JPH10324631A - ＩｇＥ抗体産生抑制剤 - Google Patents
ＩｇＥ抗体産生抑制剤Info
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- JPH10324631A JPH10324631A JP13241497A JP13241497A JPH10324631A JP H10324631 A JPH10324631 A JP H10324631A JP 13241497 A JP13241497 A JP 13241497A JP 13241497 A JP13241497 A JP 13241497A JP H10324631 A JPH10324631 A JP H10324631A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＩｇＥ抗体の産生に対して強い抑制作用を有
する優れた医薬品を供給する。 【解決手段】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ等を、Ｒ2 はヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ等を、Ｒ3 は水素または有機基を、Ｒ4 は水
素または低級アルキルを、Ｒ8 は水素または低級アルキ
ルを、−Ｚ−は−Ｏ−等の基をそれぞれ表わす。］で表
わされる化合物およびその医薬として許容される塩を有
効成分として含有することを特徴とするＩｇＥ抗体産生
抑制剤を提供する。
する優れた医薬品を供給する。 【解決手段】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ等を、Ｒ2 はヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ等を、Ｒ3 は水素または有機基を、Ｒ4 は水
素または低級アルキルを、Ｒ8 は水素または低級アルキ
ルを、−Ｚ−は−Ｏ−等の基をそれぞれ表わす。］で表
わされる化合物およびその医薬として許容される塩を有
効成分として含有することを特徴とするＩｇＥ抗体産生
抑制剤を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は下記一般式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬として許容される塩を有
効成分として含有するＩｇＥ抗体産生抑制剤に関するも
のである。
示される化合物またはその医薬として許容される塩を有
効成分として含有するＩｇＥ抗体産生抑制剤に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】この発明の下記の一般式（Ｉ）で示され
る化合物は、ＷＯ９３／１５０８３に記載されているよ
うに、公知物質であり、例えば、自己抗原に対して産生
される自己抗体の一種である抗ＤＮＡ抗体の産生の抑制
作用などの免疫調節作用、抗炎症作用および抗癌作用を
有することが知られている。しかしながら、これらの化
合物が、外来抗原に対して産生されるＩｇＥ抗体の産生
を抑制することは知られていなかった。
る化合物は、ＷＯ９３／１５０８３に記載されているよ
うに、公知物質であり、例えば、自己抗原に対して産生
される自己抗体の一種である抗ＤＮＡ抗体の産生の抑制
作用などの免疫調節作用、抗炎症作用および抗癌作用を
有することが知られている。しかしながら、これらの化
合物が、外来抗原に対して産生されるＩｇＥ抗体の産生
を抑制することは知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＩｇＥ抗体の産生を抑
制する作用を有し、医薬として有用な化合物は知られて
いるが、有効性あるいは毒性の面で末だ改良の余地があ
り、本発明はさらに有用な医薬の開発を意図してなされ
たものである。
制する作用を有し、医薬として有用な化合物は知られて
いるが、有効性あるいは毒性の面で末だ改良の余地があ
り、本発明はさらに有用な医薬の開発を意図してなされ
たものである。
【０００４】
【発明の構成】本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】 ［式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたは保
護されたアミノを、Ｒ2 はヒドロキシ、保護されたヒド
ロキシ、ハロゲン、アミノまたは保護されたアミノを、
Ｒ3 は水素または有機基を、Ｒ4 は水素または低級アル
キルを、Ｒ8 は水素または低級アルキルを、−Ｚ−は−
Ｏ−または式：
低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたは保
護されたアミノを、Ｒ2 はヒドロキシ、保護されたヒド
ロキシ、ハロゲン、アミノまたは保護されたアミノを、
Ｒ3 は水素または有機基を、Ｒ4 は水素または低級アル
キルを、Ｒ8 は水素または低級アルキルを、−Ｚ−は−
Ｏ−または式：
【化４】 （式中、ｎは０、１または２を表わす）の基を、それぞ
れ表わす。］で示される化合物またはその医薬として許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
ＩｇＥ抗体産生抑制剤に関する。
れ表わす。］で示される化合物またはその医薬として許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
ＩｇＥ抗体産生抑制剤に関する。
【０００５】化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適
な塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、例え
ば、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、ア
ンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩
（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸
またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩な
どの、塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。本明細
書の上記および後記の説明において、本発明がその範囲
内に包含せんとする種々の定義の好適な例ないし具体例
を詳細に説明すると、以下の通りである。
な塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、例え
ば、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、ア
ンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩
（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸
またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩な
どの、塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。本明細
書の上記および後記の説明において、本発明がその範囲
内に包含せんとする種々の定義の好適な例ないし具体例
を詳細に説明すると、以下の通りである。
【０００６】「低級」なる語は、とくに断わらない限
り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する
基を意味するために使用する。「高級」なる語は、とく
に断わらない限り、７〜２０個の炭素原子を有する基を
意味するために使用する。好適な「低級アルキル」なら
びに「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルフィニ
ル」および「低級アルキルスルホニル」なる表現におけ
る好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられ、そのうちでもより好ましい例はＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキルである。好適な「低級アルコキシ」としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、
ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、
そのうちでもより好ましい例はＣ1 〜Ｃ4 アルコキシで
ある。好適な「ハロゲン」としては、弗素、塩素、臭素
および沃素が挙げられる。好適な「保護されたヒドロキ
シ」としては、アシルオキシ基などが挙げられる。好適
な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノなどが
挙げられる。
り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する
基を意味するために使用する。「高級」なる語は、とく
に断わらない限り、７〜２０個の炭素原子を有する基を
意味するために使用する。好適な「低級アルキル」なら
びに「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルフィニ
ル」および「低級アルキルスルホニル」なる表現におけ
る好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられ、そのうちでもより好ましい例はＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキルである。好適な「低級アルコキシ」としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、
ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、
そのうちでもより好ましい例はＣ1 〜Ｃ4 アルコキシで
ある。好適な「ハロゲン」としては、弗素、塩素、臭素
および沃素が挙げられる。好適な「保護されたヒドロキ
シ」としては、アシルオキシ基などが挙げられる。好適
な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノなどが
挙げられる。
【０００７】「アシルオキシ」および「アシルアミノ」
なる表現における好適な「アシル部分」としては、カル
バモイル、脂肪族アシル基、芳香族環含有アシル基（以
下、芳香族アシルという）および複素環含有アシル基
（以下、複素環アシルという）が挙げられる。該アシル
の好適な例を示せば、次の通りである：カルバモイル；
低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノ
イル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリ
デカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘ
キサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイ
ル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；低級または
高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ
−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニ
ルなど）；低級または高級アルキルスルホニル（たとえ
ばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；低級ま
たは高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスル
ホニル、エトキシスルホニルなど）などの脂肪族アシ
ル；アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイルなど）；アル（低級）アルカノイル［たとえばフ
ェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチ
ル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェ
ニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニル
ヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル
（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、
ナフチルブタノイルなど）など］；アル（低級）アルケ
ノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たと
えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェ
ニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニル
ヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル
（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイ
ル、ナフチルペンテノイルなど）など］；
なる表現における好適な「アシル部分」としては、カル
バモイル、脂肪族アシル基、芳香族環含有アシル基（以
下、芳香族アシルという）および複素環含有アシル基
（以下、複素環アシルという）が挙げられる。該アシル
の好適な例を示せば、次の通りである：カルバモイル；
低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノ
イル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリ
デカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘ
キサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイ
ル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；低級または
高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ
−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニ
ルなど）；低級または高級アルキルスルホニル（たとえ
ばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；低級ま
たは高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスル
ホニル、エトキシスルホニルなど）などの脂肪族アシ
ル；アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイルなど）；アル（低級）アルカノイル［たとえばフ
ェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチ
ル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェ
ニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニル
ヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル
（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、
ナフチルブタノイルなど）など］；アル（低級）アルケ
ノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たと
えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェ
ニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニル
ヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル
（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイ
ル、ナフチルペンテノイルなど）など］；
【０００８】アル（低級）アルコキシカルボニル［たと
えばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえば
ベンジルオキシカルボニルなど）など］；アリールオキ
シカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチ
ルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）ア
ルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシ
プロピオニルなど）；アリールグリオキシロイル（たと
えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロ
イルなど）；アレーンスルホニル（たとえばベンゼンス
ルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）などの芳香族
アシル；複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイ
ル（たとえばチエニルアセチル、チエニルプロパノイ
ル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエ
ニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリ
ルアセチル、テトラゾリルアセチルなど）；複素環（低
級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素
環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイ
ルなど）；複素環グリオキシロイル（たとえばチアジア
ゾリルグリオキシロイル、チエニルグリオキシロイルな
ど）などの複素環アシル。なお、上記「複素環カルボニ
ル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低
級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」
なる表現における好適な複素環部分は、より詳細には、
酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少な
くとも１個含有する飽和または不飽和の単環式または多
環式複素環基を意味する。
えばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえば
ベンジルオキシカルボニルなど）など］；アリールオキ
シカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチ
ルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）ア
ルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシ
プロピオニルなど）；アリールグリオキシロイル（たと
えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロ
イルなど）；アレーンスルホニル（たとえばベンゼンス
ルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）などの芳香族
アシル；複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイ
ル（たとえばチエニルアセチル、チエニルプロパノイ
ル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエ
ニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリ
ルアセチル、テトラゾリルアセチルなど）；複素環（低
級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素
環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイ
ルなど）；複素環グリオキシロイル（たとえばチアジア
ゾリルグリオキシロイル、チエニルグリオキシロイルな
ど）などの複素環アシル。なお、上記「複素環カルボニ
ル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低
級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」
なる表現における好適な複素環部分は、より詳細には、
酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少な
くとも１個含有する飽和または不飽和の単環式または多
環式複素環基を意味する。
【０００９】とくに好ましい複素環基としては、１〜４
個の窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５ま
たは６員）不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロ
リニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ
−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリ
ル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾ
リル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ルなど）など；１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員
（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、たと
えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニルなど；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和
縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、
インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、
キノリル、テトラヒドロキノリル（たとえば１，２，
３，４−テトラヒドロキノリルなど）、イソキノリル、
テトラヒドロイソキノリル（たとえば１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリルなど）、インダゾリル、キノ
キサリニル、テトラヒドロキノキサリニル（たとえば
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルなど）、
ベンゾトリアゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３
個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５
または６員）不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和複素単環
基、たとえばモルホリニル、シノドニルなど；
個の窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５ま
たは６員）不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロ
リニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ
−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリ
ル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾ
リル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ルなど）など；１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員
（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、たと
えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニルなど；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和
縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、
インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、
キノリル、テトラヒドロキノリル（たとえば１，２，
３，４−テトラヒドロキノリルなど）、イソキノリル、
テトラヒドロイソキノリル（たとえば１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリルなど）、インダゾリル、キノ
キサリニル、テトラヒドロキノキサリニル（たとえば
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルなど）、
ベンゾトリアゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３
個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５
または６員）不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和複素単環
基、たとえばモルホリニル、シノドニルなど；
【００１０】１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキ
サゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニ
ル（たとえば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジニルなど）、ジヒドロベンゾ
オキサジニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジニルなど）など；１〜２個の硫黄原
子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好
ましくは５または６員）不飽和複素単環基、たとえばチ
アゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば
１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア
ジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；１〜２個
の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員
（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、たと
えばチアゾリジニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有す
る３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素
単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒ
ドロジチオニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジ
ニル（たとえば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、４Ｈ
−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチ
アジニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジニルなど）など；酸素原子１個を含有する
３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単
環基、たとえばフリルなど；１個の酸素原子と１〜２個
の硫黄原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５ま
たは６員）不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサ
チイニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮
合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニ
ルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有
する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニ
ルなど、など。
とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキ
サゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニ
ル（たとえば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジニルなど）、ジヒドロベンゾ
オキサジニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジニルなど）など；１〜２個の硫黄原
子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好
ましくは５または６員）不飽和複素単環基、たとえばチ
アゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば
１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア
ジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；１〜２個
の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員
（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、たと
えばチアゾリジニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有す
る３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素
単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒ
ドロジチオニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジ
ニル（たとえば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、４Ｈ
−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチ
アジニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジニルなど）など；酸素原子１個を含有する
３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単
環基、たとえばフリルなど；１個の酸素原子と１〜２個
の硫黄原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５ま
たは６員）不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサ
チイニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮
合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニ
ルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有
する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニ
ルなど、など。
【００１１】上述のアシルは、ハロゲン、カルボキシ、
保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、ニトロ、低級アルキル、複素環基、シクロ（低
級）アルキル、アル（低級）アルキル、低級アルコキ
シ、適当な置換基を有していてもよいアリールなどの、
同一または異なる置換基を１〜１０個有していてもよ
い。好適な「有機基」としては、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、アリール、アル（低級）ア
ルキル、カルボキシ、上に例示した通りのアシルなどが
挙げられる。「アル（低級）アルキル」なる表現におけ
る好適な「低級アルキル部分」としては、上述のものを
挙げることができる。好適な「低級アルケニル」として
は、ビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリ
ル、１または２または３−ブテニル、１または２または
３または４−ペンテニル、１または２または３または４
または５−ヘキセニルなどが挙げられる。好適な「低級
アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、プ
ロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または２また
は３−ブチニル、１または２または３または４−ペンチ
ニル、１または２または３または４または５−ヘキシニ
ルなどが挙げられる。
保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、ニトロ、低級アルキル、複素環基、シクロ（低
級）アルキル、アル（低級）アルキル、低級アルコキ
シ、適当な置換基を有していてもよいアリールなどの、
同一または異なる置換基を１〜１０個有していてもよ
い。好適な「有機基」としては、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、アリール、アル（低級）ア
ルキル、カルボキシ、上に例示した通りのアシルなどが
挙げられる。「アル（低級）アルキル」なる表現におけ
る好適な「低級アルキル部分」としては、上述のものを
挙げることができる。好適な「低級アルケニル」として
は、ビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリ
ル、１または２または３−ブテニル、１または２または
３または４−ペンテニル、１または２または３または４
または５−ヘキセニルなどが挙げられる。好適な「低級
アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、プ
ロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または２また
は３−ブチニル、１または２または３または４−ペンチ
ニル、１または２または３または４または５−ヘキシニ
ルなどが挙げられる。
【００１２】「１または２個の適当な置換基を有してい
てもよいカルバモイル」なる表現における好適な「置換
基」としては、低級アルキル、複素環基、シクロ（低
級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアリー
ル、アル（低級）アルキルなどが挙げられる。好適な
「アリール」ならびに「アル（低級）アルキル」なる表
現における好適な「アリール部分」としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。「適当な置換基を有し
ていてもよいアリール」なる表現における好適な「置換
基」としては、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アル
キルスルフィニル、上に例示したごときアシルなどが挙
げられる。好適な「シクロ（低級）アルキル」として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
の３〜８員環シクロアルキルが挙げられる。好適な「複
素環基」としては、上述のものを挙げることができる。
好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化
されたカルボキシなどが挙げられる。該エステル部分の
好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエス
テル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔ−ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピ
ルエチルエステルなど）；低級アルケニルエステル（た
とえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級ア
ルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピ
ニルエステルなど）；低級アルコキシアルキルエステル
（たとえばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエ
ステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシ
エチルエステル、１−エトキシエチルエステルなど）；
低級アルキルチオアルキルエステル（たとえばメチルチ
オメチルエステル、エチルチオメチルエステル、１また
は２−エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメ
チルエステルなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルな
ど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステルなど）；低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステルなど）；１個以上の適当
な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエス
テル、たとえばフェニル（低級）アルキルエステル（た
とえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメト
キシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
ｔ−ブチルベンジルエステルなど）；１個以上の適当な
置換基を有していてもよいアリールエステル、たとえば
置換または無置換フェニルエステル（たとえばフェニル
エステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフ
ェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエ
ステル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチルチ
オエステル、エチルチオエステルなど）などが挙げられ
る。
てもよいカルバモイル」なる表現における好適な「置換
基」としては、低級アルキル、複素環基、シクロ（低
級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアリー
ル、アル（低級）アルキルなどが挙げられる。好適な
「アリール」ならびに「アル（低級）アルキル」なる表
現における好適な「アリール部分」としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。「適当な置換基を有し
ていてもよいアリール」なる表現における好適な「置換
基」としては、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アル
キルスルフィニル、上に例示したごときアシルなどが挙
げられる。好適な「シクロ（低級）アルキル」として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
の３〜８員環シクロアルキルが挙げられる。好適な「複
素環基」としては、上述のものを挙げることができる。
好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化
されたカルボキシなどが挙げられる。該エステル部分の
好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエス
テル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔ−ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピ
ルエチルエステルなど）；低級アルケニルエステル（た
とえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級ア
ルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピ
ニルエステルなど）；低級アルコキシアルキルエステル
（たとえばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエ
ステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシ
エチルエステル、１−エトキシエチルエステルなど）；
低級アルキルチオアルキルエステル（たとえばメチルチ
オメチルエステル、エチルチオメチルエステル、１また
は２−エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメ
チルエステルなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルな
ど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステルなど）；低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステルなど）；１個以上の適当
な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエス
テル、たとえばフェニル（低級）アルキルエステル（た
とえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメト
キシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
ｔ−ブチルベンジルエステルなど）；１個以上の適当な
置換基を有していてもよいアリールエステル、たとえば
置換または無置換フェニルエステル（たとえばフェニル
エステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフ
ェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエ
ステル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチルチ
オエステル、エチルチオエステルなど）などが挙げられ
る。
【００１３】化合物（Ｉ）の好ましい具体例は、次の通
りである。Ｒ1 が水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、アミノ、保護されたアミノ［よ
り好ましくはアシルアミノ、とくに好ましくは低級アル
カノイルアミノ］、ハロゲンまたはニトロである。Ｒ2
がヒドロキシ、保護されたヒドロキシ［より好ましくは
アシルオキシ、とくに好ましくは低級アルカノイルオキ
シ］、ハロゲン、アミノまたは保護されたアミノ［より
好ましくはアシルアミノ］であり、Ｒ3 がカルボキシ、
またはアシル［より好ましくは低級アルコキシカルボニ
ル；１〜３個の適当な置換基を有していてもよい複素環
カルボニル［より好ましくは、各々が、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシおよび
保護されたカルボキシからなる群から選ばれた１〜３個
の置換基を有していてもよい、インドリニルカルボニ
ル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイ
ソキノリルカルボニル、テトラヒドロキノキサリニルカ
ルボニル、ジヒドロベンゾオキサジニルカルボニルまた
はジヒドロベンゾチアジニルカルボニル；とくに好まし
くは、各々が、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低級
アルコキシ、カルボキシおよびエステル化されたカルボ
キシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有
していてもよい、インドリニルカルボニル、テトラヒド
ロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカル
ボニル、テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジヒ
ドロベンゾオキサジニルカルボニルまたはジヒドロベン
ゾチアジニルカルボニル］；または１または２個の適当
な置換基を有していてもよいカルバモイル［より好まし
くは、低級アルキルおよび１〜３個の適当な置換基を有
していてもよいアリールからなる群から選ばれた１また
は２個の置換基を有していてもよいカルバモイル；とく
に好ましくは、低級アルキル、アリール（より好ましく
はフェニル）、ハロアリール（より好ましくはハロフェ
ニル）、低級アルキルチオアリール（より好ましくは低
級アルキルチオフェニル）、低級アルキルスルフィニル
アリール（より好ましくは低級アルキルスルフィニルフ
ェニル）およびアシルアリール（より好ましくは低級ア
ルキルスルホニルフェニル）からなる群から選ばれた１
または２個の置換基を有していてもよいカルバモイ
ル］］であり、Ｒ4 が水素または低級アルキルであり、
Ｒ8 が水素または低級アルキルであり、−Ｚ−が−Ｏ−
または式
りである。Ｒ1 が水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、アミノ、保護されたアミノ［よ
り好ましくはアシルアミノ、とくに好ましくは低級アル
カノイルアミノ］、ハロゲンまたはニトロである。Ｒ2
がヒドロキシ、保護されたヒドロキシ［より好ましくは
アシルオキシ、とくに好ましくは低級アルカノイルオキ
シ］、ハロゲン、アミノまたは保護されたアミノ［より
好ましくはアシルアミノ］であり、Ｒ3 がカルボキシ、
またはアシル［より好ましくは低級アルコキシカルボニ
ル；１〜３個の適当な置換基を有していてもよい複素環
カルボニル［より好ましくは、各々が、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシおよび
保護されたカルボキシからなる群から選ばれた１〜３個
の置換基を有していてもよい、インドリニルカルボニ
ル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイ
ソキノリルカルボニル、テトラヒドロキノキサリニルカ
ルボニル、ジヒドロベンゾオキサジニルカルボニルまた
はジヒドロベンゾチアジニルカルボニル；とくに好まし
くは、各々が、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低級
アルコキシ、カルボキシおよびエステル化されたカルボ
キシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有
していてもよい、インドリニルカルボニル、テトラヒド
ロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカル
ボニル、テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジヒ
ドロベンゾオキサジニルカルボニルまたはジヒドロベン
