DE60221251T2 - Bis(2-aryl-5-pyridyl)-derivative - Google Patents

Bis(2-aryl-5-pyridyl)-derivative Download PDF

Info

Publication number
DE60221251T2
DE60221251T2 DE60221251T DE60221251T DE60221251T2 DE 60221251 T2 DE60221251 T2 DE 60221251T2 DE 60221251 T DE60221251 T DE 60221251T DE 60221251 T DE60221251 T DE 60221251T DE 60221251 T2 DE60221251 T2 DE 60221251T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
bis
mmol
pyridyl
added
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60221251T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60221251D1 (de
Inventor
Hiroyuki ICHIKAWA-SHI ISHIWATA
Seiichi SUGINAMI-KU SATO
Mototsugu Higashimurayama-shi KABEYA
Soichi Oda
Makoto Suda
Manabu CHIBA-SHI SHIBASAKI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Publication of DE60221251D1 publication Critical patent/DE60221251D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60221251T2 publication Critical patent/DE60221251T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft neue Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivate oder Salze davon, und ebenfalls Arzneimittel, die die Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivate oder Salze davon als aktive Bestandteile enthalten und zur Vorbeugung oder Behandlung von allergischen Immunerkrankungen geeignet sind.
  • Stand der Technik
  • IgE, eine Klasse von Immunoglobulin (Ig), ist ein Allergen-spezifisches Molekül, das durch aus B-Zellen differenzierten IgE produzierenden Zellen gebildet wird, durch Kontakt von immunkompetenten Zellen mit einem Allergen im Körper ausgelöst.
  • IgE wird in einem Zielorgan der Allergie gebildet, und bindet an einen Rezeptor an Oberflächen von Mastzellen oder Basophilen als Haupteffektorzellen in einer allergischen Reaktion (sensibilisierter Zustand). Aus den als Ergebnis des Eindringens des Allergens in den Körper nach der Sensibilisierung und seiner Reaktion mit dem spezifischen IgE stimulierten Mastzellen werden Histamin, ein Leucotrien, ein Prostaglandin, ein allergischer chemischer Transmitter, wie zum Beispiel PAF, oder ein schädliches Enzym, wie zum Beispiel Tryptase, freigesetzt, und eine sofortige allergische Reaktion, wie zum Beispiel erhöhte Vasopermeabilität, Kontraktion des glatten Muskels oder Vasodilation, werden hervorgerufen. Aus den stimulierten Mastzellen wird ein Cytokin, das zur direkten Aktivierung anderer Zellen des Immunsystems, wie zum Beispiel IL-4, fähig ist, ebenfalls ausgeschieden. Als Ergebnis infiltrieren Eosinophile, Basophile oder dergleichen Gewebe, und ein allergischer chemischer Transmitter oder ein gewebeschädliches Protein, wie zum Beispiel MBP, das in diesen inflammatorischen Zellen ausgeschieden wird, induzieren eine verzögerte allergische Reaktion und verlängern und verschlechtern ein allergisches Symptom.
  • Die abnormale Produktion von IgE ist deshalb stark mit verschiedenen allergischen Immunerkrankungen verbunden, wie zum Beispiel Asthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, entzündlicher Colitis, Kontakt-Dermatose und allergischen Augenerkrankungen. Es ist jedoch allgemein bekannt, dass diese Erkrankungen zu verhindern und heilbar sind, wenn eine solche Produktion effektiv blockiert wird (Emerging therapeutic targets in asthma and allergy: modulation of IgE. Emerging Therapeutic Targets (1999) 3:229-240; Anti-IgE as novel therapy for the treatment of asthma. Curr. Opin. Plum. Med. (1999) 5: 76-80; Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N. Eng. J. Med. (1999) 341:1966-1973; Anti-IgE antibody therapy for asthma. N. Eng. J. Med. (1999) 341:2006-2008).
  • Aus dem vorstehenden wird IgE als eine Substanz betrachtet, die in der Stufe des ersten Beginns beim Ausbruch einer allergischen Erkrankung teilnimmt. Beim Entwickeln antiallergischer Mittel wurden einige niedermolekulare Verbindungen mit die IgE-Antikörperproduktion inhibierender Wirkung aufgefunden und bis jetzt berichtet [ WO98/04058 , WO98/07702 , WO98/16497 , JP10-324631A , WO99/19291 , WO99/35140 , WO99/38829 , WO99/42446 , JP11-269192A , WO00/05198 , "Yakuri to Chiryo (Basic Pharmacology & Therapeutic)" 22(3), 1369 (1994), JP1-106818A , JP7-17506B , JP8-92216A , JP8-109177A , WO96/11682 , JP59-167564A ]. Diese Verbindungen weisen jedoch Probleme auf, wie zum Beispiel eine geringe Wasserlöslichkeit, und nach derzeitiger Ansicht wurde das Ziel nicht vollständig erreicht.
  • Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Verbindung bereitzustellen, die eine hervorragende die IgE-Antikörperproduktion inhibierende Wirkung aufweist, sowie ein Arzneimittel, das die Verbindung als Wirkstoff enthält.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass durch die nachstehend beschriebene Formel (1) repräsentierte Verbindungen eine hervorragende die IgE-Antikörperproduktion inhibierende Wirkung und ebenfalls gute Wasserlöslichkeit aufweisen, und deshalb als Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung von allergischen Immunerkrankungen geeignet sind, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein durch die folgende Formel (1) repräsentiertes Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon bereit:
    Figure 00030001
    worin A eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, und X eine Gruppe ausgewählt aus den folgenden Formeln (2) bis (4):
    Figure 00030002
    worin in der Formel (2) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Di(niederalkyl)amino(niederalkyl)-Gruppe bedeutet, und m für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht; in der Formel (3) bedeuten Y1 und Y2 ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, und n steht für eine ganze Zahl von 0 bis 6; in der Formel (4) bedeuten R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; Z bedeutet eine Einfachbindung, eine substituierte Methylengruppe, eine substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoffatom oder eine Cycloalkylengruppe, und p und q stehen für eine ganze Zahl von 0 bis 6.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das das Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon als Wirkstoff aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung des Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivats und eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine medizinische Zusammensetzung bereit, die das Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder das Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger aufweist.
  • Mit der vorliegenden Erfindung wird auch eine Behandlungsmethode für eine allergische Immunerkrankung bereitgestellt, die das Verabreichen des Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivats oder des Salzes davon umfasst.
  • Beste Art zur Durchführung der Erfindung
  • Die Niederalkyl-Einheiten in "Niederalkyl-Gruppen", "Niederalkoxy-Gruppen", "Halogen(niederalkoxy)-Gruppen", "Niederalkoxy(niederalkoxy)-Gruppen", "Hydroxy(niederalkoxy)-Gruppen, "(Niederalkoxy)-carbonyl-Gruppen", "Niederalkanoyl-Gruppen", "Niederalkanoyloxy-Gruppen", (Niederalkyl)thio-Gruppen", "(Niederalkyl)amino-Gruppen", "(Niederalkyl)sulfonylamino-Gruppen", wie sie hier verwendet werden, sind lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ihre Beispiele können umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl. Für "Halogenatome" veranschaulichend sind das Floratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom.
  • In der Formel (1) kann die durch A repräsentierte aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppe vorzugsweise eine solche mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen sein, wobei eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe besonders bevorzugt und eine Phenyl-Gruppe in erster Linie bevorzugt ist.
  • Diese Gruppen können 1 bis 3 Substituenten enthalten. Beispiele solcher Substituenten können umfassen Niederalkyl-Gruppen, Niederalkoxy-Gruppen, Halogen(niederalkoxy)-Gruppen, Niederalkoxy(niederalkoxy)-Gruppen, Hydroxy(niederalkoxy)-Gruppen, Carboxyl-Gruppen, (Niederalkoxy)carbonyl-Gruppen, unsubstituierte oder (Niederalkyl)- und/oder (Niederalkoxy)-substituierte Carbamoyl-Gruppen, Niederalkanoyl-Gruppen, Formyl-Gruppen, Niederalkanoyloxy-Gruppen, Halogenatome, Hydroxy-Gruppen, Cyan-Gruppen, (Niederalkyl)thio-Gruppen, Amino-Gruppen, Mono- oder Di-(niederalkyl)amino-Gruppen, (Niederalkyl)sulfonylamino-Gruppen, Pyrrolidinyl-Gruppen und Alkylendioxy-Gruppen.
  • Bevorzugte spezifische Beispiele dieser Substituenten können umfassen Methyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Trifluorethoxy, Methoxyethoxy, Hydroxyethoxy, F, Cl, Hydroxy, Cyano, Methylthio, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Formyl, Carboxy, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Propionyloxy, N-Methyl-N-methoxycarbamoyl, Acetyl und Methylendioxy.
  • Unter den durch X repräsentierten Gruppen enthält die Gruppe der Formel (2) die durch R1 repräsentierte Di(niederalkyl)amino(niederalkyl)-Gruppe. Als Di(niederalkyl)amino-Gruppe in der Di(niederalkyl)amino(niederalkyl)-Gruppe ist eine Dimethylamino-Gruppe oder dergleichen besonders bevorzugt.
  • In der Formel (3) kann n vorzugsweise im Bereich von 2 bis 4 liegen.
  • In der Formel (4) enthält die durch Z repräsentierte substituierte Methylen-Gruppen einen oder zwei Substituenten, wobei Beispiele davon umfassen können Niederalkyl-, Hydroxy-, Pyrrolidinyl- und Benzyloxy-Gruppen. Die durch Z repräsentierte substituierte Imino-Gruppe enthält Niederalkyl-Gruppen. Veranschaulichend für das durch Z repräsentierte Cycloalkylen sind Cyclopentylen, Cyclohexylen und Cycloheptylen.
  • p und q können vorzugsweise im Bereich von 0 bis 4 liegen.
  • Bevorzugte spezifische Beispiele des Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivats (1) der vorliegenden Erfindung können umfassen
    N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat,
    N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat,
    1,4-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]hexahydro-1,4-diazepindimethansulfonat, N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethylethylendiamin-dimethansulfonat,
    N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamindimethansulfonat,
    N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-2,2-tetramethyl-1,3-propandiamindimethansulfonat,
    2-Hydroxy-N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin,
    N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-2-aminoethyl]-methylamintrihydrochlorid,
    N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]-methylamin, Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-2-aminoethyl]-etherdimethansulfonat,
    2-Dimethylaminomethyl-1,4-bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]piperazintrihydrochlorid,
    N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,6-hexandiamindimethansulfonat,
    N,N-Bis[N-[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]methylamine-trihydrochlorid.
  • Die erfindungsgemäße Verfahren (1) kann zum Beispiel gemäß den Reaktionsstufen der nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt werden, obwohl im Hinblick auf das Herstellungsverfahren keine besondere Beschränkung besteht. (Herstellungsverfahren 1)
    Figure 00060001
    worin A und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen, W und W' ein Halogenatom oder -SO2(CrF2r+1) bedeuten, worin r für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, und M Dihydroxybor, Di(niederalkoxy)bor, Di(niederalkyl)bor, Dihalogen(niederalkyl)silicium, halogeniertes Zink, Tri(niederalkyl)tin, halogeniertes Magnesium oder dergleichen bedeutet.
  • Spezifisch beschrieben kann die Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem man die Verbindung (6) und einen Katalysator zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung (5) zugibt, diese Verbindungen gegebenenfalls in Gegenwart eines Liganden und einer Base umsetzt, um die Verbindung (7) zu erhalten, und dann die Verbindung (7) mit der Verbindung (8) umsetzt.
  • (1) Synthese der Verbindung (7) (Kreuzkupplungsreaktion)
  • Die Verbindung (7) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (6), den Katalysator und, wenn erforderlich, den Liganden und die Base zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung (5) zugibt und dann die Verbindung (5) mit der Verbindung (6) bei Raumtemperatur bis 200°C während 0,5 bis 100 Stunden umsetzt [Metal-catalyzed Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Hrg.; Wiley-VHC: Weinheim (1998). Stanforth, S. P. Tetrahedron, 54, 263-303 (1998)].
  • Veranschaulichend für ein in der vorstehenden Umsetzung verwendbares Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpiperidon, Methanol, Ethanol und Wasser. Beispiele für den Katalysator können umfassen Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Tris(bisbenzylidenaceton)dipalladium(0), Palladiumacetat(II), Palladiumchlorid(II), Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium(II), Dichlor[1,2-bis(diphenylphosphin)ethan]palladium(II), Dichlor[1,4-bis(diphenylphosphin)butan]palladium(II), Dichlor[1,1-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium(II), Tetrakistriphenyl]phosphinnickel(0) und Bis(acetylacetonat)nickel(II).
  • Beispiele für den Liganden können umfassen Tri(t-butyl)phosphin, Triphenylphosphin, Trio-tolyl)phosphin, Tri(2-furyl)phosphin, 2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl, 1,2-Bis(diphenylphosphin)-ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan, 1,4-Bis(diphenylphosphin)butan und 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen.
  • Beispiele für die Base können umfassen Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Cäsiumchlorid, fluoriertes Tributylammonium und Triethylamin.
  • Die Umsetzung kann vorzugsweise durchgeführt werden, indem man dem Bericht von Stille et al. [Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508-524 (1986)], dem Bericht von Suzuki et al. [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev., 95, 2457-2483 (1995)] oder dem Bericht von Mitchell et al. [Mitchell, M. B.; Wallbank, P. J., Tetrahedron Lett., 32, 2273-2276 (1991)] folgt, das heißt, indem man eine Verbindung (6) verwendet, in der M ein Tri(niedralkyl)zinn ist und die Bedingungen anwendet: Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)/Toluol/100 bis 150°C/10 bis 30 Stunden; indem man eine Verbindung (6), in der M ein Dihydrobor ist, verwendet und die Bedingungen anwendet: Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) /Natriumcarbonat (oder Kaliumcarbonat)/Wasser-Ethanol (oder Methanol)-Toluol/60 bis 100°C/0,5 bis 3 Stunden; oder indem man eine Verbindung (6) verwendet, in der M ein Dihydroxybor ist, und die Bedingungen anwendet: Dichlor[(1,2-bis(diphenylphosphin)ethan]palladium(II) [oder Dichlor[1,4-bis(diphenyl phosphin)butan]palladium(II)]/Natriumcarbonat (oder Kaliumcarbonat)/Wasser-Ethanol (oder Methanol)-Toluol/80 bis 120°C/1 bis 24 Stunden.
