DE69722360T2 - Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

  • Die Vorliegende Erfindung betrifft-Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I)
  • wie in Anspruch 1 definiert (Bsp. Nr. 1 bis 231), ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die benannten Erfinder haben über einen langen Zeitraum Untersuchungen durchgeführt um Verbindungen aufzufinden, die eine intensive Antitumoraktivität haben. Als Ergebnis wurden nun am Schluss die Tatsachen gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die Säureadditionssalze davon nicht nur hervorragende Antitumoraktivitäten sondern auch sehr niedrige Toxizitäten haben.
  • Demgemäß ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der Säureadditionssalze davon, die nicht nur hervorragende Antitumoraktivität sondern auch sehr niedrige Toxizitäten haben.
  • Die weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zu der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern nach bekannten Verfahren vermischt werden um pharmazeutische Präparate zu ergeben und die pharmazeutischen Präparate können dazu eingesetzt werden, verschiedene Arten von Tumoren bei Menschen oder Säugetieren zu verhindern oder zu behandeln.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von pharmazeutischen Präparaten, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Säureadditionssalze davon als Wirkstoffe. Säuren, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können um Säureadditionssalze zu bilden, sind pharmazeutisch annehmbare anorganische oder organische Säuren, z. B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure; organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Malonsäure, Glykolsäure, Milchsäure; Aminosäuren, wie Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Cystein, Cystin, Aparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin, Tyrosin, Prolin; Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder dergleichen. Träger, die zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate verwendet werden können, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe enthalten, sind Süßmittel, Bindemittel, Auflösungsmittel, Hilfsmittel für die Auflösung, Befeuchtungsmittel, Emulgierungsmittel, isotonische Mittel, Adsorbierungsmittel, Degradierungsmittel, Antioxidantien, Antiseptika, Schmiermittel, Füllstoffe, Aromatisierungsmittel oder dergleichen, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Glycin, Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Stearin, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Magnesiumaluminiumsilicat, Stärke, Gelatine, Traganthgummi, Glycin, Siliciumdioxid, Alginsäure, Natriumalginat, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Agar, Wasser, Ethanol, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Orangenessenz, Erdbeeressenz, Vanillearoma oder dergleichen. Die tägliche Dosis der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann je nach Alter, Geschlecht des Patienten und Ausmaß der Erkrankung variiert werden. Die tägliche Dosis beträgt 1,0 mg bis 5000 mg und sie kann ein bis mehrere Male verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können gemäß folgendem Schema I hergestellt werden. Schema I
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, X, Y und Z wie oben definiert sind und Lie für eine Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom, eine Sulfonylgruppe oder dergleichen, steht.
  • Das obige Verfahren umfasst die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (a) mit einem eine -C(=X)-Gruppe liefernden Mittel in einem organischen Lösungsmittel zum Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (b) und die darauf erfolgende Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (c) zum Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Das eingesetzte, eine -C(=X)-Gruppe liefernde Mittel wird vorzugsweise aus 1,1-Carbonyldiimidazol, 1,1-Carbonylthiodiimidazol, Phosgen, Thiophosgen, Carbonyldiphenoxid, Phenylchloroformiat oder dergleichen ausgewählt. Die Reaktion kann in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie einer herkömmlichen anorganischen oder organischen Base durchgeführt. Unter solchen herkömmlichen anorganischen oder organischen Basen, die bei der Reaktion verwendet werden, sollen Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Pyridin, DBU oder dergleichen verstanden werden und es können 1 bis 1,5 Äquivalente vorzugsweise 1 bis 1,1 Äquivalente davon eingesetzt werden.
  • Die Reaktion kann zwischen 3ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei 50ºC bis 100ºC über einen Zeitraum von 5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 10 bis 24 Stunden, durchgeführt werden.
  • Das eine -C(=X)-Gruppe liefernde Mittel kann in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindung, eingesetzt werden.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der Y für -NR&sub8;- steht, kann nach dem folgenden Schema II hergestellt werden. Schema II.
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, X und Z wie oben definiert sind.
  • Eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (Ib) kann wirksam in der Weise hergestellt werden, indem das ein R&sub8; liefernde Mittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) eingeführt wird.
  • Das bei der obigen Reaktion verwendete R&sub8; liefernde Mittel ist vorzugsweise ein C&sub1;-C&sub8;- Niedrigalkylhalogen, ein C&sub1;-C&sub8;-Niedrigalkylsulfonat, ein substituiertes oder unsubstituiertes C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylhalogen, ein Arylhalogen, ein substituiertes oder unsubstituiertes C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylsulfonat, ein Arylsulfonat oder dergleichen.
  • Unter dem C&sub1;-C&sub8;-Niedrigalkylhalogen sollen Methylchlorid, Methylbromid, Methyliodid, Ethylchlorid, Ethylbromid, Ethyliodid, Propylchlorid, Propylbromid, Propyliodid, Butylchlorid, Butylbromid, Butyliodid, Pentylchlorid, Pentylbromid, Ethylbromacetat oder dergleichen verstanden werden.
  • Unter dem C&sub1;-C&sub8;-Niedrigalkylsulfonat sollen Methylsulfonat, Ethylsulfonat, Propylsulfonat, Butylsulfonat, Pentylsulfonat oder dergleichen verstanden werden.
  • Das substituierte oder unsubstituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylhalogen umfasst Cyclopropylchlorid, Cyclopropylbromid, Cyclopropyliodid, Cyclobutylchlorid, Cyclobutylbromid, Cyclobutyliodid, Cyclopentylchlorid, Cyclopentylbromid, Cyclopentyliodid, Cyclohexylchlorid, Cyclohexylbromid, Cyclohexyliodid, Cyclopropylmethylchlorid, Cyclopropylmethylbromid, Cyclopropylmethyliodid, Cyclobutylmethylchlorid, Cyclobutylmethylbromid, Cyclobutylmethyliodid, Cyclopentylmethylchlorid, Cyclopentylmethylbromid, Cyclopentylmethyliodid, Cyclohexylmethylchlorid, Cyclohexylmethylbromid, Cyclohexylmethyliodid oder dergleichen.
  • Unter Arylhalogen sollen Benzylchlorid, Benzylbromid, Benzyliodid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Benzyliodid, Toluylchlorid, Toluylbromid, Toluyliodid oder dergleichen verstanden werden.
  • Unter substituiertem oder unsubstituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylsulfonat sollen Cyclopropylsulfonat, Cyclobutylsulfonat, Cylopentylsulfonat, Cyclohexylsulfonat, Methylcyclopropylsulfonat, Methylcyclobutylsulfonat, Methylcyclopentylsulfonat, Methylcyclohexylsulfonat oder dergleichen verstanden werden.
  • Unter Arylsulfonat sollen Benzylsulfonat, Benzoylsulfonat, Toluylsulfonat oder dergleichen verstanden werden.
  • Insbesondere kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) mit einem Alkylierungsmittel oder mit einem Arylierungsmittel in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 80ºC über eine Zeitraum von 30 Minuten bis 20 Stunden umgesetzt werden um die angestrebte Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) zu erhalten.
  • Ein Alkylierungsmittel oder Arylierungsmittel kann in einer Menge von 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eingesetzt.
  • Herkömmliche organische Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid, können bei der obigen Reaktion eingesetzt werden.
  • Wenn bei den obigen Reaktionen irgendein saures Material gebildet worden ist, dann kann ein beliebiges basisches Material, vorzugsweise als Abfangmittel, zugesetzt werden um das saure Material aus der Reaktionsphase zu eliminieren. Solche basischen Materialien können Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetalloxide, Erdalkalimetalloxide, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Erdalkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Calicumoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumbicarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumbicarbonat oder dergleichen, oder organische Amine sein.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (a) ist im Stand der Technik (J. Med. Chem., 1992, 35, 3784, 3792) beschrieben oder sie kann in ähnlicher Weise wie im Stand der Technik hergestellt werden.
  • Nachstehend wird die vorliegende Erfindung genauer anhand der folgenden Beispiele beschrieben, es ist aber nicht beabsichtigt, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung hierauf beschränkt ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der Formel (Ib) werden in den folgenden Beispielen gemäß dem vorgenannten Verfahren hergestellt.
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, X, Y und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
    • Beispiel 1 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin: a) Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)carbamat:
  • 3-Amino-5,6-dimethyl-2-methoxypyridin (1,52 g, 0,01 mol) und Phenylchlorformiat (1,56 g, 0,01 mol) wurden in Dichlormethan aufgelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert um das Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 6) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,18 (3H, s); 2,36 (3H, s); 4,00 (3H, s); 7,31 (5H, m), 8,07 (1H, s)
    • b) 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)-piperazin:
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)carbamat (136 mg, 0,5 mmol) und 1-(2- Methylthiophenyl)piperazin (104 mg, 0,5 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufaufgelöst und mit DBU (76 mg, 0,5 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 59%
  • Fp.: 167-169ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,43 (6H, s), 3,06 (4H, t), 3,68 (4H, t), 4,09 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,06 (1H, m), 7,14 (3H, s), 8,36 (1H, s)
    • Beispiel 2 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-isopropenylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)carbamat und 1-(2-Isopropenylphenyl)- piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 miteinander umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Ausbeute: 62%
  • Fp.: 139-140ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (6H, s), 3,10 (4H, t), 3,64 (4H, t), 3,84 (3H, s), 5,07 (1H, s), 5,13 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,04 (3H, dd), 7,18 (1H, d), 7,91 (1H, s)
    • Beispiel 3 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)carbamat und 1-(2,3,5,6-Tetramethylphenyl)piperazin wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 miteinander umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 71%
  • Fp: 190-192ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,21 (15H, s), 2,42 (3H, s), 3,17 (4H, t), 3,61 (4H, t), 4,08 (3H, s), 6,84 (1H, s), 6,89 (1H, s), 8,26 (1H, s)
    • Beispiel 4 1-[(5-Ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 miteinander umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 56%
  • Fp.: 160-161ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,19 (3H, t), 2,43 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,58 (2H, q), 3,07 (4H, t), 3,69 (4H, t), 4,15 (3H, s), 6,93 (1H, s), 7,06 (1H, m), 7,14 (3H, m), 8,35 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; 400,1932, gefunden 400,1925
    • Beispiel 5 1-[(5-Ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-isopropenylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(4-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)carbamat und 1-(2-Isopropenylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 51%
  • Fp. 185-187ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, t), 2,21 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,56 (2H, q), 3,08 (4H, t), 3,62 (4H, t), 4,03 (3H, s), 5,08 (1H, s), 5,13 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,02 (3H, m), 7,18 (1H, d), 8,25 (1H, s)
    • Beispiel 6 1-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(2,3,5,6-Tetramethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 69%
  • Fp.: 176-177ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,19 (3H, t), 2,21 (12H, s), 2,44 (3H, s), 2,57 (2H, q), 3,17 (4H, t), 3,62 (4H, t); 4,06 (3H, s), 6,84 (1H, s), 6,92 (1H, s), 8,30 (1H, s)
    • Beispiel 7 1-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-thiophenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3-Thiophenyl)- piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 63%.
  • Fp.: 108-110ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, t), 2,37 (3H, s), 2,49 (2H, q), 3,82 (4H, t), 3,60 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,87 (4H, m), 6,98 (1H, s), 8,18 (1H, s)
    • Beispiel 8 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 67%
  • Fp.: 82-84ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (3H, t), 1,58 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,49 (2H, q), 3,25 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,78 (6H, s), 3,99 (3H, s), 6,07 (3H, m), 6,88 (1H, s), 8,16 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub1; 428,2423 gefunden 428,2447
    • Beispiel 9 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 64%
  • Fp.: 145-146ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t), 1,59 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,49 (2H, q), 3,24 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,59 (3H, m), 6,89 (1H, s), 8,17 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; 428,2423, gefunden 428,2385.
