metyl chloroformátu známými acylačními látkami. Například k přípravě sloučenin, kde' ^:X je metylamihokarbonyloxy se nahrazuje metylchloroformát metyl izocyanátem.

Sloučeniny, kde X je halogen, mohou být syntetizovány za použití sloučeniny ld, jak je ilustrováno na Postupu 6. Reakce sloučeniny ld s trifenylfosfinem a halogenovým zdrojem, jako je například . karbon tetrachlorid, při pokojové teplotě vede ke vzniku sloučeniny 6b. Reakce sloučeniny 6b při pokojové teplotě s nukleofilní látkou, jako je například dietylamin, vede ke vzniku sloučeniny 6c· ···· ·· * * ·*

9 9 ·· 9 · · ·· » • 9 · 9 · · · · · ·· · · · · · ······ • · · 9 9 9 9 · ·· ·· ··· 999 .-99 ··

Postup 6

1d

Ačkoli nárokované sloučeniny jsou užitečné jako inhibitory TNFα a IL-Ιβ, některé sloučeniny jsou aktivnější než jiné a jsou označovány buďto preferované nebo jako obzvláště preferované.

• · · ·	• ·	•	• · ·	• ·
·	•	•	•	•	•	• ·	•
•	v	• ·	•	•	9 · ·	• · ·	•
• ·	•	•	•	•		•	•
• ·		• ·	• · ·	• · ·	• ·	• ·

Preferované sloučeniny charakterizované Vzorcem 1 zahrnuji:

• ·

Obzvláště preferovaný radikál „Rj,, je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde fenylové substituenty jsou halogen nebo nitril.

Obzvláště preferovaný radikál „Ra„ je pyrid-4-yl, pyrimidin-4vl a 2-butyi-pyridin-4-yl. . .. ... . .........

Obzvláště preferovaný radikál „R₃„ je vodík, (CH_ž)₃Ph a (CHjJjPHT.

Obzvláště preferovaná skupina „A„ je vynylen a etynylen.

Obzvláště preferované „q„ je 0-6.

Obzvláště preferovaná skupina „X„ je vodík, hydroxyl, chlór, nitril, cyklopentyl, C1-5 alkylkarbonyloxy, f enylkarbonyloxy, fenyl Cf-s alkylkarbonyloxy, aminokarbonyloxy, Qt-salkylaminokarbonyloxy a di alkylaminokarbonyloxy.

Sloučeniny charakterizované Vzorcem 1 mohou být použity Ve farmaceutických preparátech k léčbě pacientů (lidí i jiných primátů) s onemocněními spojenými s nadprodukcí zánětlivých cytokinů, zejména TNF-α. Preferovaným způsobem podání je perorální podání, avšak sloučeniny mohou být podány také intravenózní cestou nebo formou topického podání. Perorální dávky se pohybují od 0,05 do 100 mg/kg denně. Některé sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být perorálně dávkovány v rozmezí od zhruba 0,05 do zhruba 50 mg/kg denně, zatímco jiné sloučeniny v rozmezí od 0,05 do zhruba 20 mg/kg denně. Infúzní

dávky se mohou pohybovat v rozmezí od zhruba 1,0 do 1,0 x 10⁴ gg/kg/min inhibitoru, ve směsi s farmaceutickým nosičem po dobu infúze trvající od několika minut po několik dnů. Pro topické podání mohou být sloučeniny.charakterizované Vzorcem 1 smíšeny s farmaceutickým nosičem v koncentraci od zhruba 0,1 do zhruba 10% léku ku vehikulu.

Farmaceutické preparáty mohou být připraveny za použití konvenčních farmaceutických vehikul a kompozitních technik. Perorální formy léku mohou být elixíry, sirupy, kapsle, tablety a podobně. Mezi typické pevné nosiče patří inertní látky, jako jsou například laktóza, škrob, glukóza, metyl celulóza, magnézium stearát, dikalcium fosfát, manitol a podobně; typická tekutá vehikula zahrnují etanol, glycerol, vodu a podobně. Všechna vehikula mohou být za použití známých technik známých v oboru přípravy lékových forem smíšena podle potřeby s dezintegrujícími látkami, diluenty, granulačními látkami, lubrikanty, vazebnými látkami, a podobně. Parenterální lékové formy mohou být připraveny za použití vody nebo jiného sterilního nosiče.

Sloučeniny charakterizované Vzorcem 1 jsou typicky izolovány a používány ve formě volných bází, avšak sloučeniny mohou být izolovány a použity i ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí. . Příklady takových solí zahrnují sole následujících kyselin: bromovodíkové, jodovodíkové, chlorovodíkové, perchlorové, sírové, maleinové, fumarové, jablečné, vinné, citrónové, benzoové, mandlové, metansulfonové, hydroetansulfonové, benzensulfonové, šťavelové, pammové, 2naftalensulfonové, p-toluensulfonové, cyklohexansulfamové a glukarové.

Biologické příklady provedení vynálezu .<

• · 9 · · · I • I

9 99 9 9 9 9 9

Biologická aktivita sloučenin předkládaného vynálezu byla prokázána ve studiích in vitro i in vivo. Jak bylo diskutováno výše, látky, které inhibují aktivitu enzymu p38, inhibují tvorbu zánětlivých cytokinů TNF-α a IL-Ιβ. Sloučeniny předkládaného vynálezu byly zkoumány pro jejich schopnost inhibovat aktivitu enzymu p38 v následujících in vitro studiích.