  • (2) Synthese der Verbindung (1) (Kondensationsreaktion)
  • Die Verbindung (1) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (8), einen Katalysator, eine Base und, wenn erforderlich, einen Liganden zu einer Lösung der Verbindung (7) zugibt und dann die Verbindung (8) mit der Verbindung (7) bei Raumtemperatur bis 200°C während 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise bei 80 bis 120°C während 5 bis 15 Stunden umsetzt [Yang, B. H., Buchwald, S. L., J. Organomet. Chem., 576, 125-146 (1999); Hartwig, J. F., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 2046-2067 (1998); Nishiyama, M., Yamamoto, T., Koike, Y., Tetrahedron Lett., 39, 617-620 (1998)].
  • Veranschaulichend für geeignete Lösungsmittel sind hier Toluol, Xylol, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan. Beispiele für den Katalysator können umfassen Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Tris(bisbenzylidenaceton)dipalladium(0), Palladium(II)acetat und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium(II), wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Tris(bisbenzylidenaceton)-dipalladium(0) besonders bevorzugt sind. Beispiele für die Base können umfassen Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid, Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumtetramethyldisilazid, Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undecen (DBU), wobei Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Beispiele für den Liganden können umfassen Tri(t-butyl)phosphin, Triphenylphosphin, Tri(o-tolyl)-phosphin, Tri(2-furyl)phosphin, 2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl, 1,2-Bis(diphenylphosphin)-ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan, 1,4-Bis(diphenylphosphin)butan und 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen. (Herstellungsverfahren 2)
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    worin A, X, W, W' und M die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Spezifisch beschrieben kann die Verbindung (1) hergestellt werden, indem man die Verbindung (9) und die Verbindung (8) einer Kondensationsreaktion unterwirft, um die Verbindung (10) zu erhalten, die Verbindung (10) zur Verbindung (11) debenzyliert, die Hydroxyl-Gruppen der Verbindung (11) konvertiert, um die Verbindung (12) zu erhalten, und dann die Verbindung (12) mit der Verbindung (6) umsetzt.
  • (1) Synthese der Verbindung (10) (Kondensationsreaktion)
  • Die Verbindung (10) kann erhalten werden, indem man 2-Benzyloxy-5-halogenpyridin (9) mit der Verbindung (8) unter ähnlichen Bedingungen wie bei der Umsetzung zwischen der Verbindung (7) und der Verbindung (8) im Herstellungsverfahren 1 umsetzt.
  • (2) Synthese der Verbindung (11) (Debenzylierungsreaktion)
  • Die Verbindung (11) kann erhalten werden, indem man eine Säure zu einer Lösung der Verbindung (10) zugibt und dann bei –20 bis 100°C während 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise bei 30 bis 60°C während 1 bis 6 Stunden, reagieren lässt.
  • Beispielhaft für das hier geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Dichlormethan und Ethylacetat. Beispiele für die Säure können umfassen Chlorwasserstoff und Trifluoressigsäure. Es ist auch möglich, die Säure als Lösungsmittel zu verwenden.
  • (3) Synthese der Verbindung (12) (Überführung der Hydroxyl-Gruppen in eliminierbare Gruppen)
  • Die Verbindung (12) kann erhalten werden, indem man eine Base und ClSO2(C3F2s+1) oder [SO2(C2F2s+1)]2 (s: eine ganze Zahl von 0 bis 4) zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung (11) zugibt und die resultierende Mischung bei –78 bis 100°C während 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise bei –78 bis 0°C 10 Minuten lang bis 2 Stunden, rührt. Veranschaulichend für ein hier verwendbares Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan und Acetonitril. Beispiele für die Base können umfassen Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumphosphat, Triethylamin, N,N-Diiso propylethylamin und Pyridin, wobei Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin bevorzugt sind.
  • Als alternatives Verfahren kann die Verbindung (12) auch erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung (11) mit einem Halogenierungsmittel bei Raumtemperatur bis 200°C während 0,5 Minuten bis 200 Stunden, vorzugsweise bei 50 bis 120°C während 5 bis 12 Stunden. Wenn erforderlich, kann auch ein Lösungsmittel verwendet werden.
  • Beispiele für das Halogenierungsmittel können umfassen Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid und Phosphoroxybromid, wobei Phosphoroxychlorid-Phosphorpentachlorid besonders bevorzugt sind. Beispiele für das Lösungsmittel können umfassen Chloroform, Methylenchlorid und Dichlorethan.
  • (4) Synthese der Verbindung (1) (Kreuzkupplungsreaktion)
  • Die Verbindung (1) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (12) mit der Verbindung (6) unter ähnlichen Bedingungen wie in der Kreuzkupplungsreaktion zwischen der Verbindung (5) und der Verbindung (6) im Herstellungsverfahren (1) umsetzt. (Herstellungsverfahren 3)
    Figure 00100001
    worin A, W, M, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und R4 eine Niederalkyl-Gruppe bedeutet.
  • Unter den Verbindungen (1) können die Verbindung (1'), in denen X eine Gruppe der Formel (4) ist, p und q 3 sind, und Z eine substituierte Imino-Gruppe ist, gemäß den Reaktionsstufen des vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahrens (3) hergestellt werden.
  • (1) Synthese der Verbindung (14) (Kreuzkupplungsreaktion)
  • Die Verbindung (14) kann erhalten werden, indem man das 2-Halogen-5-nitropyridin (13) mit der Verbindung (6) unter ähnlichen Bedingungen wie in der Kreuzkupplungsreaktion zwischen der Verbindung (5) und der Verbindung (6) im Herstellungsverfahren 1 umsetzt.
  • (2) Synthese der Verbindung (15) (Reduktion der Nitro-Gruppe)
  • Die Verbindung (15) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (14) auf eine an sich bekannte Weise reduziert. Als spezifische Reduktionsreaktion werden ein Katalysator und eine Wasserstoffquelle zur einer Lösung der Verbindung (14) zugegeben, gefolgt von einer Umsetzung bei Raumtemperatur bis 100°C während 5 Minuten bis 100 Stunden, vorzugsweise bei 50 bis 100°C während 0,5 bis 3 Stunden (Verfahren A); oder eine Säure und ein Metall oder ein Metallsalz werden zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung (14) zugegeben, gefolgt von einer Umsetzung bei Raumtemperatur bis 100°C während 5 Minuten bis 100 Stunden, vorzugsweise bei 50 bis 100°C während 0,5 bis 3 Stunden (Verfahren B).
  • Als spezifische Bedingungen für das Verfahren (A) sind für das Lösungsmittel veranschaulichend Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Ethylacetat, Methanol, Ethanol; veranschaulichend für den Katalysator sind Palladium-an-Kohle; Platinschwarz, Platin und Raney-Nickel; und veranschaulichend für die Wasserstoffquelle sind Wasserstoff, Ammoniumformiat und Hydrazin.
  • Als spezifische Bedingungen für das Verfahren B sind für das Lösungsmittel veranschaulichend Ethanol und Wasser; veranschaulichend für die Säure sind Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure; und veranschaulichend für das Metall oder Metallsalz sind Zinkpulver, Zinnpulver, Eisenpulver und Zinn(II)chlorid.
  • (3) Synthese der Verbindung (16) (Acylierungsreaktion)
  • Die Verbindung (16) kann erhalten werden, indem man eine Base und ein Acryloylchlorid zu einer Lösung der Verbindung (15) zugibt und bei –78 bis 50°C während 5 Minuten bis 100 Stunden, vorzugsweise bei –30 bis 30°C während 10 Minuten bis 1 Stunde lang reagieren lässt.
  • Veranschaulichend für das hier zu verwendende Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan und Acetonitril, wobei Methylenchlorid und Tetrahydrofuran besonders bevorzugt sind. Veranschaulichend für die Base sind Natriumacetat, Kalium carbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumphosphat, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin, wobei Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin besonders bevorzugt sind.
  • (4) Synthese der Verbindung (18) (Michael-Addition)
  • Die Verbindung (18) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (16) mit dem Amin (17) bei 0 bis 200°C während 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise bei 20 bis 100°C während 1 bis 15 Stunden, umsetzt.
  • Wenn erforderlich, kann hier ein Lösungsmittel verwendet werden. Veranschaulichend für das Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid.
  • (5) Synthese der Verbindung (19) (Reduktionsreaktion)
  • Die Verbindung (19) kann erhalten werden, indem man zu einer Lösung der Verbindung (18) ein Reduktionsmittel zugibt und dann bei 0 bis 100°C während 5 Minuten bis 100 Stunden, vorzugsweise bei 20 bis 80°C während 30 Minuten bis 3 Stunden, reagieren lässt.
  • Veranschaulichend für das hier verwendbare Lösungsmittel sind Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan. Veranschaulichend für das Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Boran.
  • (6) Synthese der Verbindung (1') (Alkylierungsreaktion)
  • Die Verbindung (1') kann erhalten werden, indem man ein Reduktionsmittel und eine Säure zu einer Lösung der Verbindung (19) und einer Carbonylverbindung zugibt und sie bei –20 bis 50°C während 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise bei 0 bis 30°C während 1 bis 15 Stunden, reagieren lässt.
  • Veranschaulichend für die hier verwendete Carbonylverbindung sind Formaldehyd, para-Formaldehyd, Niederalkylaldehyde und Di(niederalkyl)keton. Veranschaulichend für ein Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Acetonitril, Methanol und Ethanol. Veranschaulichend für das Reduktionsmittel sind Lithiumaluminumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid und Boran. Veranschaulichend für die Säure sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure. (Herstellungsverfahren 4)
    Figure 00130001
    worin A, Z, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben, besitzen, p' und q' eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
  • Unter den Verbindungen (1) können die Verbindungen (1'') und (1'''), in denen X eine Gruppe der Formel (4) ist und p und q 2 bis 6 sind, gemäß den Reaktionsstufen des Herstellungsverfahrens 4 hergestellt werden.
  • (1) Synthese der Verbindung (21) (Amidierungsreaktion)
  • Die Verbindung (21) kann erhalten werden, indem man das Zwischenprodukt (15) im Herstellungsverfahren 3 und Dicarbonsäure (20) in einer an sich bekannten Weise kondensiert. Spezifisch beschrieben können das Zwischenprodukt (15) und die Dicarbonsäure (20) in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wenn erforderlich in Gegenwart einer zugegebenen Base, bei 0 bis 100°C während 0,5 bis 30 Stunden umgesetzt werden (Verfahren A); oder das Zwischenprodukt (15) und das reaktive Derivat der Dicarbonsäure (20) werden in einem Lösungsmittel, wenn erforderlich in Gegenwart einer zuge gebenen Base, bei 0 bis 100°C während 0,5 bis 30 Stunden lang (Verfahren B) umgesetzt. im Verfahren A und B ist es bevorzugt, die Umsetzung bei 0 bis 50°C während 0,5 bis 5 Stunden durchzuführen.
  • Veranschaulichend für die in diesen Umsetzungen verwendeten Lösungsmitteln sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid und Dichlorethan. Veranschaulichend für die Basen sind organische Basen, wie zum Beispiel Pyridin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin, und anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat.
  • Beispiele für das im Verfahren A verwendete Kondensationsmittel umfassen 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Cyclohexyl-3-morpholinoethylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, Diethylphosphorcyanidat, Diphenylphosphorylazid, Bis(2-oxo-3-oxazolidin)phosphinylchlorid und 2-Chlor-1-methylpyridiumiodid. Beispiele für das reaktive Derivat der Dicarbonsäure (20) im Verfahren B können umfassen Säurehalogenide, wie zum Beispiel Säurechloride, Säureazide, gemischte Säureanhydride mit Pivalinsäure oder dergleichen, und aktive Ester, wie zum Beispiel Cyanomethylester und p-Nitrophenylester.
  • (2) Synthese der Verbindung (1'') (Reduktionsreaktion)
  • Die Verbindung (1'') kann erhalten werden, indem man die Verbindung (21) unter ähnlichen Bedingungen wie bei der Reduzierung der Verbindung (18) im Verfahren 3 umsetzt.
  • (3) Synthese der Verbindung (1''') (Alkylierung)
  • Die Verbindung (1''') kann erhalten werden, indem man die Verbindung (1'') unter ähnlichen Verbindungen wie bei der Alkylierung der Verbindung (19) im Verfahren 3 umsetzt. Das Zwischenprodukt bzw. die in den vorstehenden Umsetzungen erhaltene Zielverbindung kann isoliert und gereinigt werden, indem man sie Reinigungsverfahren unterwirft, die üblicherweise in der synthetischen organischen Chemie verwendet werden, zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Aufkonzentrieren, Umkristallisation, eine oder mehrere verschiedene chromatographische Behandlungen und dergleichen. Das Zwischenprodukt kann außerdem zur Verwendung in der nächsten Umsetzung ohne spezifische Reinigung bereitgestellt werden.
  • Zusätzlich können sie auch in Form von Solvaten mit Reaktionslösungsmitteln, Umkristallisationslösungsmitteln oder dergleichen erhalten werden, insbesondere als Hydrate. Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann außerdem, abhängig von der Art und der Kombi nation der Substituenten, verschiedene Isomere umfassen. Es ist darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung alle solche Isomeren umfasst.
  • Die wie vorstehend beschrieben erhaltene Verbindung (1) kann in ein Säureadditionssalz oder in ein basisches Salz nach einem an sich bekannten Verfahren überführt werden. Im Hinblick auf solche Salze besteht keine besondere Beschränkung, solange sie pharmakologisch annehmbare Salze sind. Wenn die Verbindung (1) eine basische Verbindung ist, können Beispiele für ihr pharmakologisch annehmbares Salz umfassen Mineralsäuresalze, wie zum Beispiel das Hydrochlorid, Sulfat und Nitrat, und organische Säuresalze, wie zum Beispiel das Methansulfonat, Acetat, Oxalat und Citrat. Wenn andererseits die Verbindung (1) eine saure Verbindung ist, können Beispiele für ihr pharmakologisch annehmbares Salz umfassen Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Calcium- und Magnesiumsalze, und Salze organischer Basen, wie zum Beispiel Pyridin-, Picolin- und Triethylaminsalze.
  • Weil das erfindungsgemäße Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat (1) eine hervorragende die IgE-Antikörper-Produktion inhibierende Wirkung zeigt und ebenfalls eine die IL-4-Produktion inhibierende Wirkung und eine die IL-5-Produktion inhibierende Wirkung, wie dies in den nachstehenden Tests demonstriert wird, ist sie als Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen – zum Beispiel Asthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, entzündlicher Colitis, Kontakt-Dermatose und allergischer Augenerkrankungen – und auch als IgE-Antikörper produktiver Inhibitor geeignet.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfasse als aktiven Bestandteil das Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon. Durch Zufügen von pharmakologisch annehmbaren anorganischen oder organischen Trägersubstanzen kann das Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder das Salz davon nach auf diesem Gebiet an sich bekannten Verfahren zu medizinischen Zusammensetzungen, zum Beispiel verschiedenen oralen Präparaten oder parenteralen Präparaten, wie zum Beispiel festen, halbfesten oder flüssigen Präparaten, formuliert werden.