    • Beispiel 10 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 57%
  • Fp.: 121-123ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t), 1,59 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,50 (2H, q), 3,29 (3H, t), 3,66 (3H, t), 4,00 (3H, s), 6,28 (1H, m), 6,36 (2H, d), 6,87 (1H, s), 8,17 (1H, s)
    • Beispiel 11 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 71%
  • Fp.: 109-110ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t), 1,59 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,49 (2H, q), 3,12 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,91 (4H, m), 6,95 (1H, s), 8,19 (1H, s)
    • Beispiel 12 1-[(6-Ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 65%
  • Fp.: 115-116ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (3H, t), 2,21 (3H, s), 2,65 (2H, q), 3,27 (4H, t), 3,64 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,98 (3H, s), 6,09 (3H, m), 6,86 (1H, s), 8,12 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4; 414,2267, gefunden 414,2240
    • Beispiel 13 1-[(6-Ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 61%
  • Fp.: 135-136ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (3H, t), 2,21 (3H, s), 2,29 (6H, s), 2,65 (2H, q), 3,24 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,59 (3H, m), 6,87 (1H, s), 8,12 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2; 382,2368, gefunden 382,2376
    • Beispiel 14 1-[(6-Ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl)- piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 56%
  • Fp.: 168-170ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (3H, t), 2,20 (2H, s), 2,63 (2H, t), 3,28 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,08 (3H, s), 6,41 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,84 (1H, m), 6,87 (1H, s), 7,13 (1H, t), 8,10 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; 370,2004, gefunden 370,1992
    • Beispiel 15 1-[(2-Methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 57%
  • Fp.: 121-122ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, t), 1,67 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,58 (2H, t), 3,26 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,97 (3H, s), 6,14 (3H, m), 6,89 (1H, s), 8,11 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; 428,2423, gefunden 428,2423
    • Beispiel 16 1-[(2-Methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 54%
  • Fp.: 138-139ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, t), 3,28 (4H, t), 3,76 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,70 (3H, m), 6,87 (1H, s), 8,11 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2; 396,2525, gefunden 396,2432
    • Beispiel 17 1-[(2-Methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 52%
  • Fp.: 153-155ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t), 1,69 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,59 (2H, t), 3,22 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,42 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,87 (1H, s), 7,12 (1H, t), 8,09 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3; 384,2161, gefunden 384,2153
    • Beispiel 18 1-[N-(2-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5- Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 59%
  • Fp.: 143-144ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,10 (2H, m), 2,87 (4H, m), 3,12 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,78 (6H, s), 4,00 (3H, s), 6,08 (3H, m),6,90 (1H, s), 8,24 (1H, s)
    • Beispiel 19 1-[N-(2-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5- Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 55%
  • Fp.: 183-185ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,08 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,87 (4H, m), 3,22 (4H, t), 3,67 (4H, t), 4,00 (3H, s), 6,57 (3H, m), 6,89 (1H, s), 8,24 (1H, s)
    • Beispiel 20 1-[(2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 54%
  • Fp.: 161-163ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,67 (2H, t), 2,73 (2H, t), 3,27 (4H, t), 3,71 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,97 (3H, s), 6,10 (3H, m), 6,90 (1H, s), 8,07 (1H, s)
    • Beispiel 21 1-[(2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-[2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 51%
  • Fp.: 143-144ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,68 (2H, t), 2,72 (2H, t), 3,26 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,61 (3H, m), 6,91 (1H, s), 8,07 (1H, s)
    • Beispiel 22 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-[5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiocarbamat (200 mg, 0,7 mmol) und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin (154 mg, 0,7 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (106 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch das Lösungsmittel entfernt wurde. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 50%
  • Fp.: 192-193ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,29 (6H, s), 2,36 (3H, s), 3,33 (4H, t), 3,96 (3H, s), 4,09 (4H, t), 6,57 (3H, m), 7,33 (1H, s), 8,11 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub1;S&sub1; 384,1983, gefunden 384,1992
    • Beispiel 23 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-[5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 47%
  • Fp.: 60-62ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,39 (4H, t), 3,96 (3H, s), 4,10 (3H, t), 6,29 (3H, m), 7,33 (1H, s), 8,14 (1H, s)
    • Beispiel 24 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl)- piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 43%
  • Fp.: 185-186ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,14 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,25 (4H, t), 3,89 (3H, s), 4,09 (4H, t), 6,30 (1H, d), 6,36 (2H, m), 7,03 (1H, t), 7,48 (1H, s), 8,56 (1H, s)
    • Beispiel 25 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 55%
  • Fp.: 143-144ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,65 (2H, t), 3,38 (4H, t), 3,79 (6H, s); 3,98 (3H, s), 4,15 (4H, t), 6,11 (3H, m), 7,43 (1H, s), 8,25 (1H, s)
    • Beispiel 26 1-[(2-Methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 52%
  • Fp.: 183-184ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,62 (2H, t), 3,39 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,96 (3H, s), 4,19 (4H, t), 6,15 (3H, m), 7,42 (1H, s), 8,08 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;S&sub1; 444,2195, gefunden 444,2171
    • Beispiel 27 1-[(2-Methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 49%
  • Fp.: 195-197ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,18 (6H, s), 2,34 (3H, s), 2,62 (2H, t), 3,47 (4H, t), 3,96 (3H, s), 4,01 (4H, t), 6,59 (3H, m), 7,02 (1H, s), 7,99 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub1;S&sub1; 412,2296, gefunden 412,2266
    • Beispiel 28 1-[(2-Methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 48%
  • Fp.: 160-162ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,61 (3H, t), 3,31 (4H, t), 3,95 (3H, s), 4,10 (4H, t), 6,45 (3H, m), 7,12 (1H, t), 7,41 (1H, s), 8,08 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;S&sub1; 400,1932, gefunden 400,1969
    • Beispiel 29 1-[N-(2-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)thiocarbamat und 1- (3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 55%
  • Fp.: 169-170ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,10 (2H, m), 2,89 (4H, m), 3,30 (4H, t), 3,77 (6H, s), 3,98 (3H, s), 4,20 (4H, t), 6,05 (3H, m), 7,37 (1H, s), 8,25 (1H, s)
    • Beispiel 30 1-[N-(2-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)thiocarbamat und 1- (3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 53%
  • Fp.: 159-161ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,09 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,87 (4H, m), 3,67 (4H, t), 4,00 (3H, s), 4,21 (4H, t), 6,57 (3H, m), 6,93 (1H, s), 8,24 (1H, s)
    • Beispiel 31 1-[(2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 56%
  • Fp.: 160-161ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,77 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,70 (2H, t), 2,76 (2H, t), 3,38 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (4H, t), 6,12 (3H, m), 7,45 (1H, s), 8,03 (1H, s)
    • Beispiel 32 1-[(2-Methoxy-5,6,7,8-tetahydrochinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimetyhlphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 54%
  • Fp.: 200-201ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,77 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,34 (6H, s), 2,71 (3H, t), 2,75 (3H, t), 3,47 (4H, t), 3,97 (3H, s), 4,42 (4H, t), 6,35 (3H, m), 6,91 (1H, s), 7,91 (1H, s)
    • Beispiel 33 1-[(5,6-Dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 53%
  • Fp.: 150-151ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,29 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,45 (3H, s), 3,77 (6H, s), 3,79 (4H, t), 6,10 (3H, m), 7,40 (1H, s)
    • Beispiel 34 1-[(5,6-Dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 52%
  • Fp.: 160-162ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,30 (9H, s), 2,48 (3H, s), 3,31 (4H, t), 3,46 (3H, s), 3,78 (4H, t), 6,60 (3H, m), 7,41 (1H, s)
    • Beispiel 35 1-[(5-Ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 56%
  • Fp.: 143-145ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (3H, t), 2,28 (6H, s), 2,52 (3H, s), 2,72 (2H, q), 3,29 (4H, t), 3,45 (3H, s), 3,78 (4H, t), 6,59 (3H, m), 7,41 (1H, s)
    • Beispiel 36 1-[(2-Methylamino-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)carbamat und 1- (3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 49%
  • Fp.: 148-150ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,09 (2H, m), 2,95 (4H, m), 3,30 (4H, t), 3,47 (3H, s), 3,77 (4H, t), 3,80 (6H, s), 6,10 (3H, m), 7,49 (1H, s)
    • Beispiel 37 1-[(2-Methylamino-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)carbamat und 1- (3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 48%
  • Fp.: 185-187ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,14 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,95 (4H, m), 3,32 (4H, t), 3,47 (3H, s), 3,79 (4H, t), 6,59 (3H, m), 7,48 (1H, s)
    • Beispiel 38 1-{[5,6-Dimethyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[5,6-dimethyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]carbamat und 1- (3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 58%
  • Fp.: 74-75ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,90 (4H, t), 3,20 (4H, t), 3,55 (4H, t), 3,65 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,02 (3H, m), 8,20 (1H, s)
    • Beispiel 39 1-{[5,6-Dimethyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[5,6-dimethyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl)carbamat und 1- (3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 56%
  • Fp.: 155-156ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,29 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,95 (4H, t), 3,25 (4H, t), 3,57 (4H, 1), 3,67 (4H, t), 6,59 (3H, m), 8,21 (1H, s)
    • Beispiel 40 1-{[5-Ethyl-6-methyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[5-ethyl-6-methyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 52%
  • Fp.: 119-120ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t), 1,48 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,51 (2H, q), 2,96 (4H, t), 3,27 (4H, t), 3,58 (8H, m), 3,78 (6H, s), 6,08 (3H, m), 8,24 (1H, s)
    • Beispiel 41 1-{[5-Ethyl-6-methyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[5-ethyl-6-methyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 50%
  • Fp.: 126-128ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (3H, t), 1,49 (9H, s), 2,29 (6H, s), 2,39 (3H, s), 2,52 (2H, q), 2,98 (4H, t), 3,23 (4H, t), 3,59 (8H, m), 6,59 (3H, m), 7,58 (1H, s), 8,26 (1H, s)
    • Beispiel 42 1-[(5,6-Dimethyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • 1-{[5,6-Dimethyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)-piperazin (0,218 g, 0,4 mmol) wurde in Dichlormethan : Nitromethan = 2 : 1 (10 ml) aufgelöst und Anisol (0,26 g, 2,4 mmol) und Aluminiumchlorid (0,3 g, 2,4 mmol) wurden langsam dazu gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min lang gerührt. Destilliertes Wasser (50 ml) wurde in das Gemisch gegeben und wurde mit gesättigter NaHCO&sub3; alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Methanol : Dichlormethan = 8 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,02 (4H, t), 3,34 (4H, t), 3,59 (4H, t), 3,62 (4H, t), 3,78 (6H, s), 6,08 (3H, m), 8,18 (1H, s)
    • Beispiel 43 1-[(5,6-Dimethyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • 1-{[5,6-Dimethyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 103-105ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,16 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,44 (4H, t), 3,50 (4H, t), 3,81 (4H, t), 6,95 (3H, m), 7,72 (1H, s)
    • Beispiel 44 1-[(5-Ethyl-6-methyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-{[5-Ethyl-6-methyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: 68-70ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (3H, t), 2,40 (3H, s), 2,52 (2H, q), 2,75 (4H, t), 3,32 (4H, t), 3,70 (8H, m), 3,78 (6H, s), 6,09 (3H, m), 7,68 (1H, s), 8,23 (1H, s)
    • Beispiel 45 1-[(5-Ethyl-6-methyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-{[5-Ethyl-6-methyl-2-(4'-t-butoxycarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 100-102ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (3H, t), 2,28 (6H, s), 2,39 (3H, s), 2,65 (2H, q), 2,76 (4H, t), 3,00 (4H, t); 3,23 (4H, t), 3,70 (4H, t), 6,58 (3H, m), 7,66 (1H, s), 8,24 (1H, s)
    • Beispiel 46 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat (200 mg, 0,67 mmol) und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin (150 mg, 0,67 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) aufgelöst und mit DBU (100 mg, 0,67 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 83%
  • Fp.: 149-151ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,57 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,28 (4H, t, J = 4,65 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,65 Hz), 3,79 (6H, s), 4,06 (3H, s), 6,09 (1H, s), 6,14 (2H, d), 6,94 (1H, s), 8,87 (1H, s).
