SK27598A3 - Piperazine derivatives and process for the preparation thereof - Google Patents

Piperazine derivatives and process for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
SK27598A3
SK27598A3 SK275-98A SK27598A SK27598A3 SK 27598 A3 SK27598 A3 SK 27598A3 SK 27598 A SK27598 A SK 27598A SK 27598 A3 SK27598 A3 SK 27598A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ome
substituted
unsubstituted
piperazine
methoxy
Prior art date
Application number
SK275-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Eui-Hwan Cho
Sun-Gan Chung
Sun-Hwan Lee
Ho-Seok Kwon
Jae-Eung Lee
Dong-Wook Kang
Jeong-Ho Joo
Young-Hee Lee
Original Assignee
Samjin Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019970022984A external-priority patent/KR100204320B1/ko
Priority claimed from KR1019970022985A external-priority patent/KR100204319B1/ko
Priority claimed from KR1019970023192A external-priority patent/KR100204318B1/ko
Priority claimed from KR1019970023193A external-priority patent/KR100197111B1/ko
Application filed by Samjin Pharm Co Ltd filed Critical Samjin Pharm Co Ltd
Publication of SK27598A3 publication Critical patent/SK27598A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Piperazínové deriváty a spôsob ich prípravy
Oblasť techniky
Predkladaný vynález vzorca (I):
piperazínových derivátov všeobecného
sa týka nových
(I)
kde R1 a R2 sú nezávisle vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný C-l až Cg alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Cg cykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C8 nenasýtený alkyl, ketón, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný až C4 alkoxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný arylhydroxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný amín, Cj až C4 nižší ester, Cj až C4 nižší tioester, tiol, substituovaný alebo nesubstituovaný karboxyl, epoxid, substituovaný alebo nesubstituovaný Cj až C4 tioalkoxyl alebo R1 a R2 sú spojené do formy C3 až C4 nasýteného alebo nenasýteného reťazca, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, hydroxyl, nitroskupina, Cj až C4 nižší ester, c3 až c4 nižší alkyl, C-^ až C4 nižší tioalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 cykloalkyl, C-^ až C4 nižší alkoxyl, Cj až C4 nižší tioalkoxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší arylalkoxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkylamín alebo nižším alkylom substituovaný alebo nesubstituovaný karbamát, alebo medzi R3, R4, R5, R6 a R7 sú dve susedné skupiny viazané spolu tak, že tvoria 1,2-fenylén alebo 2,3-naftylén, X je kyslík, síra alebo substituovaný alebo nesubstituovaný imín,· Y je viazané v pozíciiQ
3- alebo 4- na aromatickom kruhu, pričom Y je kyslík alebo -NR° (kde R8 je rovnaké ako R3), Z je hydroxyl, až C4 nižší alkoxyl, C·^ až C4 nižší tioalkoxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryloxyl, až C4 nižší alkylamín, substituovaný alebo nesubstituovaný cykloamín s obsahom 1 až 5 atómov dusíka, A je dusík alebo -CH=, ich farmaceutický prijateľných solí vzniknutých prídavkom kyseliny a spôsobu ich prípravy.
V uvedených definíciách, C·^ až Cg alkyl znamená priamy alebo rozvetvený alkyl ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, 2-metylpentyl a podobne.
až C4 nižší alkyl znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc.-butyl.
Substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 cykloalkyl znamená substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, substituovaný cyklopropyl, substituovaný cyklobutyl, substituovaný cyklopentyl, substituovaný cyklohexyl a podobne.
C1 až C4 nižší ester znamená karboxylovú skupinu esterifikovanú nižším alkylom.
Cj až C4 nižší alkoxyl znamená metoxyl, etoxyl, propoxyl, izopropoxyl, butyloxyl, izobutyloxyl, terc.-butyloxyl a podobne.
C-l až C4 nižší tioalkoxyl znamená metyltiol, etyltiol, propyltiol, izopropyltiol, butyltiol, izobutyltiol, terc.-butyltiol a podobne.