  • Veranschaulichend für Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Tabletten, Pillen, Granulate, Weich- oder Hartkapseln, Triturate, verfeinerte Granulate, Pulver, Emulsionen, Sirupe, Pellets und Elixiere. Für Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung veranschau lichend sind Injektionen, Tropfen, Infusionen, Salben, Lotionen, Tonica, Sprays, Suspensionen, medizinische Öle, Emulsionen, Suppositorien und Instillationen.
  • Um solche Arzneimittel herzustellen, kann nach auf diesem Gebiet an sich bekannten Methoden gearbeitet werden. Erfindungsgemäße Wirkstoffe können in Kombination mit pharmakologisch annehmbaren oberflächenaktiven Mitteln, Trägersubstanzen, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffermitteln, Suspendiermitteln, Isotonica und dergleichen, wie erforderlich, verwendet werden.
  • Die Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels variiert unter anderem abhängig vom Arzneimittel, der zu behandelnden oder vorzubeugenden Zielkrankheit, der Verabreichungsmethode, der Behandlungsdauer und dem Alter, Geschlecht und Gewicht des Patienten. Trotzdem ist es bevorzugt, das Arzneimittel in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 1000 mg/kg Gewicht, bezogen auf die durch Formel (1) repräsentierte Verbindung, zu verabreichen. Diese Dosierung kann einmal oder in mehreren Portionen, zum Beispiel 2 bis 6 Portionen, am Tag verabreicht werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun auf der Basis von Beispielen beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung auf oder durch die vorliegenden Beispiele nicht beschränkt ist. Bezugsbeispiel 1 N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00160001
  • Unter einer Argongasatmosphäre wurden Tri-t-butylphosphin (5,0 ml, 20 mmol), Natrium-t-butoxid (10,78 g, 112 mmol), 2-Benzyloxy-5-brompyridin [J. Am. Chem. Soc., 71, 70-73 (1949)] (29 m 20 g, 110 mmol) und eine Lösung von N,N'-Dimethylethylendiamin (4,40 g, 50,0 mmol) in o-Xylol (30 ml) zu einer Lösung von Bis(dibenzylidenaceton)palladium (2,86 g, 5,00 mmol) in o-Xylol (80 ml) gegeben. Nach dem Rühren unter Erhitzen auf 120°C während 3 Stunden wurde Wasser zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N'-Bis(2-benzyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin als schwach gelbes kristallines Pulver erhalten wurde (Schmelzpunkt: 95,0-97,0°C) (18,59 g, Ausbeute: 81%).
  • Eine Lösung von N,N'-Bis(2-benzyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (18,50 g, 400 mmol) in Trifluoressigsäure (105 ml) wurde 4 Stunden lang bei 50°C gerührt. Unter Eiskühlen wurde Diethylether (630 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben, gefolgt von Rühren während 1 Stunde. Ausgefallene Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und dann mit Diethylether gewaschen, wobei N,N'-Bis(2-hydroxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin-ditrifluoracetat als gelbes kristallines Pulver erhalten wurde (Schmelzpunkt: 180,0-182,0°C) (17,24 g, Ausbeute 86%).
  • N,N'-Bis(2-hydroxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin-ditrifluoracetat (18,00 g, 35,8 mmol) wurde in Methylenchlorid (350 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von N,N-Diisopropylethylamin (48 ml, 280 mmol). Die resultierende Mischung wurde auf –10°C abgekühlt, wozu Trifluormethansulfonsäureanhydrid (21 ml, 120 mmol) zugegeben wurde. Nach Rühren während 20 Minuten wurde N,N-Diisopropylethylamin (12 ml, 70 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (21 ml, 120 mmol) zugegeben. Nach weiterem Rühren bei –10°C während 30 Minuten wurde N,N-Diisopropylethylamin (5,0 ml, 29 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,0 ml, 28 mmol) zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde in einem Eisbad gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumcarbonat (180 ml) und Natriumcarbonat (18 g, 0,17 mmol) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (nachstehend als "Salzlösung" bezeichnet) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt und rohe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als schwach braune Nadeln erhalten wurde (Schmelzpunkt: 146,0-148,0°C) (13,44 g, Ausbeute: 70%). Bezugsbeispiel 2 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyridin
    Figure 00170001
  • Unter einer Argongasatmosphäre wurden 3,4,5-Trimethoxyphenylborsäure (5,05 g, 24,0 mmol), Dichlor(diphenylphosphin)ethan]palladium (574,0 mg, 1,00 mmol) und eine 2,0 M wässrige Lösung von Natriumcarbonat (20 ml, 40 mmol) zu einer Lösung von 2,5-Dichlorpyridin (2,95 g, 20,0 mmol) in Ethanol-Toluol (1:5, 54,0 ml) zugegeben. Nach dem Rühren bei 100°C während 3 Stunden wurde Wasser zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten wurde (Schmelzpunkt: 61,0-63,0°C) (4,13 g, Ausbeute: 73%). Bezugsbeispiel 3 4-Ethoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung von 4-Iod-2,6-dimethoxyphenol ( JP61-207432A ) (100,0 mg, 0,360 mmol) wurde Ethyliodid (84,0 mg, 0,540 mmol) und eine 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (19,0 mg, 0,40 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in 0,10 M Chlorwasserstoffsäure gegossen und die resultierende Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 4-Ethoxy-1-iod-3,5-dimethoxybenzol als farbloses amorphes Pulver (102,0 mg, Ausbeute: 93%) erhalten wurde.
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde eine 1,60 M Hexanlösung von n-Butyllithium (2,5 ml, 4,1 mmol) zu in einem Trockeneis-Aceton-Bad unter Rühren gehaltenem wasserfreiem Tetrahydrofuran (7,0 ml) zugegeben, gefolgt von einer allmählichen tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 4-Ethoxy-1-iod-3,5-dimethoxybenzol (570,0 mg, 1,85 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1,5 ml). Nach dem Rühren der so erhaltenen Mischung während 20 Minuten im Trockeneis-Aceton-Bad wurde Triisopropylborat (0,50 ml, 2,2 mmol) zugegeben, und dann weitere 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raum temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde eine 0,1 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid (4,4 ml) zugegeben. Die so erhaltene wässrige Lösung wurde mit Chloroform gewaschen. Zur Lösung wurde zur Ansäuerung konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Chloroform-Hexan wurde zum Rückstand zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver (160,0 mg, Ausbeute: 39%) erhalten wurde. Bezugsbeispiel 4 3,5-Dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenylborsäure
    Figure 00190001
  • Zu einer Lösung von Methylsyringat (2,10 g, 9,90 mmol) in Dimethylformamid (21,0 ml) wurde Kaliumcarbonat (13,60 g, 9,90 mmol) und 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat (Reinheit: 25%) [J. Org. Chem., 30, 4322-4324 (1965)] (10,90 g, 12 mmol) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde und dann bei 50 C während 3 Stunden wurde Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (2,69 g), das Methyl-3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat enthielt, erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung des Öls (2,69 g, 9,1 mmol), das nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in Methanol (14 ml), wurde eine 5,0 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid (14 ml, 70 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei 80°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung von Methanol eingedampft. Zum Rückstand wurde zur Ansäuerung konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (2,56 g), das 3,5-Dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure enthielt, erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung des Öls (2,45 g, 7,8 mmol), das durch die vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in t-Butylalkohol (37 ml) wurde Triethylamin (0,93 g, 9,2 mmol) und Diphenylphosphorylazid (2,53 g, 9,20 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei 100°C während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N-t-Butoxycarbonyl-3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin als farbloses Öl (1,10 g, Ausbeute: 36%, bezogen auf das Methylsyringat) erhalten wurde.
  • N-t-Butoxycarbonyl-3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)anilin (1,10 g, 3,13 mmol) wurde zu einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (20 ml, 55 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch rohes 3,5-Dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin-hydrochlorid erhalten wurde.
  • Das durch die vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene rohe 3,5-Dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin-hydrochlorid wurde in Wasser (16 ml) suspendiert und zur resultierenden Suspension wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,26 ml, 3,1 mmol) unter Eiskühlen zugegeben. Unter Eiskühlen wurde eine Lösung von Natriumnitrit (227,0 mg, 3,29 mmol) in Wasser (2,0 ml) tropfenweise während etwa 5 Minuten zugegeben, und danach die resultierende Mischung 15 Minuten lang gerührt, und dann eine Lösung von Kaliumiodid (562,0 mg, 3,44 mmol) in Wasser (2,0 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann bei 50°C 15 Minuten lang, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 1-Iod-3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzol als farbloses 01 [1,00 g, Ausbeute: 88%, bezogen auf N-t-Butoxycarbonyl-3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin] erhalten wurde.
  • Unter Anwendung der Syntheseverfahren von 4-Ethoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure aus 4-Ethoxy-1-iod-3,5-dimethoxybenzol im Bezugsbeispiel 3 wurde die Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver (369,0 mg, Ausbeute: 48%) aus 1-Iod-3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzol (1,00 g, 2,76 mmol) erhalten. Bezugsbeispiel 5 4-(2-Methoxyethoxy)-3,5-dimethoxyphenylborsäure
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung aus 4-Iod-2,6-dimethoxyphenol ( JP61-207432A ) (280,0 mg, 1,00 mmol) in Dimethylformamid (3,0 ml) wurden Kaliumcarbonat (184,0 mg, 1,10 mmol) und Ethylbromacetat (184,0 mg, 1,10 mmol) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde und dann bei 50°C während 1 Stunde wurde Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (351,0 mg), das 4-Ethoxycarbonylmethyloxy-1-iod-3,5-dimethoxybenzol enthielt, erhalten wurde.
  • Unter Eiskühlen wurde Lithiumaluminiumhydrid (11,0 mg, 0,29 mmol) zu einer Lösung des Öls (155,0 mg, etwa 0,42 mmol), das nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in wasserfreiem Diethylether (2,0 ml) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde 3,0 M Chlorwasserstoffsaure zur Reaktionsmischung zugegeben, und die Wasserschicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 4-(2-Hydroxyethoxy)-1-iod-3,5-dimethoxybenzol als farbloses Öl (83,0 mg, Ausbeute: 59%, bezogen auf 4-Iod-2,6-dimethoxyphenol) erhalten wurde.
  • Unter Eiskühlen wurde Methyliodid (0,010 ml, 0,16 mmol) und eine 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (12,0 mg, 0,24 mmol) zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxyethoxy)-1-iod-3,5-dimethoxybenzol (39,0 mg, 0,120 mmol) in wasserfreiem Tetrahydro furan (1,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die so erhaltene Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 3,0 M Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 1-Iod-3,5-dimethoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzol als farbloses Öl (40,0 mg, Ausbeute: 98%) erhalten wurde.
  • Unter Anwendung der Syntheseverfahren von 4-Ethoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure aus 4-Ethoxy-1-iod-3,5-dimethoxybenzol im Bezugsbeispiel 3 wurde die Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver (276,0 mg, Ausbeute: 54%) aus 1-Iod-3,5-dimethoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzol (673,0 mg, 2,00 mmol) erhalten. Bezugsbeispiel 6 4-[2-(t-Butyldimethylsiloxy)ethoxy]-3,5-dimethoxyphenylborsäure
    Figure 00220001
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxyethoxy)-1-iod-3,5-dimethoxybenzol (2,76 g, 8,52 mmol), das nach dem im Bezugsbeispiel 5 angegebenen Verfahren synthetisiert wurde, in Dimethylformamid (25 ml) wurde Imidazol (1,16 g, 17,0 mmol) und t-Butylchlordimethylsilan (1,61 g, 10,7 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 50°C 3 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat-Hexan (1:1). Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 4-[2-(t-Butyldimethylsiloxy)ethoxy]-1-iod-3,5-dimethoxybenzol als farbloses Öl (3,56 g, Ausbeute: 95%) erhalten wurde.
  • Unter Anwendung der Syntheseverfahren von 4-Ethoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure aus 4-Ethoxy-1-iod-3,5-dimethoxybenzol im Bezugsbeispiel 3 wurde die Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver (1,15 g; quantitativ) aus 4-[2-(t-Butyldimethylsiloxy)ethoxy]-1-iod-3,5-dimethoxybenzol (1,42 g, 3,24 mmol) erhalten. Bezugsbeispiel 7 3,5-Dimethoxy-4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)phenylborsäure
    Figure 00230001
  • Zu einer Lösung von 4-Iod-2,6-dimethoxybenzoesäure (308,0 mg, 1,00 mmol) in Methylenchlorid (5,0 ml) wurde Dimethylformamid (0,020 ml, 0,26 mmol) und Oxalylchlorid (0,13 ml, 1,5 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Unter Eiskühlen wurde die Reaktionsmischung in eine Lösung von N,O-Dimethylhydroxyaminhydrochlorid (488,0 mg, 5,00 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,74 ml, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (5,0 ml) gegossen. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. 0,1 M Chlorwasserstoffsäure wurde zur Reaktionsmischung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 0,1 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Hexan zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei rohes 4-Iod-N,2,6-trimethoxy-N-methylbenzamid als schwach gelbes kristallines Pulver (305,0 mg, Ausbeute: etwa 87%) erhalten wurde.
  • Unter Anwenden der Syntheseverfahren von 4-Ethoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure aus 4-Ethoxy-1-iod-3,5-dimethoxybenzol im Bezugsbeispiel 3 wurde die Titelverbindung als schwach gelbes amorphes Pulver (91,0 mg, Ausbeute: 36%, bezogen auf 4-Iod-2,6-dimethoxybenzoesäure) aus dem rohen 4-1-Iod-N,2,6-trimethoxy-N-methylbenzamid (287,0 mg, etwa 0,82 mmol) erhalten. Bezugsbeispiel 8 (4-Acetyl-3,5-dimethoxyphenyl)trimethylzinn
    Figure 00230002
  • Aluminiumchlorid (87,05 g, 653,0 mmol) wurde allmählich zu einer Lösung von 3,5-Dimethoxyanilin (20,0 g, 131,0 mmol) und Essigsäureanhydrid (30,0 ml, 328 mmol) in Methylenchlorid (650 ml) zugegeben, wobei diese Lösung in einem Natriumchlorid-Eisbad unter Rühren gehalten worden war. Die resultierende Mischung wurde in dem Natriumchlorid-Eisbad 20 Minuten lang gerührt und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt und rohe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus Diethyl-Hexan umkristallisiert, wobei 4-Acetamido-2,6-dimethoxyacetophenol als blassgelbes kristallines Pulver (Schmelzpunk: 184,0-187,0°C) (0,42 g, Ausbeute: 26%) erhalten wurde.