    • Beispiel 47 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 82%
  • Fp.: 66-69ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,31 (6H, s), 2,57 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,08 (4H, t), 3,30 (4H, t), 4,10 (3H, s), 6,71 (2H, d), 6,94 (1H, s), 8,89 (1H, s)
    • Beispiel 48 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: 180-181ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,57 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,33 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,07 (3H, s), 6,37 (1H, s), 6,46 (2H, d), 6,93 (1H, s), 8,85 (1H, s)
    • Beispiel 49 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,57 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,34 (4H, t), 3,78 (4H, t), 4,04 (3H, s), 6,93 (3H, m), 8,80 (1H, s)
    • Beispiel 50 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3-dimethylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: 173-174ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,29 (6H, s), 2,58 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,98 (4H, t), 3,70 (4H, t), 4,06 (3H, s), 6,91 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,10 (1H, t), 8,89 (1H, s)
    • Beispiel 51 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 153-154ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,58 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,15 (4H, t), 3,73 (4H, t), 3,90 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,91 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,10 (1H, t), 8,89 (1H, s)
    • Beispiel 52 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 76%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,60 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,34 (4H, t), 3,79 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,45 (3H, m), 6,98 (1H, m), 8,97 (1H, s)
    • Beispiel 53 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyll)piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: 167-169ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,58 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,47 (4H, t), 3,81 (6H, s), 4,05 (3H, s), 4,36 (4H, t), 6,42 (3H, m), 7,49 (1H, s), 9,05 (1H, s)
    • Beispiel 54 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 75%
  • Fp.: 176-177ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,34 (6H, s), 2,58 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,48 (4H, t), 4,06 (3H, s), 4,43 (4H, t), 7,05 (3H, m), 7,52 (1H, s), 9,04 (1H, s)
    • Beispiel 55 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 71%
  • Fp.: 114-115ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,56 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,68 (4H, t), 4,05 (3H, s), 4,45 (4H, t), 7,30 (4H, m), 9,03 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;S&sub1; 458,1987; gefunden 458,2527
    • Beispiel 56 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (100 mg, 0,23 mmol) wurde in wasserfreiem Ethanol (15 ml) aufgelöst und mit NaBH&sub4; (8,66 mg) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert um Ethanol zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 2 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 97%
  • Fp.: 124-126ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (3H, d), 2,42 (3H, s), 3,27 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,99 (3H, s), 5,03 (1H, q), 6,09 (1H, s), 6,15 (2H, d), 6,90 (1H, s), 8,46 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5; 430,2216, gefunden 430,2265
    • Beispiel 57 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 95%
  • Fp.: 153-154ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (3H, d), 2,30 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,26 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,99 (3H, s), 5,05 (1H, q), 6,71 (2H, d), 6,96 (1H, s), 8,46 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3; 398,2317, gefunden 398,2343
    • Beispiel 58 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3-dimethylphenyl)- piperazin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 96%
  • Fp.: 100-102ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (3H, d), 1,59 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,93 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,99 (3H, s), 5,05 (1H, q), 6,93 (3H, m), 7,11 (1H, m), 8,48 (1H, s)
    • Beispiel 59 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 97%
  • Fp.: 184-186ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (3H, d), 2,50 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,70 (4H, t), 4,11 (3H, s), 5,06 (1H, q), 6,3 3 (1H, s), 6,42 (2H, d), 6,92 (1H, s), 8,54 (1H, s)
    • Beispiel 60 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 95%
  • Fp.: 197-200ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (3H, d), 2,41 (3H, s), 3,28 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,96 (3H, s), 5,20 (1H, q), 7,02 (3H, m), 8,42 (1H, s)
    • Beispiel 61 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(2-methoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)- piperazin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 97%
  • Fp.: 88-90ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (3H, d), 2,42 (3H, s), 3,11 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,89 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,03 (1H, q), 6,89 (3H, m), 6,94 (1H, s), 7,05 (1H, m), 8,48 (1H, s)
    • Beispiel 62 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3-hydroxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 194-196ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (3H, d), 2,41 (3H, s), 3,27 (4H, t), 3,79 (4H, t), 3,98 (3H, s), 5,04 (1H, q), 6,57 (3H, m), 6,90 (1H, s), 7,13 (1H, t), 8,41 (1H, s)
    • Beispiel 63 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminothiocarbonyl}-4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: 189-190ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (3H, d), 2,43 (3H, s), 3,35 (4H, t), 3,78 (6H, s), 3,97 (3H, s), 4,09 (4H, t), 5,05 (1H, q), 6,07 (3H, m), 7,35 (1H, s), 8,42 (1H, s)
    • Beispiel 64 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminothiocarbonyl}-4-(3,5- dimethylyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: 170-172ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (3H, d), 2,29 (6H, s), 2,43 (3H, s), 3,43 (4H, t), 3,97 (3H, s), 4,10 (4H, t), 5,06 (1H, q), 6,60 (3H, m), 7,37 (1H, s), 8,40 (1H, s)
    • Beispiel 65 1-{[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (214 mg, 0,50 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und mit CH&sub3;MgBr (0,50 ml, 1,50 mmol) langsam versetzt. Die Mischlösung wurde 15 Stunden lang am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck konzentriert um das Lösungsmittel zu entfernen und sie wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und filtriert. Das resultierende Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 146-148ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,64 (6H, s), 2,64 (3H, s), 3,25 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,78 (6H, s), 3,99 (3H, s), 6,07 (3H, m), 6,86 (1H, s), 8,47 (1H, s)
    • Beispiel 66 1-{[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 65 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,64 (6H, s), 2,29 (6H, s), 2,65 (3H, s), 3,24 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,59 (3H, m), 7,05 (1H, s), 8,48 (1H, s)
    • Beispiel 67 1-{[5-(1-Hydroxy-1-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (214 mg, 0,50 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und langsam mit C&sub2;H&sub5;MgBr (0,50 mg, 1,50 mmol) versetzt. Die Mischlösung wurde 15 Stunden lang am Rückfluss gekocht und bei verringertem Druck konzentriert um das Lösungsmittel zu entfernen und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und filtriert. Das resultierende Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 76%
  • Fp.: 127-129ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,83 (3H, t), 1,63 (3H, s), 1,94 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,26 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,99 (3H, s), 6,08 (3H, m), 6,86 (1H, s), 8,44 (1H, s)
    • Beispiel 68 1-{[5-(1-Hydroxy-1-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 67 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 74%
  • Fp.: 164-165ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,83 (3H, t), 1,60 (3H, s), 1,95 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,61 (3H, s), 3,23 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,59 (3H, m), 6,87 (1H, s), 8,45 (1H, s)
    • Beispiel 69 1-[5-({[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}amino)-6-methoxy-2-methylpyri- din-3-yl]ethylethanthioat:
  • Triphenylphosphin (262 mg, 1,0 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) aufgelöst und mit Diethylazodicarboxylat (157 ul 1,0 mmol) versetzt. Dann wurde das Gemisch 30 min lang bei 0ºC gerührt. 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (213 mg, 0,5 mmol) und Thioessigsäure (72 ul, 1,0 mmol) wurden in Tetrahydrofuran aufgelöst und zu der obigen Lösung gegeben. Die Mischlösung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert um das Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 62%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,55 (3H, d), 2,20 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,15 (4H, t), 3,57 (4H, t), 3,69 (6H, s), 3,90 (3H, s), 4,74 (1H, q), 6,01 (3H, m), 6,89 (1H, s), 8,33 (1H, s)
    • Beispiel 70 1-[5-({[4-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin]carbonyl}amino)-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioat:
  • 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 69 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 60%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60 (3H, d), 2,26 (6H, s), 2,52 (3H, s), 3,20 (4H, t), 3,64 (4H, t), 3,96 (3H, s), 4,80 (1H, q), 6,56 (3H, m), 6,91 (1H, s), 8,38 (1H, s)
    • Beispiel 71 1-{[2-Methoxy-6-methyl-5-(1-sulfanylmethyl)]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[5-({[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}amino)-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioat (180 mg, 0,37 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) aufgelöst und mit LiAlH&sub4; (15 mg, 0,4 mmol) versetzt. Dann wurde das Gemisch 20 min lang bei 0ºC gerührt. Zu der obigen Lösung wurde 2 N-HCl gegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert um das Lösungsmittel zu entfernen und mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und filtriert. Das resultierende Produkt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (3H, d), 2,39 (3H, s), 3,25 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,76 (6H, s), 3,96 (3H, s), 5,02 (1H, q), 6,17 (3H, m), 6,87 (1H, s), 8,41 (1H, s)
    • Beispiel 72 1-{[2-Methoxy-6-methyl-5-(1-sulfanylmethyl)]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[5-({[4-(3,5-Dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}amino)-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 71 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (3H, d), 2,28 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,25 (4H, t), 3,72 (4H, t), 5,03 (1H, q), 6,64 (3H, m), 6,88 (1H, s), 8,42 (1H, s)
    • Beispiel 73 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-{[5-(1-Hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin wurde in Chloroform (15 ml) aufgelöst und mit Pyridinium-p- toluolsulfonat (60 mg, 0,23 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischlösung 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die obige Lösung wurde bei verringertem Druck konzentriert um Chloroform zu entfernen und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 140-141ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,43 (3H, s), 3,27 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,79 (6H, s), 4,00 (3H, s), 5,25 (1H, d), 5,65 (1H, d), 6,08 (1H, s), 6,13 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,91 (1H, s), 8,53 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4; 412,2110, gefunden 412,2119
    • Beispiel 74 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 73 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: 131-132ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,57 (3H, s), 2,31 (6H, s), 2,43 (1H, s), 3,25 (4H, t), 3,68 (4H, t), 4,00 (3H, s), 5,25 (1H, d), 5,65 (1H, d), 6,60 (3H, m), 6,82 (1H, dd), 6,92 (1H, s), 8,53 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; 380,2212, gefunden 380,2236
    • Beispiel 75 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)- piperazin:
  • 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5- difluorphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 73 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 160-161ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,44 (3H, s), 3,30 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,68 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,01 (3H, s), 5,26 (1H, d), 5,65 (1H, d), 6,30 (1H, s), 6,39 (2H, d), 6,81 (1H, dd), 8,53 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4; 412,2110, gefunden 412,2102
    • Beispiel 76 1-[(5-Isopropenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-{[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 73 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 96%
  • Fp.: 83-85ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,01 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,25 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,78 (6H, s), 3,99 (3H, s), 4,86 (1H, s), 5,30 (1H, s), 6,11 (3H, m), 6,90 (1H, s), 8,18 (1H, s)
    • Beispiel 77 1-[(5-Isopropenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-{[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 73 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 140-142ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,01 (3H, s), 2,29 (6H, s), 2,28 (3H, s), 3,23 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,99 (3H, s), 4,86 (1H, s), 5,18 (1H, s), 6,59 (3H, m), 6,91 (1H, s), 8,18 (1H, s)
    • Beispiel 78 Ethyl-2-{1-[5-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}amino)-6-methoxy-2- methylpyridin-3-yl]ethoxy}acetat:
  • 1-{[5-(1-Hydroxy)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (0,5 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und mit NaH (18,5 mg, 0,5 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischlösung 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylbromacetat (83,5 mg, 0,5 mmol) wurde zu dem obigen Gemisch gegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert um das Lösungsmittel zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t), 1,34 (3H, d), 2,42 (3H, s), 3,00 (4H, t), 3,29 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (4H, s), 4,53 (1H, q), 6,03 (3H, m), 7,58 (1H, s)
    • Beispiel 79 4-{1-[5-({[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}amino)-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy}-4-oxobutansäure:
  • 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin (107 mg, 0,25 mmol) und Dimethylaminpyridin (3 mg, 0,025 mmol) wurden in Pyridin aufgelöst und mit wasserfreier Bernsteinsäure (50 mg, 0,5 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Destilliertes Wasser wurde zu dem obigen Gemisch gegeben. Die obige Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die organische Phase wurde mit 1 N-HCl gewaschen und dann bei verringertem Druck konzentriet um das Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: 158-160ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (3H, d), 2,43 (3H, s), 2,61 (4H, m), 3,24 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,76 (6H, s), 3,95 (3H, s), 5,94 (1H, q), 6,04 (3H, m), 6,89 (1H, s), 8,13 (1H, s)
    • Beispiel 80 4-{1-[5-({[4-(3,5-Dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}amino)-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy}-4-oxobutansäure:
  • 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 79 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 76%
  • Fp.:138-140ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (3H, d), 2,27 (6H, s), 2,55 (3H, s), 2,65 (4H, m), 3,24 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,95 (3H, s), 5,95 (1H, q), 6,60 (3H, m), 6,88 (1H, s), 8,11 (1H, s)
    • Beispiel 81 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin: a) Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat:
  • 3-Amino-2-methoxychinolin (4 g, 23 mmol) und Phenylchlorformiat (4,04 g, 25 mmol) wurden in Dichlormethan aufgelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das obige Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, um das Dichlormethan zu entfernen, und durch Säulenchromatographie (Hexan : Ether = 8 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 75%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,01 (3H, s), 7,30 (5H, s), 7,41 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,71 (1H, s)
    • b) 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat (148 mg, 0,5 mmol) und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin (112 mg, 0,5 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (117 mg, 0,75 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert um das Tetrahydrofuran zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Hexan : Ether = 5 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: 200-201ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,31 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (4H, t), 3,79 (6H, s), 4,17 (3H, s), 6,09 (1H, s), 6,17 (2H, s), 7,35 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,71 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,78 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2; 422,1954, gefunden 422,1952