C-jl až C4 nižší alkylamín znamená metylamín, etylamín, propylamín, butylamín a podobne.
Aryloxyl znamená fenoxyl, substituovaný fenoxyl, naftyloxyl alebo substituovaný naftyloxyl a podobne.
Cykloamín s obsahom 1 až 5 atómov dusíka znamená pyrolidinyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, piperazinyl a podobne.
Podstata vynálezu
Predkladatelia predkladaného vynálezu dlhý čas hladali zlúčeniny, ktoré majú intenzívny účinok proti rakovine. Výsledkom je, že sme zistili, že predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli vzniknuté prídavkom kyseliny nemajú len výrazné účinky proti rakovine, ale tiež velmi nízku jedovatosť.
Jedným predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí vzniknutých prídavkom kyseliny, ktoré majú výrazné účinky proti rakovine, ale tiež velmi nízku jedovatosť.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí vzniknutých prídavkom kyseliny.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu zmiešať s farmaceutický prijateľnými vehikulami spôsobmi, ktoré sú známe, čím sa získajú farmaceutické prostriedky, ktoré sa môžu použiť na prevenciu alebo liečenie rôznych druhov nádorov u ludí alebo zvierat.
Preto ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich soli vzniknuté prídavkom kyseliny ako aktívne zložky.
Kyseliny, ktoré sa môžu nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) tak, aby vznikli soli, sú farmaceutický organické kyseliny, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, je kyselina mravčia, kyselina jantárová, kyselina malónová, prijateľné anorganické a anorganické kyseliny ako je bromovodíková, kyselina sírová, dusičná, organické kyseliny ako octová, kyselina propiónová, citrónová, kyselina maleínová, napríklad kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina glykolová, kyselina mliečna, aminokyseliny ako je glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, serín, cysteín, cystín, kyselina asparágová, kyselina glutámová, lyzín, arginín,-tyrozín, prolín, sulfónové kyseliny ako je kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová
a podobne.
Vehikulá, ktoré sa môžu použiť pri príprave farmaceutických prostriedkov s obsahom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako aktívnej zložky sú sladidlo, spojivo, rozpúšťacie činidlo, pomocné činidlo na rozpúšťanie, zvlhčovadlo, emulgátor, izotonické činidlo, adsorbent, degradačné činidlo, antioxidant, antiseptické látky, mazadlo, plnivo, vonné látky a podobne, ako je laktóza, dextróza, sacharóza, manitol, sorbitol, celulóza, glycín, oxid kremičitý, mastenec, kyselina stearová, stearát horečnatý, stearát vápenatý, hlinitokremičitan horečnatý, škrob, želatína, tragakantová živica, glycín, oxid kremičitý, kyselina alginová, alginát sodný, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, agar, voda, etanol, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, chlorid sodný, chlorid draselný, pomarančová esencia, jahodová esencia, vanilková aróma a podobne.
Denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa mení v závislosti na veku a pohlaví pacienta a stupni ochorenia. Denná dávka je 1,0 mg až 5000 mg a môže sa podávať jeden až niekoľkokrát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú podlá nasledujúcej schémy 1.
Schéma 1
x
Jl— poskytujúca zlúčenina FT —---(»0 íiu)
(i) kde R1, R2, R3 z R4, R5, R6, R7, A, X, Y a Z zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené a Lie je odstupujúca skupina ako je halogén, sulfonyl a podobne.
Postup zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou, ktorá poskytuje skupinu -C(=X)- v organickom rozpúšťadle, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III) a následne sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I). Zlúčenina, ktorá poskytuje skupinu -C(=X)- je výhodne vybraná z 1,1-karbonyldiimidazolu, 1,1-karbonyltioimidazolu, fosgénu, tiofosgénu, karbonyldifenoxidu, fenylchlórformiátu a podobne. Reakcia sa uskutočňuje v bežných organických ; rozpúšťadlách ako .je napríklad ;tetrahydrofurán, dichlórmetán, chloroform, acetonitril.