  • Zu einer Suspension von 4-Acetamido-2,6-dimethoxyacetophenol (9,42 g, 39,7 mmol) in Ethanol (400 ml) wurde eine 5,0 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid (80 mg, 400 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 95°C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, zum Rückstand Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether-Hexan (1:4) suspendiert und mittels Filtration gewonnen, wobei 4-Amino-2,6-dimethoxyacetophenol als blassgelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 155,0-158,0°C) (7,58 g, Ausbeute: 98%) erhalten wurde.
  • Zu einer Suspension von 4-Amino-2,6-dimethoxyacetophenol (7,58 g, 38,8 mmol) in Wasser (155 ml), wobei die Suspension in dem Natriumchlorid-Eisbad unter Rühren gehalten wurde, wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (6,5 ml, 78 mmol) zugegeben, um eine homogene Lösung herzustellen. Zu der unter Rühren im Natriumchlorid-Eisbad gehaltenen Lösung wurde eine Lösung von Natriumnitrit (2,81 g, 40,7 mmol) in Wasser (8,0 ml) allmählich zugegeben, und die resultierende Mischung wurde in einem Eisbad 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Kaliumiodid (7,08 g, 42,7 mmol) in Wasser (8,0 ml) und Ethylacetat (48 ml) wurde zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und dann bei 50°C 15 Minuten lang gerührt. Nach Abkühlenlassen der Mischung wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat und Salzlösung ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 4-Iod-2,6-dimethoxyacetophenol als farbloses kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 124,0-129,0°C) (9,50 g, Ausbeute: 80%) erhalten wurde.
  • Unter einer Stickstoffgasatmosphäre wurde Hexamethylditin (609,0 mg, 1,86 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (215,0 mg, 0,190 mmol) zu 4-Iod-2,6-dimethoxyacetophenol (287,0 mg, 1,86 mmol) in einer Lösung von wasserfreiem 1,4-Dioxan zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 110°C 4 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlenlassen der Mischung wurde Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (450,0 mg, Ausbeute: 71%) erhalten wurde. Bezugsbeispiel 9 N,N'-Bis(2-chlor-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00250001
  • Zu Phosphoroxychlorid (16,4 ml) wurde N,N'-Bis(2-hydroxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin-ditrifluoracetat (824,0 mg, 1,64 mmol), nach dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert, und Phosphorpentachlorid (171,0 mg, 0,820 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 100°C 8 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Zur resultierenden Mischung wurde Natriumhydroxid zugegeben, um sie basisch zu machen, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei rohe Kristalle der Titelverbindung als blassbraunes, kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 173,0-179,0°C) (439,0 mg, Ausbeute: etwa 86%) erhalten wurden. Bezugsbeispiel 10 2-Benzyloxy-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin
    Figure 00250002
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-1,3-propandiamin (0,90 g. 10 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Triethylamin (3,94 g, 39 mmol) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde unter Eiskühlen eine Lösung von Ethylchlorformiat (3,58 g, 33 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt und wurde dann zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (1,95 g), das N,N'-Bis(ethoxycarbonyl)-2-ethoxycarbonyloxy-1,3-propandiamin enthielt, erhalten wurde.
  • Unter Eiskühlen wurde Lithiumaluminiumhydrid (780,0 mg, 20,7 mmol) zu einer Lösung des Öls (1,95 g, etwa 6,5 mmol), das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde bei 80°C 17 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann wasserfreies Natriumsulfat (25,0 g) zugegeben. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 2-Hydroxy-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als blassgelbes Öl (277,0 mg, Ausbeute: 23%, bezogen auf 2-Hydroxy-1,3-propandiamin) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (165,0 mg, 1,39 mmol) in Acetonitril (5,0 ml) wurde Triethylamin (564,0 mg, 5,58 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (912,0 mg, 4,18 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 15 Stunden wurde 0,10 M Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N'-Bis(t-butoxycarbonyl)-2-hydroxy-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als blassgelbes Öl (163,0 mg, Ausbeute: 36%) erhalten wurde.
  • Unter Eiskühlen wurde Benzylbromid (230,0 mg, 1,35 mmol) und eine 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (35,0 mg, 0,81 mmol) zu einer Lösung von N,N'-Bis(t-butoxycarbonyl)-2-hydroxy-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (87,0 mg, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (4,0 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 2-Benzyloxy-N,N'-bis(t-butoxycarbonyl)-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als farbloses Öl (54,0 mg, Ausbeute: 49%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von 2-Benzyloxy-N,N'-bis(t-butoxycarbonyl)-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (73,0 mg, 0,17 mmol) in Methylenchlorid (2,0 ml) wurde eine 4,0 M Ethylacetatlösung von Chlorwasserstoff (1,0 ml, 4,0 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, Ethanol (5,0 ml) zum Rückstand zugegeben und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Eine circa 10%ige methanolische Lösung von Ammoniak (2,0 ml, etwa 12 mmol) wurde zum Rückstand zugegeben, unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (35,0 mg, Ausbeute: 98%) erhalten wurde. Bezugsbeispiel 11 5-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00270001
  • Unter einer Stickstoffgasatmosphäre wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (504,6 mg, 0,437 mmol) und eine 2,0 M wässrige Lösung von Natriumcarbonat (25 ml, 50 mmol) zu einer Lösung von 2-Brom-5-nitropyridin (2,87 g, 14,1 mmol) und 3,4,5-Trimethoxyphenylborsäure (3,00 g, 14,2 mmol) in Ethanol-Toluol (1:5, 90 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei 70°C 12 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt und rohe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei 5-Nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridin als gelbe Nadeln (Schmelzpunkt: 134,0-136,5°C) (3,31 g, Ausbeute: 81%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von 5-Nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (1,50 g, 5,17 mmol) in Methanol-Ethylacetat (1:5, 50 ml) wurde 10% Palladium-an-Kohle (158,6 mg) zugegeben, und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre wurde die resultierende Mischung bei 45°C 2 Stunden und 30 Minuten lang gerührt. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als farblose Nadeln (Schmelzpunkt: 153,5-155,5°C) (1,25 g, Ausbeute: 93%) erhalten wurde. Bezugsbeispiel 12 N,N'-Dimethyl-3-(1-pyrroidinyl)-1,5-pentandiamin
    Figure 00280001
  • Nach dem in der Publikation [J. Am. Chem. Soc., 110, 6127-6179 (1988)] beschriebenen Verfahren wurde N,N'-Dibenzyl-N,N'-dimethyl-3-(1-pyrrolidinyl)glutaramid als farbloses Öl (2,81 g, Ausbeute: 90%, bezogen auf 6-Chlor-2-pyron) aus 6-Chlor-2-pyron (1,00 g, 7,66 mmol) und N-Methylbenzylamid (3,71 g, 30,6 mmol) über rohes N,N'-Dibenzyl-N,N'-dimethylglutaconamid (2,67 g) erhalten.
  • Unter einer Stickstoffgasatmosphäre wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,44 g, 12 mmol) zu einer Lösung von N,N'-Dibenzyl-N,N'-dimethyl-3-(1-pyrrolidinyl)glutaramid (1,16 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), wobei diese Lösung in einem Eisbad unter Rühren gehalten wurde, zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 65°C 2 Stunden lang gerührt. Unter Eiskühlen wurde Methanol (3,0 ml, 74 mmol) zur Reaktionsmischung zugegeben und das Eisbad wurde entfernt. Wasser (2,0 ml), Diethylether (150 ml) und wasserfreies Magnesiumsulfat (15 g) wurden zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N'-Dibenzyl-N,N'-dimethyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1,5-pentandiamin als farbloses Öl (917,3 mg, Ausbeute: 85%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Dibenzyl-N,N'-dimethyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1,5-pentandiamin (249,1 mg, 0,657 mmol) in Methanol (3,0 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,33 ml, 4,0 mmol) und 10% Palladium-an-Kohle (50,0 mg) zugegeben, und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre wurde die resultierende Mischung bei 50°C 14 Stunden lang gerührt. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung eines Membranfilters abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Aluminiumoxidsäule mittels Chromatographie adsorbiert und wurde mit Methanol-Chloroform (1:4) eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (101,9 mg, Ausbeute: 78%) erhalten wurde. Beispiel 1 N,N'-Bis[2-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (108,0 mg, 0,200 mmol), das im Bezugsbeispiel 1 synthetisiert wurde, in Ethanol-Toluol (1:6, 3,5 ml) wurden 2,4-Dimethoxyphenylborsäure (108,0 mg, 0,200 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium (46,0 mg, 0,040 mmol) und eine 2,0 M wässrige Lösung von Natriumcarbonat (0,20 ml, 0,40 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei 80°C während 2 Stunden wurde Salzlösung zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei N,N'-Bis[2-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses amorphes Pulver (109,0 mg; quantitativ) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (108,0 mg, 0,200 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M methanolische Lösung von Methansulfonsäure (0,44 ml, 0,44 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 195,0-197,0°C (61,0 mg, Ausbeute: 43%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,38 (s, 6H), 3,07 (s, 6H), 3,75 (s, 4H), 3,85 (s, 12H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 2H), 7,8 2 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 2 N,N'-Bis[2-(2,3-dimethoxyyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00300001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl (33,0 mg, Ausbeute: 31%) aus N,N'-Bis [2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (114,0 mg, 0,212 mmol), synthetisiert durch ähnliche Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1, und 2,3-Dimethoxyphenylborsäure (128,0 mg, 0,850 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (33,0 mg, 0,0641 mmol) in Chloroform (3,0 ml) wurde eine 1,0 M methanolische Lösung von Methansulfonsäure (0,13 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Methanol-Diethylether zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 191,5-194,5°C) (39,5 mg, Ausbeute: 87%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,85 (s, 6H), 3,39 (s, 6H), 3,79 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 3,92 (s, 6H), 7,03-7,40 (m, 6H), 7,61 (br d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,95 (br s, 2H). Beispiel 3 N,N'-Bis[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00300002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (150,0 mg, 0,279 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 2,6-Dimethoxyphenylborsäure (150,7 mg, 1,00 mmol) rohe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Diethylether-Hexan umkristallisiert, wobei N,N'-Bis[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses kristallines Pulver (77,3 mg, Ausbeute 54%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (72,3 mg, 0,141 mmol) in Methanol-Chloroform (9:1, 10 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,35 ml, 0,35 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 243,0-245,0°C) (94,1 mg, Ausbeute: 95%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,79 (s, 6H), 3,28 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 3,83 (s, 12H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (br dd, J = 3,1, 9,2 Hz, 2H), 7,69 (br d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,91 (brd, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 4 N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00310001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (108,0 mg, 0,200 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 3,5-Dimethoxyphenylborsäure (91,0 mg, 0,500 mmol) ein Öl erhalten. Zum Öl wurde Chloroform-Diethylether-Hexan zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 139,0-141,0°C) (41,2 mg, Ausbeute: 40%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3,02 (s, 6H), 3,66 (2s, 4H), 3,87 (s, 12H), 6,46 (br s, 2H), 6,99 (br d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,11 (br s, 4H), 7,57 (br d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,22 (br s, 2H). Beispiel 5 N,N'-Bis[2-(2,3,5-trimethoxyyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00320001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (150,0 mg, 0,280 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 2,3,5-Trimethoxyphenylborsäure (131,0 mg, 0,620 mmol) rohe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassbraune Nadeln (Schmelzpunkt: 171,0-172,0°C) (37,0 mg, Ausbeute: 56%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3,05 (s, 6H), 3,60 (s, 6H), 3,67 (s, 4H), 3,85 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 6,50 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 6 N,N'-Bis[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00320002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl (20,1 mg, Ausbeute: 13%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (150,3 mg, 0,279 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 2,4,6-Trimethoxyphenylborsäure (124,5 mg, 0,692 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (20,1 mg, 0,0350 mmol) in Methanol-Chloroform (1:1, 5 ml) wurde eine 1,0 M wäßrige Lösung von Methansulfonsäure (0,090 ml, 0,090 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbe feine Schuppe (Schmelzpunkt: 264,0-265,0°C) (15,6 mg, Ausbeute: 59%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CD3OD-CDCl3 (1:20)] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,77 (s, 6H), 3,19 (s, 6H), 3,80 (s, 4H), 3,82 (s, 12H), 3,88 (s, 6H), 6,21 (s, 4H), 7,59 (dd, J = 3,1, 9,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 7 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00330001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde Tri-t-butylphosphin (101,0 mg, 0,500 mmol) zu einer Lösung von Bis(dibenzylidenaceton)palladium (71,0 mg, 0,120 mmol) in o-Xylol (3,0 ml) zugegeben. Zur resultierenden Lösung wurde 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), das im Bezugsbeispiel 2 synthetisiert wurde, und N,N'-Dimethylethylendiamin (44,0 mg, 0,500 mmol) und Natrium-t-butoxid (106,0 mg, 1,10 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei 120°C während 12 Stunden wurde Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben, und die Wasserschicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als blassgelbes amorphes Pulver (167,0 mg, Ausbeute: 58%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (140,0 mg, 0,240 mmol) in Methanol-Methylenchlorid (1:1, 6,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,48 ml, 0,48 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Methylenchlorid-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (247,0-249,0°C) (140,0 mg, Ausbeute: 76%) erhalten wurde.
    1H-NMR [DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,43 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 3,73 (s, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 7,16 (s, 4H), 7,47 (dd, J = 3,1, 9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 8 N,N'-Bis[2-(4-ethoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00340001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(4-ethoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl (133,0 mg, Ausbeute: 79%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (150,0 mg, 0,280 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-Ethoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure (140,0 mg, 0,620 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 3, erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-ethoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (133,0 mg, 0,220 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,44 ml, 0,44 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 232,0-234,0°C) (120,0 mg, Ausbeute: 54%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CDCl3] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 2,87 (s, 6H), 3,32 (s, 6H), 3,80 (s, 4H), 3,95 (s, 12H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 7,05 (s, 4H), 7,70 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 9 N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-propoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00350001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-propoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl (124,0 mg, Ausbeute: 98%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (108,0 mg, 0,200 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-Propoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure (105,0 mg, 0,440 mmol), synthetisiert nach ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 3, erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-propoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (124,0 mg, 0,196 mmol) in Methanol-Chloroform (1:2, 3,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,41 ml, 0,41 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 241,0-243,0°C) (91,0 mg, Ausbeute: 56%) erhalten wurde.
