KR101974254B1 - Fgfr 저해제의 간헐 투여용 항종양제 - Google Patents

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Abstract

본 발명이 해결해야 할 과제는, 강력하면서도 고선택적인 신규한 FGFR 저해제를 제공하는 것 및 당해 FGFR 저해제의 항종양 효과를 유지하면서 혈중 인 농도의 상승 등의 부작용이 경감된 항종양제를 제공하는 것이다. 본 발명은, 일반식 (I)로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄로 투여되도록 사용되는, 당해 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 제공한다.

Description

FGFR 저해제의 간헐 투여용 항종양제{ANTITUMOR DRUG FOR INTERMITTENT ADMINISTRATION OF FGFR INHIBITOR}
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은, 2013년 7월 18일에 출원된, 일본 특허 출원 제2013-149963호 명세서(그 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용됨)에 기초하는 우선권을 주장한다.
본 발명은 FGFR 저해제를 유효 성분으로 하여, 간헐 투여되는 것을 특징으로 하는 항종양제에 관한 것이다.
다양한 암에 있어서 섬유아세포 성장 인자(Fibroblast growth factor(FGF))/섬유아세포 성장 인자 수용체(Fibroblast growth factor receptor(FGFR)) 시그널의 이상(과잉 발현, 유전자 증폭, 변이, 전좌)이 확인되고 있으며, 지금까지 암의 증식·진전이나 예후에 기여하고 있는 경우가 많이 보고되고 있다(예를 들어, 비특허문헌 1, 2 또는 3 등). 따라서 이 시그널 경로의 저해는, 암의 증식 억제로 이어져, 암 환자에 있어서 효과적이면서도 새로운 치료법의 제공에 공헌하게 된다고 생각되어지고 있다. 한편, 신장에서는 Klotho/FGFR1과 그의 리간드인 FGF23이 혈중 인 농도의 조절에 중요한 역할을 하는 것이 보고되고 있으며(비특허문헌 4), Klotho/FGFR1-FGF23의 기능 저해에 의해 신장에서의 인의 재흡수가 증가되어, 혈중 인 농도의 상승과 그것에 수반하는 석회화가 야기되는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 5 또는 6).
J.Clin. Oncol. 24, 3664-3671(2006) Mol.Cancer Res. 3, 655-667(2005) Cancer Res. 70, 2085-2094(2010) Bone. 40, 1190-1195(2007) J Clin Invest. 113, 561-568(2004) Nephrol Dial Transplant.20, 2032-2035(2005)
본 발명이 해결해야 할 과제는, 강력하면서도 고선택적인 신규한 FGFR 저해제를 제공하는 것 및 당해 FGFR 저해제의 항종양 효과를 유지하면서 체중 감소나 혈중 인 농도의 상승 등의 부작용이 경감된 항종양제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 특정한 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염의 투여 스케줄로서, 투여 간격을 1일 이상 두는, 간헐 투여를 채용한 경우에, 혈중 인 농도의 상승이 유의미하게 억제되는 것을 발견했다. 본 발명은, 이러한 신규한 지견에 기초하는 것이다.
따라서, 본 발명은, 이하의 항을 제공한다:
항 1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄로 투여되도록 사용되는, 당해 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염을 포함하는 항종양제:
Figure 112016014534503-pct00001
(식 중, R1은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6 알킬기를 나타내고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는 일반식 (A)
Figure 112016014534503-pct00002
로 표시되는 기(여기서,
Figure 112016014534503-pct00003
로 표시되는 2가의 부분은 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기를 나타냄), 일반식 (B)
Figure 112016014534503-pct00004
로 표시되는 기(여기서,
Figure 112016014534503-pct00005
로 표시되는 2가의 부분은 C3-C10 시클로알킬렌기를 나타냄), 또는 일반식 (C)
Figure 112016014534503-pct00006
로 표시되는 기(여기서,
Figure 112016014534503-pct00007
로 표시되는 2가의 부분은 C6-C12 아릴렌기를 나타냄)이고;
R2는 수소 원자, C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), 히드록시 C1-C6 알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기 또는 R3을 가질 수도 있는 C2-C9 헤테로아릴기이고;
R3은 C1-C6 알킬기 또는 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기이고;
Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이고;
R4, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, R8을 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기 또는 일반식 (D)
Figure 112016014534503-pct00008
로 표시되는 기(여기서,
Figure 112016014534503-pct00009
로 표시되는 1가의 부분은 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬기를 나타냄)이고,
R7은 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 히드록시 C1-C6 알킬기이고;
R8은 -ORx 또는 -N(Rx)(Ry)이고;
R9는 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자 또는 -ORx이고;
Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기이고;
l은 0 내지 3의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수임).
항 2. 상기 일반식 (I)[식 중, R1, X1, X2, Y 및 Z는 전술한 대로임]로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염을 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄로 투여하는 것을 특징으로 하는 암 환자의 치료 방법.
항 3. 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄로 투여되는 것을 특징으로 하는 암 환자의 치료를 위한 상기 일반식 (I)[식 중, R1, X1, X2, Y 및 Z는 전술한 대로임]로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염.
항 4. 상기 일반식 (I)[식 중, R1, X1, X2, Y 및 Z는 전술한 대로임]로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄로 투여되도록 사용되는 항종양제를 제조하기 위한 당해 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염의 용도.
항 5. 일반식 (I) 중 (1) X2가 N인 경우, X1은 N 또는 CH이고, (2) X2가 CH인 경우, X1은 CH인 항 1에 기재된 항종양제, 항 2에 기재된 방법, 항 3에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 항 4에 기재된 용도.
항 6. 일반식 (I) 중 l이 0 또는 1인 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 7. 일반식 (I) 중 (1) Y가 일반식 (A)로 표시되는 기인 경우,
Figure 112016014534503-pct00010
로 표시되는 기가 아제티디닐렌기, 피롤리디닐렌기, 피페리디닐렌기, 피페라디닐렌기, 모르폴리닐렌기이고, (2) Y가 일반식 (B)로 표시되는 기인 경우,
Figure 112016014534503-pct00011
로 표시되는 기가 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기이고, (3) Y가 일반식 (C)로 표시되는 기인 경우,
Figure 112016014534503-pct00012
로 표시되는 기가 페닐렌기인 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 8. 일반식 (I) 중 (1) Y가 일반식 (A)로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이고, (2) Y가 일반식 (B) 또는 일반식 (C)로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6)인 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 9. 일반식 (I) 중 R1이 메틸기 또는 에틸기인 항 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 10. 일반식 (I) 중 R2가 C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, 히드록시 C1-C4 알킬기 또는 R3을 가질 수도 있는 C2-C9 헤테로아릴기인 항 1 내지 9 중 어느 하나에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 11. 상기 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물이, 이하의 화합물군으로부터 선택되는 것인 항 1 내지 10 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
(1) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(2) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-인-1-온
(3) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디에톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(4) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(5) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-히드록시부트-2-인-1-온
(6) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온
(7) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(시클로프로필아미노)부트-2-엔-1-온
(8) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온
(9) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온
(10) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(시클로부틸아미노)부트-2-엔-1-온
(11) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온
(12) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(tert-부틸아미노)부트-2-엔-1-온
(13) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온
(14) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(15) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(16) (R)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(17) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(18) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(19) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온
(20) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(21) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(22) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(23) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온
(24) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-히드록시-4-메틸펜트-2-인-1-온
(25) 1-((S)-3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(26) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(27) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(28) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온
(29) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(30) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(31) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온
(32) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온
(33) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온
(34) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온
(35) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(36) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(37) (R)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
(38) (2S,4S)-메틸 1-아크릴로일-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트
(39) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(40) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
항 12. 상기 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물이 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온인 항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 13. 상기 투여 스케줄이, 1주일이 1사이클인 투여 스케줄이며, 상기 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1사이클당 1 내지 3일 간격으로 2회 이상 투여되고, 당해 사이클이 1회 또는 2회 이상 반복하여 실시되는, 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 14. 상기 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 상기 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1사이클당 1 내지 3일 간격으로 4 내지 7회 투여되고, 당해 사이클이 1회 또는 2회 이상 반복하여 실시되는, 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 15. 상기 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 제1일째, 제4일째, 제8일째 및 제11일째에 투여되는, 항 1 내지 14 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
항 16. 상기 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 제1일째, 제3일째, 제5일째, 제7일째, 제9일째, 제11일째 및 제13일째에 투여되는, 항 1 내지 14 중 어느 한 항에 기재된 항종양제, 방법, 화합물 혹은 그의 염 또는 용도.
본 발명의 유효 성분인 상기 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염은, 우수한 FGFR 저해 활성을 갖고, 또한 암 세포주에 대한 증식 억제 효과를 나타내기 때문에, 암의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 그리고, 본 발명은, FGFR를 저해하는 화합물 (I)을 사용하여, FGFR 저해 시에 관찰되는 혈중 인 농도의 지속적인 상승과 체중 억제로 나타나는 전신성의 독성을 경감시키면서, 항종양 효과를 발휘시키기 위한 유효한 투여 방법을 제공하는 것이다. 효과를 유지하고, 독성 발현을 경감시키는 것은, 치료 효과를 높이는 것으로 이어져, 암 환자에 있어서의 유익성에 공헌한다.
본 발명에서는, 연일 투여를 행하는 것에 비하여, 적당한 간격을 설정하여 투여를 행하는 것(간헐 투여)이, 보다 한층 FGFR 저해제의 효과와 독성의 밸런스를 높여, 치료 방법의 개선으로 이어지는 것을 나타내고 있다.
도 1은 시험예 6에 있어서의 혈중 인 농도의 측정 결과를 나타낸다.
도 2는 시험예 6에 있어서의 day 1의 혈중 인 농도를 1로 했을 때의 상대적 인 농도를 나타낸다.
도 3은 시험예 6에 있어서의 day 1에 대한 평균 체중 변화율[BWC(％)]을 나타낸다.
도 4는 시험예 7에 있어서의 day 0에 대한 상대 종양 체적을 나타낸다.
도 5는 시험예 8에 있어서의 day 0에 대한 상대 종양 체적을 나타낸다.
도 6은 시험예 8에 있어서의 day 0에 대한 BWC(％)를 나타낸다.
본 발명은, 상기 일반식 (I)로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄로 투여되도록 사용되는, 당해 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 제공한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 본 발명에 관한 항종양제의 유효 성분인 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을, 간단히 화합물 (I)로 표시하는 경우도 있다.
본 발명은, 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄을 채용함으로써, 항종양 효과를 유지하면서, 체중 감소나 혈중 인 농도의 상승 등의 부작용을 저감시킬 수 있다는 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명에 있어서, 투여 스케줄은, 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 둔다는 조건을 만족하는 한, 특별히 한정되지 않는다.
예를 들어, 1주일이 1사이클인 투여 스케줄이며, 화합물 (I) 또는 그의 염이 1사이클당 1 내지 3일 간격으로 2회 이상 투여되고, 당해 사이클이 1회 또는 2회 이상 반복하여 실시되는, 투여 스케줄;
14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 상기 화합물 (I) 또는 그의 염이, 1사이클당 1 내지 3일 간격으로 4 내지 7회 투여되고, 당해 사이클이 1회 또는 2회 이상 반복하여 실시되는, 투여 스케줄;
14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 화합물 (I) 또는 그의 염이 제1일째, 제4일째, 제8일째 및 제11일째에 투여되는, 투여 스케줄;
14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 화합물 (I) 또는 그의 염이 제1일째, 제3일째, 제5일째, 제7일째, 제9일째, 제11일째 및 제13일째에 투여되는, 투여 스케줄;
14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 화합물 (I) 또는 그의 염이 제1일째, 제3일째, 제5일째, 제8일째, 제10일째 및 제12일째에 투여되는, 투여 스케줄 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「1주일에 2회 이상」의 투여란, 투여 스케줄에 있어서의 전체 투여 횟수를 전체 기간으로 나눈 경우의 1주일당 평균 투여 횟수가 2회 이상이라는 것이 아니라, 각 주의 투여 횟수가 모두 2회 이상이 되는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 4주일의 투여 스케줄에 있어서, 제1주째에 3회 투여하고, 제2주째에 4회 투여하고, 제3주째에 1회 투여하고, 제4주째에 1회 투여한 경우, 4주일에 9회 투여하는 것이기 때문에, 1주일당 평균 투여 횟수는 2회를 초과하게 되지만, 제3주째, 제4주째의 투여 횟수가 각각 2회를 하회하고 있기 때문에, 본 발명에 있어서는 「1주일에 2회 이상 투여」의 조건을 만족하지 않는다(단, 후술하는 휴약 기간을 설정한 경우를 제외함).
또한, 투여 스케줄의 최종주가 7일에 미치지 못한 경우, 「1주일에 2회 이상」의 투여란, 제1주째부터 최종주의 전주까지의 각 주의 투여 횟수가 모두 2회 이상이 되고, 또한 최종주의 투여 횟수를 1주일당 투여 횟수로 환산한 경우에 2회 이상이 되는 것(예를 들어, 2일간에 1회 이상, 3일간에 1회 이상, 4일간에 2회 이상, 5일간에 2회 이상, 6일간에 2회 이상)을 의미한다. 최종주의 일수가 1일인 경우에는, 당해 최종일에 투여가 있는 경우든, 없는 경우든, 제1주째부터 최종주의 전주까지의 각 주의 투여 횟수가 모두 2회 이상으로 되어 있으면, 본 발명에 있어서의 「1주일에 2회 이상」을 만족한다. 또한, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄의 실시 형태에 있어서도, 최종 사이클은 14일간에 미치지 않을 수도 있다. 그 경우도, 상기와 마찬가지로, 최종 사이클의 투여 횟수를 14일간당 횟수로 환산한 경우에, 조건을 만족하면 된다.
또한, 본 발명에 있어서의 투여 스케줄에 있어서는, 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 스케줄로 일정 기간(예를 들어, 1주일 이상, 10일간 이상, 14일간 이상 등) 투약을 계속하고 있으면, 그 후 투약을 중지할 수도 있고, 또한 일정 기간 소정의 휴약 기간을 설정하고, 다시 투약을 재개할 수도 있다. 마찬가지로, 본 발명에 있어서의 투여 스케줄에는, 복수의 휴약 기간을 설정하는 스케줄도 포함된다. 당해 휴약 기간을 끼고 있는 실시 형태에 있어서는, 휴약 기간 전의 투여 기간 및 휴약 기간 후의 투약 기간의 각 투여 기간에 있어서 「1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 둔다」라는 조건을 만족하면 된다. 또한, 휴약 기간을 2회 이상 설정하는 경우, 휴약 기간 전의 투여 기간, 휴약 기간과 휴약 기간 사이의 투여 기간 및 휴약 기간 후의 투여 기간 각각에 있어서, 각 투여 기간에 있어서 「1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 둔다」라는 조건을 만족하면 된다. 휴약 기간은, 특별히 한정되지 않고 환자의 상태 등에 따라 적절히 설정할 수 있다. 휴약 기간으로서는, 예를 들어 1일 내지 35일, 바람직하게는 1일 내지 14일, 보다 바람직하게는 1일 내지 7일의 범위에서 적절히 설정할 수 있다.
본 발명의 항종양제의 유효 성분으로서 특히 바람직한 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 스페이서 부위를 개재하여 α, β 불포화 아미드를 치환한 축합 헤테로아릴기를 갖는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물이다.
본원 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기(C1-C4 알킬기)이며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「C3-C10 시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 시클로알킬기(C3-C6 시클로알킬기)이며, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 데칼릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
본원 명세서에 있어서, 일반식 (A)
Figure 112016014534503-pct00013
(식 중, R2 및 l은 상기와 동의임)
로 표시되는 기의 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00014