    • Beispiel 82 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 143-145ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,30 (6H, s), 3,29 (4H, t), 3,80 (4H, t), 4,18 (3H, s), 6,62 (3H, m), 7,36 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,71 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,79 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2; 390,2055, gefunden 390,2066
    • Beispiel 83 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 83%
  • Fp.: 174-175ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,28 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,93 (3H, s), 5,98 (1H, s), 6,30 (1H, t), 6,37 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,63 (1H, s)
    • Beispiel 84 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: 158-159ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,32 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,72 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,19 (3H, s), 6,29 (1H, s), 6,39 (2H, d), 7,36 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,71 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,78 (1H, s)
    • Beispiel 85 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 56%
  • Fp.: 156-158ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,33 (4H, t), 3,73 (4H, t), 4,21 (3H, s), 6,79 (1H, s), 6,83 (1H, d), 6,93 (1H, t), 7,26 (1H, t), 7,38 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,71 (1H, d), 7,83 (1H, d)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;Cl&sub1; 430,0963, gefunden 430,0977
    • Beispiel 86 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-fluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Fluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: 156-158ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,18 (4H, t), 3,74 (4H, t), 4,18 (3H, s), 6,99 (2H, q), 7,07 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,77 (1H, d)
    • Beispiel 87 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-chlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Chlorphenyl)piperazin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 78%
  • Fp.: 79-80ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,32 (4H, t), 3,74 (4H, t), 4,20 (3H, s), 6,82 (2H, q), 6,94 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,78 (1H, d)
    • Beispiel 88 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-chlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(3-Chlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 73%
  • Fp.: 97-98ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,31 (4H, t), 3,73 (4H, t), 4,18 (3H, s), 6,82 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,92 (1H, s), 7,21 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,37 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,80 (1H, s)
    • Beispiel 89 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 75%
  • Fp.: 190-191ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,33 (4H, t), 3,80 (4H, t), 4,19 (3H, s), 6,47 (1H, s), 6,62 (2H, s), 7,16 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,37 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,78 (1H, s)
    • Beispiel 90 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: 159-161ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,28 (4H, t), 3,71 (4H, t), 3,81 (3H, s), 4,18 (3H, s), 6,52 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,23 (1H, t), 7,31-7,53 (3H, m), 7,72 (2H, m), 8,81 (1H, s)
    • Beispiel 91 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: 147-149ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,44 (3H, s), 3,07 (4H, t), 3,75 (4H, t), 4,18 (3H, s), 7,13 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,39 (2H, m), 7,70 (3H, m), 8,81 (1H, s)
    • Beispiel 92 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-isopropoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(3-Isopropoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 111-113ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 (6H, d), 3,30 (4H, t), 3,74 (4H, t), 4,18 (3H, s), 4,55 (1H, m), 6,49 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,37 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,80 (1H, s)
    • Beispiel 93 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-cyclopropylmethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(3-Cyclopropylmethoxyphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: 146-147ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,36 (2H, t), 0,65 (2H, m), 1,28 (1H, m), 3,31 (4H, t), 3,75 (4H, t), 3,80 (2H, d), 4,18 (3H, s), 6,50 (1H, s), 6,60 (2H, s), 7,19 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,37 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,79 (1H, s)
    • Beispiel 94 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxy-5-methylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 76%
  • Fp.: 115-116ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,30 (3H, s), 3,14 (4H, t), 3,75 (4H, t), 3,87 (3H, s), 4,18 (3H, s), 6,79 (2H, m), 6,84 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,82 (1H, s)
    • Beispiel 95 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxy-5-phenylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxy-5-phenylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: 122-123ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,38 (4H, t), 3,86 (4H, t), 3,97 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,05 (2H, m), 7,34-7,45 (6H, m), 7,50 (1H, t), 7,56 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,88 (1H, s)
    • Beispiel 96 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(5-methoxy-2-methylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1-(5-Methoxy-2-methylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 82%
  • Fp.: 128-130ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,30 (3H, s), 3,37 (4H, t), 3,84 (4H, t), 3,78 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,05 (2H, m), 7,13 (1H, d), 7,38 (3H, m), 7,62 (1H, d), 7,80 (1H, s), 8,88 (1H, s)
    • Beispiel 97 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(1-naphthyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)carbamat und 1 -(1-Naphthyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 68%
  • Fp.: 158-160ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,22 (4H, t), 3,86 (4H, t), 4,20 (3H, s), 7,13 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,43 (1H, t), 7,53 (3H, m), 7,62 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,84 (1H, s)
    • Beispiel 98 1-[N-(2-Methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmol) wurden in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und Natriumhydrid (6,0 mg, 0,25 mmol) wurde zugesetzt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. Iodmethan (35 mg, 0,25 mmol) wurde zu der obigen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert um das Dimethylformamid zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 88-89ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,93 (4H, t), 3,17 (3H, s), 3,34 (4H, t), 3,72 (6H, s), 4,15 (3H, t), 5,95 (2H, s), 5,98 (1H, s), 7,40 (1H, t), 7,61 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,84 (1H, d)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4; 436,2110, gefunden 436,2105
    • Beispiel 99 1-[N-Ethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und mit Natriumhydrid (6,0 mg, 0,25 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodethan (35 mg, 0,25 mmol) wurde zu der obigen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert um das Dimethylformamid zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 91%
  • Fp.: 118-120ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t), 2,89 (4H, t), 3,30 (4H, t), 3,63 (2H, m), 3,71 (6H, s), 4,13 (3H, s), 5,93 (2H, s), 5,98 (1H, s), 7,41 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,66 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,84 (1H, d)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4; 450,2227, gefunden 450,2206
    • Beispiel 100 1-[N-Isopropyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und Natriumhydrid (6,0 mg, 0,25 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. 2- Propyliodid (42 mg, 0,25 mmol) wurde zu der obigen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert um das Dimethylformamid zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereingt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 123-125ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (6H, d), 2,79 (4H, t), 3,29 (4H, t), 3,70 (6H, s), 4,08 (3H, s), 4,41 (1H, m), 5,90 (2H, s), 5,96 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,69 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, d)
    • Beispiel 101 1-[N-Cyclopropylmethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und mit Natriumhydrid (6,2 mg, 0,26 mmol) versetzt und die Lösung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Brommethylcyclopropan (22 mg, 0,26 mmol) wurde zu der obigen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert um das Dimethylformamid zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: 118-120ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,41 (2H, m), 0,85 (2H, m), 1,28 (1H, m), 2,88 (4H, t), 3,24 (4H, t), 3,42 (2H, d), 3,71 (6H, s), 4,13 (3H, s), 5,94 (3H, s), 7,44 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,78 (3H, m)
    • Beispiel 102 1-[N-Benzyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (114 mg, 0,27 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und mit Natriumhydrid (6,6 mg, 0,27 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Benzylbromid (46 mg, 0,27 mmol) wurde zu der obigen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert um das Dimethylformamid zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,92 (4H, t), 3,39 (4H, t), 3,72 (6H, s), 4,13 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,01 (3H, m), 7,21 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,33 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,57 (2H, m), 7,81 (2H, d)
    • Beispiel 103 1-[N-(2-Methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 98 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 92%
  • Fp.: 142-143ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,27 (6H, d), 2,90 (4H, t), 3,17 (3H, s), 3,34 (4H, t), 4,15 (3H, s), 6,41 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,40 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,84 (1H, d)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; 404,2212, gefunden 404,2225
    • Beispiel 104 1-[N-Ethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 99 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 89%
  • Fp.: 84-86ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t), 2,21 (6H, s), 2,87 (4H, t), 3,30 (4H, t), 3,64 (2H, q), 4,13 (3H, t), 6,40 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,40 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,66 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,84 (1H, d)
    • Beispiel 105 1-[N-Isopropyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 100 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 114-115ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (6H, d), 2,20 (6H, s), 2,77 (4H, t), 3,28 (4H, t), 4,08 (3H, s), 4,39 (1H, m), 6,37 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,41 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,69 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, d)
    • Beispiel 106 1-[N-Benzyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 102 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,24 (6H, s), 2,87 (4H, t), 3,31 (4H, t), 4,13 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,42 (3H, s), 7,49 (1H, t), 7,62 (2H, m), 7,72 (2H, m)
    • Beispiel 107 1-[N-(2-Methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3- isopropoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-isopropoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 98 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,28 (6H, d), 2,97 (4H, t), 3,18 (3H, s), 3,37 (4H, t), 4,14 (3H, s), 4,49 (1H, m), 6,41 (3H, m), 7,13 (1H, m), 7,40 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,66 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,84 (1H, d)
    • Beispiel 108 1-[N-Ethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-isopropoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-isopropoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 99 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t), 1,34 (6H, d), 2,89 (4H, t), 3,30 (4H, t), 3,63 (2H, m), 4,13 (3H, s), 4,55 (1H, m), 6,49 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,37 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,80 (1H, s)
    • Beispiel 109 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiocarbamat (56 mg, 0,5 mmol) und 1-(3,5- Dimethoxyphenyl) piperazin (111 mg, 0,5 mmoll) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (117 mg, 0,75 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die obige Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert um das Tetrahydrofuran zu entfernen und das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ether 5 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 76%
  • Fp.: 171-172ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,41 (4H, t), 3,81 (6H, s), 4,17 (3H, s), 4,21 (4H, t), 6,12 (1H, s), 6,20 (1H, d), 7,38 (1H, t), 7,54 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,96 (1H, s)
    • Beispiel 110 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 109 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 170-171ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,30 (6H, s), 3,38 (4H, t), 4,09 (3H, s), 4,17 (4H, t), 6,63 (3H, m), 7,38 (1H, t), 7,54 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,96 (1H, s)
    • Beispiel 111 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 109 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: 140-142ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,44 (4H, t), 4,20 (4H, t), 4,25 (3H, s), 6,33 (2H, m), 6,45 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,56 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,96 (1H, s)
    • Beispiel 112 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 109 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 62%
  • Fp.: 181-183ºC
  • &sub1;H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,44 (4H, t), 4,20 (4H, t), 4,26 (3H, s), 6,77 (1H, s), 6,88 (2H, t), 7,41 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,70 (2H, m), 8,01 (1H, t), 8,11 (1H, s), 8,93 (1H, s)
    • Beispiel 113 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3-methoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3-Methoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 109 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,17 (4H, t), 3,89 (3H, s), 4,17 (4H, t), 6,90 (4H, m), 7,34 (1H, t), 7,48 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,80 (1H, s)
    • Beispiel 114 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin: a) Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat:
  • 3-Amino-2-methylchinolin (4 g, 25 mmol) und Phenylchlorformiat (4,04 g, 25 mmol) wurden in Methylenchlorid aufgelöst und dann bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Die Mischlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert um Methylenchlorid zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,77 (3H, s), 7,30-7,53 (9H, m), 8,67 (1H, s)
    • b) 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat (140 mg, 0,5 mmol) und 1-(3,5- Dimethoxyphenyl)piperazin (112 mg, 0,5 mmol) wurden in Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (117 mg, 0,75 mmol) versetzt und dann wurde das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die obige Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert um Tetrahydrofuran zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 199-200ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,81 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,76 (4H, t), 3,80 (6H, s), 6,08 (1H, s), 6,12 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,71 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,59 (1H, s)
    • Beispiel 115 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 86%
  • Fp.: 230-232ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,31 (6H, s), 2,82 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,76 (4H, t), 6,60 (3H, s), 7,49 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,73 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,61 (1H, s)
    • Beispiel 116 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: 169-170ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,28 (6H, d), 2,84 (3H, s), 3,00 (4H, t), 3,76 (4H, t), 6,94 (2H, m), 7,11 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,72 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,64 (1H, s)
    • Beispiel 117 1-[(2-Methoxychinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: 238-240ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,81 (3H, t), 3,34 (4H, t), 3,77 (4H, t), 6,32 (1H, t), 6,39 (2H, d), 7,49 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,72 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,58 (1H, s)
    • Beispiel 118 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 65%
  • Fp.: 247-249ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,79 (3H, s), 3,33 (4H, t), 3,75 (4H, t), 6,78 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,72 (1H, d), 8,56 (1H, s)
    • Beispiel 119 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 83%
  • Fp.: 135-136ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,82 (3H, s), 3,18 (4H, t), 3,79 (4H, t), 3,91 (3H, s), 6,88 (1H, d), 6,97 (2H, s), 7,07 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,72 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,63 (1H, s)