    1H-NMR [MDSO-d6, 120 °C] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    0,98 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,67 (tq, J = 7,0, 7,0 Hz, 4H), 2,44 (s, 6H), 3,06 (s, 6H), 3,73 (s, 4H), 3,85 (s, 12H), 3,91 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 7,16 (s, 4H), 7,47 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 10 N,N'-Bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00350002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl (74,0 mg, Ausbeute: 92%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (69,2 mg, 0,130 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-Isopropoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure (61,0 mg, 0,260 mmol), synthetisiert nach ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 3, erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (74,0 mg, 0,12 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,26 ml, 0,26 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 250,0-253,0°C) (60,0 mg, Ausbeute: 57%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CDCl3] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,31 (d, J = 6,1 Hz, 12H), 2,86 (s, 6H), 3,32 (s, 6H), 3,80 (s, 4H), 3,94 (s, 12H), 4,46 (qq, J = 6,1, 6,1 Hz, 2H), 7,06 (s, 6H), 7,68 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 3,2 Hz, 2H). Beispiel 11 N,N'-Bis[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00360001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (80,0 mg, Ausbeute: 46%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (128,0 mg, 0,240 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 3,5-Dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenylborsäure (146,0 mg, 0,530 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 4, erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (80,0 mg, 0,11 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,22 ml, 0,22 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 253,0-257,0°C) (47,0 mg, Ausbeute: 22%) erhalten wurde.
    1H-NMR [MDSO, 120°C] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,41 (s, 6H), 3,04 (s, 6H), 3,70 (s, 4H), 3,88 (s, 12H), 4,46 (q, 3JHF = 9,0 Hz, 4H), 7,22 (s, 4H), 7,32 (dd, J = 3,2 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 3,2 Hz, 2H). Beispiel 12 N,N'-Bis[2-[4-(2-methoxyethoxy)-3,5-dimethoxyphenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00370001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-[4-(2-methoxyethoxy)-3,5-dimethoxyphenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (139,0 mg, Ausbeute: 75%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (150,0 mg, 0,280 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-(2-Methoxyy-ethoxy)-3,5-dimethoxyphenylborsäure (158,0 mg, 0,620 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 5, erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-[4-(2-methoxyethoxy)-3,5-dimethoxyphenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (139,0 mg, 0,21 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,42 ml, 0,42 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 211,0-214,0°C) (127,0 mg, Ausbeute: 71%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CDCl3] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ: 2,86 (s, 6H), 3,32 (s, 6H), 3,44 (s, 6H), 3,69-3,74 (m, 4H), 3,80 (s, 4H), 3,95 (s, 12H), 4,16-4,21 (m, 4H), 7,05 (s, 4H), 7,69 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 13 N,N'-Bis[2-[4-(2-hydroxyyethoxy)-3,5-dimethoxyphenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00380001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein Öl (357,0 mg), das N,N'-Bis[2-[4-[2-(t-butyldimethylsiloxy)-ethoxy]-3,5-dimethoxyphenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl ethylendiamin enthielt, aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (162,0 mg, 0,300 ml), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-[2-(t-Butyldimethylsiloxy)-ethoxy]-3,5-dimethoxyphenylborsäure (374,0 mg, 1,05 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 6, erhalten.
  • Zu einer Lösung des nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Öls (357,0 mg) in Acetonitril (19 ml) wurde 46%ige Fluorwasserstoffsäure (1,0 ml) zugegeben. Nach Rühren während 3 Stunden wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid zur Reaktionsmischung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des organischen Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt und ein Öl erhalten. Methanol-Chloroform-Diethylether-Hexan wurden zum Öl zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 178,0-180,0°C) (141,0 mg, Ausbeute: 71%, bezogen auf N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin) erhalten wurde.
    1H-NMR [CDCl3] δ:
    3,03 (s, 6H), 3,53 (br s, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,69-3,79 (m, 4H), 3,96 (s, 12H), 4,14-4,25 (m, 4H), 6,99 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 2H), 7,18 (s, 4H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 3,0 Hz, 2H). Beispiel 14 N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00390001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (64,0 mg, Ausbeute: 63%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (75,0 mg, 0,140 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure (81,0 mg, 0,280 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (64,0 mg, 0,090 mmol) in Essigsäure (1,0 ml) wurde 10% Palladium-an-Kohle (43,0 mg) zugegeben. Unter einer Wasserstoffgasatmosphäre wurde die Mischung bei 50°C 1 Stunde und 30 Minuten lang gerührt. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Methanol-Chloroform (1:10) wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zu einer Lösung des Rückstands in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,20 ml, 0,20 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: ≥ 300,0°C) (20,0 mg, Ausbeute: 31%, bezogen auf N,N'-Bis[2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO, 120°C) (es wurden weder Ammoniumsalz NH+-Protonen noch Phenol OH-Protonen beobachtet) δ:
    2,38 (s, 6H), 3,04 (s, 6H), 3,70 (s, 4H), 3,85 (s, 12H), 7,15 (s, 4H), 7,43 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 15 N,N'-Bis[2-(4-butyryloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (74,0 mg, 0,135 mmol), das in Beispiel 14 synthetisiert wurde, in Pyridin (1,5 ml) wurde Buttersäureanhydrid (101,0 mg, 0,640 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Eine gesättigte wässrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zu einer Lösung des Rückstands in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,27 ml, 0,27 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben und die so erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 196,0-200,0°C) (70,0 mg, Ausbeute: 59%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,07 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,82 (tq, J = 7,3, 7,3 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,85 (s, 6H), 3,32 (s, 6H), 3,81 (s, 4H), 3,92 (s, 12H), 7,08 (s, 4H), 7,70 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 16 N,N'-Bis[2-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00410001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl (109,0 mg, Ausbeute: 72%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (150,0 mg, 0,280 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 3-Methoxy-4,5-methylendioxyphenylborsäure (115,0 mg, 0,590 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (109,0 mg, 0,200 mmol) in Methanol (3,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,40 ml, 0,40 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (109,0 mg) als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 275,0-276,0°C) (Ausbeute: 79%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CD3OD-CDCl3 (1:10)] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,84 (s, 6H), 3,20 (s, 6H), 3,85 (s, 4H), 4,02 (s, 6H), 6,09 (s, 4H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 2,9, 9,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 17 N,N'-Bis[2-(3,4,5-triethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00410002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(3,4,5-triethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als blassgelbes Öl (123,0 mg, Ausbeute: 93%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (108,0 mg, 0,200 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 3,4,5-Triethoxyphenylborsäure (122,0 mg, 0,480 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,4,5-triethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (123,0 mg, 0,186 mmol) in Methanol (3,0 ml) wurde eine 1,0 M methanolische Lösung von Methansulfonsäure (0,38 ml, 0,38 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Chloroform-Diethylether wurde zum Rückstand zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde gewonnen, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver [Schmelzpunkt: 237,0°C (Zersetzung)] (110,0 mg, Ausbeute: 70%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CDCl3] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,37 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 12H), 2,87 (s, 6H), 3,31 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,18 (q, J = 6,8 Hz, 8H), 7,01 (s, 4H), 7,67 (br d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,69 (br s, 2H). Beispiel 18 N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00420001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses viskoses Öl (61,0 mg, Ausbeute: 80%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (70,0 mg, 0,130 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 3,5-Dimethoxy-4-methylthiophenylborsäure (60,0 mg, 0,260 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (61,0 mg, 0,100 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,20 ml, 0,20 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurden zum Rückstand zugegeben und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wo bei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 242,0-244,0°C) (41,0 mg, Ausbeute: 51%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) 5:2,42 (s, 6H), 2,86 (s, 6H), 3,34 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 4,00 (s, 12H), 7,01 (s, 4H), 7,72 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 19 N,N'-Bis[2-[3,5-dimethoxy-4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00430001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (120,0 mg, 0,220 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 3,5-Dimethoxy-4-(1-pyrrolidinyl)phenylborsäure (138,0 mg, 0,550 mmol) ein Öl erhalten. Zum Öl wurde Methanol zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als blassbraunes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 221,0-225,0°C) (81,0 mg, Ausbeute: 56%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,89-1,97 (m, 8H), 3,01 (s, 6H), 3,28-3,37 (, 8H), 3,65 (s, 4H), 3,91 (s, 12H), 6,97 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 20 N,N'-Bis[2-(4-dimethylamino-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00430002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (129,0 mg, 0,240 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-Dimethylamino-3,5-dimethoxyphenylborsäure (135,0 mg, 0,600 mmol) ein Öl erhalten. Zum Öl wurde Methanol zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als blassbraunes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 194,0-196,0°C) (84,0 mg, Ausbeute: 58%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,85 (s, 12H), 3,02 (s, 6H), 3,66 (s, 4H), 3,93 (s, 12H), 6,98 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 4H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 21 N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00440001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl (37,0 ml, Ausbeute: 40%) aus 5-Chlor-2-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-pyridin (99,0 mg, 9,370 mmol), synthetisiert nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 2, erhalten.
  • Zu einer Lösung aus N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (37,0 mg, 0,070 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,15 ml, 0,15 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 272,0-274,0°C) (22,0 mg, Ausbeute: 44%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CD3OD-CDCl3 (1:10)] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,12 (s, 6H), 2,83 (s, 6H), 3,24 (s, 6H), 3,85 (s, 4H), 3,91 (s, 12H), 7,23 (s, 4H), 7,76 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 22 N,N'-Bis[2-(4-fluor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00450001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (150,0 mg, 0,280 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-Fluor-3,5-dimethoxyphenylborsäure (167,0 mg, 0,840 mmol) ein 01 erhalten. Zum Öl wurde Hexan zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei N,N'-Bis[2-(4-fluor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als gelbes kristallines Pulver (160,0 mg; quantitative) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-fluor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (150,0 mg, 0,270 mmol) in Chloroform (30 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,60 ml, 0,60 mmol), und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurden zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Diethylether wurde zum Rückstand zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: ≥ 300,0°C) (181,0 mg, Ausbeute: 90%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,33 (s, 6H), 3,03 (s, 6H), 3,77 (br s, 4H), 3,89 (s, 12H), 7,25 (d, 4JHF = 7,0 Hz, 4H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,99-8,06 (m, 4H). Beispiel 23 N,N'-Bis[2-(4-chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00450002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(4-chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als blassgelbes amorphes Pulver (101,0 mg, Ausbeute: 86%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylen diamin (108,0 mg, 0,200 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-Chlor-3,5-dimethoxyphenylborsäure (95,0 mg, 0,440 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (78,0 mg, 0,130 mmol) in Methanol-Chloroform (1:2, 50 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,27 ml, 0,27 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 280,0-285,0°C) (83,0 mg, Ausbeute: 80%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ: 2,45 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 3,72 (s, 4H), 3,91 (s, 12H), 7,26 (s, 4H), 7,37 (dd, J = 3,1, 9,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 24 N,N'-Bis[2-(4-cyano-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00460001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(4-cyano-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl (125,0 mg, Ausbeute: 79%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (150,0 mg, 0,279 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-Cyano-3,5-dimethoxyphenylborsäure (145,0 mg, 0,700 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-cyano-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl]-ethylendiamin (125,0 mg, 0,220 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,44 ml, 0,44 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Methanol (2,5 ml) wurden zum Rückstand zugegeben. Die resultierende Suspension wurde in einem bei 70°C gehaltenen Bad gerührt und dann abkühlen gelassen.
  • Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: ≥ 300,0°C) (72,0 mg, Ausbeute: 43%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CD3OD-CDCl3 (1:10)] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,35 (s, 6H), 3,04 (s, 6H), 3,77 (s, 4H), 3,97 (s, 12H), 7,32 (s, 4H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 3,2 Hz, 2H). Beispiel 25 N,N'-Bis[2[3,5-dimethoxy-4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)-phenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00470001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (76,0 mg, 0,140 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 3,5-Dimethoxy-4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)phenylborsäure (91,0 mg, 0,340 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 7, ein Öl erhalten. Zum Öl wurde Chloroform-Hexan zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 217,0-220,0°C) (34,0 mg, Ausbeute: 36%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Gemisch von geometrischen Isomeren beim Amid, Daten des primären Isomers) δ:
    3,04 (s, 6H), 3,40 (s, 6H), 3,51 (s, 6H), 3,68 (s, 4H), 3,91 (s, 12H), 7,01 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 4H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 2H). Beispiel 26 N,N'-Bis[2-(4-t-butoxycarbonyl-3,5-dimethoxypheenyl)-5-pyridyl}-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00470002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (167,0 mg, 0,300 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 1, und 4-t-Butoxycarbonyl-3,5-dimethoxyphenylborsäure (187,0 mg, 0,660 mmol) rohe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus Methylenchlorid-Diethylether-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 211,0-213,0°C) (195,0 mg, Ausbeute: 90%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,59 (s, 18H), 3,02 (s, 6H), 3,66 (s, 4H), 3,90 (s, 12H), 6,98 (dd, J = 3,1, 8,7 Hz, 2H), 7,11 (s, 4H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 27 N,N'-Bis[2-(4-carboxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiaminditrifluoracetat
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-t-butoxycarbonyl-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (72,0 mg, 0,100 mmol), das im Beispiel 26 synthetisiert wurde, in Methylenchlorid (1,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Unter Eiskühlen wurde Diethylether zur Reaktionsmischung zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver [Schmelzpunkt: 235,0 (Zersetzung)] (72,0 mg, Ausbeute: 86%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (es wurden weder Ammoniumsalz NH+Protonen noch Carbonsäure CO2H-Protonen beobachtet) δ:
    3,03 (s, 6H), 3,68 (s, 4H), 3,84 (s, 12H), 7,19 (dd, J = 3,1, 8,7 Hz, 2H), 7,22 (s, 4H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 28 N,N'-Bis[2-(4-ethoxycarboxy-3,5-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-carboxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiaminditrifluoracetat (42,0 mg, 0,050 mmol), das im Beispiel 27 synthetisiert wurde, in Methylenchlorid (5,0 ml) wurde Dimethylformamid (0,1 ml, 1,29 mmol) und Oxalylchlorid (0,21 ml, 2,5 mmol) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 30 Minuten wurde Ethanol (2,0 ml, 35 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,51 ml, 3,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt und rohe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus Methylenchlorid-Diethylether-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 206,0-208,0°C) (30,0 mg, Ausbeute: 86%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,03 (s, 6H), 3,67 (s, 4H), 3,91 (s, 12H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,00 (dd, J = 2,9, 8,7 Hz, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 29 N,N'-Bis[2-(4-acetyl-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00490002
  • Unter einer Stickstoffgasatmosphäre wurde rohes N,N'-Bis(2-chlor-5-pyridyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (78,0 mg, etwa 0,25 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 9, und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (116,0 mg, 0,100 mmol) zu einer Lösung von (4-Acetyl-3,5-dimethoxyphenyl)trimethylzinn (235,0 mg, 0,760 mmol), das im Bezugsbeispiel 8 synthetisiert wurde, in Toluol (10 ml) zugegeben. Nach Rühren bei 130°C während 22 Stunden wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Kaliumchlorid zur Reaktionsmischung zugegeben, gefolgt von einem Rühren während 1 Stunde. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen, und die wässrige Schicht des Filtrats wurde mit Chloroform extrahiert. Die Waschung und die organische Schicht wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N'-Bis[2-(4-acetyl-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin als blassgelbes kristallines Pulver (41,4 mg, Ausbeute 23%, bezogen auf N,N'-Bis[2-hydroxy-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiaminditrifluoracetat) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2(4-acetyl-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (76,4 mg, 0,128 mmol) in Chloroform (5,0 ml) wurde eine 1,0 M methanolische Lösung von Methansulfonsäure (0,32 ml, 0,32 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Chloroform-Diethylether zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 261,0-265,0°C) (75,1 mg, Ausbeute: 74%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,49 (s, 6H), 2,86 (s, 6H), 3,35 (s, 6H), 3,80 (s, 4H), 3,92 (s, 12H), 7,03 (s, 4H), 7,72 (br d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,82 (br s, 2H). Beispiel 30 1,4-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]hexahydro-1,4-diazepin-dimethansulfonat
    Figure 00500001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde 1,4-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]hexahydro-1,4-diazepin als gelbes amorphes Pulver (174,0 mg, Ausbeute: 59%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und Hexahydro-1,4-diazepin (50,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von 1,4-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]hexahydro-1,4-diazepin (88,0 mg, 0,150 mmol) in Methanol-Methylenchlorid (1:1, 4,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,30 ml, 0,30 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Methylenchlorid-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbe Prismen (Schmelzpunkt: 246,0-248,0°C) (93,0 mg, Ausbeute: 79%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,04 (tt, J = 5,8, 5,8 Hz, 2H), 2,42 (s, 6H), 3,64 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 4H), 3,75 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 3,84 (s, 12H), 7,14 (s, 4H), 7,52 (dd, J = 3,1, 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 31 1,4-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]piperazin-dimethansulfonat
    Figure 00510001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde 1,4-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]piperazin als blassgelbe Nadeln (174,0 mg, Ausbeute: 61%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und Piperazin (43,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von 1,4-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]piperazin (143,0 mg, 0,250 mmol) in Methanol-Methylenchlorid (1:2, 6,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,50 ml, 0,50 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbe Nadeln [Schmelzpunkt: 262,0°C (Zersetzung)] (171,0 mg, Ausbeute: 89%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCö3) (Daten der freien Base der Titelverbindung) δ:
    3,46 (s, 8H), 3,89 (s, 6H), 3,96 (s, 12H), 7,19 (s, 4H), 7,32 (dd, J = 3,1, 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), i,43 (J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 32 1,3-Bis[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-1-piperazinyl]propantetrahydrochlorid
    Figure 00520001
  • Nach dem Verfahrens des Beispiels 7 wurde 1,3-Bis[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-1-piperazinyl]propan als blassgelbes Öl (44,0 mg, Ausbeute: 25%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (166,0 mg, 0,600 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und 1,3-Bis(1-piperazinyl)propan (90,0 mg, 0,250 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-1-piperazinyl]propan (44,0 mg, 0,060 mmol) in Methanol-Methylenchlorid (1:2, 3,0 ml) wurde 1,0 M Chlorwasserstoffsäure (0,30 ml, 0,30 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver [Schmelzpunkt: 264,0°C (Zersetzung)] (35,0 mg, Ausbeute: 69%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,72-1,87 (m, 2H), 2,46-2,56 (m, 4H), 2,61-2,71 (m, 8H), 3,24-3,35 (m, 8H), 3,88 (s, 6H), 3,95 (s, 12H), 7,16 (s, 4H), 7,24 (dd, J = 2,9, 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 33 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]ethylendiamin
    Figure 00520002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde die Titelverbindung als blassgelbes amorphes Pulver (21,0 mg, Ausbeute: 7%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und Ethylendiamin (30,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3,50 (s, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,95 (s, 12H), 4,01-4,09 (br s, 2H), 7,01 (dd, J = 2,9, 8,5 Hz, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 34 cis-N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-1,2-cyclohexandiamin
    Figure 00530001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde die Titelverbindung als blassgelbes amorphes Pulver (37,0 mg, Ausbeute: 12%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (166,0 mg, 0,600 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und cis-1,2-Cyclohexandiamin (24,0 mg, 0,200 mmol) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,53-1,72 (m, 6H), 1,79-1,91 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 3,94-4,02 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 2,6, 8,5 Hz, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 2,6 Hz, 2H). Beispiel 35 trans-N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-1,4-cyclohexandiamin
    Figure 00530002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurden aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und trans-1,4-Cyclohexandiamin (57,0 mg, 0,500 mmol) rohe Kristalle (66,0 mg, Ausbeute: 21%) erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Diethylether-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassbraunes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 264,0-267,0°C) (27,0 mg, Ausbeute: 9%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CD3OD-CDCl3 (1:10)] (Amin NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,34-1,46 (m, 4H), 2,19-2,31 (m, 4H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,95 (s, 12H), 7,00 (dd, J = 2,9, 8,7 Hz, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 36 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethylethylendiamin-dimethansulfonat
    Figure 00540001
  • Nach dem Verfahren des Beispiel 7 wurde N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethylethylendiamin als blassgelbes kristallines Pulver (100,0 mg, Ausbeute: 33%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und N,N'-Diethylethylendiamin (58,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethylethylendiamin (100,0 mg, 0,165 mmol) in Methanol-Chloroform (1:1, 6,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,33 ml, 0,33 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 254,0-256,0°C) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,17 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 2,41 (s, 6H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 3,66 (s, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 7,18 (s, 4H), 7,45 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 37 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-l,3-propandiamindimethansulfonat
    Figure 00540002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde rohes N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als blassbraunes Öl (275,0 mg) aus 5-Chlor-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und N,N'-Dimethyl-1,3-propandiamin (65,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung des rohen N,N'-Bis[2-(3,4,5-trtmethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (275,0 mg, etwa 0,46 mmol) in Methanol-Chloroform (1:1, 6,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,93 ml, 0,93 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (5,0 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbe Nadeln (Schmelzpunkt: 216,0-219,0°C) (255,0 mg, Ausbeute: 70%, bezogen auf N,N'-Dimethyl-1,3-propandiamin) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,94 (tt, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 3,52 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 7,15 (s, 4H), 7,53 (dd, J = 3,1, 9,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 38 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethyl-1,3-propandiamin-dimethansulfonat
    Figure 00550001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde rohes N,N'-Bis[2-(3,4,5-trtmethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethyl-1,3-propandiamin als blassbraunes kristallines Pulver (160,0 mg) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2) und N,N'-Diethyl-1,3-propandiamin (65,0 mg, 0,500 mmol) erhalten. Zu einer Lösung des rohen N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethyl-1,3-propandiamin (160,0 mg, etwa 0,26 mmol) in Methanol-Chloroform (1:1, 6,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,51 ml, 0,51 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Methylenchlorid- Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 239,0-242,0°C) (92,0 mg, Ausbeute: 45%, bezogen auf N,N'-Diethyl-1,3-propandiamin) erhalten wurde..
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,14-1,21 (m, 6H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 3,44-3,54 (m, 8H), 3,76 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 7,16 (s, 4H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,83-7,90 (m, 2H), 8,08-8,14 (m, 2H). Beispiel 39 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N',2,2-tetramethyl-1,3-propandiamindimethansulfonat
    Figure 00560001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N',2,2-tetramethyl-l,3-propandiamin als blassgelbes Öl (210,0 mg, Ausbeute: 68%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und N,N',2,2-Tetramethyl-1,3-propandiamin (65,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N',2,2-tetramethyl-l,3-propandiamin (210,0 mg, 0,340 mmol) in Methanol-Chloroform (1:1, 6,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,68 ml, 0,68 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 123,0-128,0°C) (161,0 mg, Ausbeute: 59%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,08 (s, 6H), 2,44 (s, 6H), 3,15 (s, 6H), 3,49 (s, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 7,18 (s, 4H), 7,65 (dd, J = 3,1, 9,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 40 2-Benzyloxy-N,N'-bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin
    Figure 00570001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde die Titelverbindung als blassgelbes amorphes Pulver (69,0 mg, Ausbeute: 59%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (113,0 mg, 0,400 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und 2-Benzyloxy-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (35,0 mg, 0,160 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 10, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3,04 (s, 6H), 3,49-3,51 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,93 (s, 12H), 4,03-4,11 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 3,1, 8,7 Hz, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,16 (s, 4H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 41 2-Hydroxy-N,N'-bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-l,3-propandiamin
    Figure 00570002
  • Zu einer Lösung von 2-Benzyloxy-N,N'-bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,1-propandiamin (40,0 mg, 0,050 mmol), das im Beispiel 40 synthetisiert wurde, in Methanol (5, 0 ml) wurde 1,0 M Chlorwasserstoffsäure (2,5 ml, 2,5 mmol) und 10% Palladium-an-Kohle (25,0 mg) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 45°C 15 Stunden lang unter einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zum Filtrat zugegeben, um dieses basisch zu stellen, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes amorphes Pulver (27,0 mg, Ausbeute: 89%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (alkoholische OH-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    3,08 (s, 6H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 4,26-4,35 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 2,9, 9.0 Hz, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 42 N,N'-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-2-aminoethyl]methylaminetrihydrochlorid
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung von Methyliminodiessigsäure (74,0 mg, 0,503 mmol) in Methylenchlorid (2,5 ml) wurde Dimethylformamid (25 mg, 0,34 mmol) und Oxalylchlorid (0,22 ml, 2,3 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zu einer Lösung des Rückstands in Methylenchlorid (5 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,90 ml, 5,2 mmol) und 5-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (262 mg, 1,00 mmol), das im Bezugsbeispiel 11 synthetisiert wurde, unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren unter Eiskühlen während 2 Stunden wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]carbamoylmethyl]methylamin als farbloses Öl 94,5 mg, Ausbeute: 30% erhalten wurde.
  • Unter einer Stickstoffgasatmosphäre wurde Lithiumaluminiumhydrid (23,1 mg, 0,609 mmol) zu einer Lösung von N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-carbamoylmethyl]-methylamin (88,1 mg, 0,139 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 65°C 1 Stunde lang gerührt. Methanol (0,2 ml, 4,9 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung unter Eiskühlen zugegeben, dann wurde das Eisbad entfernt. Wasser (0,2 ml), Diethylether (20 ml) und wasserfreies Magnesiumsulfat (1,5 g) wurden zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück stand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pyridyl]-2-aminoethyl]-methylamin als farbloses Öl (58,2 mg, Ausbeute: 69% erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-2-aminoethyl]-methylamin (58,2 mg, 0,0964 mmol) in Tetrahydrofuran (1,0 ml) wurde Paraformaldehyd (67,4 mg, 2,24 mmol) und Natriumborhydrid (46,4 mg, 1,23 mmol) unter Eiskühlen zugegeben, gefolgt von einer allmählichen Zugabe von Trifluoressigsäure (1,0 ml) während circa 15 Minuten. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Paraformaldehyd (33,2 mg, 1,11 mmol) und Natriumborhydrid (24,0 mg, 0,634 mmol) wurden in mehreren Portionen zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 6 Stunden lang gerührt. Unter Eiskühlen wurde eine 2,5 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid (5,0 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-2-aminoethyl]methylamin als farbloses Öl (37,2 mg, Ausbeute: 61%) erhalten wurde. Zu einer Lösung von N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-2-aminoethyl]methylamin (42,0 mg, 0,059 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 1,0 M Chlorwasserstoffsäure (0,30 ml, 0,30 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (10 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver [Schmelzpunkt: 187,0°C (Zersetzung)] (37,1 mg, Ausbeute: 75%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    3,07 (br s, 3H), 3,19 (br s, 6H), 3,49-3,70 (m, 4H), 3,87 (br s, 6H), 3,96 (br s, 12H), 4,03-4,25 (m, 4H), 7,17 (br s, 4H), 7,83-7,97 (m, 2H), 7,94-8,08 (m, 2H), 8,16-8,30 (m, 2H). Beispiel 43 N,N-Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]methylamin
    Figure 00600001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde die Titelverbindung als blassgelbes amorphes Pulver (94,0 mg, Ausbeute: 28%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und N,N-Bis(N-methyl-3-aminopropyl)methylamine (87,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,75-1,85 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 3,39-3,48 (m, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,93 (s, 12H), 7,04 (dd, J = 2,9, 8,7 Hz, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 44 Bis [N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-2-aminoethyl]etherdimethansulfonat
    Figure 00600002
  • Zu einer Lösung von 5-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyridin (203,6 mg, 0,783 mmol), das im Bezugsbeispiel 11 synthetisiert wurde, in Methylenchlorid (4 ml) wurde N,N-Diisopropylamin (0,20 ml, 1,1 mmol) und Diglycolylchlorid (75,8 mg, 0,554 mmol) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren unter Eiskühlen während 30 Minuten wurde Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Methanol und Chloroform (1:20) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]carbamoylmethyl]ether als farbloses Öl (224,3 mg, Ausbeute: 93%) erhalten wurde.
