CN103172615A - 苯甲酸阿格列汀晶型化合物 - Google Patents

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CN103172615A CN2013101065846A CN201310106584A CN103172615A CN 103172615 A CN103172615 A CN 103172615A CN 2013101065846 A CN2013101065846 A CN 2013101065846A CN 201310106584 A CN201310106584 A CN 201310106584A CN 103172615 A CN103172615 A CN 103172615A
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李明杰
徐淑周
王连慧
王立志
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Abstract

本发明涉及有机化学领域，具体公开了一种能维持体内胰高血糖素样-1肽和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效的DPP-IV抑制剂苯甲酸阿格列汀晶型化合物，中文化学名为2-（（6-（（3R）-3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2H）基）甲基）苯甲腈单苯甲酸盐，化学式为C18H21N5O2·C7H6O2，分子量为461.5，化学结构式如下：为白色或类白色粉末，无臭，无味，本品易溶于二甲亚砜、水和甲醇，溶于四氢呋喃和乙醇，微溶于乙酸乙酯，不溶于乙醚和甲苯。

Description

苯甲酸阿格列汀晶型化合物
技术领域
本发明涉及有机化学领域，公开了一种苯甲酸阿格列汀晶型化合物。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前，糖尿病的治疗主要是饮食控制配合降糖药物(对于Ⅱ型糖尿病)或者胰岛素补充相结合治疗糖尿病。据美国《新英格兰医学杂志》发布的《中国糖尿病患病率》报告显示，中国糖尿病患者高达10％，即每10个成年人中就有一名为糖尿病患者。而潜在糖尿病患病率更是高达15.5％。统计数据显示，内地城市Ⅱ型糖尿病患者及其并发症的直接医疗成本占全国医疗卫生总费用4％，约为190亿元人民币，且这一数据还在持续攀升，其中大多数糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病患者不能正常地分泌或应答调节血糖的胰岛素。长时间高血糖会增加患者发生严重综合症的风险，包括心脏病、失明、神经和肾损伤。二肽基肽酶IV(DPP－IV)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽－1(GLP－1)降解、失活的关键酶之一，目前医学已经证实DPP－IV抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为2-（（6-（（3R）-3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2H）基）甲基）苯甲腈苯甲酸，其化学结构如下：
Figure BDA00002984764300011
本结构的苯甲酸阿格列汀是日本武田制药研发的一种DPP-IV抑制剂，它能维持体内胰高血糖素样-1肽和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。临床研究显示患者对该药的耐受性良好，不良反应轻微，仅包括胃部不适和血糖偏低。
目前日产的苯甲酸阿格列汀，价格昂贵，因此，合成一种国产的、性能更好的苯甲酸阿格列汀具有很重要的作用。
发明内容
本发明提供一种能维持体内胰高血糖素样-1肽和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效的DPP-IV抑制剂苯甲酸阿格列汀晶型化合物。
本发明的技术方案如下：
一种苯甲酸阿格列汀晶型化合物，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物经旋光仪检测出其[α]D 20为+16.2°且经液相色谱未检测出对映异构体。
为了进一步确定苯甲酸阿格列汀晶型化合物的结构，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物经元素分析仪得出C：H：N质量比为11：1：2.58。
为了进一步确定苯甲酸阿格列汀晶型化合物的结构，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物的红外光谱图中在711cm-1、769cm-1、1363cm-1、1384cm-1、1445cm-1、1458cm-1、1473cm-1、1530cm-1、1548cm-1、1612cm-1以及1697cm-1处分别有强吸收峰，在829cm-1、1133cm-1、1210cm-1、1229cm-1、2229cm-1、2858cm-1、2949cm-1、2977cm-1、3069cm-1以及3084cm-1处分别中等强度吸收峰。
为了进一步确定苯甲酸阿格列汀晶型化合物的结构，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物的紫外光谱图中在λmax276.0nm以及λmax223.5nm处有特征吸收峰。
为了进一步确定苯甲酸阿格列汀晶型化合物的结构，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物经差热分析仪检测在185.825℃出现吸热熔融峰。
为了进一步确定苯甲酸阿格列汀晶型化合物的结构，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物在50.0～180.0℃区域无明显的失重。
为了进一步确定苯甲酸阿格列汀晶型化合物的结构，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物以2θ表示在X衍射图上在9.36°、10.78°、15.14°、17.76°、16.68°、20.02°、20.84°、21.08°、21.40°以及21.76°有特征峰。
为了进一步确定苯甲酸阿格列汀晶型化合物的结构，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物的质谱图上显示：在正离子模式下基峰340.1，在负离子模式下基峰121.0。
为了进一步确定苯甲酸阿格列汀晶型化合物的结构，所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物还经过氢谱以及碳谱检测。
应用本发明的技术方案，测试样品的绝对构型、差热分析（DSC）、热重分析（TG）、样品的红外吸收光谱和紫外吸收光谱所示的结构基团等与苯甲酸阿格列汀的结构特征相符合，其元素分析结果与苯甲酸阿格列汀的结构组成一致，且核磁共振氢谱、碳谱、DEPT谱、COSY谱、HSQC谱、HMBC谱及质谱均确证其结构为苯甲酸阿格列汀。因此可以确证本品为2-（（6-（（3R）-3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2H）基）甲基）苯甲腈苯甲酸，即苯甲酸阿格列汀。
附图说明
图1为本发明苯甲酸阿格列汀晶型化合物的红外光谱谱图；
图2为本发明苯甲酸阿格列汀晶型化合物的COSY谱谱图；
图3为本发明苯甲酸阿格列汀晶型化合物的DEPT谱谱图；
图4为本发明苯甲酸阿格列汀晶型化合物的HSQC谱谱图；
图5为本发明苯甲酸阿格列汀晶型化合物的TG曲线图。
具体实施方式
下面将结合附图以及具体实施例来详细说明本发明的技术方案，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明的技术方案，但并不作为对本发明的限定。
苯甲酸阿格列汀晶型化合物，中文化学名为2-（（6-（（3R）-3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2H）基）甲基）苯甲腈单苯甲酸盐，化学式为C18H21N5O2·C7H6O2，分子量为461.5，理化性质为：白色或类白色粉末，无臭，无味，本品易溶于二甲亚砜、水和甲醇，溶于四氢呋喃和乙醇，微溶于乙酸乙酯，不溶于乙醚和甲苯，化学结构式如下：
Figure BDA00002984764300041
本苯甲酸阿格列汀晶型化合物的合成工艺为：以6-氯尿嘧啶为起始原料（SM001），与邻氰基苄溴(SM002)反应，得2-（（6-氯-2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈（S100801），再与碘甲烷甲基化，得2-（（6-氯-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈(S100802)，然后与（3R）-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(SM003)反应，得N-（3-（2-氰基苄基）-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基）哌啶-（3R）-3-氨基甲酸叔丁酯（S100803），经氯化氢气体脱保护，再与苯甲酸成盐，得苯甲酸阿格列汀(S1008)，具体路线如下：
Figure BDA00002984764300042
起始原来SM001以及SM002均来自于青州市奥星化工有限公司，生产批号分别为20121012以及20121018。
具体包括以下步骤：
第一步：中间体2-（（6-氯-2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈（S100801）的制备：
（1）原料配比如下表1所示：
表1合成中间体S100801的原料配比
物料 投料量（kg） 质量比
SM001 3.5 1
SM002 4.37 1.25
60%NaH 1.05 0.3
LiBr 1.85 0.53
溶剂 DMF/DMSO/水 /
（2）制备方法：氮气保护，将3.5kg起始原料6-氯尿嘧啶（SM001）投入100L反应釜中，加入44LDMF和DMSO（6:1）的混合溶剂，搅拌冷至约t=-5℃。分批加入1.05kg60%的氢化钠，保持反应液t<0℃，加完后搅拌1h，分批加入1.85kg溴化锂，加完后搅拌1h。将4.37kg2-氰基溴苄（SM002）溶于18LDMF和DMSO（6:1）的混合溶剂，滴入上述反应液，保持反应液t=-5至0℃，滴加结束后，保持温度在-5-0℃继续搅拌1h，停止冷却，升至室温，搅拌24h，TLC检测反应（石油醚：乙酸乙酯=1:1），原料SM002消失，反应结束，缓慢加入约1.25L水，将反应液减压浓缩，剩余反应液约12L，搅拌，将反应液缓慢倒入140L水中，有大量固体生成，搅拌2h，抽滤，固体水洗三次（140L*3），抽滤，50℃鼓风干燥约12h，得类白色固体4.64kg。
将所得4.64kg类白色固体，投入46L三氯甲烷中，加热回流10h，趁热抽滤，固体50℃鼓风干燥约12h后，溶于约5倍体积的DMF中至澄清后，缓慢倒入约10倍DMF体积的水中，搅拌，抽滤，固体用20L水打浆洗涤两次后，于50℃鼓风干燥约12h，再投入10倍体积的三氯甲烷中，加热回流10h，趁热抽滤，固体50℃鼓风干燥12h，得类白色固体1.95kg，收率31%。
第二步：中间体2-（（6-氯-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈（S100802）的制备：
（1）原料配比如下表2所示：
表2合成中间体S100802的原料配比
物料 投料量（kg） 质量比
S100801 1.9 1
碘甲烷 2.35 1.23
LiBr 0.51 0.27
60%NaH 0.35 0.18
溶剂 DMF/四氢呋喃/水 /
（2）具体制备方法：氮气保护，将1.9kg中间体S100801投入50L反应釜中，加入38LDMF和四氢呋喃（1:1）的混合溶液，搅拌冷却至约t=-5℃。分批加入350g60%氢化钠，加完继续搅拌1h，分批加入510g溴化锂，加完继续搅拌1h，滴入2.35kg碘甲烷，滴完保持-5-0℃搅拌1h，升至室温，搅拌12h。TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=1:1），原料S100801消失，反应液中加入1.3L水后，减压浓缩，残余物约10L，倒入120L水中，搅拌，抽滤，固体水洗两次（120L*2），抽滤，固体50℃鼓风干燥约12h，得黄色固体1.85g，收率90%。
第三步：中间体N-（3-（2-氰基苄基）-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基）哌啶-（3R）-3-氨基甲酸叔丁酯（S100803）的制备：
（1）原料配比如下表3所示：
表3合成中间体S100803的原料配比
物料 投料量（kg） 质量比
S100802 1.8 1
SM003 1.48 0.82
碳酸钾 1.8 1
溶剂 DMF/二氯甲烷/乙酸乙酯 /
（2）具体制备方法：氮气保护，将1.8kg中间体S100802、1.48kg（R）-3-Boc-氨基哌啶和1.8kg碳酸钾加入20L反应釜中，加入15LDMF，加热至70-80℃反应8h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=1:1），原料（S100802）消失，反应结束，冷至室温，滤去碳酸钾，固体用少量DMF洗涤，合并滤液，减压浓缩，残余物为红棕色粘稠物，冷至室温，加入10L二氯甲烷，搅拌溶解，饱和食盐水洗涤，分液后，水层用3L二氯甲烷分两次萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干，残余物为粘稠物，加入2L乙酸乙酯，减压浓缩，除去残余二氯甲烷，得淡棕色固体，固体40℃鼓风干燥约12h，得2.8kg中间体S100803，收率96%。
第四步：中间体2-（（6-（（3R）-3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2H）基）甲基）苯甲腈（S100804）的制备：
（1）原料配比如下表4所示：
表4合成中间体S100804的原料配比
物料 投料量（kg） 质量比
S100803 2.75 1
三氟乙酸 5.6L /
溶剂 二氯甲烷/乙酸乙酯 /
（2）具体制备方法：将2.75kg中间体S100803投入50L反应釜中，加入22L二氯甲烷，搅拌溶解，完全溶解后，滴入5.6L三氟乙酸，控制温度20-30℃，滴加结束后搅拌12h。TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=1:3），原料S100803消失，将反应液减压浓缩至干，残余物中加入15LCH2Cl2，搅拌溶解，15L饱和碳酸钠水溶液洗涤，分液，水层用二氯甲烷萃取（5L*2），合并有机层，水洗两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干，残余物为粘稠状液体，加入10L乙酸乙酯，继续减压浓缩至干，得粉色固体2.02kg。
氮气保护，将2.02kg固体加入到7L乙酸乙酯中，加热，完全溶解后，回流1h，趁热抽滤，滤液自然冷却至15-20℃，搅拌10h，析晶。抽滤，少量乙酸乙酯洗涤固体，固体40℃鼓风干燥12h，再次将所得固体用3.5倍体积的乙酸乙酯重结晶，得1.17kg中间体S100804，收率约58%。
第五步：苯甲酸阿格列汀晶型化合物2-（（6-（（3R）-3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2H）基）甲基）苯甲腈单苯甲酸盐（S1008）的制备：
（1）原料配比如下表5所示：
表5合成S1008的原料配比
物料 投料量（kg） 质量比
S100804 1.15 1
苯甲酸 415g 0.36
溶剂 四氢呋喃 /
（2）具体制备方法：氮气保护，将1.15kg中间体S100804投入20L反应釜中，加入11.5L四氢呋喃，微热溶解，待固体溶清后，加入415g苯甲酸，加热回流，反应液中逐渐有固体析出，回流5h，停止加热，自然冷却至15-20℃，搅拌10h，析晶。抽滤，固体少量四氢呋喃洗涤，40℃鼓风干燥约12h，得类白色固体苯甲酸阿格列汀晶型化合物粗品1.45kg，收率91%。
第六步：精制工艺：氮气保护，将1.45kg苯甲酸阿格列汀粗品投入20L反应釜中，加入9.5L甲醇，加热至固体完全溶解，加入12.3L乙酸乙酯，加热，回流1h，趁热滤去不溶物，自然冷却至15-20℃，搅拌10h，析晶。抽滤，固体少量乙酸乙酯洗涤，40℃鼓风干燥约12h，得苯甲酸阿格列汀晶型化合物成品0.94kg，收率65%。
将苯甲酸阿格列汀晶型化合物成品（取样品WA101119）用高效液相色谱法检测，得到杂质含量为0.1%，具体检测以下内容：
1、采用山东罗欣药业股份有限公司的高效液相色谱法检测出的比旋度以及对映异构体如下表6所示：
表6比旋度以及对映异构体检测结果
检测项目 WA101119检测值
[α]D 20 +16.2°（c=1，DMSO）
对映异构体 未检出
结果显示苯甲酸阿格列汀晶型化合物只有一个手性中性。
2、采用南京大学现代分析中心的Vatipo MICRO元素分析仪检测出苯甲酸阿格列汀晶型化合物中C：H：N质量比为11：1：2.58。
3、采用南京大学现代分析中心的NEXUS870FT红外光谱仪，仪器校正用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正（参考中国药典2005年版二部附录ⅣC），采用KBr压片法所得红外光谱图如图1所示，数据如下表7：
表7红外吸收光谱数据解析列表
吸收峰（cm-1） 振动类型 归属 吸收峰强度
3084、3069 =C-H伸缩振动 Ph-H m
2977、2949、2858 -C-H伸缩振动 -CH3、-CH2 m,m,m
2229 伸缩振动 R-CN s
1697 C=O伸缩振动 -COOH vs
1612 C=O伸缩振动 -CON- vs
1548、1530 N-H弯曲振动 -NH3 + vs,vs
1473、1458、1445 C-H不对称弯曲振动 -CH3、-CH2、-CH s,s,s
1384、1363 C-H对称弯曲振动 -CH3、-CH2 s,vs
1229、1210 =C-N伸缩振动 =C-N m，m
1133 -C-N伸缩振动 -C-N m
829 环振动 哌啶环 m
769、711 Ph-H面外弯曲振动 取代苯环 s,vs
具体解析如下：
(1)3084cm-1和3069cm-1中等强度吸收峰，为芳环氢的伸缩振动吸收，769cm-1和711cm-1的强吸收峰，为芳环氢的面外弯曲振动，说明结构中含取代芳环。
(2)2977cm-1、2949cm-1和2858cm-1中等强度吸收峰，为结构中甲基、亚甲基的C-H伸缩振动吸收，1473cm-1、1458cm-1和1445cm-1的强吸收峰，为结构中甲基、亚甲基的C-H不对称弯曲振动吸收，1384cm-1和1363cm-1的强吸收峰，为结构中甲基、亚甲基的C-H对称弯曲振动吸收，说明结构中含有甲基和亚甲基结构。
(3)2229cm-1中等强度吸收峰，为芳氰基伸缩振动吸收，说明结构中含有氰基。
(4)1697cm-1和1612cm-1的强吸收峰，为羰基的伸缩振动吸收，说明结构中至少含两个羰基。
(5)1548cm-1和1530cm-1的强吸收峰，为氨基的伸缩振动吸收，说明结构中含有氨基。
(6)1229cm-1和1210cm-1的中等强度吸收峰，为=C-N伸缩振动吸收。
(7)1133cm-1的中等强度吸收峰，为-C-N伸缩振动吸收。
(8)829cm-1的中等强度吸收峰，为饱和脂环烃的环振动吸收。
结论如下：由红外光谱可知，样品分子结构中有羧基、氰基、甲基、亚甲基、取代芳环、酰胺、伯胺盐和脂环烃等结构基团存在，这与苯甲酸阿格列汀的结构相符合。
4、采用山东罗欣药业股份有限公司的紫外吸收光谱仪通过以下方法测定：精密称取苯甲酸阿格列汀精制品适量，分别溶于甲醇、0.1mol/L的盐酸溶液和0.1mol/L的氢氧化钠溶液，配制成浓度为13.0μg/ml供试品溶液；照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA）测定，在200nm～500nm的波长范围内进行扫描，结果如下表8所示。
结果解析如下：本品λmax276.0nm（甲醇）是由苯环内π-π*跃迁产生的B带吸收，为芳香化合物的特征吸收，λmax223.5nm处的高强度吸收峰为苯环的E吸收带。由紫外光谱可知：本品结构中含有芳环结构，与苯甲酸阿格列汀的结构相符合。
表8紫外光谱数据分析
Figure BDA00002984764300111
5、采用南京大学现代分析中心的BRUKERDRX-500型核磁共振仪，用二甲基亚砜（DMSO）作为溶剂，测量值详见表9以及表10：
表91H-NMR测定数据归属
化学位移(ppm) 峰形 质子数 归属 相关H 备注
7.90 d 2 2H21 H22 J=7Hz
7.81 d 1 H3 H4 J=8Hz
7.62 t 1 H5 H4,H6 J=7.5Hz
7.43 m 2 H23，H4 H22,H3,H5,H6 /
7.36 t 2 2H22 H21,H23 J=7.5Hz
7.24 d 1 H6 H5,H4 J=8Hz
5.38 s 1 H12 / /
5.19 q 2 2H8 / J=16Hz
3.27 d 1 H18 H17 J=10.5Hz
3.14 s 1 H17 H16,H18 /
3.08 s 3 3H10 / /
2.92 d 1 H14 H15 J=8Hz
2.73 s 2 H14，H18 H15,H17 /
1.92 s 1 H16 H15,H17 /
1.78 s 1 H15 H14,H16 /
1.49 m 2 H16，H15 H14,H17 /
表1013C-NMR测定数据及归属
Figure BDA00002984764300121
详细解析如下：
本品1H-NMR表中，除溶剂峰（2.509ppm）外，其峰积分比（由低场至高场）为2:1:1:2:2:1:1:2:1:1:3:1:2:1:1:2，16组峰，质子数为24，与苯甲酸阿格列汀结构中非活性质子数相同，对比重水交换谱可知，活性质子没有明显出峰。结合化学位移、偶合常数值，COSY谱如图2，详细解析如下：
（1）δ7.90（2H，d）、7.43（1H，m）和7.36（2H，t）：COSY谱表明该三组氢为一个自旋体系，判断为苯甲酸上的三组共五个芳质子，根据其化学位移和耦合常数，该三组氢分别归属为H21、H23和H22；
（2）δ7.81（1H，d）、7.62（1H，t）、7.43（1H，m）和7.24（1H，d）：COSY谱表明该四组氢为一个自旋体系，判断为氰基取代苯环上的四组芳质子，根据其化学位移和耦合常数，该四组氢分别归属为H3、H5、H4和H6；
（3）δ5.38（1H，s）：COSY谱表明其为一组孤立氢，根据其化学位移，归属为H12；
（4）δ5.19（2H，q，J=16Hz）：COSY谱表明其为一组孤立氢，根据其化学位移，归属为H8；
（5）δ3.08（3H，s）：COSY谱表明其为一组孤立氢，根据其化学位移和积分，归属为H10；
（6）δ3.27（1H，d）、3.14（1H，s）、2.92（1H，d）、2.72（2H，s）、1.92（1H，s）、1.77（1H，s）和1.48（2H，m）：为取代哌啶环上的9个氢，DEPT谱如图3所示，由此表明，δ46.7为脂肪碳区唯一一个次甲基，归属为C17，HSQC谱如图4所示，由此图可知，C17对应的氢为H17，为δ3.14（1H，s）处氢；根据化学位移值，δ3.27（1H，d）归属为H18，HSQC谱表明，δ3.27（1H，d）和δ2.72（H，s）为同碳氢，δ2.73（1H，s）归属为H18；根据化学位移值和HSQC谱，δ2.92（1H，d）和δ2.72（1H，s）归属为2H14；1.92（1H，s）、1.77（1H，s）和1.48（2H，m）分别归属为1H16、1H15和1H16+1H15。
从本品13C-NMR表中，除溶剂峰（39.0-40.0ppm）外，出现23组峰，由DEPT谱可知：本品分子中含1组伯碳、5组仲碳、9组叔碳、8组季碳。详细解析如下：
（1）δ169.7、162.6、159.9、152.2、141.7、136.9、117.7和110.6：DEPT普表明该8组碳为季碳，δ169.7位于羰基碳区，且与H21存在远程相关关系，δ169.7处C为C19；δ162.6和δ152.2分别与H10和H8、H10存在远程相关关系，结合其化学位移值，可将δ162.6归属为C9，δ152.2归属为C11；δ159.9与H8和H12存在远程相关关系，可归属为C13；δ141.7与H3,H4,H5和H8存在远程相关关系，δ141.7归属为C1；δ136.9与H22存在远程相关关系，可归属为C20；δ117.7与H3和H6存在远程相关关系，归属为C7；δ110.6与H5,H4,H6和H8存在远程相关关系，可归属为C2；
（2）δ133.9、133.4、130.7、129.5、128.3、128.1、127.7、89.9和46.7：DEPT谱表明该9组碳属于叔C，其中δ46.7为饱和叔碳，其余为不饱和叔碳。HSQC表明，8组不饱和叔C分别对应H5、H3、H23、H21、H4、H22、H6、H12，因此δ133.9、133.4、130.7、129.5、128.3、128.1、127.7、89.9可分别归属为C5、C3、C23、C21、C4、C22、C6、C12，δ46.7与H17存在对应关系，归属为C17；
（3）δ55.5、51.6、49.2、29.6和22.5：DEPT谱表明，该5组碳均为饱和仲碳。HSQC表明，δ55.5、51.6、49.2、29.6和22.5分别与H18、H14、H8、H16和H15存在对应关系，该5组饱和仲碳可分别归属为C18、C14、C8、C16和C15；
（4）δ27.7：DEPT谱表明，该组碳为伯碳，HSQC表明其与H10存在对应关系，δ27.7可归属为C10。
结论：本品核磁共振谱给出的信息与苯甲酸阿格列汀结构相符合。
6、采用南京大学现代分析中心的Pyris1型差热分析仪在升温速率为10℃/min以及温度范围为50.0～250.0℃的条件下进行差热分析，结果为185.825℃出现吸热熔融峰。
7、采用南京大学现代分析中心的Pyris1型差热分析仪在升温速率为20.00℃/min以及温度范围为25.0～700.0℃的条件下测定本品在50.0～180.0℃区域无明显的失重，说明本品不含结晶水，如图5所示。
8、采用南京大学现代分析中心的Thermo公司X’TRA型X射线衍射仪进行测试，其中测试条件如下：靶型为Cu；管流管压为40KV，40mA；扫描速度为10；起始角为3.00°，终止角为40.00°；狭缝为2/4/0.5/0.2，测量数据见下表11所示：
表11X-射线衍射测定主要数据
2θ d-value I/Io 2θ d-value I/Io
9.36 9.441 81 22.80 3.897 10
10.78 8.200 46 23.24 3.824 10
15.14 5.847 42 23.58 3.770 16
17.76 4.990 64 25.82 3.448 17
18.68 4.746 100 27.02 3.297 31
20.02 4.431 32 27.54 3.236 28
20.84 4.259 68 27.96 3.188 11
21.08 4.211 49 28.44 3.136 20
21.40 4.149 12 29.02 3.074 11
21.76 4.081 25 29.66 3.009 11
X-射线衍射结果说明本品为结晶性粉末。
9、采用中国药科大学分析测试中心的AGILENT1200LC-MSD型质谱仪进行测定，其中：离子化方式为ESI(+)以及ESI(-)；分子式为C18H21N5O2·C7H6O2；分子量为461.51。测定数据见表12所示：
表12质谱测定主要数据
Figure BDA00002984764300151
从质谱表中可知：在正离子模式下基峰340.1，为[M-PhCOOH+H]+峰，与阿格列汀的分子量(339.3)相符；阿格列汀的分子量为奇数，分子中应含有奇数个N原子，上述结果与阿格列汀分子中含5个N原子相符；；在负离子模式下基峰121.0，为[PhCOOH-H]-峰，与苯甲酸分子量相符；质谱测定结果与苯甲酸阿格列汀的分子量相符合。
本品制备过程中的“三废”主要是有机废水和酸碱废液，乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、DMF和DMSO等可以回收套用，少量有机残余可以焚烧处理；其他有机酸碱废水可以中和后经微生物发酵COD达标后排放，具体过程如下表13所示：
表13各反应步骤中溶剂回收利用情况以及“三废”处理情况
Figure BDA00002984764300161
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其特征在于：所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物经旋光仪检测出其[α]D 20为+16.2°且经液相色谱未检测出对映异构体。
2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其特征在于：所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物经元素分析仪得出C：H：N质量比为11：1：2.58。
3.根据权利要求1或者2所述的苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其特征在于：所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物的红外光谱图中在711cm-1、769cm-1、1363 cm-1、1384 cm-1、1445 cm-1、1458 cm-1、1473 cm-1、1530cm-1、1548 cm-1、1612cm-1以及1697 cm-1处分别有强吸收峰，在829 cm-1、1133 cm-1、1210 cm-1、1229 cm-1、2229 cm-1、2858 cm-1、2949 cm-1、2977 cm-1、3069 cm-1以及3084 cm-1处分别中等强度吸收峰。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其特征在于：所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物的紫外光谱图中在λmax276.0nm以及λmax223.5nm处有特征吸收峰。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其特征在于：所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物经差热分析仪检测在185.825℃出现吸热熔融峰。
6.根据权利要求5所述的苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其特征在于：所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物在50.0～180.0℃区域无明显的失重。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其特征在于：所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物以2θ表示在X衍射图上在9.36°、10.78°、15.14°、17.76°、16.68°、20.02°、20.84°、21.08°、21.40°以及21.76°有特征峰。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其特征在于：所述苯甲酸阿格列汀晶型化合物的质谱图上显示：在正离子模式下基峰340.1，在负离子模式下基峰121.0。
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