HU211230A9 - Pyridyl derivatives - Google Patents
Pyridyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211230A9 HU211230A9 HU95P/P00160P HU9500160P HU211230A9 HU 211230 A9 HU211230 A9 HU 211230A9 HU 9500160 P HU9500160 P HU 9500160P HU 211230 A9 HU211230 A9 HU 211230A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridyl
- phenyl
- group
- hex
- enoic acid
- Prior art date
Links
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 nitro-methylene group Chemical group 0.000 claims description 260
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- SWLNUQSMWKYMJE-UFFVCSGVSA-N (e)-6-[3-[[n-cyano-n'-(2-methylpropyl)carbamimidoyl]amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CC(C)C\N=C(\NC#N)NC1=CC=CC(C(=C/CCCC(O)=O)\C=2C=NC=CC=2)=C1 SWLNUQSMWKYMJE-UFFVCSGVSA-N 0.000 claims description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NYYOVLJLAZVUHX-UYOCIXKTSA-N (Z)-6-[4-[2-[[(tert-butylamino)-(cyanoamino)methylidene]amino]ethyl]phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(CCN=C(NC#N)NC(C)(C)C)=CC=C1C(=C\CCCC(O)=O)\C1=CC=CN=C1 NYYOVLJLAZVUHX-UYOCIXKTSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004897 3-methylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)C 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- NXIHBWPZUGZGBX-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[(N'-tert-butyl-N-cyanocarbamimidoyl)amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)N=C(NC#N)NC1=CC=CC(C(CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 NXIHBWPZUGZGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethenylideneazanide Chemical group [N-]=C=[C+]C#N POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJFICBTUBGTUMT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C=CCCC(C(=O)O)C1=CC=CN=C1 DJFICBTUBGTUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 abstract 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 abstract 1
- XEYBRNLFEZDVAW-DODZYUBVSA-N 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-DODZYUBVSA-N 0.000 abstract 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 abstract 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 abstract 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 abstract 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 abstract 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 380
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 206
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 51
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 7
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- GGQLSDSHNXUAHS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[2-(3-acetamidophenyl)pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(NC(C)=O)C=CC=2)=C1 GGQLSDSHNXUAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQTWEWWEIMWOGT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[1-acetyl-2-[3-(methylamino)phenyl]-2h-pyridine-3-carbonyl]-2-[3-(methylamino)phenyl]-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound CNC1=CC=CC(C2C(=CC=CN2C(C)=O)C(=O)C=2C(N(C=CC=2)C(C)=O)C=2C=C(NC)C=CC=2)=C1 UQTWEWWEIMWOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCMPXMPGPDNMDD-UHFFFAOYSA-N 6-(3-acetamidophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 FCMPXMPGPDNMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- ZVRCLTREGMKKCK-UHFFFAOYSA-N bis[2-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1C1=NC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 ZVRCLTREGMKKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJDBEROAEMAOJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C#N)=C(SC)SC SJDBEROAEMAOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKXPVMHRXSCNFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-amino-4-methylphenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C=1C=C(C)C(N)=CC=1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 YKXPVMHRXSCNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOZEBLZSATUCD-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=C(N)C=C1 GHOZEBLZSATUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 2
- JIZCJZSHXYYOQJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(4-acetamidophenyl)pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 JIZCJZSHXYYOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 2
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HFXMJQNQZHFVPZ-MPUCSWFWSA-N (Z)-6-[4-[(N-cyano-N'-cyclopropylcarbamimidoyl)-methylamino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound c1cc(N(C)C(=NC#N)NC2CC2)ccc1C(=C\CCCC(O)=O)\c1cnccc1 HFXMJQNQZHFVPZ-MPUCSWFWSA-N 0.000 description 1
- HTEXFAJUBRSJDG-KEBDBYFISA-N (e)-6-[3-[[n-carbamoyl-n'-(2-methylpropyl)carbamimidoyl]amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CC(C)C\N=C(\NC(N)=O)NC1=CC=CC(C(=C/CCCC(O)=O)\C=2C=NC=CC=2)=C1 HTEXFAJUBRSJDG-KEBDBYFISA-N 0.000 description 1
- CHZOYGHQVSGGNC-IOXNKQMXSA-N (z)-6-[4-(2-acetamidoethyl)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)C)=CC=C1C(=C\CCCC(O)=O)\C1=CC=CN=C1 CHZOYGHQVSGGNC-IOXNKQMXSA-N 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical compound CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWRXEYAMMSGNE-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(methylsulfanyl)ethene Chemical compound CSC=CSC MRWRXEYAMMSGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004892 2-methylpropylamino group Chemical group CC(CN*)C 0.000 description 1
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WALNEXXMLYRUSW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-piperazin-1-ylisoquinolin-1-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound C1=C2C(C)=CC=CC2=C(N2CCS(=O)CC2)N=C1N1CCNCC1 WALNEXXMLYRUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NIIFINHILCUHNF-UHFFFAOYSA-M 4-cyanobutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC#N)C1=CC=CC=C1 NIIFINHILCUHNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPENISVCSROW-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-ylpent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=CC1=CC=CN=C1 AFBPENISVCSROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUPWKCULJUDRAR-UHFFFAOYSA-N 6-(3-acetamidophenyl)-6-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 DUPWKCULJUDRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGKMYQBZYBWLU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-acetamidophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=CCCCC(O)=O)C1=CC=CN=C1 ZOGKMYQBZYBWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXBIFQZFTVFCDC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-pyridin-2-ylsulfonylbutoxy)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC2=NC(O)=CC=C2C=C1OCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 UXBIFQZFTVFCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHNXLLSUUMXPE-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[(n-cyano-n'-propan-2-ylcarbamimidoyl)amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound CC(C)NC(=NC#N)NC1=CC=CC(C(CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 HAHNXLLSUUMXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNHLCLACUWNRW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-acetamido-5-(trifluoromethyl)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(NC(=O)C)=CC(C(=CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 KUNHLCLACUWNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKSSUIWVBMHGS-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3,4-dichlorophenyl)sulfinylbutoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2CCC(O)=NC2=CC=C1OCCCCS(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 USKSSUIWVBMHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTCKWAALYFWCA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(methylamino)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C=C1)C(=CCCCC(=O)O)C=1C=NC=CC=1 PUTCKWAALYFWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPVYSCWRSBCIB-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=CC1=CC=CN=C1 PKPVYSCWRSBCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYYQTRHHXLTKX-UHFFFAOYSA-N 7-octenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC=C OZYYQTRHHXLTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVIUSKXXXZSVJU-UHFFFAOYSA-N [dichloro(phenoxy)methoxy]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(Cl)(Cl)OC1=CC=CC=C1 TVIUSKXXXZSVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001902 amaurosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- JJSNTQBMIXYGIV-UHFFFAOYSA-N bis[2-(3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 JJSNTQBMIXYGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRCKXLYDILLMJ-UHFFFAOYSA-N bis[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 DRRCKXLYDILLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNBBJCNRVDCJCJ-UHFFFAOYSA-N bis[2-[3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C(F)(F)F)=C1 RNBBJCNRVDCJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- MRKGNCCHWKTMJN-FINSYCMTSA-N c1cc(CCNC(NCC(C)C)=NC#N)ccc1C(=C\CCCC(O)=O)\c1cccnc1 Chemical compound c1cc(CCNC(NCC(C)C)=NC#N)ccc1C(=C\CCCC(O)=O)\c1cccnc1 MRKGNCCHWKTMJN-FINSYCMTSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GKCOJTRGYAUVSR-UHFFFAOYSA-N chloroboron Chemical compound Cl[B] GKCOJTRGYAUVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N delta-hexenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=C XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCMAIACBGBZRX-UHFFFAOYSA-N dichloromethoxybenzene Chemical compound ClC(Cl)OC1=CC=CC=C1 JFCMAIACBGBZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N methane;sulfane Chemical compound C.S YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- FINKSGWSBJRISB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C FINKSGWSBJRISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZCZTFXPSMZML-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-aminophenyl)-5-pyridin-3-ylpent-4-enoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(=CCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 PXZCZTFXPSMZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQSZGMBRAFKEC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 DLQSZGMBRAFKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQNFASFPWZTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhexanoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 QTQNFASFPWZTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTIITYVWDSXMG-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[4-(methylamino)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 BZTIITYVWDSXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCWBAOCHOSFIR-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-aminophenyl)-7-pyridin-3-ylhept-6-enoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(=CCCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 QMCWBAOCHOSFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- BXNSEGZMAZFVIS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[2-[3-acetamido-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(NC(=O)C)=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=C(NC(C)=O)C=2)C(F)(F)F)=C1 BXNSEGZMAZFVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHCUELPVRNZOT-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[2-(3-acetamido-4-methylphenyl)pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]-2-methylphenyl]acetamide Chemical compound C1=C(C)C(NC(=O)C)=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(NC(C)=O)C(C)=CC=2)=C1 TZHCUELPVRNZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Description
Jelen találmány új piridil-származékokra, előállításukra szolgáló eljárásokra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Azt találtuk, hogy bizonyos új piridil-származékoknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen trombózisellenes hatásuk.
így egyik szempontból a jelen találmány az (I) általános képletű (I) vegyületeket, ahol n értéke 2, 3, 4, vagy 5;
A jelentése nitrogén-szén kötés vagy adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos, egyenes szénláncú alkiléncsoport,
X jelentése nitro-metiléncsoport, adott esetben egy R9 csoporttal szubsztituált ciano-metiléncsoport, amelyben Rg az R7-nél megadott jelentésű, a tetrazolilcsoportot kivéve, vagy = N-R10 általános képletű csoport, a képletben R]0 ciano-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil-, dialkil-amino-szulfonil-, fenil-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-aminokarbonil- vagy dialkil-amino-karbonilcsoportot jelent.
Y jelentése alkoxi-. fenoxi-, alkil-tio-, fenil-tiocsoport vagy -R|NR2 általános képletű csoport, a képletben R, hidrogénatomot, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú olyan alkilcsoportot jelent, amelyet a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben egy hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkilaminocsoport szubsztituálhat, 1^4 szénatomos olyan alkilcsoportot jelent, amelyet egy fenilvagy piridilcsoport szubsztituál és amelyet a 2-es, 3-as, vagy 4-es helyzetben egy hidroxicsoport szubsztituálhat, 3-4 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy 5-8 szénatomos olyan cikloalkilcsoportot jelent, amelyben egy etilénrészt egy o-feniléncsoport helyettesíthet, adott esetben egy-három alkilcsoporttal szubsztituált 6-8 szénatomos bicikloalkilcsoportot jelent, adamantil-, alkoxi- vagy trimetil-szilil-alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent, vagy
R, és R2 a közöttük levő nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos olyan gyűrűs alkilén-iminocsoportot képez, amelyet egy vagy két alkilcsoport vagy egy fenilcsoport szubtituálhat, és amelyben a 3,4-es helyzetben egy etilénrészt egy o-feniléncsoport helyettesíthet, morfolinocsoportot képez, vagy a 4-es helyzetben adott esetben egy
1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez,
R, hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 és R5 egy-egy hidrogénatomot jelent, vagy R4 és Rs együtt további szén-szén kötést képez,
R6 a 3-as vagy 4-es helyzetben adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoportot jelent,
R7 ciano-, tetrazolil-, amino-karbonil-, alkil-aminokarbonil-, dialkil-amino-karbonilcsoportot jelent, in vivő körülmények között az élő szervezet metabolizmusa által karboxicsoporttá átalakítható csoportot jelent, vagy ha Y jelentése R|NR2- általános képletű csoport, úgy karboxi-csoportot is jelent,
R8 hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódadomot, alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metilcsoportot jelent, és a fenti értelmezésben említett alkil- és alkoxicsoportok, amennyiben nincs más megadva, 1-3 szénatomosak lehetnek, valamint a fenti értelmezésben említett összes fenilcsoportot, amennyiben nincs más megadva, fluor-, klór-, brómatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, fenil-, nitro-, amino-, alkil-amino, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkilamino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, trifluor-metil-, alkanoil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonilcsoport egyszer vagy kétszer szubsztituálhatja, és a szubsztituensek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek;
és enantomerjeiket és, ha R4 és R5 együtt szén-szén kötést képvisel, cisz- és transz-izomerjeiket és sóikat szolgáltatja.
A fentiekben említett az „in vivő körülmények között, az élő szervezet metabolizmusa által karboxicsoporttá átalakítható csoport” alatt például a
-CO-OR’,
-CO-O-(HCR”)-O-CO”’ és a
-CO-OO (HCR”)-O-CO-R,” általános képletű észtercsoportot értjük, a képletekben R’ 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, benzil-, Ι-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-. metoxi-matil- vagy cinnamilcsoportot jelent,
R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és R’” 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenil-, benzil-, Ι-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy 3-fenil-propilcsoportot jelent.