    • Beispiel 120 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-fluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Fluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 201-203ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,84 (3H, s), 3,20 (4H, t), 3,80 (4H, t), 6,99 (2H, m), 7,07 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,71 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,62 (1H, s)
    • Beispiel 121 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-chlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Chlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 72%
  • Fp.: 180-181ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,83 (3H, s), 3,16 (4H, t), 3,80 (4H, t), 7,04 (3H, m), 7,40 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,71 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,62 (1H, s)
    • Beispiel 122 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 76%
  • Fp.: 165-166ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,45 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,11 (4H, t), 3,79 (4H, t), 7,05 (1H, m), 7,15 (3H, d), 7,49 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,69 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,62 (1H, s)
    • Beispiel 123 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxy-5-methylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 80%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,30 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,17 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,87 (3H, s), 6,77 (1H, s), 6,82 (2H, s), 7,73 (4H, m), 8,60 (1H, s)
    • Beispiel 124 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(1-napthyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)carbamat und 1-(1-Naphthyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 114 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 64%
  • Fp.: 220-222ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,83 (3H, s), 3,23 (4H, t), 3,80 (4H, t), 6,91 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,50 (3H, m), 7,61 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,64 (1H, s)
    • Beispiel 125 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin: a) Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiocarbamat:
  • 3-Amino-2-methylchinolin (4 g, 25 mmol) und Phenylchlorthionoformiat (4,32 g, 25 mmol) wurden in Methylenchlorid aufgelöst und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert um Methylenchlorid zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,77 (3H, s), 7,09-7,90 (9H, m), 9,14 (1H, s)
    • b) 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiocarbamat (147 mg, 0,5 mmol) und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin (112 mg, 0,5 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (117 mg, 0,75 mmol) versetzt und dann wurde das Gemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die obige Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert um Tetrahydrofuran zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 86%
  • Fp.: 211-212ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,81 (3H, s), 3,35 (4H, t), 3,79 (6H, s), 4,14 (4H, t), 6,07 (3H, s), 7,49 (2H, t), 7,68 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,07 (1H, d),
    • Beispiel 126 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • Fp.: 196-197ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,27 (6H, s), 2,81 (3H, s), 3,31 (4H, t), 4,11 (4H, t), 6,53 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,48 (2H, t), 7,67 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, d),
    • Beispiel 127 1-[(2-Methylchinolin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 74%
  • Fp.: 211-213ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,85 (3H, s), 3,43 (4H, t), 4,22 (4H, t), 6,33 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,64 (1H, d), 7,72 (1H, t), 8,16 (2H, m)
    • Beispiel 128 1-{[2-(Pyridin-2-yl)chinolin-4-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]carbamat (171 mg, 0,5 mmol) und 1-(3,5- Dimethoxyphenyl)piperazin (111 mg, 0,5 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (117 mg, 0,75 mmol) versetzt und dann wurde das Gemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die obige Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert um Tetrahydrofuran zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Ausbeute: 73%
  • Fp.: 97-98ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,34 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,90 (4H, t), 6,07 (1H, s), 6,12 (2H, s), 7,43 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,68 (1H, t), 7,93 (1H, t), 8,26 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,98 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3; 517,2113, gefunden 517,3244
    • Beispiel 129 1-{[2-(Pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]carbamat (171 mg, 0,5 mmol) und 1-(3,5- Dimethoxyphenyl)piperazin (111 mg, 0,5 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (117 mg, 0,75 mmol) versetzt und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die obige Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert um Tetrahydrofuran zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 67%
  • Fp.: 95-96ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,36 (4H, t), 3,87 (6H, s), 3,90 (4H, t), 6,08 (1H, s), 6,12 (2H, s), 7,50 (1H, t), 7,71 (1H, t), 7,93 (1H, t), 8,25 (1K, d), 8,53 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,73 (1H, d), 9,35 (1H, s)
    • Beispiel 130 1-{[2-(Thien-2-yl)chinolin-4-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[2-(thien-2-yl)chinolin-4-yl]carbamat (173 mg, 0,5 mmol) und 1-(2,3- Dimethoxyphenyl)piperazin (111 mg, 0,5 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (117 mg, 0,75 mmol) versetzt. Das entstehende Gemisch wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert um Tetrahydrofuran zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 61%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,37 (4H, t), 3,59 (6H, s), 3,97 (4H, t), 7,01 (3H, m), 7,49 (1H, t), 7,69 (1H, t), 7,93 (1H, t), 8,20 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,71 (1H, d), 9,35 (1H, s)
    • Beispiel 131 1-{[2-(Pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethylyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]carbamat (171 mg, 0,5 mmol) und 1-(3,5- Dimethylphenyl)piperazin (95 mg, 0,5 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit DBU (117 mg, 0,75 mmol) versetzt. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert um Tetrahydrofuran zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 64%
  • Fp.: 211-213ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,31 (6H, s), 3,32 (4H, t), 3,85 (4H, t), 6,61 (3H, s), 7,47 (1H, t), 7,55 (1H, t), 7,72 (1H, t), 7,86 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,72 (1H, d), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 132 1-[N-(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin (100 mg, 0,25 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und dazu wurde Natriumhydrid (6,0 mg, 0,25 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 15 min gerührt und dazu wurde Iodmethan (35 mg, 0,25 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert um Dimethylformamid zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,17 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,92 (4H, t), 3,04 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,96 (3H, s), 6,00 (3H, m), 7,08 (1H, s)
    • Beispiel 133 1-[N-Ethyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin (100 mg, 0,25 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und dazu wurde Natriumhydrid (6,0 mg, 0,25 mmol) gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur während 15 min. und dann wurde Iodethan (39,2 mg, 0,25 mmol) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert um Dimethylformamid zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 86%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,08 (3H, t), 2,04 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,90 (4H, t), 3,26 (4H, t), 3,52 (2H, q), 3,74 (6H, s), 5,99 (3H, m), 7,06 (1H, s)
    • Beispiel 134 1-[N-Isopropyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin (100 mg, 0,25 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und dazu wurde Natriumhydrid (6,0 mg, 0,25 mmol) gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 15 min. und dann wurde 2-Iodpropan (42 mg, 0,25 mmol) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert um Dimethylformamid zu entfernen, durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13 (6H, d), 2,19 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2, 82 (4H, t), 3,26 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,27 (1H, m), 6,06 (1H, s), 6,10 (2H, d), 7,07 (1H, s), 8,14 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4; 442,2580, gefunden 442,2538
    • Beispiel 135 1-[N-(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 97%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,15 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,89 (4H, t), 3,04 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,46 (3H, m), 7,08 (1H, s)
    • Beispiel 136 1-[N-(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: 131-132ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,16 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,80 (4H, t), 3,05 (3H, s), 3,35 (4H, t), 3,82 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,83 (4H, m), 7,08 (1H, s)
    • Beispiel 137 1-[N-Ethyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 112-113ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,08 (3H, t), 2,16 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,77 (4H, t), 3,31 (4H, t), 3,58 (2H, q), 3,81 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,88 (4H, m), 7,06 (1H, s)
    • Beispiel 138 1-[N-Benzyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin (100 mg, 0,27 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und dazu wurde Natriumhydrid (6,5 mg, 0,27 mmol) zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 1 h, und nacheinander wurde Benzylbromid (46,2 mg, 0,27 mmol) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,08 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,85 (4H, t), 3,32 (4H, t), 3,81 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,76 (2H, s), 6,96 (4H, m), 7,41 (5H, m)
    • Beispiel 139 1-[N-Cyclopropylmethyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2- methoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin (100 mg, 0,26 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und mit Natriumhydrid (6,2 mg, 0,26 mmol) versetzt. Danach wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt und allmählich Brommethylcyclopropan (21,8 mg, 0,26 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,34 (2H, m), 0,49 (2H, m), 1,35 (1H, m), 2,85 (4H, t), 3,28 (4H, t), 3,40 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,97 (4H, m), 7,11 (1H, s)
    • Beispiel 140 1-[N-(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(5-methoxyp-2- methylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(5-methoxy-2-methylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 74%
  • Fp.: 91-93ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,67 (4H, t), 3,05 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,75 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,48 (3H, m), 7,10 (1H, s)
    • Beispiel 141 1-[N-Ethyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(5-methoxy-2- methylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(5-methoxy-2-methylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,09 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,60 (4H, t), 3,27 (4H, t), 3,59 (2H, q), 3,75 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,45 (3H, m), 7,08 (1H, s)
    • Beispiel 142 1-[N-Benzyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(5-methoxy-2- methylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(5-methoxy-2-methylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 138 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 97%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t), 2,08 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,60 (4H, t), 3,32 (4H, t), 3,74 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,44 (4H, m), 6,96 (5H, m), 7,12 (1H, s)
    • Beispiel 143 1-[N-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 78-79ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t), 2,41 (3H, s), 2,52 (2H, q), 2,91 (4H, t), 3,02 (3H, s), 3,28 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,98 (3H, s), 5,98 (3H, m), 7,11 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; 428,2423, gefunden 428,2434
    • Beispiel 144 1-[N-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylyphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 86-87ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t), 2,23 (6H, s), 2,45 (3H, s), 2,58 (2H, q), 2,87 (4H, t), 3,05 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,46 (3H, m), 7,11 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2; 396,2525, gefunden 396,2575
    • Beispiel 145 1-[N-Ethyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylyphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 86%
  • Fp.: 84-85ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13 (6H, m), 2,23 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,58 (2H, q), 2,85 (4H, t), 3,26 (4H, t), 3,46 (2H, q), 3,96 (3H, s), 6,45 (3H, m), 7,08 (1H, s)
    • Beispiel 146 1-[N-(2-Methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,01 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,78 (2H, t), 3,78 (6H, s), 3,86 (4H, t), 3,99 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,22 (4H, t), 6,01 (3H, m), 7,02 (1H, s)
    • Beispiel 147 1-[N-(6-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(6-Ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, t), 2,21 (3H, s), 2,45 (2H, q), 3,21 (4H, t), 3,40 (3H, s), 3,67 (4H, t), 3,77 (6H, s), 4,01 (3H, s), 6,07 (3H, m), 6,96 (1H, s), 8,07 (1H, s)
    • Beispiel 148 1-[N-(2-Methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 86%
  • Fp.: 106-107ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, t), 1,73 (2H, q), 2,18 (3H, s), 2,63 (2H, t), 2,92 (4H, t), 3,05 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,96 (3H, s), 6,00 (3H, m), 7,11 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4; 442,2580, gefunden 442,2543
    • Beispiel 149 1-[N-(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,50 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,97 (4H, t), 3,09 (3H, s), 3,33 (4H, t), 3,75 (6H, s), 4,06 (3H, s), 6,03 (3H, m), 7,72 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5; 442,2216, 442,2229
    • Beispiel 150 1-[N-Ethyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,09 (3H, t), 2,49 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,00 (4H, t), 3,32 (4H, t), 3,77 (6H, s), 4,01 (3H, s), 4,09 (2H, q), 5,98 (3H, m), 7,76 (1H, s)
    • Beispiel 151 1-[N-(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,24 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,93 (4H, t), 3,09 (3H, s), 3,28 (4H, t), 4,06 (311, s), 6,46 (3H, m), 7,73 (1H, s)
    • Beispiel 152 1-{N-[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]-N-methylaminocarbonyl}- 4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[N-(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (0,47 mmol) wurde in wasserfreiem Ethanol (15 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (17,3 mg) versetzt. Dann wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert um das Ethanol zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 2 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 97%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, d), 2,44 (3H, s), 2,93 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,98 (3H, s), 5,03 (1H, q), 6,02 (3H, m), 7,50 (1H, s)
    • Beispiel 153 1-{N-Ethyl-N-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4- (3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[N-Ethyl-N-(5-cetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 152 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 96%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,09 (3H, t), 1,41 (3H, d), 2,44 (3H, s), 2,91 (4H, t), 3,27 (4H, t), 3,54 (1H, q), 3,74 (6H, s), 3,96 (3H, s), 5,03 (1H, q), 6,02 (3H, m), 8,46 (1H, s)
    • Beispiel 154 1-{N-[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]-N-methylaminocarbonyl}- 4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[N-Methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 152 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 97%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (3H, d), 2,24 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,91 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,26 (4H, t), 3,99 (3H, s), 5,03 (1H, q), 6,49 (3H, m), 7,50 (1H, s)
    • Beispiel 155 1-{N-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]-N-methylaminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[N-Methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (221 mg, 0,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und mit Methylmagnesiumbromid (0,50 ml, 1,50 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 h lang unter vermindertem Druck konzentriert um das gebrauchte Lösungsmittel zu entfernen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, zur Trockene filtriert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,59 (6H, s), 2,66 (3H, s), 2,93 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,47 (6H, s), 3,99 (3H, s), 6,03 (3H, m), 7,45 (1H, s)