Roztok (38 μΐ) purifikovaného rekombinantního enzymu p38 (kde množství enzymu bylo určeno empiricky při posuzování lineárního rozmezí metody a přijatelného poměru „signál to noise,,; 6xHisp38 exprimován v E. coli), substrátu myelinového bázického proteinu (také určen empiricky) a pufru o pH 7,5 (Hepes: 25 mM, MgCl₂ : lOmM, MnCl? : lOmM) byl přidán do 92 jamek 96-jamkové polypropylenové destičky s kulatým dnem. Zbývající jamky byly použity pro kontrolní vzorky („CTRL,,) a pozadí (,,BKG„). Kontrolní vzorky byly připraveny s enzymem, substrátovým pufrem a 2% DMSO, vzorky představující pozadí (BKG) byly připraveny se substrátovým pufrem a 2% DMSO. Roztok (12 μΐ) testované sloučeniny v DMSO (sloučeniny byly naředěny na 125 μΜ v 10% DMSO/H?O a analyzovány při koncentraci 25 μΜ, kde finální koncentrace DMSO byla 2%) byl přidán do testovaných jamek. Roztok ATP/³³P-ATP (10 μΐ obsahující 50 μΜ izotopem neoznačeného ATP a 1. μθί ³³P-ATP) byl přidán do všech jamek a zkompletované destičky byly promíchány a inkubovány při teplotě 30°C po dobu 30 minut. Ledová 50% TCA/lOmM fosfát sodný (60 μΐ) byla přidána do každé jamky a destičky byly umístěny na led po dobu 15 minut. Obsah každé jamky byl přenesen do jamek 96jamkové filtrační destičky (Millipore, MultiScreen-DP) a filtrační destička byla umístěna na vakuový rozdělovač, spojený se sběračem odpadu. Jamky byly pod vakuem pětkrát promyty 10% TCA/lOmM fosfátem sodným (200 μΐ) . Poté byla přidána scintilační látka MicroScint-20. Destičky byly utěsněny pomocí materiálu Topseal-S a analyzovány na scintilačním počítači Packard TopCount za použití ³³P tekutého programu s barevnou korekcí, kde výsledkem je barevně korigované cpm. Procento inhibice testovaných sloučenin bylo vypočítáno podle následujícího vzorce: % inhibice = [1-(vzorek-BKG)/(CTRLBKG)]xlOO.

Ačkoli sloučeniny byly iniciálně testovány v koncentraci 20 μΜ, pokud to bylo opodstatněné, byly sloučeniny testovány ve čtyřnásobně vyšší a nižší koncentraci než byla tato iniciální. Navíc byla pro některé sloučeniny vypočítána hodnota ICso za použití čtyř-parametrového programu upravujícího křivky Deltagraph.

Kromě enzymové eseje, bylo mnoho sloučenin předkládaného vynálezu testováno v in vitro studii za použití mononukleárních buněk periferní krve (,,ΡΒΜΟ,,), které byly získány z lidské krve následujícím způsobem. . Čerstvě odebraná žilní krev byla antikoagulovaná heparinem, naředěna stejným objemem pufru PBS a umístěna do sterilní zkumavky nebo jiné nádobky. Alikvoty (30ml) této směsi byly přeneseny do centrifugačních zkumavek,, do kterých byl podvrstven roztok Fioll-Hypaque (15 ml). Připravené zkumavky byly zcentrifugovány při 400 g bez brzdění po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Pipetou bylo odstraněno přibližně 1/2 až 2/3 vrstvy destiček nad pruhem mononukleárních buněk. Většina vrstvy tvořené mononukleárními buňkami byla opatrně odstraněna pipetou a tyto buňky byly naředěny pufrem PBS a zcentrifugovány při 600 g po dobu 15 minut. Poté byly PBMC promyty další porcí pufru PBS a zcentrifugovány při 400 g po dobu 10 minut při pokojové teplotě. Získané pelety byly naředěny kultivačním médiu s nízkým obsahem endotoxinu RPMI/l# FCS tak, aby konečná koncentrace buněk byla 0,5-2,0 x 10^e PMBC/ml. Byl odebrán malý objem suspenze za účelem spočítání buněk na hemocytometru a zbylý preparát byl zcentrifugován při 200 g po dobu 15 minut při pokojové teplotě. Získané PMBC ve ,žrt formě pelety byly resuspendovány v RPMI/1% FCS tak, aby konečná koncentrace byla 1,67 x 10^e/ml.

Vlastní test byl proveden přenesením suspenze PBMC (180 μΐ) do dubletových jamek na 96-jamkové mikrotitrační desce s plochými dny jamek. Zde byla suspenze inkubována po dobu 1 hodiny při teplotě 37°C. Roztok testované sloučeniny (10 μΐ, připravený v koncentraci 20x vyšší než byla požadovaná finální koncentrace) byl přidán ke každé jamce a deska byla inkubována po dobu jedné hodiny při teplotě 37°C. Byl přidán roztok (10 μΐ) LPS v RPMI/1% FCS (200 ng/ml) a jamky byly inkubovány přes noc při teplotě 37°C. Supernatant (100 μΐ) byl z každé jamky odebrán a poté naředěn pomocí RPMI/1% FCS (400 μΐ). TNF-α byl stanoven ve vzorcích pomocí komerčního ELISA kitu (Genzym).

Aktivita IL-Ιβ v důsledku přítomnosti vybraných sloučenin předkládaného vynálezu byla určena následujícími in vitro studiemi. K plastu adherující buňky byly připraveny z PBMC. Stručně řečeno, PBMC byly přidány do jamek 96-jamkové desky tak, jak je popsáno výše, inkubovány pó dobu 1 hodiny při teplotě 37°C a adherující buňky byly připraveny opatrnou resuspendací neadherujících buněk pomocí pipety, jejich odstraněním a jemným trojnásobným promytím . jamek 200 μΐ kultivačního média. Po finálním promytí bylo přidáno do jamek další kultivační médium (180 μΐ). Přidání sloučeniny, stimulace pomocí LPS, inkubace a sběr supernatantu byly stejné jako u metody pro TNF-α. Supernatanty byly analyzovány na přítomnost interleukinu-ΐβ za použití komerčního ELISA kitu (Genzyme).

Sloučeniny 4 a 36 inhibovaly tvorbu IL-Ιβ při hodnotě IC₅o = 7 a 13, respektive.

• · ·· · ·

Schopnost sloučenin charakterizovaných Vzorcem 1 inhibovat tvorbu TNF-α indukovanou LPS byla demonstrována v následujících in vivo studiích na hlodavcích. Myši (B’ALB/cJ samice, Jackson Laboratories) nebo krysy (Lewis samci, Charles River) hladověly po dobu 30· minut před perorální podáním 5-10 ml/kg testované sloučeniny v koncentraci 5-50 -ýg/kg. Třicet minut po podání byl zvířatům aplikován intraperitoneálně LPS v koncentraci 1 mg/kg a zvířata byla vrácena do svých klecí na jednu hodinu. Zvířata byla poté umrtvena pomocí CO₂, exsangvinována srdeční punkcí a byla odebrána plná krev (0, ΙΟ, 7 ml) . Krev se nechala srazit a poté bylo odebráno sérum do centrifugačních zkumavek. Vzorek byl zcentrifugován, bylo posbíráno sérum, rozděleno na· alikvóty a ty byly zamraženy při -80°C. Ve vzorcích byl pomocí komerčně dostupnýh ELISA kitu stanoven TNF-α (Endogen pro myší TNF-α a Biosource pro krysí TNF-ct) .

Navíc k in vivo účinku sloučeniny charakterizované Vzorcem 1 na TNF-ct aktivitu potlačovala tato sloučenina projevy polyartritis na in vivo krysím modelu následujícím způsobem. V den 0 bylo krysím samcům kmene Lewis injikováno podkožně poblíž báze ocasu 100 μΐ suspenze v koncentraci 7,5 mg/ml obsahují teplem usmrcené Myobacterium butyricum v minerálním oleji. Skupinám krys bylo podáváno perorálně jednou denně ode dne 0 až do konce experimentu HCI jako negativní kontrola, nebo Cpd v koncentraci 20 nebo 50 mg/kg. Jako pozitivní kontrola inhibice bylo jedné skupině krys podávána HCI ve dnech 0-9 a poté 20 mg/kg (nebo 50 mg/kg) cyklosporinu (Cys) ode dne 10 až do konce experimentu. Za těchto podmínek začaly ve dnech 11-12 tlapky zvířat ve skupině s negativní kontrolou otékat. Objemy tlapek na obou zadních tlapkách byly stanoveny pomocí rtuťového pletysmografu ve dnech 8-10 v závislosti na experimentu a opět ve dnech 14, 17 a buďto 19, nebo 21. Data byla analyzována jako nárůst objemu tlapek ve srovnání s výchozími měřeními ve dnech

8-10. Data získaná ve čtyřech experimentech jsou zobrazena v Tabulce A.

Tabulka A

Experiment	Dávka (mg/kg	Průměrné snížení otoku tlapek (%)
1	20	79
2	20	4
3	50	71
4	50	20

Vybrané sloučeniny předkládaného vynálezu jsou popsány _ v Tabulce B. Většina . sloučenin byla testována na jejich schopnost inhibovat enzym p38 a TNF-α, avšak některé sloučeniny byly testovány jen v jednom testu. Jsou ukázány hodnoty ICs© pro většinu sloučenin a pokud není výpočet této hodnoty k dispozici, je ukázáno procento inhibice pro danou koncentraci. Navíc k biologickým údajům jsou uvedeny odkazy na syntetické postupy použité v přípravě sloučenin. Protože imidazoly, které nejsou substituovány v poloze 1 podléhají tautomerizaci, jsou substituenty Ri a R₂ záměnné, pokud je Ra vodík.

Í.3U • ·

Tabulka Β

» · · • 9 · · · · • · ·· ··

Slč.	Ri	R,	R3	R<	p-38; IC50 μτη	TNF-α; IC50 μιη	Postup
4	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) { CH; ) ;OH	0, 65	3,0	1
8	4-F-Ph	4-pyr	H	(CH;)C1	1,5		2
10	4-pyr	4-F-Ph	SEM	(CH;) Br2	16%@5μτη		3
11	4-F-Ph	4-pyr	H	C(C)CH(OH)-Ph		400	3
13	4-F-Ph	4-pyr	H	CH(N)OH		45	4
14	4-F-Ph	4 -pyr	(CH;)3Ph	C(C) (CH;) 3C1		4	6
15	4-F-Ph	4-pyr	(CH;) 3Ph	C(C) (CH;);OC(O)N HPh		38	6
16	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH;);Cl		6	6
17	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph	C(C) (CH2);NCH3)2		3
18	4-F-Ph	4 -pyr	SEM	(CH;) Br;		1500	3
19	4-F-Ph	4-pyr	H	C(C) (CH;)3OH		85	1
20	4-pyr	4-F-Ph	SEM	C(C) (CH2);OH		>10000	1
21	4-F-Ph	4-pyr	H	C(C) (CH;) 2OH		80	1
22	4-F-Ph	4-pyr	H	C (C) (CH;)3PHT		700	6
23	4-pyr	4-F-Ph	SEM	C(C) (CH2)4OH		>2000	1
24	4-F-Ph'	4-pyr	H	C(C) (CH2) 4oh		100	1
25	4-pyr	4-F-Ph	SEM	C(C)(CH;)3CN		>2000	1
2 o	4-pyr	4-F-Ph	SEM	C (C) (CH;);CH3		>2000	1
27	4-pyr	4-F-Ph	H	C(C) (CH2)3CN		55	1
28	4-pyr	4-F-Ph	H	C(C) (CH;);CH3		80	1
29	4-pyr	4-F-Ph	H	C(C) (CH;)3PHT		200	1
30	4-F-Ph	4-pyr	H	C (C) H		150	6
31	4-F-Ph	4-pyr	H	C(C)Br		250	1
32	4-F-Ph	4-pyr	H	CH(N)OCH;Ph		80	2
33	4-F-Ph	4-pyr	H	CH(N)OCH2(4NO; Ph)		150	4
34	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph	C(C) (CH;);CH3		10, 0	1
35	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph .	C(C)(CH;)3OH	99%@20μτη	8,0	1
3 o	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph	C(C) (CH;) 3CN	1,5	9,0	1
37	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3PHT	C (C) (CH;);OH		160	1
38	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph	C(C) (CH2)3Ph		40	1
39	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph	C(C) (CH;)3S (CH;)3CH3		200	5
40	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph	C(C) (CH;)3SO; (CH;)3CH3		6, 5	5
41	4-F-Ph	4-pyr	(CH;) 3Ph	C (C) CH; cyklopentyl		28	1
42	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH2)5CH3		90	1
43	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph	C (C) (CH2) 4oh	98%@20pm	5,2	1
44	4-F-Ph	4-pyr	H	(CH;)Br2	93%@20μιη	200	2
45	4-F-Ph	4-pyr	SEM	C(C) (CH;)3NSuccimid		650	1
46	4-F-Ph	4-pyr	H	(CH)2CN		250	1
47	4-F-Ph	4-pyr	(CH;)3Ph	C(C) (CH2)2OH		7,2	1
48	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C)CH2OPT		85	1
49	4-F-Ph	4-pyr	(CH;) 3Ph	C(C) (CH;);OCOPh		3	6
50	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH;)5H		2	6
51	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH;)2OCOCH3		5,5	1
52	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph			2,6	6

Výsledky in vivo testu pro vybrané sloučeniny předkládaného vynálezu jsou uvedeny v Tabulce C. Sloučeniny byly testovány • · · · · ·

•·» ·· ·· na jejich schopnost inhibovat produkci TNF-α u myší a/nebo krys a údaje jsou uvedeny jako procento inhibice při dávce 25 mg/kg &

R2\^N Τ V- R4

Tabulka C N

Slč.	Ri	r2	r3	r4	% inhibice TNF-a myši krysy
4	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C)(CH2)3OH	49,6	91
19	4-F-Ph	4-pyr	H	C (C) (CH2)2OH	29
24	4-F-Ph	4-pyr	H	C(C)(CH2)4OH	73
26	4-pyr	4-F-Ph	SEM	C(C) (CH2)2CH3	0
27	4-pyr	4-F-Ph	H	C(C) (CH2)3CN	95
28	4-pyr	4-F-Ph	H	C(C) (CH2)2CH3	88
34	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH2)2CH3	53
35	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH2)3OH	68
• 36	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	. C(C) (CH2)3CN	69,3
43	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH2)4OH	53

Příklady preparátů

K ilustraci předkládaného vynálezu jsou zahrnuty následující příklady. Tyto příklady neomezují předkládaný vynález. Jsou pouze míněny jako ukázka způsobu využití vynálezu v praxi. Ti, kteří jsou znalí oboru, mohou najít i jiné způsoby využití vynálezu. Avšak i tyto způsoby jsou považovány jako součást předkládaného vynálezu.

5(4)-(4₇Fluorofenyl)-4(5)-(4-pyridyl)imidazol Sloučenina 1

Roztok selenium dioxidu (4,82 g, 43,4mmol) ve vodě (20 ml) byl přidán k roztoku 1-(4-fluorofenyl)-2-(4-pyridyl)-2-ethanonu (9,33 g, 43,4 mmol) v dioxanu (100 ml) a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin. Tato směs byla zakoncentrována ve vakuu, rozetřena s etylacetátem a

k

9 999

9 9 zfiltrována. Reziduum bylo přečištěno pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi etylacetátu/hexanu (1:1) jako eluentu za vzniku l-( 4-fluorofenyl)-2-(4-pyridyl)-1,2ethandionu. Směs amonium acetátu (25,25 g, 0,328 mol) s hexametylentetraaminu (9,18 g, 65,5 mmol) byla přidána k roztoku izolovaného dionu rozpuštěného v kyselině octové (150 ml) . Tato směs byly promíchávána při teplotě 80°C po dobu 2 hodin, nalita do koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného (200 ml) a výsledný precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen, což vedlo .ke vzniku sloučeniny uvedené v titulku ve formě pevné látky: mp (bod tání) 242-44,3°C; MS (hmotové spektrum) 240 (MH⁺) .

Příklad 2

4- (4-Fluorofenyl) -1- (3-fenylpropyl) -5- (4-pyridyl) imidazol Sloučenina 2a

5- (4-Fluorofenyl) -1- (3-fenylpropyl) -4- (4-pyridyl) imidazol Sloučenina 2b .

Ke směsi sloučeniny 1 (7,15 g, 29,9 mmol) v DMF (70 ml) byl přidán 60% hydrid sodný (1,32 g, 33 mmol) a směs byla míchána po dobu'30 minut.

K reakční směsi byl přidán 3-Bromofenylpropan (5,05 ml, 33 mmol) a směs byla poté míchána pod N₂ při teplotě 60°C po dobu 2 hodin. Směs byla následně nalita do vody a extrahována několika porcemi etylacetátu. Kombinovaná organická vrstva byla promyta vodou, zakoncentrována ve vakuu a přečištěna pomocí sloupcové chromatografie na silica gelu za použití etylacetátu

jako eluentu. Sloučenina 2a je polárnější sloučeninou a byla isolována jako pevná látka: mp 70-74°C; MS 358 (MH*^-) .

Sloučenina 2b byla nejméně polární látkou a byla izolována jako pevná látka: mp 107,5-112,5°C.

4-(4-Fluorofenyl)-2-jodo-l-(3-fenylpropyl)-5-(4pyridyl)imidazol

Sloučenina 3

K roztoku sloučeniny 2a (9,69 g, 27,1 mmol) byl přidán při teplotě -78° 2M roztok lithium diizopropylamidu/THF (17 ml) a tato směs byla míchána při teplotě -78°C po dobu 15 minut. Poté byl přidán jód (10,0 g, 39,4 mmol) a výsledná směs byla zahřáta na laboratorní teplotu po dobu 30 minut. Dále byl přidán vodný roztok siřičitanu sodného a etylacetát a organická vrstva byla separována, promyta vodou a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum bylo přečištěno pomocí sloupcové chromatografie na silica gelu a eluováno směsí etylacetátu:hexanu (1:1) za vzniku sloučeniny 3 jako pevné látky: mp 117-19°C; MS 484 (MH⁺) .

···· ·· · · ·· ·· ··· ··· ·· ··

4-(4-Fluorofenyl)-2-(4-hydroxybutyn-l-yl)-1-(3-fenylpropyl) -5(4-pyridyl)imidazol Sloučenina 4

Do roztoku sloučeniny 3 (9,10 g, 18,8 mmol) v metylen chloridu (40 ml) byl přidán trietylamin (80 ml), bis(acetato)bis (trifenylfosfin)palladium II (0,71 g, 0,95 mmol) a 3-butyn-l-oí (2,90 ml, 37,6 mmol). Reakční směs byla míchána při zpětném chlazení po dobu, zakoncentrována ve vakuu a rozdělena mezi vodnou fázi a etylacetát. Organická vrstva byla zakoncentrována ve vakuu a přečištěna pomocí sloupcové chromatografie za použití etylacetátu jako eluentu za vzniku sloučeniny 4 jako pevné látky: mp 125-26, 5°C; MS 426 (MH⁺) .

Kromě sloučeniny 4 byly připraveny pomocí metody tohoto příkladu další sloučeniny charakterizované Vzorcem I. K přípravě sloučenin uvedených v Tabulce D spolu s jejich údaji o hmotovém spektru byly použity vhodně substituované etynyl deriváty na místo 3-butyl-l-olu.

Tabulka D

Slč.	Ri	r2	Ra	R,	(MH*)
34	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH2)2CH3	424
35	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH2)2OH	440

• · · ·· · « « ·

3 6	4-F-Ph	4-pyr	(CH2) 3Ph	C(C) (CH2)3CN	.4 4 9
38	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C)(CH2)3Ph	500
39	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C)(CH2S(CH2)CH3	512
41	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C (C) (CH2) 5ch3	466
42	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	c (C) (CH2)4OH	454
43	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C)CH2cyklopentyl	464
47	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C(C) (CH2)OH	412
48	4-F-Ph	4-pyr	(CH2)3Ph	C (C) (CH2)OPHT	557

c-‘

Příklad 5

	SKCHab	Si(CH3)3
N^Tl	< <°		<
	γ-Ν
	T 7>-H		í />-H
	'N		N
		y
F
Sloučenina 5a		Sloučenina	. 5b
4- ( 4-Fluorof enyl )-	-5-(4-pyridyl)-1-	(trimetylsilyl)etoxymetyl

imidazol

Sloučenina 5a

5-(4-Fluorofenyl)-4-(4-pyridyl)-1-(trimetylsilyl)etoxymetyl) imidazol

Sloučenina 5b

K promíchanému roztoku 5(4)-(4-fluorofenyl)-4(5)-(4-pyridyl)imidazolu (5,50 g, 23 mmol) v DMF byl pod N₂ přidán 60% hydrid sodný (0,92 g, 23 mmol). Poté byl po 15 minutách přidán 2(trimetylsilyl)etoxymetyl chlorid (4,07 ml, 23 mmol) a výsledná směs byla promíchávána po dobu 3 hodin,, nalita do vody, vysušena (MgSCh) a zakoncentrována ve vakuu. Výsledný olej byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na silica gelu za použití etylacetátu jako eluentu. První izomer krystalizoval zg vzniku sloučeniny 5a: mp 111-13°C; MS 370 (MH⁺). Druhý izomer krystalizoval za vzniku sloučeniny 5b: mp 62-64°C; MS 370 (MHJ .

···· ·« • 9 1 • · · · ·· ·· »· ·· « · • · »«·

9« • « « ·

9 9 9

999 9 99

9

99

5-(4-Fluorofenyl)-2-jodo-4-(4-pyridyl)-1-(2-(trimetylsilyl) etoxvmetyl)-imidazol Sloučenina 6

K promíchanému roztoku sloučeniny 5b (2,35 g, 6,40 mmol) v éteru (150 ml) byl přidán při teplotě -78°C 2N roztok nbutyllithia/THF (3,2 ml). Za 1 hodinu byl přidán jód (2,16 g, 8,50 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny. Poté byl přidán vodný roztok siřičitanq sodného (100 ml) a výsledná organická vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSoJ . a přečištěna pomocí sloupcové chromatograf ie za vzniku sloučeniny 6 ve formě oleje.: MS (496 (MH‘) .

ZA • · · · · ·

Příklad 7 S^(CH₃)₃

5- (4-Fluorofenyl) - 4- (4-pyridyl') - 2- (trimetylsilyl) etinylyl-1- (2(trimetylsilyl)etoxymetyl)-imidazol Sloučenina 7

K roztoku sloučeniny 2 (0,60 g, 1,20 mmol) v trietylaminu (1-5 ml) byl přidán trimetylsilylacétylen (0,31ml), bis(acetato)bis (trifenylfosfin)-palladium(II) (5 mol%) a výsledná směs byla míchána při teplotě 70°C po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byl izolován pevný filtrát. Ten byl následně promyt trimetylaminem a kombinované organické vrstvy, byly zakoncentrovány ve vakuu. Reziduum bylo přečištěno pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi etvlacetát:hexan (1:1) jako eluentu, což vedlo ke vzniku sloučeniny 7 ve formě pevné látky: mp 128,3-129^ůC; MS 466 (MH⁴).

Příklad 8

2- (2-ch'lorovinyl) -5- (4-f luorofenyl) -4- (4-pyridyl) -imidazol Sloučenina 8

K roztoku sloučeniny 7 v etanolu byla přidána 3N HCl a směs byla zahřáta pod zpětným chlazením po dobu 5 hodin. Výsledná povařená reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu,

Λ:

Zpeutralizována bikarbonátem sodným a extrahována etyl acetátem. Organická vrstva byla zakoncentrována ve vakuu a přečištěna sloupcovou chromatografií za použití etyl acetátu jako eluentu, což vedlo ke vzniku sloučeniny 8 ve formě pevné Útky: mp 185-87^ύΟ; MS 300 (MH⁺) .

Příklad 9

Si(CH₃)3

5-(4-řluorofenyl)-4 - (4-pyridyl)-1- (2-(trimetylsilyl) etoxymetyl)-imidazol-2-karboxaldehyd

Sloučenina 9

K promíchanému roztoku sloučeniny 5b (7,10 g, 19,2 mmol) v THF při teplotě -78°C byl přidán 1,6N roztok n-BuLi (13 ml, 27 nunol) . Po 15 minutách byl přidán DMF (2,0 ml, 26 mmol) a byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny a poté zchlazena vodou. Směs byla extrahována etyl acetátem' a kombinované organické extrakty byly zakoncentrovány ve vakuu. Reziduum bylo přečištěno sloupcovou chromatografií na silice gelu za použití eluční směsi etylacetát:hexan (1:1), což vedl© Ke vzniku sloučeniny 9 ve formě pevné látky: mp 42-45°C; MS 399 (MH*) .

Příklad 10 &(CH₃)3

• · ·♦ β e

2- [2, 2-dibroinoetylen-l-yl ] -5- (4-fluorofenyl) -4 - ( 4-pyridyl) -1(2-(trimetylsilyl)etoxymetyl)-imidazol-2-karboxaldehyd Sloučenina 10

Trifenvlfosfin (13.40 g, 51.1 mmol) byl rozpuštěn v metylen chloridu (300 ml) a ochlazen na — 1O‘’C. Poté byl po kapkách přidán karbon tetrachlorid (8,50 g, 25,6 mmol) s následným přidáním sloučeniny 9 (6,85 g, 17,2 mmol) a trietylaminu (2, IQ ml, 20 mmol) v metylen chloridu. Tato směs byla míchána-po dcbv 30 minut, nalita do éteru (500 ml) a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, přečištěn sloupcovou chromatografií r?a sil-ica gelu za.použití eluční směsi etyl acetát:hexan (l:l)_z což vedlo ke vzniku sloučeniny 10 ve formě pevné látky: mp 12831'C; MS 554 (MH^T) .

Příklad 11

5-(4-fluorofenyl)-2-(3-hydroxy-3fenyl-propyn-l-yl) - 4(5)-4pyridyl)-imidazol Sloučenina 11

K promíchanému roztoku sloučeniny 10 (2,20 g, 3,80 mmol) v THF (50 ml) při -78°C byl přidán 1,6N roztok n-butyllithia (5,0 ml, 8,0 mmol). Po 30 minutách byl přidán benzaldehyd (0,40 ml, 3,94 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 30 minut. Poté byla přidána voda a výsledná organická vrstva byla

W _ .40 zakoncentrována ve vakuu a rozpuštěna v MeOH (20 ml) a. IN HOL (20 ml) . Tato směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotď 50’C a výsledné směs byla zneutralizovéna bikarbonátem sodným 3 extrahována etylacetátem. Kombinovaná organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a přečištěna na silica gelu za použita etyiacetátu jako eluentu, což vedlo ke vzniku sloučeniny 11 v© formě pevné látky: mp 193-94°C; MS 370 (MH⁺) .

Příklad 12

Si(CH₃)3

5“(4~fluorofenyl)-4-(4-pyridyl)-1-(2-(trimetylsilyl) etoxymetyl) 2-oximimiďazol

Sloučenina 12

K promíchanému roztoku sloučeniny 9 (0,50 g, 1,2 mmol) v MeOH (5 ml) byl přidán při pokojové teplotě roztok hydroxylamtn hydrochloridu (0,09g, 1,3 mmol), bikarbonátu sodného (0,11 1,3 mmol) a H_tO (5 ml). Tato směs. byla míchána po dobu třech hodin a nalita do vody. Pevný precipitát byl zfiltrován <3 vysušen ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v titulku ve formě pevné látky: mp 212-13°C; MS 413 (MH⁺) .

Příklad 13

f·/' Γ ' ”

I i

• · · · · * · · » · ·· «· ··

5-(4-řluorofenyl)-4-(4-pyridyl)-2-imidazoloxim Sloučenina 13

K roztoku sloučeniny 12 v MeOH (5ml) byla přidána 0, 5M HCl /3 Hlt) . Směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin, Zneutralizována bikarbonátem sodným a výsledný precipitát byl zfiltrován. Pevná látka byla rekrystalizována z MeOH(H₂O 23 vzniku sloučeniny uvedené v titulku ve formě pevné látky: mp 318-20°C; MS 283 (MH⁺) .

2-(5-chloropentyn-l-yl)-4-(4-fluorofenyl)-1-(3-fenylpropyl)-5(4-pyridyl)-imidazol Sloučenina.14

Trietylamln (50 ml), bis(acetato)bis(trifenylfosfin)palladium II (0,71 g, 0,95 mmol) a 5-chloro-l-pentyn (0,71 ml, 6,70 mmol) a sloučenina 3 (1,62 g, 3,35 mmol) byly míchány pod zpětným chlazením po dobu 16 hodin. Poté byl přidán etyl acetát a pevijý precipitát byl odstraněn pomocí filtrace. Filtrátová vrstvy byla zakoncentrována ve vakuu a přečištěna pomocí sloupcové chromatografie za použití eluční směsi etylacetát-hexan (1:2), za vzniku sloučeniny 14 ve formě pevné látky: mp 102-104^fjC.

• ·

4-(4-fluorofenyl)-2-(4N-fenylkarbamoyloxybutyn-l-yl) - 1 -(3řenylpropyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol

Sloučenina 15

K promíchanému roztoku sloučeniny 4 (200 mg, 0,50 rrtmol^ v pyridinu byl přidán fenylizokyanát (11 ml, 1,0 .mmol). Smě$ byla míchána po dobu 4 hodin a nalita na led. Pevný precipitát byl promyt vodou a vysušen za vzniku sloučeniny 15 ve formě pevné látky: mp 120-24°C.

2-(4-chlorobutyn-l-yl)-4- (4-fluorofenyl)-1-(3-fenylpropyl)-5(4-pyridyl)-imidazol Sloučenina 16

K roztoku sloučeniny 4 (0,9 g, 2,12 mmol) byl přidán při pokojové teplotě trifenylfosfin (1,11 g, 4,23 mmol) a karbon tetrachlorid (0,41 ml, 4,23 mmol). Směs byla míchána po dobu 22 hodin, zakoncentrována ve vakuu a přečištěna sloupcovou chromatografii za použití eluční směsi etylacetát:hexan (1:1),

což vedlo ke vzniku sloučeniny uvedené v titulku ve formě pevné látky: mp 132-34°C.

2-(4-dimetylaminobutyn-l-yl)-4-(4-fluorofenyl) -1-(3fenylpropyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol si óučenina 17 g©2tok sloučeniny 16 (208 mg, 0,47 mmol) v 2N roztoku diinetylaminu/MeOH (10 ml) byl míchán po dobu 18 hodin při pokojové teplotě a zakoncentrován ve vakuu. Reziduum bylo přečištěno sloupcovou chromatografií za použití eluční směsi metvlen chlorid : MeOH (19:1), což vedlo ke vzniku sloučeniny Uvedené v titulku ve formě pevné látky: mp 115-17°C.

Claims (30)

1, íloučeninů charakterizovaných vzorcem I kde: .

Ri je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány xe skupiny obsahující Ci_₅alkyl, halogen, nitro, trif luorometyl 3· nitril substituenty), nebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány Ze skupiny obsahující Ci-salkyl, halogen, nitro, trifluormetyl a nitril substituenty), . nebo heteroarylem, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů a může být na uhlíku Substituován alkylem; .........

Rj je vodík, SEM, Ci-₅alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aryl °»-5 alkyloxykarbonyl, aryl Ci-₅alkyl, substituovaný aryl Ci-₅alkyi (kde aryl substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho neb© více zástupců skupiny obsahující Ci-₅alkyl, Cá-salkoxy, halogen, amino, Ci-₅alkylamino a diCi_₅alkylamino substituenty) , ftalimido C^-salkyl, amino Ci-₅alkyl, diamino Ci-₅alkyl, succinimido Cť.j .í.alkyl, Ch-r,alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Ci-₅ alkylkarbonyl Q-j yýalkyl, aryloxykarbonyl Ci-₅alkyl, heteroaryl Ci-₅alkyl, kde be teroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

R4. je - (A)-CH₂) _q-X, kde:

«C6 βββ

A je vinylen, etylen, nebo zYX , kde

Rj je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci-salkyl, fenyl &

fenyl Ci-jalkyl; q je 0-9;

X je vybráno ze skupiny obsahující vodík, hydroxy substituent,

Vinyl, substituovaný vinyl (kde jeden nebo více substituentů jsou vybrány ze substituentů obsahujících fluor, bróm, chlór 3 jód), etynyl, substituovaný etynyl (kde substituenty jsou vybrány z jedné nebo více substituentů obsahující fluor, bróm,

Chlór a jód, Cj-^alkyl, substituovaný Ci-₅alkyl (kde alkylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující jednu nebo více Ct-5-alkoxy trihaloalkyl, ftalimido a amino substituenty), £3.^

-Cykloalkyl, Ci-₅alkoxy, substituovaný Ci-₅alkoxy (kde alkylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující ftalimido 3 ámino substituenty), ftalimidooxy, fenoxy, substituované fenoxy deriváty (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny Obsahující Ci-₅alkyl, halogen a Ci-₅alkoxy substituenty), fenyl, Substituovaný fenyl (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze Skupiny obsahující Ci_₅alkyl, halogen a Ci-₅alkoxy substituenty), aryl Cvsalkyl, substituované aryl Ci_₅alkyl (kde arylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Gj-jalkyJ, ógen a C<«§alkoxy substituenty), arylhydroxy Cj-jalkyl amin©, . .₅alkyl amino, nitril, oxim, benzyloximimino, Cf,j· ^Ikyloxyimino, ftalimido, succinimido, Ci-jalkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituované fenylkarbonyloxy (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Cf-jalkyl, ha logen a C<-salkoxy. substituenty) , fenyl C1-5 alkylkarbonyloxy, (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující C{-galkyl, halogen a Ci-₅alkoxy substituenty), aminokarbonyloxy,

Ci-s alkylkarbonyloxy, diCi-₅alkylkarbonyloxy, alkoxylkarbonyloxy, substituované Ci-₅alkoxykarbonyloxy, (kde alkylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující metyl, etvl, izopropyl a hexyl substituenty), fenoxykarbonyloxy, substituované fenoxykarbonyloxy (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující C1-5 alkyl, Ci-₅alkoxy a halogen substituenty) , Ci-₅alkylthio, substituované Ci-₅alkylthio (kde

4 * w v « w v g · · · · · ftft ······ ···· · · · · β β O C 6 6 C β β β 6 6 9 9 alkylové substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující hydroxy a ftalimido substituenty), Ci-salkylsulfonyl, řenvlsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl (kde fenyloye substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující bróm, fluór, chlór, ť^jalkoxy a trifluorometyl); i

s výhradou: jestliže A je A SEM; a farmaceuticky přijatelných

, q je 0 a X je H, R₃ nemůže být solí této látky.

2. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde Rj je fenyl a Rj je pyridin-2-yl, pyridin-

3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-3yl, furan-2-yl, furan-3-yl, thiofen-2-yl, thiofen-3-yl, pyridazin, triazin, thiazol, a oxazol, pyrazol.

J. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 2, kde R_t je 4fluorofenyl a R^ je pyridin-4-yl.

4- Sloučenina definovaná v patentovém nároku 3, kde Rj je vodík,- aryl Ci-₅alkyl, nebo substituovaný aryl Ci-$alkyl.

5. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 4, kde R₃ je vodík nebo fenyl Ci-₅alkyl.

6. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 5, kde A $4 étynylen a q je.0-5.

Ί. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 6, kde X je succinimido, hydroxy, metyl, fenyl, Ci-salkylsulfonyl, C₃.^ cykloalkyl, Ci-₅alkylkarbonyloxy, Ci-₅alkoxy, fenylkarbonyloxy, C^jalkylamino, diCi-₅alkylamino nebo nitril.

8. Sloučenina a její farmaceuticky přijatelné soli vybrané ze skupiny obsahuj ící 4-(4-fluorofenyl)-2-(4-hydroxybutyn-l-yl)-1(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol, 4-(4-fluorofenyl)-2(3-hydroxypropyn-l-yl)-1-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl) imidazol, 4-(4-fluorofenyl)-2-(5-hydroxypentyn-l-yl)-1-(3fenylpropyl)-5-(4^-pyridinyl) imidazol a 4-(4-fluorofenyl) -2-(6hydroxyhexyn-l-yl·)-1-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol.

9. Sloučenina 4-(4-fluorofenyl)-2-(4-hydroxybutyn-l-yl)-1-(3fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol a její farmaceuticky přijatelné soli. ·, '

10. Sloučenina a její farmaceuticky přijatelné soli vybrané ze skupiny obsahující 4-(4-fluorofenyl)-2-(5-kyanopentyn-l-yl)-1(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol, 4-(4-fluorofenyl)-2(4-dimetylaminobutyn-l-yl)-1-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl) imidazol, 4-(4-fluorofenyl)-2-(4-(fenylkarbonyloxy)butyn-l-yl) -1-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol, 4-(4-fluorofenyl) 2-(4-(metylkarbonyloxy)buťyn-l-yl)-1-(3-fenylpropyl)-5-(4pyridinyl)imidazol, 4-(4-fluorofenyl)-2-(3-cyklopentylpropyn 1—yl)-1-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol, a 4-(4fluorofenyl)-2-(5-(butylsulfonyl)pentyn-l-yl)-1-(3-fenyl propyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol.

11. Sloučenina a její farmaceuticky přijatelné soli vybrané ze i

skupiny obsahující- 4-(4-fluorofenyl)-2-(octyn-l-yl)-1-(3fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol, 4-(4-fluorofenyl)-2-(5butylthiopentyn-l-yl)-1-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl) imidazol, 4-(4-fluorofenyl)-2-(5-fenylpentyn-l-yl) .-1-(3fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol, 4-(4-fluorofenyl) -2-(5chloropentyn-l-yl)-1-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl) imidazol,

4-(4-fluorofenyl)-2-(5-hydroxypentyn-l-yl)-1-(3-ftalimidol propyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol, 4-(4-fluorofenyl)-2-(pentyn-lyl) -1- (3-fenylpropyl) -5- (4-pyridinyl) imidazol, a 4-(4-fluoro fenyl)-2-(5-N-succinimidopentyn-l-yl)-1-(3-fenylpropyl)-5-(4pyridinyl)imidazol.