A definícióban szereplő szubsztituensek például a következő jelentésűek lehetnek:
A jelenthet metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, ametil-etilén-, α-metil-n-propilén-, a-etil-n-propilén-. α-n-propil-n-propilén-, a,oí-dimetil-n-propilén- , a.adietil-n-propilén-, β-metil-n-propilén, γ-metil-n-propilén-, a-metil-n-butilén- vagy a,a-dimetil-n-butiléncsoportot, amely szubsztituált alkiléncsoportokban a szubsztitúció helyét a fenilcsoportból kiindulva jelöljük,
R, jelenthet hidrogénatomot, α,α-metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, α,α-izobutil-, terc-butil,
1,1,3,3,-tetrametil-butil-, n-pentil-, neopentil-, nhexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil-, η-decil-, benzil-,
2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-piridil-metil-, 2-piridiletil-, 3-piridil-propil-, 2-hidroxi-2-fenil-etil-, 2-hidroxi-1 -metil-2-fenil-etil, 2-hidroxi-1,1 -dimetil-etil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, indán-1-il-, indán-2-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-l-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-naft2-il-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-n-propil-, 4-hidroxiη-butil-, 2-hidroxi-izopropil-, hidroxi-terc-butil-, exo-norbornil-, endo-norbornil-, 1-adamantil-, 2adamantil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi2
HU 211 230 A9 , 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-amino-butil-, 2metil-amino-etil-, 3-metil-amino-propil-, 4-metilamino-butil-, 2-etil-amino-etil-, 3-etil-amino-propil-, 4-etil-amino-butil-, 2-n-propil-amino-etil-, 3η-propil-amino-propil-, 4-n-profil-amino-butil-, 2izopropil-amino-etil-, 3-izopropil-amino-propil-, 4izopropil-amino-butil-, 2-dimetil-amino-etil-, 3diemetil-amino-propil-, 4-dimetil-amino-butil-, 2dietil-amino-etil, 3-dietil-amino-propil-, 4-dietilamino-butil-, 2-di(n-propil)-amino-etil-, 3-di(npropil )-ami no-propil -, 4-di(n-propil )-amino-butil-, trimetil-szilil-metil-, 2-trimetil-szilil-etil- vagy 3trimetil-szilil-propilcsoportot,
R2 jelenthet hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propilvagy izopropilcsoportot, vagy
R, és R2 a közöttük levő nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, hexametilén-imino-, 3-metilpiperidino-, 3,3-dimetil-piperidino-, 4-fenil-piperidino-, morfolino-, piperazino-, N-metil-piperazino-, N-etil-piperazino-, Ν-propil-piperazino-, N-fenilpiperazino-, izoindolin-2-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinoli n-2- il-. 1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepin-2il- vagy l,2,4,5-tetrabidro-3H-benzazepin-3-ilcsoportot képez,
R3 jelenthet hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propilvagy izopropilcsoportot,
R6 jelenthet 3-metil-2-piridil-, 3-etil-2-piridil-, 3-npropil-2-piridil-, 3-izopropil-2-piridil-, 4-metil-2pirídil-4-etil-2-piridil-, 4-n-propil-2-piridil-, 4-izopropiI-2-piridil-, 5-metil-2-piridil-, 5-etil-2-piridil-,
5-n-propil-2-piridil-, 5-izopropil-2-piridil-, 4-metil3-piridil-, 4-etil-3-piridil-, 4-n-propil-3-piridil-, 4izopropil-3-piridil-, 5-metil-3-piridil-, 5-etil-3-piridil-, 5-n-propil-3-piridil-, 5-izopropil-3-piridil-, 3metil-4-piridil-, 3-etil-4-piridil-, 3-n-propil-4-piridii-, 3-izopropil-4-piridilcsoportot,
R7 jelenthet ciano-, ΙΗ-tetrazolil-, 2H-tetrazolil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, npropil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, n-butil-oxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil-, terc-butiloxi-karbonil-, n-pentil-oxi-karbonil-, izoamil-oxikarbonil-, η-hexil-oxi-karbonil-, ciklopentil-oxikarbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-fenil-etil-oxi-karbonil-, 2-fenil-etil-oxikarbonil-, 3-fenil-propil-oxi-karbonil-, metoxi-metoxi-karbonil-, cinnamil-oxi-karbonil-, acetoxi-meloxi-karbonil-, propionil-oxi-metoxi-karbonil-, nbutiril-oxi-metoxi-karbonil-, izobutiril-oxi-metoxikarbonil-, n-pentanoil-oxi-metoxi-karbonil-, izopentanoil-oxi-metoxi-karbonil-, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-, n-hexanoil-oxi-metoxi-karbonil-, ciklopentanoil-oxi-metoxi-karbonil-, ciklohexanoiloxi-metoxi-karbonil-, fenil-acetoxi-metoxi-karbonil-, 1-fenil-propionil-oxi-metoxi-karbonil-, 2-fenil-propionil-oxi-metoxi-karbonil-, 3-fenil-butiriloxi-metoxi-karbonil-, benzoil-oxi-metoxi-karbonol-, 1-acetoxi-etoxi-karbonil-, 1-propionil-oxi-etoxi-karbonil-, 1-n-butiril-oxi-etoxi-karbonil-, 1-izobutiril-oxi-etoxi-karbonil-, 1-n-pentanoil-oxi-etoxikarbonil-, 1-izopentanoil-oxi-etoxi-karbonil-, 1-pivaloil-oxi-etoxi-karbonil-, 1-n-hexanoil-oxi-etoxikarbonil-, 1-ciklopentanoil-oxi-etoxi-karbonil-, 1ciklohexanoil-oxi-etox-karbonil-, 1 -fenil-acetoxietoxi-karbonil-, l-(l-fenil-propi-onil-oxi)-etoxikarbonil-, l-(2-fenil-propionil-oxi)-etoxi-karbonil-, 1(3-fenil-butiril-oxi)-etoxi-karbonik, 1-benzoil-oxietoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, n-propiloxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, izopropil-oxikarbonil-oxi-metoxi-karbonil-, n-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil-oximetoxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, n-pentil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, izoamil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, n-hexil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, benzil-oxikarbonil-oxi-metoxi-karbonil-, 1-fenil-etoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, 2-fenil-etoxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-, 3-fenil-propil-oxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-, cinnamil-oxi-karbonil-oximetoxi-karbonil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-etoxikarbonil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, 1(n-propil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, 1 -(n-butiloxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, l-(izobutil-oxikarbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, 1 -(n-pentil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, l-(izoamil-oxi-karboniloxi)-etoxi-karbonil-, 1 -(n-hexil-oxi-karbonil-oxi)etoxi-karbonil-, l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)etoxi-karbonil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)etoxi-karbonil-, ciklopentil-karbonil-oxi-metoxikarbonil-, (1,3-dioxa-2-oxo-4-metil-ciklopentén-5il)-metoxi-karbonil-, l-(benzil-oxi-karbonil-oxi)etoxi-karbonil-, 1 -(1 -fenil-etoxi-karbonil-oxi )-etoxi-karbonil-, 1 -(2-fenil-etoxi-karbonil-oxi)-etoxikarbonil-, l-(3-fenil-propil-oxi-karbonil-oxi)-etoxikarbonil-, l-(cinnamil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, n-propil-amino-karbonil-, izopropil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, dietil-amino-karbonil-, di(n-propil)-amino-karbonilvagy diizopropil-amino-karbonilcsoportot,
R8 jelenthet hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatomot, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi- vagy trifluor-metilcsoportot,
R9 az R7-nél megadott jelentésű lehet, a tetrazolilcsoportot kivéve, és
R10jelenthet ciano-, metánszulfonil-, etánszulfonil-, propán-szulfonil-, izopropánszulfonil-, fenil-szulfomil-, fenil-metánszulfonil-, 2-fenil-etánszulfonil-,
3-fenil-propán-szulfonil-, amino-szulfonil-, metilamino-szulfonil-, etil-amino-szulfonil-, izopropilamino-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonil-, dietilamino-szulfonil-, di(n-propil)-amino-szulfonil-, Netil-N-metil-amino-szulfonil-, fenil-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-aminokarbonil-, izopropil-amino-karbonil-, dimetil-ami3
HU 211 230 A9 no-karbonil-, dietil-amino-karbonil-, di(n-propil)amino-karbonil- vagy N-etil-N-metil-amino-karbonilcsoportot.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, és enantiomerjeik cisz- és transz-izomerjeik (ha R4 és R5 együtt szén-szén kötést képvisel) és sóik, amelyek képletében n értéke 2, 3, 4, vagy 5,
A jelentése nitrogén-szén kötés vagy etiléncsoport,
X jelentése nitro-metiléncsoport, adott esetben egy R$ csoporttal szubsztituált ciano-metiléncsoport, amelyben R9 az R7-nél megadott jelentésű, a tetrazolilcsoportot kivéve, vagy =N-R10 általános képletű csoport, a képletben R10 ciano-, fenil-szulfonilvagy alkánszulfonilcsoportot jelent,
Y jelentése fenoxi-, metil-tio vagy R)NR2- általános képletű csoport, a képletben
R, hidrogénatomot, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú olyan alkilcsoportot jelent, amelyet a
2- es, 3-as vagy 4-es helyzetben egy hidroxi- vagy dimetil-aminocsoport szubsztituálhat, 1-4 szénatomos olyan alkilcsoportot jelent, amelyet egy fenilvagy piridilcsoport szubsztituál, és amelyet a 2-es,
3- as vagy 4-es helyzetben még egy hidroxicsoport is szubsztituálhat, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, metoxi-, trimetil- szilil-metil-, 2-indanilcsoportot vagy adott esetben egy három alkilcsoporttal szubsztituált bicikloheptil-csoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy Rj és R2 a közöttük levő nitrogénatommal együtt egy piperidinocsoportot képez, amelyet egy vagy két metilcsoport vagy egy fenilcsoport szubsztituálhat, és amelyben a 3,4-es helyzetben egy etilénrészt egy o-feniléncsoport helyettesíthet, morfolincsoportot képez, vagy a 4-es helyzetben egy fenilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez.
R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 és R5 egy-egy hidrogénatomot jelent, vagy R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez,
Ré 3- vagy 4-piridilcsoportol jelent,
R7 ciano-, karboxi-, tetrazolil-, amino-karbonilcsoportot, olyan alkoxi-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonilcsoportot jelent, amelyekben az alkil- és az alkoxirész mindig 1-3 szénatomos,
Rg hidrogén-, fluor-, klór-, bóratomot, alkil- alkoxivagy trifluor-metilcsoportot jelent, és a fenti értelmezésben említett valamennyi alkil- és alkoxi-rész, amennyiben nincs más megadva, egy-három szénatomos.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik, cisz- és transz-izomerjeik (ha R4 és R5 együtt szén-szén kötést képvisel) és sóik, amelynek képletében n értéke 3,
A jelentése nitrogén-szén kötés vagy etiléncsoport,
X jelentése =N-R10 általános képletű csoport, a képletben R)0 ciano-, fenil-szulfonil- vagy diciano-metiléncsoportot jelent,
Y jelentése R|NR2— általános képletű csoport, a képletben R| 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy exo-norbomil-(2)-csoportot jelent, és R2 hidrogénatomot jelent,
R3 hidrogénatomot jelent,
R4 és R5 egy-egy hidrogénatomot jelent, vagy R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez,
R6 3-piridilcsoportot jelent,
R7 karboxicsoportot vagy összesen 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent,
Rg hidrogén-, klór-, brómatomot, metil- vagy trifluormetil-csoportot jelent.
A jelen találmány kiemelkedően a következő (I) általános képletű vegyületekre és enantiomerjeikre, geometriai izomerjeikre és sóikra vonatkozik:
a) 5E-6-(3-(2-ciano-3-ciklopropil-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
b) 5E-6-(3-(2-ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-63-piridil)-hex-5-énsav
c) 5E-6-(3-(2-ciano-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
d) 5E-6-(3-(2-ciano-3-izopropil-guandidiono)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
e) 5E-6-(3-(2-ciano-3-(exo-morbom-2-il)-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
f) 5E-6-(3-(2-ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
g) 5E-6-(3-(2-ciano-3-neopentiI-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
h) 5E-6-(3-(2-ciano-3-pentil-guanidino)-fenil)-6-(3piridil)-hex-5-énsav
i) 5E-(6-(3-(3-metil-butil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
j) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-(2-metil-propil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
k) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-izopropil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
l) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-(3-metil-butil-amino)-etilén-amino(-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
m) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopentil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
n) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-neopentil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
o) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopropil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
p) 5E-6-(3-(2,2-diciano-I-propil-amino-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
q) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-terc-butil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
r) 5E-6-(4-(2-ciano-3-ciklohexil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
s) 6-(3-(2-ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-6-(3piridil)-hexánsav
t) 5E-6-(3-( 1 -neopentil-amino-2-nitro-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5- énsav
u) E/Z-6-(4-(2-(2-ciano-3-terv-butil-guanidino)-etil)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
v) 5E-6-(3-(3-terc-butil-2-fenil-szulfonil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
w) 5E-6-(3-(2-amino-szulfonil-3-(2-metil-propi!-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
HU 211 230 A9
x) 5E-6-(3-(2-karbamoil-2-ciano-1 -(2-metil-propil-ami no)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-én-sav
y) 4E-l-(5-(3-(2-ciano-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)-5-(3-piridil)-4-pentenil)-tetrazol.
A jelen találmány egészen kiemelkedően a következő vegyületre és geometriai izomerjeire és sóira vonatkozik:
5-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopentil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav.
Egy további szempontból tekintve, a találmány eljárást is szolgáltat a találmány szerinti vegyületek előállítására, mely eljárás a következő lépések legalább egyikét foglalja magában:
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y alkoxi-, fenoxi-, alkil-tiovagy fenil-tiocsoportot jelent:
(II) általános képletű vegyület - a képletben n értéke, A és R3-R8 jelentése a fentiekben megadott - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben X jelentése a fentiekben megadott és Y’ alkoxi-, fenoxi-, alkil-tio- vagy fenil-tiocsoportot jelent, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y RiNR2- általános képletű csoportot jelent:
(IV) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke és A, X, R3-R8 jelentése a fentiekben megadott, és Y’ alkoxi-, fenoxi-, alkil-tio vagy fenil-tiocsoportot jelent(V) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben Rí és R2 a fentiekben megadott jelentésű, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y RjNR2- általános képletű csoportot és R7 karboxicsoportot jelent:
(VI) általános képletű vegyület védőcsoportját lehasítjuk, a képletben n értéke, A, X, R3-R6 és R8 jelentése a fentiekben megadott, Y” jelentése R,NR2általános képletű csoport, a képletben R, és R2 a fentiekben megadott jelentésű, és Z| hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot jelent;
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képviseletében R4 és R5 egy-egy hidrogénatomot jelent: (VII) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, a képletben A, X, Y, R3, R6 -R8 jelentése és n értéke a fentiekben megadott;
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése a fentiekben megadott, a cianocsoportot tartalmazó csoportokat kivéve, és R7 tetrazolcsoportot jelent:
(Vili) általános képletű vegyületek hidrogén-aziddal vagy sóival reagáltatunk, a képletben A, Y, R3-R6 és R8 jelentése és n értéke a fentiekben megadott, és X’ az X-nél megadott jelentésű, a cianocsoportot tartalmazó csoportokat kivéve;
f) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X=N-CN képletű csoport, elszappanosílással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében X =N-CONH2 képletű csoportot képvisel;
g) olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R7 karboxicsoportot jelöl, észterezéssel vagy amidálással olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alantunk, amelynek képletében R7 in vivő karboxicsoporttá metabolizálható csoportot, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoportot jelöl;
h) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R7 amino-karbonilcsoportot jelöl, dehidratálással olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R7 cianocsoportot jelöl;
i) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében K, és R5 együtt szén-szén kötést jelöl, egy (I) általános képletű vegyületet cisz- és transzizomerjeire rezolválunk;
j) egy (I) általános képletű vegyületet enantiomerjeire rezolválunk;
k) egy (I) általános képletű vegyületet sójává, részletesebben fiziológiásán elviselhető sójává átalakítunk szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal, vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját a szabad vegyületté átalakítjuk; és
l) az a)-k) lépések bármelyike szerinti eljárást egy megfelelő védett vegyülettel valósítjuk meg és ezt követően az alkalmazott védőcsoportot eltávolítjuk. Az eljárásban alkalmazott alkil- és fenilrészek, ha másként nem adjuk meg, célszerűen az (I) általános képletre megadott ilyen részek.
Az a) reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre, így metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban, adott esetben savmegkötőszemek, így kálium-karbonátnak, trietilaminnak vagy piridinnek a jelenlétében, amelyek közül a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.
Ab)reakciót előnyösen oldószerben, így etanolban, izopropanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy az alkalmazott (V) általános képletű amin feleslegében hajtjuk végre, adott esetben autoklávban és adott esetben bázisnak, így nátriumkarbonátnak, kálium-karbonátnak, trietil-aminnak vagy piridinnek a jelenlétében, 0 ’C és 125 °C közötti, előnyösen azonban 50 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.
c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y R|NR2- általános képletű csoportot és R7 karboxicsoportot jelent:
(VI) általános képletű vegyület védőcsoportját lehasítjuk, a képletben n értéke, A, X, R3-Ré és Rg jelentése a fentiekben megadott, Y” jelentése RjNR2- általános képletű csoport, a képletben R, és R2 a fentiekben megadott jelentésű, és Zj hidrolízissel, termolizissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot jelent.
Hidrolizálható csoportokként a c) lépésben lehetnek például a karboxicsoport funkciós származékai, így szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidjai, észterei, tioészterei, ortoészterei, iminoéterei, amidinjei vagy anhidridjei, a nitrilcsoport, az étercsoportok, így a metoxi-, etoxi-, terc-butoxi- vagy a benzil-oxicsoport vagy a laktonok, és termolizissel lehasítható csoport5
HU 211 230 A9 ként szerepelhetnek például a tercier alkoholokkal képzett észterek, például a terc-butilészterek, és hidrogenolízissel lehasítható csoportonként pedig az aralkilcsoportok, például a benzilcsoport.
A c) hidrolízist célszerűen vagy savnak, így sósavnak, kénsavnak, foszforsavnak vagy triklór-ecetsavnak, vagy pedig bázisnak, így nátrium-hidroxidnak vagy kálium-hidroxidnak a jelenlétében hajtjuk végre, a megfelelő oldószerben, így a vízben, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban, vagy vizes dioxánban, -10 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha a (VI) általános képletű vegyület nitril- vagy amino-karbonilcsoportot tartalmaz, úgy ezt a csoportot előnyösen 100%-os foszforsavval alakítjuk át karboxicsoporttá, 100 ’C és 180 ’C közötti, előnyösen 120 'C és 160 °C közötti hőmérsékleten vagy nitrittel, például nátrium-nitrittel alakítjuk át karboxicsoporttá, savnak, így kénsavnak a jelenlétében, amely célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Ha a (VI) általános képletű vegyület savamidcsoportot, így dietil-amino-karbonil- vagy piperidino-karbonil-csoportot tartalmaz, úgy ezt a csoportot előnyösen hidrolízissel alakítjuk át karboxicsoporttá, savnak, így sósavnak, kénsavnak, foszforsavnak, triklór-ecetsavnak vagy bázisnak, így nátrium- vagy kálium-hidroxidnak a jelenlétében, a megfelelő oldószerben, így vízben, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy vizes dioxánban, -10 ’C és 120 ’C közötti, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha a (VI) általános képletű vegyület terc-butil-oxikarboni le soportot tartalmaz, úgy a terc-butilcsoportot termikusán is lehasíthatjuk, adott esetben közömbös oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen katalitikus mennyiségű savnak, így ptoluolszulfonsavnak, kénsavnak, foszforsavnak vagy polifoszforsavnak a jelenlétében, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, például 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Ha a (VI) általános képletű vegyület benzil-oxivagy benzil-oxi-karbonilcsoportot tartalmaz, úgy a benzilcsoportot hidrogenolízissel is lehasíthatjuk, hidrogénező katalizátornak, így palládium/szén katalizátornak a jelenlétében, a megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, vizes metanolban, vizes etanolban, jégecetben, etil-acetátban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, előnyösen 0 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, és 1-5 bar hidrogénnyomáson. A hidrogenolízis során a halogéntartalmú vegyületek egyidejűleg dehalogéneződhetnek és a vegyületben meglevő kettős kötés egyidejűleg telítődhet.
A d) hidrogénezést a megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban, etil-acetátban vagy jégecetben, katalitikusán gerjesztett hidrogénnel hajtjuk végre, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátornak, így Raney-nikkel, palládium, palládium/szén, platina vagy platina/szén katalizátornak a jelenlétében,
1-5 bar hidrogénnyomáson, vagy naszcens hidrogénnel hajtjuk végre, például vas/sósav, cink/ecetsav, ón(II)-klorid/sósav vagy vas(II)-szulfát/kénsav jelenlétében, 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. A katalitikus hidrogénezést azonban sztereoszelektíven is elvégezhetjük, a megfelelő katalizátor jelenlétében.
Az e) reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre, így benzolban, tolulban vagy dimetil-formaidban, 80 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 125 ’C-on. Ennél célszerűen vagy a hidrogén-azidot szabadítjuk fel a reakció során alkálifém-azidból, például nátrium-azidból, gyenge savnak, így ammónium-kloridnak a jelenlétében, vagy a hidrogén-azid sójával való reakciónál - amely só, előnyösen alumínium-azid vagy tributil-ón-azid. amelyeket célszerűen a reakcióelegyben állítunk elő alumínium-kloridnak vagy tributil-ón-kloridnak alkálifém-aziddal, így nátrium-aziddal való reakciójával - a reakcióelegyben kapott tetrazolil sót hígított savval, így 2 N sósavval vagy 2 N kénsavval való megsavanyítással tesszük szabaddá.
Az f) lépésben ciano-iminocsoport utólagos elszappanosítását sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel végezhetjük el, például kénsavval, foszforsavval, hangyasavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, ecetsavval, bór-trifluoriddal, titán-tetrakloriddal vagy hidrogén-peroxid és nátrium- vagy kálium-hidroxid kombinációjával, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C-tól 50 ’C-ig terjedő hőmérsékleten.
A g) lépésben az utólagos észterezést vagy amidálást célszerűen oldószerben végezzük el, például a reakcióhoz felhasznált alkohol, így metanol, etanol, izopropanol feleslegében, vagy a reakcióhoz felhasznált amin, így ammónia, metil-amin, n-propil-amin vagy dimetil-amin feleslegében, a savat aktiváló szernek, így tionil-kloridnak, sósavgáznak, karbonil-diimid-azolnak vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimidnek a jelenlétében, -20 ’C és 180 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.
A karboxiesoportnak olyan csoporttá való átalakítását, amely in vivő körülmények között, az élő szervezet metabolizmusa által karboxicsoporttá alakul vissza, célszerűen a megfelelő alkohollal vagy a megfelelő reakcióképes acilszármazékkal való észterezéssel hajtjuk végre, célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, így vízben, metilén-dikloridban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban vagy az acilezőszer feleslegében, mint oldószerben, adott esetben a savat aktiváló- vagy vízelvonószemek, így tionil-kloridnak a jelenlétében, a reakciói savanhidridjeikkel, észtereikkel vagy savhalogenidjeikkel végrehajtva, adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázisnak, így nátrium-hidroxidnak, kálium-karbonátnak, trietilaminnak vagy piridinnek a jelenlétében, amelyek közül a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -25 ’C
HU 211 230 A9 és 100 ’C közötti, előnyösen azonban -10 ’C és 80 ’C közöd hőmérsékleten.
Az utólagos dehidratálást vízelvonószerrel, így foszfor-pentoxiddal, kénsavval vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal hajtjuk végre, adott esetben oldószerben, így metilén-dikloridban vagy piridinben, 0 ’C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 80 ’C közöld hőmérsékleten.
A találmány szerind eljárással nyert (I) áltlaános képletű vegyületeket továbbá emantiomerjeikre választhatjuk szét. így szokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek csak egy opükailag aktív centrumuk van, önmagukban ismert módszerekkel (lásd: Allinger N. L. és Eliel W. L.; „Topics in Stereochemistry” 6. kötet, Wiley Interscience, 1971) választhatjuk szét optikai antipódjaikra, például optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással vagy a racém vegyületekkel sókat képző optikailag aktív vegyületek, főleg bázisok egyikével való reakcióval, és az így kapott sóelegynek például különböző oldhatóságuk alapján, diasztereomer sókká való szétválasztásával, amelyekből a szabad antipódokat a megfelelő reagensek behatásával szabadíthatjuk fel. Különösen használatos optikailag aktív bázis például az a-fenil-edlamin- és a cinchonidin D- és L-formái.
Továbbá a találmány szerinti eljárásásal nyert olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek legalább két aszimmetriás szénatomja van, fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözőségek alapján önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással diasztereomerjeire választhatjuk szét. Az így nyert enantíomerpárt végül a fentiekben leírt módon választhatjuk szét optikai andpódjaira. Ha például az (I) általános képletű vegyületnek két optikailag aktív szénatomja van, úgy ennek a megfelelő (RR’, SS’)- és (RS’, SR’)-formáit nyerjük.
Ezenkívül az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez, a szokásos módszerekkel, például Kieselgel tölteten végzett kromatográfiával vagy kristályosítással cisz- és transz-izomerjeire választhatjuk szét.
Továbbá az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek karboxi csoportot tartalmaznak, kívánt esetben végül szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóikká, vagy ha ezek bázikus csoportot tartalmaznak, úgy kívánt esetben végül szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóikká, főleg gyógyászati célokra alkalmas élettanilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. Erre a célra bázisként szerepelhet például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklo-hexil-amin, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükózamin, az arginin és a lizin, savként szerepelhet például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav vagy a maleinsav.
A kiindulási vegyületként használt (II)—(VIII) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek illetve a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók.
Kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű vegyületet nyerünk a megfelelő N-acil-aminovegyületből Friedel-Craft acilezéssel, majd az ezt követő dezacilezéssel és adott esetben az ezt követő redukcióval, hidrolízissel és/vagy észterezéssel, vagy a megfelelő magnézium- vagy lítiumvegyületnek a megfelelő szbusztituált piridinnel, így 3-ciano-piridinnel, piridin-3-aldehiddel vagy piridin-3-karbonsavszármazékkal való reakciójával és adott esetben az ezt követő oxidációval.
Kiindulási vegyületként használt olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez, (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R3, R6, Rg. A jelentése a fentiekben megadott, és U aminocsoport védőcsoportját jelenti - (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben n értéke és R7 jelentése a fentiekben megadott és W trifenil-foszfónium-halogenid-, dialkil-foszfonsav- vagy magnéziumhalogenidcsoport jelent - majd az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk, és adott esetben ezt követően a terméket dehidratáljuk.
A reakcót előnyösen a megfelelő oldószerben hajtjuk végre, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, -30 ‘C és 100 ’C közötti, előnyösen azonban -20 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében.
A (X) általános képletű trifenil-foszfónium-haloganiddel való reakciót azonban különösen előnyösen bázisnak, így kálium-terc-butilátnak vagy nátrium-hidridnek a jelenlétében hajtjuk végre.
Ha a (X) általános képletű magnézium-halogeniddel való reakciónál a reakcióelegyben elsődlegesen keletkező karbinol hidroxicsoportja a reakció során nem hasadna le, úgy ezt a csoportot savnak, így sósavnak, kénsavnak, foszforsavnak, triklór-ecetsavnak vagy bázisnak, így nátrium-hidroxidnak vagy kálium-hidroxidnak a jelenlétében hasítjuk le, a megfelelő oldószerben, így etanolban, izopropanolban vagy dioxánban, 0 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az utólagos dehidratálást vízelvonószerrel, így foszfor-pentoxiddal, kénsavval vagy p-toluolszulfonsavkloriddal hajtjuk végre, adott esetben oldószerben, így metilén-dikloridban vagy piridinben, 0 ’C és 100 ’C közötti, előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten.
A kiindulási vegyületként használt (III) általános képletű vegyületeket úgy nyerjük, hogy difenoxi-diklór-metánt reagáltatunk a megfelelően szubsztituált aminnal (lásd J. Heteroc. Chem. 79, 1205 (1982)) vagy szénkéneggel reagáltatjuk a megfelelően szubsztituált protonált szénatomot tartalmazó metil- illetve metilénkomponenst, amit aztán metilezünk (lásd Chem. Bér. 95, 2861 (1962)).
A kiindulási vegyületként használt (VI)—(VIII) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő aminovegyületet a megfelelő szénsavszármazékkal reagáltatjuk.
A kiindulási vegyületként használt (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő amin Friedel-Craft acilezésével állítjuk elő.
HU 211 230 A9
A kiindulási vegyületként használt (X) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő halogénvegyület trifenil-foszfánnal vagy trialkil-foszfonsavészterrel reagáltatjuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y alkoxi-, fenoxi-, alkil-tio- vagy fenil-tiocsoportot jelent, köztitermékek az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek képletében Y RjNR2- általános képletű csoportot jelent, továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 cianocsoportot jelent, köztitermékek az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek képletében R7 tetrazolilcsoport.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében Y R,NR2- általános képletű csoportot jelent, értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg thrombosis elleni és a vérlemezkék aggregacioját gátló hatásuk. Ezenkívül ezek az új vegyületek thromboxanantagonisták és a thromboxan szintézisét gátló hatásúak is, és ennél különösen figyelemreméltó az, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek egyidejűleg vannak ezek ezek a hatásai. Továbbá ezeknek a vegyületeknek hatásuk van a PGE2-szintézisre a tüdőben, valamint a PGD2-, PGE2- és PGFi ot-szintézisre a humán vérlemezekben.
Biológiai tulajdonságaikra nézve a következő vegyületeket:
A = 5E-6-(3-(2-ciano-3-ciklopropil-guanidino)-feniI)6-( 3-piridil )-hex-5-énsav
B = 5E-6-(3-(2-ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
C = 5E-6-(3-(2-ciano-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
D - 5E-6-(3-(2-ciano-3-izopropil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
E = 5E-6-(3-(2-ciano-3-(exo-norborn-2-il)-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
F = 5E-6-(3-(2-ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil )-6-(3-pi ridi 1 )-hex-5-énsav
G = 5E-6-(3-(2-ciano-3-neopentil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
H = 5E-6-(3-(2-ciano-3-pentil-guanidino)-fenil)-6-(3piridil)-hex-5-énsav = 5E-6-(3-(2-ciano-3-(3-metil-butil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
J = 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-(2-metil-propil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
K = 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-izopropil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
L = 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-(3-metil-butil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
M = 5E-(6-(3-diciano-l-ciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
N = 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-neopentil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
O = 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopropil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
P = 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-propil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Q = 5E-6-(3-(2.2-diciano-l-terc-butil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridíI)-hex-5-énsav
R = 5E-6-(4-(2-ciano-3-(ciklohexil-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
S 5-6-(3-(2-ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-6-(3
-piridil )-hexánsav
T = 5E-6-(3-(l-neopentil-amino-2-nitro-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
U = E/Z-6-(4-(2-(2-ciano-3-terc-butil-guanidino)-etil)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
V = 5E-6-(3-(3-terc-butil-2-fenil-szulfonil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav W = 5E-6-(3-(2-amido-szulfonil-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav X = 5E-6-(3-(2-karbamoil-2-ciano-l-(2-metil-propilamino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav és
Y = 4E-l-(5-(3-(2-ciano-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)-5-(-3-piridil)-4-pentenil)-tetrazol a következőképpen vizsgáltuk:
1. Thrombosis elleni hatás
Módszer
A vérlemezkék összetapadását Born és Cross módszerével (lásd J. Physiol. 170, 397 (1964) mértük egészséges kísérleti személyek vérlemezkékben gazdag plazmáján. Véralvadásgátlás céljából a vérhez 1:10 térfogatarányban 3,14%-os nátrium-citrát oldatot adtunk.
Collagen állal indukált aggregatio
A vérlemezkeszuszpenzió optikai sűrűségcsökkenésének időbeli lefutását az aggregatio-t kiváltó hatóanyagnak a szuszpenzióhoz való hozzáadása után, fotometriásan mértük és regisztráltuk. A sűrűségi görbe hajlásszöge adja az aggregatio sebességét. A görbének az a pontja, amelyben a legnagyobb a szubszpenzió fényáteresztőképessége, az „optikai sűrűség” kiszámítására szolgál.
A collagen mennyiségét a lehető legkisebbre választottuk, de legalább akkorára, hogy a reakciógörbe irreverzibilis lefutású legyen. A kísérletekhez a müncheni „Hormonchemie” cégnek a kereskedelemben szokásos collagénkészítményét használtuk. Acollagénnek a plazmához való hozzáadása előtt a plazmát a vizsgált hatóanyaggal 37 °C-on, mindig 10 percig inkubáltuk.
Az így kapott mérési adatokból grafikusan határoztuk meg az EC50 értékét, ami az aggregatiogátlás értelmében az „optikai sűrűség” 50%-os megváltozására vonatkozik.
2. Thromboxanantagonista hatás
Véralvadásgátlás céljából vénás emberi vérhez 13 mm nátrium-citrátot adtunk, majd a vért 170 g értékben 10 percig centrifugáltuk. A felülúszó, vérlemezkékben gazdag plazmát a plazmaproteinek eltávolítása céljából Sepharose-2B töltetű oszlopra vittük. Az így kapott vérlemezkeszuszpenzió aliquot részét a vizsgálni kívánt hatóanyaggal, a (tríciummal jelzett) ligandummal és a (C14-gyel jelzett) markerrel szobahőmérsékleten 60 percig inkubáltuk, majd 20 másodpercig 10 000 g értéken centrifugáltuk. A felülúszót leöntöttük, és a pelletet nátrium-hidroxidban feloldottuk. A felülúszóhoz a tríciumaktivitás megfelel a szabad ligandumok koncentrációjának, a C14-aktivitás a marker koncent8
HU 211 230 A9 rációját adja. A tríciumaktivitás a pelletben megfelel a kötött ligandumoknak, a C14-aktivitás pedig a sejtek közötti térben a ligandumkoncentráció korrekciójára szolgál. A vizsgálni kívánt hatóanyag különböző koncentrációinál kapott kötődési értékekből iterációval határoztuk meg a kiszorítási görbét és az IC50 értéket.
3. A thromboxánszintetázra kifejtett gátlóhatás meghatározása
Véralvadásgátlás céljából vénás emberi vérhez 13 Mm nátrium-citrátot adtunk, majd a vért 170 g értéken 10 percig centrifugáltuk. A felülúszó, vérlemezkékben gazdag plazmát a plazmaproteinek eltávolítása céljából Sepharose-2B töltetű oszlopra vittük. Az így kapott vérlemezkeszubszpenzió aliquot részét a vizsgálni kívánt hatóanyaggal illetve az oldószerrel, mint kontrollal szobahőmérsékleten 10 percig inkubáltuk, ezután az elegyhez C14-gyel jelzett arachidonsavat adtunk, és az inkubációt további 10 percig folytattuk. Az inkubációt 50 pl citromsavval leállítottuk, a mintát 3x500 pl etilacetáttal extraháltuk, és az egyesített extraktumot nitrogéngázzal lefúvattuk. A maradékot etil-acetáttal felvettük és vékonyrétegkromatográfiás fóliára vittük fel (futtatószer: kloroform/metanol/jégecet/víz =
90:8:1:0,8 térfogatarányú elegye). A megszárított vékonyrétegkromatográfiás fóliát 3 napra röntgenfilmre helyeztük, amíg kifejlődik az autoradiogram, és ennek segítségével jelöltük meg a fólián az aktív zónákat. Az aktív zónákat a fóliából kivágtuk, és aktivitásukat szcintillációs számlálón határoztuk meg, és ebből számítottuk ki a TXB2-képződés gátlását. Az IC50 értékét lineáris interpolációval határoztuk meg.