    • Beispiel 156 1-{N-[5-(1-Hydroxy-1-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]-N-methylaminocarbonyl}-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[N-Methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin (213 mg, 0,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und mit Methylmagnesiumbromid (0,50 ml, 1,50 mmol) langsam versetzt. Dann wurde 15 h lang am Rückfluss gekocht. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert um das gebrauchte Lösungsmittel zu entfernen, mit Ethylacetat extrahiert, zur Trockene filtriert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp; : Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,79 (3H, t), 1,58 (3H, s), 1,85 (2H, q), 2,61 (3H, s), 2,99 (4H, t), 3,07 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,76 (6H, s), 6,12 (3H, m), 7,47 (1H, s)
    • Beispiel 157 1-{N-[2-Methoxy-5-(1-methoxyethyl)-6-methylpyridin-3-yl]-N-methylaminocarbonyl}- 4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-{N-[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 95%
  • Fp.: 117-119ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 (3H, t), 2,43 (3H, s), 2,94 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,99 (3H, s), 4,44 (1H, q), 6,02 (3H, m), 7,37 (1H, s)
    • Beispiel 158 1-[N-(2-Methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,46 (3H, s), 2,93 (4H, t), 3,07 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,73 (6H, s), 3,99 (3H, s), 5,25 (1H, d), 5,48 (1H, d), 6,01 (3H, m), 6,78 (1H, s), 7,43 (1H, s)
    • Beispiel 159 1-[N-(2-Methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,24 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,90 (4H, t), 3,04 (3H, s), 3,27 (4H, t), 3,99 (3H, s), 5,23 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,05 (3H, m), 6,77 (1H, s), 7,40 (1H, s)
    • Beispiel 160 1-[N-Ethyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(2-Methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,09 (3H, t), 2,43 (3H, s), 2,94 (4H, t), 3,28 (4H, t), 3,77 (6H, s), 4,01 (3H, s), 4,11 (2H, q), 5,25 (1H, d), 5,49 (1H, d), 5,98 (3H, m), 6,77 (1H, s), 7,44 (1H, s)
    • Beispiel 161 1-[N-(5-Isopropenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Isopropenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,98 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,92 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,99 (3H, s), 4,84 (1H, s), 5,30 (1H, s), 6,01 (3H, m), 7,10 (1H, s)
    • Beispiel 162 1-[N-(5-Isopropenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5- dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Isopropenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 91%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,98 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,90 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,28 (4H, t), 4,00 (3H, s), 4,84 (1H, s), 5,19 (1H, s), 6,46 (3H, m), 7,10 (1H, s)
    • Beispiel 163 Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetat:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (200 mg, 0,5 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und mit Natriurnhydrid (18,5 mg, 0,5 mmol) versetzt. Dann wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt und es wurde Ethylbromacetat (83,5 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert um das gebrauchte Lösungsmittel zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (3H, t), 2,51 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,04 (4H, t), 3,43 (4H, t), 3,75 (6H, s), 4,05 (3H, s), 4,15 (2H, ci), 4,19 (2H, s), 6,08 (3H, s), 7,96 (1H, s)
    • Beispiel 164 Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetat:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 163 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 80%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t), 2,56 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,00 (4H, t), 3,29 (4H, t), 3,78 (6H, s), 4,06 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,99 (3H, m), 7,98 (1H, s)
    • Beispiel 165 2-({[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)essigsäure:
  • Ethyl-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin]carbonyl}-(5-acetyl-2-methoxy-6-methyl- pyridin-3-yl)amino)acetat (200 mg, 0,38 mmol) wurde in Mischlösungsmittel Dioxan : destilliertes Wasser = 4 : 1 (15 ml) aufgelöst und mit Lithiumhydroxidhydrat (48,1 mg, 1,14 mmol) versetzt. Dann wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit 1 N HCl sauer gemacht, mit Ethylacetat extrahiert, zur Trockene filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: 135-137ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,52 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,11 (4H, t), 3,49 (4H, t), 3,74 (6H, s), 4,05 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,15 (3H, m), 7,83 (1H, s)
    • Beispiel 166 Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetat:
  • Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 152 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 97%
  • Fp.: 125-127ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (3H, t), 1,42 (3H, d), 2,44 (3H, s), 3,04 (4H, t), 3,31 (4H, t), 3,75 (6H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, q), 4,19 (2H, s), 6,15 (3H, m), 7,69 (1H, s)
    • Beispiel 167 Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetat:
  • Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 164 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (3H, d), 2,44 (3H, s), 2,98 (4H, t), 3,36 (4H, t), 3,74 (6H, s), 3,98 (3H, s), 4,40 (2H, s), 5,00 (1H, q), 6,08 (3H, m), 7,69 (1H, s)
    • Beispiel 168 Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy- 6-methylpyridin-3-yl]amino)acetat:
  • Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazino]carbonyl)-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 152 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: 68-70ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13 (3H, t), 1,47 (3H, d), 2,33 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,95 (4H, t), 3,30 (4H, t), 3,98 (3H, s), 4,10 (2H, q), 5,01 (1H, q), 6,46 (3H, m), 7,71 (1H, s)
    • Beispiel 169 2-({[4-(3,5-Dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6- methylpyridin-3-yl]amino)essigsäure:
  • Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy- 6-methylpyridin-3-yl]amino)acetat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 165 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: 114-116ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (3H, d), 2,23 (6H, s), 2,40 (3H, s), 2,91 (4H, t), 3,21 (4H, t), 3,98 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,90 (1H, q), 6,50 (3H, m), 6,51 (1H, s)
    • Beispiel 170 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-phenylpiperazin a) 3,4-Dimethylanisol:
  • Zu 3,4-Dimethylphenol (19,3 g, 0,16 mol) wurden Methanol (150 ml) und KOH (9,65 g, 0,25 mol) gegeben und dann während 2 h am Rückfluss erhitzt. Methyliodid (36,5 g, 0,25 mol) wurde hinzugefügt und es wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde Wasser (150 ml) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 81%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,71 (2H, m), 6,97 (1H, s)
    • b) 4,5-Dimethyl-2-nitroanisol:
  • Trifluoressigsäure (250 ml) wurde zu 3,4-Dimethylanisol (17,1 g, 0,13 mol) gegeben. Danach wurde nacheinander Natriumnitrat (16,6 g, 0,24 mol) im Wasserbad langsam hinzugegeben und es wurde 14 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Trifluoressigsäure und der Zugabe von Wasser wurde das resultierende Gemisch mit Ether extrahiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 55%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,70 (1H, s)
    • c) 4,5-Dimethyl-2-methoxyanilin:
  • Tetrahydrofuran (100 ml) und Ethanol (40 ml) wurden zu 4,5-Dimethyl-2-nitroanisol (7,80 g, 0,043 mol) gegeben. Dann wurde langsam 10% Pd/Aktivkohle (0,57 g) hinzugegeben und es wurde 5 h lang hydriert. Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie oben vervollständigt und das resultierende Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 82%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,68 (1H, s)
    • d) Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat:
  • Zu 4,5-Dimethyl-2-methoxyanilin (4,50 g, 0,03 mol) wurde Methylenchlorid (100 ml) hinzugegeben und es wurde langsam Phenylchlorformiat (4,80 g, 0,03 mol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 h lang gerührt und mit Wasser (150 ml) versetzt. Es wurde mit Methylenchlorid extrahiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 98%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,20 (5H, m), 7,90 (1H, s)
    • e) 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-phenylpiperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat (5,422 g, 0,02 mol) und 1-Phenylpiperazin (3,44 g, 0,02 mol) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst. Nach der Zugabe von DBU (3,04 g,0,02 mol) wurde die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 143-144ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,25 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,85 (3H, s), 6,64 (1H, s), 6,94 (3H, m), 6,99 (1H, s), 7,29 (1H, t), 7,91 (1H, s)
    • Beispiel 171 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 119-120ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,27 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,85 (3H, s), 6,17 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,90 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4; 399,2158, gefunden 399,2168
    • Beispiel 172 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: 177-178ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,29 (6H, s), 3,23 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,85 (3H, s), 6,58 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,92 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; 367,2259, gefunden 367,2290
    • Beispiel 173 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 95%
  • Fp.: 140-142ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,95 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,85 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,01 (3H, m), 7,93 (1H, s)
    • Beispiel 174 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2,3,5,6-Tetramethylphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (9H, s), 2,21 (9H, s), 3,17 (4H, t), 3,63 (4H, t), 3,84 (3H, s), 6,64 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,95 (1H, s)
    • Beispiel 175 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(13,5-difluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: 102-103ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,85 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,97 (3H, m), 7,89 (1H, s)
    • Beispiel 176 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2-chlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2-Chlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: 176-177ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,10 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,69 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,85 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,02 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,92 (1H, s)
    • Beispiel 177 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3-chlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(3-Chlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 75-76ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,27 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,85 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,90 (3H, m), 7,21 (1H, t), 7,90 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub2;Cl&sub1; 373,1557, gefunden 373,1590
    • Beispiel 178 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2-hydroxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2-Hydroxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 197-199ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,98 (4H, t), 3,72 (4H, t), 3,84 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,89 (1H, t), 7,00 (2H, m), 7,13 (2H, m), 7,89 (1H, s)
    • Beispiel 179 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: 177-178ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,19 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,24 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,85 (3H, s), 6,41 (3H, m), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,13 (1H, t), 7,88 (1H, s)
    • Beispiel 180 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3-thiophenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(3-Thiophenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 108-110ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,26 (4H, t), 3,65 (4H, t), 3,84 (3H, s), 6,64 (1H, s), 6,97 (4H, m), 7,05 (1H, s), 7,89 (1H, s)
    • Beispiel 181 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2-acetoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2-Acetoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 129-131ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,05 (4H, t), 3,63 (4H, t), 3,85 (3H, s), 6,64 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,04 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,90 (1H, s)
    • Beispiel 182 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3-acetoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(3-Acetoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 154-156ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,27 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,85 (3H, s), 6,64 (1H, s), 6,66 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,90 (1H, s)
    • Beispiel 183 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: 144-145ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,95 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,65 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,59 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,93 (1H, s)
    • Beispiel 184 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(5-methoxy-2-methylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(5-Methoxy-2-methylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: 140-141ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,95 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,65 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,59 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,93 (1H, s)
    • Beispiel 185 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxy-5-methylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2-Methoxy-5-methylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 80%
  • Fp.: 107-108ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,10 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,69 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,79 (2H, m), 7,01 (1H, s), 9,94 (1H, s)
    • Beispiel 186 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxy-5-phenylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2-Methoxy-5-phenylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 91%
  • Fp.: 139-140ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,20 (4H, t), 3,74 (4H, t), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,02 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, t), 7,55 (2H, d), 7,93 (1H, s)
    • Beispiel 187 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(2-isopropenylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(2-Isopropenylphenyl)piperazin würden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 80%
  • Fp.: 134-135ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (6H, s), 3,10 (4H, t), 3,64 (4H, t), 3,85 (3H, s), 5,08 (1H, s), 5,14 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,05 (3H, m), 7,70 (1H, m), 7,92 (1H, s)
    • Beispiel 188 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(1-naphthyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(1-Naphthyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: 160-162ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,31 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,04 (4H, t), 6,39 (2H, m), 6,69 (1H, s), 7,13 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,46 (1H, s)
    • Beispiel 189 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(1-anthranyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)carbamat und 1-(1-Anthranyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: 74-750C
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,24 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,86 (3H, s), 6,70 (1H, s), 7,05 (3H, m), 7,45 (5H, m), 8,00 (2H, m),
    • Beispiel 190 1-[N-(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und langsam mit Natriumhydrid (12 mg, 0,5 mmol) versetzt. Dann wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur während 15 min gerührt und es wurde dann Iodmethan (71 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Danach wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das resultierende Gemisch wurde bei vermindertem Druck zur Entfernung des gebrauchten Lösungsmittels konzentriert, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: 86-88ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,92 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,31 (4H, t), 3,75 (6H, s), 3,83 (3H, s), 6,00 (3H, m), 6,71 (1H, s), 6,83 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4; 413,2314, gefunden 413,2293
    • Beispiel 191 1-[N-(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 190 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: 137-138ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,15 (3H, s), 2,24 (9H, s), 2,88 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,83 (3H, s), 6,45 (3H, m), 6,71 (1H, s), 6,83 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; 381,2416, gefunden 381,2436
    • Beispiel 192 1-[N-(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)- piperazin:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 190 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 98-100ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,92 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,83 (3H, s), 6,23 (3H, m), 6,72 (1H, s), 6,83 (1H, s)