99 9 9 9 9

12. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde Rj je fenyl a . Rg je vybrán ze skupiny obsahující 3-pyrimidinyl, 2“ furanyl, 3-furanyl, 2-thiofenyl a 3-thiofenyl.

13. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 12, kde R₂ je 3pyrimidinyl.

14. Farmaceutický preparát tvořený sloučeninou definovanou v patentovém nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo diluent.

15. Farmaceutický preparát tvořený sloučeninou definovanou v patentovém nároku 7 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo diluent.

16. Farmaceutický preparát tvořený- sloučeninou definovanou v patentovém nároku 8 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo diluent.

17. Farmaceutický preparát tvořený sloučeninou definovanou v patentovém nároku 9 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo diluent.

18. Metoda léčby onemocnění sestávající se z podání účinné v patentovém nároku 1 savcům.

19. Metoda léčby onemocnění sestávající se z podání účinné v patentovém nároku 14 savcům.

zprostředkovaného dávky sloučeniny cytokiny definované zprostředkovaného dávky sloučeniny cytokiny definované

20. Metoda definovaná v patentovém nároku 18, kde je sloučenina podána perorálně a účinné dávka je 0,1-100 mg/kg denně.

2Í. Metoda definovaná v patentovém nároku 20, kde účinná dávka je 0,4-50 mg/kg denně.

22, Metoda léčby artritidy sestávající se z podání účinné dávky Sloučeniny definované v patentovém nároku 1.

23, Sloučenina charakterizovaná Vzorcem II

R₃ fa je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány íe skupiny obsahující Ci-₅alkyl, halogen, nitro, trifluoromeéyl S nitril substituenty), nebo heteroaryl, kde hetero4ryl obs ahuje 5 až 6 cyklických atomů;

Rx je heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů a může být substituován Ci-₄ substituentem;

Ri ie vodík, SEM, Ci-salkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aryl alkyloxykarbonyl, aryl Ci-₅alkyl, substituovaný aryl C₄-_Salkyl (kde aryl substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více zástupců skupiny obsahující Ci-₅alkyl, Ci-₅alkoxy, halogen/ amino, Cpsalkylamino a diCi-₅alkylamino substituenty), ftalimido C-j.galkyl, amino Ci-₅alkyl, diamino Ci-₅alkyl, succinimido ,alkyl, C_t-gal kyl karbonyl, arylkarbonyl, Ci-₅ alkylkarbonyl /alkyl, aryloxykarbonyl C₁_₅alkyl, heteroaryl Ci-salkyl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

je jód, chlór, nebo bróm; a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

24· Sloučenina definovaná v patentovém nároku 23, kde R-, je 4fluorofenyl a R; je 3-pyrimidinyl nebo 4-pyridyl.

25. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 24, kde R$ je jód.

26. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 25, kde R₃ je vodík, aryl Ci-₅alkyl, nebo substituovaný aryl Ci-₅alkyl., kde. arylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více plenil skupiny tvořené Ci-jalkyl, Ci-₅alkoxy, halogen, amino, C^-j· c-alkylamino a diCj-salkylamino substituenty) .

27· Sloučenina vybraná ze skupiny obsahující 4-(4-fluorofenyl)2-jodo-l-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol, 4- (4,fluorofenyl)-2-bromo-l-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl) imidazol, a 4- (4-f luorofenyl) -2-chloro-l- (3-fenylpropyl) -5- (4~ pyridinyl)imidazol.

28. Metoda přípravy sloučeniny charakterizované Vzorcem í_f fcterá zahrnuje i práci se sloučeninou charakterizovanou Vzorcem III .

kde

Ri je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-₅alkyl, halogen, nitro, trif luorometyl a nitril substituenty), nebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

Rt je fenyl, substituovaný fenyl (kde substituenty jsou vybrány 2© skupiny obsahující Ci-₅alkyl, halogen, nitro, trif luorometyl a nitril substituenty), nebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů a může být substituován Cj-t substituentem;

I

···· toto ··

Ři je vodík. SEM, Ci-5 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aryl alkyloxykarbonyl, aryl Ci-₅alkyl, substituovaný aryl Ci-salkyl (kde aryl substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více zástupců skupiny obsahující Ci_₅alkyl, Ci_₅alkoxy, halogen, amino, Ci-₅alkylamino a diCi-₅.alkylamino substituenty) , ftalimido Cf-galkyl, amino Ci-₅alkyl, diamino Ci_₅alkyl, succinimido· jdlkyl, Ci-jalkylkarbonyl, arylkarbonyl, Ci_₅ alkylkarbonyl ‘.alkyl, aryloxykarbonyl Cb-salkyl, heteroaryl Ci_₅alkyl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 cyklických atomů;

Re je jód, chlór, nebo bróm;

se ..sloučeninou, charakterizovanou -vzorcem IV

C (C) - (CH₂) _C-X IV kde q je 0-9 a

X je vodík, Či-₅alkyl, substituovaný Ci-₅alkyl, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, amino Ci-₅alkylamino, nitril, vinyl etynyl aryl Ci-₅alkyl, succinimido, ftalimidoxy a halogen substituent.

za přítomnosti palladia jako reakční látky, vhodného rozpouštědla a organické zásady za reakčních podmínek, které umožňují přípravu sloučeniny charakterizované vzorcem I.

29. Metoda definovaná v patentovém nároku 28, kde palladium slučující látka je vybrána ze skupiny obsahující bis(aceto)bis(trifenylfosfin)palladium (II), bis (trifenyl fosfin)palladiumdichlorid, bis(acetonitril) chloronitro palladium (II), bis(acetonitril) dichloronitropalladium (II), a bis(benzonitril) chlorochloropalladium (II).

30. Metoda definovaná v patentovém nároku 28, kde organickou bází je trietylamin.

···« ·· • · · • · · ♦ · · • · · · » · » » · · ·· · • *

31. Metoda definovaná v patentovém nároku 28, kde sloučenina charakterizovaná Vzorcem II je 4-(4-fluorofenyl)-2-jodo-l-(3fenylpropyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol a sloučenina charakterizovaná Vzorcem III je 3-butyn-l-ol.

32. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 28, kde vhodným solventem je metylen chlorid a reakčními podmínkami je refluxující metylen chlorid.