BR112016017087B1 - Forma cristalina alfa do composto monobenzoato a, seu método de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents
Forma cristalina alfa do composto monobenzoato a, seu método de preparação, e composição farmacêutica Download PDFInfo
- Publication number
- BR112016017087B1 BR112016017087B1 BR112016017087-3A BR112016017087A BR112016017087B1 BR 112016017087 B1 BR112016017087 B1 BR 112016017087B1 BR 112016017087 A BR112016017087 A BR 112016017087A BR 112016017087 B1 BR112016017087 B1 BR 112016017087B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- monobenzoate
- crystalline form
- diffraction pattern
- solution
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
- C07C63/06—Benzoic acid
- C07C63/08—Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
FORMA CRISTALINA ALFA DO COMPOSTO MONOBENZOATO A E SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO-A. A presente invenção pertence ao campo da preparação de compostos farmacêuticos, em particular refere-se a uma forma cristalina do composto A monobenzoato, o qual é um inibidor da dipeptidase- IV, e um método de preparação desta, e uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina.
Description
[001] A presente invenção se refere ao processo para a preparação de compostos farmacêuticos, especificamente o novo sal e forma cristalina α do composto A monobenzoato, um inibidor da dipeptidil peptidase-IV, e às composições farmacêuticas contendo a forma cristalina α.
[002] A Dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) é uma serina protease com especificidade para clivagem de dipeptídeos Xaa-Pro ou Xaa-Ala a partir do N-terminal do polipeptídeo. A DPP-IV é uma serina protease não clássica que a tríade catalítica de Ser-Asp-His, encontrada na regi C-terminal da enzima, está na ordem inversa àquela encontrada nas serina proteases clássicas.
[003] A DPP-IV possui muitos substratos fisiologicamente relevantes tais como as quimiocinas, RANTES (reguladas na ativação de células T normais expressas e secretadas), eotaxina e quimiocina derivada de macrófagos, neuropeptídeos tais como NPY (neuropeptídeo Y) e peptídeos vasoativos de substância P5, e incretinas tais como GLP-1 (peptídeo-1 semelhante a glucagon) e GIP (peptídeo inibidor gástrico/polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose).
[004] O GLP-1 (7-36) pode ser degradado pela DPP-IV de forma eficiente em GLP-1 (9-36), que tem sido especulado de atuar como um antagonista fisiológico para o GLP-1 (7-36). Assim, os inibidores de DPP-IV são supostos de serem agentes úteis para o tratamento de condições mediadas pela DPP-IV, tais como diabetes melito tipo II, dislipidemia diabética, condições de tolerância a glicose prejudicada (IGT), condições de glicose no plasma em jejum prejudicada (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação do apetite e obesidade.
[005] A alogliptina, um inibidor de DPP-IV, mostrou um bom efeito terapêutico sobre o paciente com diabetes tipo 2 em ensaios clínicos, e foi aprovada pelo US FDA. Portanto, os inibidores de DPP-IV são atualmente considerados uma nova abordagem terapêutica para o tratamento de diabetes tipo II.
[006] O composto (também referido como "Composto A" neste pedido), (R)-2-((3-(3-aminopiperidin-1-il)-6-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-4 (5H)-il)metil)-4-fluorobenzonitrila (fórmula molecular: C17H19FN6O; peso molecular: 342) com a Fórmula (I)
e a sua preparação são descritos na PCT/CN2010/080.370, entre muitos outros compostos aqui divulgados.
[007] Para melhorar ainda mais as propriedades farmacêuticas do Composto A, em particular no sentido da sua estabilidade, as propriedades dos seus sais farmaceuticamente adequados e as suas formas cristalinas foram estudadas de modo que o produto medicamentoso final possa ser utilizado de forma eficaz nos pacientes.
[008] O objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma forma cristalina solúvel em água estável e excelente do Composto A monobenzoato, o qual é um inibidor da dipeptidil peptidase-IV (DPP- IV) competitivo reversível.
[009] O nome químico do composto A é (R)-2-((3-(3-aminopipe- ridin-1-il)-6-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-4(5H)-il)metil)-4-fluorobenzonitrila (fórmula molecular: C17H19FN6O; peso molecular: 342). A estrutura química do Composto A monobenzoato é mostrada abaixo como Fórmula (IA),
[0010] A forma cristalina α de Composto A monobenzoato descrito acima é caracterizada pelo padrão de difração de raios X compreendendo picos expressos por graus 2θ em 9,13°, 16,02°, 18,13° e 23,91°, e a margem de erro é ± 0,2°.