이란, 질소 원자를 적어도 1개 환 내에 포함하고, 추가로 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 내지 2개 환 내에 포함하는, 탄소수 3 내지 10의 2가의 헤테로시클로알킬렌기(질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기)를 나타내고, 바람직하게는 질소 원자를 1 내지 3개 환 내에 포함하고, 추가로 산소 원자를 0 내지 1개 환 내에 포함하는 탄소수 3 내지 5의 헤테로시클로알킬렌기(질소 함유 C3-C5 헤테로시클로알킬렌기)이며, 구체적으로는 아제티디닐렌기, 피롤리디닐렌기, 피페리디닐렌기, 피페라디닐렌기, 모르폴리닐렌기, 옥타히드로퀴놀리닐렌기, 옥타히드로인돌릴렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아제티디닐렌기, 피롤리디닐렌기, 피페리디닐렌기, 피페라디닐렌기, 모르폴리닐렌기이다.
일반식 (A)
Figure 112016014534503-pct00015
로 표시되는 기는,
Figure 112016014534503-pct00016
로 표시되는 2가의 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기 위의 질소 원자의 하나가 결합손을 갖고, 다른 한쪽의 결합손이 치환기(-(CH2)l-)에 결합하고, 그 환 위에는 치환기 R2를 갖는 것을 의미한다.
본원 명세서에 있어서 일반식 (B)
Figure 112016014534503-pct00017
(식 중, R2 및 l은 상기와 동의임)
로 표시되는 기의 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00018
이란, 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 2가의 시클로알킬렌기(C3-C10 시클로알킬렌기)를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 2가의 시클로알킬렌기(C3-C6 시클로알킬렌기)이며, 구체적으로는 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 시클로헵틸렌기, 데칼릴렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필렌기, (1,2- 또는 1,3-)시클로부틸렌기이다.
일반식 (B)
Figure 112016014534503-pct00019
는
Figure 112016014534503-pct00020
로 표시되는 2가의 C3-C10 시클로알킬렌기의 하나의 결합손이 인접하는 아미노기(NH)에 결합하고, 다른 한쪽의 결합손이 치환기(-(CH2)l-)에 결합하고, 그 환 위에는 치환기 R2를 갖는 것을 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 일반식 (C)
Figure 112016014534503-pct00021
(식 중, R2 및 l은 상기와 동의임)
로 표시되는 기의 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00022
이란, 탄소수 6 내지 12의 2가의 아릴렌기(C6-C12 아릴렌기)를 나타내고, 구체적으로는 페닐렌기, 나프틸렌기, 비페닐렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐렌기이다.
일반식 (C)
Figure 112016014534503-pct00023
는,
Figure 112016014534503-pct00024
로 표시되는 2가의 C6-C12 아릴렌기의 하나의 결합손이 인접하는 아미노기(NH)와 결합하고, 다른 한쪽의 결합손이 치환기(-(CH2)l-)에 결합하고, 그 환 위에는 치환기 R2를 갖는 것을 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 일반식 (D)
Figure 112016014534503-pct00025
(식 중, R9, m 및 n은 상기와 동의임)
로 표시되는 기의 1가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00026
이란, 질소 원자를 적어도 1개 환 내에 포함하고, 추가로 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 내지 2개 환 내에 포함하는 탄소수 3 내지 10의 헤테로시클로알킬기(질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬기)를 나타내고, 바람직하게는 질소 원자를 1 내지 3개 환 내에 포함하고, 추가로 산소 원자를 0 내지 1개 환 내에 포함하는 탄소수 3 내지 5의 헤테로시클로알킬기(질소 함유 C3-C5 헤테로시클로알킬기)이며, 구체적으로는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 옥타히드로퀴놀리닐기, 옥타히드로인돌릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기이다.
일반식 (D)
Figure 112016014534503-pct00027
는,
Figure 112016014534503-pct00028
로 표시되는 상기 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬기 위의 질소 원자의 하나가 치환기(-(CH2)m-)에 결합하고, 그 환 위에는 치환기(-(R9)n)를 갖는 것을 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 「C2-C9 헤테로아릴기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 단환식 또는 2환식의 탄소수 2 내지 9의 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 단환식의 탄소수 2 내지 5의 헤테로아릴기(단환식 C2-C5 헤테로아릴기)이며, 구체적으로는 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 이소벤조푸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,3,4-옥사디아졸릴기이다.
본원 명세서에 있어서 「C2-C6 알키닐기」란, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐기를 나타내고, 구체적으로는 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-헥시닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐기이다.
본원 명세서에 있어서 「히드록시 C1-C6 알킬기」란, 히드록시기를 1개 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시펜틸기, 히드록시헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 2개 갖는 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 2개 갖는 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기(디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬기)이며, 구체적으로는 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기, 디메틸아미노부틸기, 디메틸아미노펜틸이기, 디메틸아미노헥실기, 디에틸아미노메틸기, 디에틸아미노에틸기, 디에틸아미노프로필기, 디에틸아미노부틸기, 디에틸아미노펜틸기, 디에틸아미노헥실기, 디프로필아미노메틸기, 디부틸아미노메틸기, 디펜틸아미노메틸기, 디헥실아미노메틸기, 에틸(메틸)아미노메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노메틸기, 디에틸아미노에틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알콕시기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알콕시기를 갖는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기(C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기)이며, 구체적으로는 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 메톡시펜틸기, 메톡시헥실기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기, 에톡시부틸기, 에톡시펜틸기, 에톡시헥실기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 펜틸옥시메틸기, 헥실옥시메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-메톡시에틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「할로겐 원자」로서는, 구체적으로는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자이다.
일반식 (I) 중 X1 및 X2에 있어서 바람직한 조합으로서는, (1) X2가 N인 경우, X1은 N 또는 CH이며, (2) X2가 CH인 경우, X1은 CH이다.
일반식 (I) 중 l로서는, 바람직하게는 0 또는 1이다.
일반식 (I) 중 Y로서는, 일반식 (A)
Figure 112016014534503-pct00029
(식 중, R2 및 l은 상기와 동의임)
로 표시되는 기 또는 일반식 (C)
Figure 112016014534503-pct00030
(식 중, R2 및 l은 상기와 동의임)
로 표시되는 기가 바람직하고, 일반식 (A)로 표시되는 기의 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00031
이 피롤리디닐렌기, 아제티디닐렌기, 피페리디닐렌기나, 일반식 (C)로 표시되는 기의 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00032
이 페닐렌기인 것이 보다 바람직하다.
일반식 (I) 중 Y 및 Z에 있어서 바람직한 조합으로서는, Y가 일반식 (A)
Figure 112016014534503-pct00033
(식 중, R2 및 l은 상기와 동의임)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이며, Y가 일반식 (B) 또는 일반식 (C)로 표시되는 기
Figure 112016014534503-pct00034
(식 중, R2, l은 상기와 동의임)
인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6)이다.
일반식 (I) 중 R1로서는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
일반식 (I) 중 R2로서는, 바람직하게는 수소 원자, C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, 히드록시 C1-C4 알킬기, 또는 R3을 가질 수도 있는 C2-C9 헤테로아릴기이며, 보다 바람직하게는 에티닐기, 메톡시카르보닐기, 히드록시메틸기, 또는 R3을 가질 수도 있는 1,3,4-옥사디아졸릴기이다.
일반식 (I) 중 R3으로서는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기 또는 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 디메틸아미노메틸기이다.
일반식 (I) 중 R4로서는, 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I) 중 R5 및 R6으로서는, 바람직하게는 수소 원자, R8을 1개 가질 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 일반식 (D)
Figure 112016014534503-pct00035
(식 중, R9, m 및 n은 상기와 동의임)
로 표시되는 기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, R8을 갖는 메틸기 또는 일반식 (D)
Figure 112016014534503-pct00036
(식 중, R9, m 및 n은 상기와 동의임)
로 표시되는 기이다.
일반식 (I) 중 m으로서는, 바람직하게는 1이다.
일반식 (I) 중 R9로서는, C1-C4 알킬기, 불소 원자 또는 수산기가 바람직하고, 메틸기, 불소 원자 또는 수산기가 보다 바람직하다.
일반식 (I) 중 n으로서는, 바람직하게는 0 또는 1이다.
일반식 (I) 중 R7로서는, 바람직하게는 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 히드록시 C1-C4 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 히드록시메틸기, 메틸기 또는 2-히드록시-2-메틸-에틸기이다.
일반식 (I) 중 R8로서는, 바람직하게는 수산기 또는 -N(Rx)(Ry)이다. 여기서, Rx 및 Ry는, 바람직하게는 수소 원자, C1-C4 알킬기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 2-메톡시에틸기이다.
화합물 (I)에 있어서, 일반식 (I) 중 R1이 C1-C4 알킬기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고; Y는 일반식 (A) 또는 일반식 (C)
Figure 112016014534503-pct00037
로 표시되는 기이고; R2는 수소 원자, C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, 히드록시 C1-C4 알킬기, 또는 R3을 가질 수도 있는 C2-C9 헤테로아릴기이고; R3은 C1-C4 알킬기 또는 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬기이고; Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이고; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, R8을 가질 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 일반식 (D)
Figure 112016014534503-pct00038
로 표시되는 기이고; R7은 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 히드록시 C1-C4 알킬기이고; R8은 수산기 또는 -N(Rx)(Ry)이고; R9는 C1-C4 알킬기, 불소 원자 또는 수산기이고; Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C4 알킬기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기이고; l이 0 또는 1이고, m이 1이며, n이 0 또는 1인 화합물이 바람직하다.
화합물 (I)에 있어서, 일반식 (I) 중 R1이 C1-C4 알킬기이고; X1 및 X2에 있어서, (1) X2가 N인 경우, X1은 N 또는 CH이며, (2) X2가 CH인 경우, X1은 CH이고; Y에 있어서, 일반식 (A)
Figure 112016014534503-pct00039
로 표시되는 기의 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00040
이 피롤리디닐렌기, 아제티디닐렌기, 피페리디닐렌기이며, 또는 일반식 (C)
Figure 112016014534503-pct00041
로 표시되는 기의 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00042
이 페닐렌기이고;
(a) Y가 일반식 (A)
Figure 112016014534503-pct00043
(식 중, R2는 수소 원자, 에티닐기, 메톡시카르보닐기, 히드록시메틸기, 또는 R3을 가질 수도 있는 1,3,4-옥사디아졸릴기이고; R3은 C1-C4 알킬기이고; l은 0 또는 1임)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이며, (b) Y가 일반식 (C)
Figure 112016014534503-pct00044
(식 중, R2는 수소 원자이고; l은 0 또는 1임)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6)이고; R4는 수소 원자 또는 불소 원자이고; R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, R8을 갖는 C1-C4 알킬기 또는 일반식 (D)
Figure 112016014534503-pct00045
로 표시되는 기이고; R7은 수소 원자, 히드록시메틸기, 메틸기 또는 2-히드록시-2-메틸-에틸기이고; R8은 -N(Rx)(Ry)이고; R9는 C1-C4 알킬기, 불소 원자 또는 수산기이고; Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C4 알킬기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기이며, m이 1이고, n이 0 또는 1인 화합물이 보다 바람직하다.
화합물 (I)에 있어서, 일반식 (I) 중 R1이 메틸기 또는 에틸기이고; X1 및 X2에 있어서, (1) X2가 N인 경우, X1은 N 또는 CH이며, (2) X2가 CH인 경우, X1은 CH이고; Y에 있어서, 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00046
이 피롤리디닐렌기, 아제티디닐렌기, 피페리디닐렌기 또는 2가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00047
이 페닐렌기이고;
(a) Y가 일반식 (A)
Figure 112016014534503-pct00048
(식 중, R2는 수소 원자, 에티닐기, 메톡시카르보닐기, 히드록시메틸기, 또는 메틸기를 가질 수도 있는 1,3,4-옥사디아졸릴기이고; l은 0 또는 1임)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이며, (b) Y가 일반식 (C)
Figure 112016014534503-pct00049
(식 중, R2는 수소 원자이고; l은 1임)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6)이고; R4는 수소 원자이고; R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, R8을 갖는 메틸기 또는 일반식 (D)
Figure 112016014534503-pct00050
로 표시되는 기의 1가의 부분(moiety)
Figure 112016014534503-pct00051
이 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제티디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기이고; R7은 수소 원자, 히드록시메틸기, 메틸기 또는 2-히드록시-2-메틸-에틸기이고; R8은 -N(Rx)(Ry)이고; R9는 메틸기, 불소 원자 또는 수산기이고; Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 2-메톡시에틸기이고; m이 1이며, n이 0 또는 1인 화합물이 더욱 바람직하다.
구체적인 적합한 화합물 (I)은 이하의 것을 예시할 수 있다.
(1) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 2)
(2) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-인-1-온(실시예 화합물 5)
(3) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디에톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 8)
(4) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 9)
(5) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-히드록시부트-2-인-1-온(실시예 화합물 10)
(6) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 12)
(7) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(시클로프로필아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 13)
(8) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 14)
(9) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 15)
(10) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(시클로부틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 16)
(11) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 17)
(12) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(tert-부틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 18)
(13) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 19)
(14) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 20)
(15) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 22)
(16) (R)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 23)
(17) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 28)
(18) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 32)
(19) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 38)
(20) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 39)
(21) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 40)
(22) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 42)
(23) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(실시예 화합물 46)
(24) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-히드록시-4-메틸펜트-2-인-1-온(실시예 화합물 47)
(25) 1-((S)-3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 49)
(26) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 50)
(27) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 51)
(28) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 52)
(29) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 53)
(30) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 55)
(31) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 56)
(32) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 57)
(33) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 59)
(34) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 60)
(35) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 61)
(36) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 62)
(37) (R)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 63)
(38) (2S,4S)-메틸 1-아크릴로일-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트(실시예 화합물 66)
(39) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 68)
(40) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 73)
이어서, 본 발명에 관한 항종양제의 유효 성분인 화합물 (I)의 제조법에 대하여 설명한다. 화합물 (I)은, 예를 들어 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 화합물 (I)의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.
제조법 1
Figure 112016014534503-pct00052
[식 중, P1은 Y에 포함되는 아미노기의 보호기를 나타내고; R1, X1, X2, Y, Z는, 상기와 동의임]
(공정 1) 본 공정은, 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 아미노기 보호를 탈보호하여 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 탈보호의 방법으로서는, 통상 공지의 방법, 예를 들어 문헌[프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신서시스(Protective Groups in Organic Synthesis), T.W.그린(T.W.Greene), John Wiley&Sons(1981년)]에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다. 보호기로서는 tert-부틸옥시카르보닐이 예시된다. 보호기로서 tert-부틸옥시카르보닐기를 사용한 경우, 산성 조건 하에서의 탈보호가 바람직하고, 산으로서는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산, 토실산 등을 들 수 있다. 산의 사용량은, 화합물 (II) 1몰에 대하여, 바람직하게는 1 내지 100몰이다.
반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어 알코올류(예를 들어, 메탄올 등), 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화탄화수소류(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0 내지 120℃이며, 바람직하게는 0 내지 90℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (III)으로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 2) 본 공정은, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물과 Z-COOH로 표시되는 카르복실산 혹은 Z-C(=O)-L(L은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타냄)로 표시되는 산 할라이드의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
아미드화 시약으로서 Z-COOH로 표시되는 카르복실산을 사용하는 경우, 적당한 축합제의 존재 하에서, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 카르복실산을 0.5 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 사용하여 행하여진다. 또한, 당해 카르복실산은, 시판품 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
축합제로서는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰이며, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
아미드화 시약으로서 Z-C(=O)-L(L은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타냄)로 표시되는 산 할라이드를 사용하는 경우, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 산 할라이드를 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.1몰 사용하여 행하여진다. 또한, 당해 산 할라이드는, 시판품 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 -20 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
화합물 (I)에 있어서, 하기 일반식 (I') 또는 (I")로 표시되는 화합물에 대해서는, 예를 들어 제조법 1의 공정 1에서 얻어지는 화합물 (III)을 원료로 하고, 특정한 아민류를 사용하여, 제조법 2에 의해 제조하는 것도 가능하다.
제조법 2
Figure 112016014534503-pct00053
[식 중, L1, L2는 할로겐 원자를 나타내고; Y-H의 H는 질소 원자에 직접 결합하는 수소를 나타내고; X1, X2, Y, Rx, Ry, R1,
Figure 112016014534503-pct00054
, m, n은 상기와 동의임]
(공정 3) 본 공정은, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물과 일반식 (IV)로 표시되는 산 할라이드의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (V)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (IV)에 있어서, L1, L2로 표시되는 할로겐 원자로서는, 브롬 원자 또는 염소 원자이다. 또한, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물은, 시판품 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
일반식 (III)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.1몰 사용하여 행하여진다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (V)로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 4) 본 공정은, 일반식 (V)로 표시되는 화합물과 일반식 (VI) 또는 (VI')로 표시되는 아민류의 알킬화 반응에 의해, 일반식 (I') 또는 (I")로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (VI) 또는 (VI')로 표시되는 화합물은, 일반식 (V)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 20몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (V)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I') 또는 (I")로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
화합물 (I)의 제조에 사용되는 일반식 (II)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 제조법 3 또는 4에 의해 제조하는 것이 가능하다.
제조법 3
Figure 112016014534503-pct00055
[식 중, L3, L4는 탈리기를 나타내고;, R1, X1, X2, Y, P1은, 상기와 동의임]
(공정 5) 본 공정은, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을, 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물과 커플링(소노가시라) 반응시킴으로써, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 통상 공지의 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol.107, p.874, 2007)에 준하여 행할 수 있고, 예를 들어 전이 금속 촉매 및 염기 존재 하에서, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
일반식 (VII)에 있어서, L3으로 표시되는 탈리기로서는, 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, 당해 화합물은 시판품 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 공정에 있어서, 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물의 사용량은, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가하고, 구리 시약(예, 요오드화구리, 아세트산구리 등)을 공촉매로서 사용한다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다. 공촉매의 사용량은, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 그 중에서도, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기가 적합하다. 염기의 사용량은, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰 화합물 대하여, 통상 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IX)로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 6) 본 공정은, 일반식 (IX)와 (X) 혹은 (XI)로 표시되는 화합물을 사용하여, 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (X)로 표시되는 화합물을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 염기 존재 하에서 제조할 수 있다. 일반식 (X)에 있어서, L4는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르 등의 탈리기를 들 수 있고, 시판품 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다. 일반식 (X)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 염기의 사용량으로서는, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 10몰이다.
용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
일반식 (XI)을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 미츠노부 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 본 공정은, 통상 공지의 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol.109, p.2551, 2009)에 준하여 행할 수 있고, 예를 들어 미츠노부 시약(Mitsunobu Reagents), 포스핀 시약 존재 하에서, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다. 본 공정은, 통상 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
미츠노부 시약은, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 예시할 수 있다. 미츠노부 시약의 사용량은, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
포스핀 시약은, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 예시할 수 있다. 포스핀 시약은, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.
반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 10분 내지 10시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (II)로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 화합물 (I)의 제조에 이용할 수 있다.
제조법 4
Figure 112016014534503-pct00056
[식 중, L3, L4, R1, X1, X2, Y, P1은 상기와 동의임]
(공정 7) 본 공정은, 제6 공정과 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 8) 본 공정은, 제5 공정과 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 (I)의 제조에 사용되는 일반식 (XII)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 제조법 5에 의해 제조하는 것도 가능하다.
제조법 5
Figure 112016014534503-pct00057
[식 중, L3, L4, X1, X2, Y, P1은 상기와 동의임]
(공정 9) 본 공정은, 제6 공정의 방법에 준하여 행할 수 있다.
(공정 10) 본 공정은, 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물과, 암모니아 또는 그의 염을 반응시켜, 일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에 있어서 사용되는 암모니아 또는 그의 염의 양은, 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 등몰 내지 과잉 몰이다. 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.
반응 온도는, 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 7일간, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 공정 8에 사용할 수 있다.
화합물 (I)의 제조에 사용되는 일반식 (IX)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 제조법 6에 의해 제조하는 것도 가능하다.
제조법 6
Figure 112016014534503-pct00058
[식 중, L3, X1, X2는 상기와 동의이다. SEM은 트리메틸실릴에톡시메틸을 나타낸다.]
(공정 11) 본 공정은, 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물과, SEMCl(트리메틸실릴에톡시메틸클로라이드)을 염기 존재 하에서 반응시켜, 일반식 (XV)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다. 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물은 시판품 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 공정에 있어서 사용되는 SEMCl은, 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 등몰 내지 과잉 몰이다. 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 칼륨-tert-부티레이트 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
당해 염기의 사용량은, 통상 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 등몰 내지 과잉 몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
반응 온도는, 통상 -78 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 7일간, 바람직하게는 10분 내지 24시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XV)로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 12) 본 공정은, 제10 공정의 방법에 준하여 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XVI)로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 13) 본 공정은, 제5 공정의 방법에 준하여 행할 수 있다.
(공정 14) 본 공정은, 일반식 (XVII)로 표시되는 화합물을, 산성 조건 하에서 탈보호시킴으로써, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다. 탈보호의 방법으로서는, 통상 공지의 방법, 예를 들어 문헌[프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신서시스, T.W.그린, John Wiley&Sons(1981년)]에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다. 산으로서는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산, 토실산 등을 들 수 있다. 산의 사용량은, 일반식 (XVII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰이다.
반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어 알코올류(예를 들어, 메탄올 등) 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화탄화수소류(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IX)로 표시되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 공정 6에 이용할 수 있다.
상기 제조법 1 내지 6에 있어서, 아미노기, 이미노기, 수산기, 카르복실기 및 아미드기 및 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기 등은, 각 제조법에 있어서의 적절한 공정에서, 보호된 시약을 사용하거나, 통상법에 따라 당해 관능기에 보호기를 도입한 후, 당해 보호기를 제거할 수 있다.
「아미노기 혹은 이미노기의 보호기」로서는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 쿠밀기 등의 아르알킬기; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등의 저급 알카노일기; 예를 들어 벤조일기; 예를 들어 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기; 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들어 p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들어 테트라히드로피라닐기; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 등의 저급 알킬술포닐기 등; 예를 들어 tert-부틸술피닐기 등의 저급 알킬술피닐기 등; 예를 들어 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기 등, 예를 들어 프탈이미드기 등의 이미드기를 들 수 있고, 특히 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, 쿠밀기 등이 바람직하다.
「수산기의 보호기」로서는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기; 예를 들어 테트라히드로피라닐기; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기 등이 바람직하다.
「카르복실기의 보호기」로서는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기; 예를 들어 알릴기 등의 저급 알케닐기; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리메틸실릴에톡시메틸기 등이 바람직하다.
「카르보닐기의 보호기」로서는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 에틸렌케탈, 트리메틸렌케탈, 디메틸케탈, 에틸렌아세탈, 트리메틸렌아세탈, 디메틸아세탈 등의 케탈, 아세탈 등을 들 수 있다.
보호기의 제거법은, 당해 보호기의 종류 및 목적 화합물 (I)의 안정성 등에 따라 상이하지만, 예를 들어 문헌에 기재된 방법[프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신서시스(Protective Groups in Organic Synthesis), 제3판, T.W.그린(T.W.Greene)저, John Wiley&Sons사(1999년) 참조] 또는 거기에 준하는 방법에 따라, 예를 들어 산 또는 염기를 사용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들어 0.01몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법; 수소화 금속 착체 등을 사용하는 화학적 환원 또는 팔라듐-탄소 촉매, 레이니니켈 촉매 등을 사용하는 접촉 환원 등에 의해 행하여진다.
화합물 (I)은, 통상의 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로서는, 예를 들어 용매 추출, 재결정, 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.
화합물 (I)이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 이성체의 혼합물이든 화합물 (I)에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I)에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 화합물 (I)에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지의 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염은, 결정일 수도 있고, 결정형이 단일일 수도 있고 다형 혼합물일 수도 있고 화합물 (I) 또는 그의 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지의 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 화합물 (I) 또는 그의 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등)일 수도 있고, 무용매화물일 수도 있고, 모두 화합물 (I) 또는 그의 염에 포함된다. 동위 원소(예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표식된 화합물도, 화합물 (I) 또는 그의 염에 포함된다.
화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그는, 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 또는 그의 염으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 또는 그의 염으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 또는 그의 염으로 변화하는 화합물을 의미한다. 또한, 화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990년 발간 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163페이지부터 198페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건에서 화합물 (I) 또는 그의 염으로 변화하는 것일 수도 있다.
화합물 (I)의 염이란, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 혹은 염기성의 복소환기를 갖는 경우의 당해 아미노기 혹은 염기성 복소환기에 있어서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.
해당 염기 부가염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 예를 들어 암모늄염; 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
해당 산 부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염은, 우수한 FGFR 저해 활성을 갖고, 항종양제로서 유용하다. 또한, FGFR에 대한 우수한 선택성을 갖고 있으며, 다른 키나아제에 의한 부작용이 적다는 이점을 갖는다. 대상이 되는 암은 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부육종, 혈액암, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종(mesothelioma) 등을 들 수 있고, 적합하게는, B세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 말초성 T세포성 림프종, 골수 이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 등의 혈액암이다.
화합물 (I) 또는 그의 염은 의약으로서 사용하는 데 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용하는 것이 가능하고, 해당 형태로서는, 예를 들어 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 부착제 등의 무엇이든 되며, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제재에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상제재에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제재를 제조하는 경우는, 화합물 (I) 또는 그의 염에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 제조하는 경우는, 화합물 (I) 또는 그의 염에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥 내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기한 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 화합물 (I) 또는 그의 염의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 내지 1000㎎, 주사제에서는 0.01 내지 500㎎, 좌제에서는 1 내지 1000㎎으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 예를 들어 화합물 (I) 또는 그의 염으로서 통상 성인(체중 50kg) 1일당 0.05 내지 1000㎎, 바람직하게는 4 내지 1000㎎, 보다 바람직하게는 100 내지 500㎎으로 하면 된다. 그리고, 이것을 1일 1회 투여한다.
화합물 (I) 또는 그의 염이 투여되는 포유 동물로서는, 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 등을 들 수 있다. 화합물 (I) 또는 그의 염은, 전술한 투여 스케줄로 투여되도록 사용되는, 키트에 포함될 수도 있다. 당해 키트에는 화합물 (I) 또는 그의 염을 투여하기 위한 기구(주사기 등), 상기 투여 스케줄을 서기한 서면 등을 포함할 수도 있다.
실시예
이하에 실시예, 시험예를 기재하고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재되지 않는 한, 시판품을 사용했다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사제 푸리프 팩(등록 상표) SI, 바이오테이지사제 KP-Sil(등록 상표) 실리카(Silica) 프리팩트 칼럼, 또는 바이오테이지사제 HP-Sil(등록 상표) 실리카 프리팩트 칼럼을 사용했다. 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍스사제 푸리프 팩(등록 상표) NH 또는 바이오테이지사제 KP-NH(등록 상표) 프리팩트 칼럼을 사용했다. 분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사제 키셀겔(Kieselgel) TM60F254, Art. 5744 또는 와코사 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트를 사용했다. NMR 스펙트럼은, AL400(400MHz; 니혼덴시(JEOL)), 머큐리(Mercury) 400(400MHz; 애질런트·테크놀로지)형 분광계, 또는 OMNMR 프로브(Protasis)를 장비한 이노바(Inova) 400(400MHz; 애질런트·테크놀로지)형 분광계를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우는 내부 기준으로 하여 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로 하여 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다. 마이크로웨이브 반응은, CEM사제 디스커버(Discover) S 클래스를 사용하여 행했다.
또한 LCMS 스펙트럼은 와터스(Waters)사제 애큐티(ACQUITY) SQD(사중 극형)를 사용하여 하기 조건에서 측정했다.
칼럼: YMC사제 YMC-트리아트(Triart) C18, 2.0×50㎜, 1.9㎛
MS 검출: ESI 포지티브
UV 검출: 254 및 210㎚
칼럼 유속: 0.5mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산)
인젝션량: 1μL
그라디언트(table 1)
Figure 112016014534503-pct00059
또한, 역상 분취 HPLC 정제는 와터스사제 분취 시스템을 사용하여 하기 조건에서 실시했다.
칼럼: YMC사제 YMC-액터스(Actus) 트리아트 C18, 20×50㎜, 5㎛와 YMC사제 YMC-액터스 트리아트 C18, 20×10㎜, 5㎛를 연결한 것을 사용했다.
UV 검출: 254㎚
MS 검출: ESI 포지티브
칼럼 유속: 25mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산)
인젝션량: 0.1-0.5mL
약호의 의미를 이하에 기재한다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
t: 트리플렛
q: 콰르텟
dd: 더블 더블렛
dt: 더블 트리플렛
td: 트리플 더블렛
tt: 트리플 트리플렛
ddd: 더블 더블 더블렛
ddt: 더블 더블 트리플렛
dtd: 더블 트리플 더블렛
tdd: 트리플 더블 더블렛
m: 멀티플렛
br: 브로드
brs: 브로드 싱글렛
DMSO-d6: 중디메틸술폭시드
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
DMSO: 디메틸술폭시드
TFA: 트리플루오로아세트산
SEMCl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드
PdCl2(dppf)CH2Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 착체
WSC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물
HATU: O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DIAD: 디이소프로필아조디카르복실레이트
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
Boc2O: 이탄산디-tert-부틸
DMAP: 디메틸아미노피리딘
실시예 1
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 1)의 합성
(공정 1) 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
국제 공개 WO2007/126841호 팸플릿에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 520㎎, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 504㎎, 요오드화구리 (I) 57.3㎎, 트리에틸아민 0.56ml의 DMF 10ml 혼합물에, PdCl2(dppf)CH2Cl2 163㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 90℃에서 6시간 교반했다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 다갈색 고체 물질로서 120㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 296.0
(공정 2) tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
N-Boc-3-피롤리디놀 1000㎎을 클로로포름 20ml에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민 1.15ml, 메탄술포닐클로라이드 498μl을 첨가했다.
실온에서 1.0시간 교반한 뒤, 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 무색 유상 화합물로서 1.2g 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 266.1
(공정 3) tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 62㎎, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 217㎎, 탄산칼륨 221㎎의 DMF 2.0ml 현탁 용액을 70℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 36.2㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 465.1
(공정 4) 실시예 화합물 1의 합성
상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 32㎎에 4N-염산/1,4-디옥산 4ml을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물의 용매를 감압 증류 제거 후, 계속하여 톨루엔 공비를 행하여, 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 조생성물을 32㎎ 얻었다. 얻어진 조생성물의 일부 12㎎에 클로로포름 2.0ml, 트리에틸아민 20μl을 첨가했다. 0℃로 냉각 후, 염화아크릴 2.3μl을 용해한 클로로포름 100μl을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응을 정지시킨 후, 생성물을 아세트산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 6.5㎎ 얻었다. 물성값을 표 1에 나타낸다.
실시예 2
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 2)의 합성
(공정 1) (R)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
(R)-N-Boc-3-피롤리디놀 935㎎을 클로로포름 15ml에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민 1.04ml, 메탄술포닐클로라이드 467μl을 첨가했다. 실온에서 1.5시간 교반한 뒤, 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 무색 유상 화합물로서 1.1g 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 266.1
(공정 2) (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 1(공정 1)에서 얻어진 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 334㎎, 상기 (공정 1)에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 379㎎, 탄산칼륨 391㎎의 DMF 4.0ml 현탁 용액을 70℃에서 3시간 교반했다. 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 149㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 465.1
(공정 3) 실시예 화합물 2의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 (공정 2)에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 산성 조건 하에서, Boc기의 제거에 의해 (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 조생성물을 얻은 후 아미드화를 행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 1에 나타낸다.
실시예 3
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 3)의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, 염화아크릴 대신에 2-부테노일클로라이드를 사용함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 1에 나타낸다.
실시예 4
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 4)의 합성
실시예 2의 중간체로서 얻어진 (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 조생성물 5.6㎎, 4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 6.3㎎, HATU 15㎎을 DMF 1.0ml에 용해하고, DIPEA 50μl 첨가하고, 철야 교반했다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC 정제(물/아세토니트릴(0.1％ 포름산))로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 2.3㎎ 얻었다. 물성값을 표 1에 나타낸다.
실시예 5
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-인-1-온(실시예 화합물 5)의 합성
실시예 2의 중간체로서 얻어진 (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 조생성물 16㎎, 3-(트리메틸실릴)-프로피노익애시드 10㎎, HATU 28㎎을 DMF 0.5ml에 용해하고, DIPEA 31μl 첨가하고, 철야 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 0.7㎎ 얻었다. 물성값을 표 2에 나타낸다.
실시예 6
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 6)의 합성
실시예 4에 준하여, 4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 2-플루오로아크릴산을 사용함으로써 표기 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 2에 나타낸다.
실시예 7
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 7)의 합성
실시예 4에 준하여, 4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 2-(피롤리딘-1-일메틸)아세트산(syn.comm. 1995, 641)을 사용함으로써 표기 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 2에 나타낸다.
실시예 8
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디에톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 8)의 합성
(공정 1) 1,3-디에톡시-5-에티닐벤젠의 합성
사브롬화탄소 4.78g을 디클로로에탄 14mL에 용해하고, 0℃에서 트리페닐포스핀 7.56g을 첨가했다. 0℃에서 5분간 교반한 후, 3,5-디에톡시벤즈알데히드 1.40g의 디클로로메탄 7mL 용액을 첨가하고, 20분간 교반했다. 그대로 반응 용액을 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 1-(2,2-디브로모비닐)-3,5-디에톡시벤젠을 얻었다. 얻어진 화합물은 다시 정제하지 않고 다음의 반응에 사용했다. 상기에서 얻어진 화합물을 THF 30mL에 용해하고, -78℃에서 1.63M n-부틸리튬의 헥산 용액 10.5mL을 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상물로서 1.31g 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 191.0
(공정 2) 실시예 1에 준하여, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 대신에 상기 공정 1에서 얻어진, 1,3-디에톡시-5-에티닐벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 2에 나타낸다.
실시예 9
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 9)의 합성
(공정 1) tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
N-Boc-3-히드록시아제티딘 1.73g을 클로로포름 20ml에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민 2.09ml, 메탄술포닐클로라이드 856μl을 첨가했다. 실온에서 0.5시간 교반한 뒤, 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 무색 유상 화합물로서 2.32g 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 252.0
(공정 2) tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 1.32g, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.37g, 탄산세슘 3.47g의 DMF 10ml 현탁 용액을 90℃에서 10시간 교반했다. 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 482㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 417.0
(공정 3) tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 200㎎, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 117㎎, 요오드화구리 (I) 14㎎, 트리에틸아민 0.5ml의 THF 5ml 혼합물에, PdCl2(dppf)CH2Cl2 39㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 185㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 451.1
(공정 4) 실시예 화합물 9의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 산성 조건 하에서, Boc기의 제거에 의해 1-(아제티딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 조생성물을 얻은 후 아미드화를 행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 2에 나타낸다.
실시예 10
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-히드록시부트-2-인-1-온(실시예 화합물 10)의 합성
실시예 9의 중간체로서 얻어진 1-(아제티딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 조생성물 6.0㎎, 4-히드록시부트-2-인산 3.7㎎, HATU 11㎎을 DMF 1.0ml에 용해하고, DIPEA 30μl 첨가하고, 철야 교반했다.
반응액에 클로로포름과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC 정제(물/아세토니트릴(0.1％ 포름산))로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 1.4㎎ 얻었다. 물성값을 표 3에 나타낸다.
실시예 11
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-히드록시-4-메틸펜트-2-인-1-온(실시예 화합물 11)의 합성
실시예 10에 준하여, 4-히드록시부트-2-인산 대신에 4-히드록시-4-메틸펜트-2-인산을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 3에 나타낸다.
실시예 12
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 12)의 합성
실시예 10에 준하여, 4-히드록시부트-2-인산 대신에 4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 3에 나타낸다.
실시예 13
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(시클로프로필아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 13)의 합성
(공정 1) 4-브로모부트-2-에노일클로라이드의 합성
4-브로모크로톤산 329㎎에 염화티오닐 3.0ml을 첨가하고 80℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 추가로 톨루엔 공비를 행하여, 표제 화합물을 조생성물로서 394㎎ 얻었다.
(공정 2) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 9에서 얻어진 중간체 1-(아제티딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 조생성물 140㎎을 THF 4.5ml에 현탁시켜, DIPEA 178μl을 첨가하고 0℃로 냉각했다. 상기 공정 1에서 얻어진 4-브로모부트-2-에노일클로라이드 66㎎의 THF 0.5ml 용액을 적하하고, 실온에서 15분 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응을 정지시킨 후, 생성물을 아세트산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 조생성물로서 160㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 497.0, 499.0
(공정 3) 실시예 화합물 13의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온의 조생성물 12㎎을 DMF 0.5ml에 용해하고, 시클로프로필아민 5μl, DIPEA 10μl을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC 정제(물/아세토니트릴(0.1％ 포름산))로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 3.4㎎ 얻었다. 물성값을 표 3에 나타낸다.
실시예 14
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 14)의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 이소프로필아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 4에 나타낸다.
실시예 15
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 15)의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 에틸메틸아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 4에 나타낸다.
실시예 16
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(시클로부틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 16)의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 시클로부틸아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 4에 나타낸다.
실시예 17
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 17)의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 디에틸아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 5에 나타낸다.
실시예 18
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(tert-부틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 18)의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 tert-부틸아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 5에 나타낸다.
실시예 19
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 19)의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 이소프로필메틸아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 5에 나타낸다.
실시예 20
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 20)의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 피페리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 5에 나타낸다.
실시예 21
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 21)의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 6에 나타낸다.
실시예 22
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 6에 나타낸다.
실시예 23
(R)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 합성
실시예 13(공정 3)에 준하여, 시클로프로필아민 대신에 (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 6에 나타낸다.
실시예 24
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디에톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 24)의 합성
실시예 9에 준하여, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 대신에 1,3-디에톡시-5-에티닐벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 7에 나타낸다.
실시예 25
1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디에톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 25)의 합성
실시예 12에 준하여, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 대신에 1,3-디에톡시-5-에티닐벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 7에 나타낸다.
실시예 26
1-(3-((4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 26)의 합성
(공정 1) tert-부틸 3-((4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 1(공정 1)에서 얻어진 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 148㎎, N-Boc-3-히드록시메틸피롤리딘 154㎎, 중합체 담지 트리페닐포스핀(~3.0mmol/g) 334㎎의 THF 5.0ml 현탁 용액에, DIAD 197μl을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 94.5㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 479.1
(공정 2) 실시예 화합물 26의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-((4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 7에 나타낸다.
실시예 27
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 27)의 합성
실시예 26에 준하여, N-Boc-3-히드록시메틸피롤리딘 대신에 (R)-1-Boc-3-히드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 7에 나타낸다.
실시예 28
1-((2S,4S)-4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 28)의 합성
(공정 1) (2S,4R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
1-N-Boc-(2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)-피롤리딘 500㎎을 DMF 4.0ml에 용해하고, 이미다졸 164㎎을 첨가했다. 0℃로 냉각 후, tert-부틸클로로디페닐실란 616μl을 첨가하고 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질로서 655㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 456.2
(공정 2) (2S,4S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,4R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 300㎎을 클로로포름 3.0ml에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민 137μl, 메탄술포닐클로라이드 56μl을 첨가했다. 실온에서 2.0시간 교반한 뒤, 클로로포름과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 무색 유상 화합물로서 389㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 534.1
(공정 3) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 389㎎, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 188㎎, 탄산칼륨 363㎎을 DMF 4.0ml에 현탁하고, 80℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질로서 191㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 699.1
(공정 4) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 3에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 113㎎, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 52㎎, 요오드화구리 (I) 6㎎, 트리에틸아민 0.4ml의 THF 4ml 혼합물에, PdCl2(dppf)CH2Cl2 13㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 85℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 100㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 733.3
(공정 5) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 4에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 25㎎을 THF 1.0ml에 용해하고, 실리카 겔 담지 테트라부틸암모늄플루오라이드(~1.5mmol/g) 34㎎을 첨가하고 철야 교반했다. 실리카 겔 담지 테트라부틸암모늄플루오라이드(~1.5mmol/g) 30㎎을 추가로 첨가하고, 재차 2일간 교반했다. 시약을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 62㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 495.1
(공정 6) 실시예 화합물 28의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 5에서 얻어진 4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 8에 나타낸다.
실시예 29
1-(3-((4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 29)의 합성
실시예 26에 준하여, N-Boc-3-히드록시메틸피롤리딘 대신에 1-Boc-3-히드록시메틸아제티딘을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 8에 나타낸다.
실시예 30
N-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로부틸)아크릴아미드(실시예 화합물 30)의 합성
실시예 1에 준하여, N-Boc-3-히드록시피롤리딘 대신에 tert-부틸 3-히드록시시클로부틸카르바메이트를 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 8에 나타낸다.
실시예 31
1-(4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 31)의 합성
실시예 1에 준하여, tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 8에 나타낸다.
실시예 32
1-((2S,4S)-4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 32)의 합성
(공정 1) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 1(공정 1)에서 얻어진 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 14㎎, 국제 공개 WO2005/007083호 팸플릿에 기재된 방법으로 합성한 (2S,4R)-tert-부틸 2-에티닐-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 15㎎, 트리페닐포스핀 23㎎을 THF 1.0ml에 현탁시켜, DIAD 18μl을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축 후, DMSO 용액에 용해하고, 역상 분취 HPLC 정제(물/아세토니트릴(0.1％ 포름산))로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 5.0㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 489.2
(공정 2) 실시예 화합물 32의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 9에 나타낸다.
실시예 33
1-(4-((4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 33)의 합성
실시예 26에 준하여, N-Boc-3-히드록시메틸피롤리딘 대신에 1-Boc-4-히드록시메틸피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 9에 나타낸다.
실시예 34
N-(3-((4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드(실시예 화합물 34)의 합성
실시예 26에 준하여, N-Boc-3-히드록시메틸피롤리딘 대신에(3-아미노페닐)메탄올을 사용함으로써 표기 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 9에 나타낸다.
실시예 35
1-(3-((4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 35)의 합성
실시예 4에 준하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 대신에 실시예 29에서 얻어진 중간체 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표기 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 9에 나타낸다.
실시예 36
1-(4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 36)의 합성
실시예 4에 준하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 대신에 실시예 31에서 얻어진 중간체 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표기 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 9에 나타낸다.
실시예 37
1-(4-((4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 37)의 합성
실시예 4에 준하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 대신에 실시예 33에서 얻어진 중간체 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표기 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 10에 나타낸다.
실시예 38
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 38)의 합성
(공정 1) (S)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1.00g, (R)-N-Boc-3-피롤리디놀 1.01g, 트리페닐포스핀 1.88g의 테트라히드로푸란 용액 40ml 용액에, DIAD 1.41ml을 첨가하고, 반응액을 1시간 교반했다. 반응액을 농축, 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 1.04g 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 448.9
(공정 2) (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 400㎎에 테트라히드로푸란 2.5ml 및 28％ 암모니아수 2.5ml을 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치로, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 클로로포름과 물을 첨가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체 화합물로서 382㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 430.3
(공정 3) (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 660㎎, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 374㎎, 요오드화구리 (I) 44㎎, 트리에틸아민 2.0ml의 THF 15ml 혼합물에, PdCl2(dppf)2CH2Cl2 122㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 80℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 714㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 464.1
(공정 4) 실시예 화합물 38의 합성
상기 공정 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 30㎎에 4N-염산/1,4-디옥산 2ml을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물의 용매를 감압 증류 제거 후, 계속하여 톨루엔 공비를 행하여, (S)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 조생성물을 30㎎ 얻었다. 얻어진 조생성물의 일부 10㎎, 4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 5.9㎎, HATU 14㎎을 DMF 1.0ml에 용해하고, DIPEA 50μl 첨가하고, 실온에서 5분 교반했다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC 정제(물/아세토니트릴(0.1％ 포름산))로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 3.9㎎ 얻었다. 물성값을 표 10에 나타낸다.
실시예 39
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 39)의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 실시예 38(공정 3)에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 산성 조건 하에서, Boc기의 제거에 의해 (S)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 조생성물을 얻은 후 아미드화를 행하여, 표제 화합물을 백색 고체 물질로서 얻었다. 물성값을 표 10에 나타낸다.
실시예 40
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 40)의 합성
(공정 1) 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염의 합성
4-브로모크로톤산메틸에스테르 1.79g을 테트라히드로푸란 40ml에 용해하고, 0℃에서 피롤리딘 1.67ml을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 디에틸에테르와 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 생성물에 3N 염산 40ml을 첨가하고, 100℃에서 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축, 얻어진 잔사를 이소프로판올과 아세트산에틸의 혼합 용매로 세정하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 939㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 156.0
(공정 2) 실시예 화합물 40의 합성
실시예 4(공정 1)에 준하여, 실시예 38(공정 4)에서 얻어진 중간체 (S)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 상기 공정 1에서 얻어진 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 10에 나타낸다.
실시예 41
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 41)의 합성
(공정 1) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온의 합성
실시예 38(공정 4)에서 얻어진 중간체 (S)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 조생성물 100㎎을 클로로포름 3.0ml에 현탁시켜, DIPEA 117μl을 첨가하고 0℃로 냉각했다. 실시예 16(공정 1)에서 얻어진, 4-브로모부트-2-에노일클로라이드 46㎎의 클로로포름 0.3ml 용액을 적하하고, 실온에서 15분 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응을 정지시킨 후, 생성물을 아세트산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 조생성물로서 140㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 509.9, 511.9
(공정 2) 실시예 화합물 41의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온의 조생성물 12㎎을 DMF 0.5ml에 용해하고, N-메틸피페라진 4㎎, DIPEA 10μl을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC 정제(물/아세토니트릴(0.1％ 포름산))로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 3.0㎎ 얻었다. 물성값을 표 11에 나타낸다.
실시예 42
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 42)의 합성
실시예 41(공정 2)에 준하여, N-메틸피페라진 대신에 4-히드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 11에 나타낸다.
실시예 43
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 43)의 합성
실시예 41(공정 2)에 준하여, N-메틸피페라진 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 11에 나타낸다.
실시예 44
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 44)의 합성
실시예 41(공정 2)에 준하여, N-메틸피페라진 대신에 3,3-디플루오로피롤리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 12에 나타낸다.
실시예 45
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 45)의 합성
실시예 41(공정 2)에 준하여, N-메틸피페라진 대신에 4,4-디플루오로피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 12에 나타낸다.
실시예 46
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(실시예 화합물 46)의 합성
실시예 4(공정 1)에 준하여, 실시예 38(공정 4)에서 얻어진 중간체 (S)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 2-부틴산을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 12에 나타낸다.
실시예 47
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-히드록시-4-메틸펜트-2-인-1-온(실시예 화합물 47)의 합성
실시예 4(공정 1)에 준하여, 실시예 38(공정 4)에서 얻어진 중간체 (S)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 4-히드록시-4-메틸펜트-2-인산을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 12에 나타낸다.
실시예 48
1-((S)-3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 48)의 합성
실시예 41(공정 2)에 준하여, N-메틸피페라진 대신에 (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 13에 나타낸다.
실시예 49
1-((S)-3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 49)의 합성
실시예 41(공정 2)에 준하여, N-메틸피페라진 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 13에 나타낸다.
실시예 50
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 50)의 합성
실시예 41(공정 2)에 준하여, N-메틸피페라진 대신에 피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 13에 나타낸다.
실시예 51
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 51)의 합성
(공정 1) tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1.00g, N-Boc-3-히드록시아제티딘 930㎎, 트리페닐포스핀 1.85g의 테트라히드로푸란 용액 40ml 용액에, DIAD 1.41ml을 첨가하고, 반응액을 1시간 교반했다. 반응액을 농축, 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 1.07g 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 435.0
(공정 2) tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 350㎎에 테트라히드로푸란 2.5ml 및 28％ 암모니아수 2.5ml을 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치로, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 클로로포름과 물을 첨가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체 화합물로서 340㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 416.0
(공정 3) tert-부틸 3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 639㎎, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 374㎎, 요오드화구리 (I) 44㎎, 트리에틸아민 2.0ml의 THF 15ml 혼합물에, PdCl2(dppf)CH2Cl2 122㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 80℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 704㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 450.1
(공정 4) 실시예 화합물 51의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 산성 조건 하에서, Boc기의 제거에 의해 7-(아제티딘-3-일)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 조생성물을 얻은 후 아미드화를 행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 13에 나타낸다.
실시예 52
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 52)의 합성
실시예 4(공정 1)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 실시예 51(공정 3)에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 14에 나타낸다.
실시예 53
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 53)의 합성
실시예 4(공정 1)에 준하여, 실시예 51(공정 4)에서 얻어진 중간체 7-(아제티딘-3-일)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 실시예 40(공정 1)에서 얻어진 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 14에 나타낸다.
실시예 54
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)부트-2-인-1-온(실시예 화합물 54)의 합성
실시예 4(공정 1)에 준하여, 실시예 51(공정 4)에서 얻어진 중간체 7-(아제티딘-3-일)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 2-부틴산을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 14에 나타낸다.
실시예 55
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 55)의 합성
(공정 1) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 52(공정 4)에서 얻어진 중간체 7-(아제티딘-3-일)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 조생성물 160㎎을 THF 3.0ml에 현탁시켜, DIPEA 202μl을 첨가하고 0℃로 냉각했다. 실시예 16(공정 1)에서 얻어진, 4-브로모부트-2-에노일클로라이드 75㎎의 THF 0.5ml 용액을 적하하고, 실온에서 15분 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응을 정지시킨 후, 생성물을 아세트산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 조생성물로서 204㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 496.0, 498.0
(공정 2) 실시예 화합물 55의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온의 조생성물 10㎎을 THF 0.5ml에 현탁하고, 아제티딘 7μl을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC 정제(물/아세토니트릴(0.1％ 포름산))로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 1.6㎎ 얻었다. 물성값을 표 14에 나타낸다.
실시예 56
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 56)의 합성
실시예 55(공정 2)에 준하여, 아제티딘 대신에 에틸메틸아민을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 15에 나타낸다.
실시예 57
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 57)의 합성
실시예 55(공정 2)에 준하여, 아제티딘 대신에 이소프로필아민을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 15에 나타낸다.
실시예 58
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 58)의 합성
실시예 55(공정 2)에 준하여, 아제티딘 대신에 이소프로필메틸아민을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 15에 나타낸다.
실시예 59
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 59)의 합성
실시예 55(공정 2)에 준하여, 아제티딘 대신에 디에틸아민을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 16에 나타낸다.
실시예 60
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 60)의 합성
실시예 55(공정 2)에 준하여, 아제티딘 대신에 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 16에 나타낸다.
실시예 61
1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 61)의 합성
실시예 55(공정 2)에 준하여, 아제티딘 대신에 4-히드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 16에 나타낸다.
실시예 62
(S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 62)의 합성
실시예 55(공정 2)에 준하여, 아제티딘 대신에 (S)-3-히드록시피롤리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 17에 나타낸다.
실시예 63
(R)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 63)의 합성
실시예 55(공정 2)에 준하여, 아제티딘 대신에 (R)-3-히드록시피롤리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 17에 나타낸다.
실시예 64
1-(4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 64)의 합성
실시예 39에 준하여, (R)-N-Boc-3-피롤리디놀 대신에 N-Boc-4-피페리디놀을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 17에 나타낸다.
실시예 65
1-(4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 65)의 합성
실시예 38에 준하여, (R)-N-Boc-3-피롤리디놀 대신에 N-Boc-4-피페리디놀을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 17에 나타낸다.
실시예 66
(2S,4S)-메틸 1-아크릴로일-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트(실시예 화합물 66)의 합성
(공정 1) 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
국제 공개 WO2005/042556호 팸플릿에 기재되어 있는 방법으로 합성한 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 7.01g을 무수 THF 125ml에 용해하고, 0℃로 냉각 후 60％ 수소화나트륨 4.02g을 첨가했다. 20분 교반한 후, SEMCl 13.3ml을 첨가하고 실온에서 철야 교반했다. 다시 0℃까지 냉각 후, 물을 첨가하여 반응을 정지하고 아세트산에틸로 생성물을 추출했다. 유기층을 유포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 물질로서 7.28g 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 410.0
(공정 2) 5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 200㎎을 THF 2.0ml에 용해하고, 28％ 암모니아수 2ml을 첨가한 후, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중, 105℃에서 1.5시간 교반했다. 생성물을 아세트산에틸로 추출, 유기층을 유포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체 물질로서 192㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 391.0
(공정 3) 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
실시예 1(공정 1)에 준하여, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 425.4
(공정 4) 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
상기 공정 3에서 얻어진 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 4.27g의 염화메틸렌 20ml 용액을 0℃로 냉각하고, TFA 10ml을 첨가했다. 반응액을 실온에서 5시간 교반하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 THF 50ml을 첨가하고 0℃로 냉각하고, 4N 수산화나트륨수용액 12.5ml을 첨가하고 실온에서 철야 교반했다. 아세트산에틸로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 여과함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 2.60g 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 295.3
(공정 5) (2S,4R)-4-(메틸술포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르-2-메틸에스테르의 합성
실시예 1(공정 2)에 준하여, N-Boc-3-피롤리디놀 대신(2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르-2-메틸에스테르를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다.
(공정 6) (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
실시예 1(공정 3)에 준하여, 3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 대신에 상기 공정 4에서 얻어진 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용하고, tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 5에서 얻어진 (2S,4R)-4-(메틸술포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르-2-메틸에스테르를 사용하고, 탄산칼륨 대신에 수소화나트륨을 사용하고, DMF 대신에 NMP를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 522.4
(공정 7) (2S,4S)-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
상기 공정 6에서 얻어진 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 24㎎의 염화메틸렌 2.0ml, TFA 2.0ml 용액을 실온에서 30분 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 11.9㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 422.1
(공정 8) 실시예 화합물 66의 합성
상기 공정 7에서 얻어진 (2S,4S)-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 12㎎에 염화메틸렌 2.0ml, 트리에틸아민 16μl을 첨가했다. 0℃로 냉각 후, 염화아크릴 5μl을 용해한 클로로포름 100μl을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응을 정지시킨 후, 생성물을 아세트산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 4.2㎎ 얻었다. 물성값을 표 18에 나타낸다.
실시예 67
1-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 67)의 합성
(공정 1) (2S,4S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
트리페닐포스핀 443㎎의 THF 25ml 용액을 0℃로 냉각하고, DIAD 340μl을 적하하여 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 363㎎과 실시예 28(공정 1)에서 얻어진 (2S,4R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 651.6㎎을 추가하고, 실온에서 철야 교반했다. 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 400㎎ 얻었다. m/z[M+H]+ 718.5
(공정 2) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 400㎎에 THF 10ml, 8N암모니아메탄올 용액 5ml을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하에서 120℃에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 293㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 698.5
(공정 3) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 200㎎의 THF 5ml 용액에 Boc2O 188㎎, DMAP 7㎎을 추가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 238㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 898.5
(공정 4) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 3에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 237.5㎎의 THF 5ml 용액에 실리카 겔 담지 테트라부틸암모늄플루오라이드(~1.5mmol/g) 700㎎을 추가하고, 실온에서 철야 교반했다. 실리카 겔을 여과 분별하고, 여과액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 비정질로서 185㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 660.2
(공정 5) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 4에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 66㎎의 염화메틸렌 2ml 용액에 데스마틴 페리오디난 51㎎을 추가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 추가로 데스마틴 페리오디난 100㎎을 추가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 추가로 데스마틴 페리오디난 70㎎을 추가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10％ 티오황산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 담황색 비정질로서 68㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 658.1
(공정 6) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 5에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 68㎎의 염화메틸렌 2ml 용액에 1M 디메틸아민 THF 용액 0.3ml, 아세트산 0.2ml을 첨가하고, 0℃로 냉각했다. 반응액에 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 127㎎을 추가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 담황색 비정질로서 31.9㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 687.2
(공정 7) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 1(공정 1)에 준하여, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 대신에 상기 공정 6에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 721.5
(공정 8) 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-((3S,5S)-5-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
실시예 66(공정 7)에 준하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 대신에 상기 공정 7에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 421.1
(공정 9) 실시예 화합물 67의 합성
실시예 66(공정 8)에 준하여, (2S,4S)-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 대신에 상기 공정 8에서 얻어진 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-((3S,5S)-5-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 18에 나타낸다.
실시예 68
1-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 68)의 합성
(공정 1) (2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산의 합성
실시예 66(공정 6)에서 얻어진 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 393.8㎎을 메탄올 6ml에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 4N 수산화나트륨 수용액 3ml을 첨가했다. 반응 현탁액을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 5N 염산을 첨가하여 pH를 5로 하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 280㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 508.3
(공정 2) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 106㎎, TBTU 100㎎의 DMF 2ml 용액에 DIPEA 73μl, 히드라진1수화물 46μl을 첨가하고, 실온에서 10분 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 93.6㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 522.4
(공정 3) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 93.6㎎에 톨루엔 3ml, 오르토포름산트리메틸 79μl을 첨가하고, 110℃에서 철야 교반했다. 반응액에 아세트산 400μl을 첨가하고, 110℃에서 6시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 50㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 532.2
(공정 4) 7-((3S,5S)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
실시예 66(공정 7)에 준하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 50㎎을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 30.3㎎ 얻었다. m/z[M+H]+ 432.0
(공정 5) 실시예 화합물 68의 합성
실시예 66(공정 8)에 준하여, (2S,4S)-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 대신에 상기 공정 4에서 얻어진 7-((3S,5S)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 18에 나타낸다.
실시예 69
1-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 69)의 합성
(공정 1) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 68(공정 3)에 준하여, 오르토포름산트리메틸 대신에 오르토아세트산트리에틸을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 546.5
(공정 2) 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-((3S,5S)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
실시예 66(공정 7)에 준하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 466.0
(공정 3) 실시예 화합물 69의 합성
실시예 66(공정 8)에 준하여, (2S,4S)-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-((3S,5S)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 18에 나타낸다.
실시예 70
1-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(5-((디메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 70)의 합성
(공정 1) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)아세틸)히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 68(공정 2)에 준하여, 히드라진1수화물 대신에 2-(디메틸아미노)아세토히드라지드를 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 607.3
(공정 2) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(5-((디메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)아세틸)히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 100㎎의 아세토니트릴 3ml 용액에 DIPEA 105μl, 토실클로라이드 56㎎을 추가하고, 40℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 40.5㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 589.2
(공정 3) 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-((3S,5S)-5-(5-((디메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
실시예 66(공정 7)에 준하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(5-((디메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 489.2
(공정 4) 실시예 화합물 70의 합성
실시예 66(공정 8)에 준하여, (2S,4S)-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7-((3S,5S)-5-(5-((디메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 19에 나타낸다.
실시예 71
(2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸피롤리딘-2-카르복사미드(실시예 화합물 71)의 합성
(공정 1) (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 68(공정 1)에서 얻어진 (2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 25.4㎎, TBTU 17.7㎎, N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 13μl, DIPEA 26μl의 아세토니트릴 3ml 용액을 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 3㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 592.4
(공정 2) (2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
실시예 66(공정 7)에 준하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 (2S,4S)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 492.4
(공정 3) 실시예 화합물 71의 합성
실시예 66(공정 8)에 준하여, (2S,4S)-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 (2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸피롤리딘-2-카르복사미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 19에 나타낸다.
실시예 72
1-(4-((4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(실시예 화합물 72)의 합성
실시예 38에 준하여, (R)-N-Boc-3-피롤리디놀 대신에 N-Boc-4-히드록시메틸피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 19에 나타낸다.
실시예 73
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 화합물 73)의 합성
(공정 1) 4-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 합성
국제 공개 WO2007/095223호 팸플릿에 기재되어 있는 방법으로 합성한 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 247㎎을 DMF 7.0ml에 용해하고 0℃로 냉각 후, N-요오도숙신이미드 382㎎을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 클로로포름과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 다갈색 고체 물질로서 455㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 279.1
(공정 2) (S)-tert-부틸 3-(4-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 4-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 225㎎을 DMF 3.0ml에 용해하고, 0℃로 냉각 후 60％ 수소화나트륨 64.5㎎을 첨가했다. 실시예 2(공정 1)에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 322㎎을 DMF 2.0ml 사용하여 반응액에 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 60％ 수소화나트륨 64.5㎎을 추가로 첨가한 후, 85℃에서 철야 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 조생성물로서 192㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 448.3
(공정 3) (S)-tert-부틸 3-(4-클로로-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 조생성물 180㎎, 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠 97㎎, 요오드화구리 (I) 15㎎, 트리에틸아민 1.0ml의 THF 4.0ml 혼합물에, PdCl2(dppf)CH2Cl2 33㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 50℃에서 30분 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 133㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 482.4
(공정 4) (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
질소 분위기 하에서, 상기 공정 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-클로로-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 120㎎, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(BINAP) 26㎎, tert-부톡시나트륨 72㎎, 벤조페논이민 92㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 36㎎을 톨루엔 10ml에 현탁시켜, 115℃에서 90분간 교반했다. 아세트산에틸로 희석 후 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사에, 히드록시아민염산염 366㎎, 탄산수소나트륨 442㎎, 메탄올 16ml, 물 4ml을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 35㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 463.4
(공정 5) 실시예 화합물 73의 합성
실시예 1(공정 4)에 준하여, tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 19에 나타낸다.
참고예 1
(R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(참고예 화합물 1)의 합성
국제 공개 WO2008/121742호 팸플릿에 기재된 방법에 준하여 합성했다. 물성값을 표 20에 나타낸다.
참고예 2
3-시클로부틸-1-(페닐에티닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(참고예 화합물 2)의 합성
국제 공개 WO2007/087395호 팸플릿에 기재된 방법에 준하여 합성했다. 물성값을 표 20에 나타낸다.
참고예 3
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로판-1-온(참고예 화합물 3)의 합성
실시예 1에 준하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 프로피오닐클로라이드를 사용함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값을 표 20에 나타낸다.
참고예 4
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디이소프로필페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(참고예 화합물 4)의 합성
(공정 1) 1-에티닐-3,5-디이소프로필벤젠의 합성
트리메틸실릴아세틸렌 589㎎, 1-브로모-3,5-디이소프로필벤젠 480㎎, 요오드화구리 (I) 76㎎, 트리에틸아민 0.11ml의 THF 4ml 혼합물에, PdCl2(dppf)CH2Cl2 163㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 2％ 수산화칼륨의 메탄올 용액을 10ml 첨가하고 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 유상 물질로서 181㎎ 얻었다.
(공정 2) (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 446㎎, (R)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 450㎎, 탄산칼륨 692㎎의 DMF 5.0ml 현탁 용액을 85℃에서 6시간 교반했다. 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 354㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 431.1
(공정 3) (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디이소프로필페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 1-에티닐-3,5-디이소프로필벤젠 56㎎, 상기 공정 2에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 43㎎, 요오드화구리 (I) 3.8㎎, 트리에틸아민 0.2ml의 THF 2.0ml 혼합물에, PdCl2(dppf)CH2Cl2 8.2㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 42㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 489.2
(공정 4) (S)-3-((3,5-디이소프로필페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
실시예 66(공정 7)에 준하여, (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-((3,5-디이소프로필페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다.
(공정 5) 참고예 화합물 4의 합성
실시예 4에 준하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 대신에 상기 공정 4에서 얻어진 (S)-3-((3,5-디이소프로필페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 사용하여 표제 화합물을 담황색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 20에 나타낸다.
참고예 5
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3-메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(참고예 화합물 5)의 합성
(공정 1) (S)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 합성
참고예 4(공정 2)에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 488㎎에 4N-염산/1,4-디옥산 4ml을 첨가하고 1시간 교반하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에, 4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 281㎎, HATU 647㎎의 DMF 5.0ml 용액을 첨가하고, DIPEA 0.78ml을 더 첨가하고 철야 교반했다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사에 클로로포름 50ml과 에탄올 50ml을 첨가하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸 5.0ml로 세정 후 건조하여, 표제 화합물의 조생성물을 458㎎ 얻었다. 물성값: m/z[M+H]+ 442.0
(공정 2) 참고예 화합물 5의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 8.0㎎, 1-에티닐-3-메톡시벤젠 4.0㎎, 요오드화구리 (I) 0.6㎎, 트리에틸아민 8.6μl의 THF 1.0ml 혼합물에, PdCl2(dppf)CH2Cl2 1.3㎎을 추가하고, 질소 치환한 후, 80℃에서 철야 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 메탄올로 희석, 얻어진 희석 용액을 염기성 실리카 겔로 처리한 후 농축했다. 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC 정제(물/아세토니트릴(0.1％ 포름산))로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 1.4㎎ 얻었다. 물성값을 표 20에 나타낸다.
참고예 6
(S)-N-(3-((4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)페닐)아세트아미드(참고예 화합물 6)의 합성
참고예 5에 준하여, 1-에티닐-3-메톡시벤젠 대신에 N-(3-에티닐페닐)아세트아미드를 사용하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 20에 나타낸다.
참고예 7
(S)-1-(3-(4-아미노-3-(피리딘-3-일에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(참고예 화합물 7)의 합성
참고예 5에 준하여, 1-에티닐-3-메톡시벤젠 대신에 3-에티닐피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 무색 비정질로서 얻었다. 물성값을 표 20에 나타낸다.
Figure 112016014534503-pct00060
Figure 112016014534503-pct00061
Figure 112016014534503-pct00062
Figure 112016014534503-pct00063
Figure 112016014534503-pct00064
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Figure 112016014534503-pct00068
Figure 112016014534503-pct00069
Figure 112016014534503-pct00070
Figure 112016014534503-pct00071
Figure 112016014534503-pct00072
Figure 112016014534503-pct00073
Figure 112016014534503-pct00074
Figure 112016014534503-pct00075
Figure 112016014534503-pct00076
Figure 112016014534503-pct00077
Figure 112016014534503-pct00078
Figure 112016014534503-pct00079
시험예 1 FGFR2 키나아제 활성 저해 작용의 측정
FGFR2 키나아제 활성에 대한 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 캘리퍼 라이프 사이언스사의 FL-펩타이드(Peptide) 22를 기질로서 사용했다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 FGFR2 단백질은 카르나 바이오 사이언스사로부터 구입했다. 화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 피검 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 최종 농도의 20배의 농도가 되도록 단계 희석했다. 이어서, 반응용 완충액(15mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01％ Tween-20, 2mM DTT) 중에 정제 인간 FGFR2 단백질, FL-펩타이드 22(최종 농도는 1.5μM), 염화마그네슘(최종 농도는 5mM), ATP(최종 농도는 75μM)와 피검 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5％)을 첨가하고 25℃에서 120분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행했다. 거기에 캘리퍼 라이프 사이언스사의 세퍼레이션 버퍼(Separation Buffer)로 희석한 EDTA(최종 농도는 30mM)를 첨가하고 키나아제 반응을 정지시켰다. 마지막으로, Lab Chip(등록 상표) 3000시스템(캘리퍼 라이프 사이언스사, 여기 파장 488㎚, 검출 파장 530㎚)으로 인산화체 펩티드와 비인산화체 펩티드를 분리하고 각각의 양을 측정하여, 그 양비로부터 인산화 반응량을 구하여, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의했다. 결과를 표 21에 나타낸다.
결과, 피검 화합물로 대표되는 디알콕시벤젠에티닐기 및 α, β 불포화 아미드의 부분 구조를 갖는 본 발명 화합물은 모두 높은 FGFR2 저해 활성을 발현했다. 이에 반하여, 디알콕시벤젠에티닐기 및 α, β 불포화 아미드의 부분 구조를 갖지 않는 참고예 화합물에서는 FGFR2 저해 활성은 현저하게 낮았다.
Figure 112016014534503-pct00080
시험예 2 FGFR를 고발현하는 인간 유래 위암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과
FGFR2 수용체를 과잉 발현하는 인간 유래 위암 세포주 OCUM-2MD3 세포를, 10％ 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 둘베코변법 이글 배지(DMEM) 중에서, 80％를 초과하지 않는 세포 밀도로 일상적으로 계대했다. 세포 증식 억제 활성의 시험을 개시하기 위하여, OCUM-2MD3 세포를 상기 DMEM 배지 중에 현탁하고, 96웰 평저 플레이트의 각 웰에 1웰당 세포수가 3,000개가 되도록 파종한 후, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 1일간 배양했다. 다음날, 피검 화합물을 DMSO로 최종 농도의 100배의 농도가 되도록 단계 희석했다. 피검 화합물의 DMSO 용액을 배양에 사용한 배지로 희석하고, 이것을 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO의 최종 농도가 0.5％가 되도록 첨가하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 72시간 배양했다. 피검 화합물의 첨가 시 및 72시간 배양 후의 세포수의 계측은, 셀 카운팅 키트-8(도진 가가쿠사제)을 사용하여, 도진 가가쿠사의 권장하는 프로토콜에 기초하여 실시했다. 키트 함유의 시약을 각 플레이트에 첨가하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 소정의 시간 정색 반응을 행했다. 반응 종료 후, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 파장 450㎚에 있어서의 흡광도 계측을 행했다. 이하의 식으로부터 증식 저해율을 산출하여, 50％ 저해하는 피검 화합물의 농도(GI50(nM))를 구했다. 결과를 표 22에 나타낸다.
결과, 피검 화합물로 대표되는 본 발명 화합물은, 모두 인간 유래 위암 세포주 OCUM-2MD3 세포에 대하여 높은 증식 억제 작용을 나타냈다.
증식 저해율(％)=(C-T)/(C-C0)×100
T: 피검 화합물을 첨가한 웰의 흡광도
C: 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도
C0: 화합물 첨가 전에 측정한 웰의 흡광도
Figure 112016014534503-pct00081
시험예 3 FGFR1 키나아제 활성 저해 작용의 측정
FGFR1 키나아제 활성에 대한 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 캘리퍼 라이프 사이언스사의 FL-펩타이드 22를 참고로, 그 아미노산 서열에 비오틴 수식을 부가한 비오틴화 펩티드(biotin-EEPLYWSFPAKKK)를 합성하여 기질로서 사용했다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 FGFR1 단백질은 카르나 바이오 사이언스사로부터 구입했다. 화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 피검 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 최종 농도의 20배의 농도가 되도록 단계 희석했다. 이어서, 반응용 완충액(15mM Tris-HCl pH7.5, 0.01％ Tween-20, 2mM DTT) 중에 정제 인간 FGFR1 단백질, 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 5mM), ATP(최종 농도는 190μM)와 피검 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5％)을 첨가하고 25℃에서 120분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행했다. 거기에 최종 농도 40mM이 되도록 EDTA를 가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66(퍼킨엘머(PerkinElmer))과 SureLight APC-SA(퍼킨엘머)를 포함하는 검출 액을 첨가하고 실온에서 2시간 이상 정치했다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH)로 파장 337㎚의 여기광 조사 시에 있어서의 형광량을 620㎚와 665㎚의 2파장으로 측정했다. 2파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하여, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의하여 이하의 표에 나타냈다. 결과를 표 23에 나타낸다.
시험예 4 FGFR3 키나아제 활성 저해 작용의 측정
FGFR3 키나아제 활성에 대한 저해 활성 측정은 시험예 3의 방법에 준하여 행했다. 정제 리콤비넌트 인간 FGFR3 단백질은 카르나 바이오 사이언스 가부시키가이샤로부터 구입했다. ATP의 최종 농도는 50μM으로 했다. 결과를 표 23에 나타낸다.
시험예 5 FGFR4 키나아제 활성 저해 작용의 측정
FGFR4 키나아제 활성에 대한 저해 활성 측정은 시험예 3의 방법에 준하여 행했다. 정제 리콤비넌트 인간 FGFR4 단백질은 카르나 바이오 사이언스 가부시키가이샤로부터 구입했다. ATP의 최종 농도는 200μM으로 했다. 결과를 표 23에 나타낸다.
시험예 3 내지 5의 결과, 피검 화합물로 대표되는 본 발명 화합물은 모두, FGFR1, 3, 4에 대해서도 높은 저해 활성을 나타내고, pan-FGFR 저해제인 것이 판명되었다.
Figure 112016014534503-pct00082
시험예 6 간헐 투여에 의한 혈중 인 농도 상승의 억제와 전신성 독성의 경감
생후 9주령의 자성 SD 래트를 각 군의 평균 체중이 균등해지도록 6군으로 할당했다. 이 군 분리(n=3)를 실시한 날을 day 1로 했다. 실시예 화합물 2는, 15, 30 및 100㎎/kg/day가 되도록 제조하고, 경구로 day 1부터 연일 투여 및 간헐 투여를 행했다(표 24).
day 1, 5, 9, 15에, 설정한 각 군에서 채혈(약 100μL/마리)을 실시하여, 혈중 인 농도의 측정을 행했다. 각 포인트에서의 채혈은, 그 날의 화합물 투여 전에 실시했다. 혈중 인 농도의 측정 결과를 도 1에, day 1의 혈중 인 농도를 1로 했을 때의 상대적 인 농도를 도 2에 도시했다. 도 2에 있어서, *표시는 각 측정일의 컨트롤군에 대하여 통계학적 유의차(던네트 시험(Dunnett's test), p<0.05)가 확인된 것을 나타낸다. 투여 기간 중의 독성의 지표로서 경시적으로 체중[body weight: BW(g)]을 측정하고, day 1에 대한 최종 평가일까지의 평균 체중 변화율[body weight change: BWC(％)]을 하기 식에 의해 산출했다(n: 2회/주로 실시하는 체중 측정일이며, 최종 측정일은 최종 평가일인 day 15에 해당함). 결과를 도 3에 도시했다. *표시는 각 군의 최종 측정일에 있어서, 컨트롤군에 대하여 통계학적 유의차(던네트 시험, p<0.05)가 확인된 것을 나타낸다.
BWC(％)=[(Day n에 있어서의 BW)-(Day 1에 있어서의 BW)]/(Day 1에 있어서의 BW)×100
Figure 112016014534503-pct00083
시험예 7 래트에 있어서의 간헐 투여 스케줄에서의 항종양 효과
인간 위암주(OCUM-2MD3)를 생후 6주령의 웅성 누드 래트의 우측 흉부에 이식했다. 종양 이식 후에 종양의 긴 직경(㎜) 및 짧은 직경(㎜)을 측정하고, 종양 체적(tumor volume: TV)을 산출 후, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 각 군에 래트를 할당하고, 이 군 분리(n=5)를 실시한 날을 day 0으로 했다. 실시예 화합물 2를 3㎎/kg/day, 30㎎/kg/day, 100㎎/kg/day가 되도록 제조하고, 3㎎/kg/day는 연일 경구 투여, 30㎎/kg/day는 격일로 경구 투여, 100㎎/kg/day는 2회/주의 경구 투여를 day 1부터 행하여, 14일간의 평가 기간을 설정하고, 최종 평가일을 day 15로 했다.
항종양 효과의 지표로서, 각 군에서 day 15에 있어서의 TV를 측정하고, 하기 식에 의해, day 0에 대한 상대 종양 체적(relative tumor volume: RTV)을 산출하여 항종양 효과를 평가했다. 효과의 평가 판정은, 투여군의 평균 RTV값이 컨트롤 투여군의 평균 RTV값보다 통계학적으로 유의미하게(던네트 시험, p<0.05) 작은 경우에 항종양 효과 있는 것으로 판정했다. 결과를 도 4에 도시한다. 도면 중 *표시는 컨트롤군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.
TV(㎣)=(긴 직경×짧은 직경2)/2
RTV=(Day 15에 있어서의 TV)/(Day 0에 있어서의 TV)
시험예 8 마우스에 있어서의 간헐 투여 스케줄에서의 항종양 효과
인간 위암주(SNU-16)를 생후 6주령의 웅성 누드 마우스의 우측 흉부에 이식했다. 종양 이식 후에 종양의 긴 직경(㎜) 및 짧은 직경(㎜)을 측정하고, TV를 산출 후, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 이 군 분리(n=6)를 실시한 날을 day 0으로 했다. 실시예 화합물 2를 100㎎/kg/day, 350㎎/kg/day, 700㎎/kg/day가 되도록 제조하고, 100㎎/kg/day는 연일 경구 투여, 350㎎/kg/day는 2회/주의 경구 투여, 700㎎/kg/day는 1회/주의 경구 투여를 day 1부터 행하여, 14일간의 평가 기간을 설정하고, 최종 평가일을 day 15로 했다.
항종양 효과의 지표로서, 각 군에서 day 15에 있어서의 TV를 측정하고, day 0에 대한 RTV를 산출하여 항종양 효과를 평가했다. 효과의 평가 판정은, 투여군의 평균 RTV값이 개개의 컨트롤군의 평균 RTV값보다 통계학적으로 유의미하게(던네트 시험, p<0.05) 작은 경우에 항종양 효과 있음으로 판정했다. 결과를 도 5에 도시한다. 도면 중 *표시는 컨트롤군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.
투여 기간 중의 독성의 지표로서 경시적으로 BW(g)를 측정하여, day 0에 대한 최종 평가일까지의 BWC(％)를 산출했다. 결과를 도 6에 나타냈다. *표시는 최종 측정일에 있어서, 컨트롤군에 대하여 통계학적 유의차(던네트 시험, p<0.05)가 확인된 것을 나타낸다.
고찰
도 1, 2로부터 명백해진 바와 같이, 실시예 화합물 2의 투여 후의 혈중 인 농도 추이는, 15㎎/kg/day 및 30㎎/kg/day의 연일 투여군에서는, day 1의 첫회 투여 전과 비교하여, 혈중 인 농도의 트로프값이 각각 약 1.3배, 1.7배 상승하여, 각각의 최종 평가일까지 지속했다. 한편, 30㎎/kg/day의 간헐 투여군(격일 투여)의 혈중 인 농도는, 첫회 투여 전과 동일한 정도이고, 트로프값의 상승을 화인하지 못했다. 100㎎/kg/day의 간헐 투여군(2회/주)에 대해서는, 첫회 투여 전의 혈중 인 농도 측정은 실시하지 않았지만, 최종 평가일(day 15)의 결과는 컨트롤군과 동등하여, 트로프값의 상승 지속이 없는 것으로 나타났다. 이러한 점에서, 간헐 투여에서는 연일 투여에 비하여, 지속적인 혈중 인 농도 상승이 방지되는 것으로 나타났다.
이때의 체중 추이의 결과를 도 3에 도시했다. 화합물 투여에 의한 체중에의 영향은, 15㎎/kg/day의 14일간 연일 투여군에서 체중 증가 억제, 30㎎/kg/day의 8일간 연일 투여군에서는 체중 감소가 확인되었다. 한편, 간헐 투여군에서는, 어느 군에서든 컨트롤군과 마찬가지로 체중 증가가 확인되었다. 이러한 점에서 연일 투여보다도 간헐 투여가 체중에의 영향이 적은 것으로 나타났다.
래트에 있어서의 간헐 투여에서의 실시예 화합물 2의 항종양 효과에 대하여, 도 4에 도시했다. 어느 시험 화합물 투여군이든 평가 기간 중에 모든 동물에서 종양 소실이 확인되어, 간헐 투여에 있어서도 연일 투여와 동일 정도의 항종양 효과를 발휘할 수 있는 것으로 나타났다.
마우스에 있어서의 간헐 투여에서의 실시예 화합물 2의 항종양 효과에 대하여, 도 5에 도시했다. 컨트롤군과 비교하여 유의미하게 항종양 효과를 나타낸 것은, 100㎎/kg/day의 연일 투여군, 350㎎/kg/day의 간헐 투여군(2회/주)이며, 700㎎/kg/day의 간헐 투여군(1회/주)은 유의미한 항종양 효과를 나타내지 않았다. 또한, 이 350㎎/kg/day의 간헐 투여군(2회/주)과 100㎎/kg/day의 연일 투여군의 항종양 효과를 비교한 바(스튜던트-t 시험(student-t test)), 2군간에서 유의차는 확인되지 않아, 항종양 효과는 동등한 것으로 나타났다.
이때의 체중 추이의 결과를 도 6에 나타냈다. 화합물 투여에 의한 체중에의 영향은, 100㎎/kg/day의 연일 투여군에서 체중 감소가 관찰되고, 또한 사망예가 일례로 확인되었다. 한편, 350㎎/kg/day의 간헐 투여군(2회/주), 700㎎/kg/day의 간헐 투여군(1회/주)에서는 컨트롤군과 마찬가지의 체중 추이를 나타냈다. 이들 결과로부터, 간헐 투여에서 체중 억제없이 항종양 효과를 나타내는 것은 350㎎/kg/day의 2회/주의 경구 투여군이었다.
이상의 결과로부터, 일반식 (I)로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 및 그의 염은, 격일 투여나 2회/주의 간헐 투여와 같은 적당한 간격으로 투여함으로써, 혈중 인 농도의 지속적인 상승과 체중 억제를 경감시키고, 또한 연일 투여와 동일 정도의 항종양 효과를 발휘했다. FGFR 저해를 갖는 화합물을 간헐적으로 투여하는 투여 방법은, 임상에서의 치료에 있어서도 FGFR 저해에 기인하는 독성을 회피하면서, 항종양 효과를 발휘하는 매우 유용한 방법이 될 것으로 충분히 기대된다.

Claims (24)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄로 투여되도록 사용되는, 당해 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염을 포함하는 항종양제.
    Figure 112016014534503-pct00084

    (식 중, R1은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6 알킬기를 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Y는 일반식 (A)
    Figure 112016014534503-pct00085

    로 표시되는 기(여기서,
    Figure 112016014534503-pct00086

    로 표시되는 2가의 부분은 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기를 나타냄), 일반식 (B)
    Figure 112016014534503-pct00087

    로 표시되는 기(여기서,
    Figure 112016014534503-pct00088

    로 표시되는 2가의 부분은 C3-C10 시클로알킬렌기를 나타냄), 또는 일반식 (C)
    Figure 112016014534503-pct00089

    로 표시되는 기(여기서,
    Figure 112016014534503-pct00090

    로 표시되는 2가의 부분은 C6-C12 아릴렌기를 나타냄)이고;
    R2는 수소 원자, C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), 히드록시 C1-C6 알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기 또는 R3을 가질 수도 있는 C2-C9 헤테로아릴기이고;
    R3은 C1-C6 알킬기 또는 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기이고;
    Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이고;
    R4, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, R8을 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기 또는 일반식 (D)
    Figure 112016014534503-pct00091

    로 표시되는 기(여기서,
    Figure 112016014534503-pct00092

    로 표시되는 1가의 부분은 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬기를 나타냄)이고,
    R7은 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 히드록시 C1-C6 알킬기이고;
    R8은 -ORx 또는 -N(Rx)(Ry)이고;
    R9는 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자 또는 -ORx이고;
    Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기이고;
    l은 0 내지 3의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    n은 0 내지 2의 정수임)
  2. 제1항에 있어서, 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물이 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온인 항종양제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 스케줄이, 1주일이 1사이클인 투여 스케줄이며, 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1사이클당 1 내지 3일 간격으로 2회 이상 투여되고, 당해 사이클이 1회 또는 2회 이상 반복하여 실시되는, 항종양제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1사이클당 1 내지 3일 간격으로 4 내지 7회 투여되고, 당해 사이클이 1회 또는 2회 이상 반복하여 실시되는, 항종양제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 염이 제1일째, 제4일째, 제8일째 및 제11일째에 투여되는, 항종양제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 염이 제1일째, 제3일째, 제5일째, 제7일째, 제9일째, 제11일째 및 제13일째에 투여되는, 항종양제.
  7. 1주일에 2회 이상이면서 투여 간격을 1일 이상 두는 투여 스케줄로 투여되는 것을 특징으로 하는 암 환자의 치료를 위한 의약 조성물로서, 하기 일반식 (I)로 표시되는 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염 및 약학적 담체를 포함하는 의약 조성물.
    Figure 112018110885411-pct00102

    (식 중, R1은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6 알킬기를 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Y는 일반식 (A)
    Figure 112018110885411-pct00103

    로 표시되는 기(여기서,
    Figure 112018110885411-pct00104

    로 표시되는 2가의 부분은 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기를 나타냄), 일반식 (B)
    Figure 112018110885411-pct00105

    로 표시되는 기(여기서,
    Figure 112018110885411-pct00106

    로 표시되는 2가의 부분은 C3-C10 시클로알킬렌기를 나타냄), 또는 일반식 (C)
    Figure 112018110885411-pct00107

    로 표시되는 기(여기서,
    Figure 112018110885411-pct00108

    로 표시되는 2가의 부분은 C6-C12 아릴렌기를 나타냄)이고;
    R2는 수소 원자, C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), 히드록시 C1-C6 알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기 또는 R3을 가질 수도 있는 C2-C9 헤테로아릴기이고;
    R3은 C1-C6 알킬기 또는 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기이고;
    Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이고;
    R4, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, R8을 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기 또는 일반식 (D)
    Figure 112018110885411-pct00109

    로 표시되는 기(여기서,
    Figure 112018110885411-pct00110

    로 표시되는 1가의 부분은 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬기를 나타냄)이고,
    R7은 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 히드록시 C1-C6 알킬기이고;
    R8은 -ORx 또는 -N(Rx)(Ry)이고;
    R9는 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자 또는 -ORx이고;
    Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기이고;
    l은 0 내지 3의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    n은 0 내지 2의 정수임)
  8. 제7항에 있어서, 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물이 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온인 의약 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 투여 스케줄이, 1주일이 1사이클인 투여 스케줄이며, 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1사이클당 1 내지 3일 간격으로 2회 이상 투여되고, 당해 사이클이 1회 또는 2회 이상 반복하여 실시되는, 의약 조성물.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물 또는 그의 염이, 1사이클당 1 내지 3일 간격으로 4 내지 7회 투여되고, 당해 사이클이 1회 또는 2회 이상 반복하여 실시되는, 의약 조성물.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 염이 제1일째, 제4일째, 제8일째 및 제11일째에 투여되는, 의약 조성물.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, 투여 스케줄이, 14일간이 1사이클인 투여 스케줄이며, 1사이클에 포함되는 14일간 중 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 염이 제1일째, 제3일째, 제5일째, 제7일째, 제9일째, 제11일째 및 제13일째에 투여되는, 의약 조성물.
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