    • Beispiel 193 1-[N-Ethyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und langsam mit Natriumhydrid (12 mg, 0,5 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Iodethan (78 mg, 0,5 mmol) wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert um das gebrauchte Lösungsmittel zu entfernen, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,09 (3H, t), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,75 (4H, t), 3,28 (4H, t), 3,52 (2H, q), 3,75 (6H, s), 3,81 (3H, s), 5,98 (3H, m), 6,70 (1H, s), 6,80 (1H, s)
    • Beispiel 194 1-[N-(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 193 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 80-82ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,21 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,23 (9H, s), 2,90 (4H, t), 3,25 (4H, t), 3,59 (2H, q), 3,81 (3H, s), 6,45 (3H, m), 6,69 (1H, s), 6,81 (1H, s)
    • Beispiel 195 1-[N-(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)- piperazin:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 193 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute:. 87%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,09 (3H, t), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,90 (4H, t), 3,27 (4H, t), 3,52 (2H, q), 3,81 (3H, s), 6,24 (3H, m), 6,70 (1H, s), 6,81 (1H, s)
    • Beispiel 196 1-[N-Isopropyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin (0,2 g, 0,52 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und dann langsam mit Natriumhydrid (12,48 mg, 0,52 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 2-Iodpropan (87, 88 mg, 0,52 mmol) wurde das resultierende Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des gebrauchten Lösungsmittels konzentriert, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,10 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,86 (4H, t), 3,26 (4H, t), 3,77 (3H, s), 4,25 (1H, m), 6,17 (3H, m), 6,68 (1H, s), 6,82 (1H, s)
    • Beispiel 197 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin: (a) Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat:
  • Zu 3,4-Dimethyl-2-methoxyanilin (4,50 g, 0,03 mol) wurde Methylenchlorid (100 ml) hinzugegeben und dann wurde Phenylchlorthionoformiat (5,16 g, 0,03 mol) langsam zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser (150 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,80 (1H, s), 6,93 (5H, m), 7,31 (1H, s)
    • (b) 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat (0,2 g, 0,7 mmol) und 1-(3,5- Dimethoxyphenyl)piperazin (0,16 g, 0,7 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und mit DBU (0,11 g, 0,7 mmol) versetzt. Danach wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Produkt wurde konzentriert und mit Chromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 128-129ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,32 (6H, s), 3,37 (4H, t), 3,83 (3H, s), 4,08 (4H, t), 6,69 (3H, m), 7,39 (1H, m), 7,47 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S&sub1; 415,1929, gefunden 415,1912
    • Beispiel 198 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: 164-165ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,32 (6H, s), 3,37 (4H, t), 3,83 (3H, s); 4,08 (4H, t), 6,69 (3H, m), 7,39 (1H, m), 7,47 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub1;S&sub1; 383,2031, gefunden 383,2086
    • Beispiel 199 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(2,3-Dimethylphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: 151-152ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,29 (6H, s), 3,03 (4H, t), 3,83 (3H, s), 4,10 (4H, t), 6,69 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,11 (1H, t),
    • Beispiel 200 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: 167-168ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,39 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,14 (4H, t), 6,70 (1H, s), 6,80 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, s)
    • Beispiel 201 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 188-189ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,35 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,04 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,70 (2H, m), 6,83 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,48 (1H, s)
  • Masse (EI) m/z: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub2;Cl&sub1; 423,0938, gefunden 423,0956
    • Beispiel 202 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(2-fluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(2-Fluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 139-140ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,40 (4H, t), 3,83 (3H, s), 4,25 (4H, t), 6,70 (1H, s), 7,13 (3H, m), 7,37 (2H, m),
    • Beispiel 203 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(2-chlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(2-Chlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 115-116ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,18 (4H, t), 3,83 (3H, s), 4,09 (4H, t), 6,69 (1H, s), 7,05 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,41 (2H, m)
    • Beispiel 204 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(2-Methoxyphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,06 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,69 (1H, s), 6,94 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,40 (1H, s)
    • Beispiel 205 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(2- methylthiophenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 136-137ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,33 (4H, t), 3,82 (3H, s), 4,39 (4H, t), 6,74 (1H, s), 7,16 (3H, m), 7,47 (2H, m),
    • Beispiel 206 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3-hydroxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(3-Hydroxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: Zersetzt (200ºC)
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,31 (4H, t), 3,82 (3H, s), 4,03 (3H, t), 6,37 (2H, m), 6,47 (1H, d), 6,69 (1H, s), 7,13 (1H, t), 7,45 (1H, s)
    • Beispiel 207 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(2-phenoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(2-Phenoxyphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 86%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,19 (4H, t), 3,80 (3H, s), 3,85 (4H, t), 6,66 (1H, s), 6,91 (2H, m), 6,98 (1H, m), 7,05 (3H, m), 7,13 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,36 (1H, s)
    • Beispiel 208 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(2-isopropenylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(2-Isopropenylphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 75%
  • Fp.: 157-158ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,19 (4H, t), 3,82 (3H, s), 4,05 (4H, t), 5,07 (1H, s), 5,16 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,11 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,45 (1H, s)
    • Beispiel 209 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(2-methoxy-5-methylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(2-Methoxy-5-methylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,13 (4H, t), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,05 (4H, t), 6,69 (1H, s),6,83 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,40 (1H, s)
    • Beispiel 210 1-[(4, 5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(1-naphthyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyphenyl)thiocarbamat und 1-(1-Naphthyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 139-140ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,21 (4H, t), 3,84 (3H, s), 4,09 (4H, t), 6, 70 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,48 (514, m), 7,85 (1H, m), 8,22 (1H, d),
    • Beispiel 211 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 91%
  • Fp.: 103-105ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,54 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,27 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,94 (3H, s), 6,13 (3H, m), 6,70 (1H, s), 7,05 (1H, s), 8,72 (1H, s)
    • Beispiel 212 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 88%
  • Fp.: 140-142ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,30 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,26 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,61 (3H, m), 6,70 (1H, s), 7,06 (1H, s), 8,72 (1H, s)
    • Beispiel 213 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)carbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 170 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: 170-172ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,54 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,32 (4H, t), 3,74 (4H, t), 3,94 (3H, s), 6,69 (1H, s), 6,86 (3H, m), 7,04 (1H, s), 8,69 (1H, s)
    • Beispiel 214 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin (0,2 g, 0,47 mmol) wurde in wasserfreiem Ethanol (15 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (17 mg) versetzt und dann wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck zur Entfernung des Ethanols konzentriert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 96%
  • Fp.: 152-154ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,41 (3H, d), 2,32 (3H, s), 3,27 (4H, t), 3,71 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,87 (3H, s), 5,04 (1H, q), 6,10 (3H, m), 6,63 (1H, s), 7,01 (1H, s), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 215 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 214 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 96%
  • Fp.: 140-142ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,48 (3H, d), 2,33 (3H, s), 3,26 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,87 (3H, s), 5,06 (1H, q), 6,61 (3H, m), 6,64 (1H, s), 7,01 (1H, s), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 216 1-[(2-Methoxy-4-methyl-5-vinylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (0,2 g, 0,47 mmol) wurde in Chloroform (15 ml) aufgelöst und mit Pyridinium-ptoluolsulfonat (0,12 g, 0,4 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde am Rückfluss während 16 Stunden gekocht und unter vermindertem Druck zur Entfernung von Chloroform konzentriert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurden.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 163-165ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,31 (3H, s), 3,23 (4H, t), 3,58 (4H, t), 3,77 (6H, s), 3,87 (3H, s), 5,20 (1H, d), 5,62 (1H, d), 6,59 (3H, m), 6,63 (1H, s), 6,88 (1H, t), 6,99 (1H, s), 8,32 (1H, s)
    • Beispiel 217 1-[(2-Methoxy-4-methyl-5-vinylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]aminocarbonyl}-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 216 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 82%
  • Fp.: 201-203ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,29 (6H, s), 2,34 (3H, s), 3,24 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,87 (3H, s), 5,22 (1H, d), 5,66 (1H, d), 6,59 (3H, m), 6,63 (1H, s), 6,86 (1H, t), 7,02 (1H, s), 8,32 (1H, s)
    • Beispiel 218 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 82%
  • Fp.: 163-165ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,16 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,35 (4H, t), 3,91 (6H, s), 4,03 (3H, s), 4,13 (4H, t), 6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 8,62 (1H, s)
    • Beispiel 219 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 180-182ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,29 (6H, s), 2,57 (6H, s), 3,32 (4H, t), 3,92 (3H, s), 4,12 (4H, t), 6,56 (3H, m), 6,72 (1H, s), 7,39 (1H, s), 8,63 (1H, s)
    • Beispiel 220 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)- piperazin:
  • Phenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 197 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 201-203ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,20 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,46 (4H, t), 3,92 (3H, s), 4,25 (4H, t), 6,64 (1H, s), 6,88 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,57 (1H, s)
    • Beispiel 221 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]aminothiocarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 214 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 94%
  • Fp.: 146-148ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,44 (3H, d), 2,32 (3H, s), 3,35 (4H, t), 3,78 (6H, s), 3,84 (3H, s), 4,11 (4H, t), 5,06 (1H, q), 6,13 (3H, m), 6,66 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,77 (1H, s)
    • Beispiel 222 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]aminothiocarbonyl}-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 214 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 150-152ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,44 (3H, d), 2,29 (6H, s), 2,32 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,84 (3H, s), 4,07 (4H, t), 5,06 (1H, q), 6,61 (3H, m), 6,66 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,79 (1H, s)
    • Beispiel 223 1-{[5-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]aminothiocarbonyl}-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin:
  • 1-[(5-Acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)- piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 214 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: 166-168ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,45 (3H, d), 2,33 (3H, s), 3,35 (4H, t), 3,84 (3H, s), 4,03 (4H, t), 5,07 (1H, q), 6,68 (3H, m), 6,83 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,82 (1H, s)
    • Beispiel 224 Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}-2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetat:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und mit Natriumhydrid (18,5 mg, 0,5 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ethylbromacetat (83,5 mg, 0,5 mmol) hinzugefügt und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert um das gebrauchte Lösungsmittel zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,36 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,91 (4H, t), 3,22 (4H, t), 3,82 (6H, s), 4,12 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,98 (3H, m), 6,69 (1H, s), 7,03 (1H, s)
    • Beispiel 225 Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}-2-methoxy-4,5-dimethylanilin)- acetat:
  • 1-[(4,5-Dimethyl-2-methoxyphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 224 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,26 (3H, t), 1,56 (6H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,32 (4H, t), 3,52 (4H, t), 3,82 (3H, s), 4,15 (2H, q), 4,18 (2H, s), 6,70 (3H, m), 6,94 (1H, s), 7,46 (1H, s)
    • Beispiel 226 2-({[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazino]carbonyl}-2-methoxy-4,5-dimethylanilin)- essigsäure:
  • Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazino)carbonyl}-2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetat (200 mg, 0,41 mmol) wurde in Dioxan : destilliertes Wasser (4 : 1, 15 ml) aufgelöst und mit Lithiumhydroxidmonohydrat (50,7 mg, 1,23 mmol) versetzt. Dann wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, mit 1 N Salzsäure sauer gemacht, mit Ethylacetat extrahiert, zur Trockene filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert um das gebrauchte Lösungsmittel zu entfernen und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 80%
  • Fp.: 188-189ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,14 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,93 (4H, t), 3,35 (4H, t), 3,75 (6H, s), 3,87 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,96 (3H, m), 6,71 (1H, s), 7,71 (1H, s)
    • Beispiel 227 2-({[4-(3,5-Dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}-2-methoxy-4,5-dimethylanilino)essigsäure:
  • Ethyl-2-({[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazino]carbonyl}-2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 226 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 78%
  • Fp.: 170-171ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,13 (3H, s), 2,24 (9H, s), 2,91 (4H, t), 3,35 (4H, t), 3,83 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,45 (3H, m), 6,70 (2H, s), 6,80 (1H, s)
    • Beispiel 228 1-[(2-Hydroxy-4,5-dimethylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin: (a) 4,5-Dimethyl-2-nitrophenol:
  • Zu 3,4-Dimethylphenol (12,1 g, 0,1 mol) wurde Trifluoressigsäure (250 ml) hinzugegeben und in einem Wasserbad wurde Natriumnitrit (12,4 g, 0,18 mol) langsam zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert um die Trifluoressigsäure zu entfernen. Danach wurde Wasser (150 ml) hinzugegeben und es wurde mit Ether extrahiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 80%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 6,93 (1H, s), 7,84 (1H, s)
    • (b) 4,5-Dimethyl-2-hydroxyanilin:
  • Zu 4,5-Dimethyl-2-nitrophenol(11,7 g, 0,07 mol) wurden Tetrahydrofuran (100 ml) und Ethanol (40 ml) gegeben und es wurden langsam 10% Palladium/Aktivkohle (0,57 g) hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 5 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf die gleiche Art und Weise wie oben chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 77%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,11 (6H, s), 6,56 (2H, s),
    • (c) Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-hydroxyphenyl)carbamat:
  • Zu 4,5-Dimethyl-2-hydroxyanilin (6,80 g, 0,05 mol) wurde Methylenchlorid (100 ml) gegeben und dann wurde langsam Phenylchlorformiat (8,0 g, 0,05 mol) zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren wurde Wasser (150 ml) zugegeben, mit Methylenchlorid extrahiert und die Säulenchromatographie lieferte die Titelverbindung.