  • Unter einer Stickstoffgasatmosphäre wurde Lithiumaluminiumhydrid (33,2 mg, 0,875 mmol) zu einer Lösung von Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]carbamoylmethyl]ether (121,3 mg, 0,196 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 65°C 2 Stunden lang gerührt. Methanol (0,2 ml, 4,9 mmol) wurde zur Reaktionsmischung unter Eiskühlen zugegeben, und das Eisbad wurde dann entfernt. Wasser (0,2 ml), Diethylether (20 ml) und wasserfreies Magnesiumsulfat (1,5 g) wurden zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Unlösliche Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-2-aminoethyl]ether als farbloses Öl (98,2 mg, Ausbeute: 85%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-2-aminoethyl]ether (53,1 mg, 0,0900 mmol) in Ethanol (5,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,20 ml, 0,20 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (10 ml) wurden zum Rückstand zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol-Diethylether suspendiert und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung als blassbraunes amorphes Pulver (49,9 mg, Ausbeute: 71%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,90 (s, 6H), 3,38 (br t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,77 (br t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,93 (s, 12H), 6,93 (s, 4H), 7,44 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,73 (br d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,38 (br s, 2H). Beispiel 45 Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-2-aminoethyl]etherdimethansulfonat
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-2-aminoethyl]ether (23,6 mg, 0,0400 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde Paraformaldehyd (25,9 mg, 0,862 mmol) und Natriumborhydrid (18,0 mb, 0,476 mmol) unter Eiskühlen zugegeben. Nach allmählicher Zugabe einer Lösung von Trifluoressigsäure (0,25 ml) in Tetrahydrofuran (0,50 ml) während circa 10 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Paraformaldehyd (25,0 mg, 0,833 mmol) und Natriumborhydrid (17,8 mg, 0,47 mmol) wurden in mehreren Portionen zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt. Unter Eiskühlen wurde eine 2,5 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid (5,0 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-2-aminoethyl]ether als farbloses Öl (18,8 mg, Ausbeute: 76%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von Bis[N-[2-(3,4,5-trimethoxyyphenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-2-aminoethyl]ether (47,5 mg, 0,0769 mmol) in Ethanol (5,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,17 ml, 0,17 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (10 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethano-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 165,5-169,0°C) (38,8 mg, Ausbeute: 62%) erhalten wurde.
    1H-NR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,89 (s, 6H), 3,07 (s, 6H), 3,63 (br t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,77 (br t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,98 (s, 4H), 7,74 (br dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 2H), 7,87 (br d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,40 (br s, 2H). Beispiel 46 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1,5-pentandiamintrihydrochlorid
    Figure 00620001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1,5-pentandiamin als farbloses Öl (49,6 mg, Ausbeute: 27%) aus 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5-chlorpyridin (182,0 mg, 0,635 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und N,N'-Dimethyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1,5-pentandiamin (54,0 mg, 0,217 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1,5-pentandiamin (49,6 mg, 0,0724 mmol) in Ethanol (5,0 ml) wurde eine 1,0 M Chlorwasserstoffsäure (0,40 ml, 0,40 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (10 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als blassgelbes amorphes Pulver (46,0 mg, Ausbeute: 71%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,00-2,35 (m, 8H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,17 (br s, 6H), 3,65-3,80 (m, 3H), 3,82-3,98 (m, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,99 (s, 12H), 7,24 (s, 4H), 7,79 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,20 (br s, 2H). Beispiel 47 2-Dimethylaminomethyl-1,4-bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pyridyl]piperazintrihydrochlorid
    Figure 00630001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde 2-Dimethylaminomethyl-1,4-bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-piperazin als farbloses Öl (32,3 mg, Ausbeute: 20%) aus 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5-chlorpyridin (198,9 mg, 0,712 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und 2-(N,N'-Dimethylaminomethyl)piperazin (37,0 mg, 0,259 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von 2-Dimethylaminomethyl-1,4-bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]piperazin (32,3 mg, 0,0512 mmol) in Ethanol (5,0 ml) wurde 1,0 M Chlorwasserstoffsäure (0,20 ml, 0,20 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (10 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver [Schmelzpunkt: 199,5°C (Zersetzung)] (25,7 mg, Ausbeute: 68%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Daten der freien Base der Titelverbindung) δ:
    2,21 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,95 (dd, J = 11,5, 11,5 Hz, 1H), 3,14 (ddd, J = 3,5, 11,5, 11,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 3,5, 11,5 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J = 3,5, 11,5, 11,5 Hz, 1H), 3,57 (br ddd, J = 3,5, 3,5, 11,5 Hz, 1H), 3,74 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,97 (s, 12H), 4,11 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H). Beispiel 48 N,N'-Bis[2-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-4,4'-bipiperidindimethansulfonat
    Figure 00640001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-4,4'-bipiperidin als blassgelbes kristallines Pulver (228,0 mg, Ausbeute: 69%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und 4,4'-Bipiperidin (84,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-4,4'-bipiperidin (228,0 mg, 0,340 mmol) in Methanol-Chloroform (1:1, 6,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,70 ml, 0,70 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol mit Methanol-Methylenchlorid-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbe Nadeln (Schmelzpunkt: 226,0-228,0°C) (170,0 mg, Ausbeute: 59%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,35-1,50 (m, 6H), 1,81-1,92 (m, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,81-2,97 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,88 (s, 12H), 3,90-3,92 (m, 4H), 7,20 (s, 4H), 7,73 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 49 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-N,N'-dimethyl-1,6-hexandiamindimethansulfonat
    Figure 00650001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,6-hexandiamin als blassgelbes kristallines Pulver (243,0 mg, Ausbeute: 75%) aus 5-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (335,0 mg, 1,20 mmol), synthetisiert im Bezugsbeispiel 2, und N,N'-Dimethyl-1,6-hexandiamin (72,0 mg, 0,500 mmol) erhalten.
  • Zu einer Losung von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,6-hexandiamin (243,0 mg, 0,370 mmol) in Methanol-Methylenchlorid (6:1, 3,5 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,76 ml, 0,76 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbe Nadeln (Schmelzpunkt: 192,0-195,0°C) (251,0 mg, Ausbeute: 81%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,37-1,45 (m, 4H), 1,56-1,67 (m, 4H), 2,42 (s, 6H), 3,02 (s, 6H), 3,40-3,47 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 7,17 (s, 4H), 7,50 (dd, J = 3,1, 9,0 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 50 N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethylethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00650002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethylethylendiamin als farbloses Öl (55,0 mg, Ausbeute: 42%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-diethylethylendiamin (136,0 mg, 0,240 mmol), das nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1 synthetisiert wurde, und 3,5-Dimethoxyphenylborsäure (80,0 mg, 0,530 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-diethylethylendiamin (55,0 mg, 0,100 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,20 ml, 0,20 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 280,0-282,0°C) (48,0 mg, Ausbeute: 64%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CD3OD-CDCl3, (1:10)] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,26 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 2,83 (s, 6H), 3,64 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 3,77 (s, 4H), 3,89 (s, 12H), 6,60 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 4H), 7,75 (dd, J = 2,9, 10,3 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 51 N,N'-Diethyl-N,N'-bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl] ethylendiamindimethansulfonat
    Figure 00660001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Diethyl-N,N'-bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-ethylendiamin als farbloses Öl (129,0 mg, Ausbeute: 98%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-diethylethylendiamin (113,0 mg, 0,200 mmol), das nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1 synthetisiert wurde, und 4-Isopropoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure (106,0 mg, 0,440 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Diethyl-N,N'-bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]ethylendiamin (129,0 mg, 0,200 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,40 ml, 0,40 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wo bei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 260,0-261,0°C) (102,0 mg, Ausbeute: 60%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,27 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 12H), 2,85 (s, 6H), 3,72 (s, 4H), 3,76 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 3,94 (s, 12H), 4,47 (qq, J = 6,1, 6,1 Hz, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,69 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 52 N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamindimethansulfonat
    Figure 00670001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als farbloses Öl (35,0 mg, Ausbeute: 35%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-l,3-propandiamin (95,0 mg, 0,190 mmol), das nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1 synthetisiert wurde, und 3,5-Dimethoxyphenylborsäure (63,0 mg, 0,420 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (35,0 mg, 0,070 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,15 ml, 0,15 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 228,0-231,0°C) (21,0 mg, Ausbeute: 43%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,07 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 3,21 (s, 6H), 3,58 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,85 (s, 12H), 6,78 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 4H), 7,81 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 3,2 Hz, 2H). Beispiel 53 N,N'-Bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamindimethansulfonat
    Figure 00680001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als farbloses viskoses Öl (27,0 mg, Ausbeute: 33%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (61,0 mg, 0,125 mmol), das nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1 synthetisiert wurde, und 4-Isopropoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure (66,0 mg, 0,275 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (27,0 mg, 0,040 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,10 ml, 0,10 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 191,0-192,0°C) (15,0 mg, Ausbeute: 42%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,31 (d, J = 6,1 Hz, 12H), 1,96 (tt, J = 7,6, 7,6 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H), 3,45 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,91 (s, 12H), 4,40 (qq, J = 6,1 Hz, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,48 (dd, J = 2,9, 7,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 54 N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-l,3-propandiamindimethansulfonat
    Figure 00680002
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde N,N'-Bis[2-[4-(4-methoxybenzyloxy)-3,5-dimethoxyphenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als blassbraunes Öl (75,0 mg, Ausbeute: 23%) aus N,N'-Bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (220,0 mg, 0,400 mmol), synthetisiert nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel, und 4-(4-Methoxybenzyloxy)-3,5-dimethoxyphenylborsäure (308,0 mg, 0,970 mmol), synthetisiert nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 3, erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-[4-(4-methoxybenzyloxy)-3,5-dimethoxyphenyl]-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (72,0 mg, 0,089 mmol) in Methylenchlorid (1,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,0 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Chloroform wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als blassgelbes Öl (43,0 mg, Ausbeute: 86%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (43,0 mg, 0,076 mmol) in Methanol-Chloroform (1:2, 3,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,16 ml, 0,16 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver (Schmelzpunkt: 198,0-202,0°C) (17,0 mg, Ausbeute: 30%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (es wurden weder Ammoniumsalz NH+-Protonen noch phenolische OH-Protonen beobachtet) δ:
    1,93 (tt, J = 7,0, 7,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 3,52 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 3,85 (s, 12H), 7,15 (s, 4H), 7,59 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 2H). Beispiel 55 N,N'-Bis[2-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamindimethansulfonat
    Figure 00700001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Bis[2-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin als farbloses Öl (46,0 mg, Ausbeute: 52%) aus N,N'-Dimethyl-N,N'-bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridy)-1,3-propandiamin (78,0 mg, 0,160 mmol) das nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1 synthetisiert wurde, und 3-Methoxy-4,5-methylendioxyphenylborsäure (66,0 mg, 0,340 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis[2-(3-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-5-pyridyl]-N,N'-dimethyl-1,3-propandiamin (46,0 mg, 0,080 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,20 ml, 0,20 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zu einer Lösung des Rückstands in Methanol wurde Diethylether zugegeben und unlösliche Stoffe wurden dann abfiltriert, wobei die Titelverbindung als gelbes amorphes Pulver (29,0 mg, Ausbeute: 46%) erhalten wurde.
    1H-NMR [CD3OD-CDCl3 (1:10)] (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,04 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,17 (s, 6H), 3,58 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,99 (s, 6H), 6,08 (s, 4H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 3,2, 9,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 3,2 Hz, 2H). Beispiel 56 N,N'-Diethyl-N,N'-bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-1,3-propandiamindimethansulfonat
    Figure 00700002
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde N,N'-Diethyl-N,N'-bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyrtdyl]-1,3-propandiamin als blassgelbes Öl (78,0 mg, Ausbeute: 58%) aus N,N'-Diethyl-N,N'-bis(2-trifluormethansulfonyloxy-5-pyridyl)-1,3-propandiamin (116,0 mg, 0,200 mmol), das nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1 synthetisiert wurde, und 4-Isopropoxy-3,5-dimethoxyphenylborsäure (96,0 mg, 0,400 mmol) erhalten.
  • Zu einer Lösung von N,N'-Diethyl-N,N'-bis[2-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-pyridyl]-1,3-propandiamin (78,0 mg, 0,110 mmol) in Methanol-Chloroform (2:1, 3,0 ml) wurde eine 1,0 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (0,24 ml, 0,24 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (5,0 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diethylether-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbe Schuppen (Schmelzpunkt: 173,0-175,0°C) (66,0 mg, Ausbeute: 66%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 12H), 1,93 (tt, J = 7,0, 7,0 Hz, 2H), 2,42 (s, 6H), 3,47-3,56 (m, 4H), 3,50 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,85 (s, 12H), 4,38 (qq, J = 6,0, 6,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 4H), 7,56 (dd, J = 3,1, 9,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 3,1 Hz, 2H). Beispiel 57 N,N-Bis[N-[2-(3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]methylamintrihydrochlorid
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung von 5-Amino-2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin (Schmelzpunkt: 176,0-177,5°C) (28,2 g, 85,4 mmol), das nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 11 synthetisiert wurde, in Methylenchlorid (550 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (18,0 ml, 103 mmol) zugegeben. Zu der unter Rühren und Eiskühlen gehaltenen resultierenden Lösung wurde Acryloylchlorid (7,00 ml, 86,0 mmol) tropfenweise während circa 10 Minuten zugegeben. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Chloroform-Hexan (1:2, 300 ml) wurde zum Rückstand zugegeben und der resultierende Rückstand wurde mittels Filtration gewonnen, wobei rohes 5-Acryloylamino-2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin als farblose Nadeln (Schmelzpunkt: 207,0-209,0°C) (38,2 g) erhalten wurde.
  • Zu einer 30%igen ethanolischen Lösung von Methylamin (100 ml, 970 mmol) wurde das rohe 4-Acryloylamino-2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin (19,2 g, circa 50,2 mmol), erhalten nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Chloroform (100 ml) wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde wieder unter vermindertem Druck eingedampft. Zur Lösung des Rückstands in Chloroform (100 ml) wurde das rohe 5-Acryloylamino-2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin (16,0 g, circa 41,8 mmol), erhalten nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde bei 60°C 12 Stunden lang gerührt. Die verfestigte Reaktionsmischung wurde in Chloroform (600 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei 80°C 2 Stunden lang erwärmt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde wieder in Chloroform (600 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde auf circa 200 ml eingeengt. Unter Rühren bei 80°C wurde Hexan (100 ml) zur Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde abkühlen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, wobei N,N'-Bis[2-[N-[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-pyridyl]carbamoyl]methylamin als farbloses kristallines Pulver [Schmelzpunkt: 99,0°C (Zersetzung)] [22,67 g, Ausbeute; 72%, bezogen auf 5-Amino-2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin], erhalten wurde.
  • Unter einer Stickstoffgasatmosphäre wurde Lithiumaluminiumhydrid (4,28 g, 113 mmol) zu einer eisgekühlten Lösung von N,N-Bis[2-[N-[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluor ethoxy)phenyl]-5-pyridyl[carbamoyl]ethyl]methylamin (22,50 g, 28,3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 ml) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde bei 65°C 1 Stunde lang gerührt. Unter Eiskühlen wurde Methanol (20 ml, 490 mmol) zur Reaktionsmischung zugegeben, und das Eisbad wurde entfernt. Wasser (20 ml), Diethylether (2 l) und wasserfreies Magnesiumsulfat (130 g) wurden zu gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Unter Verwendung von Celite wurden unlösliche Stoffe abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N-Bis[N-[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-pyridyl]-3-aminopropyo]methylamin als farbloses Öl (20,32 mg, Ausbeute: 94%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N-Bis[N-[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-5-pyridyl]-3-aminopropyl]methylamin (2,11 g, 2,75 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde Formalin (2,1 ml, 28 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,55 g, 8,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde tropfenweise während circa 10 Minuten zu einer Lösung von Essigsäure (0,6 ml) in Acetonitril (0,5 ml) während circa 10 Minuten zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Tropfenweise wurde 1,0 M Natriumhydroxid (100 ml) zugegeben, die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Pyridin (15 ml) wurde bei 45°C 1 Stunde lang gerührt, und wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde tropfenweise Toluol zugegeben und die so erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei N,N-Bis[N-[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]methylamin als farbloses Öl (984 mg, Ausbeute: 45%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von N,N-Bis[N-[2-[3,5-dimethoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]methylamin (3,62 g, 4,55 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,4 ml, 17 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (50 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dann wurde zum Rückstand Ethylacetat (20 ml) zugegeben, gefolgt von einem Eindampfen der resultierenden Mischung unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und die resultierende Suspension wurde filtriert, wobei die Titelverbindung als gelbes kristallines Pulver [Schmelzpunkt: 140°C (Zersetzung)] (3,55 g, Ausbeute: 86%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD) (Ammoniumsalz NH+-Protonen wurden nicht beobachtet) δ:
    2,17 (br dddd, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 2, 3,65 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 12H), 4,45 (q, 3JHF = 8,8 Hz, 4H), 7,15 (s, 4H), 8,00 (br dd, J = 3,0, 9,5 Hz, 2H), 8,12 (br d, J = 3,0 Hz, 2H), 8,14 (br d, J = 9,5 Hz, 2H). Beispiel 58 N,N-Bis[N-[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]-methylamintrihydrochlorid
    Figure 00740001
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 57 wurde aus 5-Amino-2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)pyridin (182,0 mg, 0,660 mmol), synthetisiert nach einem ähnlichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 11, N,N-Bis[2-[N-[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]carbamoyl]ethyl]methylamin als farbloses viskoses Öl [136,0 mg, Ausbeute: 61%, bezogen auf 5-Amino-2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)pyridin] erhalten. Aus N,N-Bis[2-[N-[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]carbamoyl]ethyl]methylamin (671,0 mg, 0,970 mmol) wurde N,N-Bis[N-[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]-3-aminopropyl)methylamin als farbloses Öl (508,0 mg, Ausbeute: 79%) erhalten. Aus N,N-Bis[N-[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]-3-aminopropyl]methylamin (67,0 mg, 0,100 mmol) wurde N,N-Bis[N-[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]methylamin als farbloses Öl (44,0 mg, Ausbeute: 64%) erhalten. Aus N,N-Bis[2-(3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl)-5-pyridyl]-N-methyl-3-aminopropyl]methylamin (67,0 mg, 0,100 mmol) wurde die Titelverbindung als gelbliches amorphes Pulver (42,0 mg, Ausbeute: 52%) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) (Daten der freien Base der Titelverbindung) δ:
    1,74-1,85 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,35-2,44 (m, 4H), 2,39 (s, 6H), 3,01 (s, 6H), 3,45 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,98 (s, 12H), 7,03 (J = 2,9, 8,8 Hz, 2H), 7,15 (s, 4H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 2,9 Hz, 2H).
  • Test 1 (Bewertung der die IgE-Antikörper-Produktion inhibierenden Wirkung)
  • Aus einer Maus (Balb/C, männlich, 8 Wochen alt) wurde die Milz entfernt. Die Milz wurde in 10% FBS/RPMI 1640 zerkleinert, und wurde dann durch ein 70 Mesh-Sieb in ein zelne Zellen desintegriert. Diese einzelnen Zellen wurden mit der Gey's-Lösung hämolysiert und unter Verwendung von RPMI 1640 Medium/25 M HEPES/0,3% BSA wurde eine Milzzellensuspension (1 × 107 Zellen/ml) hergestellt. Nach Reagierenlassen eines Aliquots der Suspension mit einem Ratten-anti-Maus-Thy-1,2-monoklonalen Antikörper (Produkt von Cedarlane Laboratories Limited) bei 4°C während 1 Stunde wurde eine Zentrifugierung durchgeführt. Ausgefällte Zellen wurden wieder suspendiert (1 × 107 Zellen/ml, RPMMI/HEPES/BSA). Nach Reagierenlassen der Suspension mit niedrig cytotoxischem Kaninchen-Komplement (Produkt von Cedarlane Laboratories Limited) bei 37°C während 1 Stunde wurden tote Zellen durch Schwerkraftzentrifugation so entfernt, dass eine B-Zellen-Fraktion als wachstumsfähige Zellen erhalten wurde.
  • Unter Verwendung einer Platte mit 96 Vertiefungen wurden die B-Zellen (2 × 105 Zellen/0,2 ml/Vertiefung) zusammen mit LPS (E. coli 026:B6, Produkt von DIFCO Laboratories, Inc.) 1 Tag lang inkubiert. Maus-IL-4 (Produkt von Genzyme Corp.) wurde dann zugegeben, gefolgt von einer weiteren Inkubation während 6 Tagen.
  • Die die IgE-Antikörper-Produktion inhibierende Wirkung jeder Verbindung wurde ermittelt durch Zugeben der Verbindung am Tag 1 der Inkubation und Bestimmen der Menge an IgE im Kulturüberstand nach der Inkubation. Die Inhibierungsaktivität (IC50) ist in Tabelle 1 angegeben.
  • Außerdem wurde die Wasserlöslichkeit (%) jeder Verbindung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
    Verbindung (Beispiel Nr.) IC50 (μM) Wasserlöslichkeit (%)
    7 0,04 5
    14 0,04 0,1
    30 0,10 0,1
    36 0,03 10
    37 0,10 10
    39 0,08 10
    41 0,05 0,1*
    42 0,10 10
    43 0,10 10*
    44 0,10 10
    47 0,05 0,1
    49 0,04 10
    57 0,10 1
    • * Löslichkeit in 1 M Chlorwasserstoffsäure Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivate (1) gemäß der vorliegenden Erfindung und deren Salze weisen eine hervorragende die IgE-Antikörper-Produktion inhibierende Wirkung auf und sind als Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung von allergischen Immunerkrankungen brauchbar.

Claims (11)

  1. Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat der folgenden Formel (1) oder ein Salz davon:
    Figure 00770001
    worin A eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, und X eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus den folgenden Formeln (2) bis (4):
    Figure 00770002
    worin in Formel (2) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Di(niederalkyl)amino(niederalkyl)gruppe bedeutet, und m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; in der Formel (3) Y1 und Y2 ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeuten, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht; in der Formel (4) R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, Z eine Einfachbindung, eine substituierte Methylengruppe, eine substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoffatom oder eine Cycloalkylengruppe bedeutet, und p und q für eine ganze Zahl von 0 bis 6 stehen; und worin der Niederalkylrest eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  2. Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin in der Formel (1) A eine substuierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.
  3. Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin in Formel (1) X eine durch die Formel (4) repräsentierte Gruppe ist.
  4. Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Halogen(niederalkoxy)gruppen, Niederalkoxy(niederalkoxy)gruppen, Hydroxy(niederalkoxy)gruppen, Carboxylgruppen, (Niederalkoxy)carbonylgruppen, unsubstituierten oder (Niederalkyl)- und/oder (Niederalkoxy)-substituierten Carbamoylgruppen, Niederalkanoylgruppen, Formylgruppen, Niederalkanoyloxygruppen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyangruppen, (Niederalkyl)thiogruppen, Aminogruppen, Mono- oder Di(niederalkyl)aminogruppen, (Niederalkyl)sulfonylaminogruppen, Pyrrolidinylgruppen und Alkylendioxygruppen; worin der Niederalkylrest eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  5. Arzneimittel, das als aktiven Bestandteil ein Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 aufweist.
  6. Arzneimittel nach Anspruch 5, das ein Prophylaktikum oder Therapeutikum für eine allergische Immunerkrankung ist.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 5, das ein Prophylaktikum oder Therapeutikum für Asthma, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, entzündliche Colitis, Kontakt-Dermatose oder eine allergische Augenerkrankung ist.
  8. Verwendung eines Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivats oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung allergischer Immunerkrankungen.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, worin das Arzneimittel ein Prophylaktikum oder Therapeutikum für Asthma, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, entzündliche Colitis, Kontakt-Dermatosen oder allergische Augenerkrankungen ist.
  10. IgE-Antikörper-Produktionsinhibitor, der ein Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 ist.
  11. Arzneimittelzusammensetzung, die ein Bis(2-aryl-5-pyridyl)-Derivat oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmakologisch annehmbaren Träger umfasst.
DE60221251T 2001-06-29 2002-06-27 Bis(2-aryl-5-pyridyl)-derivative Expired - Lifetime DE60221251T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US893680 2001-06-29
US09/893,680 US6890940B2 (en) 2001-06-29 2001-06-29 Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives
PCT/JP2002/006493 WO2003002538A1 (en) 2001-06-29 2002-06-27 Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60221251D1 DE60221251D1 (de) 2007-08-30
DE60221251T2 true DE60221251T2 (de) 2008-04-10

Family

ID=25401909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60221251T Expired - Lifetime DE60221251T2 (de) 2001-06-29 2002-06-27 Bis(2-aryl-5-pyridyl)-derivative

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6890940B2 (de)
EP (1) EP1403251B1 (de)
JP (1) JP4231405B2 (de)
AT (1) ATE367378T1 (de)
DE (1) DE60221251T2 (de)
WO (1) WO2003002538A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6395753B1 (en) * 2001-08-30 2002-05-28 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
AU2007207497B8 (en) * 2006-01-20 2013-05-16 Landmark Graphics Corporation Dynamic production system management
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
CA2788587C (en) 2010-02-03 2020-03-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase inhibitors
US20230015914A1 (en) * 2019-11-07 2023-01-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
CN113292514B (zh) * 2021-04-07 2022-11-15 浙江华显光电科技有限公司 一种哌嗪衍生物及包含其的有机光电器件

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59167564A (ja) 1983-03-11 1984-09-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スルホニウム化合物
JPH01106818A (ja) 1987-10-20 1989-04-24 Teijin Ltd 抗アレルギー剤
JP2991897B2 (ja) 1993-06-30 1999-12-20 ハウス食品株式会社 ガゼットタイプの食品充填用包装袋
JPH08109177A (ja) 1994-08-18 1996-04-30 Asahi Chem Ind Co Ltd シクロアルキルアルキルアミン誘導体およびその用途
JP3265134B2 (ja) 1994-09-20 2002-03-11 帝人株式会社 含窒素二環性複素環誘導体およびこれを含有する医薬製剤
CA2202904C (en) 1994-10-17 2006-12-19 Yukio Amano Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of type i allergic diseases
CN1232443A (zh) 1996-07-31 1999-10-20 盐野义制药株式会社 新的对三联苯化合物
AU3866897A (en) 1996-08-23 1998-03-06 Kowa Co. Ltd. Diamide compounds and drugs containing the same
WO1998016497A1 (fr) 1996-10-11 1998-04-23 Kowa Co., Ltd. Nouveaux composes de diamide et medicaments les contenant
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JPH10324631A (ja) 1997-05-22 1998-12-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ＩｇＥ抗体産生抑制剤
US6376546B1 (en) 1997-10-14 2002-04-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Biphenyl-5-alkanoic acid derivatives and use thereof
PE20000174A1 (es) 1998-01-12 2000-03-17 Novartis Ag Piridinilpirimidinaminas
WO1999038829A1 (fr) 1998-01-28 1999-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau compose tricyclique
BR9908105A (pt) 1998-02-19 2000-10-17 Kowa Co Composto de amida cìclica.
JPH11269192A (ja) 1998-03-24 1999-10-05 The Nikka Wisky Distilling Co Ltd フラボン配糖体
KR100682276B1 (ko) 1998-07-24 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 안트라닐산 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
DE60221251D1 (de) 2007-08-30
EP1403251A4 (de) 2005-04-13
US6890940B2 (en) 2005-05-10
JPWO2003002538A1 (ja) 2004-10-14
EP1403251A1 (de) 2004-03-31
WO2003002538A1 (en) 2003-01-09
JP4231405B2 (ja) 2009-02-25
EP1403251B1 (de) 2007-07-18
US20030022886A1 (en) 2003-01-30
ATE367378T1 (de) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60112791T2 (de) Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität
DE602004010848T2 (de) Derivate von 1-piperazin- und 1-homopiperazincarboxylaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren des faah-enzyms
DE60026169T2 (de) Selektive neurokinin-antagonisten
DE69837346T2 (de) Anilidderivate, deren herstellung und verwendung
DE69722360T2 (de) Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE60315615T2 (de) Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen
DE3906920A1 (de) Piperazinderivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
FR2921657A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2005300733A1 (en) Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1515965B1 (de) Phenylaminopyrimidine und ihre verwendung als rho-kinase inhibitoren
BG107789A (bg) Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система
EP4174066A1 (de) Immunsuppressivum und herstellungsverfahren dafür und verwendung davon
WO2018227058A9 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
DE60006054T2 (de) Herstellungsverfahren für Pyridinderivate
DE2341965B2 (de) 4- [N- (a-Pyridyl)- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
DE602004010284T2 (de) Aminochinolinderivate und deren verwendung als adenosin-a3-liganden
DE60203820T2 (de) Pyridinderivate als nmda-rezeptorliganden
EP1025100B1 (de) 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
DD204478A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaeureamiden
DE60221251T2 (de) Bis(2-aryl-5-pyridyl)-derivative
DE60003893T2 (de) 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten
DE69702419T2 (de) Substituierte Guanidin Derivate und ihre Verwendung als Na+/H+ Austausch Inhibitoren
DE3735895A1 (de) Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE602004004550T2 (de) Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren
DD300429A5 (de) N,N'-Bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamide, Verfahren zu derenHerstellung sowie deren Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition