WO2003002538A1 - Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivative - Google Patents

Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivative Download PDF

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WO2003002538A1
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pyridyl
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Hiroyuki Ishiwata
Seiichi Sato
Mototsugu Kabeya
Soichi Oda
Makoto Suda
Manabu Shibasaki
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Kowa Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel bis (2-aryl-5-pyridyl) derivative and a medicament containing the same as an active ingredient, which is useful for the prevention and treatment of allergic immune diseases.
  • IgE a type of immunoglobulin (Ig) is an allergen-specific molecule produced by IgE-producing cells differentiated from B cells, triggered by the contact of immune cells with the allergen in vivo.
  • IgE is produced in the target organ of allergy and binds to mast cells, which are the central effector cells in allergic reactions, or receptors on the surface of basophils (sensitized state).
  • mast cells which are the central effector cells in allergic reactions, or receptors on the surface of basophils (sensitized state).
  • allergens invade the living body and are stimulated by reacting with specific IgE.
  • allergic chemical mediators such as histamine, leukotrienes, prostaglandins, PAF, etc.
  • Inflammatory enzymes such as Yuse are released, causing an immediate allergic reaction such as increased vascular permeability, smooth muscle contraction, and vasodilation.a
  • stimulated mast cells produce IL- Cytokines that directly activate other immune system cells, such as 4, are also secreted.
  • eosinophils and basophils infiltrate tissues, and allergic chemical transmitters secreted by these inflammatory cells and tissue-damaging proteins such as MBP induce a late-
  • IgE abnormal production of IgE is deeply involved in various allergic immunological diseases such as asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, inflammatory bowel disease, contact dermatitis, and allergic eye diseases. If this production is suppressed, these diseases can be prevented and treated Emerging therapeutic targets in asthma and allergy: modulation of IgE. Emerging Therapeutic Targets (1999) 3: 229-240; Ant Ant IgE as novel therapy for the treatment of asthma.Curr. Opin. Plum. Med. (1999) 5: 76-80; Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N. Eng. J. Med. (1999) 341: 1966-1973; Anti-IgE antibody therapy for asthma. N. Eng J. Med. (1999) 341: 2006-2008).
  • IgE is considered to be a substance that is fundamentally involved in the onset of allergic disease.
  • Several low-molecular-weight compounds with an inhibitory effect on IgE antibody production have been identified for the purpose of developing antiallergic agents. Issued and reported. 05198, Pharmacology and treatment 1994, 22 (3), 1369, JP-A-106818, JP-B-7-17506, JP-A-8-92216, JP-A-8-109177, W096 / 11682, JP-A-59 -167564).
  • these compounds have problems such as low water solubility, and at present, the objectives have not always been sufficiently achieved.
  • an object of the present invention is to provide a compound having an excellent inhibitory action on IgE antibody production and a medicament containing the compound as an active ingredient. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies. As a result, the compound represented by the following general formula (1) has an excellent inhibitory effect on IgE antibody production and good water solubility, and The present inventors have found that the present invention is useful as a medicament for prevention and treatment of monoimmune diseases, and completed the present invention.
  • A represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • X represents the following formulas (2) to (4)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a di (lower alkyl) amino lower alkyl group
  • m represents a number of 1 or 2.
  • ⁇ and Y 2 represent a nitrogen atom or Represents a CH group
  • ⁇ represents a number from 0 to 6.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • ⁇ represents a single bond
  • ⁇ and Q represent a number of 0 to 6)
  • the lower alkyl group portion of the carbamoyl group, lower alkylthio group, lower alkylamino group, or lower alkylsulfonylamino group which may be substituted with a group and / or a lower alkoxy group includes a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the aromatic group represented by A is preferably an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, more preferably a phenyl group or a naphthyl group, and particularly preferably a phenyl group. These groups may have 1 to 3 substituents. Examples of such a substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, and a hydroxy lower alkoxy group.
  • substituents include a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, a trifluoroethoxy group, a methoxyethoxy group, a hydroxyethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, and a hydroxy group.
  • the di (lower alkyl) amino group of the di (lower alkyl) amino lower alkyl group represented by R 1 is particularly preferably a dimethylamino group or the like.
  • n is preferably a number of 2 to 4.
  • examples of the substituent of the methylene group having 1 or 2 substituents represented by Z include a lower alkyl group, a hydroxy group, a pyrrolidinyl group, and a benzyloxy group.
  • examples of the substituent of the imino group having a substituent represented by Z include a lower alkyl group.
  • examples of the cycloalkylene group represented by Z include a cyclobutylene group, a cyclohexylene group, a cycloheptylene group, and the like.
  • p and q are preferably numbers from 0 to 4.
  • Preferred specific examples of the bis (2-aryl-5-pyridyl) derivative (1) of the present invention include ⁇ , ⁇ ′-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) _5_pyridyl] _N , N'-Dimethylethylenediamine dimethanesulfonate, ⁇ , N'-Bis [2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl) -5-pyridyl] -N, N'-Dimethyl Ethylenediamine dimethanesulfonate, 1,4-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] hexahydride mouth 1,4-diazepine dimethanesulfonate, ⁇ , N '—bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) —5-pyridyl] _N, N' —getylethylenediaminenimethanesulfonate,
  • the production method of the compound (1) of the present invention is not particularly limited, but it can be produced, for example, according to the following reaction steps of Production Methods 1-4.
  • W and W ′ represent a halogen atom or —O S0 2 (C r F 2 r + 1) indicates (r is a number of 0 to 4), M is dihydroxy boron, di (lower alkoxy) boron, di (lower alkyl) boron, dihalo (lower ⁇ alkyl ) Shows gay, zinc halide, tri (lower alkyl) tin or magnesium halide etc.)
  • the ligands include tri-t-butylphosphine, triphenylphosphine, Tri (o-tolylyl) phosphine, tri (2_furyl) phosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 1,2_bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3 —Bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 1,1′-bis (diphenylphosphino) phenic acid, and the like.
  • Examples of the base include sodium acetate, Potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, barium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, cesium fluoride, tetrabutylammonium fluoride And triethylamine.
  • the reaction was reported by Stille et al. (Stille, JK Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.) And by Suzuki et al. (Miyaura, N .; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995) , 95, 2457-2483.) Or Mitcell et al. (Mitchell,.
  • Compound (1) can be obtained by reacting for a time (Yang, BH; Buchwald, S. LJ Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146. Hartwig, JF Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067. Nishiyama, M .; Yamamoto, T. Koike, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620.).
  • tri-t-butylphosphine triphenylphosphine, tri (0-tolyl) phosphine, tri (2-furyl) phosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) 1-1,1 ' —Binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 1,1′_bis (diphenyl) And phosphino) feguchi.
  • the compound (9) and the compound (8) are subjected to a condensation reaction to obtain a compound (10), which is debenzylated into a compound (11), and then the hydroxyl group is converted to obtain a compound (12). )) And then reacting compound (12) with compound (6) to produce compound (1) of the present invention.
  • Compound (11) can be obtained by adding an acid to the solution of compound (10) and reacting at ⁇ 20 to 100 ° C. for 0.5 to 100 hours, preferably at 30 to 60 ° C. for 1 to 6 hours. .
  • Examples of the solvent used here include chloroform, methylene chloride, dichloroethane, and ethyl acetate.
  • Examples of the acid include hydrogen chloride and trifluoroacetic acid. It is. Also, the acid used can be used as a solvent.
  • a solution or suspension of the compound (1 1), a base, and C 1 S_ ⁇ 2 (C s F 2s + 1 ) or [S0 2 (C s F 2s + 1)] 2 0 ( preferably [S0 2 (C s F 2s + 1 )] 2 0) was added (s is a number of 0 to 4), 5 minutes to 10 hours at _78 ⁇ 100 ° C, 10 minutes and preferably in one 78 ⁇ 0 ° C
  • the compound (12) can be obtained by stirring for ⁇ 2 hours.
  • Examples of the solvent used here include methylene chloride, chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, and acetonitrile.
  • Examples of the base include sodium acetate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like, and particularly, triethylamine, N, N-diisopropylethyl. Amines are preferred.
  • the compound (11) may be reacted with a halogenating agent at room temperature to 200 ° C for 0.5 to 200 hours, preferably at 50 to 120 ° C for 5 to 12 hours to obtain the compound (12). Can be obtained.
  • a solvent can be used.
  • the halogenating agent include pentachloroaniline, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, and phosphorus oxybromide, and oxychlorodiline-pentachloroaniline is particularly preferable.
  • the solvent include chloroform, methylene chloride, and dichloroethane.
  • the compound (1) can be obtained by reacting the compound (12) with the compound (6) under the same conditions as in the cross-coupling of the compound (5) with the compound (6) in Production Method 1.
  • the compound () wherein X is the formula (4), p and Q are 3, and Z is an imino group having a substituent is produced according to the reaction step of the above-mentioned Production Method 3. be able to.
  • the specific conditions of the method B include ethanol, water, etc. as the solvent, hydrochloric acid, acetic acid, etc. as the acid, and zinc powder, tin powder, iron powder as the metal or metal salt. , Or stannous chloride.
  • a base and acryloyl chloride are added to a solution of the compound (15), and the mixture is reacted at a temperature of 78 to 50 ° C for 5 minutes to 100 hours, preferably at a temperature of -30 to 30 ° C for 10 minutes to 1 hour to obtain a compound ( 16) can be obtained.
  • Examples of the solvent used here include methylene chloride, chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, and acetonitrile, and particularly preferred is salt dimethylene and tetrahydrofuran.
  • Examples of the base include sodium acetate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and particularly, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine. Min is preferred.
  • Examples of the carbonyl compound used here include formaldehyde, lower alkyl aldehyde, lower dialkyl ketone and the like.
  • Examples of the solvent include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, acetonitrile, methanol, ethanol and the like.
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and borane.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • compound (′′) By reacting compound (′) under the same conditions as in the alkylation of compound (19) in Production Method 3, compound (′′) can be obtained.
  • the medicament of the present invention comprises the bis (2-aryl-5-pyridyl) derivative as an active ingredient, and is prepared by adding a pharmaceutically acceptable inorganic or organic carrier by a conventional method.
  • the composition can be various oral administration or parenteral administration such as solid, semi-solid, liquid and the like.
  • Formulations for oral administration include tablets, pills, granules, soft and hard capsules, powders, fine granules, powders, emulsions, syrups, pellets, elixirs and the like.
  • Formulations for parenteral administration include injections, drops, infusions, ointments, lotions, tonics, sprays, suspensions, oils, emulsions, suppositories, eye drops and the like. Such preparations may be prepared according to a conventional method.
  • the active ingredient of the present invention and, if necessary, a pharmaceutically acceptable surfactant, excipient, coloring agent, flavoring agent, preservative, etc.
  • Methyl syringate 2.10 g (9.90 ⁇ ol) in dimethylformamide (21.0 mlj solution, potassium carbonate 13.60 g (9.90 mmol) and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (purity 25%) (J 1965, 30, 4322-4324.) 10.90 g (12 mmol) was added After stirring at room temperature for 1 hour and at 50 ° C for 3 hours, water was added, and the mixture was added with getyl ether. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give methyl 3,5-dimethoxy-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoate. 2.69 g of an oily product were obtained.
  • N, ⁇ '-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] - ⁇ , N'-dimethylethylenediamine 140.0 mg (0.240 bandol) of methanol in methylene monochloride (1: 1 , 6.0 mL), 0.48 mL of a 1.0 M aqueous solution of methanesulfonic acid (0.48 mL) was added, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethanol (5.0 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol-methylene chloride-dimethyl ether to give the title compound (140.0 mg, yield 76%) as a yellow crystalline powder (melting point: 247.0-249.0 ° C).
  • N, N'-bis [2- (4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenyl) -5-pyridyl] - ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine dimethanesulfonate By the same operation as in Example 1, 69.0 mg (0.130 mmol) of N, N'-bis (2_trifluoromethanesulfonyloxy-5-pyridyl) - ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine synthesized in Reference Example 1 ) And 4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenylporonic acid 61.0 mg (0.260 rec.
  • 8.0, ⁇ '-bis (2-trifluoromethanesulfonyloxy-5-pyridyl) - ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine synthesized in Reference Example 1 was used in an amount of 128.0 mg (0.240 bandol).
  • N N'-bis (2-trifluoromethanesulfonyloxy-5-pyridyl) - ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine synthesized in Reference Example 1 was used.
  • N N ', from 374.0 mg (1.05 mmol) of 4- [2- (t-butyldimethylsiloxy) ethoxy] -3,5-dimethoxyphenylporonic acid synthesized in Reference Example 6
  • N, N'-bis (2-trifluoromethanesulfonyloxy-5-pyridyl) - ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine synthesized in Reference Example 1 was used. mg (0.140 mmol) and 81.0 mg (0.280 mmol) of 4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenylporonic acid from N, N'-bis [2- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl) ) -5-Pyridyl] - ⁇ , ⁇ ′-dimethylethylenediamine (64.0 mg, yield 63%) was obtained as a colorless viscous oil.
  • N, N'-bis (2-trifluoromethanesulfonyloxy-5-pyridyl) - ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine synthesized in Reference Example 1 129.0 mg (0.240 t ol) and 135.0 mg (0.600 benzyl) of 4-dimethylamino-3,5-dimethoxyphenylporonic acid to give an oil. Methanol was added to the oil, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (84.0 mg, yield 58%) as a pale-brown crystalline powder (melting point: 194.0-196.0 ° C).
  • N, N'-bis [2- (4-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl) -5-pyridyl] -N, N'-dimethylethylenediamine 150.0 mg (0.270 mmol) (30 mL) solution, add 0.60 mL (0.60 mmol) of 1.0 M methanesulfonic acid aqueous solution, and depressurize the reaction mixture. Concentrated. Ethanol (5.0 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration to give 181.0 mg (yield 90%) of the title compound as a yellow crystalline powder (melting point: 300.0 ° C or more).
  • N, ⁇ '-bis (2-trifluoromethanesulfonyloxy-5-pyridyl) - ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine synthesized in Reference Example 1 150.0 mg (0.280 t ol) and 145.0 mg (0.700 mmo 1) of 4-cyano-3,5-dimethoxyphenylporonic acid from N, N'-bis [2- (4-cyano-3,5-dimethoxyphenyl) -5 -Pyridyl] - ⁇ , ⁇ ′-dimethylethylenediamine 125.0 mg (yield 79%) was obtained as a colorless oil.
  • 1,4-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] hexahydro-1,4-diazepine dimethanesulfonate By the same procedure as in Example 7, 335.0 mg (1.20 mmol) of 5-chloro-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine synthesized in Reference Example 2 was added to hexahydro-1,4-dazepi 50.0 mg (0.500 ol) of 1,4-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] hexahydro-1,4-dazepine 174.0 mg (yield 59 %) Was obtained as a yellow amorphous powder.
  • 1,4-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] hexahydro-1,4-diazepine 88.0 mg (0.150 mmol) of methanol-methylene chloride (1: 1 , 4.0 mL), 0.30 mL (0.30 mmol) of a 1.0 M aqueous solution of methanesulfonic acid was added, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethanol (5.0 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol-methylene monochloride-ethyl ether to give 93.0 mg (yield 79%) of the title compound as yellow prisms (melting point: 246.0-248.0 t).
  • 1,4-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] piperazinedimethanesulfonate By the same operation as in Example 7, 335.0 mg (l.20 ol) of 5-kuguchi-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine synthesized in Reference Example 2 and piperazine From 43.0 mg (0.500 solid 01), 174.0 mg (61% yield) of 1,4-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] pidazine was obtained as pale yellow needles. Obtained as crystals.
  • N, N'-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] -4,4'-bipiperidine dimethanesulfonate According to the same operation as in Example 7, 335.0 mg (1.20 mmol) of 5-kuguchi-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine synthesized in Reference Example 2 and 4,4'-bipiperidine From 84.0 mg (0.500 mmol), N, N'-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] -4,4'-bipiperidine 228.0 mg (69% yield) Was obtained as a pale yellow crystalline powder.
  • N, N'-bis [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridyl] -4,4'-bipiperidine 228.0 mg (0.340 mmol) of methanol in chloroform (1 : 1, 6.0 mL), 0.70 mL (0.70 ol) of a 1.0 M methanesulfonic acid aqueous solution was added, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethanol (5.0 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol monoethyl dimethylene-ethyl ether to give the title compound nO.O mg (yield 59%) as yellow needles (melting point: 226.0-228.0).
  • N, N'-bis [2- (3,5-dimethoxyphenyl) -5-pyridyl] -N, N'-Jetethylethylene diamine 55.0 mg (0.100 t) of methanol (2.0 mL) was added to a 1.0 M methanesulfur solution. 0.20 mL (0.20 ol) of aqueous solution of phonic acid was added, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethanol (5.0 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol-ethyl ether to give the title compound (48.0 mg, yield 64%) as a yellow crystalline powder (B insect point: 280.0-282.0 ° C).
  • N, N'-bis [2- (3,5-dimethoxyphenyl) was prepared from 95.0 mg (0.190 mmol) of 1,3-butanepandiamine and 63.0 mg (0.420 mmol) of 3,5-dimethoxyphenylporonic acid. ) -5-Pyridyl] - ⁇ , ⁇ '-dimethyl-1,3-propanediamine (35.0 mg, yield 35%) as a colorless oil.
  • ⁇ , ⁇ '-bis [2- (4-isopropoxy-3) from 61.0 mg (0.125 ol) of pandiamine and 66.0 mg (0.275 ol) of 4-isopropoxy-3,5-dimethoxyphenylporonic acid , 5-Dimethoxyphenyl) -5-pyridyl] -N, N'-dimethyl-1,3-propanediamine 27.0 mg (33% yield) was obtained as a colorless viscous oil.
  • N, N-bis [N_ [2- (3,5-dimethoxy-4-methylthiophenyl) -5-pyridyl] -3-aminopropyl] methylamine From 67.0 mg (0.100 mmol) of N, N-bis [N -[2- (3,5-Dimethoxy-4-methylthiophenyl) -5-pyridyl] -N-methyl-3-aminopropyl] methylamine 44.0 mg (yield 64%) was obtained as a colorless oil.
  • the spleen was excised from a mouse (Balb / C, male, 8 weeks old), minced in 10% FBS / RPMI 1640, converted into single cells using a 70 mesh screen, lysed with Geys' solution, and RPMI A spleen cell suspension (1 ⁇ 10 7 ZmL) was prepared using 1640 medium 25 mM HEPESZO.3% BSA.
  • rat anti-mouse Thy-1, 2 monoclonal antibody manufactured by Cedar lane Co.
  • B cells (2 ⁇ 10 5 0.2 mL / well) were cultured with LPS (E. coli 026: B6, DIFC0) for 1 day, and mouse IL-4 (Genzyme) was added. Culture was continued for another 6 days.
  • the bis (2-aryl-1-5-pyridyl) derivative (1) of the present invention has an excellent inhibitory action on IgE antibody production, and is useful as a medicament such as an agent for preventing or treating allergic immune diseases.

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Description

明 細 ビス （2—ァリール— 5 —ピリジル） 誘導体 技術分野
本発明は、 新規なビス （2—ァリール—5 _ピリジル） 誘導体およびこれを有 効成分とするアレルギー性免疫疾患の予防 ·治療に有用な医薬に関する。 背景技術
免疫グロブリン （Ig) の一種である IgEは、 生体内で免疫細胞がアレルゲンと 接触することを引き金として、 B細胞から分化した IgE産生細胞によって産生さ れるアレルゲン特異的な分子である。
IgEはアレルギーの標的臓器で産生され、 アレルギー反応における中心的なェ フエクタ一細胞である肥満細胞あるいは好塩基球表面の受容体に結合する （感作 状態） 。 感作後、 生体内にアレルゲンが侵入し、 特異的 IgEと反応することによ る刺激を受けた肥満細胞からは、 ヒスタミン、 ロイコトリェン類、 プロスタグラ ンジン類、 PAF等のアレルギー性化学伝達物質あるいはトリプ夕ーゼ等の傷害性 酵素が遊離され、 血管の透過性亢進、 平滑筋収縮、 血管拡張といった即時相のァ レルギ一反応が惹起される a さらに、 刺激を受けた肥満細胞からは、 IL-4等、 他 の免疫系細胞を直接活性化するサイト力インも分泌される。 その結果として、 好 酸球、 好塩基球等が組織に浸潤し、 これらの炎症細胞が分泌するアレルギー性化 学伝達物質や、 MBP等の組織傷害性たんぱく質が遅発性のアレルギー反応を誘発 し、 アレルギー症状を長引かせ、 重症化させる。
このように、 IgEの産生異常は、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 炎症性大腸炎、 接触性皮膚疾患、 アレルギー性眼疾患等の種々のアレルギー性免 疫疾患に深く関与しており、 この産生を抑制すれば、 これらの疾患を予防 ·治療 できることが知られてレ る (Emerging therapeutic targets in asthma and allergy: modulation of IgE. Emerging Therapeutic Targets (1999) 3: 229- 240； Antト IgE as novel therapy for the treatment of asthma. Curr. Opin. Plum. Med. (1999) 5: 76-80； Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N. Eng. J. Med. (1999) 341: 1966-1973 ； Anti-IgE antibody therapy for asthma. N. Eng. J. Med. (1999) 341: 2006-2008) 。
このことから、 IgEはァレルギ一疾患発症に根本的なところで関与する物質で あると考えられ、 これまでに抗アレルギー剤の開発を目的として、 IgE抗体産生 抑制作用を有する低分子化合物がいくつか見出され、 報告されている （W098ノ 04058、 W098/07702, 醫 8/16497、 特開平 10-324631号、 W099/1929K W099/ 35140、 W099/38829, W099 42446、 特開平 11-269192号、 WO00/05198, 薬理と 治療 1994, 22 (3), 1369、 特開平卜 106818号、 特公平 7-17506号、 特開平 8-92216 号、 特開平 8- 109177号、 W096/11682, 特開昭 59-167564号） 。 しかしながら、 こ れらの化合物では、 水溶性が低いなどの問題があり、 必ずしも充分に目的が達成 されていないのが現状である。
従って、 本発明の目的は、 優れた IgE抗体産生抑制作用を有する化合物及びこ れを有効成分とする医薬を提供することにある。 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 後記一般式 （1) で表わされる化合物が、 優れた IgE抗体産生抑制作用を有し、 水溶性も良好であ ることから、 ァレルギ一性免疫疾患の予防 ·治療用の医薬として有用であること を見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 （1)
八 ヽ NYA (1)
X 〔式中、 Aは置換基を有しても良い芳香族炭化水素基を示し、 Xは次式 （2 ) 〜 （4 )
(CH2)m
-N N― (2)
R1
Figure imgf000005_0001
-N— (CH2)p— Z— (CH2)q— N— (4)
R2 R3
(式 （2 ) 中、 R 1は水素原子又はジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基を 示し、 mは 1又は 2の数を示す。 式 （3 ) 中、 Υ ΐ及び Y2は窒素原子又は C H基 を示し、 ηは 0〜6の数を示す。 式 （4 ) 中、 R2及び R3は水素原子又は低級ァ ルキル基を示し、 Ζは単結合、 置換基を有するメチレン基、 置換基を有するィ ミノ基、 酸素原子又はシクロアルキレン基を示し、 ρ及び Qは 0〜6の数を示 す）
から選ばれる基を示す〕
で表わされるビス （2—ァリ一ルー 5—ピリジル） 誘導体又はその塩を提供す るものである。
また、 本発明は、 当該ビス （2—ァリール— 5—ピリジル） 誘導体又はその塩 を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、 本発明は、 当該ビス （2—ァリール一 5 _ピリジル） 誘導体又はその塩 の医薬製造のための使用を提供するものである。
また、 本発明は、 当該ビス （2 _ァリール一 5—ピリジル） 誘導体又はその 塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 また、 本発明は、 当該ビス （2 _ァリール一 5—ピリジル） 誘導体又はその 塩を投与することを特徴とするァレルギ一性免疫疾患の処置方法を提供するも のである。 発明を実施するための最良の形態
明細書中に示される低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコ キシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低 級アルキル基及び/又は低級アルコキシ基が置換しても良い力ルバモイル基、 低 級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基の 低級アルキル基部分としては、 炭素数 1〜6の直鎖、 分岐鎖又は環状のものが挙 げられ、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブ チル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 ter t—ブチル基、 ペンチル基、 へキシ ル基、 シクロプロピル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 また、 ハロゲン原 子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。 一般式 （1 ) 中、 Aで示される芳香族基としては、 炭素数 6〜1 4のものが好 ましく、 フエニル基又はナフチル基がより好ましく、 特にフエニル基が好ましい。 これらの基は 1〜 3個の置換基を有しても良く、 かかる置換基としては、 例え ば低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコ キシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級ァ ルコキシカルボ二ル基、 低級アルキル基及び Z又は低級アルコキシ基が置換して いても良い力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 ホルミル基、 低級アルカノィ ルォキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 ァ ミノ基、 モノ又はジー低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ピロリジニル基、 アルキレンジォキシ基等が挙げられる。
これらの置換基としては、 メチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキ シ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロエトキシ基、 メトキシェトキシ基、 ヒド ロキシエトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 メチルチ ォ基、 ジメチルァミノ基、 ピロリジニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 エト キシカルボ二ル基、 t一ブトキシカルボ二ル基、 プチリルォキシ基、 N_メチル —N—メトキシカルバモイル基、 ァセチル基、 メチレンジォキシ基が好ましい。 また、 Xで示される基のうち、 式 （2) 中、 R1で示されるジ（低級アルキル） ァミノ低級アルキル基のジ (低級アルキル）アミノ基としては、 特にジメチルアミ ノ基等が好ましい。
式 （3) 中、 nは 2〜4の数が好ましい。
式 （4) 中、 Zで示される 1ないし 2の置換基を有するメチレン基の置換基と しては、 低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 ピロリジニル基、 ベンジルォキシ基等 が挙げられる。 Zで示される置換基を有するィミノ基の置換基としては、 低級ァ ルキル基等が挙げられる。 Zで示されるシクロアルキレン基としては、 シクロべ ンチレン基、 シクロへキシレン基、 シクロへプチレン基等が挙げられる。
また、 p及び qは 0〜4の数が好ましい。
本発明のビス （2—ァリール—5—ピリジル） 誘導体 (1) の好ましい具体例 としては、 Ν， Ν' —ビス [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） _5_ ピリジル] _N， N' —ジメチルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩、 Ν, N' —ビス [2— (4—ヒドロキシー 3， 5—ジメトキシフエ二ル） —5—ピリ ジル] — N， N' —ジメチルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩、 1, 4— ビス [2— （3， 4， 5—トリメトキシフエニル） —5—ピリジル] へキサヒド 口— 1， 4—ジァゼピン二メタンスルホン酸塩、 Ν, N' —ビス [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） —5—ピリジル] _N, N' —ジェチルエチレンジ アミンニメタンスルホン酸塩、 Ν, N' —ビス [2— (3, 4， 5—トリメトキ シフエニル） —5—ピリジル] — Ν, N' —ジメチル— 1, 3—プロパンジアミ ンニメタンスルホン酸塩、 Ν, N' —ビス [2— (3, 4, 5—トリメトキシフ ェニル） 一 5—ピリジル] — Ν, Ν' , 2, 2—テトラメチルー 1， 3_プロノ° ンジァミン二メタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシー Ν, N' —ビス [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） —5—ピリジル] 一 N， N' —ジメチル— 1, 3—プロパンジァミン、 N， N—ビス [N— [2 - (3， 4, 5—トリメトキシ フエニル） 一 5—ピリジル] —N—メチル—2—アミノエチル] メチルァミン三 塩酸塩、 N, N—ビス [N— [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） —5 一ピリジル] 一 N—メチル一3—ァミノプロピル] メチルァミン、 ビス [N— [ 2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） 一 5—ピリジル] 一 2—アミノエチ ル] エーテル二メタンスルホン酸塩、 2—ジメチルアミノメチルー 1, 4一ビス
[2— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） —5—ピリジル] ピぺラジン三塩 酸塩、 N, N' —ビス [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） —5—ピリ ジル] — N， N， ージメチル _ 1， 6—へキサンジァミン二メタンスルホン酸塩、 N, N—ビス [N— [2 - [3, 5—ジメトキシ一 4— (2， 2， 2—トリフリレ ォロエトキシ） フエニル] —5—ピリジル] —N—メチル— 3—ァミノプロピル ] メチルァミン三塩酸塩が挙げられる。
本発明化合物 （1) の製造法は特に制限されないが、 例えば下記の製造法 1〜 4の反応工程に従って製造することができる。
[製造法 1 ] w ヽ
Figure imgf000008_0001
(5) (7)
H— X— H (8) ヽ .Α
X
(1)
(式中、 Α及び Xは前記と同じ意味を示し、 W及び W' はハロゲン原子又は— O S02 (CrF2 r + 1) ( rは 0〜4の数を示す） を示し、 Mはジヒドロキシホウ 素、 ジ （低級アルコキシ） ホウ素、 ジ （低級アルキル） ホウ素、 ジハロ （低級ァ ルキル） ゲイ素、 ハロゲン化亜鉛、 トリ （低級アルキル） スズ又はハロゲン化マ グネシゥム等を示す）
すなわち、 化合物 （5) の溶液又は懸濁液に、 化合物 （6) 及び触媒を加え、 必要に応じて配位子及び塩基の存在下に反応させて化合物 （7) を得、 次いで化 合物 （7) と化合物 （8) を反応させることにより、 本発明化合物 （1) を製造 することができる。
1)化合物 （7) の合成 （クロスカップリング反応） ：
化合物 （5) の溶液又は懸濁液に、 化合物 （6) 、 触媒、 及び必要な場合には 配位子及び塩基を加え、 室温〜 200 で 0.5〜100時間反応させることにより、 化 合物 (7) を得ることができる （Meta卜 catalyzed Cross-coupling Reactions, Diederich, F.， Stang, P. J., Eds.； Wiley-VHC: Weinheim, 1998. Stanforth, S. P. Tetrahedron 1998， 54, 263-303.) 。
ここで用いる溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ジ メチルホルムアミド、 N-メチルビペリドン、 メタノール、 エタノール、 水等が挙 げられ、 触媒としては、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、 トリス（ビスべンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、 酢酸パラジウム（11)、 塩 化パラジウム（11)、 ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（11)、 ジ クロ口 [1, 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン]パラジウム（11)、 ジクロロ [1, 4一ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン]パラジウム（11)、 ジクロロ [1, 1 ' 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（11)、 テトラキス （ トリフエニルホスフィン） ニッケル（0)、 ビス（ァセチルァセトナト）ニッケル (Π)等が挙げられる。
また、 配位子としては、 トリ t—ブチルホスフィン、 トリフエニルホスフィン、 トリ（o—トリリレ）ホスフィン、 トリ（2 _フリル）ホスフィン、 2， 2 ' 一ビス（ ジフエニルホスフイノ）一 1, 1 ' —ビナフチル、 1， 2 _ビス（ジフエニルホス フイノ）ェタン、 1， 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン、 1, 4一ビス（ ジフエニルホスフイノ）ブタン、 1， 1 ' ―ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口 セン等が挙げられ、 塩基としては、 酢酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化バリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 フッ化セ シゥム、 フッ化テトラプチルアンモニゥム、 トリェチルァミン等が挙げられる。 反応は、 Stilleらの報告 (Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986， 25, 508-524.)、 Suzukiらの報告 （Miyaura, N.； Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95， 2457-2483.), あるいは Mitcellらの報告 (Mitchell, . B.； Wall bank, P. J. Tetrahedron Lett. 1991， 32, 2273-2276.) 等に従い、 Mがト'リ （低級アル キル） スズである化合物 （6) を用い、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パ ラジウム（0)/トルエン/ 100〜150°(:/ 0〜30時間の条件； Μがジヒドロキシホ ゥ素である化合物 （6) を用い、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥ ム（0)Ζ炭酸ナトリウム（あるいは炭酸カリウム） 水—エタノール（あるいはメタ ノール）—トルエン/ ^O lOOt:ノ 0.5〜3時間の条件；あるいは Mがジヒドロキシ ホウ素である化合物 （6) を用い、 ジクロロ [1， 2—ビス（ジフエニルホスフィ ノ）ェタン]パラジウム（II) [あるいはジクロロ [1, 4—ビス（ジフエニルホスフ ィノ）ブタン]パラジウム（II)] 炭酸ナトリウム（あるいは炭酸カリウム） 水— エタノール（あるいはメタノール）一トルェン 80〜120 1〜24 時間の条件を 適用するのが好ましい。
2) 化合物 （1) の合成 （縮合反応） ：
化合物 （7) の溶液に、 化合物 （8) 、 触媒、 塩基及び必要な場合には配位子 を加え、 室温〜 200°Cで 0.5〜100時間、 好ましくは 80〜120°Cで 5〜15時間反応さ せることにより、 化合物 （1) を得ることができる （Yang, B. H.； Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146. Hartwig, J. F. Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1998， 37, 2046-2067. Nishiyama, M.； Yamamoto, T. Koike, Y. Tetrahedron Lett. 1998， 39， 617-620.) 。
ここで用いられる溶媒としては、 トルエン、 キシレン、 ジメトキシェタン、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン等が挙げられる。 触媒としては、 テトラキス（ト リフエニルホスフィン）パラジウム（0)、 トリス（ビスべンジリデンァセトン）ジパ ラジウム（0)、 酢酸パラジウム（11)、 ジクロロ [1 , 1 ' —ビス（ジフエニルホス フィノ）フエ口セン]パラジウム（II)等が挙げられ、 特にテトラキス（トリフエ二 ルホスフィン）パラジウム（0)、 トリス（ビスべンジリデンアセトン）ジパラジウム (0)が好ましい。 塩基としては、 ナトリウム t—ブトキシド、 カリウム t—ブト キシド、 リン酸カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 リチウムテトラメチル ジシラジド、 トリェチルァミン、 1， 8—ジァザビシク [5， 4， 0]— 7—ゥン デセン （DBU) 等が挙げられ、 特にナトリウム tーブトキシド、 カリウム t— ブトキシド、 炭酸カリウムが好ましい。 配位子としては、 トリ t—プチルホスフ イン、 トリフエニルホスフィン、 トリ（0—トリル）ホスフィン、 トリ（2—フリ ル）ホスフィン、 2, 2 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1， 1 ' —ビナフチ ル、 1, 2 _ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン、 1， 3 _ビス（ジフエニルホ スフイノ）プロパン、 1， 4一ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン、 1， 1 ' _ ビス（ジフエニルホスフィノ）フエ口セン等が挙げられる。
[製造法 2]
,ΟΒη
Figure imgf000012_0001
(9) (10)
Figure imgf000012_0002
(11)
(12)
A— Μ (6) A Nヽ NYA
X
(1)
(式中、 Α、 X、 W、 W 及び Mは前記と同じ意味を示す）
すなわち、 化合物 （9) と化合物 （8) を縮合反応させて化合物 （10) を得、 これを脱べンジル化することにより化合物 （11) とし、 次いでこの水酸基を変 換することにより化合物 （12) とした後、 化合物 （12) と化合物 （6) を反 応させることにより、 本発明化合物 （1) を製造することができる。
1 ) 化合物 （10) の合成 （縮合反応） ：
2-ベンジルォキシ- 5-八口ピリジン （9) と化合物 （8) を、 製造法 1におけ る化合物 （7) と化合物 （8) の反応と同様の条件下に反応させることにより、 化合物 （10) を得ることができる。
2) 化合物 （1 1) の合成 （脱ベンジル化反応） ：
化合物 （10) の溶液に酸を加え、 —20〜100°Cで 0.5〜100時間、 好ましくは 30〜60°Cで 1〜6時間反応させることにより、 化合物 （11) を得ることができ る。
ここで用いる溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 酸としては、 塩化水素、 トリフルォロ酢酸等が挙げら れる。 また、 使用する酸を溶媒として用いることも可能である。
3) 化合物 （12) の合成 （水酸基の脱離基への変換） ：
化合物 （1 1) の溶液又は懸濁液に、 塩基、 及び C 1 S〇2 (CsF2s + 1) 又 は [S02 (CsF2s + 1) ] 20 (好ましくは [S02 (CsF2s + 1) ] 20) を 加え（sは 0〜4の数を示す）、 _78〜100°Cで 5分間〜 10時間、 好ましくは一 78 〜0°Cで 10分〜 2時間撹拌することにより、 化合物 （12) を得ることができる。 ここで用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ァセトニトリル等が挙げられる。 塩基としては、 酢酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェ チルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられ、 特 にトリエチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミンが好ましい。
また、 別法として、 化合物 （11) をハロゲン化剤と室温〜 200°Cで 0.5〜200 時間、 好ましくは 50〜120°Cで 5〜12時間反応させることによつても、 化合物 （ 12) を得ることができる。 必要に応じて、 溶媒を用いることも可能である。 ハロゲン化剤としては、 五塩ィ匕リン、 ォキシ塩化リン、 三臭化リン、 ォキシ臭 化リン等が挙げられ、 特にォキシ塩ィ匕リン—五塩ィヒリンが好ましい。 溶媒として は、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジクロロェ夕ン等が挙げられる。
4) 化合物 （1) の合成 （クロスカップリング反応） ：
化合物 （12) と化合物 （6) を、 製造法 1における化合物 （5) と化合物 （ 6) のクロスカップリングと同様の条件下に反応させることにより、 化合物 （1 ) を得ることができる。
[製造法 3]
Figure imgf000014_0001
(13) (14) (15)
Figure imgf000014_0002
(16)
(18)
Figure imgf000014_0003
(19) (1*)
(式中、 A、 W、 M、 R2及び R3は前記と同じ意味 示し、 R4は低級アルキル基 を示す）
化合物 （1) のうち、 Xが式 （4) で、 p及び Qが 3であり、 Zが置換基を有 するイミノ基である化合物 （ ) は、 上記製造法 3の反応工程に従って、 製造 することができる。
1) 化合物 （14) の合成 （クロスカップリング反応） ：
2-ハロ -5-ニトロピリジン （13) と化合物 （6) を、 製造法 1における化合 物 （5) と化合物 （6) のクロスカップリング反応と同様の条件下に反応させる ことにより、 化合物 （14) を得ることができる。
2) 化合物 （1 5) の合成 （ニトロ基の還元） ：
化合物 （14) を常法に従い還元することにより、 化合物 （15) を得ること ができる。 具体的な還元反応としては、 化合物 （14) の溶液に触媒及び水素源 を加え、 O〜100°Cで 5分間〜 100時間、 好ましくは 20〜60°Cで 0.5〜5時間反応 させる方法 （A法） 、 あるいは、 化合物 （14) の溶液又は懸濁液に、 酸及び金 属又は金属塩を加え、 室温〜 100°Cで 5分間〜 100時間、 好ましくは 50〜100°Cで 0.5〜3時間反応させる方法 （B法） などを挙げることができる。 A法の具体的な条件は、 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェ夕 ン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール等が挙げられ、 触媒とし ては、 パラジウム一炭素、 白金黒、 白金、 ラネーニッケル等が挙げられ、 水素源 としては、 水素、 ギ酸アンモニゥム、 ヒドラジン等が挙げられる。
また、 B法の具体的な条件は、 溶媒としては、 エタノール、 水等が挙げられ、 酸としては塩酸、 酢酸等が挙げられ、 金属又は金属塩としては、 亜鉛末、 スズ粉 末、 鉄粉末、 又は塩化第一スズ等が挙げられる。
3 ) 化合物 （1 6 ) の合成 （ァシル化反応） ：
化合物 （1 5 ) の溶液に、 塩基及び塩化ァクリロイルを加え、 一 78〜50°Cで 5 分間〜 100時間、 好ましくは— 30〜30°Cで 10分間〜 1時間反応させることにより、 化合物 （1 6 ) を得ることができる。
ここで用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ァセトニトリル等が挙げられ、 特に塩ィヒメチレ ン、 テトラヒドロフランが好ましい。 塩基としては、 酢酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン等が挙げられ、 特にトリェチルァミン、 N， N—ジイソ プロピルェチルァミンが好ましい。
4 ) 化合物 （1 8 ) の合成 （マイケル付加化反応） ：
化合物 （1 6 ) をァミン （1 7 ) と、 0〜200°じで0. 5〜100時間、 好ましくは 20〜100°Cで 1〜15時間反応させることにより、 化合物 （1 8 ) を得ることがで さる。
ここで、 必要であれば溶媒を用いることもでき、 かかる溶媒としては、 塩ィ匕メ チレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ァセトニ トリル、 ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 5 ) 化合物 （1 9 ) の合成 （還元反応） ：
化合物 （1 8 ) の溶液に還元剤を加え、 O〜100°Cで 5分間〜 100時間、 好まし くは 20〜80°Cで 30分間〜 3時間反応させることにより、 化合物 （1 9 ) を得るこ とができる。
ここで用いられる溶媒としては、 トルエン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロ フラン、 ジメトキシェタン等が挙げられる。 還元剤としては、 水素化アルミニゥ ムリチウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 ポラン等が挙げられる。
6 ) 化合物 （1 ' ) の合成 （アルキル化反応） ：
化合物 （1 9 ) とカルボニル化合物の溶液に、 還元剤及び酸を加え、 一 20〜50 :で 0. 5〜100時間、 好ましくは 0〜3(TCで 1〜15時間反応させることにより、 化 合物 （1 ' ) を得ることができる。
ここで用いられるカルボニル化合物としては、 ホルムアルデヒド、 低級アルキ ルアルデヒド、 低級ジアルキルケトン等が挙げられる。 溶媒としては、 塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ァ セトニトリル、 メタノール、 エタノール等が挙げられる。 還元剤としては、 水素 化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリ ゥム、 ボラン等が挙げられ、 酸としては、 塩酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等が挙 げられる。
[製造法 4 ]
(CH2)q.-C02H
Figure imgf000017_0001
(15)
N、
八 ヽ ー C(O)— (CH2)p,— Z— (CH2)q,— C(0)-N'
H H
(21)
Figure imgf000017_0002
(1")
Figure imgf000017_0003
(1"')
(式中、 A、 Z、 R2及び R3は前記と同じ意味を示す。 p' 及び q' は 1〜5の数 を示す）
化合物 （1) のうち、 Xが式 （4) で、 p及び Qが 2〜 6である化合物 （ ' ) 及び （ '') は、 上記製造法 4の反応行程に従って製造することができる。 1) 化合物 （2 1) の合成 （アミド化反応） ：
製造法 3における中間体 （15) とジカルボン酸 （20) を常法に従い縮合さ せることにより、 化合物 （21) を得ることができる。
具体的には、 中間体 （1 5) とジカルボン酸 （20) を溶媒中、 縮合剤の存在 下、 必要な場合には塩基を加え、 O〜100°Cで 0.5〜30時間反応させる方法 （A法 ) 、 あるいは、 中間体 （1 5) とジカルボン酸 （20) の反応性誘導体を溶媒中、 必要な場合には塩基を加え、 0〜100°Cで 0.5〜30時間反応させる方法 （B法） な どが挙げられる。 A法、 B法の何れの場合も、 0〜50°Cで、 0.5〜5時間反応させ るのが好ましい。
これらの反応で用いられる溶媒としては、 ジメチルホルムアミド、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 ジクロロェタン等が挙 げられ、 塩基としてはピリジン、 卜リエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェ チルァミン等の有機塩基あるいは炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム等の無機 塩基等が挙げられる。
また、 A法で用いる縮合剤としては、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—シクロへキシルー 3—モルホリノエチルカルポジイミド、 1— (3—ジ メチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド、 1， 1' —カルボニルジ イミダゾール、 ジェチルリン酸シアニド、 ジフエ二ルホスホリルアジド、 塩化ビ ス（2—ォキソ _ 3—ォキサゾリジン）ホスフィニル、 ヨウ化 2—クロ口— 1—メ チルピリジニゥム等が挙げられ、 B法におけるジカルボン酸 （20) の反応性誘 導体としては、 酸塩ィヒ物等の酸ハロゲン化物、 酸アジド、 ピバリン酸等との混合 酸無水物、 シァノメチルエステル、 p—ニトロフエニルエステル等の活性エステ ル等が挙げられる。
2) 化合物 （ ') の合成 （還元反応） ：
化合物 （21) を、 製造法 3における化合物 （18) の還元反応と同様の条件 下に反応させることにより、 化合物 （ ') を得ることができる。
(3)化合物 （ '') の合成 （アルキル化） ：
化合物 （ ') を、 製造法 3における化合物 （19) のアルキル化と同様の条 件下に反応させることにより、 化合物 （ '') を得ることができる。
前記の反応で得られた中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー 等に付して単離、 精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製す ることなく次の反応に供することもできる。 また、 反応溶媒、 再結晶溶媒などの溶媒和物、 特に水和物として得ることもあ る。 さらに、 本発明化合物 （1 ) には、 置換基の種類や組合わせによって、 各種 異性体が存在し得るが、 本発明は、 それら何れの異性体も包含するものである。 このようにして得られた化合物 （1 ) は通常の方法で酸付加塩又は塩基性塩と することができる。 かかる塩としては、 薬学的に許容される塩であれば特に限定 されないが、 化合物 （1 ) が塩基性化合物の場合には、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩 等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、 酢酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩等の有機酸 塩、 また、 化合物 （1 ) が酸性化合物の場合には、 ナトリウム塩、 カリウム塩等 のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩； ピ リジン塩、 ピコリン塩、 トリェチルァミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。 本発明のビス （2—ァリール一 5—ピリジル） 誘導体 ( 1 ) は、 後記試験例で 示すように優れた IgE抗体産生抑制作用、 更に IL- 4産生抑制作用、 IL- 5産生抑制 作用を有するので、 種々のアレルギー性免疫疾患、 例えば喘息、 アトピー性皮膚 炎、 アレルギー性鼻炎、 炎症性大腸炎、 接触性皮膚炎、 アレルギー性眼疾患等の 予防 ·治療用の医薬、 あるいは IgE抗体産生抑制剤として有用である。
本発明の医薬は、 前記ビス （2 —ァリ一ルー 5—ピリジル） 誘導体を有効成分 とするものであり、 常法により、 薬学的に許容される無機又は有機の担体を加え て、 医薬用組成物、 例えば固体、 半固体、 液体等の種々の経口投与剤又は非経口 投与剤とすることができる。
経口投与のための製剤としては、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 軟*硬カプセル剤、 散 剤、 細粒剤、 粉剤、 乳濁剤、 シロップ剤、 ペレット剤、 エリキシル剤等が挙げら れる。 非経口投与のための製剤としては、 注射剤、 点滴剤、 輸液、 軟膏、 ローシ ヨン、 トニック、 スプレー、 懸濁剤、 油剤、 乳剤、 坐剤、 点眼剤等が挙げられる。 このような製剤を調製するには、 常法に従えば良いが、 本発明の有効成分と、 必要により薬学的に許容される界面活性剤、 賦形剤、 着色剤、 着香剤、 保存料、 安定剤、 緩衝剤、 懸濁剤、 等張剤等を適宜組み合わせて用いることができる。 本発明の医薬の投与量は、 その種類、 治療ないし予防対象疾病の種類、 投与方 法、 処理時間、 患者の年齢、 性別、 体重等によって相違するが、 一般式 （1) で 表わされる化合物として、 1日 O.Ol lOOOmgZkg ·体重の量で投与するのが好ま しい。 これは 1日に 1回又は数回、 例えば 2〜 6回に分けて投与することができ る。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を更に説明するが、 本発明は、 これら実施例に限 定されるものではない。
参考例 1
N, N' -ビス（2-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ- 5-ピリジル） - N, N' -ジメチル エチレンジァミン：
Figure imgf000020_0001
アルゴン雰囲気下、 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム 2.86 g(5.00 關 ol)の 0-キシレン（80 mL)溶液に、 ト リ - 1-ブチルホスフィン 5.0 mL(20誦 ol)、 ナトリウム- 1-ブトキシド 10.78 g(l 12 mmol)、 2-ベンジルォキシ -5-ブロモピリ ジン（J. Am. Chem. So 1949, 71, 70-73.) 29.20 g(l 10匪 ol)、 および Ν,Ν'- ジメチルエチレンジァミン 4.40 g(50.0腿 ol)の 0-キシレン（30 mL)溶液を加え た。 120 °Cで 3時間撹拌した後、 水を加え、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 N, N' -ビス（2-ベンジルォキシ -5-ピリ ジル) -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 18.59 g (収率 81%)を淡黄色結晶性粉末 (融点 95.0-97.0 °C)として得た。
N, Ν'-ビス（2-ベンジルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 18.50 g(400 mmol)のトリフルォロ酢酸（105 mL)溶液を、 50 °Cで 4時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物にジェチルエーテル（630 mL)を加え、 混合物を 1時間撹拌し た。 析出した結晶を濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄することにより、 Ν，Ν'-ビ ス（2-ヒドロキシ -5-ピリジル) - Ν, N' -ジメチルェチレンジアミンニトリフルォロ 酢酸塩 17.24 g (収率 86%)を黄色結晶性粉末 (融点 180.0-182.0 ）として得た。
N, N' -ビス（2-ヒドロキシ -5-ピリジル) - N, N' -ジメチルエチレンジァミン二トリ フルォロ酢酸塩 18.00 g(35.8誦 ol)を塩化メチレン（350 mL)に懸濁し、 Ν,Ν-ジ イソプロピルェチルァミン 48 mL(280匪 ol)を加えた。 混合物を- 10 °Cに冷却し、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 21 mL(120 mmol)を加えた。 30分間撹拌し た後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン 12 mL(70匪 ol)およびトリフルォロメ 夕ンスルホン酸無水物 21 mL(120 mmol)を加えた。 -10 °Cでさらに 30分間撹拌し た後、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン 5.0 mL(29誦 ol)およびトリフルォロメ タンスルホン酸無水物 5.0 mL(28 mmol)を追加し、 混合物を氷浴内で 1時間撹拌 した。 飽和炭酸ナトリウム水溶液（180 mL)および炭酸ナトリウム 18 g(0.17 mmol)を加え、 混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 粗結晶を得た。 粗結晶をクロ口ホルム一へキサンから再結晶 し、 標題化合物 13.44 g (収率 70%)を淡褐色針状晶（融点 146.0-148.0 °C)とし て得た。
参考例 2
5-クロ口- 2-(3,4，5-トリメトキシフエ二ル）ピリジン：
Figure imgf000021_0001
アルゴン雰囲気下、 2,5-ジクロロピリジン 2.95 g(20.0 mmol)のエタノール- トルエン（1:5, 54· 0 m 溶液に、 3， 4，5 -卜リメトキシフエ二ルボロン酸 5.05 g(24.0匪 ol)、 ジクロロ [1,2-ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン]パラジウム 574.0 mgd.00 mmol) および 2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 20 mL (40 mmol)を加 えた。 100 °Cで 3時間撹拌した後、 水を加え、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 標題化合物 4.13 g (収率 73%)を無色結晶性粉末 (融点 61.0- 63.0 °C)として得た。
参考例 3
4 -エトキシ- 3， 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸：
Figure imgf000022_0001
4 -ョ一ド -2, 6-ジメトキシフエノール（特開昭 6卜 207432号） 100.0 mg(0.360 mmol)のジメチルホルムアミド（1.0 mL)溶液に、 ヨウ化工チル 84.0 mg(0.540 讓 ol)および 50%水素化ナトリウム鉱油分散物 19.0 mg(0.40 mmol)を加えた。 室 温で 1時間撹拌した後、 反応混合物を 0.10 M塩酸に注ぎ、 混合物をジェチルェ —テルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一で精製し、 4-エトキシ-卜ョード -3， 5-ジメトキシベンゼン 102.0 mg (収率 93%)を無色無定形粉末として得た。
アルゴン雰囲気下、 ドライアイス—アセトン浴内で撹拌した無水テトラヒドロ フラン（7.0 mL)に、 n-ブチルリチウムの 1.60 Mへキサン溶液 2.5 mL (4.1 mmol) を加え、 次いで 4-エトキシ- 1-ョード -3, 5-ジメトキシベンゼン 570.0 mg(1.85 mmol)の無水テトラヒドロフラン（1.5 mL)溶液を徐々に滴下した。 混合物をドラ ィアイス一アセトン浴内で 20分間撹拌した後、 ホウ酸トリイソプロピル 0.50 mL (2.2 mmol)を加え、 さらに 20分間撹拌した。 反応混合物を室温で 1時間撹拌し た後減圧濃縮し、 残渣に 1.0 M水酸化ナトリウム水溶液 (4.4 mL)を加えた。 この 水溶液をクロ口ホルムで洗浄し、 濃塩酸を加え酸性とした後、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し た。 残渣にクロ口ホルム一へキサンを加えて析出物を濾取することにより、 標題 化合物 162.0 mg (収率 39%)を無色無定形粉末として得た。
参考例 4
3， 5-ジメトキシ -4-(2, 2， 2-トリフルォロエトキシ）フエ二ルポロン酸：
Figure imgf000023_0001
シリンガ酸メチル 2.10 g(9.90 删 ol)のジメチルホルムアミド（21.0 mlj溶液 に、 炭酸カリウム 13.60 g(9.90 mmol)および 2，2，2-トリフルォロェチルトリフ ルォロメタンスルホナート（純度 25%) (J. Org. Chem. 1965， 30, 4322-4324.) 10.90 g(12 mmol)を加えた。 室温で 1時間、 50 °Cで 3時間撹拌した後、 水を加 え、 混合物をジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮しすることにより、 3, 5-ジメトキシ- 4- (2, 2, 2- トリフルォロエトキシ)安息香酸メチルを含む油状物 2.69 gを得た。
上記操作で得た油状物 2.69 g (約 9.1 匪 ol)のメタノール（14 mL)溶液に、 5.0 M水酸化ナトリウム水溶液 14 mL(70 mmol)を加え、 混合物を 80 °Cで 30分間撹拌 した。 反応混合物を減圧濃縮しメタノールを除去した後、 残渣に濃塩酸を加え酸 性とし、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮することにより、 3， 5-ジメトキシ- 4- (2, 2, 2-ト リフルォロエトキシ)安息香酸を含む油状物 2.56 gを得た。
上記操作で得た油状物 2.45 8(約7.8 mmol)の t-ブチルアルコール（37 mL)溶液 に、 トリェチルァミン 0.93 g(9.2 mmol)およびジフエ二ルホスホリルアジド 2.53 g(9.20 mmol)を加えた。 100 °Cで 2時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃 縮した。 残渣の酢酸ェチル溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 N-t-ブトキシカルボニル -3, 5-ジメトキシ- 4 - (2, 2, 2-トリフルォロエトキシ）ァニリン 1.10 g (シリンガ酸メチルより収率 36 %)を無色油状物として得た。
N-t-ブトキシカルポニル -3， 5 -ジメトキシ- 4 -（2, 1, 1-トリフルォロエトキシ）ァ 二リン 1.10 g(3.13 mmol)を塩化水素の 10%メタノール溶液 20 mL(55 隱 ol)に 加え、 この溶液を 50 °Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 粗 3,5 -ジ メトキシ- 4-(2, 2, 2-トリフルォロエトキシ）ァニリン塩酸塩を得た。
上記操作で得た粗 3， 5-ジメトキシ- 4- (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ）ァニリン 塩酸塩を水（16 mL)に懸濁し、 氷冷下、 この懸濁液に濃塩酸 0.26 mL (3.1 誦 ol) を加えた。 氷冷下、 約 5分間かけ亜硝酸ナトリウム 227.0 mg(3.29 隨 ol)の水 (2.0 mL)溶液を滴下した。 混合物を 15分間撹拌した後、 ヨウ化カリウム 562.0 mg(3.44 mmol)の水（2.0 mL)溶液を加えた。 反応混合物を室温で 1時間、 50 で 15分間撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 卜ョード -3, 5-ジメトキシ -4-(2， 2， 2-トリフルォロェトキシ）ベン ゼン 1.00 g[N-t-ブトキシカルポニル -3, 5-ジメトキシ -4- (2, 2， 2-トリフルォロ エトキシ）ァニリンより収率 88 % ]を無色油状物として得た。
参考例 3における、 4-ェトキシ-卜ョード -3, 5-ジメトキシベンゼンから 4-ェト キシ -3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸の合成操作を適用し、 1-ョード -3, 5-ジメ トキシ- 4-(2， 2， 2-トリフルォロエトキシ）ベンゼン 1.00 g(2.76 誦 ol)から標題 化合物 369.0 mg (収率 48%)を無色無定形粉末として得た。
参考例 5
4 -（2-メトキシェトキシ） -3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸：
Figure imgf000024_0001
4-ョード- 2，6-ジメトキシフエノール（特開昭 6卜 207432号） 280.0 mg(1.00 mmol)のジメチルホルムアミ ド（3.0 m 溶液に、 炭酸カリウム 184.0 mg(l.10 mmol)およびブロモ酢酸ェチル 184.0 mg(l.10 mmol)を加え、 混合物を室温で 1 時間、 50 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 混合物をジェチルエー テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減 圧濃縮することにより、 4-エトキシカルポニルメチルォキシ-卜ョ一ド -3， 5-ジメ トキシベンゼンを含む油状物 351.0 mgを得た。
氷冷下、 上記操作で得た油状物 155.0 mg (約 0.42 mmol)の無水ジェチルエーテ ル（2.0 mL)溶液に、 水素化アルミニウムリチウム 11.0 mg(0.29 mmol)を加え、 混合物を 10分間撹拌した。 室温で 1時間撹拌した後、 反応混合物に 3.0 M塩酸を 加え、 水層をジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水, 溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ一で精製し、 4- (2-ヒドロキシェトキ シ） -卜ョ一ド -3， 5-ジメトキベンゼン 83.0 mg(4-ョード -2, 6-ジメトキシフエノ ールより収率 59%)を無色油状物として得た。
氷冷下、 4-(2-ヒドロキシエトキシ） -卜ョード -3, 5-ジメトキベンゼン 39.0 mg(0.120 mmol)の無水テトラヒドロフラン（1.0 mL)溶液に、 ヨウ化メチル 0.010 mL(0.16 mmol)および 50%水素化ナトリウム鉱油分散物 12.0 mg(0.24 mmol)を加 え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 混合物をジェチル エーテルで抽出した。 有機層を 3.0 M塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 お よび飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 卜ョ一ド -3, 5-ジメトキシ- 4- (2- メトキシェトキシ）ベンゼン 40.0 mg (収率 98%)を無色油状物として得た。
参考例 3における、 4-エトキシ-卜ョ一ド- 3， 5-ジメトキシベンゼンから 4-ェ卜 キシ -3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸の合成操作を適用し、 卜ョード -3, 5-ジメ トキシ- 4-(2-メトキシェトキシ）-ベンゼン 673.0 mg(2.00 mmol)から標題化合物 276.0 mg (収率 54%)を無色無定形粉末として得た。
参考例 6
4 - [2-(t-ブチルジメチルシロキシ）エトキシ] -3， 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸
Figure imgf000026_0001
参考例 5に示した方法で合成した、 4- (2-ヒドロキシエトキシ) -卜ョ一ド- 3， 5- ジメトキシベンゼン 2.76 g(8.52 mmol)のジメチルホルムアミド（25 mL)溶液に、 イミダゾ一ル 1.16 g(17.0 議 ol)および t-ブチルクロロジメチルシラン 1.61 g(10.7 mmol)を加え、 混合物を 50 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルーへキサン（1:1)で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 4-[2-(t -プチルジメチルシ口キシ）エトキシ] -卜ョ一ド -3,5- ジメトキベンゼン 3.56 g (収率 95%)を無色油状物として得た。
参考例 3における、 4-エトキシ -1-ョード -3， 5-ジメトキシベンゼンから 4-エト キシ -3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸の合成操作を適用し、 4-[2-(t -プチルジ メチルシロキシ）エトキシ] -卜ョード- 3， 5-ジメトキベンゼン 1.42 g(3.24 mmol) から標題化合物 1.15 g (定量的）を無色無定形粉末として得た。
参考例 7
3,5-ジメトキシ -4-(N-メトキシ -N-メチルカルバモイル）フエ二ルポロン酸：
Figure imgf000026_0002
4-ョード -2, 6-ジメトキシ安息香酸 308.0 mgd.OO mmol)の塩化メチレン（5.0 mL)溶液に、 ジメチルホルムアミド 0.020 mL(0.26 irnnol)および塩化'ォキサリル 0.13 mL(1.5 mmol)を加え、 混合物を 30分間撹拌した。 氷冷下、 Ν,Ο-ジメチルヒ ドロキシァミン塩酸塩 488.0 mg(5.00 mmol)および N, N-ジイソプロピルェチル ァミン 1.74 mLdO.O mmol)の塩化メチレン（5.0 mL)溶液に、 上記反応混合物を 注いだ。 氷浴をはずし、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に 0.1 M塩 酸を加え、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を 0.1 M水酸化ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣にへキサンを加え、 析出物を濾取し、 粗 4-ョ一ド- N, 2, 6-トリメトキシ- N-メ チルベンズアミド 305.0 mg (収率 約 87%)を淡黄色結晶性粉末として得た。 参考例 3における、 4-エトキシ-卜ョ一ド -3, 5-ジメトキシベンゼンから 4-エト キシ -3, 5-ジメトキシフエ二ルボロン酸の合成操作を適用し、 上記操作で得た粗 4-ョ一ド -N, 2，6 -卜リメトキシ メチルベンズアミ ド 287.0 mg (約 0.82膽 ol)か ら標題化合物 91.0 mg(4-ョード -2, 6-ジメトキシ安息香酸より収率 36%)を淡黄 色無定形粉末として得た。
参考例 8
(4 -ァセチル- 3， 5-ジメトキシフエ二ル）トリメチルスズ：
Figure imgf000027_0001
食塩一氷浴内で撹拌した、 3， 5-ジメトキシァニリン 20.0 g(131.0 mmol)およ び無水酢酸 30.9 mL(328議 ol)の塩化メチレン（650 mL)溶液に、 塩化アルミニゥ ム 87.05 g(653.0 mmol)を徐々に加えた。 混合物を食塩—氷浴内で 20分間、 室温 で 1時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し粗結晶を得た。 粗結晶をジェチルエーテル一へキサンから再結晶し、 4 -ァ セトアミド- 2， 6-ジメトキシァセトフエノン 9.42 g (収率 26%)を淡黄色結晶性 粉末 （融点 184.0-187.0 °C)として得た。
4 -ァセトアミド -2， 6-ジメトキシァセトフエノン 9.42 g(39.7 mmol)のェ夕ノ ール（400 mL)懸濁液に、 5.0 M水酸化ナトリウム水溶液 80 mL (400 mmol)を加え、 混合物を 95 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をジェチルエーテル—へキサン（1:4)に懸濁 し、 濾取することにより、 4-ァミノ- 2， 6-ジメトキシァセトフエノン 7.58 g (収 率 98%)を淡黄色結晶性粉末 (融点 155.0-158.0 °C)として得た。
食塩—氷浴内で撹拌した 4-ァミノ- 2， 6-ジメトキシァセトフエノン 7.58 g(38.8 mmol)の水（155 mL)懸濁液に、 濃塩酸 6.5 mL(78 mmol)を加え均一溶液と した。 食塩—氷浴内で撹拌したこの溶液に、 亜硝酸ナトリウム 2.81 g(40.7 mmol)の水（8.0 mL)溶液を徐々に加え、 混合物を氷浴内で 15分間撹拌した。 ヨウ 化カリウム 7.08 g(42.7 匪 ol)の水（8.0 mL)溶液および酢酸ェチル 48 mLを加え、 混合物を室温で 1時間、 50 °Cで 15分間撹拌した。 放冷後水層を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4-ョード -2, 6-ジメ トキシァセトフエノン 9.50 g (収率 80%)を無色結晶性粉末（融点 124.0-129.0 °C) として得た。
窒素雰囲気下、 4-ョ一ド- 2,6-ジメトキシァセトフエノン 287.0 mg(l.86 誦 ol)の無水 1,4-ジォキサン（12 mL)溶液に、 へキサメチルジチン 609.0 mg(1.86 mmol)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 215.0 mg(0.190 誦 ol)を加え、 混合物を 110 °Cで 4時間撹拌した。 放冷後水を加え、 混合物をべ ンゼンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 450.0 mg (収率 71%) を無色油状物として得た。
参考例 9
Ν,Ν'-ビス（2-クロ口- 5-ピリジル) -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン：
Figure imgf000029_0001
Me Me ォキシ塩化リン（16.4 mL)に、 参考例 1に示した方法で合成した Ν,Ν'-ビス（2- ヒドロキシ- 5-ピリジル) -Ν， Ν'-ジメチルエチレンジァミン二トリフルォロ酢酸塩 824.0 mg(1.6 腿 ol)および五塩化リン 171.0 mg(0.820匪 ol)を加え、 混合物を 100 °Cで 8時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を氷水に注ぎ、 混合物に水酸化ナ トリウムを加え塩基性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後減圧濃縮し、 標題化合物の粗結晶 439.0 mg (収率約 86%)を淡 褐色結晶性粉末 (融点 173.0-179.0 °C)として得た。
参考例 10
2-ベンジルォキシ- N, Ν' -ジメチル -1， 3-プロパンジァミン：
MeHNT 丫 NHMe
OBn
2-ヒドロキシ -1,3-プロパンジァミン 0.90 g(10 mmol)のテトラヒドロフラン (40 mL)溶液に、 ト リェチルァミン 3.94 g(39誦 ol)を加えた。 氷冷下、 この溶 液にクロロギ酸ェチル 3.58 g(33 mmol)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液を摘 下した。 室温で 15時間撹拌した後、 反応混合物を濾過し不溶物を除去した。 濾液 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、 N, N' -ビス（ェトキシカルポニル) -2 - エトキシカルポエルォキシ -1,3-プロパンジァミンを含む油状物 1.95 gを得た。 氷冷下、 上記操作で得た油状物 1.958(約6.5 mmol)のテトラヒドロフラン（40 mL)溶液に、 水素化アルミニウムリチウム 789.0 mg(20.7 mmol)を加えた。 氷浴 をはずし、 混合物を 80 °Cで 17時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に無水硫酸ナ トリウム（25.0 g)を加えた。 セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、 濾液 を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 2 - ヒドロキシ -Ν,Ν'-ジメチル -1,3-プロパンジァミン 277.0 mg(2-ヒドロキシ -1， 3- プロパンジァミンより収率 23%)を淡黄色油状物として得た。
2-ヒドロキシ- Ν,Ν'-ジメチル- 1,3-プロパンジァミン 165.0 mg(1.39匪 ol)の ァセトニトリル（5.0 mL)溶液に、 トリェチルァミン 564.0 mg(5.58 mmol)および ジ- 1-ブチルジカーボナ一ト 912.0 mg(4.18 mmol)を加えた。 室温で 15時間撹拌 した後、 0.10 M塩酸を加え、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し、 N, N' -ビス（ t-ブトキシカルポニル) -2-ヒド ロキシ -Ν,Ν'-ジメチル -1,3-プロパンジァミン 163.0 mg (収率 36%)を淡黄色油 状物として得た。
氷冷下、 Ν,Ν'-ビス（t-ブトキシカルボニル） -2-ヒドロキシ -Ν，Ν'-ジメチル- 1,3-プロパンジァミン 87.0 mg(0.27腿 ol)のテトラヒドロフラン（4.0 mL)溶液 に、 臭化べンジル 230.0 mg(1.35 mmol)および 50%水素化ナトリウム鉱油分散物 35.0 mg(0.81 mmol)を加えた。 室温で 15時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮 した。 残渣に水を加え、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 2-ベンジルォキシ -N， N' -ビス（t-ブトキシカルボ二 ル） -Ν,Ν'-ジメチル -1,3-プロパンジァミン 54.0 mg (収率 49%)を無色油状物と して得た。
2-ベンジルォキシ- N, N' -ビス（t-ブトキシカルボニル) - N， N' -ジメチル -1， 3-7° 口パンジァミン 73.0 mg(0.17 mmol)の塩化メチレン（2.0 mL)溶液に、 塩化水素 の 4.0 M酢酸ェチル溶液 1.0 mL (4.0 mmol)を加え、 混合物を室温で 4時間撹拌 した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減 圧濃縮した。 残渣にアンモニアの約 10%メタノール溶液 2.0 mL (約 12 mmol)を加 え、 不溶物を濾過により除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 35.0 mg (収率 98%)を無色油状物と して得た。
参考例 1 1
5-ァミノ- 2-(3，4, 5-トリメトキシフエ二ル）ピリジン：
Figure imgf000031_0001
窒素雰囲気下、 2-ブロモ -5-ニトロピリジン 2.87 g(14.1 mmol)および 3， 4， 5- 卜リメトキシフエ二ルポロン酸 3.00 g(14.2 mmol)のエタノール一トルエン（1:5， 90 mL)溶液に、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 504.6 mg(0.437腳 ol)および 2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 25 mL(50 mmol)を加え、 混 合物を 70 °Cで 12時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 粗結晶を得た。 粗結晶をクロ口ホルム —へキサンから再結晶し、 5-二ト口- 2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル）ピリジン 3.31 g (収率 81%)を黄色針状晶（融点 134.0 - 136.5 °C)として得た。
5-ニトロ- 2- (3,4, 5-トリメトキシフエニル）ピリジン 1.50 g(5.17隨 ol)のメ 夕ノール—酢酸ェチル（1:4， 50 mL)溶液に、 10%パラジウム一炭素 158.6 mgを 加え、 混合物を水素雰囲気下 45 で 2時間 30分撹拌した。 セライトを用いた濾 過により不溶物を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶し、 標題化合物 1.25 g (収率 93%)を無色針状晶 (融点 153.5-155.5 °C )として得た。
参考例 12 Ν,Ν' -ジメチル -3- (卜ピロリジニル）-1, 5-ペン夕ンジァミン
Figure imgf000032_0001
文献記載の方法に従い（J. Am. Chem. So 1988, 110, 6127-6179.), 6-クロ 口- 2-ピロン 1.00 g(7.66誦 ol)と N-メチルベンジルァミン 3.71 g(30.6誦 ol) から、 粗 ^-ジべンジル-^ -ジメチルグル夕コンァミド（2.67 g)を経由し、 Ν,Ν'-ジベンジル -Ν,Ν'-ジメチル -3- (卜ピロリジニル）ダルタルアミド 2.81 g(6- クロ口- 2-ピロンより収率 90%)を無色油状物として得た。
窒素雰囲気下、 氷浴内で撹拌した Ν,Ν'-ジベンジル -Ν,Ν'-ジメチル- 3- (卜ピロ リジニル）ダルタルアミド 1.16 g(2.85 mmol)の無水テトラ.ヒドロフラン（20 mL) 溶液に水素化アルミニウムリチウム 0.44 g(12腿 ol)を加え、 混合物を 65 で 2時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物にメタノール 3.0 mL(74匪 ol)を加え、 氷 浴をはずした。 水（2.0 mL)、 ジェチルエーテル α50 mL)、 および無水硫酸マグネ シゥム（15 g)を加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 セライトを用いた濾過に より不溶物を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 N, ' -ジべンジル -N, N' -ジメチル -3- (1-ピロリジニル） -1 , 5- ペンタンジァミン 917.3 mg (収率 85%)を無色油状物として得た。
Ν,Ν'-ジベンジル -Ν，Ν'-ジメチル -3- (卜ピロリジニル）-1， 5-ペンタンジァミン 249.1 mg (0.657 mmol)のメタノール（3.0 mL)溶液に、 濃塩酸 0.33 mL (4.0 mmol) および 10%パラジウム—炭素 50.0 mgを加え、 混合物を水素雰囲気下、 50 。 で 14時間撹拌した。 メンブランフィルターを用いた濾過により不溶物を除去し、 濾 液を減圧濃縮した。 残渣をアルミナに吸着させ、 メタノールークロロホルム (1:4)で溶離し、 溶離液を減圧濃縮することにより標題化合物 101.9 mg (収率 78 %)を無色油状物として得た。
実施例 1 N， N' -ビス [2- (2, 4-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' -ジメチルェチレンジ アミンニメタンスルホン酸塩：
Figure imgf000033_0001
参考例 1で合成した N, ' -ビス（2-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -5-ピ リジル）- Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 108.0 mg(0.200 mmol)のエタノール一 トルエン（1:6, 3.5 mL)溶液に、 2， 4-ジメ トキシフエ二ルポロン酸 108.0 mg (0.200 mmol) テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 46.0 mg (0.040匪 ol)および 2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 0.20 mL(0.40 mmol)を加え た。 80 °Cで 2時間撹拌した後、 飽和食塩水を加え、 混合物をクロ口ホルムで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 -ビス[2-(2,4- ジメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 109.0 mg( 定量的）を無色無定形粉末として得た。
N, N' -ビス [2- (2， 4-ジメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' -ジメチルェチレン ジァミン 108.0 mg(0.200删 ol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 メタンスルホン 酸の 1.0 M メタノール溶液 0.44 mL(0.44 mmol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮 した。 残渣をメ夕ノールージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 61.0 mg (収率 43%)を黄色結晶性粉末 (融点 195.0-197.0 °C)として得た。
Ή NMR (DMS0- d6, 120 ） （アン乇ニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ：
2.38(s, 6H), 3.07(s, 6H)， 3.75(s, 4H), 3.85(s, 12H), 6.70(dd, J=2.4, 8.5Hz, 2H), 6.74(d, J=2.4Hz, 2H), 7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.69(dd， J=2.9, 9. Hz, 2H), 7.82(d, J=9.2Hz, 2H), 8.01 (d, J=2.9Hz, 2H) . 実施例 2
^^-ビス[2-(2,3-ジメトキシフエ二ル) -5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジ アミンニメタンスルホン酸塩：
•2MeS03H
Figure imgf000034_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N, N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジアミン 114.0 mg(0.212 mmol)と、 2， 3-ジメトキシフエ二ルポロン酸 128.0 mg(0.850 mmol)か ら、 Ν，Ν'-ビス [2-(2，3-ジメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル] -Ν,Ν' -ジメチルェチレ ンジァミン 33.0 mg (収率 31%)を無色油状物として得た。
N, N' -ビス [2- (2, 3-ジメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' -ジメチルェチレン ジァミン 33.0 mg(0.0641 mmol)のクロ口ホルム（3.0 mL)溶液に、 メタンスルホ ン酸の 1.0 M メタノール溶液 0.13 mL(0.13誦 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃 縮した。 残渣にメタノ一ルージェチルエーテルを加え、 析出物を濾取し、 標題化 合物 39.5 mg (収率 87%)を黄色結晶性粉末（融点 191.5-194.5 °C)として得た。
H NMR (CDC13) (アンモニゥム塩冊' プロトンは観測されなかった） δ :
2.85(s, 6H)， 3.39(s, 6H), 3.79(s, 6H), 3.83(s, 4H), 3.92(s, 6H), 7.03- 7.40(m, 6H), 7.61(br d, J=9.2Hz, 2H), 7.97(d, J=9.2Hz, 2H), 8.95(br s, 2H).
実施例 3
N, N' -ビス [2- (2, 6-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -Ν, N' -ジメチルェチレンジ アミンニメタンスルホン酸塩：
Figure imgf000035_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メ夕ンスルホニルォキシ -5-ピリジリレ） - N, N' -ジメチルェチレンジァミン 150.0 mg(0.279 mmol)と、 2， 6-ジメトキシフエ二ルポロン酸 150.7 mg(1.00腦 ol)から 粗結晶を得た。 粗結晶をクロ口ホルムージェチルエーテル一へキサンから再結晶 し、 Ν,Ν'-ビス [2-(2,6-ジメトキシフエ二ル) -5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルェチレ ンジァミン 77.3 mg (収率 54%)を無色結晶性粉末として得た。
Ν,Ν' -ビス [2-(2, 6-ジメトキシフエ二ル）- 5-ピリジル] -N， N' -ジメチルエチレン ジァミン 72.3 mg(0.141 mmol)のメタノ一ルークロロホルム（9:1, 10 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.35 mL(0.35腿 ol)を加え、 反応混合物を減圧 濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をェ タノ一ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 94.1 mg (収率 95%)を 淡黄色結晶性粉末 (融点 243.0-245.0 °C)として得た。
H NMR (CDCL) (アンモニゥム塩 NH' プロトンは観測されなかった） <5
2.79(s, 6H), 3.28(s， 6H), 3.79(s, 4H), 3.83(s, 12H), 6.65(d, J=8.5Hz, 4H), 7.39(t, J=8.5Hz, 2H)， 7.52(br dd, J=3.1, 9.2Hz, 2H), 7.69(br d， J-9.2HZ, 2H), 8.91(br d, J=3.1Hz, 2H).
実施例 4
N， N' -ビス [2- (3, 5 -ジメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] -N, N' -ジメチルェチレンジ
Figure imgf000035_0002
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した Ν， Ν' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ- 5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 108.0 mg(0.200删 ol)と、 3,5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 91.0 mg(0.500匪 ol)から 油状物を得た。 油状物にクロ口ホルムージェチルエーテル一へキサンを加えて析 出物を濾取し、 標題化合物 41.2 mg (収率 40%)を淡黄色結晶性粉末（融点 139.0-141.0 °C)として得た。
Ή NMR (CDC13) δ：
3.02(s, 6H)， 3.66(s， 4H), 3.87(s, 12H), 6.46(br s， 2H), 6.99(br d， J=9.2Hz, 2H)， 7. ll(br s, 4H), 7.57 (br d， J=9.2Hz, 2H), 8.22(br s， 2H). 実施例 5
N, N' -ビス [2- (2, 3, 5-トリメトキシフエニル) -5 -ピリジ ] -N, N' -ジメチルェチレ ンジァミン：
Figure imgf000036_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 150.0 mg(0.280 删 ol)と、 2，3, 5-トリメ トキシフエ二ルボロン酸 131.0 mg(0.620 匪 ol)から粗結晶を得た。 粗結晶をクロ口ホルム一へキサンから再結晶し、 標題 化合物 37.0 mg (収率 56%)を淡褐色針状晶（融点 171.0-172.0 ）として得た。 Ή NMR (CDC13) δ：
3.05(s, 6H), 3.60(s, 6H), 3.67(s， 4H), 3.85(s, 6H), 3.88(s, 6H), 6.50(d, J=2.9Hz, 2H), 6.95(d, J=2.9Hz, 2H), 7.01(dd, J=2.9, 8.8Hz, 2H), 7.85(d, J=8.8Hz, 2H), 8.25(d, J=2.9Hz, 2H) . 実施例 6
N, ' -ビス [2- (2， 4, 6 -トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] - N， N' -ジメチルェチレ ンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000037_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N, N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ- 5-ピリジル） -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 150.3 mg (0.279 IMOI)と、 2， 4， 6-トリメ トキシフエ二ルポロン酸 124.5 mg(0.692 mmo 1 )から、 N， N'一ビス [2- (2， 4， 6-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] - N， N' -ジ メチルエチレンジァミン 20.1 mg (収率 13%)を無色油状物として得た。
N, N' -ビス [2- (2， 4， 6-トリメトキシフエ二ル) -5-ピリジル] - N， N' -ジメチルェチ レンジァミン 20.1 mg(0.0350丽 ol)のメタノールークロロホルム（1:1, 5 mL)溶 液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.090 mL (0.090腿 ol)を加え、 反応混合 物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノ一ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 15.6 mg (収率 59%)を淡黄色微細鱗片状晶（融点 264.0-265.5 °C)として得た。
Ή NMR [CD30D-CDC13 (1:20)] (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかつ た） δ :
2.77(s, 6H), 3.19(s, 6H), 3.80(s, 4H), 3.82(s, 12H)， 3.88(s, 6H), 6.21(s, 4H), 7.59(dd, 3.1， 9.3Hz, 2H), 7.69(d, J-9.3Hz, 2H), 8.50(dd, J=3.1Hz, 2H).
実施例 7
N, N'一ビス [2- (3, 4， 5-トリメトキシフエニル) -5 -ピリジル] - N， N' -ジメチルェチレ ンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000038_0001
アルゴン雰囲気下、 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム 71.0 mg(0.120 mmol)の 0-キシレン（3.0 mL)溶液に、 トリ- 1-ブチルホスフィン 101.0 mg (0.500 mmol)を加えた。 この溶液に、 参考例 2で合成した 5-クロ口- 2- (3,4,5-トリメト キシフエニル）ピリジン 335.0 mg(1.20 mmol), N, N' -ジメチルエチレンジァミン 44.0 mg(0.500 mmol), およびナトリウム t-ブトキシド 106.0 mg(l.10 mmol)を 加えた。 120 °Cで 12時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 水層をクロ口ホル ムで抽出した。 有機層を集め、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 N， N' -ビス [2- (3, 4, 5-トリメ トキシフエ二ル) -5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 167.0 mg (収率 58%)を淡黄色無定形粉末として得た。
N, Ν' -ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] -Ν, N' -ジメチルェチ レンジァミン 140.0 mg (0.240匪 ol)のメタノール一塩化メチレン（1： 1， 6.0 mL) 溶液に、 メタンスルホン酸の 1.0 M水溶液 0.48 mL(0.48匪 ol)を加え、 反応混 合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノール一塩化メチレンージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 140.0 mg (収率 76%)を黄色結晶性粉末 (融点 247.0-249.0 °C)として得た。
Ή NMR (DMS0-d6, 120 °C) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ：
2.43(s， 6H), 3.05(s, 6H), 3.73(s, 4H), 3.76(s， 6H)， 3.86(s, 12H), 7.16(s, 4H), 7.47(dd, J=3.1, 9.0Hz, 2H), 7.86(d, J-9.0Hz, 2H), 8.07(d, J=3.1Hz, 2H).
実施例 8
N, N' -ビス [2- (4-ェトキシ -3, 5-ジメトキシフエ二リレ） -5-ピリジリレ] - N, N' -ジメチ ルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000039_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した Ν， Ν' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 150.0 mg(0.280匪 ol)と、 参考例 3で合成した 4-エトキシ- 3， 5-ジメトキシフエ二ルポ ロン酸 140.0 mg (0.620 mmol)から、 N， N' -ビス [2- (4-エトキシ- 3， 5-ジメトキシ フエ二ル）- 5-ピリジル] -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 133.0 mg (収率 79%) を無色油状物として得た。
Ν,Ν'-ビス [2- (4-エトキシ- 3, 5 -ジメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメ チルエチレンジァミン 133.0 mg(0.220 mmol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1.0 メタンスルホン酸水溶液 0.44 mL(0.44腿 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮 した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノ —ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 120.0 mg (収率 54%)を黄色 結晶性粉末（融点 232.0-234.0 ）として得た。
Ή NMR (CDC13) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） （5 :
1.38(t, J=7.1Hz, 6H)， 2.87(s, 6H), 3.32(s, 6H), 3.80(s, 4H), 3.95(s,
1 H), 4.12(q, J=7.1Hz, 4H), 7.05(s, 4H), 7.70 (dd, J=2.9, 9.3Hz, 2H),
7.88(d, J=9.3, Hz, 2H), 8.71 (d, J-2.9Hz, 2H) .
実施例 9
N， N' -ビス [2- (3, 5 -ジメトキシ -4-プロポキシフエ二ル）- 5-ピリジル] - N， N' -ジメ チルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩： -2MeS03H
Figure imgf000040_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ- 5-ピリジル) -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 108.0 mg (0.200 mmol)と、 参考例 3と同様の操作により合成した 4-プロポキシ -3, 5-ジ メトキシフエ二ルポロン酸 105.0 mg (0.440翻 ol)から、 N, N' -ビス [2- (3， 5-ジメ トキシ- 4-プロポキシフエニル） -5-ピリジル] -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 124.0 mg (収率 98%)を無色油状物として得た。
N， N' -ビス [2- (3, 5-ジメトキシ- 4-プロポキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' -ジ メチルエチレンジァミン 124.0 mg(0.196 匪 ol)のメタノール—クロ口ホルム (1:2， 3.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.41 mL(0.41 mmol)を加 え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減 圧濃縮した。 残渣をェタノ一ルージェチルエーテル一へキサンから再結晶し、 標 題化合物 91.0 mg (収率 56%)を黄色結晶性粉末 (融点 241.0-243.0 °C)として得 た。
Ή NMR (DMS0-d6, 120 °C) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ：
0.98(t, J=7.0Hz, 6H), 1.67(tq, J=7.0, 7.0Hz, 4H), 2.44(s, 6H)， 3.06(s, 6H)， 3.73(s, 4H), 3.85(s， 12H), 3.91(t, J=7.0Hz, 4H), 7.16(s, 4H)， 7.47(dd, 2· 9, 9.0Hz, 2H), 7.86(d, J=9.0Hz, 2H), 8.06(d, J=2.9Hz, 2H) . 実施例 10
N，N '-ビス [2-(4-ィソプロポキシ-3,5-ジメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル] -Ν,Ν'- ジメチルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000041_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N, N' -ビス（2_トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 69.0 mg(0.130 mmol)と、 参考例 3と同様の操作により合成した 4-イソプロポキシ - 3， 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 61.0 mg(0.260誦 ol)から、 N， N' -ビス [2-(4 - ィソプロポキシ -3, 5-ジメトキシフエニル) -5-ピリジル] - N, ' -ジメチルェチレン ジァミン 74.0 mg (収率 92%)を無色油状物として得た。
N, N' -ビス [2- (4-ィソプロポキシ -3, 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 74.0 mg(0.12 mmol)のメタノール（2.0 mL)溶液 に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.26 mL(0.26匪 ol)を加え、 反応混合物を 減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣 をメタノールージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 60.0 mg (収率 57% )を黄色結晶性粉末 (融点 250.0-253.0 °C)として得た。
Ή NMR (CDC13) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ :
1.31(d, J-6.1Hz, 12H), 2.86(s, 6H), 3.32(s, 6H)， 3.80(s, 4H), 3.94(s, 12H), 4.46 (qq, J=6.1, 6.1Hz, 2H)， 7.06(s, 4H), 7.68(dd, J=3.2, 9.3Hz, 2H)， 7.87(d, J=9.3Hz, 2H), 8.74(d, J=3.2Hz, 2H) .
実施例 1 1
N, N' -ビス [2- [3, 5 -ジメトキシ- 4- (2, 2, 2-トリフルォロエトキシ）フエニル] -5-ピ リジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000041_0002
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した Ν，Ν'-ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジアミン 128.0 mg (0.240匪 ol)と、 参考例 4で合成した 3, 5-ジメトキシ- 4- (2， 2, 2-トリフルォロ エトキシ）フエ二ルポロン酸 146.0 mg(0.530 mmol)から、 N， N' -ビス [2- [3， 5-ジ メトキシ -4-(2， 2, 2-トリフルォロエトキシ）フエニル] -5-ピリジル] - N， N' -ジメチ ルエチレンジァミン 80.0 mg (収率 46%)を無色油状物として得た。
N, N' -ビス [2- [3, 5 -ジメトキシ -4- (2， 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエニル] - 5 - ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 80.0 mg(0.11 mmol)のメタノール (2.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.22 mL(0.22誦 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃 縮した。 残渣をメ夕ノールージェチルェ一テルから再結晶し、 標題化合物 47.0 mg (収率 22%)を黄色結晶性粉末 (融点 253.0-257.0 °C)として得た。
Ή NMR (DMS0, 120°C) (アンモニゥム塩 NH+プロトンは観測されなかった） <5： 2.41(s, 6H)， 3.04(s, 6H)， 3.70(s, 4H), 3.88(s， 12H), 4.46(q, 0Hz,
4H), 7.22(s, 4H), 7.32(dd, J=3.2, 9.0Hz, 2H), 7.80(d, J=9.0Hz, 2H),
8.11 (d, J=3.2Hz, 2H).
実施例 12
^-ビス[2-[4-(2-メトキシェトキシ）- 3, 5-ジメトキシフエ二ル]- 5-ピリジル] -
N, N' -ジメチルェチレンジアミンニメ夕ンスルホン酸塩：
Figure imgf000042_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 150.0 mg(0.280 mmol)と、 参考例 5で合成した 4- (2-メトキシェトキシ） -3， 5-ジメトキ シフエ二ルポロン酸 158.0 mg(0.620 mmol)から、 Ν，Ν' -ビス [2-[4_(2-メトキシ エトキシ） -3， 5-ジメトキシフエニル] -5-ピリジル] - Ν, N' -ジメチルエチレンジァ ミン 139.0 mg (収率 75%)を無色油状物として得た。
N, N'一ビス [2- [4- (2-メトキシェトキシ) -3, 5-ジメトキシフエニル] - 5-ピリジル ]-Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 139.0 mg(0.21 mmol)のメタノール（2.0 mL) 溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.42 mL (0.42 mmol)を加え、 反応混合 物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノ一ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 127.0 mg (収率 71%)を黄色結晶性粉末 (融点 211.0-214.0 °C)として得た。
H NMR (CDC1J (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ
2.86(s, 6H)， 3.32(s, 6H), 3.44(s, 6H)， 3.69-3.74 (m, 4H), 3.80(s, 4H), 3.95(s, 12H), 4.16-4.2 Km, 4H), 7.05(s, 4H), 7.69(dd, J=2.9， 9.3Hz, 2H), 7.88(d, J=9.3Hz, 2H), 8.73(d, J=2.9Hz, 2H) .
実施例 13
N,N'_ビス [2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ） -3， 5-ジメトキシフエ二ル] -5-ピリジル ]-Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン：
Figure imgf000043_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N, N' -ビス（2-卜リフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 162.0 mg(0.300 mmol)と、 参考例 6で合成した 4- [2-(t-ブチルジメチルシロキシ）エト キシ] -3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 374.0 mg(1.05 mmol)から、 N，N '-ビス [2- [4- [2- (卜ブチルジメチルシロキシ）ェトキシ] -3， 5-ジメトキシフエニル] - 5 - ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミンを含む油状物 357.0 mgを得た。 上記操作で得た油状物 357.0 mgのァセトニトリル（19 mL)溶液に、 46%フッ化 水素酸（1.0 mL)を加えた。 3時間撹拌した後、 反応混合物に 1.0 M水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 混合物を減圧濃縮し有機溶媒を除去した。 残渣をクロ口ホル ムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し油状物を得た。 油状物にメタノールーク ロロホルムージェチルエーテル—へキサンを加え、 析出物を濾取し、 標題化合物 141.0 mg[N，N'-ビス（2-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -5-ピリジル） - Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミンより収率 74%]を黄色結晶性粉末 (融点 178.0- 180.5 °C)として得た。
Ή NMR (CDC13) δ：
3.03(s, 6H), 3.53(br s, 2H), 3.67(s, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 3.96(s, 12H), 4.14-4.25 (m, 4H)， 6.99(dd, J=3.0, 8.8Hz， 2H), 7.18(s, 4H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.21(d, J=3.0Hz, 2H) .
実施例 14
N， N'―ビス [2- (4-ヒドロキシ- 3， 5 -ジメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' -ジメ チルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000044_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ- 5-ピリジル） -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 75.0 mg(0.140 mmol)と、 4-ベンジルォキシ -3， 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 81.0 mg(0.280 mmol)から、 N, N' -ビス [2- (4-ベンジルォキシ -3, 5-ジメトキシフエ二ル )-5-ピリジル] -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 64.0 mg (収率 63%)を無色粘稠 性油状物として得た。
N, N' -ビス [2- (4-ベンジルォキシ -3， 5-ジメトキシフェニル） -5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 64.0 mg(0.090 mmol)の酢酸（1.0 mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素 43.0 mgを加えた。 水素雰囲気下、 混合物を 50 :で 1時 間 30分撹拌した。 セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、 濾液を減圧濃縮 した。 残渣のメタノール—クロ口ホルム（1:10)溶液を、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣のメタノール（2.0 mL)溶液に 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.20 mL(0.20 mmol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノールージェチルエーテルから再結晶し、 標 題化合物 20.01¾ , -ビス[2-(4-べンジルォキシ-3,5-ジメトキシフェニル）- 5-ピリジル] -N, N' -ジメチルェチレンジァミンより収率 31 %]を黄色結晶性粉末（ 融点 300.0 以上）として得た。
Ή NMR (DMS0, 120 °C) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンおよびフエノール 0H プ 口トンは観測されなかった） δ :
2.38(s, 6H)， 3.04(s, 6H), 3.70(s, 4H), 3.85(s, 12H), 7.15(s, 4H), 7.43(dd, J=2.9, 9.0Hz, 2H), 7.80(d, J=9.0Hz, 2H), 7.99(d, J=2.9Hz， 2H). 実施例 15
N, N'一ビス [2- (4 -ブチリルォキシ- 3， 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' - ジメチルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000045_0001
実施例 14で合成した Ν，Ν'-ビス [2- (4-ヒドロキシ -3, 5-ジメトキシフエ二ル) - 5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 74.0 mg(0.135 匪 ol)のピリジン (1.5 mL)溶液に、 酪酸無水物 101.0 mg (0.640腿 ol)を加えた。 室温で 12時間撹 拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣のメタノール（2.0 mL)溶液に 1.0 Mメ 夕ンスルホン酸水溶液 0.27 mL(0.27酬 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をクロ口ホルム ージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 70.0 mg (収率 59%)を黄色結晶 性粉末（融点 196.0-200.0 t)として得た。
Ή NMR (CDC13) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ
1.07(t， J=7.3Hz, 6H), 1.82(tq, J=7.3, 7.3Hz, 4H), 2.61(t, J=7.3Hz, 4 H),
2.85(s, 6H), 3.32(s, 6H), 3.81 (s, 4H), 3.92(s, 12H)， 7.08(s， 4H)，
7.70(dd, J=2.9， 9.3Hz, 2H), 7.89(d, J=9.3Hz, 2H), 8.72(d, J=2.9Hz, 2H). 実施例 16
N, N' -ビス [2- (3-メトキシ- 4, 5-メチレンジォキシフエニル） -5-ピリジル] - N, ' - ジメチルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000046_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 150.0 mg(0.280删 ol)と、 3-メトキシ- 4, 5-メチレンジォキシフエ二ルポロン酸 115.0 mg(0.590誦 ol)から、 Ν,Ν'-ビス [2- (3-メトキシ -4， 5-メチレンジォキシフエニル )-5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 109.0 mg (収率 72%)を無色油 状物として得た。
N, N' -ビス [2- (3-メトキシ- 4， 5-メチレンジォキシフエニル） -5-ピリジル] - Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 109.0 mg(0.200 mmol)のメタノール（3.0 mL)溶 液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.40 inL(0.40'誦 ol)を加え、 反応混合物 を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残 渣をメ夕ノールージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 109.0 mg (収率 79%)を黄色結晶性粉末 (融点 275.0-276.0 ）として得た。
Ή NMR [CD30D-CDC13 (1:10)] (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかつ た） δ :
2.84(s， 6H), 3.20(s, 6H), 3.85(s, 4H), 4.02(s, 6H)， 6.09(s, 4H)， 6.93(d， J=1.7Hz, 2H), 7.06(d, J=1.7Hz, 2H), 7.74(dd, J=2.9, 9.5Hz, 2H), 7.82(d, J=9.5Hz， 2H), 8.34(d, J=2.9Hz, 2H) .
実施例 17
N， '一ビス [2- (3, 4， 5-トリェトキシフエニル) -5-ピリジル] - N, Ν' -ジメチルェチレ ンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000047_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ- 5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 108.0 mg (0.200 mmol)と、 3， 4， 5-トリエトキシフエ二ルポロン酸 122.0 mg (0.480 画 01)から、 N, N' -ビス [2- (3, 4, 5-トリエトキシスェニル） -5-ピリジル] - N, N' -ジ メチルエチレンジァミン 123.0 mg (収率 93%)を淡黄色油状物として得た。
N, Ν' -ビス [2- (3， 4， 5-トリエトキシフエニル) -5-ピリジル] - Ν, N' -ジメチルェチ レンジァミン 123.0 mg(0.186 mmol)のメタノール（3.0 mL)溶液に、 メタンスル ホン酸の 1.0 M メタノール溶液 0.38 mL(0.38 mmol)を加え、 反応混合物を減圧 濃縮した。 残渣にクロ口ホルムージェチルエーテルを加え、 析出物を濾取し、 標 題化合物 110.0 mg (収率 70%)を黄色結晶性粉末 [融点 237.0 °C (分解)]として 得た。
H刚 R (CDCK) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ :
1.37(t, J=7.0Hz, 6H), 1.46(t, J=6.8Hz， 12H), 2.87(s, 6H), 3.31 (s, 6H), 3.79(s, 4H), 4.12(q, J=7.0Hz, 4H)， 4.17(q, J=6.8Hz, 8H)， 7.01 (s, 4H), 7.67(br d， J=9.0Hz， 2H), 7.82(d, J=9.0Hz, 2H)， 8.69(br s， 2H).
実施例 18
N， N' -ビス [2- (3， 5 -ジメ卜キシ -4-メチルチオフ ニル) -5-ピリジル] - N, N' -ジメ チルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000048_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した Ν,Ν'-ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ- 5-ピリジル） -Ν,Ν' -ジメチルエチレンジァミン 70.0 mg(0.130 mmol)と、 3，5-ジメトキシ- 4-メチルチオフエ二ルポロン酸 60.0 mg(0.260 mmol)から、 N, N' -ビス [2-(3, 5-ジメトキシ -4-メチルチオフエニル) -5- ピリジル] -Ν，Ν' -ジメチルエチレンジァミン 61.0 mg (収率 80%)を無色粘稠性油 状物として得た。
N, N' -ビス [2- (3, 5 -ジメトキシ- 4-メチルチオフエニル） -5-ピリジル] -Ν， Ν' -ジ メチルエチレンジァミン 61.0 mg(0.100 mmol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.20 mL (0.20 irnnol)を加え、 反応混合物を減圧 濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメ タノ一ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 41.0 mg (収率 51%)を 黄色結晶性粉末 (融点 242.0-244.0 °C)として得た。
H NMR (CDCL) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ
2.42(s, 6H), 2.86(s， 6H)， 3.34(s, 6H), 3.82(s, 4H), 4.00(s, 12H), 7.01 (s, 4H), 7.72(dd， J=2.9, 9.3Hz， 2H), 7.93(d, J=9.3Hz， 2H), 8.79(d, J=2.9Hz, 2H).
実施例 19
Ν,Ν' -ビス [2-[3，5 -ジメ卜キシ- 4-(1-ピロリジニル）フエニル] -5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン：
Figure imgf000049_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N, N' -ビス（2-トリフルォロ メ夕ンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -N, N' -ジメチルェチレンジァミン 120.0 mg(0. 20腿 ol)と、 卜ブロモ -3, 5-ジメトキシ- 4- (卜ピロリジニル）ベンゼンから 合成した 3, 5-ジメトキシ- 4- (卜ピロリジニル）フエ二ルポロン酸 138.0 mg(0.550 讓 ol)から油状物を得た。 油状物にメタノールを加え、 析出物を濾取し、 標題化 合物 81.0 mg (収率 56%)を淡褐色結晶性粉末 (融点 221.0-225.0 t)として得た。 Ή NMR (CDC13) δ：
1.89-1.97 (111, 8Η), 3.01(s, 6H), 3.28-3.37 (m, 8H), 3.65(s， 4H)， 3.91 (s， 12H), 6.97(dd, J=2.9, 8.8Hz, 2H), 7.14(s, 4H)， 7.54(d, J=8.8Hz, 2H), 8.21 (d, J=2.9Hz, 2H) .
実施例 20
N， N' -ビス [2- (4-ジメチルァミノ- 3， 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' - ジメチルエチレンジァミン：
Figure imgf000050_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N, N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル) -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 129.0 mg(0.240腿 ol)と、 4-ジメチルァミノ- 3,5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 135.0 mg (0.600讓 ol)から油状物を得た。 油状物にメタノールを加え析出物を濾取し、 標題化合物 84.0 mg (収率 58%)を淡褐色結晶性粉末 (融点 194.0-196.0 °C)とし て得た。
Ή醒 (CDC13) δ：
2.85(s, 12H), 3.02(s, 6H)， 3.66(s, 4H), 3.93(s, 12H), 6.98(dd, J=2.9, 9.0Hz, 2H), 7.12(s, 4H), 7.55(d, J=9.0Hz, 2H)， 8.22(d, J=2.9Hz, 2H). 実施例 21
N, N' -ビス [2- (3, 5 -ジメトキシ -4-メチルフェニル) -5-ピリジル] -N, N' -ジメチル エチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000050_0002
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2と同様の操作により合成した 5-クロ 口- 2- (3, 5-ジメトキシ- 4-メチルフエニル）ピリジン 99.0 mg (0.370讓 ol)から、 N, N' -ビス [2- (3, 5-ジメトキシ- 4-メチルフエニル） - 5-ピリジル] -N, N' -ジメチル エチレンジァミン 37.0 mg (収率 40%)を無色油状物として得た。
N, N' -ビス [2- (3， 5-ジメトキシ- 4-メチルフェニル) -5-ピリジル] - N, N' -ジメチ ルエチレンジァミン 37.0 mg(0.070誦 ol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.15 mL(0.15誦 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮し た。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノー ルークロロホルムから再結晶し、 標題化合物 22.0 mg (収率 44%)を黄色結晶性 粉末（融点 272.0-274.0 °C)として得た。
Ή NMR [CD30D-CDC13 (1:10)] (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかつ た） δ
2.12(s, 6H), 2.83(s, 6H), 3.24(s, 6H), 3.85(s, 4H), 3.91(s, 12H), 7. 3(s, 4H)， 7.76(dd, J=2.9, 9.3Hz, 2H), 7.94(d, J=9.3Hz, 2H), 8.45(d, J=2.9Hz, 2H).
実施例 22
N, N' -ビス [2- (4-フルォ口 -3, 5 -ジメトキシフェニル) -5-ピリジル] - N, N' -ジメチ ルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
-2MeS03H
Figure imgf000051_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N, N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ- 5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 150.0 mg(0.280 iMol)と、 4-フルォ口- 3, 5 -ジメ トキシフエ二ルボロン酸 167.0 mg(0.840 mmol)から油状物を得た。 油状物にへキサンを加え析出物を濾取し、 N, N' -ビス [2- (4-フルォロ- 3， 5-ジメトキシフエ二ル) -5-ピリジル] -N, N' -ジメチ ルエチレンジァミン 160.0 mg (定量的）を黄色結晶性粉末として得た。
N, N' -ビス [2- (4 -フルォ口- 3, 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] - N, N' -ジメ チルエチレンジァミン 150.0 mg(0.270 mmol)のクロ口ホルム（30 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.60 mL(0.60 mmol)を加え、 反応混合物を減圧 濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣にジ ェチルエーテルを加え析出物を濾取し、 標題化合物 181.0 mg (収率 90%)を黄色 結晶性粉末 (融点 300.0 °C以上）として得た。
H NMR (DMS0-dfi) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） <5
2.33(s, 6H), 3.03(s, 6H), 3.77(br s， 4H), 3.89(s, 12H), 7.25(d,
Figure imgf000052_0001
， 4H), 7.50- 7.59 (m， 2H), 7.99-8.06 (m, 4H).
実施例 23
N, N' -ビス [2- (4-クロ口- 3, 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] - N, N' -ジメチル ：ンニメタンスルホン酸塩：
Figure imgf000052_0002
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -N, N' -ジメチルェチレンジァミン 108.0 mg (0.200 mmol)と、 4-クロ口- 3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 95.0 mg (0.440 匪 ol)から、 Ν，Ν'-ビス [2- (4-クロ口- 3, 5-ジメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 101.0 mg (収率 86%)を淡黄色無定形粉末とし て得た。
Ν，Ν' -ビス [2- (4 -ク口口- 3， 5-ジメトキシフエ二ル）- 5-ピリジル] - Ν,Ν' -ジメチ ルエチレンジァミン 78.0 mg(0.130 mmol)のメタノールークロロホルム（1 :2, 5.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.27 mL(0.27 mmol)を加え、 反 応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮 した。 残渣をメタノール—クロ口ホルムージェチルエーテルから再結晶し、 標題 化合物 83.0 mg (収率 80%)を黄色結晶性粉末 (融点 280.0-285.0 °C)として得た。
Ή NMR (DMS0-d6, 120 °C) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ：
2.45(s, 6H), 3.05(s, 6H), 3.72(s, 4H), 3.91(s, 12H), 7.26(s, 4H) ,
7.37(dd, J-3.1, 9.0Hz, 2H), 7.87(d, J=9.0Hz, 2H)， 8.14(d, J=3.1Hz, 2H). 実施例 24
N, N' -ビス [2- (4 -シァノ- 3， 5-ジメ卜キシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' -ジメチル エチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000053_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， Ν' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ- 5-ピリジル) -Ν，Ν'-ジメチルエチレンジァミン 150.0 mg(0.280腿 ol)と、 4-シァノ -3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 145.0 mg(0.700 mmo 1)から、 N, N' -ビス [2- (4-シァノ -3, 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 125.0 mg (収率 79%)を無色油状物として得た。
Ν,Ν' -ビス [2- (4-シァノ -3, 5-ジメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチ ルエチレンジァミン 125.0 mg(0.220 mmol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1·0 M メタンスルホン酸水溶液 0.44 mL(0.44 mmol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮し た。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣にメ夕ノー ル (2.5 mL)を加え、 懸濁液を 70 °Cの浴内で撹拌した。 放冷後、 析出物を濾取す ることにより、 標題化合物 72.0 mg (収率 43%)を黄色結晶性粉末（融点 300.0 °C以上）として得た。
Ή NMR [CD30D-CDC13 (1:10)] (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかつ た） <5 :
2.35(s, 6H), 3.04(s, 6H), 3.77(s, 4H)， 3.97(s， 12H), 7.32(s, 4H)， 7.28- 7.34(m, 2H), 8.06(d, J=9.0Hz, 2H), 8.19(d, J=3.2Hz, 2H) . 実施例 25
Ν,Ν'-ビス [2 - [3, 5-ジメトキシ -4-(Ν-メトキシ メチルカルバモイル）フエニル ] -5-ピリジル] -Ν, Ν' -ジメチルェチレンジァミン：
Figure imgf000054_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 76.0 mg(0.140匪 ol)と、 参考例 7で合成した 3， 5-ジメトキシ -4- (N-メトキシ- N-メチ ルカルバモイル）フエ二ルポロン酸 91.0 mg (0.340 mmol)から油状物を得た。 油 状物にクロ口ホルム一へキサンを加え、 析出物を濾取し、 標題化合物 34.0 mg( 収率 36%)を黄色結晶性粉末 (融点 217.0-220.0 ）として得た。
Ή NMR (CDC13) (アミド幾何異性体の混合物， 主異性体のデータ） δ :
3.04(s, 6H), 3.40(s, 6H)， 3.51(s, 6H)， 3.68(s, 4H), 3.91(s, 12H), 7.01(dd, J=2.5, 8.6Hz， 2H)， 7.15(s, 4H)， 7.59 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.23(d, J=2.5Hz, 2H).
実施例 26
N, N' -ビス [2- (4-t-ブトキシカルボニル -3, 5-ジメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン：
Figure imgf000054_0002
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1で合成した N， N' -ビス（2-トリフルォロ メタンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジアミン 167.0 mg (0.300 mmol)と、 4- 1-ブトキシカルボニル -3， 5-ジメトキシフエニルボロン酸 187.0 mg(0.660 mmol)から粗結晶を得た。 粗結晶を塩ィ匕メチレンージェチルエー テル一へキサンから再結晶し、 標題化合物 195.0 mg (収率 90%)を無色結晶性粉 末（融点 211.0-213.0 °C)として得た。
Ή NMR (CDC13) δ：
1.59(s, 18H), 3.02(s, 6H), 3.66(s, 4H)， 3.90(s, 1 H), 6.98(dd, J=3.1, 8.7Hz, 2H)， 7.11 (s, 4H)， 7.55 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.22(d, J=3.1Hz, 2H) . 実施例 27
N, N' -ビス [2- (4-力ルポキシ- 3， 5-ジメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' -ジメ チルエチレンジァミン二トリフルォロ酢酸塩：
Figure imgf000055_0001
実施例 26で合成した Ν,Ν'-ビス [2-(4-t-ブトキシカルポニル- 3,5-ジメトキシ フエニル) -5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 72.0 mg(0.100 mmol) の塩化メチレン（1.0 mL)溶液に、 トリフルォロ酢酸（1.0 mL)を加え、 混合物を 3 時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物にジェチルエーテルを加え析出物を濾取する ことにより、 標題化合物 72.0 mg (収率 86%)を淡黄色結晶性粉末 [融点 235.0 °C (分解)]として得た。
Ή NMR (DMS0-d6, 120で） （アンモニゥム塩 NH+ プロトンおよびカルボン酸 C02H プロトンは観測されなかった） δ：
3.03(s, 6H), 3.68(s, 4H), 3.84(s, 12H), 7.19(dd, J=3.1, 8.7Hz, 2H), 7.22(s, 4H), 7.76 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.18(d, J=3.1Hz, 2H) .
実施例 28
N, N' -ビス [2- (4-ェトキシカルボニル- 3, 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン：
Figure imgf000056_0001
実施例 27で合成した Ν,Ν'-ビス [2- (4-カルポキシ -3， 5-ジメトキシフエニル) - 5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジアミンニトリフルォロ酢酸塩 42.0 mg(0.050 腿 ol)の塩化メチレン（5.0 mL)溶液に、 ジメチルホルムアミ ド 0.1 mL(1.29廳 ol)および塩化ォキサリル 0.21 mL(2.5誦 ol)を加えた。 混合物を室 温で 30分間撹拌した後、 エタノール 2.0 mL(35 mmol)および Ν,Ν-ジイソプロピ ルェチルァミン 0.51 mL (3.0腿 ol)を加えた。 反応混合物を 1時間撹拌し、 減圧 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し粗結晶を得た。 粗結晶を塩化メチレン一ジェチルエーテル一へキサンから再結晶し、 標題化合物 30.0 mg (収率 86%)を淡黄色結晶性粉末（融点 206.0-208.0 °C)として得た。 Ή NMR (CDC13) δ：
1.38(t， J=7.0Hz, 6H), 3.03(s, 6H), 3.67(s, 4H), 3.91(s, 12H), 4.40 (q, J=7.0Hz, 4H), 7.00(dd， J=2.9, 8.7Hz， 2H), 7.14(s, 4H)， 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 8.23 (d, J=2.9Hz, 2H) .
実施例 29
N, N' -ビス [2- (4 -ァセチル -3， 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' -ジメチ ルエチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000056_0002
窒素雰囲気下、 参考例 8で合成した（4-ァセチル -3, 5-ジメトキシフエニル）卜 リメチルスズ 235.0 mg(0.760匪 ol)のトルエン（10 mL)溶液に、 参考例 9で合成 した粗 N， N' -ビス（2-クロ口 -5-ピリジル) -N, N' -ジメチルェチレンジァミン 78.0 mg (約 0.25 mmol)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 116.0 mg (0.100謹 ol)を加えた。 130 °Cで 22時間撹拌した後、 反応混合物に飽和フッ化 カリウム水溶液を加え 1時間撹拌した。 セライトを用いた濾過により不溶物を除 去した。 残渣をクロ口ホルムで洗浄し、 濾液の水層をクロ口ホルムで抽出した。 洗浄液と濾液の有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 N, N' -ビス [2- (4-ァセチル- 3,5-ジメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチルエチレンジァミン 41.4 mg [N, N' -ビス（2-ヒドロキシ- 5-ピリジル） -N, N' -ジメチルェチレンジアミンニト リフルォロ酢酸塩より収率 23%]を淡黄色結晶性粉末として得た。
Ν，Ν'-ビス [2- (4-ァセチル- 3， 5-ジメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメ チルエチレンジァミン 76.4 mg(0.128匪 ol)のクロ口ホルム（5· 0 mL)溶液に、 メ 夕ンスルホン酸の 1.0 M メタノール溶液 0.32 mL(0.32 mmol)を加え、 反応混合 物を減圧濃縮した。 残渣にクロ口ホルムージェチルエーテルを加え、 析出物を濾 取し、 標題化合物 75.1 mg (収率 74%)を黄色結晶性粉末 (融点 261.0-265.5 °C) として得た。
H NMR (CDC13) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） d
2.49(s, 6H)， 2.86(s, 6H)， 3.35(s, 6H), 3.80(s, 4H), 3.92(s, 12H), 7.03(s, 4H), 7.72(br d, J=9.2Hz, 2H), 7.94(d, J=9.2Hz, 2H), 8.82(br s, 2H). 実施例 3 O
1,4-ビス [2-(3,4， 5-トリメトキシフエ二ル）- 5-ピリジル]へキサヒドロ- 1,4-ジァ ゼピン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000058_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-クロロ- 2- (3, 4， 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 335.0 mg(1.20 mmol)と、 へキサヒドロ- 1, 4-ジァゼピ ン 50.0 mg(0.500画 ol)から、 1， 4-ビス [2- (3， 4， 5-トリメトキシフエニル) - 5-ピ リジル]へキサヒドロ- 1,4-ジァゼピン 174.0 mg (収率 59%)を黄色無定形粉末と して得た。
1, 4 -ビス [2-(3, 4， 5-トリメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル]へキサヒドロ- 1, 4 -ジ ァゼピン 88.0 mg(0.150 mmol)のメタノール—塩化メチレン（1： 1, 4.0 mL)溶液 に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.30 mL(0.30 mmol)を加え、 反応混合物を 減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣 をメタノール一塩化メチレンージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 93.0 mg (収率 79%)を黄色プリズム状晶（融点 246.0-248.0 t)として得た。
'Η NMR (DMS0-d6, 120 ） （アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ：
2.04(tt, J=5.8, 5.8Hz, 2H), 2.42(s, 6H)， 3.64(dd, J=5.8, 5.8Hz, 4H), 3.75(s, 6H)， 3.83(s, 4H), 3.84(s, 1 H), 7.14(s, 4H), 7.52(dd, J=3.1, 9.0Hz, 2H), 7.82(d, J=9.0Hz, 2H), 8.14(d, J=3.1Hz, 2H) .
実施例 31
1， 4-ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル]ピぺラジン二メタンス ルホン酸塩：
Figure imgf000058_0002
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3, 4, 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 335.0 mg(l.20闘 ol)と、 ピぺラジン 43.0 mg(0.500 固 01 )から、 1,4-ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル]ピぺラジン 174.0 mg (収率 61%)を淡黄色針状晶として得た。
1， 4-ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル]ピぺラジン 143.0 mg(0,250 mmol)のメタノール一塩ィ匕メチレン（1:2， 6.0 mL)溶液に、 1.0 M メタ ンスルホン酸水溶液 0.50 mL(0.50匪 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノール— クロ口ホルムージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 171.0 mg (収率 89 %)を黄色針状晶 [融点 262.0 °C (分解)]として得た。
Ή NMR (CDC13) (標題化合物の遊離塩基のデータ） δ：
3.46(s, 8H), 3.89(s, 6H)， 3.96(s, 1 H), 7.19(s， 4H), 7.32(dd, J=3.1, 8.7Hz, 2H), 7.63(d, J=8.7Hz, 2H), 8.43(d, J=3.1Hz, 2H) .
実施例 32
1 , 3-ビス [4- [2- (3， 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] -卜ピペラジニル]プ 口パン四塩酸塩：
Figure imgf000059_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2-(3， 4, 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 166.0 mg (0.600 mmol)と、 1, 3-ビス（卜ピペラジニル） プロパン 90.0 mg (0.250 mmol)から、 1, 3-ビス [4- [2-(3, 4， 5 -トリメトキシフエ ニル) -5-ピリジル] -卜ピペラジニル]プロパン 44.0 mg (収率 25%)を淡黄色油状 物として得た。 1， 3-ビス [4- [2- (3， 4， 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] - 1-ピペラジニル] プロパン 44.0 mg(0.060 mmol)のメタノール—塩化メチレン（1： 2， 3.0 mL)溶液 に、 1.0 M塩酸 0.30 mL (0.30匪 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣 にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノールージェ チルェ一テルから再結晶し、 標題化合物 35.0 mg (収率 69%)を黄色結晶性粉末 [ 融点 264.0 °C (分解)]として得た。
Ή NMR (CDC13) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ :
1.72-1.87 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 4H), 2.61-2.71 (m, 8H), 3.24-3.35 (m, 8H)，
3.88(s, 6H), 3.95(s, 12H), 7.16(s, 4H), 7. 4(dd, J=2.9, 8.7Hz, 2H),
7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 8.37(d, J=2.9Hz, 2H).
実施例 33
N, N' -ビス [2- (3， 4, 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル]エチレンジァミン：
Figure imgf000060_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3， 4， 5-トリメ トキシフエニル）ピリジン 335.0 mg(1.20 匪 ol)と、 エチレンジァミン 30.0 mg(0.500匪 ol)から、 標題化合物 21.0 mg (収率 7 %)を淡黄色無定形粉末とし て得た。
Ή NMR (CDC13) δ：
3.50(s, 4H), 3.88(s， 6H), 3.95(s, 12H), 4.01-4.09 (br s， 2H), 7.01(dd, J=2.9, 8.5Hz, 2H), 7.14(s, 4H), 7.53(d, J=8.5Hz, 2H), 8.16(d, J=2.9Hz, 2H).
実施例 34 c i s-N， N' -ビス [2- (3， 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] - 1 , 2-シクロへキ ミン：
Figure imgf000061_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3， 4, 5-トリメ トキシフエニル）ピリジン 166.0 mg(0.600 mmol)と、 cis-1, 2-シクロへキサンジ ァミン 24.0 mg (0.200 誦 ol)から標題化合物 37.0 mg (収率 12%)を淡黄色無定 形粉末として得た。
Ή NMR (CDC13) δ：
1.53-1.72 (m, 6H), 1.79-1.91 On, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.88(s, 6H), 3.94(s, 12H), 3.94-4.02 (m, 2H), 6.96(dd, J=2.6, 8.5Hz, 2H), 7.13(s, 4H), 7.48(d, J=8.5Hz, 2H), 8.13(d, J=2.6Hz, 2H) .
実施例 35
trans-N, N'一ビス [2- (3, 4， 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル] - 1， 4-シクロへ キサンジァミン：
Figure imgf000061_0002
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3， 4, 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 335.0 mg(1.20 mmol)と、 trans - 1, 4-シクロへキサン ジァミン 57.0 mg (0.500 mmol)から粗結晶 [66.0 mg (収率 21%)]を得た。 粗結晶 をクロ口ホルム—ジェチルエーテル一へキサンから再結晶し、 標題化合物 27.0 mg (収率 9%)を淡褐色結晶粉末 (融点 264.0-267.0 °C)として得た。
Ή NMR [CD30D-CDC13 (1:10)] (ァミン H プロトンは観測されなかった） <5：
1.34-1.46 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 4H)， 3.27-3.35 (m, 2H), 3.87(s, 6H),
3.95(s, 12H), 7.00(dd, J=2.9, 8.7Hz, 2H), 7.07(s, 4H)， 7.51(d, J=8.7Hz,
2H), 8.03(d, J=2.9Hz, 2H).
実施例 36
N, N' -ビス [2- (3， 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] - N, N' -ジェチルェチレ ンジァミン二メタンスルホン酸塩：
•2MeSCKH
Figure imgf000062_0001
実施例 Ίと同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3, 4， 5-トリメ トキシフエニル）ピリジン 335.0 mg(1.20 mmoOと、 N， N' -ジェチルエチレンジァ ミン 58.0 mg(0.500 IMOI)から、 N, N' -ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエ二ル) - 5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジェチルエチレンジァミン 100.0 mg (収率 33%)を淡黄色結 晶性粉末として得た。
N, N' -ビス [2 -（3, 4， 5-トリメトキシフエ二リレ) -5 -ピリジル] - Ν,Ν' -ジェチルェチ レンジァミン 100.0 mg(0.165 腿 ol)のメタノール一クロ口ホルム （1:1, 6.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.33 mL(0.33 mmol)を加え、 反応混 合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノールージェチルェ一テルから再結晶し、 標題化合物 90.0 mg (収率 69%)を黄色結晶性粉末 (融点 254.0-256.0 ）として得た。
Ή NMR (DMS0-d6, 120 °C) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ
1.17(t, J=6.8Hz, 6H), 2.41 (s, 6H), 3.50(q, J=6.8Hz, 4H), 3.66(s, 4H), 3.76(s, 6H), 3.86(s， 12H), 7.18(s, 4H), 7.45(dd, J=2.9, 9.0Hz, 2H), 7.85 (d, J=9.0Hz， 2H), 8.09(d, J=2.9Hz, 2H) .
実施例 37
N, N'一ビス [2- (3, 4， 5-卜リメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' -ジメチル- 1 , 3 - プロパンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000063_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-クロロ- 2- (3, 4， 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 335.0 mg(1.20 mmol)と、 N， N' -ジメチル- 1， 3-プロパ ンジァミン 65.0 mg(0.500 mmol)から、 粗 N, N' -ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフ ェニル）-5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチル -1,3-プロパンジァミン 275.0 mgを淡褐色 油状物として得た。
粗 N, N' -ビス [2- (3, 4， 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル] - N, N' -ジメチル- 1,3-プロパンジァミン 275.0 mg (約 0.46 匪 ol)のメタノール一クロ口ホルム（1： 1, 6.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.93 mL (0.93 mmol)を加え、 反 応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮 した。 残渣をメタノ一ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 255.0 mg(N,N'_ジメチル -1,3-プロパンジァミンより収率 70%)を黄色針状晶（融点 216.0-219.0 °C)として得た。
Ή NMR (DMS0-d6) 120 °C) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） 6：
1.94(tt， J=7.3Hz, 2H), 2.43(s, 6H)， 3.05(s, 6H), 3.52(t, J=7.3Hz, 4H), 3.76(s, 6H), 3.86(s, 12H), 7.15(s, 4H), 7.53(dd, J=3.1， 9.2Hz, 2H), 7.88(d, J=9.2Hz, 2H), 8.10(d, J-3.1Hz, 2H) . 実施例 38
N, N' -ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル] - N, N' -ジェチル- 1， 3 - プロパンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000064_0001
実施例 Ίと同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3， 4, 5-トリメ トキシフエニル）ピリジン 335.0 mg(1.20画 1)と、 N, N' -ジェチル- 1, 3-プロパ ンジァミン 65.0 mg(0.500腿 ol)から、 粗 N, N' -ビス [2 -（3， 4, 5-トリメトキシフ ェニル )-5-ピリジル] -Ν，Ν' -ジェチル -1,3-プロパンジァミン 160.0 mgを淡褐色 結晶性粉末として得た。
細， '―ビス [2- (3， 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] - N, N' -ジェチル- 1,3-プロパンジァミン 160.0 mg (約 0.26腿 ol)のメタノール—クロ口ホルム（1： 1， 6.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.51 mL (0.51 mmol)を加え、 反 応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮 した。 残渣をメタノール—塩化メチレン—ジェチルエーテルから再結晶し、 標題 化合物 92.0 mg(N，N'_ジェチル- 1，3-プロパンジァミンより収率 45%)を黄色結 晶性粉末 (融点 239.0-242.0 °C)として得た。
Ή NMR (DMS0-d6, 120 °C) (アンモニゥム塩 ΝΗ' プロトンは観測されなかった） δ：
1.14-1.21 (m, 6H), 1.88— 1.97 (m, 2H), 2.43(s, 6H), 3.44-3.54 (m, 8H), 3.76(s, 6H), 3.86(s， 12H), 7.16(s, 4H), 7.48- 7.54 (m, 2H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.08-8.14(m, 2H).
実施例 39
N, N'―ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' , 2, 2 -テトラメチ ル- 1,3-プロパンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000065_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3, 4, 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 335.0 mg(1.20 mmol)と、 N， N'， 2, 2-テトラメチル- 1,3-プロパンジァミン 65.0 mg(0.500 mmol)から、 N， N' -ビス [2-(3， 4, 5-トリメ トキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' , 2, 2-テトラメチル -1 , 3-プロパンジァミン 210.0 mg (収率 68%)を淡黄色油状物として得た。
N, N'一ビス [2- (3, 4, 5 -トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' , 2, 2-テトラメ チル -1,3-プロパンジァミン 210.0 mg(0.340 mmol)のメタノール—クロ口ホルム (1:1, 6.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.68 mL(0.68匪 ol)を加 え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減 圧濃縮した。 残渣をメタノ一ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 161.0 mg (収率 59%)を黄色結晶性粉末（融点 123.0-128.0 :)として得た。
Ή NMR (DMS0-d6, 120 °C) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） 6：
1.08(s, 6H), 2.44(s, 6H), 3.15(s, 6H), 3.49(s, 4H), 3.76(s, 6H), 3.87(s, 12H), 7.18(s, 4H)， 7.65(dd, J=3.1, 9.2Hz, 2H), 7.90(d, J=9. Hz, 2H)， 8.19(d, J=3.1Hz, 2H).
実施例 40
2-ベンジルォキシ -N, N' -ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチル- 1,3-プロパンジァミン：
Figure imgf000066_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3, 4， 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 113.0 mg (0.400 mmol)と、 参考例 10で合成した 2 -べ ンジルォキシ -Ν，Ν'-ジメチル- 1,3-プロパンジァミン 35.0 mg(0.160 mmol)から、 標題化合物 69.0 mg (収率 59%)を淡黄色無定形粉末として得た。
Ή NMR (CDCl3) δ：
3.04(s, 6H)， 3.49- 3.51 (m， 4H), 3.88(s, 6H), 3.93(s, 12H)， 4.03- 4.11 (in, 1H), 4.52(s, 2H), 7.00 (dd, J=3.1, 8.7Hz, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.16(s, 4H), 7.23— 7.26 (m, 3H), 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 8.21(d, J=3.1Hz, 2H).
実施例 41
2-ヒドロキシ- N, N'一ビス [2- (3, 4, 5-トリメ卜キシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' - ジメチル -1,3-プロパンジァミン：
Figure imgf000066_0002
実施例 40で合成した 2-ベンジルォキシ- Ν,Ν' -ビス [2- (3， 4, 5-トリメトキシフ ェニル）-5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチル- 1， 3-プロパンジァミン 40.0 mg (0.050 mmol)のメタノール（5.0 mL)溶液に、 1.0 M塩酸 2.5 mL(2.5画 1)および 10%パ ラジウム—炭素 25.0 mgを加え、 混合物を水素雰囲気下 45 °Cで 15時間撹拌した。 セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えることにより塩基性とした後クロロホルムで抽出した。 有機層を水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 27.0 mg (収率 89%)を淡黄色無定形粉 末として得た。
Ή NMR (CDC13) (アルコール 0H プロトンは観測されなかった） δ：
3.08(s, 6H)， 3.40- 3.55 (m, 4H), 3.88(s, 6H), 3.94(s, 12H), 4.26-4.35 (m,
1H), 7.12 (dd, J=2.9， 9.0Hz, 2H)， 7.14(s, 4H), 7.55(d, J=9.0Hz, 2H),
8.25(d, J-2.9Hz, 2H) .
実施例 42
N, N-ビス [N- [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N-メチル -2-ァミノ ェチル]メチルアミン三塩酸塩：
Figure imgf000067_0001
メチルイミノジ酢酸 74.0 mg (0.503腿 ol)の塩ィ匕メチレン（2.5 mL)溶液に、 ジ メチルホルムアミ ド 25 mg(0.34 腿 ol)および塩化ォキサリル 0.22 mL(2.3 mmol)を加えた。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した後減圧濃縮した。 氷冷下、 残渣の塩化メチレン（5 mL)溶液に、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン 0.90 mL(5.2 mmol)および参考例 11で合成した 5-ァミノ- 2- (3, 4, 5-トリメトキシフエ ニル）ピリジン 262 mgd.OO誦 ol)を加えた。 氷冷下 2時間撹拌した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 , N-ビス [N- [2- (3, 4， 5-トリメトキシフエエル) -5-ピリジル]力 ルバモイルメチル]メチルァミン 94.5 mg (収率 30%)を無色油状物として得た。 窒素雰囲気下、 , N -ビス [N- [2- (3, 4， 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル]力 ルバモイルメチル]メチルァミン 88.1 mg(0.139 匪 ol)の無水テトラヒドロフラ ン（5.0 mL)溶液に、 水素化アルミニウムリチウム 23.1 mg(0.609 mmol)を加え、 混合物を 65 で 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物にメタノール 0.2 mL(4.9 删 ol)を加え、 氷浴をはずした。 水（0.2 niL)、 ジェチルエーテル（20 mL)、 および 無水硫酸マグネシウム（1.5 g)を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 セライ トを用いた濾過により不溶物を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 Ν,Ν-ビス [N- [2-(3，4, 5-トリメトキシフエ ニル) -5-ピリジル] -2-アミノエチル]メチルァミン 58.2 mg (収率 69%)を無色油 状物として得た。
氷冷下、 N, N-ビス [N- [2- (3， 4， 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル] -2-7ミ ノエチル]メチルァミン 58.2 mg(0.0964 mmol)のテトラヒドロフラン（1.0 mL)溶 液に、 パラホルムアルデヒド 67.4 mg(2.24 删 ol)および水素化ホウ素ナトリウ ム 46.4 mg(1.23 mmol)をカロえ、 次いでトリフルォロ酢酸 1.0 mLを約 15分かけ徐 々に加えた。 氷浴をはずし、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 パラホルムアルデ ヒド 33.2 mg(l. ll mmol)および水素化ホウ素ナトリウム 24.0 mg(0.634 mmol) を数回に分けて加え、 混合物を室温でさらに 6時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合 物に 2.5 M水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLを加え、 混合物をクロ口ホルムで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル 分取薄層クロマトグラフィーで精製し、 Ν,Ν-ビス [N- [2- (3,4,5-トリメトキシフ ェニル )-5-ピリジル] - Ν-メチル -2-アミノエチル]メチルァミン 37.2 mg (収率 61 %)を無色油状物として得た。
N, N-ビス [N-[2-(3, 4， 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N-メチル -2-アミ ノエチル]メチルァミン 42.0 mg(0.059 mmol)のエタノール（10 mL)溶液に、 1.0 M 塩酸 0.30 mL(0.30 mmol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にェタノ ール（10 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残澄をェタノ一ルージェチルエー テルから再結晶し、 標題化合物 37.1 mg (収率 75%)を黄色結晶性粉末 [融点 187.0 °C (分解)]として得た。
Ή NMR (CDCI3) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ :
3.07(br s， 3H)， 3.19(br s， 6H)， 3.49-3.70 (m, 4H), 3.87(br s, 6H)，
3.96(br s， 12H), 4.03-4.25 (m, 4H)， 7.17(br s， 4H), 7.83-7.97 (m, 2H),
7.94-8.08 (m, 2H), 8.16-8.30 (m, 2H).
実施例 43
N, N-ビス [N-[2-(3， 4， 5-トリメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル] -N-メチル -3-ァミノ プロピル]メチルァミン：
Figure imgf000069_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3, 4, 5-トリメ トキシフエニル）ピリジン 335.0 mg(1.20 mmol)と、 N, N-ビス（N-メチル - 3-アミ ノプロピル）メチルァミン 87.0 mg (0.500 mmol)から標題化合物 94.0 mg (収率 28%)を淡黄色無定形粉末として得た。
Ή NMR (CDC13) δ：
1.75-1.85 (m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.35— 2.45 (m， 4H), 2.99(s, 6H), 3.39- 3.48(m, 4H), 3.87(s, 6H), 3.93(s, 12H), 7.04(dd, J=2.9, 8.7Hz, 2H), 7.14(s, 4H), 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 8.20 (d, J=2.9Hz, 2H).
実施例 44
ビス [N- [2- (3, 4， 5-卜リメ卜キシフエニル) -5-ピリジル] -2-ァミノェチル]エーテ ルニメタンスルホン酸塩：
Figure imgf000070_0001
氷冷下、 参考例 1 1で合成した 5-ァミノ- 2- (3,4,5-トリメトキシフエ二ル）ピ リジン 203.6 mg (0.783 mmol)の塩化メチレン（4 mL)溶液に、 Ν,Ν-ジイソプロピ ルェチルァミン 0.20 mL(l.1 mmol)および塩化ジグリコリル 75.8 mg(0.443 mmol)を加えた。 氷冷下 30分間撹拌した後、 反応混合物に水を加えた。 混合物を メタノールークロロホルム（1： 20)で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 ビ ス [N-[2-(3, 4, 5-トリメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル]力ルバモイルメチル]ェ一 テル 224.3 mg (収率 93%)を無色油状物として得た。
窒素雰囲気下、 ビス [N- [2- (3,4， 5-トリメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル]力ルバ モイルメチル]エーテル 121.3 mg(0.196匪 ol)の無水テトラヒドロフラン（6 mL) 溶液に、 水素化アルミニウムリチウム 33.2 mg(0.875匪 ol)を加え、 混合物を 65 でで 2時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物にメタノール 0.2 mL (4.9 mmol)を加 え、 氷浴をはずした。 水（0.2 mL)、 ジェチルエーテル（20 mL), および無水硫酸 マグネシウム（1.5 g)を加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 セライトを用い た濾過により不溶物を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 ビス [N- [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリ ジル] -2-アミノエチル]エーテル 98.5 mg (収率 85%)を無色油状物として得た。 ビス [N- [2- (3, 4, 5-卜リメトキシフエニル) -5-ピリジル] - 2 -ァミノェチル]エー テル 53.1 mg(0.0900 mmol)のエタノール（5.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホ ン酸水溶液 0.20 mL (0.20 mmol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にェ 夕ノール（10 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をェタノ一ルージェチル エーテルに懸濁し、 析出物を濾取することにより、 標題化合物 49.9 mg (収率 71 %)を淡褐色無定形粉末として得た。
Ή NMR (CDC13) (アンモニゥム塩 NH2+ プロトンは観測されなかった） δ :
2.90 (s, 6H), 3.38(br t, J=4.4Hz, 4H), 3.77(br t, J=4.4Hz, 4H), 3.89(s,
6H)， 3.93(s， 12H), 6.93(s， 4H), 7.44(d, J=9.1Hz, 2H), 7.73(br d， J=9.1Hz,
2H), 8.38(br s， 2H).
実施例 45
ビス [N- [2- (3， 4， 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N-メチル -2 -ァミノェチ ル]エーテル二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000071_0001
氷冷下、 実施例 44で合成したビス [N- [2- (3， 4， 5-トリメトキシフエニル) -5- ピリジル] -2-アミノエチル]エーテル 23.6 mg (0.0400腿 ol)のテトラヒドロフラ ン（0.5 mL)溶液に、 パラホルムアルデヒド 25.9 mg(0.862 mmol)および水素化ホ ゥ素ナトリウム 18.0 mg(0.476腿 ol)を加えた。 トリフルォロ酢酸 0.25 mLのテ トラヒドロフラン（0.50 mL)溶液を約 10分かけ徐々に加えた後、 氷浴をはずし、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 パラホルムアルデヒド 25.0 mg(0.833 mmol)お よび水素化ホウ素ナトリウム 17.8 mg(0.47腿 ol)を数回に分けて加え、 混合物 を 20時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物に 2.5 M水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLを加え、 混合物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、 ビ ス [N - [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエ二ル) -5 -ピリジル] -N-メチル- 2 -ァミノェチル ]エーテル 18.8 mg (収率 76%)を無色油状物として得た。
ビス [N - [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N-メチル -2 -ァミノエ チル]エーテル 47.5 mg(0.0769 mmol)のエタノール（5.0 mL)溶液に、 1.0 M メタ ンスルホン酸水溶液 0.17 mL(0.17 mmol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（10 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をエタノール一 ジェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 38.8 mg (収率 62%)を黄色結晶性 粉末（融点 165.5-169.0 て:）として得た。
H NMR (CDCL) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ
2.89(s, 6H), 3.07(s, 6H)， 3.63(br t, J=4.9Hz, 4H), 3.77(br t, J=4.9Hz, 4H), 3.88(s, 6H), 3.94(s, 12H), 6.98(s, 4H), 7.74(br dd, J=2.9, 9.3Hz, 2H), 7.87 (br d， J=9.3Hz， 2H), 8.40(br s, 2H).
実施例 46
N， N' -ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエ二ル) -5-ピリジル] -N, N' -ジメチル -3- (1 - ピロリジニル） -1,5-ペン夕ンジァミン三塩酸塩：
Figure imgf000072_0001
実施例 Ίと同様の方法により、 参考例 2で合成した 2- (3， 4, 5-トリメトキシフ ェニル）-5-クロ口ピリジン 182.6 mg(0.635 mmol)と、 参考例 1 2で合成した Ν,Ν'-ジメチル- 3- (卜ピロリジニル） -1,5-ペンタンジァミン 54.0 mg(0.217 mmol)から、 Ν,Ν'-ビス [2- (3,4, 5-トリメトキシフエ二ル）- 5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジ メチル -3- (卜ピロリジニル） -1， 5-ペンタンジァミン 49.6 mg (収率 27%)を無色 油状物として得た。
N, Ν' -ビス [2- (3, 4， 5-トリメトキシフエニル） -5-ピリジル] -Ν, N' -ジメチル- 3- (卜ピロリジニル）- 1， 5-ペンタンジァミン 49.6 mg(0.0724 謹 ol)のエタノール (5.0 mL)溶液に、 1.0 M 塩酸 0.40 mL(0.40 議 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃 縮した。 残渣にエタノール（10 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮し、 標題化合物 46.0 mg (収率 71%)を淡黄色無定形粉末として得た。
Ή NMR (CDC13) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） <5：
2.00-2.35 (m, 8H), 3.10-3. 5 (m, 2H), 3.17(br s， 6H), 3.65-3.80 (m, 3H),
3.82-3.98 (in, 4H), 3.90(s, 6H), 3.99(s, 12H), 7.24(s, 4H), 7.79(br d，
J=8.8Hz, 2H), 7.90 (br d, J=8.8Hz, 2H), 8.20(br s, 2H).
実施例 47
1- (ジメチルァミノ） メチル -1，4-ビス [2-(3,4，5-トリメトキシフエ二ル)- 5-ピ 三塩酸塩：
Figure imgf000073_0001
実施例 7と同様の方法により、 参考例 2で合成した 2-(3, 4,5-トリメトキシフ ェニル）-5-クロ口ピリジン 198.9 mg(0.712 mmol)と、 2- (ジメチルァミノ）メチ ル）ピぺラジン 37.0 mg(0.259 腿 ol)から、 2- (ジメチルァミノ） メチル -1， 4 -ビ ス [2- (3, 4，5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル]ピぺラジン 32.3 mg (収率 20 %)を無色油状物として得た。
2- (ジメチルァミノ） メチル -1， 4-ビス [2-(3， 4,5-トリメトキシフエ二ル） - 5- ピリジル]ピぺラジン 32.3 mg(0.0512 mmol)のエタノール（5.0 mL)溶液に、 1.0 M塩酸 0.20 mL(0.20誦 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にェタノ ール（10 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残澄をェタノ一ルージェチルエー テルから再結晶し、 標題化合物 25.7 mg (収率 68%)を淡黄色結晶性粉末 [融点 199.5 °C (分解)]として得た。
Ή NMR (CDC13) (標題化合物の遊離塩基のデ一夕） δ： 2.21(br d, J = 11.5Hz, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.27(s, 6H), 2.95(dd, J=ll.5, 11.5Hz, 1H), 3.14(ddd, J=3.5, 11.5, 11.5Hz, 1H), 3.18(dd, J=3.5， 11.5Hz， 1H), 3.34(ddd, J=3.5, 11.5， 11.5Hz, 1H), 3.57(br ddd, J=3.5， 3.5, 11.5Hz, 1H), 3.74(br d， J=11.5 Hz, 1H), 3.90(s, 6H)， 3.97(s, 12H), 4. ll(br d, J = 11.5Hz, 1H), 7.19(s, 2H), 7.19(s, 2H), 7.26(dd, J=2.9， 8.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.9, 8.8Hz, 1H), 7.61(d, J=8.8Hz, 1H), 7.62(d, J=8.8Hz, 1H), 8.38(d, J=2.9Hz, 1H)， 8.43(d， J=2.9Hz， 1H).
実施例 48
N, N' -ビス [2- (3, 4， 5-トリメトキシフエ二ル) -5-ピリジル] -4， 4' -ビピペリジン二 メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000074_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3， 4， 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 335.0 mg(1.20 mmol)と、 4,4'-ビピペリジン 84.0 mg (0.500 mmol)から、 N, N' -ビス [2-(3, 4， 5-トリメトキシフエ二ル） -5-ピリジル ]-4, 4'-ビピペリジン 228.0 mg (収率 69%)を淡黄色結晶性粉末として得た。
N, N' -ビス [2- (3, 4， 5-トリメトキシフエニル) -5-ピリジル] - 4， 4'―ビピぺリジン 228.0 mg(0.340 mmol)のメタノール一クロ口ホルム（1:1, 6.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.70 mL(0.70隨 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮し た。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノ一 ルー塩ィヒメチレン—ジェチルェ一テルから再結晶し、 標題化合物 nO.O mg (収率 59%)を黄色針状晶（融点 226.0-228.0 ）として得た。
Ή NMR (DMS0-d6) 120 °C) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） (5： 1.35-1.50 (m, 6H), 1.81-1.92 (m, 4H), 2.44(s, 6H), 2.81- 2.97 (m, 4H), 3.77(s, 6H), 3.88(s, 12H), 3.90-3.92 (m, 4H), 7.20(s, 4H), 7.73(dd, J=2.9， 9.0Hz, 2H), 7.93(d, J=9.0Hz, 2H), 8.25(d, J=2.9Hz, 2H) .
実施例 49
N, N' -ビス [2- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル） - 5-ピリジル] - Ν，Ν' -ジメチル -1， 6- へキサンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000075_0001
実施例 7と同様の操作により、 参考例 2で合成した 5-ク口口- 2- (3, 4, 5-トリメ トキシフエ二ル）ピリジン 335· Omg (1.20腿 ol)と、 N， N' -ジメチル- 1， 6-へキサン ジァミン 72.0 mg(0.500 mmol)から、 Ν，Ν'-ビス [2-(3，4, 5-トリメトキシフエ二 ル) -5-ピリジル] -Ν,Ν'-ジメチル -1,6-へキサンジァミン 243.0 mg (収率 75%)を 淡黄色結晶性粉末として得た。
Ν,Ν'-ビス [2- (3,4,5-トリメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] -Ν, N' -ジメチル- 1，6-へキサンジァミン 243.0 mg(0.370 mmol)のメタノール一塩化メチレン（6:1, 3.5 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.76 mL(0.76 mmol)を加え、 反 応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮 した。 残渣をメタノ一ルージェチルェ一テルから再結晶し、 標題化合物 251.0 mg (収率 81%)を黄色針状晶（融点 192.0-195.0 °C)として得た。
Ή NMR (DMS0-d6, 120 °C) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ：
1.37-1, 45 (m, 4H)， 1.56-1.67 (m, 4H), 2.42(s, 6H), 3.02(s, 6H), 3.40- 3.47(m, 4H), 3.76(s, 6H)， 3.87(s, 12H), 7.17(s, 4H), 7,50 (dd， J=3.1， 9.0Hz, 2H), 7.89(d, J=9.0Hz, 2H), 8.04(d, J=3.1Hz, 2H) . 実施例 50
, N'―ビス [2- (3， 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] - N, N' -ジェチルェチレンジ アミンニメタンスルホン酸塩：
Figure imgf000076_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1と同様の操作により合成した Ν,Ν'-ビ ス（2-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -5-ピリジリレ) -Ν, N' -ジェチルェチレ ンジァミン 136.0 mg(0.240 匪 ol)と、 3， 5-ジメトキシフエニルボロン酸 80.0 mg (0.530 匪 ol)から、 Ν，Ν'-ビス [2-(3，5 -ジメトキシフエ二ル）- 5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジェチルエチレンジァミン 55.0 mg (収率 42%)を無色油状物として得た。
N, N' -ビス [2- (3, 5 -ジメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' -ジェチルェチレン ジァミン 55.0 mg(0.100腿 ol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスル ホン酸水溶液 0.20 mL(0.20誦 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣に エタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメタノール—ジェチ ルエーテルから再結晶し、 標題化合物 48.0 mg (収率 64%)を黄色結晶性粉末 (B虫 点 280.0-282.0 °C)として得た。
Ή NMR [CD30D-CDC13 (1:10)] (アンモニゥム塩 H+ プロトンは観測されなかつ た） （5 :
1.26(t, J=6.8Hz, 6H), 2.83(s, 6H), 3.64(q, J=6.8Hz, 4H), 3.77(s, 4H), 3.89(s， 12H), 6.60(t, J=2.2Hz, 2H), 6.93(d, J-2.2Hz, 4H), 7.75(dd, J=2.9, 10.3Hz, 2H), 7.92(d, J = 10.3Hz, 2H), 8.45(d, J=2.9Hz, 2H).
実施例 51
N, ' -ジェチル -N, Ν' -ビス [2- (4-ィソプロポキシ- 3， 5 -ジメトキシフエニル) -5 -ピ リジル]エチレンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000077_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1と同様の操作により合成した Ν,Ν'-ビ ス（2-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -Ν, N' -ジェチルェチレ ンジァミン 113.0 mg(0.200讓 ol)と、 4-イソプロポキシ -3, 5-ジメトキシフエ二 ルポロン酸 106.0 mg (0.440 mmol)から、 N, N' -ジェチル -N, N' -ビス [2- (4-イソプ 口ポキシ -3， 5-ジメトキシフエ二ル)- 5-ピリジル]エチレンジァミン 129.0 mg (収 率 98%)を無色油状物として得た。
-ジェチル- -ビス[2-(4-ィソプロポキシ-3,5-ジメトキシフエ二ル) -5 - ピリジル]エチレンジァミン 129.0 mg(0.200誦 ol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.40 mL(0.40 mmol)を加え、 反応混合物を減圧 濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメ タノ一ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 102.0 mg (収率 60%)を 黄色結晶性粉末 (融点 260.0-261.0 °C)として得た。
H N R (CDCK) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ
1.27(t, J=6.8Hz, 6H), 1.32(d, J=6.1Hz, 12H), 2.85(s, 6H), 3.72(s, 4H)， 3.76(q, J=6.8Hz, 4H), 3.94(s, 12H), 4.47(qq, J=6.1, 6.1Hz, 2H), 7.07(s, 4H) ， 7.69(dd, J=2.9, 9.3Hz, 2H), 7.88(d, J=9.3Hz, 2H), 8.72(d, J=2.9Hz， 2H).
実施例 52
N, N' -ビス [2- (3, 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' -ジメチル -1 , 3-プ口 パンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000078_0001
実施例 1と.同様の操作により、 参考例 1と同様の操作により合成した Ν,Ν' -ビ ス (2-卜リフルォロメタンスルホニルォキシ -5-ピリジル) - Ν, N' -ジメチル -1， 3-プ 口パンジァミン 95.0 mg(0.190 mmol)と、 3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 63.0 mg(0.420 mmol)から、 N, N' -ビス [2- (3, 5-ジメトキシフエ二ル）- 5-ピリジル ]-Ν,Ν'-ジメチル -1,3-プロパンジァミン 35.0 mg (収率 35%)を無色油状物とし て得た。
N, N' -ビス [2- (3， 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' -ジメチル -1， 3-プ 口パンジァミン 35.0 mg(0.070匪 ol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1.0 M メタ ンスルホン酸水溶液 0.15 mL(0.15 匪 ol)を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をエタノールか ら再結晶し、 標題化合物 21.0 mg (収率 43%)を黄色結晶性粉末（融点 228.0- 231.0 :)として得た。
Ή NMR (CDC13) (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ :
2.07(t J=7.3, 7.3Hz, 2H), 2.90(s, 6H), 3.21(s, 6H), 3.58(t, J=7.3Hz,
4H), 3.85(s, 12H), 6.78(t, J=2.2Hz, 2H) , 6.86(d， J-2.2Hz, 4H), 7.81 (dd,
J=3.2, 9.3Hz, 2H), 7.91(d, J =9.3Hz, 2H), 8.71 (d, J=3. Hz, 2H).
実施例 53
N, N' -ビス [2- (4-ィソプロポキシ - 3, 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' - ジメチル -1， 3-プロパンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000078_0002
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1と同様の操作により合成した N， N' -ビ ス (2-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -5-ピリジル) - N, ' -ジメチル- 1， 3 -プ 口パンジァミン 61.0 mg(0.125隨 ol)と、 4-イソプロポキシ -3, 5-ジメトキシフ ェニルポロン酸 66.0 mg(0.275匪 ol)から、 Ν,Ν' -ビス [2- (4-イソプロポキシ - 3， 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] - N， N' -ジメチル- 1 , 3-プロパンジァミン 27.0 mg (収率 33%)を無色粘稠性油状物として得た。
Ν,Ν'-ビス [2- (4-ィソプロポキシ -3, 5-ジメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] - Ν,Ν' -ジメチル- 1，3-プロパンジァミン 27.0 mg (0.040 mmol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.10 mL (0.10 mmol)を加え、 反応混 合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をメ夕ノールージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 15.0 mg (収率 42%)を黄色結晶性粉末 (融点 191.0-192.0 ）として得た。
Ή NMR (CDC13) (標題化合物の遊離塩基のデータ） <5：
1.31(d, J=6.1Hz, 12H), 1.96(tt, J=7.6, 7.6Hz, 2H), 3.01(s, 6H), 3.45(t, J=7.6 Hz, 4H)， 3.91(s, 12H), 4.40(qq, J=6.1Hz, 2H), 7.14(s, 4H), 7.48(dd, J=2.9, 7.8Hz, 2H), 7.54(d, J=7.8Hz, 2H), 8.20(d, J=2.9Hz， 2H).
実施例 54
Ν,Ν'-ビス [2- (4-ヒドロキシ -3， 5-ジメトキシフエ二ル） -5-ピリジル] -Ν，Ν'-ジメ チル -1， 3-プロパンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000079_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1と同様の操作により合成した Ν,Ν' -ビ ス (2-トリフル才ロメタンスルホニルォキシ -5 -ピリジル) - Ν， Ν' -ジメチル- 1， 3-プ 口パンジァミン 220.0 mg(0.400 mmol)と、 参考例 3と同様の操作により合成し た 4- (4-メトキシベンジルォキシ） -3, 5-ジメトキシフエ二ルポロン酸 308.0 mg(0.970 mmol)から、 Ν,Ν' -ビス [2- [4-(4-メトキシベンジルォキシ） - 3， 5-ジメト キシフエ二ル]- 5-ピリジル] -Ν，Ν'-ジメチル -1， 3-プロパンジァミン 75.0 mg (収 率 23%)を淡褐色油状物として得た。
N, Ν'-ビス [2- [4- (4-メトキシベンジルォキシ） -3， 5-ジメトキシフエ二ル] -5 -ピ リジル] -Ν,Ν'-ジメチル- 1， 3-プロパンジァミン 72.0 mg(0.089 mmol)の塩化メチ レン（1.0 mL)溶液に、 トリフルォロ酢酸（1.0 mL)を加えた。 反応混合物を室温で 30分間撹拌した後減圧濃縮した。 残渣のクロロホルム溶液を飽和飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 Ν,Ν'-ビス [2- (4 -ヒドロキシ -3， 5-ジメトキシフエニル) -5 -ピリジル] - Ν,Ν' -ジメチル -1， 3 -プロ パンジァミン 43.0 mg (収率 86%)を淡黄色油状物として得た。
N, N' -ビス [2- (4-ヒドロキシ -3, 5-ジメトキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' -ジ メチル -1,3-プロパンジァミン 43.0 mg(0.076 mmol)のメタノール—クロ口ホル ム（1:2， 3.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.16 mL (0.16腿 ol)を 加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物を 減圧濃縮した。 残渣をェタノ一ルージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 17.0 mg (収率 30%)を黄色結晶性粉末（融点 198.0-202.0 °C)として得た。
'Η NMR (DMS0-d6, 120 ） （アンモニゥム塩 H+ プロトンおよびフエノール 0H プロトンは観測されなかった） δ：
1.93(tt, J=7.0, 7.0Hz, 2H), 2.41 (s, 6H), 3.05(s, 6H)， 3.52(t, J-7.0Hz, 4H), 3.85(s, 12H), 7.15(s, 4H), 7.59(dd, J-2.9, 9.2Hz, 2H), 7.88(d, J=9.2Hz, 2H), 8.09(d, J=2.9Hz, 2H).
実施例 55
N， N'一ビス [2- (3-メトキシ -4, 5-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリジル] -N, N' - ジメチル- 1， 3-プロパンジァミン:
Figure imgf000081_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1と同様の操作により合成した Ν,Ν'-ジ メチル - Ν，Ν'-ビス（2-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -5-ピリジル） - 1,3 -プ 口パンジァミン 78.0 mg(0.160 Miol)と、 3-メトキシ- 4， 5-メチレンジォキシフ ェニルボロン酸 66.0 mg(0.340 mmol)から、 N, N' -ビス [2-(3-メトキシ -4, 5-メチ レンジォキシフエニル） -5-ピリジル] -N, N' -ジメチル- 1， 3-プロパンジァミン 46.0 mg (収率 52%)を無色油状物として得た。
Ν,Ν'-ビス [2-(3-メトキシ -4, 5-メチレンジォキシフエ二ル）- 5-ピリジル] - Ν,Ν'-ジメチル- 1,3-プロパンジァミン 46.0 mg(0.080 mmol)のメタノール（2.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.20 mL(0.20 mmol)を加え、 反応混 合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール (5.0 m を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣のメタノール溶液にジェチルエーテルを加えて析出物を濾取し、 標題化合物 29.0 mg (収率 46%)を黄色無定形粉末として得た。
Ή NMR [CD30D-CDC13 (1:10)] (アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかつ た） δ :
2.04(tt, J=7.3, 7.3Hz, 2H), 2.86(s, 6H), 3.17(s, 6H), 3.58(t, J=7.3Hz, 4H), 3.99(s, 6H)， 6.08(s, 4H), 6.87(d， J=1.7Hz, 2H)， 6.97(d, J=1.7Hz, 2H), 7.78(dd, J=3.2, 9.5Hz, 2H), 7.88(d， J=9.5Hz, 2H), 8.38(d, J=3.2Hz, 2H).
実施例 56
N, N' -ジェチル -N, N' -ビス [2- (4-ィソプロポキシ- 3， 5 -ジメトキシフエニル） -5-ピ リジル ] -1,3-プロパンジァミン二メタンスルホン酸塩：
Figure imgf000082_0001
実施例 1と同様の操作により、 参考例 1と同様の操作により合成した Ν,Ν'-ジ ェチル -Ν, N' -ビス（2-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -5-ピリジル） -1， 3 -プ 口パンジァミン 116.0 mg(0.200 mmol)と、 4-イソプロポキシ -3, 5-ジメトキシフ ェニルボロン酸 96.0 mg (0.400 mmol)から、 ^^-ジェチル-^ -ビス[2-(4-ィ ソプロポキシ -3， 5-ジメトキシフエニル） -5-ピリジル] -1， 3-プロパンジァミン 78.0 mg (収率 58%)を淡黄色油状物として得た。
N, N' -ジェチル - N， N' -ビス [2- (4-ィソプロポキシ -3， 5-ジメトキシフエエル） - 5- ピリジル] -1,3-プロパンジァミン 78.0 mg(0.110隨 ol)のメタノール一クロロホ ルム（2:1， 3.0 mL)溶液に、 1.0 M メタンスルホン酸水溶液 0.24 mL(0.24 mmol) を加え、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノール（5.0 mL)を加え、 混合物 を減圧濃縮した。 残渣をメ夕ノ一ルージェチルエーテル一へキサンから再結晶し、 標題化合物 66.0 mg (収率 66%)を黄色鱗片状晶（融点 173.0-175.0で） として 得た。
Ή MR (DMS0-d6) 120 ） （アンモニゥム塩 NH+ プロトンは観測されなかった） δ：
1.18(t, J=7.0Hz, 6H)， 1.23(d, J=6.0Hz, 12H), 1.93(tt, J=7.0, 7.0Hz, 2H), 2.42(s, 6H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.50(q, J=7.0Hz, 4H)， 3.85(s, 1 H), 4.38(qq, J=6.0, 6.0 Hz, 2H), 7.15(s, 4H)， 7.56(dd, J=3.1, 9.0Hz, 2H), 7.90(d, J=9.0Hz, 2H), 8.09(d, J=3.1Hz, 2H).
実施例 57
Ν,Ν-ビス [N-[2-[3, 5 -ジメトキシ -4-(2， 2, 2-トリフルォロエトキシ）フエニル] -5 - ピリジル] -N-メチル -3-ァミノプロピル]メチルァミン三塩酸塩：
Figure imgf000083_0001
参考例 11と同様の方法で合成した 5-ァミノ- 2- [3， 5-ジメトキシ- 4- (2， 2， 2 -ト リフルォロエトキシ）フエニル]ピリジン（融点 176.0-177.5 °C) 28.2 g(85.4 mmol)の塩化メチレン（550 mL)溶液に、 N, N-ジイソプロピルェチルァミン 18.0 mL(103 誦 ol)を加えた。 氷冷下撹拌したこの溶液に塩化ァクリロイル 7.00 mL(86.0 mmol)を約 10分間かけて滴下した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 混合物をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧 濃縮した。 残渣にクロ口ホルム—へキサン（1:2、 300 mL)を加え、 析出物を濾取 することにより、 粗 5-ァクリロイルァミノ- 2 - [3， 5-ジメトキシ -4- (2， 2, 2-トリフ ルォロエトキシ）フエニル]ピリジン 38.2 gを無色針状晶として得た（融点 207.0-209.0 °C)。
メチルァミンの 30%エタノール溶液 100 mL(970匪 ol)に、 上記操作で得た粗 5 -ァクリロイルァミノ- 2-[3, 5-ジメトキシ- 4-(2, 2, 2-トリフルォロエトキシ）フ ェニル]ピリジン 19.2 £(約50.2 mmol)を加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 反 応混合物を減圧濃縮した。 残渣にクロ口ホルム（100 mL)を加え、 混合物を再度減 圧濃縮した。 残渣のクロ口ホルム（100 mL)溶液に、 上記操作で得た粗 5-ァクリロ ィルァミノ- 2-[3， 5-ジメトキシ -4-(2， 2, 2-トリフルォロエトキシ）フエニル]ピリ ジン 16.08(約41.8腿 ol)を加え、 混合物を 60 で 12時間撹拌した。 固化した 反応混合物をクロ口ホルム（600 mL)に溶かし、 この溶液を 80でで 2時間加熱し て溶媒を留去した。 残渣を再度クロ口ホルム（600 mL)に溶解し、 この溶液を約 200 mLまで濃縮した。 60 °Cで撹拌しつっこの溶液にへキサン（100 mL)を加えた。 放冷後、 析出した結晶を濾取し、 N，N-ビス [2-[N - [2-[3,5 -ジメトキシ -4-(2，2，2- トリフルォロェトキシ）フエニル] -5-ピリジル]力ルバモイル]ェチル]メチルァミ ン 22.67 g[5-ァミノ- 2- [3, 5-ジメトキシ -4-(2, 2, 2-トリフルォロエトキシ）フエ ニル]ピリジンより収率 72%]を無色結晶性粉末 [融点 99.0 °C (分解)]として得 た。
窒素雰囲気下、 氷冷した Ν,Ν-ビス [2- [N- [2- [3, 5-ジメトキシ -4- (2， 2， 2-トリフ ルォロエトキシ）フエニル] -5-ピリジル]力ルバモイル]ェチル]メチルァミン 22.50 g(28.3 inmol)の無水テトラヒドロフラン（500 mL)溶液に、 水素化アルミ二 ゥムリチウム 4.28 g(113 mmol)を加えた。 氷浴をはずし、 反応混合物を 65 °Cで 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物にメタノール 20 mL (490 mmol)を加え、 氷 浴をはずした。 水（20 mL)、 ジェチルエーテル（2 L)、 および無水硫酸マグネシゥ ム（130 g)を加え、 混合物を室温で一夜撹拌した。 セライトを用いた濾過により 不溶物を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 ,Ν-ビス [Ν- [2- [3， 5-ジメトキシ- 4- (2， 2, 2-トリフルォロェトキ シ）フエ二ル]- 5-ピリジル ] -3-ァミノプロピル]メチルァミン 20.32 g (収率 94% )を無色油状物として得た。
N, N -ビス [N-[2-[3, 5-ジメトキシ -4- (2， 2, 2-トリフルォロエトキシ）フエニル] - 5-ピリジル] - 3-ァミノプロピル]メチルァミン 2.11 g(2.75 mmol)のァセトニト リル（10 mL)溶液に、 ホルマリン 2.1 mL(28腿 ol)および水素化シァノホウ素ナ トリウム 0.55 g(8.8 mmol)を加えた。 この混合物に約 10分かけて酢酸（0.3 mL) のァセトニトリル (1 mL)溶液を滴下し、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混 合物にホルマリン 2.1 mL(28 mmol)および水素化シァノホウ素ナトリウム 0.65 g(10 mmol)を加え、 次いで約 10分かけて酢酸（0.6 mL)のァセトニトリル（0.5 mL) 溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 反応混合物に 1.0 M水酸化ナトリウ ム（100 mL)を加え、 混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を減圧濃縮し、 残 渣のピリジン（15 mL)溶液を 45 で 1時間撹拌した後減圧濃縮した。 残渣にトル ェンを加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一により精製し、 Ν,Ν-ビス [Ν- [2 - [3, 5-ジメトキシ -4- (2， 2, 2-トリフルォロエト キシ）フエ二ル]- 5-ピリジル] -N-メチル -3-ァミノプロピル]メチルァミン 984 mg (収率 45%)を無色油状物として得た。
N，N-ビス [N-[2- [3， 5-ジメトキシ- 4-(2， 2, 2 -トリフルォロエトキシ）フエニル] - 5 -ピリジル] -N-メチル -3-ァミノプロピル]メチルァミン 3.62 g(4.55 mmol)のェ 夕ノール（50虬）溶液に、 濃塩酸 1.4 mL(17 mmol)を加え、 反応混合物を減圧濃 縮した。 残澄にエタノール（50 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した後、 残渣に酢 酸ェチル（20 mL)を加え、 混合物を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに懸濁し、 濾取することにより標題化合物 3.55 g (収率 86%)を黄色結晶性粉末 [融点 140.0 で（分解)]として得た。
Ή NMR (CD30D) (アンモニゥム塩 NHT プロトンは観測されなかった） δ:
2.17(br dddd, J=7.3, 7.3, 7.3, 7.3Hz, 4H), 2.94(s, 3H)， 3.20(s, 6H),
3.23-3.32 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H)， 3.65(dt, J=14.3, 7.3Hz, 2H)， 3.70(dt,
J=14.3， 7.3Hz, 2H), 3.97(s, 12H), 4 45 (q, 31^=8.8Hz, 4H), 7.15(s, 4H),
8.00(br dd, J=3.0, 9.5Hz, 2H), 8.12(br d， J=3.0Hz, 2H), 8.14(br d,
J=9.5Hz, 2H).
実施例 58
^ ビス[ [2-(3,5-ジメトキシ -4-メチルチオフエ二ル）- 5-ピリジル] -N-メチ ル- 3-ァミノプロピル]メチルァミン三塩酸塩：
Figure imgf000085_0001
実施例 57と同様の操作により合成した。 参考例 11と同様の方法で合成した 5 -アミノ- 2 -（3, 5-ジメトキシ -4 -メチルチオフエニル）ピリジン 182.0 mg(0.660 mmol)から、 N, N-ビス [2- [N- [2 -（3, 5-ジメトキシ- 4-メチルチオフエニル) -5-ピリ ジル]力ルバモイル]ェチル]メチルァミン 136.0 mg[5-ァミノ- 2- (3,5-ジメトキ シ -4-メチルチオフエニル）ピリジンより収率 61%]を無色粘稠性油状物として得 た。 ビス[2-[ [2-(3，5-ジメトキシ- 4-メチルチオフエニル) -5-ピリジル]力 ルバモイル]ェチル]メチルァミン 671.0 mg (0.970關 ol)から、 ビス[ [2- (3, 5-ジメトキシ- 4-メチルチオフエニル) -5-ピリジル] -3-ァミノプロピル]メチ ルァミン 508.0 mg (収率 79%)を無色油状物として得た。 N, N-ビス [N_[2-(3, 5 - ジメトキシ -4-メチルチオフエニル) -5-ピリジル] -3-ァミノプロピル]メチルアミ ン 67.0 mg(0.100 mmol)から、 N， N-ビス [N- [2-(3, 5-ジメトキシ- 4-メチルチオフ ェニル )-5-ピリジル] -N-メチル -3-ァミノプロピル]メチルァミン 44.0 mg (収率 64%)を無色油状物として得た。 Ν,Ν-ビス [N-[2-(3,5-ジメトキシ- 4-メチルチオ フエニル） -5-ピリジル] -N-メチル -3-アミノプロピル]メチルアミン 67.0 mg(0.100 画 ol)から、 標題化合物 42.0 mg (収率 52%)を黄色無定形粉末として 得た。
Ή NMR (CDC13) (標題化合物の遊離塩基のデータ） <5:
1.74-1.85 (m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.35- 2.44 (m, 4H), 2.39(s, 6H), 3.01(s, 6H), 3.45(t, J=7.3Hz, 4H), 3.98(s, 12H), 7.04(dd, J=2.9, 8.8Hz， 2H), 7.15(s, 4H)， 7.59(d, J=8.8Hz, 2H), 8.22(d, J=2.9Hz, 2H) .
試験例 1 (IgE抗体産生抑制作用の評価）
マウス （Balb/C， 雄性、 8週令） から脾臓を摘出し、 10% FBS/RPMI 1640中で 細切後、 70mesh スクリーンを用いて単個細胞とし、 更に Gey' s 溶液により溶血 させ、 RPMI 1640培地 25mM HEPESZO.3% BSAを用いて脾臓細胞浮遊液（ 1 X 107 ZmL)を調製した。 ラット抗マウス Thy-1，2 モノクローナル抗体 (Cedar lane社製 )と、 4°Cにて 1時間反応後、 遠心し、 沈渣細胞を再度浮遊させた （lX107Zml、 RPMI/HEPES/BS 次に、 低細胞毒性ゥサギ補体 (Cedar lane社製）と、 37 にて 1時間反応させた後、 Lympholyte M(Cedarlane社製）を用いた比重遠心法により 死細胞を除去し、 生細胞として B細胞分画を得た。 96穴プレートを用い、 B細胞（2X105 0.2mL/well)を LPS(E. coli 026:B6、 DIFC0社製）と共に 1日培養した後、 マウス IL- 4(Genzyme社製）を添加し、 さらに 6日間培養した。
薬物は培養初日に添加し、 培養後、 培養上清中の IgE量を ELISA法にて測定する ことにより、 薬物の IgE抗体産生抑制作用を算定した。 阻害活性（IC5。値）を表 1 に示す。
また、 各化合物について、 水に対する溶解度 （％) を求めた。 結果を表 1に示 す。
表 1
Figure imgf000088_0001
* ： 1 M 塩酸に対する溶解度 産業上の利用可能性
本発明のビス （2—ァリール一 5—ピリジル） 誘導体 （1 ) は、 優れた IgE抗 体産生抑制作用を有し、 アレルギー性免疫疾患の予防 ·治療剤などの医薬として 有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000089_0001
〔式中、 Aは置換基を有しても良い芳香族炭化水素基を示し、 Xは次式 （2) - (4)
-(CH2)m
-N N― (2)
R1
Figure imgf000089_0002
— N— (CH2)p— Z— (CH2)— N— (4)
R
(式 （2) 中、 R1は水素原子又はジ (低級アルキル）ァミノ低級アルキル基を示 し、 mは 1又は 2の数を示す。 式 （3) 中、 Y1及び Y2は窒素原子又は CH基を 示し、 nは 0〜6の数を示す。 式 （4) 中、 R2及び R3は水素原子又は低級アル キル基を示し、 Zは単結合、 置換基を有するメチレン基、 置換基を有するイミ ノ基、 酸素原子又はシクロアルキレン基を示し、 p及び Qは 0〜6の数を示す )
から選ばれる基を示す〕
で表わされるビス （2—ァリ一ルー 5—ピリジル） 誘導体又はその塩。
2. 一般式 （1) 中、 Aが置換基を有しても良いフエニル基である請求項 1 記載のビス （2—ァリール一 5—ピリジル） 誘導体又はその塩。
3. 一般式 （1) 中、 Xが式 （4) で表わされるものである請求項 1記載の ビス （2—ァリール—5—ピリジル） 誘導体又はその塩。
4 . 芳香族炭化水素基に置換し得る基が、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基あり、 低級アルコキシ低級アルコキシ基、 ヒド ロキシ低級アルコキシ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低 級アルキル基及び 又は低級アルコキシ基が置換していても良い力ルバモイル 基、 低級アルカノィル基、 ホルミル基、 低級アルカノィルォキシ基、 ハロゲン 原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 モノ又はジ —低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ピロリジニル基 並びにアルキレンジォキシ基から選ばれる 1〜 3個の基である請求項 1記載の ビス （2—ァリール一 5—ピリジル） 誘導体。
5 . 請求項 1〜4のいずれか 1項記載のビス （2 —ァリール— 5—ピリジル ) 誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
6 . アレルギー性免疫疾患の予防 ·治療剤である請求項 5記載の医薬。
7 . 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 炎症性大腸炎、 接触性皮 膚疾患又はアレルギー性眼疾患の予防 ·治療剤である請求項 5記載の医薬。
8 . 請求項 1〜4のいずれか 1項記載のビス （2 —ァリール— 5 —ピリジル ) 誘導体又はその塩の医薬製造のための使用。
9 . 医薬が、 アレルギー性免疫疾患の予防 ·治療剤である請求項 8記載の使 用。
10. 医薬が、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 炎症性大腸炎、 接触性皮膚疾患又はアレルギー性眼疾患の予防 ·治療剤である請求項 8記載の 使用。
11. 請求項 1〜4のいずれか 1項記載のビス （2—ァリール一 5—ピリジル ) 誘導体又はその塩を有効成分とする IgE抗体産生抑制剤。
12. 請求項 1〜4のいずれか 1項記載のビス （2 _ァリ一ルー 5—ピリジル ) 誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
13. 請求項 1〜4のいずれか 1項記載のビス （2—ァリール— 5 —ピリジル ) 誘導体又はその塩を投与することを特徴とするアレルギー性免疫疾患の処置 方法。
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