ゾチアジニルカルボニル］；または１または２個の適当
な置換基を有していてもよいカルバモイル［より好まし
くは、低級アルキルおよび１〜３個の適当な置換基を有
していてもよいアリールからなる群から選ばれた１また
は２個の置換基を有していてもよいカルバモイル；とく
に好ましくは、低級アルキル、アリール（より好ましく
はフェニル）、ハロアリール（より好ましくはハロフェ
ニル）、低級アルキルチオアリール（より好ましくは低
級アルキルチオフェニル）、低級アルキルスルフィニル
アリール（より好ましくは低級アルキルスルフィニルフ
ェニル）およびアシルアリール（より好ましくは低級ア
ルキルスルホニルフェニル）からなる群から選ばれた１
または２個の置換基を有していてもよいカルバモイ
ル］］であり、Ｒ4 が水素または低級アルキルであり、
Ｒ8 が水素または低級アルキルであり、−Ｚ−が−Ｏ−
または式
【化５】 （ここに、ｎは、０、１または２である）の基である。
【００１４】本発明の化合物（Ｉ）およびそれらの医薬
として許容しうる塩は、ヒトおよび動物における炎症状
態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾
患などの治療および／または予防に、とくに関節および
筋肉における炎症および疼痛［たとえば慢性関節リウマ
チ、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、尿酸性関節炎な
ど］、皮膚の炎症性状態［たとえば日焼け、湿疹な
ど］、眼の炎症性状態［たとえば結膜炎など］、炎症を
伴う肺の障害［たとえば喘息、気管支炎、ハト飼育者
病、農夫肺など］、炎症を伴う消化器の状態［たとえば
アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、いぼ状胃炎、
潰瘍性大腸炎、脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候
群など］、歯肉炎、（手術または障害後の炎症、疼痛、
腫脹）、炎症に関連した発熱、疼痛、その他の状態、移
植による拒絶、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発
性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周囲炎、強直性脊椎
炎、炎症性慢性腎状態［たとえば糸球体腎炎、膜性腎炎
など］、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェツ
ト病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝
炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーヴス病、多
発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、自
己免疫性血液疾患［たとえば溶血性貧血、真性赤血球性
貧血、特発性血小板減少症、再生不良性貧血など］、重
症筋無力症、ぶどう膜炎、接触皮膚炎、乾癬、川崎病、
サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、ホジキン病、
癌［たとえば肺癌、胃癌、結腸癌、腎癌、肝癌など］な
どの治療および／または予防に有効である。
として許容しうる塩は、ヒトおよび動物における炎症状
態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾
患などの治療および／または予防に、とくに関節および
筋肉における炎症および疼痛［たとえば慢性関節リウマ
チ、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、尿酸性関節炎な
ど］、皮膚の炎症性状態［たとえば日焼け、湿疹な
ど］、眼の炎症性状態［たとえば結膜炎など］、炎症を
伴う肺の障害［たとえば喘息、気管支炎、ハト飼育者
病、農夫肺など］、炎症を伴う消化器の状態［たとえば
アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、いぼ状胃炎、
潰瘍性大腸炎、脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候
群など］、歯肉炎、（手術または障害後の炎症、疼痛、
腫脹）、炎症に関連した発熱、疼痛、その他の状態、移
植による拒絶、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発
性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周囲炎、強直性脊椎
炎、炎症性慢性腎状態［たとえば糸球体腎炎、膜性腎炎
など］、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェツ
ト病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝
炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーヴス病、多
発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、自
己免疫性血液疾患［たとえば溶血性貧血、真性赤血球性
貧血、特発性血小板減少症、再生不良性貧血など］、重
症筋無力症、ぶどう膜炎、接触皮膚炎、乾癬、川崎病、
サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、ホジキン病、
癌［たとえば肺癌、胃癌、結腸癌、腎癌、肝癌など］な
どの治療および／または予防に有効である。
【００１５】さらに、本発明の化合物（Ｉ）またはその
医薬として許容される塩は、Ｉ型アレルギー反応が関与
する疾患（例えば、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚
炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、花粉症、実験的アレ
ルギー性脳脊髄炎など）、ショック（例えば、敗血性シ
ョック、アナフィラキシー性ショック、成人型呼吸窮迫
症候群など）、動脈硬化症、血栓性疾患（血栓症、ＤＩ
Ｃ（汎発性血管内血液凝固症候群））、虚血性疾患（虚
血性心疾患、虚血性脳疾患、心筋梗塞、狭心症等）、脳
血管痙攣、慢性閉塞性肺疾患、新生児肺高血圧症、びら
ん性関節炎、多発性筋炎、結節性多発動脈炎、強皮症、
痛風、腸閉塞、ＤＩＣ（汎発性血管内血液凝固症候群）
またはショック等の高度の進行によって起こるいろいろ
な臓器不全（例えば、肺不全、腎不全、肝不全、消化管
出血等）等の予防および治療にも有効であるが、特にＩ
型アレルギー反応が関与する疾患（例えば、アレルギー
性喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜
炎、花粉症、実験的アレルギー性脳脊髄炎など）の予防
および治療に有効である。これらの有効成分である化合
物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩はそれ自体
をそのまま投与することもできるが、一般には、医薬と
して許容される種々の製剤組成物として投与される。製
剤組成物の剤形の例としては、例えば溶液、乳濁液、懸
濁液、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、シロップ剤等
の経口剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤等の外用もしくは局
所投与剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。
医薬として許容される塩は、Ｉ型アレルギー反応が関与
する疾患（例えば、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚
炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、花粉症、実験的アレ
ルギー性脳脊髄炎など）、ショック（例えば、敗血性シ
ョック、アナフィラキシー性ショック、成人型呼吸窮迫
症候群など）、動脈硬化症、血栓性疾患（血栓症、ＤＩ
Ｃ（汎発性血管内血液凝固症候群））、虚血性疾患（虚
血性心疾患、虚血性脳疾患、心筋梗塞、狭心症等）、脳
血管痙攣、慢性閉塞性肺疾患、新生児肺高血圧症、びら
ん性関節炎、多発性筋炎、結節性多発動脈炎、強皮症、
痛風、腸閉塞、ＤＩＣ（汎発性血管内血液凝固症候群）
またはショック等の高度の進行によって起こるいろいろ
な臓器不全（例えば、肺不全、腎不全、肝不全、消化管
出血等）等の予防および治療にも有効であるが、特にＩ
型アレルギー反応が関与する疾患（例えば、アレルギー
性喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜
炎、花粉症、実験的アレルギー性脳脊髄炎など）の予防
および治療に有効である。これらの有効成分である化合
物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩はそれ自体
をそのまま投与することもできるが、一般には、医薬と
して許容される種々の製剤組成物として投与される。製
剤組成物の剤形の例としては、例えば溶液、乳濁液、懸
濁液、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、シロップ剤等
の経口剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤等の外用もしくは局
所投与剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。
【００１６】これらの製剤組成物は例えば蔗糖、でんぷ