  • Ausbeute: 92%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,17 (6H, s), 6,74 (1H, s), 7,15 (5H, m), 7,31 (1H, s)
    • (d) Phenyl-N-[2-(t-butyldimethylsilyloxy)-4,5-dimethylphenyl]carbamat:
  • Zu einem Gemisch von Phenyl-N-(4,5-dimethyl-2-hydroxyphenyl)carbamat (7,72 g, 0,03 mol) und Imidazol (2,2 g, 33 mol) wurde Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Unter Rühren wurde t-Butyldimethylsilylchlorid (S. 0 g, 33 mmol) zugesetzt. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang gerührt und mit Wasser (150 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 83%
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,27 (6H, s), 0,98 (9H, s), 2,17 (6H, s), 7,12 (5H, m), 7,30 (2H, s),
    • (e) 1-[(2-Hydroxy-4,5-dimethylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[2-(t-butyldimethylsilyloxy)-4,5-dimethylphenyl]carbamat (0,17 g, 0,5 mmol) und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin (0,13 g, 0,6 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und unter Rühren mit DBU (0,09 g, 0,6 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, konzentriert und chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 145-146ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,26 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,79 (6H, s), 6,07 (3H, m), 6,40 (3H, m), 6,67 (1H, s), 6,82 (1H, s), 8,87 (1H, s)
    • Beispiel 229 1-[(2-Hydroxy-4,5-dimethylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)- piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 228 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: 160-162ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,31 (6H, s), 3,26 (4H, t), 3,75 (4H, t), 6,73 (3H, m), 6,81 (1H, s), 8,86 (1H, s)
    • Beispiel 230 1-[(2-Hydroxy-4,5-dimethylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 228 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 80%
  • Fp.: 152-154ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,70 (4H, t), 6,40 (3H, m), 6,70 (1H, s)6,82 (1H, s), 6,98 (1H, s)
    • Beispiel 231 1-[(2-Hydroxy-4,5-dimethylphenyl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin:
  • Phenyl-N-[2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl]carbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 228 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: Ölphase
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,32 (4H, t), 3,69 (4H, t), 6,29 (3H, m), 6,69 (1H, s), 6,81 (1H, s), 8,65 (1H, s)
  • Die Antitumoraktivitäten der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurden in vitro gegen 5 Arten von Human-Tumorzelllinien und 2 Arten von Leukämie-Tumorzelllinien getestet. Das Verfahren und die Ergebnisse der in-vitro-Tests sind wie folgt.
    • Versuch 1: In-vitro-Antitumoreffekt gegen Human-Tumorzelllinien A. Tumorzelllinie:
  • A549 (humane nicht-kleine Lungenzellen)
  • SKOV-3 (humane ovariale Zellen)
  • HCT-15 (humane Dickdarm-Zellen)
  • XF 498 (Zellen des humanen ZNS)
  • SKMEL-2 (humanes Melanom)
    • B. SRB-Assayverfahren
  • a. Human-Festtumorzelllinien, A549 (nicht-kleine Lungenzellen), SKMEL-2 (Melanom), HCT-15 (Colon), SKOV-3 (Eierstock), XF-498 (CNS) wurden bei 37ºC in 5% CO&sub2;- Inkubatoren unter Verwendung von RPMI 1640-Medien, enthaltend 10% FBS, gezüchtet, während sie nacheinander einmal oder zweimal pro Woche transfer-gezüchtet wurden. Die Zellkulturen wurden in einer Lösung von 0,25% Trypsin und 3 mM CDTA PBS(-) aufgelöst und dann wurden die Zellen von den Medien, an denen die Zellen hafteten, abgetrennt.
  • b. 5 · 10³~2 · 10&sup5; Zellen wurden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben und in einem 5% CO&sub2;-Inkubator bei 37ºC 24 Stunden lang gezüchtet.
  • c. Jede Arzneimittelprobe wurde in wenig DMSO aufgelöst und mit dem verwendeten Medium zu einer vorgeschriebenen Konzentration für die Versuche verdünnt, wobei die Endkonzentration von DMSO auf unterhalb 0,5% kontrolliert wurde.
  • d. Das Medium jeder Vertiefung, das 24 Stunden lang wie oben unter b. beschrieben kultiviert worden war, wurde durch Absaugen entfernt. Jeweils 200 ul der Arzneimittelproben, hergestellt in c., wurden in jede Vertiefung eingegeben und die Vertiefungen wurden 48 Stunden lang kultiviert. Tz(Zeit: null)-Platten wurden zu dem Zeitpunkt, wo die Arzneimittel zugegeben wurden, gesammelt.
  • e. Gemäß dem SRB-Assayverfahren wurde eine Zellfixierung mit TCA, ein Anfärben mit einer 0,4% SRB-Lösung, ein Waschen mit 1%iger Essigsäure und eine Elution des Farbstoffs mit 10 mM Tris-Lösung auf den Tz-Platten und den Züchtungsende-Platten durchgeführt. Dann wurden die OD-Werte bei 520 nm gemessen
    • C. Errechnung der Ergebnisse
  • a. Der Zeitpunkt null(Tz)-Wert wurde durch Messen des SRB-Proteinwerts zum Zeitpunkt der Zugabe der Arzneimittel bestimmt.
  • b. Der Kontrollwert (C) wurde mit dem OD-Wert einer mit dem Arzneimittel nicht- behandelten Vertiefung bestimmt.
  • c. Der Testwert für die Arzneimittelbehandlung (T) wurde mit dem OD-Wert der mit dem Arzneimittel behandelten Vertiefung bestimmt.
  • d. Die Effekte der Arzneimittel wurden anhand der Wachstumsstimulierung der Netto- Wachstumshemmung und dem Netto-Abtöten etc. aus Tz, C und T errechnet.
  • e. Wenn T &ge; Tz, dann wurde die Zellantwortfunktion durch 100 · (T - Tz)/(C - Tz) errechnet und wenn T < Tz, durch 100 · (T - Tz)/Tz. Die Ergebnisse sind in der nächsten Tabelle 1 zusammengestellt.
    • * REFERENZEN
  • 1) P. Skekan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenney und M. R. Boyd: Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
  • 2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks und M. R. Boyd; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
  • 3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenney und M. R. Boyd: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
    • D. Ergebnisse
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber Cisplatin, einer Kontrolle, überlegene Antitumoraktivitäten haben und dass sie gleiche oder höhere Antitumoraktivitäten wie diejenigen von Adriamycin, einer weiteren Kontrolle gegen Human- Festkrebszelllinien haben. Tabelle 1
    • Versuch 2. In-vitro-Antitumoreffekte gegen tierische Leukämiezellen. A. Materialien:
  • Tumorzelllinien: L1210 (Maus-Leukämiezellen)
  • P388 (Maus-Lymphoid-Neoplasma-Zellen)
    • B. Verfahren: Farbstoffexklusionsassay:
  • 1) Die Konzentrationen von L1210- und P388-Zellen, die in RPMI-1640-Medien, enthaltend 10% FBS, gezüchtet wurden, wurden auf 1 · 106 Zellen/ml einreguliert.
  • 2) Arzneimittelproben der jeweiligen Konzentrationen, verdünnt im Verhältnis der 10 g- Dosierungen, wurden zu den einzelnen Zellmedien hinzugegeben und es wurde bei 37ºC 48 Stunden lang in einem 50% CO&sub2;-Inkubator kultiviert. Dann wurde die Zahl der lebensfähigen Zellen durch den Farbstoffexklusionstest unter Verwendung von Trypanblau gemessen.
  • 3) Die Konzentration der Verbindungsproben, die im Vergleich zu der Kontrolle eine 50%ige Zellwachstumshemmung (IC&sub5;&sub0;) bewirkten, wurde bestimmt und sie ist in untenstehender Tabelle 2 angegeben.
    • * REFERENZEN
  • 1) P. Skekan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, 5. Kenney und M. R. Boyd: Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
  • 2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, 5. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks, J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
  • 3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Waren, H. Bokesh, S. Kenney und M. R. Boyd: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
    • C. Ergebnisse
  • Als Ergebnisse der Messungen der Antitumoraktivitäten der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber L1210- und P388-Mauskrebszellen wurde gefunden, dass die getesteten Verbindungen gleiche oder höhere Antitumoraktivitäten haben als das Kontrollarzneimittel, Mitomycin C.
    • Versuch 3. * In-vivo-Antitumoreffekte gegen Maus-Leukämie-P388-Zellen. A. Versuchsmaterial
  • Es wurden BDF1-Mäuse eingesetzt.
    • B. Versuchsmethode
  • 1) Leukämie-P388-Zellen, die nacheinandere in eine DBA/2-Maus transfer-kultiviert worden waren, wurden jeder Maus einer Gruppe, umfassend 8 Mäuse von 6-Wochen-alten BDF1-Mäusen mit einer Dosis von 1 · 10&sup6; Zellen/0,1 ml eingepflanzt.
  • 2) Die Arzneimittelproben würden in PBS aufgelöst oder in 0,5% Tween 80 suspendiert und dann in die Bauchhöhle der Maus mit jeder vorgeschriebenen Konzentration am Tag 1, 5 bzw. 9 injiziert.
  • 3) Unter täglicher Beobachtung wurden die Überlebenszeiten der getesteten Mäuse gemessen. Die Antitumoraktivitäten wurden auf die Weise bestimmt, dass das Erhöhungsverhältnis (T/C%) der mittleren Überlebenstage der Arzneimittel behandelten Gruppen im Vergleich zu der Kontrollgruppe unter Verwendung der mittleren Überlebenszeiten jeder getesteten Gruppe verglichen wurden.
  • Die Ergebnisse sind in der nächsten Tabelle 3 zusammengestellt.
    • * REFERENZ:
  • A. Goldin et al.: Euro. J. Cancer, 17, 129 (1981).
  • C. Ergebnisse
  • Durch in-vivo-Versuche unter Verwendung von P388-Maus-Krebszellen wurden signifikante Antitumoreffekte der Verbindungen der Beispiele festgestellt.
    • Versuch 4. Test der akuten Toxizität (LD&sub5;&sub0;): Litchfield-Wilcoxon-Methode
  • 6-Wochen-alte ICR Mäuse (männlich 30 ± 2,0 g) wurden bei freiem Zugang zu festem Futter und Wasser von Raumtemperatur, 23 ± 1ºC, und bei einer Feuchtigkeit von 60 ± 5% gefüttert. Die Arzneimittelproben wurden in die Bauchhöhle der Mäuse injiziert. Jede Gruppe umfasste 6 Mäuse. Unter 14-tägiger Beobachtung wurden das äußere Aussehen und das Leben oder Ber Tod aufgezeichnet und dann wurden sichtbare pathogene Zustände von den toten Tieren durch Sektion ermittelt. Die LD50-Werte wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode errechnet.
  • Die Ergebnisse sind in der nächsten Tabelle 4 zusammengestellt.
  • Wie oben zum Ausdruck gebracht wurde, wurde gefunden, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sicherer sind und gegenüber Cisplatin überlegene Antitumoraktivitäten haben. Demgemäß wurden die Probleme der Arzneimittel nach dem Stand der Technik, wie die Beschränkung der Dosierung, Toxizität, etc. gelöst.

Claims (3)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin Y an der 3-Position oder der 4-Position des aromatischen Ringteils gebunden ist, wobei Y für -NH- oder -NR&sub8;- steht und wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, X, Y und Z wie folgt definiert sind:
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (a) mit einem eine -C(=X)-Gruppe liefernden Mittel in Gegenwart von organischem Lösungsmittel zum Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (b) und die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (c)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Lie für eine Austrittsgruppe steht.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) durch Einführung eines Re liefernden Mittels in eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
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