[0011] Especificamente, a forma cristalina α do Composto A monobenzoato é caracterizada por um padrão de difração de raios X compreendendo picos expressos por graus 2θ em 5,98°, 9,13°, 16,02°, 16,78°, 17,47°, 18,13°, 19,69°, 20,08°, 20,78°, 21,10°, 21,60°, 23,33°, 23,91°, 24,70°, 25,46°, 26,63°, 27,29°, 27,92°, 28,45°, 29,30°, 30,85°, 32,63° e 33,48°. Deve ser observado que as diferentes amostras de uma forma cristalina particular possuem os mesmos picos principais de XRPD, mas pequenos picos no padrão de raios X por difração de pó podem variar. Além disso, a margem de erro do ângulo 2θ é geralmente ± 0,2°, quando considerada por uma pessoa versada.
[0012] Mais especificamente, a forma cristalina α do Composto A monobenzoato é caracterizada por um padrão de raios X por difração como se mostra na Figura 1.
[0013] As condições para a medição da difração de raios X são:
[0014] difração de raios X Shimadzu PXRD-600, Cu direciona o raio Kα1, voltagem corrente do tubo: 40,0 kV, corrente: 30,0 mA, faixa 2θ: 5° - 40° com uma amplitude por etapa de 0,02°.
[0015] A Forma cristalina α do Composto A monobenzoato descrito acima é caracterizada pelo padrão de difração de infravermelhos que compreende picos de absorção característicos ao redor de, como expressa por cm-1, 2937,35 cm-1, 2854,53 cm-1, 2231,20 cm-1, 1683,03 cm-1, 1609,46 cm-1,1591,62 cm-1, 1418,00 cm-1, 1303,96 cm-1, 1278,17 cm-1, 722,02 cm-1. Deve ser observado que diferentes amostras de uma forma cristalina específica possuem os mesmos picos de difração de infravermelhos principais, mas pode haver um erro do operador, quando as mesmas amostras de cristalinas forem preparadas por uma pessoa versada utilizando o método correspondente e testadas pelo mesmo instrumento, e a margem de erro do pico de absorção é geralmente ± 0,2 cm-1. No entanto, a espectroscopia de infravermelho é caracterizada principalmente pela absorção de grupos funcionais do composto. O pico de absorção pode alterar ou ter uma faixa de intervalo. Fica entendido que vários grupos funcionais do composto A, tal como o grupo -CN, um grupo ceto, -NH2, et al, que podem elevar o escopo de difração de IR, devem ser interpretados como a faixa máxima de absorção de infravermelhos da forma cristalina da invenção. Portanto, o pico de difração de absorção de infravermelhos não é limitado pelos valores específicos acima e pela possível faixa de erro.
[0016] Mais especificamente, o Composto A monobenzoato é caracterizado por um padrão de difração de IR como mostrado na Figura 2.
[0017] Condições de medição de difração de infravermelhos:
[0018] Verificador: espectrofotômetro de infravermelho Avatar 330 produzido pela US Nicolet, método de teste: método de tablete de KBr.
[0019] A forma cristalina α do Composto A monobenzoato como descrito possui uma boa estabilidade. Depois de armazenado a 40°C durante 6 meses, o conteúdo não se alterou substancialmente, e a transição de cristal não ocorreu. A forma cristalina α do Composto A monobenzoato possui melhor estabilidade em relação ao composto A, ao composto A cloridreto, sulfato e metanossulfonato, e a segurança e a eficácia da medicação são totalmente garantidas.
[0020] A solubilidade da forma cristalina α do composto A monobenzoato foi testada de acordo com o General Notice descrito na Second Section of “Chinese Pharmacopoeia” 2010 Edition. A solubilidade da forma cristalina α do Composto A monobenzoato é excelente tanto em solventes convencionais quanto em ambientes ácidos. É muito solúvel em água e em ácido clorídrico 0,1 mol/L.
[0021] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método de preparação da forma cristalina α do Composto A monobenzoato, que seja fácil de executar e possa ser processada na temperatura ambiente.
[0022] O Composto A foi preparado de acordo com os procedimentos divulgados na PCT/CN2010/080370. As vias sintéticas e as condições de reação principais foram apresentadas como se segue:
(legenda da figura = 1,4-dioxano - refluxo)
[0023] O método para a preparação da forma cristalina α do Composto A monobenzoato compreende as seguintes etapas:
[0024] O ácido benzoico e o Composto A foram dissolvidos separadamente em metanol ou um solvente misturado de metanol e água. A uma solução do Composto A foi adicionada uma quantidade equimolar de solução de ácido benzoico por gotejamento na temperatura específica. A mistura de reação foi agitada em 15 a 25 °C durante mais de 10 h, e cristalizada em 0 a 10 °C para fornecer a forma cristalina α do Composto A monobenzoato.
[0025] Os procedimentos detalhados são como se segue:
[0026] Preparação da solução de metanol a 95%: 4,8 mL de água foram adicionados a 91,2 mL de metanol no béquer de 200 mL, e a mistura foi agitada e excluída.
[0027] Ácido benzoico (2,14 g) foi dissolvido em 10 mL de metanol (95%) na temperatura ambiente sob agitação (solução de metanol de ácido benzoico); o Composto A (60 g) foi dissolvido em 32 mL de metanol (95%), sob agitação no frasco de reação de 50 mL; a temperatura interna foi mantida em 15 a 25°C, solução de metanol de ácido benzoico foi adicionada à solução de Composto A por gotejamento durante 0,5 a 1 h; após a adição, a mistura foi agitada em 15 a 25°C durante 16 h e depois cristalizada em 0 a 10°C durante 6 h para fornecer a forma cristalina α do Composto A monobenzoato.
[0028] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina α do Composto A monobenzoato descrita acima, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0029] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem os excipientes farmacêuticos, materiais de embalagem, ferramentas de liberação de medicamento, etc., adequados para uso na formulação. Por exemplo, os excipientes incluem cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes etc., que são adequados para administração oral, inalação e parenteral ou uso tópico; as formas de dosagem incluem, mas não são limitados a estas, injeção, formulações de solução, comprimidos, cápsulas, grânulos, etc.
[0030] As composições farmacêuticas podem ser utilizadas na preparação de medicamentos para as doenças relacionadas, em particular, para o diabetes tipo II.
[0031] A presente invenção apresentou as seguintes vantagens e efeitos benéficos consideráveis sobre a técnica anterior:
[0032] A pureza da forma cristalina α do Composto A monobenzoato na presente invenção é elevada, o que facilita a preparação e uso da composição farmacêutica.
[0033] A estabilidade da forma cristalina α do Composto A monobenzoato na presente invenção é elevada, o conteúdo basicamente não se alterou e a transição de cristal não ocorreu após a armazenagem a 40°C durante 6 meses, o que é favorável para a preparação e uso das composições farmacêuticas.
[0034] A forma cristalina α do Composto A monobenzoato na presente invenção apresentou melhor estabilidade em comparação com o Composto A, Composto A cloridreto, sulfato e metanossulfonato, o que é favorável para aplicações clínicas do composto A.
[0035] A forma cristalina α do Composto A monobenzoato na presente invenção apresentou excelente solubilidade nos solventes convencionais e em ambientes ácidos. Foi muito solúvel em água, e ácido clorídrico 0,1 mol/L, o que a torna mais fácil de utilizar em formulações de medicamento.
[0036] O método de preparação da forma cristalina α do Composto A monobenzoato na presente invenção é fácil e conveniente. Pode ser executado na temperatura ambiente que é favorável para a produção industrial.
[0037] A Figura 1 é o padrão de difração de raios X da forma cristalina α do Composto A monobenzoato.
[0038] A Figura 2 é o padrão de difração de IR da forma cristalina α do Composto A monobenzoato.
[0039] Os seguintes Exemplos e desenhos fornecem uma descrição da presente invenção com mais detalhes, mas o método de preparação da invenção não é por eles limitado.
[0040] O Composto A foi preparado de acordo com os procedimentos sintéticos descritos na WO 2011079778 (Exemplo 2 e 3), as vias sintéticas para a preparação do Composto A foram mostradas abaixo:
[0041] 1H-RMN (400 MHz, DMSO, ppm) do Composto A obtido é δ7,96 (m, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,78 (d, 1H), 1,64 (d, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,12 (m, 1H).
[0042] MS: m / z, 343 (100 %, M + 1).
(legenda da figura = 1,4-dioxano - refluxo)
[0043] As etapas de preparação são como se segue:
[0044] A uma solução de 1-bromo-2-(bromometil)-4-fluorobenzeno (1, 5,36 g, 20,0 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado NaI (1,20 g, 8,00 mmol) e KSCN (3,88 g, 40,0 mmol). A mistura foi aquecida sob N2 a 80°C durante 12 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (100 mL), e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados por MgSO4 e concentrados para fornecer o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com éter de petróleo (benzina) para fornecer 1-bromo-4- flúor-2-(isotiocianatometil) benzeno (2).
[0045] A uma solução de hidrato de hidrazina (80 %, 2,22 g, 35,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de 1- bromo-4-flúor-2-(isotiocianatometil)benzeno (2, 3,16 g, 12,8 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. Água gelada (100 mL) foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado por P2O5 durante a noite para fornecer N-(2-bromo-5-fluorobenzil)- hidrazinecarbotioamida (3).
[0046] MS: m/z, 278 (100%, M + 1), 280 (100%), 300 (10%, M + 23), 302 (10%).
[0047] A uma solução de ácido pirúvico (352 mg, 4,00 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionada N-(2-bromo-5-fluorobenzil)hidrazina- carbotioamida (3, 1,112 g, 4,00 mmol) seguido por H2SO4 conc. (5 gotas). A mistura foi aquecida em refluxo durante 7 h. A maior parte do solvente foi evaporada. O resíduo foi absorvido em EtOAc (150 mL), lavado com água, NaHCO3 saturado e salmoura, secado por MgSO4, e concentrado para fornecer 2-(2-(2-bromo-5-fluorobenzilcarbamotioil) hidrazono)propanoato de metila (4).
[0048] MS: m/z, 362 (100%, M + 1), 364 (100%), 384 (60%, M + 23), 386 (60%).
[0049] A uma solução de MeONa (0,4 M) em metanol (30 mL), recentemente preparado a partir de sódio (273 mg, 11,88 mmol) e metanol seco (30 mL), foi adicionado 2-(2-(2-bromo-5- fluorobenzilcarbamotioil) hidrazono) propanoato de metila (4, 1,434 g, 3,96 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 22 h. A maior parte do solvente foi evaporada. O resíduo foi diluído com água (100 mL), acidificado com 2 N HCl para pH = 1~2, e depois extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos foram lavados com salmoura, secados por MgSO4, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com 20 a 30 % de acetato de etila em éter de petróleo (benzina) para fornecer 4-(2-bromo-5-fluorobenzil)-6- metil-3-tioxo-3,4-di-hidro-1,2,4-triazin-5(2H)-ona (5).
[0050] MS: m/z, 330 (65 %, M + 1), 332 (60 %, M + 23).
[0051] A uma suspensão de 4-(2-bromo-5-fluorobenzil)-6-metil-3- tioxo-3,4-di-hidro-1,2,4-triazin-5(2H)-ona (5, 914 mg, 2,77 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado NaOH (111 mg, 2,77 mmol) seguido por MeI (787 mg, 5,54 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 10 min para produzir uma solução amarela transparente. A reação foi diluída com água (100 mL), e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos foram lavados com salmoura, secados por MgSO4 e concentrados para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por coluna de sílica gel, eluindo com 20 a 25% de acetato de etila em éter de petróleo (benzina) para fornecer 4-(2-bromo-5- fluorobenzil)-6-metil-3-(metiltio)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona (6).
[0052] 1H RMN (400 MHz, DMSO, ppm): δ 7,73 (m, 1H), 7,16 (br, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[0053] MS: m/z, 344 (100 %, M + 1), 346 (100 %).
[0054] A mistura de 4-(2-bromo-5-fluorobenzil)-6-metil-3-(metiltio)- 1,2,4-triazin-5(4H)-ona (6, 180 mg, 0,523 mmol) e piperidin-3-ilcar- bamato de (R)-terc-butila (7, 208 mg, 1,04 mmol) foi triturada durante 5 min e depois aquecida em um tubo sob atmosfera de nitrogênio a 135°C durante 13 h. A mistura foi separada por coluna de sílica gel, e eluída com 10 a 50% de acetato de etila em éter de petróleo (benzina) para fornecer o 1-(4-(2-bromo-5-fluorobenzil)-6-metil-5-oxo-4,5-di-hi- dro-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (8).
[0055] MS: m/z, 496 (100 %, M+1), 498 (100 %).
[0056] A uma mistura de Na2CO3 (53 mg, 0,50 mmol) e Pd(OAc)2 (3 mg, 0,013 mmol) em NMP (0,5 mL) foi adicionado i-PrOH (3 drops) e água (2 gotas). A mistura foi agitada na RT durante 5 min. Uma solução de 1-(4-(2-bromo-5-fluorobenzil)-6-metil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (8, 246 mg, 0,496 mmol) em NMP (1,0 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 140°C e depois K4[Fe(CN)6],3H2O (209 mg, 0,496 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 140°C durante 12 h. Após esfriamento para a RT, a mistura foi diluída com água (10 mL), e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados por MgSO4 e concentrados para fornecer produto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, e eluído com 20 a 35% de EtOAc em éter de petróleo (benzina) para fornecer 1-(4-(2-ciano-5-fluorobenzil)-6-metil-5-oxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butil (9).
[0057] MS: m/z, 418 (20%), 443 (100%, M + 1), 465 (95%, M + 23).
[0058] A uma solução de 1-(4-(2-ciano-5-fluorobenzil)-6-metil-5- oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-bu- tila (9, 37 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) e a mistura foi agitada na RT durante 1 h. A mistura foi cuidadosamente neutralizada com NaHCOβ (aq, saturado), e extraída com CH2CI2 (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram secados por Na2SO4 e concentrados para fornecer o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, e eluído com 92:6:2 diclorometano-metanol-amônia para fornecer (R)-2-((3-(3- aminopiperidin-1-il)-6-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-4(5H)-il)metil)-4- fluorobenzonitrila (10).
[0059] 1H RMN (400 MHz, DMSO, ppm): δ 7,96 (m, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,78 (d, 1H), 1,64 (d, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,12 (m, 1H).
[0060] MS: m/z, 343 (100%, M + 1).
[0061] Preparação da solução de metanol a 95%: 4,8 mL de água foram adicionados a 91,2 mL de metanol no béquer de 200 mL, e a mistura foi agitada e excluída.
[0062] 2,14 g de ácido benzoico foram dissolvidos em 10 mL de metanol a 95% na temperatura ambiente sob agitação (solução de metanol de ácido benzoico); 60 g de composto A foi dissolvido em 32 mL de metanol a 95% sob agitação no frasco de reação de 50 mL; a temperatura interna foi mantida a 20°C, solução de metanol de ácido benzoico foi adicionada à solução de composto A por gotejamento durante 1 h; após a adição, a mistura foi agitada durante 16 h a 20°C para cristalizar, e depois cristalizada durante 6 h a 4°C para fornecer a forma cristalina α do Composto A Monobenzoato.
[0063] Preparação da solução de metanol a 95 %: 1,2 mL de água foi adicionado a 22,8 mL de metanol no béquer de 50 mL, e a mistura foi agitada e excluída.
[0064] Ácido benzoico (2,14 g) foi dissolvido em 10 mL de metanol (95%) na temperatura ambiente sob agitação (solução de metanol de ácido benzoico); o Composto A (60 g) foi dissolvido em 32 mL de metanol (95%) sob agitação no frasco de reação de 50 mL; a temperatura interna foi mantida em 15 a 25°C, solução de metanol de ácido benzoico foi adicionada à solução de Composto A por gotejamento durante 0,5 a 1 h; após a adição, a mistura foi agitada em 15 a 25°C durante 16 h e depois cristalizada em 0 a 10°C durante 6 h para fornecer a forma cristalina α do Composto A Monobenzoato.
[0065] A forma cristalina do composto obtido foi confirmada como Composto A Monobenzoato pelos seguintes métodos:
[0066] Caracterização do ácido benzoico: Foi medido de acordo com o método de teste de "benzoato" sob "General Identification Tests" in the second section Appendix III of "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition. Ao redor de 0,1 g de amostra que foi colocada no balão volumétrico de 10 mL foi dissolvida em água, a solução foi diluída até a marca e agitada. 5 mL de solução foram medidos com precisão no béquer de 10 mL, a solução foi ajustada para o pH neutro como indicado por fenolftaleína, e uma solução de cloreto férrico foi adicionada, e uma precipitação cor marrom-amarelada foi formada, embora este fenômeno não seja observado no controle em branco.
[0067] Tempo máximo de HPLC e identificação do conteúdo: O Composto A do Exemplo 1 (7,5 mg) foi colocado em um balão volumétrico de 50 mL. Foi dissolvido e diluído com 70 % (v/v) de acetonitrila aquosa até a marca. A solução resultante foi utilizada como a solução de referência de Composto A; ácido benzoico (12,5 mg) foi colocado no balão volumétrico de 25 mL. Ele foi dissolvido e diluído em acetonitrila aquosa a 70% até marca; 1 mL da solução resultante foi medido em um balão volumétrico de 25 mL, diluído com acetonitrila aquosa a 70% até a marca, e utilizado como solução de referência de ácido benzoico; 10 mg de amostra, que foi colocada em um balão volumétrico de 50 mL, foi dissolvida em acetonitrila aquosa a 70% e diluída com acetonitrila aquosa a 70% até a marca e utilizada como solução de amostra.
[0068] As condições cromatográficas utilizadas no ensaio foram como se segue.
[0069] Instrumento: Agilent 1200 HPLC; Coluna: Agilent Eclipse Plus C 18, 5 μm, 4,6 x 250 mm; Detecção do comprimento de onda: 229 nm; Fase móvel: 0,1% ácido fosfórico-acetonitrila: água = 3: 7, taxa de fluxo 1,0 mL/min; Volume de injeção: 20 μl. Observou-se que o tempo de retenção máximo da amostra era consistente com o composto de referência do Composto A, e a relação molar do Composto A e ácido benzoico é de 1:1, indicada pelo cálculo dos resultados dos conteúdos do Composto A e ácido benzoico de acordo com a área máxima.
[0070] O padrão de difração de raios X e o padrão de difração de infravermelho da forma cristalina α do Composto A monobenzoato foram mostrados nas Figuras 1 e 2, respectivamente.
[0071] A difração de raios X foi testada utilizando a difração de raios X Shimadzu PXRD-600, a voltagem corrente do tubo de raio Cu alvo Kα1: 40,0 kV, corrente: 30,0 mA, faixa 2θ: 5° a 40° com uma amplitude de etapa de 0,02°.
[0072] Instrumento: US Nicolet Avatar 330 produzido por espectrofotômetro de infravermelho; Método de teste: método de tablete de KBr.
[0073] O teste de estabilidade acelerado das amostras foi executado de acordo com "Bulk Drug Stability Testing Guidelines for Pharmaceutical Preparations" in the Second Section Appendix XIXC of "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition sob condições extraordinárias, e a estabilidade a longo prazo da amostra sob condições de armazenamento especificadas pode ser estimada através do estudo simulado de estabilidade a curto prazo sob condições extraordinárias que podem ser encontradas no transporte e conservação de medicamento. Os procedimentos experimentais específicos e resultados foram como se segue:
[0074] Forma cristalina α do Composto A monobenzoato preparada de acordo com o método do Exemplo 3 da presente invenção foi colocada em sacos duplos de plástico de polietileno de grau médico, lacrado, que foi lacrado com película compósita de plástico, e colocado na câmara de teste acelerado em uma temperatura de 40° ± 2°C com umidade relativa RH 75 ± 5% durante seis meses.
[0075] A pureza e a forma cristalina foram testadas no dia 0 e no final de 6 meses, respectivamente:
[0076] O método de teste de pureza foi executad0 de acordo com o método de HPLC na Second Section Appendix VD of "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition.
[0077] Instrumento: Agilent HPLC; Coluna C18, 5 μm; Taxa de Fluxo: 1 mL/min; Detecção do comprimento de onda: 229 nm; Fase Móvel: 0,1% ácido fosfórico-acetonitrila : água = 3:7.
[0078] A detecção da forma cristalina foi executada de acordo com o método de detecção do Exemplo 3.
[0079] Ao fim de 6 meses do teste de estabilidade acelerado, a pureza da forma cristalina α do Composto A monobenzoato basicamente não se alterou e manteve alto grau de pureza, e a transição da forma cristalina não se alterou, indicando que esta forma cristalina teve excelente estabilidade.
[0080] A solubilidade foi testada de acordo com as orientações de solubilidade no General Notice descrito na Second Section of "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition. A forma cristalina α do Composto A monobenzoato preparada de acordo com o método do Exemplo 3 foi triturada em pó fino, pesado e fixada a 25 ° ± 2 °C com um certo volume de solvente. A mistura foi fortemente agitada durante 30 segundos a cada 5 minutos. A dissolução foi observada dentro de 30 minutos. Se não houver nenhuma evidência visual de partículas ou gotículas de soluto, considera-se que a dissolução esteja completa.
[0081] A seguinte terminologia de solubilidade aproximada do medicamento foi utilizada: menos do que 1 mL de solvente necessário para dissolver 1 g de soluto; 1 a 10 mL de solvente necessário para dissolver 1 g de soluto; 10 a 30 mL de solvente necessário para dissolver 1 g de soluto; Moderadamente solúvel 30 a 100 mL de solvente necessário para dissolver 1 g de soluto; Levemente solúvel 100 a 1000 mL de solvente necessário para dissolver 1 g de soluto; Muito levemente solúvel 1000 a 10.000 mL de solvente necessário para dissolver 1 g de soluto; Praticamente insolúvel > 10.000 mL de solvente necessário para dissolver 1 g de soluto;
[0082] Os métodos experimentais e os resultados são como se segue:
[0083] Os resultados acima mostraram que a solubilidade nos solventes convencionais e o ambiente de ácido da forma cristalina α são muito bons. É muito fácil de ser utilizada nas preparações farmacêuticas.
[0084] De acordo com as "Bulk Drug Stability Testing Guidelines for Pharmaceutical Preparations" in the Second Section Appendix XIXC of "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition, o teste de estabilidade da forma cristalina α do composto A monobenzoato, composto A, composto cloridreto, sulfato e metanossulfonato foi realizado sob as mesmas condições em testes de alta temperatura e testes acelerados. As amostras foram armazenadas durante alguns dias. Os resultados são apresentados como se segue:
[0085] De acordo com as "API Stability Testing Guidelines for Pharmaceutical Preparations" in the Second Section Appendix XIXC of "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition, a forma cristalina α do composto A monobenzoato (25 mg) foi pesada com precisão, colocada no prato e exposta a 40 °C na câmara de alta temperatura. As amostras foram testadas nos dias 0, 5 e 10. Os resultados estão apresentados na Tabela 1. Tabela 1 - Resultados do teste de estabilidade em alta temperatura (40 ± 2°C)
[0086] Os resultados acima indicaram que a forma cristalina α do Composto A monobenzoato é estável em alta temperatura.
[0087] O teste comparativo da estabilidade em alta temperatura foi realizado sob as mesmas condições, em comparação com o Composto A, Composto A cloridreto, sulfato e metanossulfonato, a forma cristalina α do Composto A monobenzoato é mais estável.
[0088] De acordo com as "API Stability Testing Guidelines for Pharmaceutical Preparations" in the Second Section Appendix XIXC of "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition, a forma cristalina α do composto A monobenzoato (20 mg) foi pesada com precisão, colocada em sacos duplos de plástico de polietileno de grau médico, lacrados, a qual foi lacrada com uma película de plástico compósito, e colocada em uma câmara de teste acelerado em uma temperatura de 40 °C e RH 75 ± 5 % durante seis meses. As amostras foram testadas no mês 0 e mês 6, e os resultados são apresentados na Tabela 2. Tabela 2 - Resultados do teste de estabilidade acelerado (40 ± 2 °C, RH 75 ± 5 %)
[0089] Os resultados acima mostraram que, depois que armazenado na condição de teste acelerado de 40 °C, HR 75 ± 5 % durante 6 meses, o teor da forma cristalina α do Composto A monobenzoato era quase o mesmo com mês 0, indicado que a amostra é estável a 40 °C sob condições aceleradas.
[0090] Os testes de estabilidade acelerados foram realizados sob as mesmas condições para o Composto A monobenzoato, o Composto A, o Composto A cloridreto, sulfato e metanossulfonato, os resultados mostraram que a forma cristalina α do Composto A monobenzoato é mais estável. Exemplo 7. Preparação de composições farmacêuticas Composto A monobenzoato (forma cristalina α) 6,78 g Dextrina 84,00 g
[0091] Mediante o uso de métodos convencionais, após os materiais acima terem sido misturados, a mistura foi dividida em 1000 partes iguais e colocada em cápsulas de gelatina comuns para produzir 1000 cápsulas.
[0092] As modalidades acima da presente invenção eram as modalidades preferidas, mas as modalidades da presente invenção não são limitadas pelas modalidades acima, qualquer outra alteração, modificação, substituição, combinação e simplificação da presente invenção que não se afastam do espírito e princípios criados, devem ser métodos de substituição equivalentes, e estão incluídos dentro do escopo da presente invenção.
Claims (9)
1. Forma cristalina α do Composto A monobenzoato, um inibidor da dipeptidil peptidase-IV, caracterizada pelo fato de que apresenta a estrutura química mostrada a seguir como Fórmula (IA):
sendo que o padrão de difração de raios X compreende picos expressos em graus 2θ em 9,13°, 16,02°, 18,13° e 23,91°, e a margem de erro é ± 0,2°.
2. Forma cristalina α do Composto A monobenzoato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de infravermelhos compreende picos de absorção característicos, como expressos por cm-1, 2937,35 cm-1, 2854,53 cm-1, 2231,20 cm-1, 1683,03 cm-1, 1609,46 cm-1,1591,62 cm-1, 1418,00 cm-1, 1303,96 cm-1, 1278,17 cm-1, 722,02 cm-1, e a margem de erro é ± 0,2 cm-1.
3. Forma cristalina α do Composto A monobenzoato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o padrão de difração de raios X compreender picos expressos em graus 2θ em 5,98°, 9,13°, 16,02°, 16,78°, 17,47°, 18,13°, 19,69°, 20,08°, 20,78°, 21,10°, 21,60°, 23,33°, 23,91°, 24,70°, 25,46°, 26,63°, 27,29°, 27,92°, 28,45°, 29,30°, 30,85°, 32,63° e 33,48°, e a margem de erro é ± 0,2°.
4. Forma cristalina α do Composto A monobenzoato, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raios X como mostrado na Figura 1.
5. Forma cristalina α do Composto A monobenzoato, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de infravermelhos como mostrado na Figura 2.
6. Forma cristalina α do Composto A monobenzoato, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de infravermelhos como mostrado na Figura 2.
7. Método para preparação das formas cristalinas α do Composto A monobenzoato, como definidas em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: ácido benzoico e o Composto A são dissolvidos separadamente em metanol ou uma solução misturada de metanol e água, em uma solução do Composto A é adicionada uma quantidade equimolar de solução de ácido benzoico por gotejamento em 15 a 25°C, e após a adição, a mistura de reação é agitada em 15 a 25°C durante mais de 10 h, e cristalizada em 0 a 10°C para fornecer a forma cristalina α do Composto A monobenzoato.
8. Composto A monobenzoato, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura química mostrada a seguir como Fórmula (IA):
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina α do inibidor de dipeptidil peptidase-IV, Composto A monobenzoato, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, ou o Composto A monobenzoato, como definido na reivindicação 8, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410037009 | 2014-01-24 | ||
| CN201410037009.X | 2014-01-24 | ||
| PCT/CN2015/071525 WO2015110077A1 (zh) | 2014-01-24 | 2015-01-26 | 化合物A单苯甲酸盐的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112016017087A2 BR112016017087A2 (pt) | 2017-08-08 |
| BR112016017087A8 BR112016017087A8 (pt) | 2018-04-17 |
| BR112016017087B1 true BR112016017087B1 (pt) | 2022-12-27 |
Family
ID=53680849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112016017087-3A BR112016017087B1 (pt) | 2014-01-24 | 2015-01-26 | Forma cristalina alfa do composto monobenzoato a, seu método de preparação, e composição farmacêutica |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104803971B (pt) |
| BR (1) | BR112016017087B1 (pt) |
| MX (1) | MX366651B (pt) |
| RU (1) | RU2677660C2 (pt) |
| WO (1) | WO2015110077A1 (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106349216B (zh) * | 2015-07-15 | 2020-09-11 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 化合物A的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
| CN106349215B (zh) * | 2015-07-15 | 2022-02-08 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种化合物a苯甲酸盐的无定形及其制备方法和含有该无定形的药物组合物 |
| WO2018219295A1 (zh) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 二肽基肽酶iv抑制剂的氘代1,2,4-三嗪衍生物 |
| CN109692164A (zh) * | 2017-10-20 | 2019-04-30 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 化合物a或其盐的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006068978A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102675221A (zh) * | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| FR2933979B1 (fr) * | 2008-07-15 | 2012-08-24 | Pf Medicament | Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| US8648073B2 (en) * | 2009-12-30 | 2014-02-11 | Fochon Pharma, Inc. | Certain dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20130059872A1 (en) * | 2010-05-12 | 2013-03-07 | Mapi Pharma Limited | Polymorphs of alogliptin benzoate |
| CN103172615A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-26 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 苯甲酸阿格列汀晶型化合物 |
-
2015
- 2015-01-23 CN CN201510033908.7A patent/CN104803971B/zh active Active
- 2015-01-26 RU RU2016134404A patent/RU2677660C2/ru active
- 2015-01-26 BR BR112016017087-3A patent/BR112016017087B1/pt active IP Right Grant
- 2015-01-26 WO PCT/CN2015/071525 patent/WO2015110077A1/zh active Application Filing
- 2015-01-26 MX MX2016009667A patent/MX366651B/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015110077A1 (zh) | 2015-07-30 |
| RU2016134404A (ru) | 2018-03-01 |
| MX366651B (es) | 2019-07-17 |
| MX2016009667A (es) | 2017-02-28 |
| RU2677660C2 (ru) | 2019-01-18 |
| BR112016017087A2 (pt) | 2017-08-08 |
| CN104803971A (zh) | 2015-07-29 |
| RU2016134404A3 (pt) | 2018-08-15 |
| CN104803971B (zh) | 2021-11-30 |
| BR112016017087A8 (pt) | 2018-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017248556B2 (en) | Thiadiazolidinediones as gsk-3 inhibitors | |
| TWI352084B (en) | Gsk-3 inhibitors | |
| US8686042B2 (en) | GSK-3 inhibitors | |
| JP2008031064A (ja) | ジアシルピペラジン誘導体 | |
| BR112014028841B1 (pt) | Formas cristalinas 1 e 2, composição farmacêutica, uso da forma cristalina 1 para o tratamento de um estado de doença tratável pela inibição de alk e processo para a preparação de n-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1h-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida | |
| US20060040997A1 (en) | Benzthiazole-3 oxides useful for the treatment of proliferative disorders | |
| EP3021847B1 (en) | Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
| ES2657551T3 (es) | Derivados de biguanida sustituidos en N1-amina cíclica-N5, métodos de preparación de los mismos y composición farmacéutica que comprende los mismos | |
| BR112016017087B1 (pt) | Forma cristalina alfa do composto monobenzoato a, seu método de preparação, e composição farmacêutica | |
| BR112019021447A2 (pt) | sal fumarato, forma cristalina i do referido sal, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo o sal e a forma cristalina i e uso do sal fumarato, da forma cristalina i e da composição farmacêutica | |
| CA2889697A1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| US20240059662A1 (en) | Solid forms of a compound | |
| WO2011020288A1 (zh) | 取代酰肼类化合物及其应用 | |
| WO2016075137A1 (en) | Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
| JP2021191782A (ja) | 置換５，６−ジヒドロ−６−フェニルベンゾ［ｆ］イソキノリン−２−アミンを調製するための方法 | |
| TW201209041A (en) | New crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1R,2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide | |
| WO2021078132A1 (en) | Inhibitors of mtor-mediated induction of autophagy | |
| JP2017515899A (ja) | カンナビノイド受容体メディエータとしてのピラゾール誘導体およびそれらの使用 | |
| ES2928785T3 (es) | Sal de edaravona | |
| WO2018149309A1 (zh) | 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法 | |
| JP2017516829A (ja) | ピリドピリミジンジオン誘導体 | |
| KR20110019759A (ko) | 항바이러스 염 | |
| ES2731525T3 (es) | Aminas terciarias para su uso en el tratamiento de trastornos cardíacos | |
| JPH10324631A (ja) | ＩｇＥ抗体産生抑制剤 | |
| JP2019089822A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/01/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: FOCHON PHARMACEUTICALS, LTD. (CN) |