ん、マンニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロ
ース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦
形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、
アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でんぷ
ん等の結合剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルでんぷん、炭酸水素ナトリ
ウム、燐酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グリシ
ン、ソルビトール、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息
香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等の保存剤、例えばクエン酸、ク
エン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の分散剤、例えば水等の
溶剤、例えば塩酸等の溶解剤、例えばモノステアリン酸
ナトリウム等の乳化剤、例えばレモンエッセンスプレミ
ヤ等の着香剤、例えば塩化ベンザルコニウム等の防腐
剤、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、マイク
ロクリスタリンワックス、サラシミツロウ、流動パラフ
ィン、白色ワセリン等の基剤等を用いて、常法により製
剤化される。この発明の製剤組成物の投与量は患者の年
令、体重、症状、投与法などにより異なるが、通常、そ
の有効成分である化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容される塩を１回当り０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇの範
囲内で、好ましくは３．２〜３２ｍｇ／ｋｇの範囲内
で、経口投与または非経口投与される。次に、この発明
の化合物またはその医薬として許容される塩が、ＩｇＥ
抗体産生に対して優れた抑制作用を有することを試験例
により証明する。
ん、マンニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロ
ース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦
形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、
アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でんぷ
ん等の結合剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルでんぷん、炭酸水素ナトリ
ウム、燐酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グリシ
ン、ソルビトール、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息
香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等の保存剤、例えばクエン酸、ク
エン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の分散剤、例えば水等の
溶剤、例えば塩酸等の溶解剤、例えばモノステアリン酸
ナトリウム等の乳化剤、例えばレモンエッセンスプレミ
ヤ等の着香剤、例えば塩化ベンザルコニウム等の防腐
剤、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、マイク
ロクリスタリンワックス、サラシミツロウ、流動パラフ
ィン、白色ワセリン等の基剤等を用いて、常法により製
剤化される。この発明の製剤組成物の投与量は患者の年
令、体重、症状、投与法などにより異なるが、通常、そ
の有効成分である化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容される塩を１回当り０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇの範
囲内で、好ましくは３．２〜３２ｍｇ／ｋｇの範囲内
で、経口投与または非経口投与される。次に、この発明
の化合物またはその医薬として許容される塩が、ＩｇＥ
抗体産生に対して優れた抑制作用を有することを試験例
により証明する。
【００１７】試験例１：ＩｇＥ抗体の産生に対する抑制
作用 １．試験方法 雌性（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／２）Ｆ1 およびＤＢＡ／
２マウスを用いる。（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／２）Ｆ1
マウスに、ＤＢＡ／２の脾細胞を４日間隔で２回注射し
て、慢性ＧＶＨ病を惹起させる。各注射には５×１０7
個の細胞を含有させる。２回目の細胞注射の３日後か
ら、８週間にわたり、薬物を１日１回経口投与する。最
後の細胞注射から４週間後に、血しょう中のＩｇＥ抗体
量をＥＬＩＳＡ法により測定する。化合物の活性を、Ｉ
ｇＥ抗体の抑制率（％）として表わす。 ２．試験化合物 ２，３−ジヒドロ−６−（４−フルオロ−１−インドリ
ニルカルボニル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５
−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４
−ベンゾオキサジン ３．試験結果
作用 １．試験方法 雌性（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／２）Ｆ1 およびＤＢＡ／
２マウスを用いる。（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／２）Ｆ1
マウスに、ＤＢＡ／２の脾細胞を４日間隔で２回注射し
て、慢性ＧＶＨ病を惹起させる。各注射には５×１０7
個の細胞を含有させる。２回目の細胞注射の３日後か
ら、８週間にわたり、薬物を１日１回経口投与する。最
後の細胞注射から４週間後に、血しょう中のＩｇＥ抗体
量をＥＬＩＳＡ法により測定する。化合物の活性を、Ｉ
ｇＥ抗体の抑制率（％）として表わす。 ２．試験化合物 ２，３−ジヒドロ−６−（４−フルオロ−１−インドリ
ニルカルボニル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５
−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４
−ベンゾオキサジン ３．試験結果
【表１】
【００１８】試験例２：毒性試験 試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）のラット（一群 雌雄各
５匹）に一日一回週７日２週間投与したが途中死亡例は
認められなかった。以下に本発明を実施例により説明す
る。
５匹）に一日一回週７日２週間投与したが途中死亡例は
認められなかった。以下に本発明を実施例により説明す
る。
【００１９】実施例１ 下記処方中の成分を常法により混合して、圧縮して錠剤
を得る。
を得る。
【数１】
【００２０】実施例２ 下記処方中の成分を常法に従って混合して、軟膏剤を得
る。
る。
【数２】
【００２１】実施例３ 下記処方中の成分を常法に従って混合して、点鼻剤およ
び点眼剤を得る。
び点眼剤を得る。
【数３】
Claims (8)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたは保
護されたアミノを、 Ｒ2 はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、
アミノまたは保護されたアミノを、 Ｒ3 は水素または有機基を、 Ｒ4 は水素または低級アルキルを、 Ｒ8 は水素または低級アルキルを、 −Ｚ−は−Ｏ−または式： 【化２】 （式中、ｎは０、１または２を表わす）の基を、それぞ
れ表わす。］で示される化合物およびその医薬として許
容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする
ＩｇＥ抗体産生抑制剤。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノま
たはアシルアミノであり、 Ｒ2 がヒドロキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノま
たはアシルアミノであり、 Ｒ3 がカルボキシまたはアシルである請求項１に記載の
ＩｇＥ抗体産生抑制剤。 - 【請求項３】 Ｒ1 が水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノま
たはアルカノイルアミノであり、 Ｒ2 がヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、アミノまたはアシルアミノであり、 Ｒ3 がカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、１〜３
個の適当な置換基を有していてもよい複素環カルボニ
ル、または１または２個の適当な置換基を有していても
よいカルバモイルである請求項２に記載のＩｇＥ抗体産
生抑制剤。 - 【請求項４】 Ｒ3 がカルボキシ；低級アルコキシカル
ボニル；各々が、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低
級アルコキシ、カルボキシおよび保護されたカルボキシ
からなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有していて
もよい、インドリニルカルボニル、テトラヒドロキノリ
ルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカルボニル、
テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジヒドロベン
ゾオキサジニルカルボニルまたはジヒドロベンゾチアジ
ニルカルボニル；または、低級アルキルおよび１〜３個
の適当な置換基を有していてもよいアリールからなる群
から選ばれた１個または２個の置換基を有していてもよ
いカルバモイルである請求項３に記載のＩｇＥ抗体産生
抑制剤。 - 【請求項５】 Ｒ3 がカルボキシ；低級アルコキシカル
ボニル；各々が、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低
級アルコキシ、カルボキシおよびエステル化されたカル
ボキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を
有していてもよい、インドリニルカルボニル、テトラヒ
ドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカ
ルボニル、テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジ
ヒドロベンゾオキサジニルカルボニルまたはジヒドロベ
ンゾチアジニルカルボニル；または、低級アルキル、ア
リール、ハロアリール、低級アルキルチオアリール、低
級アルキルスルフィニルアリールおよびアシルアリール
からなる群から選ばれた１または２個の置換基を有して
いてもよいカルバモイルである請求項４に記載のＩｇＥ
抗体産生抑制剤。 - 【請求項６】 Ｒ3 がカルボキシ；低級アルコキシカル
ボニル；各々が、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低
級アルコキシ、カルボキシおよびエステル化されたカル
ボキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を
有していてもよい、インドリニルカルボニル、テトラヒ
ドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカ
ルボニル、テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジ
ヒドロベンゾオキサジニルカルボニルまたはジヒドロベ
ンゾチアジニルカルボニル；または、低級アルキル、フ
ェニル、ハロフェニル、低級アルキルチオフェニル、低
級アルキルスルフィニルフェニルおよび低級アルキルス
ルホニルフェニルからなる群から選ばれた１または２個
の置換基を有していてもよいカルバモイルである請求項
５に記載のＩｇＥ抗体産生抑制剤。 - 【請求項７】 Ｒ1 が低級アルコキシであり、 Ｒ2 がヒドロキシであり、 Ｒ3 が、ハロゲンを有していてもよいインドリニルカル
ボニルであり、 Ｒ4 が水素であり、 Ｒ8 が水素であり、 −Ｚ−が−Ｏ−である請求項６に記載のＩｇＥ抗体産生
抑制剤。 - 【請求項８】 化合物が２，３−ジヒドロ−６−（４−
フルオロ−１−インドリニルカルボニル）−７−ヒドロ
キシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジンまたはその
医薬として許容しうる塩である請求項７に記載のＩｇＥ
抗体産生抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13241497A JPH10324631A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | ＩｇＥ抗体産生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13241497A JPH10324631A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | ＩｇＥ抗体産生抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10324631A true JPH10324631A (ja) | 1998-12-08 |
Family
ID=15080833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13241497A Pending JPH10324631A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | ＩｇＥ抗体産生抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10324631A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006578A1 (fr) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyridobenzoxazine et leur procede de production |
| WO2000006580A1 (fr) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyridobenzothiazine et leur procede de production |
| US6673793B2 (en) | 2000-07-12 | 2004-01-06 | Pharmacia & Upjohn Co. | Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections |
| US6706703B2 (en) | 2001-06-29 | 2004-03-16 | Kowa Co., Ltd. | Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivatives |
| US6821969B2 (en) | 2001-02-13 | 2004-11-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Thioxazinoquinolones as antiviral agents |
| WO2004104000A1 (ja) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Japan Tobacco Inc. | トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途 |
| US6890940B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-05-10 | Kowa Co., Ltd. | Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives |
-
1997
- 1997-05-22 JP JP13241497A patent/JPH10324631A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006578A1 (fr) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyridobenzoxazine et leur procede de production |
| WO2000006580A1 (fr) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyridobenzothiazine et leur procede de production |
| US6673793B2 (en) | 2000-07-12 | 2004-01-06 | Pharmacia & Upjohn Co. | Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections |
| US6821969B2 (en) | 2001-02-13 | 2004-11-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Thioxazinoquinolones as antiviral agents |
| US6706703B2 (en) | 2001-06-29 | 2004-03-16 | Kowa Co., Ltd. | Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivatives |
| US6890940B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-05-10 | Kowa Co., Ltd. | Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives |
| US7196101B2 (en) | 2001-06-29 | 2007-03-27 | Kowa Co., Ltd | Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivatives |
| WO2004104000A1 (ja) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Japan Tobacco Inc. | トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途 |
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