JP2017515899A - カンナビノイド受容体メディエータとしてのピラゾール誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
内因性カンナビノイドは、大麻の効果を認識して媒介する、同じカンナビノイド受容体であるCB1およびCB2に作用する脂質シグナル伝達分子である。CB1受容体の活性化は、食欲を増加させ、脂質の生合成および貯蔵を増加させ、インスリンおよびレプチンの作用を阻害し、炎症および線維症が促進し、これにより、メタボリックシンドロームと呼ばれる肥満およびその代謝性合併症を処置するためのCB1受容体遮断薬の開発に至った。プロトタイプ化合物であるリモナバンは、メタボリックシンドロームの処置に有効であることが証明されたが、神経精神医学的な副作用を引き起こし、これにより、市場から撤退することとなり、このクラスの化合物のさらなる治療的開発は停止された。
一実施形態では、以下の構造:
Qは、H、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されているアルコキシであり、
R1、R2およびR3は、H、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、アラルキル、必要に応じて置換されているチオールからそれぞれ独立して選択されるか、またはR2とR3はZと一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキル環、または必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、B、N、−CH−またはPであり、
Dは、−S(O)2−または−C(O)−であり、
nは0〜5である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。
Qは、H、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されているアルコキシであり、
Uは、
である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。
専門用語
本化合物、組成物および方法を一層よく説明するため、および本開示の実施において、当業者に指針を与えるため、以下の用語および方法の説明が提示される。本開示において使用される専門用語は、特定の実施形態および例だけを説明することを目的としたものであり、限定を意図するものではないことも理解される。
法によって調製することができる。
本明細書において、例えば線維症、糖尿病、肥満および肝臓がんの処置のための、新規の末梢限定的カンナビノイド受容体媒介性化合物が開示されている。カンナビノイド受容体は、CB1および/またはCB2受容体とすることができる。本化合物は、CB2に対してCB1に本質的に非選択的であってもよく、またはCB1受容体もしくはCB2受容体のどちらか一方に選択性を示してもよい。好ましい実施形態では、カンナビノイド受容体媒介性化合物は、CB1受容体に選択的である。
Qは、H、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されているアルコキシであり、
R1、R2およびR3は、H、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、アラルキル、必要に応じて置換されているチオールからそれぞれ独立して選択されるか、またはR2とR3はZと一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキル環、または必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、B、N、−CH−またはPであり、
Dは、−S(O)2−または−C(O)−であり、
nは0〜5である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。ある種の実施形態では、このR25であるN−複素環は、ピロリル、H−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、(1,2,3オキサジアゾリルおよび1,2,4オキサジアゾリルを含む)イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル(1,2,3トリアゾリルおよび1,3,4トリアゾリルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(1,2,3チアジアゾリルおよび1,3,4チアジアゾリルを含む)、ジチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはトリアジニルから選択することができる。
Aは、−CH2−、−O−、−CH(CF3)−、−CF2−、−CCl2−、−N(アルキル)−、−N(アリール)−、一置換C−ヘテロアルキルもしくは二置換C−ヘテロアルキル、一置換C−アルキルもしくは二置換C−アルキル、一置換C−アリールもしくは二置換C−アリール、一置換C−シクロアルキルもしくは二置換C−シクロアルキル、−CH(COOR20)−、−CH(CN)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(O)−であり、R20は、Hまたはアルキルであり、
aおよびbはそれぞれ、0〜5であり、
cは0〜7である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。
Qは、H、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されているアルコキシであり、
Uは、
である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。
Zは、B、N、−CH−またはPであり、
nは0〜5である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。
dは0〜5である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。ある種の実施形態では、このR25であるN−複素環は、ピロリル、H−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、(1,2,3オキサジアゾリルおよび1,2,4オキサジアゾリルを含む)イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル(1,2,3トリアゾリルおよび1,3,4トリアゾリルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(1,2,3チアジアゾリルおよび1,3,4チアジアゾリルを含む)、ジチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはトリアジニルから選択することができる。
Aは、−CH2−、−O−、−CH(CF3)−、−CF2−、−CCl2−、−N(アルキル)−、−N(アリール)−、一置換C−ヘテロアルキルもしくは二置換C−ヘテロアルキル、一置換C−アルキルもしくは二置換C−アルキル、一置換C−アリールもしくは二置換C−アリール、一置換C−シクロアルキルもしくは二置換C−シクロアルキル、−CH(COOR20)−、−CH(CN)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(O)−であり、R20は、Hまたはアルキルであり、
fおよびgはそれぞれ、0〜5であり、
gは0〜7である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。
本明細書において開示されている末梢限定的カンナビノイド受容体媒介性薬剤は、これらが、メタボリックシンドロームのすべての、または少なくとも1つの局面を改善し得るという点で特有である。それらは、食物摂取量および体重を低下させ、インスリン抵抗性およびレプチン抵抗性を元に戻し、肝臓脂肪症(脂肪肝)を元に戻し、脂質異常症を改善する。それらは、肥満、糖尿病(例えば、2型糖尿病)、および非アルコール性脂肪肝疾患およびアルコール性脂肪肝疾患(NAFLD/AFLD)を処置するために使用することができ、後者は、インスリン抵抗性、肝硬変および肝臓がん、動脈硬化性心疾患の素因となる脂質異常症、糖尿病性腎症、痛風、および線維症に対するリスク因子である。本明細書において開示されている薬剤は、全身的(globally)作用性CB1アンタゴニストの使用の妨げとなる、精神医学的副作用を回避することができる。
の悪性腫瘍の発生率の増加から選択される。
Qは、H、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されているアルコキシであり、
R1、R2およびR3は、H、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、アラルキル、必要に応じて置換されているチオールからそれぞれ独立して選択されるか、またはR2とR3はZと一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキル環、または必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、B、N、−CH−またはPであり、
Dは、−S(O)2−または−C(O)−であり、
nは0〜5である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
Aは、−CH2−、−O−、−CH(CF3)−、−CF2−、−CCl2−、−N(アルキル)−、−N(アリール)−、一置換C−ヘテロアルキルもしくは二置換C−ヘテロアルキル、一置換C−アルキルもしくは二置換C−アルキル、一置換C−アリールもしくは二置換C−アリール、一置換C−シクロアルキルもしくは二置換C−シクロアルキル、−CH(COOR20)−、−CH(CN)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(O)−であり、R20は、Hまたはアルキルであり、
aおよびbはそれぞれ、0〜5であり、
cは0〜7である)
を有する、条項5に記載の化合物。
Qは、H、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されているアルコキシであり、
Uは、
である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
Zは、B、N、−CH−またはPであり、
nは0〜5である)
を有する、条項12に記載の化合物。
dは0〜5である)
を有する、条項13に記載の化合物。
Aは、−CH2−、−O−、−CH(CF3)−、−CF2−、−CCl2−、−N(アルキル)−、−N(アリール)−、一置換C−ヘテロアルキルもしくは二置換C−ヘテロアルキル、一置換C−アルキルもしくは二置換C−アルキル、一置換C−アリールもしくは二置換C−アリール、一置換C−シクロアルキルもしくは二置換C−シクロアルキル、−CH(COOR20)−、−CH(CN)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(O)−であり、R20は、Hまたはアルキルであり、
fおよびgはそれぞれ、0〜5であり、
gは0〜7である)
を有する、条項18に記載の化合物。
Claims (39)
- 以下の構造:
Qは、H、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されているアルコキシであり、
R1、R2およびR3は、H、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、アラルキル、必要に応じて置換されているチオールからそれぞれ独立して選択されるか、またはR2とR3はZと一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキル環、または必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、B、N、−CH−またはPであり、
Dは、−S(O)2−または−C(O)−であり、
nは0〜5である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 - R2とR3がZと一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキル環も必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル環も形成しない、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立して、必要に応じて置換されているアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ同一であり、それぞれ低級アルキルであり、ZがNである、請求項3に記載の化合物。
- XおよびYがそれぞれ、必要に応じて置換されているアリールである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の構造:
Aは、−CH2−、−O−、−CH(CF3)−、−CF2−、−CCl2−、−N(アルキル)−、−N(アリール)−、一置換C−ヘテロアルキルもしくは二置換C−ヘテロアルキル、一置換C−アルキルもしくは二置換C−アルキル、一置換C−アリールもしくは二置換C−アリール、一置換C−シクロアルキルもしくは二置換C−シクロアルキル、−CH(COOR20)−、−CH(CN)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(O)−であり、R20は、Hまたはアルキルであり、
aおよびbはそれぞれ、0〜5であり、
cは0〜7である)
を有する、請求項5に記載の化合物。 - 以下の構造:
Qは、H、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されているアルコキシであり、
Uは、
である)
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 - 以下の構造:
Zは、B、N、−CH−またはPであり、
nは0〜5である)
を有する、請求項12に記載の化合物。 - R2とR3がZと一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルキル環も、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル環も、必要に応じて置換されているアリール環も、または必要に応じて置換されているヘテロアリール環も形成しない、請求項13に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立して、必要に応じて置換されているアルキル(特に、低級アルキル)である、請求項13に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ同一であり、それぞれ低級アルキルであり、ZがNである、請求項15に記載の化合物。
- 以下の構造:
Aは、−CH2−、−O−、−CH(CF3)−、−CF2−、−CCl2−、−N(アルキル)−、−N(アリール)−、一置換C−ヘテロアルキルもしくは二置換C−ヘテロアルキル、一置換C−アルキルもしくは二置換C−アルキル、一置換C−アリールもしくは二置換C−アリール、一置換C−シクロアルキルもしくは二置換C−シクロアルキル、−CH(COOR20)−、−CH(CN)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(O)−であり、R20は、Hまたはアルキルであり、
fおよびgはそれぞれ、0〜5であり、
gは0〜7である)
を有する、請求項18に記載の化合物。 - R1が、必要に応じて置換されているアルキル(例えば、低級アルキル、チオール置換低級アルキル)、アミノカルボニル(例えば、アセトアミド)、または必要に応じて置換されているフェニル(例えば、ハロゲン置換フェニル)である、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- QがHである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−CH2−、−CF2−、−O−、または−CH(CF3)−である、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが−S(O)2−である、請求項1に記載の化合物。
- nが0である、請求項1または請求項27に記載の化合物。
- XおよびYがそれぞれ、必要に応じて置換されているフェニルであり、QがHである、請求項1、27または28のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記−NH−C(NH)R1−部分または−N=C(NH2)R1−部分が、抗糖尿病剤、抗がん剤、抗肥満剤および抗線維化剤から選択される治療骨格を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記−NH−C(NH)R1−部分または−N=C(NH2)R1−部分が診断剤を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- 治療量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に許容される添加物からなる単位剤形を含む、医薬組成物。
- 被験体において、肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患およびアルコール性脂肪肝疾患、肥満の共存症、動脈硬化性心疾患の素因になる脂質異常症、糖尿病性腎症、または痛風を処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に、治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記被験体において、肥満を処置するステップを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記被験体において、糖尿病を処置するステップを含む、請求項34に記載の方法。
- 被験体において、脂肪組織の沈着を予防するかまたは元に戻す方法であって、それを必要とする前記被験体に、有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記化合物を投与しても、実質的に、神経精神医学的な有害作用を引き起こさない、請求項34から37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物の投与により、脳内最高濃度と血漿中最高濃度との比が0.1未満となる、請求項34から39のいずれか一項に記載の方法。
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