Reakcia sa tiež výhodne uskutočňuje v prítomnosti spájajúceho činidla ako je bežná anorganická alebo organická zásada. Také anorganické alebo organické zásady použité v reakcii zahŕňajú hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, trietylamín, pyridín, DBU a podobne a používajú sa v množstve 1 až 1,5 ekvivalentu, výhodne 1 až 1,1 ekvivalentu.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 3 “C až teplota varu príslušného rozpúšťadla, výhodne 50 °C až 100 ’C počas 5 hodín až 48 hodín, výhodne počas 10 hodín až 24 hodín.
Zlúčenina, ktorá poskytuje skupinu -C(=X)- sa používa v množstve 1 až 1,5 ekvivalentu, výhodne 1 až 1,1 ekvivalentu vztiahnuté k východiskovej zlúčenine.
Q
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y je -NR - sa pripravuje podlá nasledujúcej schémy 2.
Schéma 2
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, k, X, Y a Z zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) že sa do zlúčeniny všeobecného vzorca sa účinne pripravujú tak, (V) zavedie skupina R8 zo zlúčeniny, ktorá túto skupinu poskytuje.
Zlúčenina poskytujúca R8, ktorá sa výhodne používa v uvedených reakciách je Cj až Cg nižší alkylhalogén, až Cg nižší alkylsulfonát, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Cg cykloalkylhalogén, arylhalogén, substituovaný alebo nesubstituovaný Cg až Cg cykloalkylsulfonát, arylsulfonát a podobne.
Č -j_ až Cg nižší alkylhalogén označuje métylchlorid, metylbromid, metyljodid, etylchlorid, etylbromíd, etyljodid, propylchlorid, propylbromid, propyljodid, butylchlorid, butylbromid, butyljodid, pentylchlorid, pentylbromid, pentyljodid, etylbrómacetát a podobne.
Cľ až C8 nižší alkylsulfonát označuje metylsulfonát, etylsulfonát, propylsulfonát, butylsulfonát, pentylsulfonát a podobne.
Substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Cg cykloalkylhalogén označuje cyklopropylchlorid, cyklopropylbromid, cyklopropyljodid, cyklobutylchlorid, cyklobutylbromid, cyklobutyljodid, cyklopentylchlorid, cyklopentylbromid, cyklopentyljodid, cyklohexylchlorid, cyklohexylbromid, cyklohexyljodid, cyklopropylmetylchlorid, cyklopropylmetylbromid, cyklopropylmetyljodid, cyklobutylmetylchlorid, cyklobutylmetylbromid, cyklobutylmetyljodid, cyklopentylmetylchlorid, cyklopentylmetylbromid, cyklopentylmetyljodid, cyklohexylmetylchlorid, cyklohexylmetylbromid, cyklohexy lme tyl jodid a podobne.
Arylhalogén označuje benzylchlorid, benzyljodid, benzoylchlorid, benzoylbromid, toluylbromid, toluyljodid a podobne.
benzylbromid, toluylchlorid,
Substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylsulfonát označuje cyklopropylsulfonát, cyklobutylsulfonát, cyklopentylsulfonát, cyklohexylsulfonát, metylcyklopropylsulfonát, metylcyklobutylsulfonát, metylcyklopentylsulfonát, metylcyklohexylsulfonát a podobne.
Arylsulfonát označuje benzylsulfonát, benzoylsulfonát, toluylsulfonát a podobne.
Konkrétnejšie, zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať s alkylačným alebo arylačným činidlom v rozpúšťadle pri teplotách 25 °C až 80 °C počas 30 minút až 20 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI).
Alkylačné alebo arylačné činidlo sa používa v množstve 1,0 až 1,5 ekvivalentu.