A következő táblázat a talált értékeket tartalmazza:
| Hatóanyag | Thromboxánszintetáz gátlása IC,o (μΜ/l) | Thromboxanantagonista hatás ICJ0 (μιη/1) | Collagén által indukált aggregatio gátlása EC50 (μΜ/l) |
| A | 0,380 | 0,017 | 0,90 |
| B | 0,004 | 0,011 | 0,50 |
| C | 0,003 | 0,030 | 0,53 |
| D | 0,024 | 0,018 | 0,40 |
| E | 0,004 | 0,017 | 0,75 |
| F | 0,030 | 0,007 | 0,35 |
| G | 0,014 | 0,022 | 0,26 |
| H | 0,005 | 0,025 | 0,64 |
| I | 0,003 | 0,027 | 0,69 |
| J | 0,030 | 0,002 | 0,12 |
| K | 0,045 | 0,002 | 0,02 |
| L | 0,031 | 0,015 | 1,20 |
| M | 0,033 | 0,001 | 0,05 |
| N | 0,044 | 0,003 | 0,62 |
| O | 0,065 | 0,062 | 0,04 |
| P | 0,040 | 0,037 | 0,05 |
| Hatóanyag | Thromboxánszintetáz gátlása ICjo (μΜ/l) | Thromboxanantagonista hatás IC50 (μπ>/1) | Collagén által indukált aggregatio gátlása EC^ (μΜ/l) |
| Q | 0,050 | 0,050 | 0,12 |
| R | 0,180 | 1,300 | 31,00 |
| S | 0,037 | 0,120 | 1,10 |
| T | 0,290 | 0,280 | 9,50 |
| U | 0,007 | 0,050 | 1,20 |
| V | 0,004 | 0,055 | 3,00 |
| W | 2,700 | 0,60 | 12,00 |
| X | 0,005 | 0,380 | 31,00 |
| Y | 0,250 | 0,021 | 1,20 |
4. Akut toxicitás
A vizsgálandó hatóanyagok akut toxicitását tájékoztató jelleggel határoztuk meg tíz-tíz egérből álló csoportokon. Az egerek a hatóanyagokat 250 mg hatóanyag/kg testsúly egyszeri orális dózisban kapták (megfigyelési idő: 14 nap). Ennél a dózisnál az állatok közül nem volt elhullás.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján az új vegyületek és élettanilag elfogadható addíciós sóik alkalmasak a thrombo-emboliás megbetegedések, így a koszorúérinfarktus, az agyi infarktus, az u.n. tranziens iscbemiás roham, az amaurosis fugax kezelésére és megelőzésére valamint az ischaemia, az asztma és az allergia kezelésére.
Az új vegyületek és élettanilag elfogadható addíciós sóik hasznosak az olyan betegségek kezelésében is, amelyeknél a hajszálereknek a thromboxán által közvetített összehúzódása vagy a PGE2 által közvetített kitágulása szerepet játszik, így például a pulmonális hypertensionál. Ezenkívül ezeket a hatóanyagokat felhasználhatjuk a transplantatumkilökődés súlyosságának csökkentésére, más hatóanyagok, így a cyclosporin renális toxicitásának csökkentésére, a vesemegbetegedések kezelésére, főleg a hypertensióval, a szisztémás lupus-szal vagy az ureterel záródással összefüggésben levő veseelváltozások kezelésére vagy megelőzésére, valamint a sepsis-sel, a traumával vagy az égési sérülésekkel összefüggésben levő schock-os állapotban.
így a jelen találmány egy további szempontja értelmében egy gyógyszerkészítményt szolgáltatunk, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazza legalább egy fiziológiásán elviselhető hordozóval vagy töltőanyaggal együtt.
Még egy további szempontból is tekintve, a jelen találmány egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiásán elviselhető sója felhasználását is szolgáltatja a gyógyszerkészítmény előállításához tromboembóliás rendellenességek kezelésére és megelőzésére, érelmeszesedés megelőzésére, metasztázisok megakadályozására és iszkémia, asztma és allergia kezelésére.
Részletesebben, a jelen találmány egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiásán elviselhető sója
HU 211 230 A9 felhasználását szolgáltatja a gyógyszerkészítmény előállításához olyan betegségek kezeléséhez és megelőzéséhez, amelyeknél a hajszálereknek tromboxán közvetítette összehúzódása vagy PGE2-közvetítette kitágulása szerepet játszik, átültetett szerv kilökődése súlyosságának csökkentésére, más hatóanyagok, így ciklosporin renális toxicitásának csökkentésére, vesebetegségek kezelésére és sokkos állapotok kezelésére.
Még egy további szempontból nézve, a találmány eljárást szolgáltat tromboembóliás rendellenességek kezelésére és megelőzésére érelmeszesedés megelőzésére, metasztázisok megakadályozására és iszkémia, asztma és allergia kezelésére emberi vagy nem emberi állati testben, mely eljárás szerint az említett testbe egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elviselhető sóját juttatjuk.
Részletesebben, a találmány eljárást szolgáltat olyan betegségek kezeléséhez és megelőzéséhez, amelyeknél a hajszálereknek tromboxán közvetítette összehúzódása vagy PGE2-közvetítette kitágulása szerepet játszik, átültetett szerv kilökődése súlyosságának csökkentésére, más hatóanyagok, így ciklosporin renális toxicitásának csökkentésére, vesebetegségek kezelésére és sokkos állapotok kezelésére emberi vagy nem emberi állati testben, mely eljárás szerint az említett testbe egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elviselhető sóját juttatjuk.
A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen kétszer-négyszer napi 0,3-4, előnyösen 0,3-2 mg hatóanyag/testsúly kg. Ebből a célból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban, egy vagy több szokásos közömbös hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályo cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, vizes etanollal, vizes glicerinnel, vizes szorbittal, vizes polietilénglikollal, propilénglikollal, cetilalkohollal, sztearilalkohollal, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral vagy ezek megfelelő elegyeivel együtt a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká dolgozhatjuk fel.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok az új gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet és egy PDE-gátlót vagy egy lysist okozó vegyületet tartalmaznak.
FDE-gátlókként például a következők szerepelhetnek:
2.6- bisz(dietanoI-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido(5,4-d)pirimidin (Dipyridamol),
2.6- bisz(dietanol-amino)-4-piperidino-pirimido(3,4d)pirimidin (Mopldamol),
2-(4-metoxi-fenil)-5-(6)-(5-metil-3-oxo-,4,5-dihidro2H-6-piridazinil)-benzimidazol (Pimobendan), 2-(4-hidroxi-fenil)-5-(6)-5-metil-3-oxo-4,5-dihidro2H-6-piridazinil)-benzimidazol,
-(1 -oxido-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metiI-izokinolin,
6/4-(3,4-diklór-fenil-szulfinil)-butoxi/-2-hidroxi-3,4di-hidro-kinolin és a
6/4-(2-piridil-szulfonil)-butxi/-2-hidroxi-kinolin, amelyeknél az orális napi dózis
Dipyridamolnál 2,5-7,5, előnyösen azonban 5 mg/kg, Mopidamolnál 15-35, előnyösen azonban 20 mg/kg, Pimobendannál 0,05-0,15, előnyösen azonban 0,080,10 mg/kg, a 2-(4-hidroxi-fenil)-5(6)-5-metil-3-oxo4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazolnál 0,050,15, előnyösen azonban 0,08-0,10 mg/kg. az 1 -(1 -oxido-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metil-izokinolinnál 0,20-2,00, előnyösen azonban ΟΛΟΙ,00 mg/kg, a 6-/4-(3-4-diklór-fenil-szulfinil)-butoxi/2-hidroxi-3,4-dihidro-kinolinnál 0,10-1,00, előnyösen azonban 0,20-0,50 mg/kg és a6-/4-(2-piridil-szulfonil)-butoxi/-2-hidroxi-kinolinnál pedig 0,10-1,00, előnyösen azonban 0,20-0,50 mg/kg.
Lysist okozó szerként szerepelhetnek a plasminogénaktivátorok, így a t-PA, rt-PA, sztreptokináz, emináz vagy az urokináz, amelyeket parenterálisan, előnyösen intravénásán adhatunk, például a t-PA-t vagy az rt-PA-t 15-100 mg/paciens dózisban, az urokinázt 250 000300 000 egység/paciens dózisban, az eminázt körülbelül 30 mg/paciens dózisban, és a sztreptokinázt pedig 5-104— 3107 nemzetközi egységnyi dózisban, a hatóanyagot mindig 5 percen és 24 órán belül alkalmazva.
Gyógyszerészeti felhasználás céljára olyan új kombináiót dolgozhatunk fel a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká, amelyek 1-500, előnyösen azonban 2-75 mg PDE-gátlót, és 10-300, előnyösen azonban 10-200 mg a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, illetve élettanilag elfogadható addíciós sóikat, valamint egy vagy több szokásos közömbös hordozóanyagot és/vagy hígítószert, például kukoricakeményítőt, tejcukrot, nádcukrot, mikrokristályos cellulózt, magnézium-sztearátot, polivinil-pirrolidont, citromsavat, borkősavat, vizet, vizes etanolt, vizes glicerint, vizes szorbitot, vizes polietilén-glikolt, propilénglikolt, cetilalkoholt, sztearilalkoholt, karboxi-metil-cellulózt vagy zsírtartalmú anyagokat, így keményzsírt vagy ezek megfelelő elegyeit tartalmazzák. Ezt a készítményt a megfelelő hatás elérése céljából felnőtteknél naponta kétszer-négyszer, előnyösen azonban háromszor-négyszer alkalmazzuk.
Továbbá gyógyszerészeti felhasználás céljára olyan új kombinációt dolgozhatunk fel a szokásos parenterális készítményekké, előnyösen intravénás készítményekké, így ampullákká vagy infúziós oldatokká, amelyek a lysis-t okozó hatóanyagot a fentiekben megadott dózisban, továbbá egy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, illetve élettanilag elfogadható addíciós sóját 10-300, előnyösen azonban 10-200 mg-os dózisban tartalmazza, és alkalmazásuk 5 percen és 24 órán belül történhet.
Kívánt esetben a fenti kombinációk egyes hatóanyagkomponenseit a készítményekben magától értetődően önállóan is alkalmazhatjuk.
A következő, nem korlátozható példák a találmány szemléltetését szolgálják. Az összes % és arány tömeg10
HU 211 230 A9 re vonatkozik, kivéve a térfogatra megadott eluens és oldószer-arányokat.
I. példa
6-(4-Amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
a) 4-Acetil-amino-fenil-3-piridil-keton
980 g alumínium-kloridhoz lassan hozzáadunk 155 ml dimetil-formaidot. Ehhez az elegyhez 90-110 'C-on hozzáadunk 342 g nikotinsavklorid-hidrokloridot, majd 206 g N-acetil-anilint. Végül a reakcióelegyhez adunk 600 ml etilén-dikloridot, a reakcióelegyet jégre öntjük, és hűtés közben 15N nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 44%
Olvadáspontja: 189-191 ’C
b) 6-(4-Acetil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
307 g 4-karboxi-butiI-trifenil-foszfónium-bromidnak és 233 g kálium-terc-butilátnak 2,8 1 tetrahidrofuránnal készült szubszpenziójához -40 ’C-on hozzáadunk 140 g 4-acetil-amino-fenil-3-piridil-ketont, és a reakcióelegyet két óráig keverjük. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázis pH értékét savval 5-6-ra állítjuk be, majd a vizes fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 86%
Olvadáspontja: 155-156’C
c) 6-(4-Amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter g 6-(4-acetil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5énsavat 300 ml metanol és 150 ml sósavgázzal telített metanol elegyében visszafolyató hűtő alatt 2 óráig forralunk. A reakcióelegyhez 500 ml vizet adunk, majd a reakcióelegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 71%
Olaj: Rf értéke: 0,72 (Kieselgel; metilén-diklorid/aceton = 9:1)
Az I. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületet:
6-(4-Metil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
Olaj: Rf értéke: 0,56 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20; 1)
II. Példa
6-(3-Amino-fenit)-6-(3-piridil)-hex-5-énsa\>-metilészter
a) 3-Acetil-amino-fenil-3-piridil-keton
114 g 3-nitro-fenil-3-piridil-ketont 1000 ml ecetsavban, 35 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 50 ’C-on és 5 bar hidrogénnyomáson 2 óra hosszan hidrogénezünk. A reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, és a szűrlethez 80 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra állás után bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetáttal felveszszük. A szerves fázist vizes kálium-karbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert lehajtjuk és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 69%
Olvadáspontja: 116-117 ’C
b) 6-(3-Acetil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
217 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfózium-bromid, 154 g kálium-terc-butilát és 1,8 1 tetrahidrofurán elegyéhez -25 ’C-on hozzáadunk 94 g 3-acetil-amino-fenil-3piridíl-ketont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óráig keverjük, majd a reakcióelegyhez adunk 200 ml vizet és a reakcióelegyet teljesen bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml vízzel felvesszük, és az oldatot etilacetáttal mossuk. Végül a vizes fázist citromsav hozzáadásával semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot etilacetát/aceton elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 85%
Olvadáspontja: 86-89 ’C
c) 6-3-(Amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter g 6-(3-acetil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat 400 ml metanol és 200 ml sósavas metanol elegyéhez visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszan fonalunk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot vízzel felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, és 4 N nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával pH-értékét 8-9-re állítjuk be. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 71%
Olaj: Rf értéke: 0,55 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1)
A Π. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületeket:
5-(3-Amino-fenil)-5-(3-piridil)-pent-4-énsav-metilészter Gyanta; Rf értéke: 0,58 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1)
7- (3-Amino-feniI)-7-(3-piridiI)-hept-6-énsav-metiIészter
Gyanta; Rf értéke: 0,63 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1)
8- (3-Amino-fenil)-8-(3-piridil)-okt-7-énsav-metilészter
Olaj; Rf értéke: 0,66 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1)
111. példa
6-(3-Metil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavmetilészter
a) N-Acetil-3-metil-amino-fenil-3-piridil-keton
600 ml dimetil-formaidban 84 g 3-acetil-amino-fe11
HU 211 230 A9 mil-3-piridil-ketonhoz hűtés közben, apránként hozzáadunk 17 g nátrium-hidridet majd 22 ml metil-jodidot. Ezután a reakcióelegyet egy óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd elbontjuk a reakcióelegyet 100 ml víz hozzáadásával. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: metilén-diklorid/etanol = 30:1)
Olaj; R7 értéke: 0,45 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 30:1)
b) 6-3-( Metil-Amino-fenil)-6-3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
A Ilb példával analóg módon állítjuk elő N-acetil3-metil-amino-fenil-3-piridil-ketonból és 4-karboxibutil-trifenil-foszfónium-bromidból, és az ezt követő a IIc példával analóg módon végzett észterezéssel.
Olaj; R7 értéke: 0,56 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1)
IV példa
6-(3-Amino-4-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter
a) 4-Metil-3-nitro-fenil-3-piridil-keton ml koncentrált kénsavnak és 16 ml füstölgő salétromsavnak 5-10 °C-ra lehűtött elegyébe apránként beadunk 16,4 g 4-metil-fenil-3-piridil-ketont. Ezután a reakcióelegyet szobahőméréskleten két óráig keverjük, jégre öntjük és kocnentrált ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (futtatószer: etil-acetát/ciklohexán = 1:1). A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter = 1:1 arányú elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 60%
Elemi analízise: (%)
Számított: C 64,46 H4,16 NI 1,56
Talált: 64,42 4,19 11,64
b) 3-Acetil-amino-4-metil-fenil-3-piridil-keton g 4-metil-3-nitro-fenil-2-piridil-ketont 120 ml etilacetát és 15 ml metanol elegyében oldunk, az oldathoz 2 g Raney-nikkel katalizátort adunk, és a nitrovegyületet 50 °C-on, 3,5 bar hidrogénnyomáson 3 óra hosszan hidrogénezzük. A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot 30 ml jégecettel felvesszük. Az oldathoz 10 ml ecetsavanhidridet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük, és az oldatot 2 N nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 77%
Olvadáspontja: 92-94 ’C
A IVb példával analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:
3-Acetil-amino-5-trifluor-metil-fenil-3-piridil-keton
Olvadáspontja: 128 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
c) 6-3-(Acetil-amino-4-metil-fenil)-6-(3-piridil)hex-5-énsav
Az Ib példával analóg módon állítjuk elő.
Kitermelés: 70%
Olvadáspontja: 177-179 ’C (izopropanol/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
A IVc példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületet:
6-(3-Acetil-amino-5-trifluor-metil-fenil)-6-(3-piridil)hex-5-énsav
Olvadáspontja: 164 C (metilén-dikloridból átkristályosítva)
d) 6-(3-Amino-4-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
Az Ic példával analóg módon állítjuk elő.
Kitermelés: 92%
Olaj; Rf értéke: 0,34 (Kieselgel; metilén-diklorid/aceton = 9:1)
A IVd példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületet:
6-(3-Amino-5-trifluor-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5énsav-metilészter
Olaj; R7 értéke: 0,46 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 10:1)
V. példa
3-Nitro-5-trifluor-metil-fenil-3-piridil-keton
101 g 5-trifluor-metil-fenil-3-piridil-ketonhoz óvatosan egymás után hozzáadunk 400 ml koncentrált kénsavat, 200 ml óleumot és 140 ml füstölgő salétromsavat úgy, hogy a belső hőmérséklet 35 ’C fölé ne emelkedjen. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óráig keverjük majd 3 kg jégre öntjük. Az oldatot 50%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával semlegesítjük, mire kiválik a nitrát só. Ezt leszűrjük és 6 N nátrium-hidroxid oldatban feloldjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, és az így kapott olaj állás közben kikristályosodik.
Kitermelés: 68%
Olvadáspontja: 182-184 ’C
VI. példa
4E-1 -(5-( 3-Amino-fenil)-5-( 3-piridil)-pent-4-enil)tetrazol
a) 4E-5-(3-Acetil-amino-fenil)-5-(3-piridil)-pent-4énkarbonitril
25,5 g 4-ciano-butil-trifenil-foszfónium-bromidnak és 14 g kálium-terc-butilátnak 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -40 °C-on hozzáadunk 12 g 3-acetil-amino-fenil-3-piridil-ketont. A reakció elegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük majd 50 ml jeges víz hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist
HU 211 230 A9 bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (elulálószer: metilén-diklorid/etanol = 40:1). A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 71%
Olvadáspontja: 144-146 °C
b) 4E-l-(5-(3-Acetil-amino-fenil)-5-(3-piridil)pent-4-enil )-tet rázol
5,8 g 4E-5-(3-acetil-amino-fenil)-5-(3-piridil)pent-4-énkarbonitrilt és 9,96 g tributil-ón-azidot 300 ml toluolban visszafolyató hűtő alatt 48 óra hosszan forralunk. A szerves fázist 100 ml 1 N nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk és citromsav hozzáadásával pH-értékét 4-5re állítjuk be. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 83%
Olvadáspontja: 174-175 °C
c) 4E-l-(5-(3-Amino-fenil-5-(3-piridil)-pent-4enil)-tetranol
5,7 g 4E-l-(5-(3-acetil-amino-fenil)-5-(3-piridil)pent-4-enil)-tetrazol és 60 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával közömbösítjük, és végül a reakcióelegy pH-értékét citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be. A vizes fázist metilén-diklorid/metanol = 4:1 arányú eleggyel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 91%
Olaj; Rf értéke: 0,49 (Kieselgel RP8; 5%-os nátrium-klorid oldat/metanol = 4:6).
Példák az (I) általános képletű vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására:
J. példa
5E-6-(4-(2-Ciano-3-ciklohexil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil )-hex-5-énsav
a) 5E-6-(4-(Ciánimido-fenoxi-nietilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
11,4 g difenoxi-metilén-ciánamidot (J. Heteroc. Chem. 79, 1205 (1982)) és 15 g 5E-6-(4-amino-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert 250 ml izopropanolban oldunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszan keverjük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk és dietil-éterrel mossuk.
Kitermelés: 87%
Olvadáspontja: 163-165 °C
b) 5E-6-(4-(2-Ciano-3-ciklohexil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,2 g 5E-6-(4-(ciánimido-fenoxi-metilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert és 0,8 g ciklohexil-amint 40 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alatt két óráig forralunk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a 40-50 ’C-os szűrlethez 6 ml 2 N nátriumhidroxid oldatot adunk, és ezt a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, és pH-értékét citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 40%
Olvadáspontja: 145-147 ’C
Az I. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületeket:
(1) 5E-6-(4-(2-Ciano-3-ciklopropil-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 118 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (2) E/Z-6-(4-(2-Ciano-3-ciklopropil-l-metil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav 6-(4-Metil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav metilészterből kiindulva állítjuk elő. A végterméket Kieselgellel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: metilén-diklorid/etanol = 20: 1)
Hab; Rf értéke: 0,25 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1)
2. példa
5E-6-(]-3-(2-Ciano-3-(2-hidroxi-]-l-dimetil-etil)guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
a) 5E-6-(3-(Ciánimidio-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
8,4 g difenoxi-metilén-ciánamidot és 10,5 g 5E-6-(3amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert 100 ml izopropanolban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 5 óráig keveijük. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (eluálószer: metilén-diklorid/etanol = 40:1).
Kitermelés: 86%
Gyanta; Rf értéke: 0,61 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1)
A 2a. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(1) 5E-6-(3-(Ciánimido-fenoxi-metilén-amino)-4-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilénszer Olvadáspontja: 147-149 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (2) 5E-6-(3-(Ciánimido-fenoxi-metilén-amino)-5-trifluor-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
Olvadáspontja: 148-149 ’C (dietil-éterből átkristályosítva
b) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-hidroxi-],l,-dimetil-etil)guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,2 g 5E-6-(3-(ciártimido-fenoxi-metilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert és 2 ml 2hidroxi-l,l-dimetil-etil-amint 22 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszan forralunk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, az 50 ’C-os szűrlethez 15 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk, és ezt a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy óráig kever13
HU 211 230 A9 jük, majd bepároljuk, és a bepárlási maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, majd pH-értékét citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be. Ezt a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (eluálószer: metilén-diklorid/etanol = 19:1). A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 13%
Olvadáspontja: 155 ’C (bomlik)
A 2. példával analóg módon nyeljük az alábbi vegyületeket:
(1) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-fenil-etil)-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 164 ’C (bomlik; vizes izopropanolból átkristályosítva) (2) 5E-6-(3-(Ciánimido-(4-fenil-piperazon-l-il)-metilé-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 125 ’C (bomlik; vizes izopropanolból, átkristályosítva) (3) 5E-6-(3-(Ciánamido-(4-feniI-piperidin-l-iI)-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énav Olvadáspontja: 119 ’C (bomlik; vizes izopropanolból átkristályosítva) (4) 5E-6-(3-(Ciánamido-( 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2il)-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 194 ’C (bomlik; vizes izopropanolból átkristályosítva) (5) 5E-6-(3-(2-Ciamo-3-(indán-2-il)-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 132 ’C (bomlik; etil-acetátból átkristályosítva) (6) 5E-6-(3-(2-Ciano-ciklopropil-guanidino)-fenil)6(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 125 ’C (bomlik) (7) 5E-6-(3-(Ciánimido-piperidin-l-il-metilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 197 ’C (bomlik; vizes izopropanolból átkristályosítva) (8) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 150-151 ’C (bomlik; etanol/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (9) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-ciklohexil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 156 ’C (bomlik; etil-acetát/dietiléter elegyből átkristályosítva) (10) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 136 ’C (bomlik; etil-acetát/dietiléter elegyből átkristályosítva) (11) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-izopropil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 186 ’C (bomlik; etil-acetát/dietiléter elegyből átkristályosítva) (12) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(exo-norbom-2-il-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 172-173 ’C (bomlik; izopropanol/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (13) 5E-6-(3-(Ciánimido-(3,3,-dimetil-piperidin-1 -i 1 )metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 138 ‘C (bomlik; etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (14) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-trimetil-szilil-metil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 92 ’C (bomlik; etil-acetát/dietiléter elegyből átkristályosítva) (15) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(3-piridil-metil)-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 125-126 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (16) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 170 ’C (bomlik; etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (17) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-hidroxi-l -metil-2-feniletil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 152-153 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (18) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-hidroxi-1 -fenil-etil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Hab, Rf értéke: 0,33 (metilén-diklorid/etanol =
19:1) (19) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-metil-3-izopropil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 168 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (20) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-benzil-guanidino)-fenil)-6-(3piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 138-140 ’C (etil-acetát/terc-butilmetil-éter elegyből átkristályosítva) (21) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 129 ’C (bomlik; etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (22) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-neopentil-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 115-116 ’C (etil-acetát/terc-butilmetil-éter elegyből átkristályosítva) (23) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-pentiI-guanidino)-feniI)-6-(3piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 140-142 ‘C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (24) 5E-6-(3-(2-Ciano-3,3-dimetil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
A 2b. példával analóg módon állítjuk elő, bombacsőben végzett dimetil-aminnal való reakcióval.
Olvadáspontja: 194 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (25) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-metil-guanidino)-fenil)-6-3piridil)-hex-5-énsav
A 2b. példával analóg módon állítjuk elő, bombacsőben végzett metil-aminnal való reakcióval. Olvadáspontja: 120 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (26) 5E-6-(3-(2-Ciano-guanidino)-fenil)-6-3-piridil)hex-5-énsav
2,2 g 6-(3-(2-ciánimido-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav metilésztert és 4,8 g
HU 211 230 A9 ammónium-karbonátot 40 ml metanolban szobahőmérsékleten 72 óráig keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot izopropanolban nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával elszappanosítjuk, a 2b. példával analóg módon. Olvadáspontja: 174 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (27) 5E-6-(3-(Ciánimido-morfolin-l-il-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 189 ’C (vizes izopropanolból átkristályosítva) (28) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-dimetil-amino-etil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Hab; Rf értéke: 0,28 (metilén-diklorid/metanol = 9:1) (29) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-ciklohexil-metil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 111 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva)
A vegyület 0,5 mól etil-acetáttal kristályosodik.
(30) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(3-metil-butil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 108 °C (bomlik; etil-acetát/terc-butil-metil-éter elegyből átkristályosítva) (31) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-metoxi-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 118 ’C (bomlik; etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (32) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-metoxi-3-metil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 116 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (33) E/2-5-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)fenil)-5-(3-piridil)-pent-4-énsav Olvadáspontja: 189 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (34) E/Z-5-(3-(2-Ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)5-(3-pi ridil )-pent-4-énsav
Olvadáspontja: 146-148 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (35) 6E-7-(3-(2-Ciano-3-ciklopropil-guanidino)-fenil)7-(3-piridil)-hept-6-énsav
Hab; Rf értéke: 0,24 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20 :1) (36) 6E-7-(3-(2-Ciano-3-ciklohexil-guanidino)-fenil)7-(3-piridil)-hept-6-énsav
Hab; Rf értéke: 0,26 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1) (37) 6E-7-(3-(2-Ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-7(3-piridil)-hept-6-énsav
Olvadáspontja: 96 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (38) 7E-8-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)fenil)-8-(3-piridil)-okt-7-énsav
Hab; Rf értéke: 0,62 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol =9:1) (39) 7E-8-(3-(2-Ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-8(3-piridil)-okt-7-énsav
Olvadáspontja: 136-138 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) (40) E/Z-6-(3-(2-Ciano-3-ciklopropil-1 -metil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 158-160 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (41) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-ciklopropil-guanidino)-4-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énav Olvadáspontja: 156-158 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (42) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-neopentil-guanidino)-4-metilfenil)-6-(-3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 148-149 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (43) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-propil-guanidino)-4-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 169-171 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (44) 5E-6-(3-(3-terc-Butil-2-ciano-guanidino)-4-metilfenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 127-129 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (45) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-ciklopentil-guanidino)-5trifluor-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 152 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (46) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-5trifluor-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 164 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) (47) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-exo-norborn-2-il)-guanidino)5- trifluor-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 144-145 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) (48) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-cikloheptil-guanidino)-fenil)6- (3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 178 ’C (bomlik; etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (49) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-ciklooktil-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 154 ’C (bomlik; etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (50) 5E-6-(3-(3-Adamant-1 -il)-2-ciano-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 148 ’C (bomlik; vizes izopropanolból átkristályosítva)
3. példa
6-(3-(2-Ciano-3-izopropil-guanidino)-fenil)-6-(3piridíl)-hexánsav
a) 6-(3-Acetil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hexánsa\> 33 ml 1 N nátrium-hidroxid oldatban feloldunk 9,75 g
6-(3-acetil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat, az oldathoz hozzáadunk 1 g 10%-os Pd/C katalizátort, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson egy óráig hidrogénezzük. Végül a katalizátort kiszűrjük, a szűrlet pH-ját citromsav hozzáadásával 4-5re állítjuk, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot metanol/etanol = 9:1 arányú eleggyel háromszor felfőzzük. Az egyesített szerves extraktumot bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (elulálószer: metilén-diklorid/metanol = 19:1).
HU 211 230 A9
Kitermelés: 73%
Hab, Rf értéke: 0,72 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
b) 6-(3-Amino-fenil)-6-(3-piridil)-hexánsav-metilészter
6,9 g 6-(3-acetil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hexánsavat 40 ml 9 N sósavas metanolban szobahőmérsékleten 24 óra hosszan keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, nátriumkarbonát hozzáadásával a vizes oldatot meglúgosítjuk és etil-acettáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 81%
Olaj; Rf értéke: 0,52 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
c) 6-(3-(Ciánimido-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6(3-piridil)-hexánsav-metilészter
5.1 g 6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hexánsav-metilésztert és 4,1 g difenoxi-metilén-ciánamidot 130 ml izopropanolban szobahőmérsékleten 4 napig keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (elulálószer: metilén-diklorid/etanol = 19: 1).
Kitermelés: 91%
Gyanta; Rf értéke: 0,54 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
d) 6-(3-( 2-Ciano-3-izopropil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil phexánsav
3.1 g 6-(3-(ciánimido-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hexánsav-metilésztert és 5 ml izopropil-amint 50 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszan forralunk. Végül 50 ’C-on a reakcióelegyhez hozzáadunk 10 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot, és a reakcióelegyet ezen a hőfokon fél óráig keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be, a keletkezett csapadékot kiszűrjük és etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 64%
Olvadáspontja: 168-169 ’C
A 3. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
6-(3-(2-Ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hexánsav
Olvadáspontja: 142 °C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva)
4. példa
5E-6-(3-(]-Neopentil-amino-2-nitro-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
a) 5E-6-(3-(l-Metil-tio-2-nitro-elilén-amino)-fenil )-6-( 3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter g 5E-6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavmetilésztert és 1,65 g 1,1 bisz(metil-tio)-2-nitro-etént ml izopropanolban 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: metilén-diklorid/etanol = 30:1). A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a bepárlási maradékot terc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 63%
Olvadáspontja: 84 ’C
b) 5E-6-(3-(l-Neopenzil-amino-2-nitrO-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,1 g 5E-6-(3-(l-metil-tio-2-nitro-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert és 2,4 ml neopentil-amint 20 ml izopropanolban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyhez 60 °C-on hozzáadunk 10 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten még fél óráig keverjük. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be, és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, és a bepárlási maradékot vizes izopropanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 70%
Olvadáspontja: 190-191 ’C
A 4. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
5E-6-(3-( 1 -Ciklohexil-amino-2-nilro-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 155-157 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkritályosítva)
5. példa
5E-6-(3-(2,2-Diciano-(2-metil-propil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
a) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-metil-tio-etilén-amino)fenil )-6-( 3-piridil)-hex-5-énsav-nietilészter
13,4 g 5E-6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert és 7,7 g 2,2-diciano-l,l-bisz(metiltio)-etént 130 ml izopropanolban 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 45%
Olvadáspontja: 125-127 ’C
b) 5E-6-(3-2,2-Diciano-l-(2-nietil-propil-amino)etilén)-amiiio)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav g 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-metil-tio-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert és 10 ml 2metil-propil-amint 80 ml izopropanolban 4 órán át viszszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyhez 40 ’Con 10 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját citromsav hozzáadásával 45-re állítjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, és a bepárlási maradé16
HU 211 230 A9 kot Kieselgellel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (elulálószer: metilén-diklorid/etanol = 29:1).
Kitermelés: 68%
Hab; Rf értéke: 0,48 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
Az 5. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(1) 5E-6-(3-(2,2-Dicíano-l-izopropil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 164-165 ’C (etil-acetát/dietil-éter elegyből átkristályosítva) (2) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -(3-metil-butil-amino)-etilén-aminol)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 139 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (3) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -ciklopentil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 150 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (4) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -neopentil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 116 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (5) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-ciklopropil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 173 C (etil-acetát/terc-butil-metiléter elegyből átkristályosítva) (6) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -benzil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 154 ’C (vizes izopropanolból átkristályosítva) (7) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-propil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 116 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (8) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-metil-amino-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-ésav
Az 5b. példával analóg módon állítjuk elő, bombacsőben végzett metil-aminnal való reakcióval.
Olvadáspontja: 178 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) (9) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -dimetil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Az 5b. példával analóg módon állítjuk elő, bombacsőben végzett dimetil-aminnal való reakcióval.
Olvadáspontja: 147 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) (10) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-(exo-norborn-2-il-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 154-156 ’C (terc-butil-metil-éterből átkristályosítva) (11) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-ciklooktil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav. Olvadáspontja: 160-169 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) (12) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -cikloheptil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 140-142 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) (13) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-cikJopentil-amino-etilén-amino)-5-trifluor-metil-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 118 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
6. példa
5E-6-(3-(2,2-Diciano-]-terc-butil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
100 ml metilén-dikloridban feloldunk 2,1 g 5E-6-(3(2,2-diciano-l-metil-tio-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert. Az oldathoz hozzáadunk
1,9 g 3-klór-perbenzoesavat, és a reakcióelegyet szobahőméréskleten egy óráit keveijük. Ezután a reakcióelegyhez adunk 10 ml terc-butil-amint, és ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, bepároljuk, a bepárlási maradékot 20 ml etanol és 20 ml 1 N nátrium-hidroxid oldat elegyével felvesszük, és az így nyert oldat hőmérsékletét 3 órán át 50 ’C-on tartjuk. Az oldatot bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az így nyert szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon, metilén-diklorid/etanol = 20:1 arányú eleggyel tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva.
Kitermelés: 43%
Olvadáspontja: 188-189 ’C A 6. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(1) 5E-6-(3-( 1 -Adamant- l-il-amino-2,2-diciano-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 142 ’C (bomlik; izopropanol/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (2) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -dietil-amino-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 167-168 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva)
7. példa
E7Z-6-(4-2(-(2-Ciano-3-terc-butil-guanidino)-etilfenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
a) E/Z-6-(4-(2-(ciánimido-fenoxi-nietilén-amino)etil)-fenil)-6-( 3-piridil )-hex-5-énsav-metilészter
26,5 g E/Z-6-(4-(2-(acetil-amino)-etil)-fenil)-6-(3piridil)-hex-5-énsavat 200 ml 6 N sósavban visszafolyató hűtő alatt 12 óra hosszan forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot 200 ml 3 N sósavas metanollal felvesszük, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, a bepárlási maradékot vízben feloldjuk, és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 0 ’C-on koncentrált ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 14,9 g difenoxi-metilén-ciánamiddal együtt, 300 ml izopropanolban, szobahőmérsékleten 14 óráig keverjük. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-diklorid/etanol =30:1 arányú eleggyel tisztítjuk.
HU 211 230 A9
Kitermelés: 80%
Olaj; Rf értéke: 0,72 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1)
b) E/Z-6-(4-(2-(2-Ciano-3-terc-butil-guanidino)etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,35 g E/Z-6-(4-(2-(ciánimido-fenoxi-metilénamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilés ztert és 3 ml terc-butil-amint 40 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyhez 50 °C-on 10 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk, és ezt a reakcióelegyet ezen a hőfokon még fél óráig keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-diklorid/etanol = 20:1 arányú eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 55%
Hab; Rf értéke: 0,64 (metilén-diklorid/etanol = 9:1) A 7. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
E/Z-6-(4-(2-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Gyanta; Rf értéke: 0,48 (metilén-diklorid/etanol = 9:1)
8. példa
5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-(2-metil-propil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilamid ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,1 g
5E-6-(3-(2.2-diciano-l-(2-metil-propil-amino)-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat. Az oldathoz hozzáadunk 0,5 g karbonil-diimidazolt, és a reakcióelegyet addig keverjük, míg a gázfejlődés be nem fejeződik. Ezután a reakcióelegyhez adunk 0,09 g metilamint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 2 ml vizet adunk, és a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-diklorid/etanol = 14:1 arányú eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 60%
Hab; Rf értéke: 0,61 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1)
A 8. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(1) 5E-6-(3-(2,2-diciano-1 -(2-metil-propil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-dimetil-amid
Hab; Rf értéke: 0,63 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) (2) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -(2-metil-propil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
Olvadáspontja: 127-129 ’C (terc-butil-metil-éterből átkristályosítva) (3) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-izopropil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter Olvadáspontja: 159 °C (diizopropil-éterből átkristályosítva) (4) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-izopropil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-szek-butilészter
Olaj; Rf értéke: 0,53 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1) (5) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-1 -izopropil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-izopropilészter
Olvadáspontja: 119 °C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (6) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(-3-piridil)-hex-5-énsav-izopropilészter Olaj; Rf értéke: 0,35 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1) (7) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-szek-butilészter Olaj; Rf értéke: 0,38 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1) (8) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-izopropilészter Olaj; Rf értéke: 0,37 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol 20:1) (9) 5E-6-(3-(2,2-Diciano-l-izopropil-amíno-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-amid Olvadáspontja: 123 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva) (10) 5E-6-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-ciklohexilészter Olaj; Rf értéke: 0,42 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1)
9. példa
5E-6-(3-(3-Neopentil-2-fenil-szulfonil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
a) Difenoxi-metilén-fenil-szulfonamid
13,5 g diklór-fenoxi-metánt és 17,3 g fenil-szulfonamidot 160 ml etil-acetátban visszafolyató hűtő alatt 48 órán át forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk.
Ezt a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, a bepárlási maradékot metilén-dikloridban melegítjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-dikloriddal tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 26%
Olvadáspontja: 121-122 ’C.
A 9a. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületet:
Difenoxi-metilén-metil-szulfonamid
Olvadáspontja: 124 ’C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
HU 211 230 A9
b) 5E-6-(3-(Fenil-szulfonimido-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
3,5 g difenoxi-metilén-fenil-szulfonamidot és 3 g
5E-6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert 60 ml izopropanolban, szobahőmérsékleten 48 órán át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-dikloriddal tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a bepárlási maradékot dietiléterpetroléter elegyből átkritályosítjuk.
Kitermelés: 86%
Olvadáspontja: 90-92 ’C.
A 9b példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületet:
5E-6-(3-(Metil-szulfonimido-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
Olvadáspontja: 101-102 ’C (etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítva)
c) 5E-6-(3-(3-Neopentil-2-fenil-szulfonil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav ml izopropanolban 2,4 g 5E-6-(3-(fenilszulfonimido-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert és 2,4 ml neopentilamint visszafolyató hűtő alatt egy órán át forralunk. A reakcióelegyet hagyjuk 50 °C-ra lehűlni, majd a reakcióelegyhez adunk 10 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot, és a reakcióelegyet ezen a hőfokon még fél óráig keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 91%
Olvadáspontja: 159-160 ’C
A 9c példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(1) 5E-6-(3-(3-terc-ButiI-2-fenil-szulfonil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Hab; Rf értéke: 0,20 (metilén-diklorid/etanol =
30:1) (2) 5E-6-(3-(3-(2-Metil-propil)-2-fenil-szulfonil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 124-125 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) (3) 5E-6-(3-(3-Neopentil-2-metil-szulfonil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 143-144 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (4) 5E-6-(3-(3-(2-Metil-propil)-2-metil-szulfonil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-éhsav Olvadáspontja: 158 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (5) 5E-6-(3-(3-Ciklopentil-2-metil-szulfonil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 169-170 ’C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (6) 5E-6-(3-(3-terc-Butil-2-metil-szulfonil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 150-151 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (7) 5E-6-(3-(3-Ciklopentil-2-fenil-szulfonil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 116-117 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva)
10. példa
5E-6-(3-(2-Amido-szulfonil-3-(2-metil-prOpil)-guanidino)-fenil)-6-( 3-piridil )-hex-5-énsav
a) 5E-6-(3-(Szulfamoil-imido-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter ml izopropanolban feloldunk 2,4 g N-szulfamoildifenil-imidokarbonátot és 3 g 5E-6-(3-amino-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert, és az oldatot szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopn metilén-diklorid/etanol = 40:1 arányú eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 89%
Olaj: Rf értéke: 0,59 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1.)
b) 5E-6-(3-(2-Amido-szulfonil-3-(2-metil-propil)guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,2 g 5E-6-(3-(szulfamoil-imido-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav metilésztert és 5 ml 2-metil-propil-amint 50 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszan fonalunk. A reakcióelegyet hagyjuk 50 ’C-ra lehűlni, majd a reakcióelegyhez adunk 10 ml 2 N nátrium-hidroxi-oldatot, és ezen a hőfokon keverjük a reakcióelegyet még egy óráig. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A viezs fázis pH-ját citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk, és ez a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-diklorid/etanol = 30:1 arányú eleggyel tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diozopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 38%
Olvadáspontja: 98 ’C (bomlik)
A 10b. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(1) 5E-6-(3-(2-Amido-szulfonil-3-neopentil-guanidiono)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 136-140 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (2) 5E-6-(3-(2-Amido-szulfonil-3-ciklopentil-guanidino)-fenil )-6- (3-piridi l)-hex-5-énsa v Olvadáspontja: 95 ’C (bomlik; etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
11. példa
5E-6-(3-(2-Karbanwil-2-ciano-]-(2-metil-propilamino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
1,5 g 5E-6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert és 0,95 g 1-karbamoil-l-ciano-2,219
HU 211 230 A9 bisz(metil-tio)-etént 25 ml izopropanolban 20 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, az olajos bepárlási maradékot 40 ml izopropanollal felvesszük, és az oldathoz 5 ml 2-metil-butilamint adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszan forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az 50 °C-os reakcióelegyhez 10 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióoldatot 50 °C-on fél óráig keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és ezt a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pHját citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be, és ezt a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-diklorid/etanol = 30:1 arányú eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 40%
Hab; Rf értéke: 0,38 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol =20:1)
All. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(1) 5E-6-(3-(2-Karbamoil-2-ciano-l-ciklopenlil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Hab; Rf értéke: 0,35 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 20:1) (2) 5E-6-(3-(2-Karbamoil-2-ciano-l-propil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 161-163 °C (etil-acetát/izopropanol elegyből átkristályosítva) (3) 5E-6-(3-(2-Karbamoil-2-ciano-l-dimetil-aminoetilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Hab; Rt értéke: 0,34 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 10:1) (4) 5E-6-(3-(2-Ciano-2-metoxi-karbonil-l-(2-metilpropil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)hex-5-énsav
All. példával analóg módon, az 1-ciano-1-metoxikarbonil-2,2-bisz(metil-tio)-eténnel való reakcióval állítjuk elő.
Olvadáspontja: 134-135 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva) (5) 5E-6-(3-(2-Ciano-1 -ciklopentil-amino-2-metoxikarbonil-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5énsav
All. példával analóg módon, az 1-ciano-1-metoxikarbonil-2,2-bisz(metil-tio)-eténnel való reakcióval állítjuk elő.
Olvadáspontja: 150-151 ’C (etil-acetát/diizopropiléter elegyből átkristályosítva)
12. példa
4E-l-(5-(3-(2-Ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-5-(3-piridil)-pen-4-enil)-tetrazol ml izopropanolban 2,25 g 4E-l-(5-(3-amino-fenil)5-(3-piridil)-pent-4-enil)-tetrazolt és 2,4 g difenoxi-metilén-ciánamidot szobahőmérsékleten 20 órán át keverünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrlethez 5 ml 2-metil-propilamint adunk, és ezt a reakcióelegyet 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-diklorid/metanol/ecetsav 7 96:4:3 arányú eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 66%
Hab; Rf értéke: 0,27 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol/-ecetsav = 90:10:3)
A cím szerinti vegyület 1/2 molekula ecetsavval kristályosodik.
A 12. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületet:
(1) 4E-l-(5-(3-(2-Ciano-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)-5-(3-piridil)-pent-4-enil)-tetrazol Hab; Rf értéke: 0,07 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 10:1)
13. példa
4E-l-(5-(3-(2,2-Diciano-l-ciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil)-5-(3-piridil)-pent-4-enil)-tetrazol 2,25 g 4E-l-(5-(3-amino-fenil)-5-(3-piridil)-pent-4enil)-tetrazolt és 2,15 g 2,2-diciano-l,l-bisz(metil-tio)etént 50 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alatt 48 óráig forralunk. A reakcióelegyhez hozzáadunk 3 ml ciklopentil-amint, és ezt a reakcióelegyet további 26 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon metilén-diklorid/metanol/ecetsav = 96:4:3 arányú eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 58%
Hab; Rf értéke: 0,35 (Kieselgel RP8; 5%-os nátrium-klorid oldat/metanol = 4:6)
A cím szerinti vegyület 1/2 mól ecetsavval kristályosodik.
14. példa
5E-6-(3-(2-Benzoil-3-(2-metil-propil)-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
a) 5E-6-(3-(Benzoil-imino-feiioxi-metilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter g N-benzoil-difenil-imido-karbonátot és 4,14 g 5E6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert feloldunk 200 ml izopropanolban. és az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, izopropanollal mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 79%
Olvadáspontja: 112 ’C
b) 5E-6-(3-(2-Benzoil-3-(2-nietil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,6 g 5E-6-(3-(benzoil-imino-fenoxi-metilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilésztert és 5 ml 2-metil-propil-amint 50 ml izopropanolban 1 óra hosszan visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet hagyjuk 50 ’C-ra lehűlni, majd a reakcióelegyhez adunk 15 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot, és ezt a reakcióelegyet még fél óráig keverjük ezen a hőmérsékleten. Az oldószert lehajtjuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes fázis pH-át citromsav hozzáadásával 4-5-re állítjuk be, a keletkezett csapadékot kiszűrjük. A szüredéket vízzel mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 74%
HU 211 230 A9
Olvadáspontja: 159-160°C.
A 14. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
(1) 5E-6-(3-(2-Benzoil-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 171 °C (izopropanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva)
15. példa
5E-6-(3-(2-Karbamoil-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
1,34 g 5E-6-(3-(2-ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat feloldunk 50 ml 4 N sósavban, és az oldatot szobahőmérsékleten 48 óráig keverjük.
Az oldat pH-ját nátrium-acetát hozzáadásával 5-6ra állítjuk be. majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopn metilén-diklorid/etanol = 19:1 arányú eleggel tisztítjuk.
Kitermelés: 54%
Hab; Rf értéke: 0,20 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
16. példa
Tabletták, egyenként 100 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano1 -ciklopentil-amino-etilén-amino )-fenil )-6-( 3-piridil )-hex-5-énsav-hatóanyagtartalommal Összetétel:
tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 100,0 mg
Tejcukor 80,0 mg
Kukoricakeményítő 34,0 mg
Polivinil-pirrolidon 4,0
Magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a keményítőt összekeverjük, és a keveréket a polivinil-pirrolidon vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. A nedves masszát 2,0 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, 50 ’C-ort tálcás szárítószekrényben megszárítjuk, a száraz granulátumot 1,5 mm lyukbőségű szitán átdörzsöljük, és a kapott keveréket a magnézium-szetaráttal elkeverjük. Az így nyert préselésre alkalmas keveréket tablettákká dolgozzuk fel.
Tablettasúly: 220 mg
Átmérő: 9 mm, biplán tabletták, mindkét oldalukon fazettával és egyik oldalukon pedig osztórovátkával ellátva.
17. példa
Keményzselatinkapszulák, egyenként 150 mg 5E-6(3-(2,2-diciano-1 -ciklopentil-amino-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav hatóanyagtartalommal kapszula tartalmaz:
Hatóanyag: 150,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított kb. 180,0 mg
Tejcukor, porított kb. 87,0 mg
Magnézium-szteraát 3,0 mg kb. 420,0 mg
Előállítása:
A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük, a keveréket 0,75 mm lyukbőségű szitán átdörzsöljük majd a megfelelő készülékben homogenizáljuk.
A kész keveréket 1-es méretű keményzselatinkapszulákba töltjük.
Kapszulatöltet: kb. 420 mg
Kapszula: 1 -es méretű keményzselatinkapszulák
18. példa
Kúpok, egyenknét 150 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-lciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav hatóanyagtartalommal kúp tartalmaz:
Hatóanyag 150,0 mg
Polietilénglikol (átl. móltömeg: 1500) 550,0 mg
Polietilénglikol (átl. móltömeg: 6000) 460,0 mg
Polioxi-etilén-szorbitán-monosztearát 840,0 mg
2000,0 mg
Előállítása:
A kúpmasszát megolvasztjuk, a hatóanyagot homogénen eloszlatjuk benne, és az olvadékot előhűtött formákba öntjük.
19. példa mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopentil-aminoetilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav/5 ml hatóanyagkoncentrációjú szuszpenzió 100 ml szuszpenzió tartalmaz:
| Hatóanyag | 1,0 g |
| Karboxi-metil-cellulóz-Na-só | 0,2 g |
| p-Hidroxi-benzoesav-metilészter | 0,05 g |
| p-Hidroxi-benzoesav-propilészter | 0,01 g |
| Glicerin | 5,0 g |
| 70%-os szorbitoldat | 50,0 g |
| Aroma | 0,3 g |
| Desztillált víz | ad 100 ml |
Előállítása:
A desztillált vizet 70 ’C-osra melegítjük. Ebben keverés közben feloldjuk a p-hidroxi-benzoesav-metilésztert és -propilésztert, valamint a glicerint és a karboxi-metil-cellulóz-Na-sót. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, keverés közben az oldathoz adjuk a hatóanyagot, és az elegyet homogénre diszpergáljuk. A szorbitoldat és az aroma hozzáadása után a szuszpenziót légtelenítés céljából vákuumban keverjük.
ml szuszpenzió 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
20. példa
Tabletták, egyenként 150 mg 5E-6-(3-(2,2-dicianol-ciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil )-6-( 3-piridil)-hex-5-énsav-hatóanyagtartalommal Összetétel:
tabletta tartalmaz:
HU 211 230 A9
Dipyridamol 25%
B vegyület 25%
Fumársav 15%
Cellulóz 20%
Kukoricakeményítő 8%
Polivinil-pirrolidon 6%
| Hatóanyag | 150,0 mg |
| Tejcukor, porított | 89,0 mg |
| Kukoricakeményítő | 40,0 mg |
| Kolloidálás kovasav | 10,0 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 10,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,0 mg |
300,0 mg
Előállítása:
A hatóanyag, a tejcukor, a kukoricakeményítő és a kovasav keverékét a polivinil-pirrolidon 20%-os vizes oldatával megnedvesítjük, és a nedves keveréket 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk.
A 45 °C-on megszárított granulátumot ugyanazon a szitán átdörzsöljük, és ehhez a granulátumot hozzákeverjük a megadott mennyiségű magnézium-sztearátot. A kész keverékből tablettákat préselünk.
Tablettasúly: 300 mg
Bélyeg: 10 mm, lapos
21. példa
Filmtabletták, egyenként 75 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-1 -ciklo-pentil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3piridil)-hex-5-énsav hatóanyagtartalommal
| 1 tablettamag tartalmaz: | |
| Hatóanyag: | 75,0 mg |
| Kalcium-foszfát | 93,0 mg |
| Kukoricakeményítő | 35,5 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 10,0 mg |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 15,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,5 mg 230,0 mg |
Előállítása:
A hatóanyagot a kalcium-foszfáttal, a kukoricakeményítővel, a polivinil-pirrolidonnal, a hidroxi-propilmetil-cellulózzal és a megadott mennyiségű magnézium-sztearát felével elkeverjük. A keveréket tablettázógépen kb. 13 mm átmérőjű tablettákká préseljük, amelyeket azután megfelelő berendezéssel 1,5 mm lyukbőségű szitán dörzsölünk át. Ezt a granulátumot elkeverjük a megadott mennyiségű magnézium-sztearát másik felével. Ebből a granulátumból tablettázógépen állítjuk elő a kívánt alakú tablettákat.
Tablettamag súlya: 230 mg
Bélyeg: 9 mm, legömbölyített
Az így előállított tablettamagokat filmmel vonjuk be, ami lényegében hidroxi-propil-metil-cellulózból áll. A kész filmtablettákat méhviasszal fényesítjük.
Filmtabletta súlya: 245 mg
Magától értetődően minden (1) általános képletű vegyületet felhasználhatunk hatóanyagként a fenti galenikus készítményekben.
22. példa
Egyenként 75 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil )-6-( 3-piridil)-hex-5énsavat (B vegyületet) és 75 mg PDE-gátlót hatóanyagkombinációként tartalmazó filmtabletták
Az alábbi összetételű porkeveréket keverős készülékben vízzel megnedvesítjük, és a nedves elegyet 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, szitán áldörzsöljük. Az így nyert granulátumhoz hozzákeverünk 1% magnézium-sztearátot. A kész keverékből 300 mg súlyú 10 mm átmérőjű bikonvex tablettákat állítunk elő.
Ezeket a tablettákat addig permetezzük be hidroxipropil-metil-cellulózlakkal, míg súlyuk a 312 mg-ot el nem éri.
23. példa
Egyenként 200 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-1 -ciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex5-énsavat (B vegyületet) és 50 mg PDE-gátlót hatóanyagkombinációként tartalmazó keményzselatinkapszulák
Köbös keverőkészülékben negyed órán át összekeverünk 10 kg Dipyridamolt, 20 kg fumársavat, 11,5 kg polivinil-pirrolidont, 40 kg B vegyületet, 1,5 kg szilícium-dioxidot és 0,8 kg magnézium-sztearátot. Ezt a keveréket hengerszékre visszük, amihez szitaberendezéssel ellátott szárazgranuláló kapcsolódik. A 0,25-1,0 mm-es szitafrakciót használjuk fel.
A kapszulatöltő gépet úgy állítjuk be, hogy minden egyes O-ás méretű kapszula 50 mg PDE-gátlónak és 200 mg B vegyületnek megfelelő granulátumot tartalmazzon.
24. példa
Egyenként 100 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex5-énsavat (B vegyületet) és 250 mg PDE-gátlót hatóanyagkombinációként tartalmazó keményítőzselatinkapszulák
a) Granulátum
125 kg Mopidamolt, 50 kg fumársavat és 13,5 kg tejcukrot összekeverünk, és a keveréket polietilénglikol (Mád = 6000) vizes oldatával megnedvesítjük. A nedves keveréket 1,0 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, a granulátumot 45 °C-on megszárítjuk, majd a száraz granulátumhoz hozzákeverünk 1,4 kg sztearinsavat.
b) Drazsé
100 kg B vegyület, 7,5 kg hidroxi-propil-metilcellulóz, 2,5 kg szilícium-dioxid és 15 kg karboximetil-cellulóz keverékét etanollal megnedvesítjük, és a nedves elegyet 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk. Megszáradása után az elegyhez hozzákeverünk 1 kg magnézium-sztearátot. A granulátumból 126 mg súlyú, 5,5 mm átmérőjű bikonvex tablettákat préselünk.
Ezeket a drazsémagokat több rétegben addig von22
HU 211 230 A9 juk be 5,6 kg szacharózból, 0,5 kg gummi-arabicumból és 3,8 kg talkumból álló drazsírozó szuszpenzióval, amíg a tabletták súlya a 135 mg-ot el nem éri.
c) Letöltés
Speciális kapszulázó gépen „0 long” méretű keményzselatinkapszulába töltünk 250 mg PDE-gátlónak megfelelő mennyiségű granulátumot, és ennek a tetejére helyezünk egy 100 mg B vegyületet tartalmazó drazsét.
25. példa grammonként 10 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)hex-5-énsavat (B vegyületet és 100 mg Dipyridamolt hatóanyagkombinációként tartalmazó szuszpenzió
A szuszpenzió a következő összetételű:
(1) Dipyridamol 2,0% (2) B vegyület 0,2% (3) Szorbit 20,8% (4) Cellulóz 7,5% (5) Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 2,5% (6) Ízjavító-/konzerváló anyagok 1,8% (7) Víz 65,2%
Forró vízbe erős keverés közben beadjuk a (3)-(6) komponenst. Lehűlése után az így nyert viszkózus szuszpenzióba bedolgozzuk az (1), (2) és (7) komponenst.
6. példa
Egyenként 50 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-1 -ciklopentil-amino-etilén-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3piridil)-hex-5-énsavat (B vegyületet) és 200 mg Dipyridamolt hatóanyagkombinációként tartalmazó depót hatású gyógyszerkészítmény
a) I. pellet
Az alábbi összetételű keveréket
| B vegyület | 50,0 kg |
| Lysin | 12,5 kg |
| Hidro-propil-cellulóz, nagyon nagy mól- | |
| súlyú | 52,5 kg |
| Triacetin | 4,0 kg |
| Etil-cellulóz | 2,5 kg |
| Magnézium-sztearát | 3,5 kg |
speciális extruderen etanollal összegyúrjuk, és 1 mm átmérőjű spagetti alakra extrudáljuk, és a spagettiszálakból a megfelelő készülékkel pellet-eket formálunk. Ezeket azután alaposan megszárítjuk.
b) II. pellet
300 kg kikevert borkősav-kezdő pellet-et speciális üstben addig permetezünk be izopropanolból, Dipyridamolból és polivinil-pirrolidonból álló szuszpenzióval, amíg az így nyert hatóanyagpelelt-ek kb. 45% Dipyridamolt nem tartalmaznak.
Ezeket a pelleteket metakrilsav/metil-metakrilát kopolimert (kereskedelmi neve: Eudragit S) és hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátot (kereskedelmi neve: HP
55) 85:15-50:50 tömegarányban tartalmazó lakkal permetezünk be. A szerves lakkoldat még lágyítót és talkumot is tartalmaz. A két pelletkomponenst 5 és 7% bevonószerrel és a fent megadott határok közötti arányú lakk-komponensekkel permetezzük be. A két komponenst olyan arányban keverjük össze, hogy a következő in vitro körülmények között vizsgált hatóanyagfelszabadulási értékek adódjanak:
Feltételek (az USP XXI-nek megfelelően, kosár módszerrel, 100 perc*1 fordulatszámon)
1. óra mesterséges gyomornedv, pH = 1,2
2. -6 óra mesterséges bélnedv (foszfárpuffer) pH = 5,5
Az óránkénti hatóanyagfelszabadulás:
| 1. óra | kb. 30% |
| 2. óra | kb. 25% |
| 3. óra | kb. 18% |
| 4. óra | kb. 12% |
A 6. óra után a Dipyridamol szabaddáválása több, mint 90%-os.
c) Letöltés
Az I. és II. pelletkomponensek hatóanyagtartalmának és a kívánt adagolásnak megfelelően keverjük össze egymással a pellet-eket, amelyeket azután kapszulázó gépen „0 long” méretű kapszulákba töltünk.
27. példa ml térfogatban egyenként 5 mg 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklo-pentil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3piridil)-hex-5-énsavat (B vegyületet) és 10 mg Dipyridamolt hatóanyagkombinációként tartalmazó ampullák Összetétel:
(1) Dipyridamol 10 mg (2) B vegyület 5 mg (3) Propilénglikol 50 mg (4) Polietilénglikol 5 mg (5) Etanol 10 mg (6) Víz, injekciós célra ad 5 ml (7) IN HCl ad pH = 3
A hatóanyagokat melegítés közben oldjuk a (3)-(7) komponensek oldatában. Az oldatot pH-ellenőrzés és sterilre szűrés után a megfelelő ampullákba töltjük és sterilizáljuk.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és izomerjeik és sóik, ahol n értéke 2, 3,4, vagy 5 lehet,A jelentése nitrogén-szén kötés vagy adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos, egyenes szénláncú alkiléncsoport,X jelentése nitro-metiléncsoport, adott esetben egy R9 csoporttal szubsztituált ciano-metiléncsoport, amelyben R9 az R7-nél megadott jelentésű, a tetrazolilcsoportot kivéve, vagy = N-R]0 általános képletű csoport, a képletben R]0 ciano-, alkil-szulfonil-,HU 211 230 A9 fenil-szulfonil-, fenil-alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil-, diaklkil-amino-szulfonil-, fenil-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonilcsoportot jelent,Y jelentése alkoxi-, fenoxi-, alkil-tio-, fenil-tiocsoport vagy -RjNR2 általános képletű csoport, a képletben R, hidrogénatomot, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú olyan alkilcsoportot jelent, amelyet a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben egy hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkilaminocsoport szubsztituálhat, 1-4 szénatomos olyan alkilcsoportot jelent, amelyet egy fenilvagy piridilcsoport szubsztituál és amelyet a
- 2-es, 3-as, vagy 4-es helyzetben egy hidroxicsoport szubsztituálhat, 3-4 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy 5-8 szénatomos olyan cikloalkilcsoportot jelent, amelyben egy etilénrészt egy o-feniléncsoport helyettesíthet, adott esetben egy-három alkilcsoporttal szubsztituált 6-8 szénalomos bicikloalkilcsoportot jelent, adamantil-, alkoxi- vagy trimetil-szilil-alkilcsoportot jelent.R2 hidrogénatomot vagy egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent, vagyR, és R2 a közöttük levő nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos olyan gyűrűs alkilén-iminocsoportot képez, amelyet egy vagy két alkilcsoport vagy egy fenilcsoport szubtituálhat, és amelyben a 3,4-es helyzetben egy etilénrészt egy o-feniléncsoport helyettesíthet, morfolinocsoportot képez, vagy a 4-es helyzetben adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez,Rj hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jeleni,R4 és R5 egy-egy hidrogénatomot jelent, vagy R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez,R6 a 3-as vagy 4-es helyzetben adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoportot jelent,R7 ciano-, tetrazolil-, amino-karbonil-, alkil-aminokarbonil-, dialkil-amino-karbonilcsoportot jelent, in vivő körülmények között az élő szervezet metabolizmusa által karboxicsoporttá átalakítható csoportot jelent, vagy ha Y jelentése R,NR2- általános képletű csoport, úgy karboxi-csoportot is jelent,R8 hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódadomot, alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metilcsoportot jelent, és a fenti értelmezésben említett alkil- és alkoxicsoportok, amennyiben nincs más megadva, 1-3 szénatomosak lehetnek, valamint a fenti értelmezésben említett összes fenilcsoportot, amennyiben nincs más megadva, fluor-, klór-, brómatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, fenil-, nitro-, amino-, alkil-amino, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aminokarbonil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, trifluor-metil-, alkanoil-, amino-szulfonil-, alkilamino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonilcsoport egyszer vagy kétszer szubsztituálhatja, és a szubsztituensek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek.2. Az 1. igénypontban igényelt (I) általános képletű vegyületek és izomerjeik és sóik, ahol n, A, X, Y, R3, R4, R5, R6 és R8 az 1. igénypontban meghatározottak, és amelynek képletében R7 karboxi-, tetrazolilcsoportot vagy -CO-OR’, -CO-O-(HCR”)-O-CO-R” vagy -CO-O-(HCR”)-O-CO-OR”’ általános képletű csoportot jelentése, a képletekbenR’ 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamoilcsoportot jelent,R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és R’” 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenil-, benzil-, Ι-fenil-, etil-, 2-fenil-etil- vagy 3-fenil-propilcsoportot jelent.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontban igényelt (I) általános képletű vegyületek és izomerjeik és sóik, ahol n értéke 2, 3, 4, vagy 5,A jelentése nitrogén-szén kötés vagy etilcsoport,X jelentése nitro-metiléncsoport, adott esetben egyR9 csoporttal szubsztituált ciano-metiléncsoport, amelyben R9 az R7-nél megadott jelentésű, a tetrazolilcsoportot kivéve, vagy =N-R|0 általános képletű csoport, a képletben R|0 ciano-, fenil-szulfonilvagy alkánszulfonilcsoportot jelent,Y jelentése fenoxi-, metil-tio- vagy -R,NR2- általános képletű csoport, a képletben R, hidrogénatomot, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú olyan alkilcsoportot jelent, amelyet a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben egy hidroxi- vagy dimetil-aminocsoport szubsztituálhat, 1-4 szénátomos olyan alkilcsoportot jelent, amelyet egy fenil- vagy piridilcsoport szubsztituált és amelyet a 2-es, 3-as, vagy 4-es helyzetben egy hidroxicsoport is szubsztituálhat, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, metoxi-, trimetil-szilil-metil-, 2-indanilcsoportot vagy adott esetben egy-három alkilcsoporttal szubsztituált bicikloheptilcsoportot jelent,R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagyR, és R2 a közöttük levő nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot képez, amelyet egy vagy két metilcsoport vagy egy fenilcsoport szubsztituálhat, és amelyben a 3,4-es helyzetben egy etilénrészt egy o-feniléncsoport helyettesíthet, morfolinocsoportot képez, vagy a 4-es helyzetben egy fenilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez,Rj hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,R4 és R5 egy-egy hidrogénatomot jelent, vagy R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez,R6 a 3- vagy 4-piridilcsoportot jelent,R7 ciano-, karboxi-, tetrazolil-, amino-karbonilcsoportot, olyan alkoxi-karbonil-, alkil-amino-karbonilvagy dialkil-amino-karbonilcsoportot jelent, ame24HU 211 230 A9 lyekben az alkil- és az alkoxirész mindig 1-3 szénatomos,Rg hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, alkil-, alkoxivagy trifluor-metilcsoportot jelent, és a fenti értelmezésben említett alkil- és alkoxirész, amennyiben nincs más megadva, egy-három szénatomos.
- 4. Az 1. igénypontban igényelt (I) általános képletű vegyületek és izomeijeik és sóik, ahol n értéke 3,A jelentése nitrogén-szén kötés vagy etiléncsoport,X jelentése =N-R10 ciano-, fenil-szulfonil- vagy diciano-metiléncsoportot jelent,Y jelentése RjNR2- általános képletű csoport, a képletben Rí 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy exo-norbomil-(2)-csoportot jelent, és R2 hidrogénatomot jelent,R3 hidrogénatomot jelent,R4 és R5 egy-egy hidrogénatomot jelent, vagy R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez,R6 3-piridilcsoportot jelent,R7 karboxicsoportot vagy összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent,Rg hidrogén-, klór-, brómatomot, metil- vagy trifluormetil-csoportot jelent.
- 5. Az 1. igénypontban igényelt vegyületek vagy geometriai izomerjeik vagy sóik, amelyeka) 5E-6-(3-(2-ciano-3-ciklopropil-guanidino)-fenil)6-(3-piridil)-hex-5-énsavb) 5E-6-(3-(2-ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-63-piridil )-hex-5-énsavc) 5E-6-(3-(2-ciano-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsavd) 5E-6-(3-(2-ciano-3-izopropil-guandino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsave) 5E-6-(3-(2-ciano-3-(exo-norborn-2-il)-guanidin)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavf) 5E-6-(3-(2-ciano-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavg) 5E-6-(3-(2-ciano-3-neopentil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsavh) 5E-6-(3-(2-ciano-3-pentil-guanidino)-fenil)-6-(3piridil)-hex-5-énsavi) 5E-(6-(3-(3-metil-butil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavj) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-(2-metil-propil-amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavk) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-izopropil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavl) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-(3-metil-butil-amino)-etilén-amino(-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavm) 5E-6-(3-(2,2-diciano-1 -ciklopentil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavn) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-neopentil-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavo) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-ciklopropiI-amino-etilénamino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavp) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-propil-amino-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavq) 5E-6-(3-(2,2-diciano-l-terc-butil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavr) 5E-6-(4-(2-ciano-3-ciklohexil-guanidino)-fenil)-6(3-piridil)-hex-5-énsavs) 6-(3-(2-ciano-3-terc-butil-guanidino)-fenil)-6-(3piridilj-hexánsavt) 5E-6-(3-(l-neopentil-amino-2-nitro-etilén-amino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5- énsavu) E/Z-6-(4-(2-(2-ciano-3-terc-butil-guanidino)-etil)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavv) 5E-6-(3-(3-terc-butil-2-fenil-szulfonil-guanidino)fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavw) 5E-6-(3-(2-amino-szulfonil-3-(2-metil-propil)-guanidino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavx) 5E-6-(3-(2-karbamoil-2-ciano-1 -(2-metil-propil amino)-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavy) 4E- l-(5-(3-(2-ciano-3-ciklopentil-guanidino)-fenil)-5-(3-piridil)-4-pentenil)-tetrazol.
- 6. Az 1. igénypontban igényelt vegyület, amely5E-6-(3-(2,2-diciano-3-ciklopentil-amino-etilén-amino)-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav vagy geometriai izomerjei vagy sói.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyikében igényelt vegyület, amely az 1-6. igénypontok bármelyikében igényelt (I) általános képletű vegyület fiziológiásán elviselhető sója.
- 8. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-6. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazza egy vagy több fiziológiásán elviselhető hordozóval vagy töltőanyaggal.
- 9. A 8. igénypontban igényelt gyógyszerkészítmény, amely egy PDE-inhibitort vagy egy lizáló szert is tartalmaz.
- 10. Eljárás az 1. igénypontban igényelt vegyületek előállítására, mely eljárás a következő lépések legalább egyikét foglalja magában:a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y alkoxi-, fenoxi-, alkii-tiovagy fenil-tiocsoportot jelent:(II) általános képletű vegyület - a képletben n értéke, A és R3-Rg jelentése a fentiekben megadott (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben X jelentése a fentiekben megadott és Y’ alkoxi-, fenoxi-, alkil-tio-vagy fenil-tiocsoportot jelent, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y R,NR2~ általános képletű csoportot jelent:(IV) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke és A, X, R3-R8 jelentése a fentiekben megadott, és Y’ alkoxi-, fenoxi-, alkil-tio vagy fenil-tiocsoportot jelent - (V) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R, és R2 a fentiekben megadott jelentésű, vagyc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y RjNR2- általános képletű csoportot és R7 karboxicsoportot jelent:(VI) általános képletű vegyület védőcsoportját le25HU 211 230 A9 hasítjuk, a képletben n értéke. A, X, R3-Ré és R8 jelentése a fentiekben megadott, Y” jelentése R]NR2- általános képletű csoport, a képletben R) és R2 a fentiekben megadott jelentésű, és Z] hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot jelent;d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képviseletében R4 és R5 egy-egy hidrogénatomot jelent: (VII) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, a képletben A, X, Y, R3, R^-Rg jelentése és n értéke a fentiekben megadott;e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése a fentiekben megadott, a cianocsoportot tartalmazó csoportokat kivéve, és R7 tetrazolcsoportot jelent:(VIII) általános képletű vegyületek hidrogén-aziddal vagy sóival reagáltatunk, a képletben A, Y, R3-R6 és Rg jelentése és n értéke a fentiekben megadott, és X’ az X-nél megadott jelentésű, a cianocsoportot tartalmazó csoportokat kivéve;f) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X=N-CN képletű csoport, elszappanosítással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében X =N-CONH2 képletű csoportot képvisel;g) olyan (í) általános képletű vegyület, amelynek képletében R7 karboxicsoportot jelöl, észterezéssel vagy amidálással olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R7 in vivő karboxicsoporttá metabolizálható csoportot, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoponot jelöl;h) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R7 amino-karbonilcsoportot jelöl, dehidratálással olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R7 cianocsoportot jelöl;i) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és R5 együtt szén-szén kötést jelöl, egy (I) általános képletű vegyületet cisz- és transzizomerjeire rezolválunk;j) egy (I) általános képletű vegyületet enantiomerjeire rezolválunk;k) egy (I) általános képletű vegyületet sójává, részletesebben fiziológiásán elviselhető sójává átalakítunk szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal, vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját a szabad vegyületté átalakítjuk; ésl) az a)-k) lépések bármelyike szerinti eljárást egy megfelelő védett vegyülettel valósítjuk meg és ezt követően az alkalmazott védőcsoportot eltávolítjuk.
- 11. Eljárás emberi vagy nem emberi állati test kezelésére tromboembolitikus rendellenességek, érelmeszesedés, metasztázisok, íszkémia, asztma és allergiák leküzdésére, mely eljárás szerint az említett testet az 1-6. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű vegyülettel vagy fiziológiásán elviselhető sójával kezeljük.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a hajszálerek tromboxánközvetítette összehúzódása vagy PGE2-közvetítette tágulása játszik szerepet, átültetett szerv kilökődése súlyosságának csökkentésére, egyes anyagok, így ciklosporin, renális toxicitásának csökkentésére, vesebetegségek kezelésére és sokkos állapotok kezelésére.
- 13. Az 1. igénypontban igényelt (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerkészítménye lényegében a példák bármelyikében ismertetettek szerint.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141377A DE4141377A1 (de) | 1991-12-14 | 1991-12-14 | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4216364A DE4216364A1 (de) | 1991-12-14 | 1992-05-18 | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4216829A DE4216829A1 (de) | 1991-12-14 | 1992-05-21 | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211230A9 true HU211230A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=27203214
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203949A HUT68032A (en) | 1991-12-14 | 1992-12-11 | New pyridyl derivatives, pharmaceutical composition containing these compounds and process for their preparation |
| HU9203949A HU9203949D0 (en) | 1991-12-14 | 1992-12-11 | New pyridyl derivatives, pharmaceutical preparatives containing said compounds and method for producing them |
| HU95P/P00160P HU211230A9 (en) | 1991-12-14 | 1995-06-02 | Pyridyl derivatives |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203949A HUT68032A (en) | 1991-12-14 | 1992-12-11 | New pyridyl derivatives, pharmaceutical composition containing these compounds and process for their preparation |
| HU9203949A HU9203949D0 (en) | 1991-12-14 | 1992-12-11 | New pyridyl derivatives, pharmaceutical preparatives containing said compounds and method for producing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482948A (hu) |
| EP (1) | EP0547517B1 (hu) |
| JP (1) | JP2965425B2 (hu) |
| KR (1) | KR100227441B1 (hu) |
| AT (1) | ATE122658T1 (hu) |
| AU (1) | AU653455B2 (hu) |
| CA (1) | CA2085201C (hu) |
| DE (3) | DE4216364A1 (hu) |
| DK (1) | DK0547517T3 (hu) |
| ES (1) | ES2074323T3 (hu) |
| FI (1) | FI100882B (hu) |
| HU (3) | HUT68032A (hu) |
| IL (1) | IL104066A (hu) |
| NO (1) | NO179173C (hu) |
| NZ (1) | NZ245445A (hu) |
| PL (3) | PL171512B1 (hu) |
| RU (1) | RU2119915C1 (hu) |
| TW (1) | TW293816B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK282252B6 (sk) * | 1995-01-11 | 2001-12-03 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom |
| DE69722360T2 (de) * | 1996-06-29 | 2003-11-27 | Samjin Pharm, Co. | Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| KR20010012326A (ko) * | 1997-05-07 | 2001-02-15 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 치환 3,3-디아미노-2-프로펜니트릴, 그것의 제조방법 및사용 |
| US5955548A (en) * | 1997-05-07 | 1999-09-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use |
| GB0022215D0 (en) * | 2000-09-11 | 2000-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for the treatment of thromboembolic disorders in patients with aspirin« resistance |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| EP1450901A4 (en) * | 2001-12-10 | 2005-05-25 | Bristol Myers Squibb Co | (1-PHENYL-2-HETEROARYL) ETHYL-GUANIDINE COMPOUNDS AS AN INHIBITORS OF MITOCHONDRIAL F1F0 ATP HYDROLASE |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| US8227476B2 (en) | 2005-08-03 | 2012-07-24 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| WO2008000760A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| WO2009105140A2 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
| US9388126B2 (en) | 2012-07-19 | 2016-07-12 | Drexel University | Sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same |
| US11117870B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-09-14 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3932403A1 (de) * | 1989-05-12 | 1991-04-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL94805A (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-12 | Ciba Geigy Ag | Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE4037112A1 (de) * | 1990-11-22 | 1992-05-27 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-05-18 DE DE4216364A patent/DE4216364A1/de not_active Withdrawn
- 1992-05-21 DE DE4216829A patent/DE4216829A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-05 TW TW081108864A patent/TW293816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92296896A patent/PL171512B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92312868A patent/PL171500B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92312869A patent/PL171463B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 DE DE59202241T patent/DE59202241D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 HU HU9203949A patent/HUT68032A/hu unknown
- 1992-12-11 ES ES92121126T patent/ES2074323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 JP JP4331452A patent/JP2965425B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 NO NO924800A patent/NO179173C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 HU HU9203949A patent/HU9203949D0/hu unknown
- 1992-12-11 AU AU30058/92A patent/AU653455B2/en not_active Ceased
- 1992-12-11 IL IL10406692A patent/IL104066A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 EP EP92121126A patent/EP0547517B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 AT AT92121126T patent/ATE122658T1/de active
- 1992-12-11 DK DK92121126.4T patent/DK0547517T3/da active
- 1992-12-11 CA CA002085201A patent/CA2085201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 NZ NZ245445A patent/NZ245445A/en unknown
- 1992-12-12 KR KR1019920024089A patent/KR100227441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 FI FI925665A patent/FI100882B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 RU RU92004567A patent/RU2119915C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-05 US US08/270,615 patent/US5482948A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-02 HU HU95P/P00160P patent/HU211230A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5482948A (en) | 1996-01-09 |
| FI925665A0 (fi) | 1992-12-14 |
| DE4216829A1 (de) | 1993-11-25 |
| IL104066A (en) | 1996-07-23 |
| EP0547517A1 (de) | 1993-06-23 |
| FI100882B (fi) | 1998-03-13 |
| DK0547517T3 (da) | 1995-09-04 |
| PL171500B1 (en) | 1997-05-30 |
| HUT68032A (en) | 1995-05-29 |
| PL296896A1 (en) | 1993-11-29 |
| JPH06199793A (ja) | 1994-07-19 |
| AU653455B2 (en) | 1994-09-29 |
| NO179173C (no) | 1996-08-21 |
| ATE122658T1 (de) | 1995-06-15 |
| TW293816B (hu) | 1996-12-21 |
| KR100227441B1 (ko) | 1999-11-01 |
| DE59202241D1 (de) | 1995-06-22 |
| HU9203949D0 (en) | 1993-03-29 |
| EP0547517B1 (de) | 1995-05-17 |
| CA2085201C (en) | 2004-07-06 |
| NO179173B (no) | 1996-05-13 |
| NO924800L (no) | 1993-06-15 |
| AU3005892A (en) | 1993-06-17 |
| PL171463B1 (pl) | 1997-05-30 |
| FI925665A (fi) | 1993-06-15 |
| NZ245445A (en) | 1995-06-27 |
| RU2119915C1 (ru) | 1998-10-10 |
| PL171512B1 (pl) | 1997-05-30 |
| ES2074323T3 (es) | 1995-09-01 |
| NO924800D0 (no) | 1992-12-11 |
| DE4216364A1 (de) | 1993-11-25 |
| IL104066A0 (en) | 1993-05-13 |
| JP2965425B2 (ja) | 1999-10-18 |
| CA2085201A1 (en) | 1993-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211230A9 (en) | Pyridyl derivatives | |
| CN1251097B (zh) | 具有血管生成抑制活性的酞嗪类化合物 | |
| TW201121972A (en) | Novel naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors | |
| DE10057751A1 (de) | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate | |
| MXPA04011048A (es) | Tiadiazol o oxasiazoles y su uso como inhibidores de proteina cinasa jak. | |
| JP2011105775A (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物 | |
| DE10057754A1 (de) | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate | |
| SK302792A3 (en) | Inhibitor of a therosclerotic thickening of intima | |
| JP6916171B2 (ja) | ヒト血漿カリクレイン阻害剤 | |
| CN108530444A (zh) | 一种新型nampt和ido双重抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
| JP2868283B2 (ja) | 新規アリールスルホンアミド、それを含む医薬組成物及びその製造法 | |
| PT87604B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos | |
| CN101189243A (zh) | 取代的杂环及其作为chk1、pdk1和pak抑制剂的应用 | |
| CN101374839A (zh) | 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类 | |
| TW202116734A (zh) | 乙醯輔酶a合成酶短鏈2(acss2)之小分子抑制劑 | |
| WO2004052288A2 (en) | 2-nh-heteroarylimidazoles with antibacterial activity | |
| JP4125868B2 (ja) | ４−置換安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤 | |
| JPH04275273A (ja) | 新規ピリジル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| CA1328076C (en) | Cerebral hyperkinemic composition containing a dihydropyridine derivative | |
| CN104496978A (zh) | 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 | |
| DE4141377A1 (de) | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |