TW201536294A - Fgfr抑制劑之間歇投予用抗腫瘤劑 - Google Patents
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Abstract
本發明所欲解決之課題係提供一種強力且高選擇性的新穎FGFR抑制劑,以及提供一種可一邊維持該FGFR抑制劑之抗腫瘤效果,且同時可減輕體重減少、血中磷濃度上昇等副作用之抗腫瘤劑。本發明係提供一種包含通式(I)所表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽之抗腫瘤劑,且其係以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予的方式來使用該3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽者。
□
Description
本申請案主張基於在2013年7月18日申請的日本國專利申請案第2013-149963號說明書(其揭示內容全體係藉由參照而援用於本說明書中)之優先權。
本發明係有關於一種特徵在於以FGFR抑制劑作為有效成分並間歇投予之抗腫瘤劑。
於各種癌症中,已有確認到纖維母細胞生長因子(Fibroblast growth factor,FGF)/纖維母細胞生長因子受體(Fibroblast growth factor receptor,FGFR)訊息之異常(過剩表現、基因擴增、突變、轉位),至今已有很多報告指出其會有助於癌症之增殖、進展、預後等(例如,非專利文獻1、2或3等)。因此,認為抑制此訊息路徑會與癌症的增殖抑制有關,且會對提供對癌症患者而言有效且新穎的治療法有所貢獻。另一方面,有報告指出在腎臓中Klotho/FGFR1與
其配位子FGF23在血中磷濃度之調節上扮演重要的角色(非專利文獻4),藉由抑制Klotho/FGFR1-FGF23之功能會增加腎臓中磷的再吸收,而會引起血中磷濃度的上昇及隨其產生的石灰化(非專利文獻5或6)。
【非專利文獻】
【非專利文獻1】J.Clin.Oncol.24,3664-3671(2006)
【非專利文獻2】Mol.Cancer Res.3,655-667(2005)
【非專利文獻3】Cancer Res.70,2085-2094(2010)
【非專利文獻4】Bone.40,1190-1195(2007)
【非專利文獻5】J Clin Invest.113,561-568(2004)
【非專利文獻6】Nephrol Dial Transplant. 20, 2032-2035(2005)
本發明所欲解決之課題係提供一種強力且高選擇性的新穎FGFR抑制劑,以及提供一種可一邊維持該FGFR抑制劑之抗腫瘤效果,且同時可減輕體重減少、血中磷濃度上昇等副作用之抗腫瘤劑。
本發明人進行全心研究結果發現到,在採用空出1日以上投予間隔的間歇投予來作為特定的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽之投予時程時,可顯著地抑制血中磷濃度的上昇。本發明乃基於如此的新穎發現而成者。
因此,本發明提供以下項目:第1項. 一種抗腫瘤劑,包含以下述通式(I)表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,其係以下述方式來使用:以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予該3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽:
(式中,R1係相同或相異,表示C1-C6烷基;X1及X2係各自獨立為N或CH;Y係以通式(A)表示的基團:【化2】
(在此,
所表示的2價之部分表示含氮C3-C10雜環伸烷基),而以通式(B)表示的基團:
(在此,
所表示的2價之部分表示C3-C10環伸烷基),或以通式(C)表示的基團:【化6】
(在此,
所表示的2價之部分表示C6-C12伸芳基);R2係氫原子、C2-C6炔基、-C(=O)ORx、-C(=O)N(Rx)(Ry)、羥基C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基,或亦可具有R3之C2-C9雜芳基;R3係C1-C6烷基,或二(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基;Z係-C(R4)=C(R5)(R6),或-C≡C-R7;R4、R5及R6係相同或相異,為氫原子、鹵素原子、亦可具有R8之C1-C6烷基,或以通式(D)表示的基團:
(在此,
所表示的1價之部分表示含氮C3-C10雜環烷基)、R7係氫原子、C1-C6烷基,或羥基C1-C6烷基;R8係-ORx,或-N(Rx)(Ry);R9係C1-C6烷基、鹵素原子,或-ORx;Rx及Ry係相同或相異,為氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、二(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基,或C1-C6烷氧基C1-C6烷基;l係0~3之整數;m係1~3之整數;n係0~2之整數。)。
第2項. 一種癌症患者之治療方法,其特徵在於將前述通式(I)[式中,R1、X1、X2、Y及Z係如前所述]所表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予。
第3項. 一種前述通式(I)[式中,R1、X1、X2、Y及Z係如前所述]所表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,其係用來治療癌症患者,其特徵在於係以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予。
第4項.一種前述通式(I)[式中,R1、X1、X2、Y及Z係如前所述]所表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽之用於製
造以以下方式使用之抗腫瘤劑:以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予該3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽。
第5項.如第1項所記載的抗腫瘤劑、第2項所記載的方法、第3項所記載的化合物或其鹽或第4項所記載之用途,其中於通式(I)中,(1)當X2為N時,X1係N或CH;(2)當X2為CH時,X1為CH。
第6項. 如第1~5項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中於通式(I)中,l為0或1。
第7項. 如第1~6項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中於通式(I)中,(1)當Y為以通式(A)表示的基團時,
所表示的基團為伸吖呾基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸哌基、伸啉基;(2)當Y為以通式(B)表示的基團時,
所表示的基團為伸環丙基、伸環丁基;(3)當Y為以通式(C)表示的基團時,
所表示的基團為伸苯基。
第8項. 如第1~7項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中在通式(I)中,(1)當Y為以通式(A)表示的基團時,Z為-C(R4)=C(R5)(R6)或-C≡C-R7,(2)當Y為以通式(B)或以通式(C)表示的基團時,Z為-C(R4)=C(R5)(R6)。
第9項. 如第1~8項中任一項所記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中於通式(I)中,R1為甲基或乙基。
第10項. 如第1~9項中任一項所記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中於通式(I)中,R2為C2-C6炔基、-C(=O)ORx、羥基C1-C4烷基,或亦可具有R3之C2-C9雜芳基。
第11項. 如第1~10項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中前述3,5-二取代苯炔基化合物係選自於由以下化合物群者:
(1)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
(2)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-炔-1-酮
(3)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二乙氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
(4)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮
(5)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-羥基丁-2-炔-1-酮
(6)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
(7)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(環丙基胺基)丁-2-烯-1-酮
(8)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基胺基)丁-2-烯-1-酮
(9)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-
烯-1-酮
(10)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(環丁基胺基)丁-2-烯-1-酮
(11)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮
(12)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(第三丁基胺基)丁-2-烯-1-酮
(13)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮
(14)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(15)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(16)(R)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(17)1-((2S,4S)-4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)
丙-2-烯-1-酮
(18)1-((2S,4S)-4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-乙炔基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
(19)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
(20)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
(21)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(22)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(4-羥基哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(23)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-炔-1-酮
(24)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
(25)1-((S)-3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(26)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(27)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮
(28)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
(29)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(30)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(吖呾-1-基)丁-2-烯-1-酮
(31)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮
(32)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基胺基)丁-2-烯-1-酮
(33)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮
(34)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)
胺基)丁-2-烯-1-酮
(35)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(4-羥基哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(36)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(37)(R)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
(38)(2S,4S)-甲基1-丙烯醯基-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯
(39)1-((2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
(40)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
第12項. 如第1~11項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中前述3,5-二取代苯炔基化合物為(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
第13項. 如第1~12項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中前述投予時程係以1週為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予2次以上3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
第14項. 如第1~13項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中前述投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予4~7次3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
第15項. 如第1~14項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中前述投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第4日、第8日及第11日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
第16項. 如第1~14項中任1項記載的抗腫瘤劑、方法、化合物或其鹽或是用途,其中前述投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第3日、第5日、第7日、第9日、第11日及第13日投予(S)-1-(3-(4-
胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
本發明之有效成分--前述3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽具有優異的FGFR抑制活性,且對癌細胞株顯示增殖抑制效果,而在作為癌之預防及/或治療劑上十分有用。於是,本發明係提供一種供使用可抑制FGFR之化合物(I),可減輕FGFR抑制時所觀察到的血中磷濃度的持續上昇及體重抑制所顯示的全身性毒性,同時發揮抗腫瘤效果之有效的投予方法。維持效果並減輕毒性產生係與提高治療效果相關聯,而會對癌症患者而言的有益性有所貢獻。
相較於連日進行投予,本發明顯示到,設置適度的間隔來進行投予(間歇投予)可更加地提高FGFR抑制劑之效果及毒性的平衡,而與治療方法的改善有關。
【圖1】顯示試驗例6中的血中磷濃度之測量結果。
【圖2】顯示將試驗例6中day 1的血中磷濃度作為1時的相對磷濃度。
【圖3】顯示試驗例6中相對於day 1的平均體重變化率[BWC(%)]。
【圖4】顯示試驗例7中相對於day 1的相對腫瘤體積。
【圖5】顯示試驗例8中相對於day 1的相對腫瘤體積。
【圖6】顯示試驗例8中相對於day 1的BWC(%)。
本發明係提供一種包含前述通式(I)所表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽之抗腫瘤劑,且該抗腫瘤劑係以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予的方式來使用該3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽。再者,於本說明書中,亦有將與本發明有關的抗腫瘤劑之有效成分--前述通式(I)所表示的化合物單純表示成化合物(I)。
本發明藉由採用1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程,可維持抗腫瘤效果,並同時發揮減低體重減少或血中磷濃度之上昇等副作用之效果。
於本發明中,投予時程只要是滿足1週內2次以上且空出1日以上投予間隔治療劑的條件就未特別限定。
可舉例如:以1週為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予2次以上前述化合物(I)或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施的投予時程;以14日為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予4~7次前述化合物(I)或其鹽,且該循環係重複1次或2次以
上來實施的投予時程;以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第4日、第8日及第11日投予前述化合物(I)或其鹽的投予時程;以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第3日、第5日、第7日、第9日、第11日及第13日投予前述化合物(I)或其鹽的投予時程;以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第3日、第5日、第8日、第10日及第12日投予前述化合物(I)或其鹽的投予時程等。
於本發明中,「1週內2次以上」之投予並非是指,將投予時程中的全投予次數除以全期間時的每1週內的平均投予次數在2次以上,而是指各週的投予次數全部都在2次以上之意。因此,例如在4週內的投予時程中,在第1週投予3次、第2週投予4次、第3週投予1次、第4週投予1次的情況下,由於4週內投予9次故使得每1週內的平均投予次數超過2次,但由於第3週、第4週的投予次數分別低於2次,因此並不滿足本發明中「1週內投予2次以上」之條件(但,後述設定有停藥期間的情況除外)。
又,在投予時程之最終週未滿7日時,「1週內2次以上」之投予則是指,從第1週至最終週的前一週為止的各週投予次數全部在2次以上,且將最終週之投予次數換算成每1週
內之投予次數時在2次以上(例如,2日內1次以上、3日內1次以上、4日內2次以上、5日內2次以上、6日內2次以上)之意味。在最終週之日數為1日時,無論在該最終日有投予的情況或未投予的情況下,只要是從第1週至最終週之前一週為止的各週投予次數全部在2次以上,即滿足本發明中的「1週內2次以上」。又,在14日內1循環的投予時程之實施形態中,最終循環亦可不滿14日。此時,亦與前述相同地,在將最終循環之投予次數換算成每14日內的次數的情況下滿足條件即可。
又,在本發明中的投予時程中,只要是以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔治療劑時程持續投藥一定期間(例如,1週內以上、10日內以上、14日內以上等),其後亦可中止投藥,或者是亦可將一定期間設定為規定的停藥期間,並再度開始投藥。相同地,本發明中的投予時程亦包含設定有複數停藥期間之時程。在間隔有該停藥期間之實施形態中,只要在停藥期間前的投予期間及停藥期間後的投藥期間的各投予期間中滿足「1週內2次以上且空出1日以上投予間隔治療劑」的條件即可。又,在設定有2次以上停藥期間時,只要在停藥期間前的投予期間、停藥期間與停藥期間之間的投予期間及停藥期間後的投予期間中,於各投予期間分別滿足「1週內2次以上且空出1日以上投予間隔治療劑」之條件即可。停藥期間並未特別限定,而可依患者之狀態等適當設定。停藥期間例如可以1日~35日,較佳
為1日~14日,更佳為1日~7日之範圍適當設定。
作為本發明之抗腫瘤劑之有效成分特佳的前述通式(I)所表示的化合物,係以間隔基部位為中介來具有取代有α,β不飽和醯胺之縮合雜芳基的3,5-二取代苯炔基化合物。
於本案說明書中「C1-C6烷基」係表示,碳數1~6之直鏈狀或分支狀的烷基,具體而言可列舉:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等,較佳為碳數1~4之直鏈狀或分支狀的烷基(C1-C4烷基),更佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基。
於本案說明書中「C3-C10環烷基」係表示,碳數3~10之單環或多環之環烷基,較佳為碳數3~6之單環之環烷基(C3-C6環烷基),具體而言可列舉:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫化萘基等,較佳為環丙基、環丁基。
於本案說明書中,通式(A)
(式中,R2及l係與前述同義)
所表示的基團之2價之部分(moiety)
係表示,於至少1個環內含有氮原子且更於0~2個環內含有選自於氧原子或硫原子之同種或異種之雜原子的,碳數3~10之2價雜環伸烷基(含氮C3-C10雜環伸烷基),較佳為於1~3個環內含有氮原子,且更於0~1個環內含有氧原子的碳數3~5之雜環伸烷基(含氮C3-C5雜環伸烷基),具體而言可列舉:伸吖呾基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸哌基、伸啉基、伸八氫喹啉基、伸八氫吲哚啉基等,較佳為伸吖呾基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸哌基、伸啉基。
通式(A)
所表示的基團係指
所表示的2價含氮C3-C10雜環伸烷基上的一個氮原子具有鍵結,而另一鍵結係與取代基(-(CH2)l-)結合,且其環上具有取代基R2之意。
於本案說明書中通式(B)
(式中,R2及l係與前述同義)
所表示的基團之2價之部分(moiety)
係表示,碳數3~10之單環或多環之2價環伸烷基(C3-C10環伸烷基),較佳為碳數3~6之單環之2價環伸烷基(C3-C6環伸烷基),具體而言可列舉:伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸十氫化萘基等,較佳為伸環丙基、(1,2-或1,3-)伸環丁基。
通式(B)
【化19】
表示,
所表示的2價C3-C10環伸烷基之一個鍵結係結合至鄰接的胺基(NH),而另一鍵結則結合至取代基(-(CH2)l-),且於該環上具有取代基R2。
於本案說明書中通式(C)
(式中,R2及l係與前述同義)
所表示的基團之2價之部分(moiety)
係表示,碳數6~12之2價伸芳基(C6-C12伸芳基),具體而
言可列舉:伸苯基、伸萘基、伸聯苯基等,較佳為伸苯基。
通式(C)
表示,
所表示的2價C6-C12伸芳基之一個鍵結係結合至鄰接的胺基(NH),另一鍵結則結合至取代基(-(CH2)l-),且於該環上具有取代基R2。
於本案說明書中通式(D)
(式中,R9、m及n係與前述同義)
所表示的基團之1價之部分(moiety)
【化26】
係表示,於至少1個環內含有氮原子,且更於0~2個環內含有選自於氧原子或硫原子之同種或異種之雜原子的碳數3~10之雜環烷基(含氮C3-C10雜環烷基),較佳為於1~3個環內含有氮原子,且更於0~1個環內含有氧原子的碳數3~5之雜環烷基(含氮C3-C5雜環烷基),具體而言可列舉:吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基、八氫喹啉基、八氫吲哚啉基等,較佳為吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基。
通式(D)
表示,
所表示的前述含氮C3-C10雜環烷基上的一個氮原子結
合至取代基(-(CH2)m-),且該環上具有取代基(-(R9)n)。
於本案說明書中「C2-C9雜芳基」係表示,包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種之雜原子的,單環或二環之碳數2~9之雜芳基,較佳為包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種之雜原子的,單環之碳數2~5之雜芳基(單環式C2-C5雜芳基),具體而言可列舉:噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基基、異苯併呋喃基、吲哚基、異吲哚啉基、吲哚啉基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、呔基、啶基等,較佳為1,3,4-二唑基。
於本案說明書中「C2-C6炔基」係表示,至少一個包含碳-碳三鍵的碳數2~6之直鏈狀或分支狀的炔基,具體而言可列舉:乙炔基、2-丙炔基、2-己炔基等,較佳為乙炔基。
於本案說明書中「羥基C1-C6烷基」係表示,具有1個羥基的碳數1~6之直鏈狀或分支狀的烷基,具體而言可列舉:羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基等,較佳為羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基丁基。
於本案說明書中「二(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基」係表
示,具有包含2個碳數1~6之直鏈狀或分支狀的烷基之胺基的碳數1~6之直鏈狀或分支狀的烷基,較佳為具有包含2個碳數1~4之直鏈狀或分支狀的烷基之胺基的碳數1~4之直鏈狀或分支狀的烷基(二(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基),具體而言可列舉:二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基、二甲基胺基戊基、二甲基胺基己基、二乙基胺基甲基、二乙基胺基乙基、二乙基胺基丙基、二乙基胺基丁基、二乙基胺基戊基、二乙基胺基己基、二丙基胺基甲基、二丁基胺基甲基、二戊基胺基甲基、二己基胺基甲基、乙基(甲基)胺基甲基等,較佳為二甲基胺基甲基、二乙基胺基乙基。
於本案說明書中「C1-C6烷氧基C1-C6烷基」係表示,具有碳數1~6之直鏈狀或分支狀的烷氧基的碳數1~6之直鏈狀或分支狀的烷基,較佳為具有碳數1~4之直鏈狀或分支狀的烷氧基的碳數1~4之直鏈狀或分支狀的烷基(C1-C4烷氧基C1-C4烷基),具體而言可列舉:甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基等,較佳為2-甲氧基乙基。
於本案說明書中「鹵素原子」具體可列舉氯原子、溴原子、氟原子、碘原子,較佳為氟原子。
於通式(I)中,X1及X2中較佳的組合係:(1)當X2為N時,X1為N或CH;(2)當X2為CH時,X1為CH。
於通式(I)中,l較佳為0或1。
於通式(I)中,Y係較佳為通式(A)所表示的基團:
(式中,R2及l係與前述同義)
,或通式(C)所表示的基團:
(式中,R2及l係與前述同義),
以通式(A)表示的基團之2價之部分(moiety)
為伸吡咯啶基、伸吖呾基、伸哌啶基,或是通式(C)所表示的基團之2價之部分(moiety)
為伸苯基者更佳。
於通式(I)中,Y及Z中較佳的組合係:當Y為通式(A)所表示的基團
(式中,R2及l係與前述同義)時,Z為-C(R4)=C(R5)(R6)或-C≡C-R7;當Y為以通式(B)或以通式(C)表示的基團時
(式中,R2、l係與前述同義),Z為-C(R4)=C(R5)(R6)。
於通式(I)中,R1較佳為C1-C4烷基,更佳為甲基或乙基。
於通式(I)中,R2較佳為氫原子、C2-C6炔基、-C(=O)ORx、羥基C1-C4烷基,或亦可具有R3之C2-C9雜芳基,更佳為乙炔
基、甲氧基羰基、羥基甲基,或亦可具有R3之1,3,4-二唑基。
於通式(I)中,R3較佳為C1-C4烷基或二(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基,更佳為甲基或二甲基胺基甲基。
於通式(I)中,R4較佳為氫原子或鹵素原子,更佳為氫原子或氟原子,又更佳為氫原子。
於通式(I)中,R5及R6較佳為氫原子、亦可具有1個R8之C1-C4烷基,或通式(D)
(式中,R2及l係與前述同義)
所表示的基團,更佳為氫原子、具有R8的甲基,或通式(D)所表示的基團
(式中,R9、m及n係與前述同義)。
於通式(I)中,m較佳為1。
於通式(I)中,R9較佳為C1-C4烷基、氟原子或羥基,且更佳為甲基、氟原子,或羥基。
於通式(I)中,n較佳為0或1。
於通式(I)中,R7較佳為氫原子、C1-C4烷基,或羥基C1-C4烷基,更佳為氫原子、羥基甲基、甲基,或2-羥基-2-甲基-乙基。
於通式(I)中,R8較佳為羥基,或-N(Rx)(Ry)。在此,Rx及Ry較佳為氫原子、C1-C4烷基、C3-C10環烷基,或C1-C4烷氧基C1-C4烷基,又更佳為氫原子、甲基、乙基、第三丁基、異丙基、環丙基、環丁基,或2-甲氧基乙基。
在化合物(I)中,較佳為於通式(I)中,R1為C1-C4烷基;X1及X2係各自獨立為N或CH;Y係通式(A)或通式(C)所表示的基團
;R2係氫原子、C2-C6炔基、-C(=O)ORx、羥基C1-C4
烷基,或亦可具有R3之C2-C9雜芳基;R3係C1-C4烷基或二(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基;Z係-C(R4)=C(R5)(R6)或-C≡C-R7;R4係氫原子或鹵素原子;R5及R6係相同或相異,為氫原子、亦可具有R8之C1-C4烷基,或通式(D)所表示的基團
;R7係氫原子、C1-C4烷基,或羥基C1-C4烷基;R8係羥基,或-N(Rx)(Ry);R9係C1-C4烷基、氟原子,或羥基;Rx及Ry係相同或相異,為氫原子、C1-C4烷基、C3-C10環烷基,或C1-C4烷氧基C1-C4烷基;l為0或1,m為1,n為0或1之化合物。
在化合物(I)中,更佳為於通式(I)中,R1為C1-C4烷基;於X1及X2中,(1)當X2為N時,X1為N或CH;(2)當X2為CH時,X1為CH;於Y中,通式(A)
所表示的基團之2價之部分(moiety)
為伸吡咯啶基、伸吖呾基、伸哌啶基,或通式(C)
所表示的基團之2價之部分(moiety)
為伸苯基;(a)當Y為通式(A)
(式中,R2係氫原子、乙炔基、甲氧基羰基、羥基甲基,或亦可具有R3之1,3,4-二唑基;R3係C1-C4烷基;l係0或1)所表示的基團時,Z為-C(R4)=C(R5)(R6)或-C≡C-R7,(b)當Y為通式(C)
(式中,R2為氫原子;l係0或1)
所表示的基團時,Z為-C(R4)=C(R5)(R6);R4為氫原子或氟原子;R5及R6係相同或相異,為氫原子、具有R8的C1-C4烷基,或通式(D)
所表示的基團;R7係氫原子、羥基甲基、甲基,或2-羥基-2-甲基-乙基;R8為-N(Rx)(Ry);R9係C1-C4烷基、氟原子,或羥基;Rx及Ry係相同或相異,為氫原子、C1-C4烷基、C3-C10環烷基,或C1-C4烷氧基C1-C4烷基、m為1,n為0或1之化合物。
在化合物(I)中,又更佳為於通式(I)中,R1為甲基或乙基;於X1及X2中,(1)當X2為N時,X1為N或CH;(2)當X2為CH時,X1為CH;於Y中,2價之部分(moiety)
為伸吡咯啶基、伸吖呾基、伸哌啶基,或2價之部分(moiety)
為伸苯基;(a)當Y為通式(A)
(式中,R2為氫原子、乙炔基、甲氧基羰基、羥基甲基,或亦可具有甲基的1,3,4-二唑基;l係0或1)所表示的基團時,Z為-C(R4)=C(R5)(R6)或-C≡C-R7,(b)當Y為通式(C)
(式中,R2為氫原子;l為1)
所表示的基團時,Z為-C(R4)=C(R5)(R6);R4為氫原子;R5及R6係相同或相異,為氫原子、具有R8的甲基,或通式(D)
所表示的基團之1價之部分(moiety)
為吡咯啶基、哌啶基、吖呾基、哌基、啉基;R7係氫原子、羥基甲基、甲基,或2-羥基-2-甲基-乙基;R8為-N(Rx)(Ry);R9係甲基、氟原子,或羥基;Rx及Ry係相同或相異,為氫原子、甲基、乙基、第三丁基、異丙基、環丙基、環丁基,或2-甲氧基乙基;m為1,n為0或1之化合物。
具體較佳的化合物(I)係以下所例示者。
(1)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物2)
(2)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(實施例化合物5)
(3)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二乙氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物8)
(4)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物9)
(5)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-羥基丁-2-炔-1-酮(實施例化合物10)
(6)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物12)
(7)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(環丙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物13)
(8)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物14)
(9)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物15)
(10)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(環丁基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物16)
(11)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物17)
(12)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(第三丁基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物18)
(13)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物19)
(14)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物20)
(15)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物22)
(16)(R)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)
-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物23)
(17)1-((2S,4S)-4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物28)
(18)1-((2S,4S)-4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-乙炔基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物32)
(19)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物38)
(20)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物39)
(21)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物40)
(22)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(4-羥基哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物42)
(23)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(實施例化合物46)
(24)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(實施例化合物47)
(25)1-((S)-3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物49)
(26)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物50)
(27)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物51)
(28)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物52)
(29)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物53)
(30)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(吖呾-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物55)
(31)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物56)
(32)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物57)
(33)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物59)
(34)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物60)
(35)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(4-羥基哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物61)
(36)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物62)
(37)(R)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物63)
(38)(2S,4S)-甲基1-丙烯醯基-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯(實施例化合物66)
(39)1-((2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物68)
(40)(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物73)
接下來,針對本發明相關的抗腫瘤劑之有效成分--化合物(I)之製造法進行說明。化合物(I)可藉由例如下述之製造
法或實施例所示方法等來製造。然而,化合物(I)之製造法當並非限定於該等反應例。
[式中,P1表示Y所含胺基之保護基;R1、X1、X2、Y、Z係與前述同義。]
(步驟1)本步驟係將通式(II)所表示的化合物之胺基保護進行脫保護而製造通式(III)所表示的化合物的步驟。脫保護的方法可依據通常眾所皆知的方法,例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)所記載的方法,或以其為準的方法來進行。保護基可例示如第三丁氧羰基。在將第三丁氧羰基作為保護基使用時,宜在酸性條件下進行脫保護,酸可列舉鹽酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸等。相對於化合物(II)1莫耳,酸之使用量較佳為1~100莫耳。
反應所使用的溶劑只要是不會對反應造成壞影響者即可,例如可使用醇類(例如甲醇等)、碳化氫類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化碳化氫類(例如氯化亞甲基、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1~100小時,且較佳為0.5~24小時。反應溫度為0~120℃,較佳為0~90℃。
如此得到的通式(III)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化,或者不進行分離純化而供以接下來的步驟。
(步驟2)本步驟係藉由通式(III)所表示的化合物與Z-COOH所表示的羧酸或Z-C(=O)-L(L表示氯原子或溴原子)所表示的酸鹵化物之醯胺化反應,來製造通式(I)所表示的化合物之步驟。
在使用Z-COOH所表示的羧酸來作為醯胺化試劑時,在適當的縮合劑之存在下,相對於通式(III)所表示的化合物1莫耳,使用0.5~10莫耳,較佳為1~3莫耳羧酸來進行。再者,該羧酸可使用市售品,或可以眾所皆知的方法為準來製造。
反應溶劑雖只要是不會妨礙反應者就未特別限定,但例如異丙醇、第三丁基醇、甲苯、苯、氯化亞甲基、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等係較適當。反應溫度通常為-78~200℃,較佳為0~50℃。反應時間通常為5分~3日內,較佳為5分~10小時。
縮合劑可列舉例如二苯基磷酸疊氮、N,N’-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合,2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽等。
又,前述反應可因應需要來添加鹼。鹼可舉例如:三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、鉀-第三丁酸酯、鈉-第三丁酸酯、鈉甲氧化物、鈉乙氧化物、鋰六甲基二矽胺化物、鈉六甲基二矽胺化物、鉀六甲基二矽胺化物、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。添加量係相對於通式(III)所表示的化合物1莫耳為1~100莫耳,且較佳為1~10莫耳。
在使用Z-C(=O)-L(L表示氯原子或溴原子)所表示的酸鹵化物來作為醯胺化試劑時,相對於通式(III)所表示的化合物1莫耳,使用0.5~5莫耳,較佳為0.9~1.1莫耳酸鹵化物來進行。再者,該酸鹵化物可使用市售品,或可以眾所皆知的方法為準來製造。
反應溶劑雖只要是不會妨礙反應者就未特別限定,但例如甲苯、苯、氯化亞甲基、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或其混合溶劑等係較適當。反應溫度通常為-78~200℃,較佳為-20~50℃。反應時間通常為5分~3日內,較佳為5分~10小時。
又,前述反應可因應需要來添加鹼。鹼可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、鉀-第三丁酸酯、鈉-第三丁酸酯、鈉甲氧化物、鈉乙氧化物、鋰六甲基二矽胺化物、鈉六甲基二矽胺化物、鉀六甲基二矽胺化物、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。添加量可相對於通式(III)所表示的化合物1莫耳使用1~100莫耳,較佳為1~10莫耳。
如此得到的通式(I)所表示的化合物可藉由眾所皆知的
分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化。
在化合物(I)中,關於下述通式(I’)或(I”)所表示的化合物,例如可將製造法1之步驟1所得之化合物(III)作為原料,且使用特定的胺類,且依據製造法2來製造。
[式中,L1、L2表示鹵素原子;Y-H之H係表示直接結合於氮原子之氫;X1、X2、Y、Rx、Ry、R1、
、m、n係與前述同義。]
(步驟3)本步驟係藉由通式(III)所表示的化合物與通式(IV)所表示的酸鹵化物之醯胺化反應,來製造通式(V)所表示的化合物之步驟。
於通式(IV)中,L1、L2所表示的鹵素原子係溴原子或氯原子。再者,通式(IV)所表示的化合物可使用市售品,或可以眾所皆知的方法為準來製造。
相對於通式(III)所表示的化合物1莫耳,通式(IV)所表示的化合物係使用0.5~5莫耳,較佳為0.9~1.1莫耳來進行。
又,前述反應可因應需要來添加鹼。鹼可舉例如:三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、鉀-第三丁酸酯、鈉-第三丁酸酯、鈉甲氧化物、鈉乙氧化物、鋰六甲基二矽胺化物、鈉六甲基二矽胺化物、鉀六甲基二矽胺化物、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。添加量可相對於通式(III)所表示的化合物1莫耳使用1~100莫耳,較佳為1~10莫耳。
反應溶劑雖只要是不會妨礙反應者就未特別限定,但例如甲苯、苯、氯化亞甲基、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或其混合溶劑等係較適當。反應溫度通常為-78~200℃,較佳為
0~50℃。反應時間通常為5分~3日內,較佳為5分~10小時。
如此得到的通式(V)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化,或者不進行分離純化而供以下一個步驟。
(步驟4)本步驟係藉由通式(V)所表示的化合物與通式(VI)或(VI’)所表示的胺類之烷基化反應,來製造通式(I’)或(I”)所表示的化合物之步驟。
相對於通式(V)所表示的化合物1莫耳,通式(VI)或(VI’)所表示的化合物可使用1~20莫耳,且較佳為1~10莫耳。
又,前述反應可因應需要來添加鹼。鹼可舉例如:三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、鉀-第三丁酸酯、鈉-第三丁酸酯、鈉甲氧化物、鈉乙氧化物、鋰六甲基二矽胺化物、鈉六甲基二矽胺化物、鉀六甲基二矽胺化物、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。添加量係相對於通式(V)所表示的化合物1莫耳,可使用1~100莫耳,且較佳為1~20莫耳。
反應溶劑雖只要是不會妨礙反應者就未特別限定,但
可單獨或混合使用例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈等。反應時間為0.1~100小時,較佳為0.5~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度,較佳為0~100℃。
如此得到的通式(I’)或(I”)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化。
化合物(I)之製造中所使用的通式(II)所表示的化合物,例如可藉由製造法3或4來製造。
[式中,L3、L4表示脫離基;、R1、X1、X2、Y、P1係與前述同義。]
(步驟5)本步驟係藉由使通式(VII)所表示的化合物與通式(VIII)所表示的化合物進行偶合(薗頭)反應,來製造通式
(IX)所表示的化合物之步驟。本步驟可以通常眾所皆知的方法(例如Chemical Reviews,Vol.107,p.874,2007)為準來進行,例如在過渡金屬催化劑及鹼存在下,於不會對反應造成壞影響的溶劑中來實施。
於通式(VII)中,L3所表示的脫離基為溴原子或碘原子,且該化合物可使用市售品,或可以眾所皆知的方法為準來製造。
於本步驟中,相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳,通式(VIII)所表示的化合物之使用量可使用1~10莫耳,且較佳為1~3莫耳。
本步驟中可利用的過渡金屬催化劑,可舉例如鈀催化劑(例如醋酸鈀、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二(環戊二烯)亞鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物等),且可因應需要添加配位基(例如三苯基膦、三-第三丁基膦等),並使用銅試劑(例如碘化銅、醋酸銅等)作為共催化劑。過渡金屬催化劑之使用量雖依催化劑的種類而異,但通常相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳為0.0001~1莫耳,較佳為0.01~0.5莫耳。相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳,配位基之使用量通常為0.0001~4莫耳,較佳為0.01~2莫耳。相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳,共催化劑之使用量通常為0.0001~4莫耳,較佳為0.01~2莫耳。
又,前述反應可因應需要來添加鹼。鹼可舉例如:三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、鉀-第三丁酸酯、鈉-第三丁酸酯、鈉甲氧化物、鈉乙氧化物、鋰六甲基二矽胺化物、鈉六甲基二矽胺化物、鉀六甲基二矽胺化物、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。其中亦以三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼係較適當。相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳化合物,鹼之使用量通常為0.1~50莫耳,較佳為1~20莫耳。
反應溶劑雖只要是不會妨礙反應者就未特別限定,但可舉例如:碳化氫類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或者其等之混合物等。反應時間為0.1~100小時,且較佳為0.5~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度,且較佳為0~150℃。
如此得到的通式(IX)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化,或者不進行分離純化而供以下一個步驟。
(步驟6)本步驟係使用通式(IX)以及(X)或(XI)所表示的化合物來製造通式(II)所表示的化合物之步驟。
在使用通式(X)所表示的化合物來作為烷基化試劑時,可在鹼存在下製造。在通式(X)中,L4可舉例如:氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺酸酯、對甲苯磺酸酯等脫離基,且可使用市售品,或遵循眾所皆知的方法來製造。相對於通式(IX)所表示的化合物1莫耳,通式(X)所表示的化合物可使用1~10莫耳,較佳為1~5莫耳。
鹼可列舉:碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫、氫化鈉、氫化鉀等無機鹼或三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類,相對於通式(IX)所表示的化合物1莫耳,鹼之使用量係可使用1~100莫耳,且較佳為2~10莫耳。
溶劑可單獨或混合使用N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈等。反應時間為0.1~100小時,較佳為0.5~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度,較佳為0~100℃。
當使用通式(XI)作為烷基化試劑時,可使用光延反應來製造。本步驟可以通常眾所皆知的方法(例如Chemical
Reviews,Vol.109,p.2551,2009)為準來進行,例如可在光延試劑(Mitsunobu Reagents)、膦試劑的存在下,於不會對反應造成壞影響的溶劑中實施。本步驟通常係相對於通式(IX)所表示的化合物1莫耳,通式(XI)所表示的化合物係使用1~10莫耳,較佳為1~5莫耳來進行。
光延試劑可例示如:二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯等。光延試劑之使用量,相對於通式(IX)所表示的化合物1莫耳係使用1~10莫耳,且較佳為1~5莫耳來進行。
膦試劑可例示如:三苯基膦、三丁基膦。相對於通式(IX)所表示的化合物1莫耳,膦試劑係使用1~10莫耳,較佳為1~5莫耳來進行。
反應溶劑雖只要是不會妨礙反應者就未特別限定,但例如甲苯、苯四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等係較適當。
反應溫度通常為-78~200℃,較佳為0~50℃。反應時間通常為5分~3日內,較佳為10分~10小時。
如此得到的通式(II)所表示的化合物可藉由眾所皆知的
分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化,或者不進行分離純化而利用於化合物(I)之製造。
[式中,L3、L4、R1、X1、X2、Y、P1係與前述同義。]
(步驟7)本步驟係藉由與第6步驟相同的方法進行。
(步驟8)本步驟係藉由與第5步驟相同的方法進行。
化合物(I)之製造中所使用的通式(XII)所表示的化合物,例如亦可藉由製造法5來製造。
【化57】
[式中,L3、L4、X1、X2、Y、P1係與前述同義。]
(步驟9)本步驟係以第6步驟之方法為準來進行。
(步驟10)本步驟係使通式(XIV)所表示的化合物,與氨或其鹽反應,而製造通式(XII)所表示的化合物之方法。
本步驟中所使用的氨或其鹽之量,相對於通式(XIII)所表示的化合物1莫耳,通常為等莫耳至過剩莫耳。反應溶劑雖只要是不會妨礙反應者就未特別限定,但例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁基醇、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等係較適當。
反應溫度通常為0~200℃,較佳為室溫~150℃。反應時間通常為5分~7日內,較佳為30分~24小時。
如此得到的通式(XIV)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑
萃取、再沉澱、層析法等來分離純化,或者不進行分離純化而使用於步驟8。
化合物(I)之製造中所使用的通式(IX)所表示的化合物亦可藉由例如製造法6來製造。
[式中,L3、X1、X2係與前述同義。SEM表示三甲基矽基乙氧甲基。]
(步驟11)本步驟係在鹼存在下使通式(XIII)所表示的化合物與SEMCl(三甲基矽基乙氧甲基氯化物)反應,而製造通式(XV)所表示的化合物之方法。通式(XIII)所表示的化合物可使用市售品,或可以眾所皆知的方法為準來製造。
本步驟中所使用的SEMCl相對於通式(XIII)所表示的化
合物1莫耳,通常為等莫耳至過剩莫耳。反應溶劑雖只要是不會妨礙反應者就未特別限定,但例如四氫呋喃、1,4-二烷、氯仿、氯化亞甲基、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或其混合溶劑等係較適當。
鹼可使用例如:三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、鉀-第三丁酸酯等無機鹼。
該鹼之使用量通常相對於通式(XIII)所表示的化合物1莫耳為等莫耳至過剩莫耳,較佳為1~3莫耳。
反應溫度通常為-78~50℃,較佳為0℃~室溫。反應時間通常為5分~7日內,較佳為10分~24小時。如此得到的通式(XV)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化,或者不進行分離純化而供以下一個步驟。
(步驟12)本步驟係以第10步驟之方法為準來進行。
如此得到的通式(XVI)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化,或者不進行分離純化而供以下一個步驟。
(步驟13)本步驟係以第5步驟之方法為準來進行。
(步驟14)本步驟係藉由在酸性條件下使通式(XVII)所表示的化合物進行脫保護,來製造通式(IX)所表示的化合物之方法。脫保護之方法可藉由通常眾所皆知的方法,例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)所記載的方法,或以其為準的方法來進行。
酸可列舉鹽酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸等。相對於通式(XVII)所表示的化合物1莫耳,酸之使用量為1~100莫耳。
反應中所使用的溶劑只要是不會對反應造成壞影響者即可,可使用例如醇類(例如甲醇等)碳化氫類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化碳化氫類(例如氯化亞甲基、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1~100小時,較佳為0.5~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度,較佳為0~100℃。
如此得到的通式(IX)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃
取、再沉澱、層析法等來分離純化,或者不進行分離純化而利用於步驟6。
於前述製造法1~6中,如胺基、醯亞胺基、羥基、羧基及醯胺基以及吲哚般具有活性質子的官能基等,可於各製造法適當的步驟中,使用經保護的試劑,或是遵循一般方法,於該官能基導入保護基後,去除該保護基。
「胺基或醯亞胺基之保護基」雖只要有其功能者即未特別限定,但可舉例如:苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、茴香基等芳烷基;例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、特戊醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等低級烷醯基;例如苯甲醯基;例如苯基乙醯基、苯氧基乙醯基等芳基烷醯基;例如甲氧基羰基、乙氧羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等低級烷氧基羰基;例如對硝基苯甲氧基羰基、苯乙氧基苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基;例如三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等低級烷基矽基;例如四氫哌喃基;例如三甲基矽基乙氧甲基;例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、第三丁基磺醯基等低級烷基磺醯基等;例如第三丁基亞磺醯基等低級烷基亞磺醯基等;例如苯磺醯基、甲苯磺醯基等芳基磺醯基等、例如鄰苯二甲醯亞胺基等醯亞胺基,特別以三氟乙醯基、乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、三甲基矽基乙氧甲基、茴香基等為
佳。
「羥基之保護基」雖只有是具有此功能者就未特別限定,但可舉例如:甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基;例如三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等低級烷基矽基;例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基等低級烷氧基甲基;例如四氫哌喃基;例如三甲基矽基乙氧甲基;例如苯甲基、對甲氧基苯甲基、2,3-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、三苯甲基等芳烷基;例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等醯基等,且特別以甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、三甲基矽基乙氧甲基、第三丁基二甲基矽基、乙醯基等為佳。
「羧基之保護基」雖只有是具有此功能者就未特別限定,但可舉例如:甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基;例如2,2,2-三氯乙基等鹵基低級烷基;例如醯丙基等低級烯基;例如三甲基矽基乙氧甲基;例如苯甲基、對甲氧基苯甲基、對硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等,且特別是以甲基、乙基、第三丁基、醯丙基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、三甲基矽基乙氧甲基等為佳。
「羰基之保護基」雖只有是具有此功能者就未特別限定,但可舉例如:伸乙基縮酮、三亞甲基縮酮、二甲基縮酮、伸乙基縮醛、三亞甲基縮醛、二甲基縮醛等縮酮、縮
醛等。
保護基之去除法雖依該保護基之種類及目的化合物(I)之穩定性等而異,但可依循例如文獻所記載的方法[參照有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版,T.W.格林(T.W.Greene)著,John Wiley & Sons公司(1999年)]或以其為準的方法,例如使用酸或鹼之加溶劑分解,亦即,例如藉由使0.01莫耳至極為過剩的酸,較佳為三氟乙酸、甲酸、鹽酸等,或等莫耳至極為過剩的鹼,較佳為氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用的方法;使用氫化金屬錯合物等之化學還原或使用鈀-碳催化劑、雷尼鎳催化劑等之接觸還原等來進行。
化合物(I)可藉由通常的分離方法而輕易地分離純化。如此的方法可例示如:溶劑萃取、再結晶、分餾用逆相高速液體層析法、管柱層析法、分餾薄層層析法等。
當化合物(I)具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、轉動異構物等異構物時,任何異構物之混合物亦包括在化合物(I)中。例如,當化合物(I)存在有光學異構物時,從外消旋體分割出之光學異構物亦包括在化合物(I)中。該等異構物本身可藉由自體眾所皆知的合成手法、分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)而分別作成單一化合物而獲得。
化合物(I)或其鹽亦可為結晶,結晶形無論是單一或多晶形混合物接包括在化合物(I)或其鹽中。結晶本身可適用眾所皆知的結晶化法,而藉由結晶化來製造。化合物(I)或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等),亦可為無溶劑合物,任一者皆包括在化合物(I)或其鹽中。以同位素(例如3H、14C、35S、125I等)等標定的化合物亦包括在化合物(I)或其鹽中。
化合物(I)或其鹽之前藥係指在生物體內的生理條件下可藉由酵素或胃酸等進行反應而變換成化合物(I)或其鹽之化合物,亦即產生酵素性氧化、還原、水解等而變化成化合物(I)或其鹽之化合物、藉由胃酸等產生水解等而變化成化合物(I)或其鹽之化合物。又,化合物(I)或其鹽之前藥亦可為在廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7冊分子設計163頁至198頁所記載般的生理條件下變化成化合物(I)或其鹽者。
化合物(I)之鹽係表示,於有機化學領域使用的慣用物之意,可舉例如在具有羧基時於該羧基之鹼加成鹽或在具有胺基或鹼性雜環基時於該胺基或鹼性雜環基之酸加成鹽之鹽類。
該鹼加成鹽可舉例如:鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽;例如鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽;例如銨鹽;例如三甲基胺鹽、
三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因(procaine)鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
該酸加成鹽可舉例如:鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽;例如醋酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽;例如甲烷磺酸鹽、羧基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
化合物(I)或其鹽具有優異的FGFR抑制活性,作為抗腫瘤劑十分有用。又,具有對FGFR優異的選擇性,而具有較少其他激酶會造成的副作用此優點。成為對象的癌症雖未特別限制,但可舉例如:頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膽嚢/膽管癌、膽道癌、胰臓癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、精囊腫瘤、骨/軟組織肉瘤、血癌、多發性骨髄癌、皮膚癌、腦腫瘤、中皮瘤等,較適當的為B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、末梢性T細胞性淋巴瘤、骨髓形成不良症候群、急性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病等血癌。
在將化合物(I)或其鹽作為醫藥使用時,可因應需要摻合藥學載劑,而可因應預防或治療目的而採用各種投予形態,該形態可採用例如:口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼片劑等任一者,較佳係採用口服劑。該等投予形態各自
可藉由熟習此藝者所眾所皆知慣用的製劑方法來製造。
藥學載劑可使用作為製劑素材慣用之各種有機或無機載劑物質,作為固形製劑中的賦形劑、結合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、液狀製劑中的溶劑、助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛劑等來摻合。又,可因應需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甘味劑、穩定劑等製劑添加物。
在製備口服用固形製劑時,可對化合物(I)或其鹽添加賦形劑,且可因應需要添加賦形劑、結合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、調味劑/氣味改善劑等之後,依據通常方法製造錠劑、塗覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
在製備注射劑時,可對化合物(I)或其鹽添加pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張化劑、局部麻酔劑等,而依據通常方法製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。
於前述各投予單位形態中應摻合之化合物(I)或其鹽的量,雖係依擬適用其之患者的症狀,或其劑型等而非一定,但一般在每投予單位形態,希望於口服劑中設為0.05~1000mg,於注射劑中設為0.01~500mg,於栓劑中設為1~1000mg。
又,具有前述投予形態之藥劑的每1日的投予量,雖依患者之症狀、體重、年齡、性別等而異而無法一概地決定,但可例如,作為化合物(I)或其鹽可設定成通常成人(體重50kg)每1日為0.05~1000mg,較佳為4~1000mg,更佳為100~500mg。並且,將其1日投予1次。
化合物(I)或其鹽所投予之哺乳動物可列舉:人類、猴、小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、馬、豬、羊等。化合物(I)或其鹽亦可包含在以藉由前述投予時程來投予的方式使用之套組中。該套組亦可包含用來投予化合物(I)或其鹽之器具(注射器等)、記述前述投予時程之書面等。
以下雖顯示實施例、試驗例,而更為詳細地說明本發明,但本發明當不受該等實施例所限制。
於實施例使用的各種試劑只要無特別記載即是使用市售品。矽膠管柱層析法中係使用Moritex公司製Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製KP-Sil(註冊商標)Silica Pre-packed管柱,或Biotage公司製HP-Sil(註冊商標)Silica Pre-packed管柱。鹼性矽膠管柱層析法中係使用Moritex公司製Purif-Pack(註冊商標)NH或Biotage公司製KP-NH(註冊商標)Pre-packed管柱。分餾用薄層層析法中係使用Merck公司製Kiesel gel TM60F254,Art.5744或和光公司NH2矽膠
60F254盤。NMR光譜係使用AL400(400MHz;日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz;Agilent Technologies)型光譜儀,或裝備有OMNMR探針(Protasis)之Inova400(400MHz;Agilent Technologies)型光譜儀,當重溶劑中含有四甲基矽烷的情況下係使用四甲基矽烷作為內部基準,除此之外的情況則係使用NMR溶劑作為內部基準來測量,以ppm表示全δ值。微波反應係使用CEM公司製Discover S級來進行。
又,LCMS光譜係使用Waters公司製ACQUITY SQD(四重極型)並以下述條件測量。
管柱:YMC公司製YMC-Triart C18,2.0 X 50mm,1.9μm
MS檢測:ESI positive
UV檢測:254及210nm
管柱流速:0.5mL/min
移動相:水/乙腈(0.1%甲酸)
注射量:1μL
梯度(table 1)
又,逆相分餾HPLC純化係使用WATERS公司製分餾系統並以下述條件實施。
管柱:使用連結YMC公司製YMC-Actus Triart C18,20 X 50mm,5μm及YMC公司製YMC-Actus Triart C18,20 X 10mm,5μm者。
UV檢測:254nm
MS檢測:ESI positive
管柱流速:25mL/min
移動相:水/乙腈(0.1%甲酸)
注射量:0.1-0.5mL
簡寫的意義表示如下。
s:單峰
d:雙峰
t:三峰
q:四峰
dd:雙重雙峰
dt:雙重三峰
td:三重雙峰
tt:三重三峰
ddd:雙重雙重雙峰
ddt:雙重雙重三峰
dtd:雙重三重雙峰
tdd:三重雙重雙峰
m:多重峰
br:寬峰
brs:寬峰單峰
DMSO-d6:重二甲基亞碸
CDCl3:重氯仿
CD3OD:重甲醇
THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
NMP:1-甲基-2-吡咯啶酮
DMSO:二甲基亞碸
TFA:三氟乙酸
SEMCl:2-(三甲基矽基)乙氧甲基氯化物
PdCl2(dppf)CH2Cl2:1,1’-雙(二苯基膦基)二(環戊二烯)亞鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物
WSC:1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽
HOBt:1-羥基苯并三唑1水合物
HATU:O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽
HBTU:O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽
DIAD:二異丙基偶氮二羧酸酯
TBAF:氟化四丁基銨
DIPEA:二異丙基乙基胺
Boc2O:二碳酸二第三丁酯
DMAP:二甲基胺基吡啶
實施例1
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物1)之合成
(步驟1)3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之合成
於以國際公開案WO2007/126841號小冊所記載的方法合成的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺520mg、1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯504mg、碘化銅(I)57.3mg、三乙基胺0.56ml之DMF 10ml混合物中,加入PdCl2(dppf)CH2Cl2 163mg,並經氮取代後,於90℃攪拌6小時。於反應液中添加氯仿及水,分離有機層。以飽和食鹽水洗淨有機層後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化得到的殘渣,而以茶褐色固體物質的形式得到標題化合物120mg。物性值:m/z[M+H]+ 296.0
(步驟2)第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將N-Boc-3-吡咯啶醇1000mg溶解於氯仿20ml中,並於0℃添加三乙基胺1.15ml、甲烷磺醯基氯化物498μl。
於室溫攪拌1.0小時後,添加乙酸乙酯及水,分離有機
層。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉進行乾燥,減壓蒸餾去除溶劑,而以無色油狀化合物的形式得到標題化合物1.2g。物性值:m/z[M+H]+ 266.1
(步驟3)第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於70℃攪拌前述步驟1所得到的3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺62mg、步驟2所得到的第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯217mg、碳酸鉀221mg之DMF 2.0ml懸浮溶液一小時。添加乙酸乙酯及水並分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物36.2mg。物性值:m/z[M+H]+ 465.1
(步驟4)實施例化合物1之合成
於前述步驟3所得到的第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯32mg中添加4N-鹽酸/1,4-二烷4ml,於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除所得到的反應混合物之溶劑後,接著進行甲苯共沸,而得到3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之粗生成物32mg。於所得到的粗生成物之一部分12mg中添加氯仿2.0ml、三乙基
胺20μl。冷卻至0℃後,添加溶解有氯化丙烯基2.3μl的氯仿100μl,並於室溫攪拌10分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後,以乙酸乙酯萃取生成物,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/甲醇)純化得到的殘渣,而以白色固體的形式得到標題化合物6.5mg。將物性值示於表1。
實施例2
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物2)之合成
(步驟1)(R)-第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將(R)-N-Boc-3-吡咯啶醇935mg溶解於氯仿15ml中,於0℃添加三乙基胺1.04ml、甲烷磺醯基氯化物467μl。於室溫攪拌1.5小時後,添加乙酸乙酯及水,分離有機層。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉進行乾燥,減壓蒸餾去除溶劑,而以無色油狀化合物之形式得到標題化合物1.1g。物性值:m/z[M+H]+ 266.1
(步驟2)(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將於實施例1(步驟1)所得到的3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺334mg、前述(步驟1)所得到的(R)-第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯379mg、碳酸鉀391mg之DMF 4.0ml懸浮溶液於70℃攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物149mg。物性值:m/z[M+H]+ 465.1
(步驟3)實施例化合物2之合成
以實施例1(步驟4)為準,使用前述(步驟2)所得到的(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,且於酸性條件下,藉由去除Boc基得到(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之粗生成物後進行醯胺化,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表1。
實施例3
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物3)之合成
以實施例1(步驟4)為準,藉由使用2-丁烯醯氯來代替氯
化丙烯基,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表1。
實施例4
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物4)之合成
將作為實施例2之中間產物而得到的(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之粗生成物5.6mg、4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽6.3mg、HATU 15mg溶解於DMF 1.0ml,並添加DIPEA 50μl,徹夜攪拌。於反應液中添加氯仿及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以逆相分餾HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))純化所得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物2.3mg。將物性值示於表1。
實施例5
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(實施例化合物5)之合成
將作為實施例2之中間產物得到的(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之粗生成物16mg、3-(三甲基矽基)-丙酸10mg、HATU28mg
溶解於DMF 0.5ml中,添加DIPEA 31μl,徹夜攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液,分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層後、減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/甲醇)純化得到的殘渣,而以白色固體的形式得到標題化合物0.7mg。將物性值示於表2。
實施例6
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮(實施例化合物6)之合成
以實施例4為準,使用2-氟丙烯酸來代替4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽,藉此以無色非晶質的形式得到標示化合物。將物性值示於表2。
實施例7
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-2-(吡咯啶-1-基甲基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物7)之合成
以實施例4為準,使用2-(吡咯啶-1-基甲基)醋酸(syn.comm.1995,641)來代替4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽,藉此以無色非晶質的形式得到標示化合物。將物性值示於表2。
實施例8
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二乙氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物8)之合成
(步驟1)1,3-二乙氧-5-乙炔基苯之合成
將四溴化碳4.78g溶解於二氯乙烷14mL中,於0℃添加三苯基膦7.56g。於0℃攪拌5分鐘後,添加3,5-二乙氧苯醛1.40g之二氯甲烷7mL溶液,並攪拌20分鐘。直接以矽膠層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化反應溶液,而得到1-(2,2-二溴乙烯基)-3,5-二乙氧苯。所得到的化合物在不進行進一步純化的情況下使用於下一反應。將藉由前述得到的化合物溶解於THF 30mL中,於-78℃添加1.63M正丁基鋰之己烷溶液10.5mL,並於-78℃攪拌30分鐘。在添加飽和氯化銨水溶液之後,以乙酸乙酯萃取反應混合物,以飽和食鹽水洗淨所得到的有機層,而以無水硫酸鈉進行乾燥,減壓濃縮溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而以無色油狀物之形式得到標題化合物1.31g。
物性值:m/z[M+H]+ 191.0
(步驟2)以實施例1為準,藉由使用前述步驟1所得到的1,3-二乙氧-5-乙炔基苯來取代1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表2。
實施例9
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物9)之合成
(步驟1)第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吖呾-1-羧酸酯之合成
將N-Boc-3-羥基吖呾1.73g溶解於氯仿20ml中,並於0℃添加三乙基胺2.09ml、甲烷磺醯基氯化物856μl。於室溫攪拌0.5小時後,添加乙酸乙酯及水,分離有機層。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉進行乾燥,減壓蒸餾去除溶劑,而以無色油狀化合物之形式得到標題化合物2.32g。物性值:m/z[M+H]+ 252.0
(步驟2)第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-羧酸酯之合成
將以前述步驟1得到的第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吖呾-1-羧酸酯1.32g、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1.37g、碳酸銫3.47g之DMF 10ml懸浮溶液於90℃攪拌10小時。添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物482mg。物性值:m/z[M+H]+ 417.0
(步驟3)第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-羧酸酯之合成
於前述步驟2所得到的第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-羧酸酯200mg、1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯117mg、碘化銅(I)14mg、三乙基胺0.5ml之THF 5ml混合物中,添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 39mg,在經氮取代後,於80℃攪拌1.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物185mg。物性值:m/z[M+H]+ 451.1
(步驟4)實施例化合物9之合成
以實施例1(步驟4)為準,使用於前述步驟3得到的第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-羧酸酯來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,且在酸性條件下,藉由去除Boc基而得到1-(吖呾-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之粗生成物之後進行醯胺化,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表2。
實施例10
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-羥基丁-2-炔-1-酮(實施例化合物10)之合成
將作為實施例9之中間產物而得到的1-(吖呾-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之粗生成物6.0mg、4-羥基丁-2-炔酸3.7mg、HATU 11mg溶解於DMF 1.0ml中,添加DIPEA30μl,並徹夜攪拌。
於反應液中添加氯仿及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以逆相分餾HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))純化所得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物1.4mg。將物性值示於表3。
實施例11
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(實施例化合物11)之合成
以實施例10為準,使用4-羥基-4-甲基戊-2-炔酸來代替4-羥基丁-2-炔酸,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表3。
實施例12
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物12)之合成
以實施例10為準,使用4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽來代替4-羥基丁-2-炔酸,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表3。
實施例13
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(環丙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物13)之合成
(步驟1)4-溴丁-2-烯醯氯之合成
於4-溴巴豆酸329mg中添加亞硫醯氯3.0ml並於80℃攪拌5小時。減壓濃縮反應液,再進行甲苯共沸,而得到標題化合物394mg作為粗生成物。
(步驟2)1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)
-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮之合成
使前述實施例9中得到的中間產物1-(吖呾-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之粗生成物140mg懸浮於THF 4.5ml中,添加DIPEA 178μl並冷卻至0℃。滴下前述步驟1所得到的4-溴丁-2-烯醯氯66mg之THF 0.5ml溶液,於室溫攪拌15分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後,以乙酸乙酯萃取生成物,以無
水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑,而得到標題化合物160mg作為粗生成物。物性值:m/z[M+H]+ 497.0,499.0
(步驟3)實施例化合物13之合成
將前述步驟2所得到的1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮之粗生成物12mg溶解於DMF 0.5ml中,添加環丙基胺5μl、DIPEA 10μl,並於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後,以逆相分餾HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))純化所得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物3.4mg。將物性值示於表3。
實施例14
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物14)之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用異丙基胺來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表4。
實施例15
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物15)之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用乙基甲基胺來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表4。
實施例16
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(環丁基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物16)之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用環丁基胺來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表4。
實施例17
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物17)之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用二乙基胺來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表5。
實施例18
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(第三丁基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物18)之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用第三丁基胺來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表5。
實施例19
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物19)之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用異丙基甲基胺來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表5。
實施例20
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物20)之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用哌啶來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表5。
實施例21
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-啉基丁-2-烯-1-酮(實施例化合物21)之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用啉來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表6。
實施例22
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用(S)-3-氟吡咯啶來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表6。
實施例23
(R)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮之合成
以實施例13(步驟3)為準,藉由使用(R)-3-氟吡咯啶來代替環丙基胺,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表6。
實施例24
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二乙氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物24)之合成
以實施例9為準,藉由使用1,3-二乙氧-5-乙炔基苯來代替1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表7。
實施例25
1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二乙氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖呾-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物25)之合成
以實施例12為準,藉由使用1,3-二乙氧-5-乙炔基苯來代替1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表7。
實施例26
1-(3-((4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物26)之合成
(步驟1)第三丁基3-((4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於實施例1(步驟1)所得到的3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺148mg、N-Boc-3-羥基甲基吡咯啶154mg、聚合物擔持三苯基膦(~3.0mmol/g)334mg之THF 5.0ml懸浮溶液中,添加DIAD 197μl,於室溫攪拌3小時。過濾不溶物,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱
層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物94.5mg。物性值:m/z[M+H]+ 479.1
(步驟2)實施例化合物26之合成
以實施例1(步驟4)為準,藉由使用前述步驟1所得到的第三丁基3-((4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表7。
實施例27
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物27)之合成
以實施例26為準,藉由使用(R)-1-Boc-3-羥基哌啶來代替N-Boc-3-羥基甲基吡咯啶,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表7。
實施例28
1-((2S,4S)-4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物28)之合成
(步驟1)(2S,4R)-第三丁基2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將1-N-Boc-(2S,4R)-4-羥基-2-(羥基甲基)-吡咯啶500mg溶解於DMF 4.0ml中,添加咪唑164mg。冷卻至0℃後,添加第三丁基氯二苯基矽烷616μl並攪拌1小時。於反應液中添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而以無色油狀物質的形式得到標題化合物655mg。物性值:m/z[M+H]+ 456.2
(步驟2)(2S,4S)-第三丁基2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將前述步驟1所得到的(2S,4R)-第三丁基2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯300mg溶解於氯仿3.0ml中,於0℃添加三乙基胺137μl、甲烷磺醯基氯化物56μl。於室溫攪拌2.0小時之後,添加氯仿及水,分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,而以無色油狀化合物之形式得到標題化合物389mg。物性值:m/z[M+H]+ 534.1
(步驟3)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將前述步驟2所得到的(2S,4S)-第三丁基2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯389mg、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺188mg、碳酸鉀363mg懸浮於DMF 4.0ml中,並於80℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯及水,分離有機層並以無水硫酸鎂乾燥,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色油狀物質的形式得到標題化合物191mg。物性值:m/z[M+H]+ 699.1
(步驟4)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟3所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯113mg、1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯52mg、碘化銅(I)6mg、三乙基胺0.4ml之THF 4ml混合物中,添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 13mg,在經氮取代後,於85℃攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物100mg。物性值:m/z[M+H]+ 733.3
(步驟5)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基
苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將前述步驟4所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯25mg溶解於THF 1.0ml中,並添加矽膠擔持氟化四丁基銨(~1.5mmol/g)34mg徹夜攪拌。追加添加矽膠擔持氟化四丁基銨(~1.5mmol/g)30mg,再攪拌二日。過濾試劑之後,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物62mg。物性值:m/z[M+H]+ 495.1
(步驟6)實施例化合物28之合成
以實施例1(步驟4)為準,藉由使用前述步驟5所得到的4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表8。
實施例29
1-(3-((4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物29)之合成
以實施例26為準,藉由使用1-Boc-3-羥基甲基吖呾來代替N-Boc-3-羥基甲基吡咯啶,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表8。
實施例30
N-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環丁基)丙烯醯胺(實施例化合物30)之合成
以實施例1為準,藉由使用第三丁基3-羥基環丁基胺甲酸酯來代替N-Boc-3-羥基吡咯啶,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表8。
實施例31
1-(4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物31)之合成
以實施例1為準,藉由使用第三丁基4-溴哌啶-1-羧酸酯來代替第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯,而以白色固體的形式得到標示化合物。將物性值示於表8。
實施例32
1-((2S,4S)-4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-乙炔基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物32)之合成
(步驟1)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-乙炔基吡咯啶-1-羧酸酯之合成
使實施例1(步驟1)所得到的3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺14mg、以國際公開案WO2005/007083號小冊所記載的方法合成之(2S,4R)-第三丁基2-乙炔基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯15mg、三苯基膦23mg懸浮於THF 1.0ml中,並添加DIAD 18μl,並於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後,溶解於DMSO溶液中,並以逆相分餾HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))純化,而以無色非晶質的形式得到標題化合物5.0mg。物性值:m/z[M+H]+ 489.2
(步驟2)實施例化合物32之合成
以實施例1(步驟4)為準,藉由使用前述步驟1所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-乙炔基吡咯啶-1-羧酸酯來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表9。
實施例33
1-(4-((4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物33)之合成
以實施例26為準,藉由使用1-Boc-4-羥基甲基哌啶來代替N-Boc-3-羥基甲基吡咯啶,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表9。
實施例34
N-(3-((4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺(實施例化合物34)之合成
以實施例26為準,藉由使用(3-胺基苯基)甲醇來代替N-Boc-3-羥基甲基吡咯啶,而以無色非晶質的形式得到標示化合物。將物性值示於表9。
實施例35
1-(3-((4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吖呾-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物35)之合成
以實施例4為準,藉由使用實施例29所得到的中間產物1-(吖呾-3-基甲基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,來代替(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,而以淡黃色非晶質的形式得到標示化合物。將物性值示於表9。
實施例36
1-(4-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物36)之合成
以實施例4為準,藉由使用實施例31所得到的中間產物3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,來代替(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,而以淡黃色非晶質的形式得到標示化合物。將物性值示於表9。
實施例37
1-(4-((4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物37)之合成
以實施例4為準,藉由使用實施例33所得到的中間產物3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,來代替(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,而以淡黃色非晶質的形式得到標示化合物。將物性值示於表10。
實施例38
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物38)之合成
(步驟1)(S)-第三丁基3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1.00g、(R)-N-Boc-3-吡咯啶醇1.01g、三苯基膦1.88g之四氫呋喃溶液40ml溶液中,添加DIAD 1.41ml,攪拌反應液1小時。濃縮反應液,以乙酸乙酯洗淨,而以白色固體的形式得到標題化合物1.04g。物性值:m/z[M+H]+ 448.9
(步驟2)(S)-第三丁基3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟1所得到的(S)-第三丁基3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯400mg中添加四氫呋喃2.5ml及28%氨水2.5ml,於微波反應裝置,在100℃攪拌反應液1.5小時。添加氯仿及水並分離有機層,而以無水硫酸鈉乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,而以白色固體化合物的形式得到標題化合物382mg。物性值:m/z[M+H]+ 430.3
(步驟3)(S)-第三丁基3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟2所得到的(S)-第三丁基3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯660mg、1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯374mg、碘化銅(I)44mg、三乙基胺2.0ml之THF 15ml混合物中,添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2 122mg,在經氮取代後,於80℃攪拌3.5小時。於反應液中添加乙酸
乙酯及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物714mg。物性值:m/z[M+H]+ 464.1
(步驟4)實施例化合物38之合成
於前述步驟3所得到的(S)-第三丁基3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯30mg中添加4N-鹽酸/1,4-二烷2ml,於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除所得到的反應混合物之溶劑後,接著進行甲苯共沸,而得到(S)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-(吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物30mg。將所得到的粗生成物之一部分10mg、4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽5.9mg、HATU 14mg溶解於DMF 1.0ml中,添加DIPEA 50μl,並於室溫攪拌5分鐘。於反應液中添加氯仿及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以逆相分餾HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))純化所得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物3.9mg。將物性值示於表10。
實施例39
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物39)之合成
以實施例1(步驟4)為準,藉由使用實施例38(步驟3)所得到的(S)-第三丁基3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,且在酸性條件下,藉由去除Boc基而得到(S)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-(吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物之後進行醯胺化,而以白色固體物質的形式得到標題化合物。將物性值示於表10。
實施例40
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物40)之合成
(步驟1)4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽之合成
將4-溴巴豆酸甲酯1.79g溶解於四氫呋喃40ml中,且於0℃添加吡咯啶1.67ml,並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加二乙基醚及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。在所得到的生成物中添加3N鹽酸40ml,於100℃加熱回流1小時。減壓濃縮反應液,以異丙醇及乙酸乙酯之混合溶劑洗淨所得到的殘渣,而以白色固體的形式得到標題化合物939mg。
物性值:m/z[M+H]+ 156.0
(步驟2)實施例化合物40之合成
以實施例4(步驟1)為準,藉由使用實施例38(步驟4)所得到的中間產物(S)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-(吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及前述步驟1所得到的4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表10。
實施例41
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(4-甲基哌-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物41)之合成
(步驟1)(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮之合成
使實施例38(步驟4)所得到的中間產物(S)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-(吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物100mg懸浮於氯仿3.0ml中,添加DIPEA 117μl並冷卻至0℃。滴下實施例16(步驟1)所得到的4-溴丁-2-烯醯氯46mg之氯仿0.3ml溶液,於室溫攪拌15分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後,以乙酸乙酯萃取生成物,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑,而得到標題化合物140mg作為粗生成物。物性值:m/z[M+H]+
509.9,511.9
(步驟2)實施例化合物41之合成
將前述步驟1所得到的(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮之粗生成物12mg溶解於DMF 0.5ml中,添加N-甲基哌4mg、DIPEA 10μl,並於室溫徹夜攪拌。減壓濃縮後,以逆相分餾HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))純化所得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物3.0mg。
將物性值示於表11。
實施例42
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(4-羥基哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物42)之合成
以實施例41(步驟2)為準,藉由使用4-羥基哌啶來代替N-甲基哌,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表11。
實施例43
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(4-氟哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物43)之合成
以實施例41(步驟2)為準,藉由使用4-氟哌啶來代替N-甲基哌,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表11。
實施例44
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物44)之合成
以實施例41(步驟2)為準,藉由使用3,3-二氟吡咯啶來代替N-甲基哌,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表12。
實施例45
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物45)之合成
以實施例41(步驟2)為準,藉由使用4,4-二氟哌啶來代替N-甲基哌,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表12。
實施例46
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(實施例化合物46)之合成
以實施例4(步驟1)為準,藉由使用實施例38(步驟4)所得到的中間產物(S)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-(吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及2-丁炔酸,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表12。
實施例47
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(實施例化合物47)之合成
以實施例4(步驟1)為準,藉由使用實施例38(步驟4)所得到的中間產物(S)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-(吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及4-羥基-4-甲基戊-2-炔酸,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表12。
實施例48
1-((S)-3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物48)之合成
以實施例41(步驟2)為準,藉由使用(R)-3-氟吡咯啶來代替N-甲基哌,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表13。
實施例49
1-((S)-3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物49)之合成
以實施例41(步驟2)為準,藉由使用(S)-3-氟吡咯啶來代替N-甲基哌,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表13。
實施例50
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物50)之合成
以實施例41(步驟2)為準,藉由使用哌啶來代替N-甲基哌,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表13。
實施例51
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物51)之合成
(步驟1)第三丁基3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-羧酸酯之合成
於4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1.00g、N-Boc-3-羥基吖呾930mg、三苯基膦1.85g之四氫呋喃溶液40ml溶液中,添加DIAD 1.41ml,攪拌反應液1小時。濃縮反應液,以乙
酸乙酯洗淨,而以白色固體的形式得到標題化合物1.07g。物性值:m/z[M+H]+ 435.0
(步驟2)第三丁基3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-羧酸酯之合成
於前述步驟1所得到的第三丁基3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-羧酸酯350mg中添加四氫呋喃2.5ml及28%氨水2.5ml,於微波反應裝置,在100℃攪拌反應液1.5小時。添加氯仿及水並分離有機層,而以無水硫酸鈉乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,而以白色固體化合物的形式得到標題化合物340mg。物性值:m/z[M+H]+ 416.0
(步驟3)第三丁基3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-羧酸酯之合成
於前述步驟2所得到的第三丁基3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-羧酸酯639mg、1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯374mg、碘化銅(I)44mg、三乙基胺2.0ml之THF 15ml混合物中,添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 122mg,在經氮取代後,於80℃攪拌3.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物704mg。物性值:m/z[M+
H]+ 450.1
(步驟4)實施例化合物51之合成
以實施例1(步驟4)為準,藉由使用前述步驟3所得到的第三丁基3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-羧酸酯,來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,且在酸性條件下,藉由去除Boc基而得到7-(吖呾-3-基)-5-((3,5-)二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物之後進行醯胺化,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表13。
實施例52
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物52)之合成
以實施例4(步驟1)為準,藉由使用實施例51(步驟3)所得到的第三丁基3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-羧酸酯,來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表14。
實施例53
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物53)之合成
以實施例4(步驟1)為準,藉由使用實施例51(步驟4)所得到的中間產物7-(吖呾-3-基)-5-((3,5-)二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及實施例40(步驟1)所得到的4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表14。
實施例54
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)丁-2-炔-1-酮(實施例化合物54)之合成
以實施例4(步驟1)為準,藉由使用實施例51(步驟4)所得到的中間產物7-(吖呾-3-基)-5-((3,5-)二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及2-丁炔酸,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表14。
實施例55
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(吖呾-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物55)之合成
(步驟1)1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮之合成
使前述實施例52(步驟4)所得到的中間產物7-(吖呾-3-基)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物160mg懸浮於THF3.0ml中,添加DIPEA 202μl並冷卻至0℃。滴下實施例16(步驟1)所得到的4-溴丁-2-烯醯氯75mg之THF 0.5ml溶液,於室溫攪拌15分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後,以乙酸乙酯萃取生成物,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑,而得到標題化合物204mg作為粗生成物。物性值:m/z[M+H]+ 496.0,498.0
(步驟2)實施例化合物55之合成
使前述步驟1所得到的1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮之粗生成物10mg懸浮於THF 0.5ml中,添加吖呾7μl,並於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後,以逆相分餾HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))純化所得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物1.6mg。將物性值示於表14。
實施例56
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物56)之合成
以實施例55(步驟2)為準,藉由使用乙基甲基胺來代替
吖呾,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表15。
實施例57
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物57)之合成
以實施例55(步驟2)為準,藉由使用異丙基胺來代替吖呾,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表15。
實施例58
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物58)之合成
以實施例55(步驟2)為準,藉由使用異丙基甲基胺來代替吖呾,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表15。
實施例59
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物59)之合成
以實施例55(步驟2)為準,藉由使用二乙基胺來代替吖
呾,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表16。
實施例60
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物60)之合成
以實施例55(步驟2)為準,藉由使用2-甲氧基-N-甲基乙烷胺來代替吖呾,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表16。
實施例61
1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(4-羥基哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物61)之合成
以實施例55(步驟2)為準,藉由使用4-羥基哌啶來代替吖呾,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表16。
實施例62
(S)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物62)之合成
以實施例55(步驟2)為準,藉由使用(S)-3-羥基吡咯啶來
代替吖呾,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表17。
實施例63
(R)-1-(3-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖呾-1-基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物63)之合成
以實施例55(步驟2)為準,藉由使用(R)-3-羥基吡咯啶來代替吖呾,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表17。
實施例64
1-(4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物64)之合成
以實施例39為準,藉由使用N-Boc-4-哌啶醇來代替(R)-N-Boc-3-吡咯啶醇,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表17。
實施例65
1-(4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物65)之合成
以實施例38為準,藉由使用N-Boc-4-哌啶醇來代替
(R)-N-Boc-3-吡咯啶醇,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表17。
實施例66
(2S,4S)-甲基1-丙烯醯基-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯(實施例化合物66)之合成
(步驟1)4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之合成
將藉由國際公開案WO2005/042556號小冊所記載的方法合成的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶7.01g溶解於無水THF 125ml中,冷卻至0℃後添加60%氫化鈉4.02g。攪拌20分鐘後,添加SEMCl 13.3ml並於室溫徹夜攪拌。再度冷卻至0℃後,加水停止反應,並以乙酸乙酯萃取生成物。在以有飽和食鹽水洗淨有機層後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而以白色固體物質的形式得到標題化合物7.28g。物性值:m/z[M+H]+ 410.0
(步驟2)5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
將前述步驟1所得到的4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶200mg溶解於THF 2.0ml中,並添加28%氨水2ml之後,於微波反應裝置中,在105
℃攪拌反應液1.5小時。以乙酸乙酯萃取生成物,在以有飽和食鹽水洗淨有機層後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑,而以白色固體物質的形式得到標題化合物192mg。物性值:m/z[M+H]+ 391.0
(步驟3)5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
以實施例1(步驟1)為準,藉由使用前述步驟2所得到的5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺,來代替3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,而以無色固體的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 425.4
(步驟4)5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
將前述步驟3所得到的5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺4.27g之氯化亞甲基20ml溶液冷卻至0℃,添加TFA 10ml。於室溫攪拌反應液5小時,減壓蒸餾去除溶劑。於殘渣中加入THF 50ml並冷卻至0℃,添加4N氫氧化鈉溶液12.5ml並於室溫徹夜攪拌。以乙酸乙酯萃取,以無水硫酸鎂乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。於所得到的殘渣中添加氯仿,藉由濾過而以白色固體的形式得到標題化合物2.60g。物性值:m/z[M+H]+ 295.3
(步驟5)(2S,4R)-4-(甲基磺醯氧基)-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯-2-甲基酯之合成
以實施例1(步驟2)為準,藉由使用(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯-2-甲基酯來代替N-Boc-3-吡咯啶醇,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。
(步驟6)(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯之合成
以實施例1(步驟3)為準,藉由使用前述步驟4所得到的5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺來代替3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,且藉由使用前述步驟5所得到的(2S,4R)-4-(甲基磺醯氧基)-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯-2-甲基酯來代替第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯,並藉由使用氫化鈉來代替碳酸鉀,並且藉由使用NMP來代替DMF,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 522.4
(步驟7)(2S,4S)-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯之合成
將前述步驟6所得到的(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基
4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯24mg之氯化亞甲基2.0ml、TFA2.0ml溶液於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸餾去除溶劑,以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化所得到的殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物11.9mg。
物性值:m/z[M+H]+ 422.1
(步驟8)實施例化合物66之合成
於前述步驟7所得到的(2S,4S)-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯12mg中添加氯化亞甲基2.0ml、三乙基胺16μl。冷卻至0℃後,添加溶解有氯化丙烯基5μl之氯仿100μl,並於室溫攪拌10分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後,以乙酸乙酯萃取生成物,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/甲醇)純化得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物4.2mg。將物性值示於表18。
實施例67
1-((2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物67)之合成
(步驟1)(2S,4S)-第三丁基2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶
-1-羧酸酯之合成
將三苯基膦443mg之THF 25ml溶液冷卻至0℃,滴下DIAD 340μl並於0℃攪拌反應液1小時。添加4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶363mg及實施例28(步驟1)所得到的(2S,4R)-第三丁基2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯651.6mg,於室溫徹夜攪拌。添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物400mg。m/z[M+H]+ 718.5
(步驟2)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟1所得到的(2S,4S)-第三丁基2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯400mg中添加THF 10ml、8N氨甲醇溶液5ml,於微波照射下且在120℃下攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑,以矽膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化所得到的殘渣,而以淡黃色固體的形式得到標題化合物293mg。物性值:m/z[M+H]+ 698.5
(步驟3)(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((第三丁基二苯
基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟2所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯200mg之THF 5ml溶液中添加Boc2O 188mg、DMAP 7mg,於室溫徹夜攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物238mg。m/z[M+H]+ 898.5
(步驟4)(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟3所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯237.5mg之THF 5ml溶液中添加矽膠擔持氟化四丁基銨(~1.5mmol/g)700mg,並於室溫徹夜攪拌。濾別矽膠,減壓蒸餾去除濾液之溶劑,以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物185mg。物性值:m/z[M+H]+ 660.2
(步驟5)(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲醯基吡咯啶-1-
羧酸酯之合成
前述步驟4所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯66mg之氯化亞甲基2ml溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷51mg,並於室溫攪拌1小時。再加入戴斯-馬丁過碘烷100mg,並於室溫攪拌1小時。再度添加戴斯-馬丁過碘烷70mg,並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水並分離有機層。以飽和碳酸氫鈉水溶液、10%硫代硫酸鈉水溶液洗淨有機層,而以無水硫酸鈉進行乾燥,減壓蒸餾去除溶劑而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物68mg。物性值:m/z[M+H]+ 658.1
(步驟6)(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟5所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸酯68mg之氯化亞甲基2ml溶液中添加1M二甲基胺THF溶液0.3ml、醋酸0.2ml,並冷卻至0℃。於反應液中添加鈉三乙醯氧基氫硼化物127mg,於0℃攪拌2小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應液,而以無水硫酸鈉乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物31.9mg。物性值:m/z[M+H]+ 687.2
(步驟7)(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
以實施例1(步驟1)為準,藉由使用前述步驟6所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 721.5
(步驟8)5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-((3S,5S)-5-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
以實施例66(步驟7)為準,藉由使用前述步驟7所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯來代替(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 421.1
(步驟9)實施例化合物67之合成
以實施例66(步驟8)為準,藉由使用前述步驟8所得到的
5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-((3S,5S)-5-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺,來代替(2S,4S)-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表18。
實施例68
1-((2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物68)之合成
(步驟1)(2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸之合成
將實施例66(步驟6)所得到的(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯393.8mg溶解於甲醇6ml中,冷卻至0℃後,添加4N氫氧化鈉水溶液3ml。於室溫攪拌反應懸浮液3小時。於反應液中添加5N鹽酸而令pH為5,添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,而以淡黃色固體的形式得到標題化合物280mg。物性值m/z[M+H]+ 508.3
(步驟2)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(肼羰基)吡咯
啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟1所得到的(2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸106mg、TBTU 100mg之DMF 2ml溶液中添加DIPEA 73μl、肼一水合物46μl,並於室溫攪拌10分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物93.6mg。物性值:m/z[M+H]+ 522.4
(步驟3)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟2所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(肼羰基)吡咯啶-1-羧酸酯93.6mg中添加甲苯3ml、原甲酸三甲酯79μl,於110℃徹夜攪拌。於反應液中添加醋酸400μl,並於110℃攪拌6小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以矽膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化所得到的殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物50mg。物性值:m/z[M+H]+ 532.2
(步驟4)7-((3S,5S)-5-(1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-3-
基)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
以實施例66(步驟7)為準,藉由使用前述步驟3所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯50mg,來代替(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物30.3mg。m/z[M+H]+ 432.0
(步驟5)實施例化合物68之合成
以實施例66(步驟8)為準,藉由使用前述步驟4所得到的7-((3S,5S)-5-(1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-3-基)-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺,來代替(2S,4S)-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。
將物性值示於表18。
實施例69
1-((2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物69)之合成
(步驟1)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基
苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
以實施例68(步驟3)為準,藉由使用原乙酸三乙酯來代替原甲酸三甲酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 546.5
(步驟2)5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-((3S,5S)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
以實施例66(步驟7)為準,藉由使用前述步驟1所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 466.0
(步驟3)實施例化合物69之合成
以實施例66(步驟8)為準,藉由使用前述步驟2所得到的5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-((3S,5S)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺,來代替(2S,4S)-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表18。
實施例70
1-((2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化合物70)之合成
(步驟1)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-(2-(二甲基胺基)乙醯基)肼羰基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
以實施例68(步驟2)為準,藉由使用2-(二甲基胺基)乙醯肼來代替肼一水合物,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 607.3
(步驟2)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟1所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-(2-(二甲基胺基)乙醯基)肼羰基)吡咯啶-1-羧酸酯100mg之乙腈3ml溶液中添加DIPEA 105μl、對甲苯磺醯氯56mg,並於40℃攪拌1小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以矽膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化所得到的殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物40.5mg。
物性值:m/z[M+H]+ 589.2
(步驟3)5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-((3S,5S)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
以實施例66(步驟7)為準,藉由使用前述步驟2所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 489.2
(步驟4)實施例化合物70之合成
以實施例66(步驟8)為準,藉由使用前述步驟3所得到的5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-((3S,5S)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺,來代替(2S,4S)-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表19。
實施例71
(2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(實施例化合物71)之合成
(步驟1)(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將實施例68(步驟1)所得到的(2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸25.4mg、TBTU 17.7mg、N,N,N’-三甲基乙烷-1,2-二胺13μl、DIPEA 26μl之乙腈3ml溶液於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿/甲醇)純化所得到的殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物3mg。物性值:m/z[M+H]+ 592.4
(步驟2)(2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺之合成
以實施例66(步驟7)為準,藉由使用前述步驟1所得到的(2S,4S)-第三丁基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。物性值:m/z[M+H]+ 492.4
(步驟3)實施例化合物71之合成
以實施例66(步驟8)為準,藉由使用前述步驟2所得到的(2S,4S)-4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺,來代替(2S,4S)-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-羧酸酯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表19。
實施例72
1-(4-((4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)哌啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實施例化合物72)之合成
以實施例38為準,藉由使用N-Boc-4-羥基甲基哌啶來代替(R)-N-Boc-3-吡咯啶醇,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表19。
實施例73
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(實施例化
合物73)之合成
(步驟1)4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶之合成
將以國際公開案WO2007/095223號小冊所記載的方法合成之4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶247mg溶解於DMF 7.0ml中並冷卻至0℃後,添加N-碘琥珀醯亞胺382mg。於室溫攪拌一小時後,添加氯仿及水並分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層後,減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而以茶褐色固體物質的形式得到標題化合物455mg。物性值:m/z[M+H]+ 279.1
(步驟2)(S)-第三丁基3-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將前述步驟1所得到的4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶225mg溶解於DMF 3.0ml中,冷卻至0℃後添加60%氫化鈉64.5mg。使用DMF 2.0ml將實施例2(步驟1)所得到的(R)-第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯322mg添加至反應液中,並於室溫徹夜攪拌。再追加添加60%氫化鈉64.5mg之後,於85℃徹夜攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層後,減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而得到標題化合物192mg作為粗生成物。物性值:m/z[M+H]+ 448.3
(步驟3)(S)-第三丁基3-(4-氯-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟2所得到的(S)-第三丁基3-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯之粗生成物180mg、1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯97mg、碘化銅(I)15mg、三乙基胺1.0ml之THF 4.0ml混合物中,添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 33mg,在經氮取代後,於50℃攪拌30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物133mg。物性值:m/z[M+H]+ 482.4
(步驟4)(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
在氮環境氣體下,使前述步驟3所得到的(S)-第三丁基3-(4-氯-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯120mg、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)26mg、第三丁氧基鈉72mg、二苯甲酮亞胺92mg、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀36mg懸浮於甲苯10ml中,並於115℃攪拌90分鐘。以乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾,並減壓蒸餾去除溶劑。於得到的殘渣中添加羥基胺鹽酸鹽
366mg、碳酸氫鈉442mg、甲醇16ml、水4ml,並於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑後,添加乙酸乙酯及飽和食鹽水,分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層後、減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物35mg。物性值:m/z[M+H]+ 463.4
(步驟5)實施例化合物73之合成
以實施例1(步驟4)為準,藉由使用前述步驟3所得到的(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表19。
參考例1
(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(參考例化合物1)之合成
以國際公開案WO2008/121742號小冊所記載的方法為準進行合成。將物性值示於表20。
參考例2
3-環丁基-1-(苯基乙炔基)咪唑并[1,5-a]吡-8-胺(參考例化合物2)之合成
以國際公開案WO2007/087395號小冊所記載的方法為準進行合成。將物性值示於表20。
參考例3
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙烷-1-酮(參考例化合物3)之合成
以實施例1為準,藉由使用(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺及丙醯氯,而以白色固體的形式得到標題化合物。將物性值示於表20。
參考例4
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二異丙基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(參考例化合物4)之合成
(步驟1)1-乙炔基-3,5-二異丙基苯之合成
於三甲基矽基乙炔589mg、1-溴-3,5-二異丙基苯480mg、碘化銅(I)76mg、三乙基胺0.11ml之THF 4ml混合物中,添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 163mg,在經氮取代後,於80℃攪拌4小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水,分離有機層並以無水硫酸鈉進行乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。於所得到的殘渣中添加2%氫氧化鉀之甲醇溶液10ml並於室溫徹夜攪拌。於反應液中添加氯仿及水,分離有機層並以無水硫酸鈉進行乾燥後、減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷)純化所得到的殘渣,而以黃色油狀物質的形式得到標題化合物181mg。
(步驟2)(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
將3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺446mg、(R)-第三丁基3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯450mg、碳酸鉀692mg之DMF 5.0ml懸浮溶液於85℃攪拌6小時。添加乙酸乙酯及水分離有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層,減壓蒸餾去除溶劑,以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物354mg。物性值:m/z[M+H]+ 431.1
(步驟3)(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二異丙基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯之合成
於前述步驟1所得到的1-乙炔基-3,5-二異丙基苯56mg、前述步驟2所得到的(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯43mg、碘化銅(I)3.8mg、三乙基胺0.2ml之THF 2.0ml混合物中,添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 8.2mg,在經氮取代後,於80℃攪拌1.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水,分離有機層。在以飽和食鹽水洗淨有機層之後,以無水硫酸鈉乾燥後,減壓蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)純化所得到殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物42mg。物性值:m/z[M+H]+ 489.2
(步驟4)(S)-3-((3,5-二異丙基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之合成
以實施例66(步驟7)為準,藉由使用前述步驟3所得到的
(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-((3,5-二異丙基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯,來代替(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-(4-胺基-5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。
(步驟5)參考例化合物4之合成
以實施例4為準,藉由使用前述步驟4所得到的(S)-3-((3,5-二異丙基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,來代替(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,而以淡黃色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表20。
參考例5
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(參考例化合物5)之合成
(步驟1)(S)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮之合成
於參考例4(步驟2)所得到的(S)-第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯488mg中添加4N-鹽酸/1,4-二烷4ml並攪拌一小時,於減壓下蒸餾去除溶劑。於所得到的殘渣中添加4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸 鹽酸鹽281mg、HATU 647mg之DMF 5.0ml溶液,再添加DIPEA 0.78ml並徹夜攪拌。於減壓下濃縮反應液,於所得到的殘渣中添加氯仿50ml及乙醇50ml,藉由過濾來去
除不溶物。於減壓下濃縮濾液,以乙酸乙酯5.0ml洗淨所得到的殘渣後乾燥之,而得到標題化合物之粗生成物458mg。物性值:m/z[M+H]+ 442.0
(步驟2)參考例化合物5之合成
於前述步驟1所得到的(S)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮8.0mg、1-乙炔基-3-甲氧基苯4.0mg、碘化銅(I)0.6mg、三乙基胺8.6μl之THF 1.0ml混合物中,添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 1.3mg,在經氮取代後,於80℃徹夜攪拌。以乙酸乙酯及甲醇稀釋反應液,以鹼性矽膠處理所得到的稀釋溶液之後進行濃縮。以逆相分餾HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))純化所得到的殘渣,而以無色非晶質的形式得到標題化合物1.4mg。將物性值示於表20。
參考例6
(S)-N-(3-((4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)乙醯胺(參考例化合物6)之合成
以參考例5為準,藉由使用N-(3-乙炔基苯基)乙醯胺來代替1-乙炔基-3-甲氧基苯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表20。
參考例7
(S)-1-(3-(4-胺基-3-(吡啶-3-基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(參考例化合物7)之合成
以參考例5為準,藉由使用3-乙炔基吡啶來代替1-乙炔基-3-甲氧基苯,而以無色非晶質的形式得到標題化合物。將物性值示於表20。
【表1】
【表2】
【表5】
【表7】
【表16】
【表17】
試驗例1 FGFR2激酶活性抑制作用之測量
於對FGFR2激酶活性之抑制活性測定法的條件設定中,使用Caliper Lifesciences公司的FL-Peptide 22作為基質。試驗所使用的純化重組人類FGFR2蛋白質係從Carna Biosciences公司購入。於化合物的抑制活性測量中,首先,以二甲基亞碸(DMSO)階段性稀釋被檢化合物以使其成為最終濃度的20倍之濃度。接著,於反應用緩衝液(15mM Tris-HCl pH7.5,0.01% Tween-20,2mM DTT)中加入純化人類FGFR2蛋白質、FL-Peptide 22(最終濃度為1.5μM)、氯化鎂(最終濃度為5mM)、ATP(最終濃度為75μM)及被檢化合物DMSO溶液(DMSO之最終濃度為5%)並於25℃培養120分鐘以進行激酶反應。對其加入以Caliper Lifesciences公司的Separation Buffer稀釋的EDTA(最終濃度為30mM)以使激酶反應停止。最後,以LabChip(註冊商標)3000系統(Caliper Lifesciences公司,激發波長488nm,檢測波長530nm)分離磷酸化體胜肽與非磷酸化體胜肽,並測量各別的量,並由其量之比求出磷酸化反應量,而將可抑制50%磷酸化反應的化合物濃度定義成IC50值(nM)。將結果示於表21。
結果,代表被檢化合物之具有二烷氧基苯乙炔基及α、β不飽和醯胺之部分構造的本發明化合物,任一者皆呈現高FGFR2抑制活性。相對於此,不具有二烷氧基苯乙炔基及α、β不飽和醯胺之部分構造的參考例化合物其FGFR2抑制活性則顯著較低。
試驗例2 對於高表現FGFR之源自人類的胃癌細胞株的細胞增殖抑制效果
於包含10%牛胎兒血清(FBS)之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium,DMEM)中,以不超過80%之細胞密度日常地繼代將過剩表現FGFR2受體之源自人類的胃癌細胞株OCUM-2MD3細胞。為了開始細胞增殖抑制活性之試驗,將OCUM-2MD3細胞懸浮於前述DMEM培養基中,並於96孔平底盤之各孔中播種以使得每1孔的細胞數為3,000個之後,於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養1日。翌日,以DMSO階段性地稀釋被檢化合物而使其成為最終濃度之100倍的濃度。以培養所用的培養基稀釋被檢化合物之DMSO溶液,將其加至細胞培養盤之各孔而使DMSO之最終濃度成為0.5%,於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養72小時。被檢化合物之添加時及72小時培養後的細胞數之計測,係使用細胞計數套組-8(同仁化學公司製),並基於同仁化學公司推薦的規程來實施。將套組含有的試劑添加至各盤,並在含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下並於預定時間進行呈色反應。反應結束後,使用微量盤測讀儀進行波長450nm下的吸光度計測。
藉由以下式算出增殖抑制率,求得50%抑制的被檢化合物濃度(GI50(nM))。將結果示於表22。
結果,代表被檢化合物之本發明化合物,任一者皆對源自人類的胃癌細胞株OCUM-2MD3細胞呈現高增殖抑制作用。
增殖抑制率(%)=(C-T)/(C-C0)X 100
T:添加有被檢化合物之孔的吸光度
C:未添加被檢化合物之孔的吸光度
C0:化合物添加前所測量之孔的吸光度
試驗例3 FGFR1激酶活性抑制作用之測量
於對FGFR1激酶活性之抑制活性測定法的條件設定中,係參考Caliper Lifesciences公司的FL-Peptide 22,合成在其胺基酸序列上加成有生物素修飾之生物素化胜肽(biotin-EEPLYWSFPAKKK)來作為基質使用。試驗所使用的純化重組人類FGFR1蛋白質係從Carna Biosciences公司購入。於化合物之抑制活性測量中,首先,以二甲基亞碸(DMSO)階段性稀釋被檢化合物以使其成為最終濃度的20倍之濃度。接著,於反應用緩衝液(15mM Tris-HCl pH7.5,0.01% Tween-20,2mM DTT)中加入純化人類FGFR1蛋白質、基質胜肽(最終濃度為250nM)、氯化鎂(最終濃度為5mM)、ATP(最終濃度為195μM)及被檢化合物DMSO溶液(DMSO之最終濃度為5%)並於25℃培養120分鐘以進行激酶反應。藉由對其加入EDTA以使得最終濃度成為40mM來使反應停止之後,添加含有Eu標記化抗磷酸化酪胺酸抗體PT66(PerkinElmer)及SureLight APC-SA(PerkinElmer)之檢測液並於室溫靜置2小時以上。最後,以PHERAstar FS(BMG
LABTECH)於620nm及665nm二波長下測量波長337nm之激發光照射時的螢光量。由二波長之螢光量比求得磷酸化反應量,而將可抑制50%磷酸化反應的化合物濃度定義成IC50值(nM)並示於以下表。將結果示於表23。
試驗例4 FGFR3激酶活性抑制作用之測量
對FGFR3激酶活性之抑制活性測量係以試驗例3之方法為準來進行。純化重組人類FGFR3蛋白質係從Carna Biosciences股份有限公司購入。ATP之最終濃度係設為50μM。將結果示於表23。
試驗例5 FGFR4激酶活性抑制作用之測量
對FGFR4激酶活性之抑制活性測量係以試驗例3之方法為準來進行。純化重組人類FGFR4蛋白質係從Carna Biosciences股份有限公司購入。ATP之最終濃度係設為200μM。將結果示於表23。
從試驗例3~5之結果判明,代表被檢化合物之本發明化合物任一者皆對FGFR1、3、4呈現高抑制活性,而為pan-FGFR抑制劑。
試驗例6 藉由間歇投予進行的血中磷濃度上昇之抑制及全身性毒性之減輕
將出生後9週齡之雌性SD大鼠以各群之平均體重成為均等的方式分配成6群。令實施此分群(n=3)之日為day 1。
實施例化合物2係製備成15、30及100mg/kg/day,藉由口服從day 1進行連日投予及間歇投予(表24)。
於day 1、5、9、15於所設定之各群實施採血(約100μL/隻),進行血中磷濃度之測量。各點之採血係在該日之化合物投予前實施。血中磷濃度之測量結果係示於圖1,在令day 1之血中磷濃度為1時的相對磷濃度係示於圖2。於圖2中,*標記係表示相對於各測量日之控制群確認到有在統計學上的顯著差(Dunnett’s test,p<0.05)。經時測量體重[body weight:BW(g)]以作為投予期間中之毒性指標,藉由下述式算出相對於day 1之直到最終評定日的平均體重變化率[body weight change:BWC(%)](n:係於2次/週實施的體重測量日,最終測量日係相當於最終評定日day15)。將結果示於圖3。*標記係表示在各群之最終測量日,確認到有相對於控制群在統計學上的顯著差(Dunnett’s test,p<0.05)。
BWC(%)=[(於Day n之BW)-(於Day 1之BW)]/(於Day 1之BW)×100
試驗例7 大鼠中藉由間歇投予時程之抗腫瘤效果
將人類胃癌株(OCUM-2MD3)移植到出生後6週齡的雄性裸大鼠的右側胸部。於腫瘤移植後測量腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm),算出腫瘤體積(tumor volume:TV)後,將小鼠分配成各群以使得各群之平均TV變得均等,令實施此分群(n=5)之日為day 0。將實施例化合物2製備成3mg/kg/day、
30mg/kg/day、100mg/kg/day,從day 1起,3mg/kg/day係進行連日口服投予、30mg/kg/day係隔日進行口服投予、100mg/kg/day則是進行2次/週之口服投予,設置14日內之評定期間,且令最終評定日為day 15。
於各群測量day 15時的TV以作為抗腫瘤效果之指標,並藉由下述式算出相對於day 0之相對腫瘤體積(relative tumor volume:RTV)來評定抗腫瘤效果。效果之評定判定,係在投予群之平均RTV值相較於控制投予群之平均RTV值為統計學上顯著(Dunnett’s test,p<0.05)小的情況下,判定為具有抗腫瘤效果。將結果示於圖4。圖中、*標記表示相對於控制群確認到有統計學上的顯著差。
TV(mm3)=(長徑×短徑2)/2
RTV=(於Day 15的TV)/(於Day 0之TV)
試驗例8 小鼠中藉由間歇投予時程之抗腫瘤效果
將人類胃癌株(SNU-16)移植到出生後6週齡的雄性裸小鼠的右側胸部。於腫瘤移植後測量腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm),算出TV後,將小鼠分配成各群以使得各群之平均TV變得均等,令實施此分群(n=6)之日為day 0。將實施例化合物2製備成100mg/kg/day、350mg/kg/day、700mg/kg/day,100mg/kg/day係進行連日口服投予,從day 1起,350mg/kg/day係進行2次/週之口服投予、700mg/kg/day則是進行1次/週之口服投予,設置14日內之評定期間,且令最
終評定日為day 15。
於各群測量day 15時的TV以作為抗腫瘤效果之指標,算出相對於day 1之RTV來評定抗腫瘤效果。效果之評定判定,係在投予群之平均RTV值相較於各個控制群之平均RTV值為統計學上顯著(Dunnett’s test,p<0.05)小的情況下,判定為具有抗腫瘤效果。將結果示於圖5。圖中、*標記係表示相對於控制群確認到有在統計學上的顯著差。
經時測量體重BW(g)以作為投予期間中之毒性指標,算出相對於day 1之直到最終評定日之BWC(%)。將結果示於圖6。*標記係表示在最終測量日,確認到有相對於控制群在統計學上的顯著差(Dunnett’s test,p<0.05)。
從圖1、2可清楚瞭解到,實施例化合物2之投予後之血中磷濃度變遷,於15mg/kg/day,及30mg/kg/day之連日投予群中,相較於day 1之初次投予前,血中磷濃度之波谷值(trough value)分別大約上昇1.3倍、1.7倍,且持續至分別的最終評定日。另一方面,30mg/kg/day之間歇投予群(隔日投予)的血中磷濃度,係與初次投予前相同程度,而未確認到波谷值之上昇。至於100mg/kg/day之間歇投予群(2次/週),雖未實施初次投予前的血中磷濃度測量,但最終評定日(day 15)之結果係與控制群同等,顯示不具有波谷值之持續上昇。由此表示,間歇投予相較於連日投予,會回避持續
性血中磷濃度上昇。
將此時的體重變遷結果示於圖3。藉由投予化合物而對體重之影響,於15mg/kg/day之14日內連日投予群確認到抑制體重增加,於30mg/kg/day之8日內連日投予群則確認到體重減少。另一方面,於間歇投予群中任一群皆與與控制群相同地確認到體重增加。由此顯示,相較於連日投予,間歇投予對體重的影響較少。
關於大鼠中藉由間歇投予之實施例化合物2之抗腫瘤效果係示於圖4。任一試驗化合物投予群在評定期間中於所有動物皆確認到腫瘤消失,顯示即便在間歇投予時亦可發揮與連日投予相同程度之抗腫瘤效果。
關於小鼠中藉由間歇投予之實施例化合物2之抗腫瘤效果係示於圖5。相較於控制群顯示有顯著抗腫瘤效果者,係100mg/kg/day之連日投予群、350mg/kg/day之間歇投予群(2次/週),而700mg/kg/day之間歇投予群(1次/週)則未顯示顯著的抗腫瘤效果。又,在比較此350mg/kg/day之間歇投予群(2次/週)與100mg/kg/day之連日投予群的抗腫瘤效果之後(student-t test),在2群間確認不到顯著差,顯示抗腫瘤效果係同等。
此時的體重變遷結果係示於圖6。藉由投予化合物而對體重之影響,於100mg/kg/day之連日投予群觀察到體重減
少,此外確認到死亡例有1例。另一方面,350mg/kg/day之間歇投予群(2次/週)、700mg/kg/day之間歇投予群(1次/週)顯示與控制群相同的體重變遷。從該等結果可知,於間歇投予中不會抑制體重且會顯示抗腫瘤效果者為350mg/kg/day之2次/週之口服投予群。
從以上結果可知,通式(I)所表示的3,5-二取代苯炔基化合物及其鹽,藉由如隔日投予或2次/週知間歇投予之以適度間隔之投予,可減輕血中磷濃度之持續上昇及體重抑制,且可發揮與連日投予相同程度之抗腫瘤效果。可十分期待以間歇方式投予具有FGFR抑制之化合物之投予方法,能成為即便在臨床上的治療亦可在回避起因於FGFR抑制之毒性的同時可發揮抗腫瘤效果之非常有用的手法。
Claims (24)
- 一種抗腫瘤劑,包含以下述通式(I)表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,其係以下述方式來使用:以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予該3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽:
- 如請求項1之抗腫瘤劑,其中3,5-二取代苯炔基化合物為(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
- 如請求項1或2之抗腫瘤劑,其中投予時程係以1週為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予2次以上3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
- 如請求項1至3中任一項之抗腫瘤劑,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予4~7次3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
- 如請求項1至4中任一項之抗腫瘤劑,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第4日、第8日及第11日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
- 如請求項1至5中任一項之抗腫瘤劑,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第3日、第5日、第7日、第9日、第11日及第13日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
- 一種癌症患者之治療方法,其特徵在於:以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予以下述通式(I)表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽:
- 如請求項7之方法,其中3,5-二取代苯炔基化合物為(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
- 如請求項7或8之方法,其中投予時程係以1週為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予2次以上3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
- 如請求項7至9中任一項之方法,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予4~7次3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
- 如請求項7至10中任一項之方法,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第4日、第8日及第11日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
- 如請求項7至11中任一項之方法,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第3日、第5日、第7日、第9日、第11日及第13日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
- 一種以下述通式(I)表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,係用於治療癌症患者,其特徵在於係以1週內2 次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予:
- 如請求項13之化合物或其鹽,其中3,5-二取代苯炔基化合物為(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
- 如請求項13或14之化合物或其鹽,其中投予時程係以1週為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予2次以上3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
- 如請求項13至15中任一項之化合物或其鹽,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予4~7次3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
- 如請求項13至16中任一項之化合物或其鹽,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循 環的14日中,在第1日、第4日、第8日及第11日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
- 如請求項13至17中任一項之化合物或其鹽,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第3日、第5日、第7日、第9日、第11日及第13日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
- 一種以下述通式(I)表示的3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽之用途,係用於製造抗腫瘤劑,且該抗腫瘤劑係以下述方式來使用:以1週內2次以上且空出1日以上投予間隔的投予時程來投予該3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽:
- 如請求項19之用途,其中3,5-二取代苯炔基化合物為(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
- 如請求項19或20之用途,其中投予時程係以1週為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予2次以上3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
- 如請求項19至21中任一項之用途,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在每1循環間隔1~3日投予4~7次3,5-二取代苯炔基化合物或其鹽,且該循環係重複1次或2次以上來實施。
- 如請求項19至22中任一項之用途,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第4日、第8日及第11日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
- 如請求項19至23中任一項之用途,其中投予時程係以14日為1循環之投予時程,且在包含於1循環的14日中,在第1日、第3日、第5日、第7日、第9日、第11日及第13日投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽。
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EP1981890A2 (en) * | 2006-01-25 | 2008-10-22 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | UNSATURATED mTOR INHIBITORS |
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ES2581065T3 (es) | 2012-02-23 | 2016-08-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Benzotienil-pirrolotriazinas sustituidas y usos de las mismas |
ES2660215T3 (es) | 2012-07-02 | 2018-03-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Potenciador de efecto antitumoral que comprende un compuesto de imidazooxazina |
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ES2819398T3 (es) | 2013-07-18 | 2021-04-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agente terapéutico para el cáncer resistente al inhibidor de FGFR |
DK3023100T3 (da) | 2013-07-18 | 2019-05-27 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antitumorlægemiddel til intermitterende administration af fgfr-hæmmer |
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MX2017012568A (es) | 2015-03-31 | 2018-01-25 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Cristal del compuesto alquinil benceno 3,5-disustituido. |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
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US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
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