Na reakciu sa môžu použiť bežné organické rozpúšťadlá ako je napríklad tetrahydrofurán, dichlórmetán, acetonitril, dimetylformamid.
Pokial v uvedených reakciách vzniká akákolvek kyselina, potom sa výhodne, ako jej lapač, pridáva akákolvek zásada, aby sa
z reakčnej fázy získal všetok kyslý materiál. Zásady sú hydroxidy alkalických kovov, alkalických kovov, alkalických kovov, hydroxidy kovov alkalických zemín, oxidy oxidy kovov alkalických zemín, uhličitany uhličitany kovov alkalických zemín, hydrogénuhličitany alkalických kovov, hydrogénuhličitany kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, oxid horečnatý, oxid vápenatý, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, hydrogénuhličitan horečnatý, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan vápenatý a podobne alebo organické amíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú opísané v doterajšom stave techniky (J. Med. Chem., 1992, 35, 3784, 3792) alebo sa môžu pripraviť nejakým podobným spôsobom známym v danej problematike.
Vynález bude ďalej podrobnejšie opísaný vo vzťahu k nasledujúcim príkladom, ktoré ale nie sú myslené ako obmedzenie rámca predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (VI) sa v nasledujúcich príkladoch pripravujú spôsobom, ktorý už bol opísaný.
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, definíciám, ktoré už boli uvedené.
A, X, Y a Z zodpovedajú
K. č. R* R1 1 R R* ΡΓ r‘ r’ A X Y Z Y
1 Me Me SMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
2 Me Me Λ H H H H N 0 NH OMe 3-N
3 Me Me Me Me H Me Me N 0 NH OMe 3-N
4 Me Et SMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
5 Me Et Λ H H H H N 0 NH OMe 3-N
6 Me Et Me Me H Me Me N 0 NH OMe 3-N
7 Me Et H SH H H H N 0 NH OMe 3-N
<8 Me nPr H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
9 Me nPr H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
10 | Me nPr H F H F H N 0 NH OMe 3-N
11 Me nPr OMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
12 Et Me H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
13 Et Me H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
14 Et Me H OH H H H N 0 NH OMe 3-N
?V. č. 4 R rf rf rf r R 6 R 7 R A X Y Z Y
15 riPr Me H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
16 nPr Me H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
17 nPr Me H OH H H H N 0 NH OMe 3-N
18 -(CH2)3- H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
19 -(ch2)3- H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
20 “(CH2)4- H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
21 -(CH2)4- H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
22 Me Me H Me H Me H N s NH OMe 3-N
23 Me Me H F H F H N s NH OMe 3-N
24 Me Me H OH H H H N s NH OMe 3-N
25 Me nPr H OMe H OMe H N s NH OMe 3-N
26 nPr Me H OMe H OMe H N s NH OMe 3-N
27 nPr Me H Me H Me H N s NH OMe 3-N
28 nPr Me H OH H H H N s NH OMe 3-N
29 -(CH2)3- H OMe H OMe H N s NH OMe 3-N
30 -(CH2)3- H Me H Me H N s NH OMe 3-N
31 -(CH2)4- H OMe H OMe H N s NH OMe 3-N
32 -(CH2)4- H Me H Me H N s NH OMe 3-N
33 Me Me H OMe H OMe H N 0 NH NHMe 3-N
34 Me Me H Me H Me H N 0 NH NHMe 3-N
35 Me Et H Me H Me H N 0 NH NHMe 3-N
36 -(CH2)3- H OMe H OMe H N 0 NH NHMe 3-N
37 -(CH2)3- Ή Me H Me H N 0 NH NHMe 3-N
38 Me Me H OMe H OMe H N 0 NH h Veoc X—/ 3-N
39 Me Me H Me H Me H N 0 NH * \e»t V_7 3-N
Ρ?-, -G. rf r£ r’ R4 6 R R A X Y Z Y
40 Me Et H OMe H OMe H N 0 NH 3-N
41 Me Et H Me H Me H N 0 NH » \βο< 3-N
42 Me Me H OMe H OMe H N 0 NH /A 3-N
43 Me Me H Me H Me H N 0 NH /~\h 3-N
44 Me Et H OMe H OMe H N 0 NH /Yh V/ 3-N
45 Me Et H Me H Me H N 0 NH / \h \_J 3-N
46 Me Ac H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
47 Me Ac H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
48 Me Ac H F H F H N 0 NH OMe 3-N
49 Me Ac H 01 H C1 H N 0 NH OMe 3-N
50 Me Ac Me Me H H H N 0 NH OMe 3-N
51 Me Ac OMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
52 Me Ac H OH H H H N 0 NH OMe 3-N
53 Me Ac H OMe H OMe H N s NH OMe 3-N
54 Me Ac H Me H Me H N s NH OMe 3-N
55 Me Ac H OH H H H N s NH OMe 3-N
56 Me OH X H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
57 Me OH xk H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
58 Me OH A. Me Me H H H N 0 NH OMe 3-N
59 Me OH ,A H F H F H N 0 NH OMe 3-N
60 Me OH xk H C1 H Cl H N 0 NH OMe 3-N
61 Me OH xk OMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
62 Me OH xk H OH H H H N 0 NH OMe 3-N
63 Me OH xk H OMe H OMe . H N s NH OMe 3-N
64 Me‘ OH A. H Me H Me ' H N s NH OMe 3-N
Pr c. · R* R2 R3 R* R5 R R? A X Y Z Y
65 Me X“ H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
66 Me X H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
67 Me OH H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
68 Me \X H Me H Me H N 0 NH . OMe 3-N
69 Me SCbOtMj X^x. H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
70 Me SCÍOtHj x^X H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
71 Me SH A. H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
72 Me SH H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
73 Me Vinyl H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
74 Me Vinyl H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
75 Me Vinyl H F H F H N 0 NH OMe 3-N
76 Me Λ H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
77 Me Λ H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
78 Me OCh/cf t Αχ. H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
79 Me cOCH/t C χ*Ά H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
80 Me v C-Cm/c-II χΆ. H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
Ρ?. Č. R* a R2 d r‘ c R ? R 9 R A X z Y
81 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N O OMe 3-N
82 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N O OMe 3-N
83 -CH=CH-CH=CH- Me Me H H H H N 0 OMe 3-N
84 -CH=CH-CH=CH- H F H F H H N 0 OMe 3-N
85 -CH=CH-CH=CH- H C1 H C1 H H N 0 OMe 3-N’
86 -CH=CH-CH=CH- F H H H H H N 0 OMe 3-N
87 -CH=CH-CH=CH- CI H H H H H N 0 OMe 3-N
88 -CH=CH-CH=CH- H C1 H H H H N 0 OMe 3-N
89 -CH=CH-CH=CH- H OH H H H H N 0 OMe 3-N
90 -CH=CH-CH=CH- OMe H H H H H N 0 OMe 3-N
91 -CH=CH-CH=CH- SMe H H H H H N 0 OMe 3-N
92 -CH=CH-CH=CH- H Ύ H H H H N 0 OMe 3-N
93 -CH=CH-CH=GH- H H H H H N 0 OMe 3-N
94 -CH=CH-CH=CH- OMe H H Me H H N 0 OMe 3-N
95 -CH=CH-CH=CH- OMe H H Ph H H N 0 OMe 3-N
96 -CH=CH-CH=CH- Me H H OMe H H N 0 OMe 3-N
97 -CH=CH-CH=CH- -Benzo- H H H H N 0 OMe 3-N
98 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
99 -CH=CH-CH=CH~ H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
100 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H iPr N 0 OMe 3-N
101 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H N 0 OMe 3-N
102 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H Benzyl N 0 OMe 3-N
103 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
104 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H Et N 0 OMe 3-N
105 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H iPr N 0 OMe 3-N
Pr. c. 4 Z R a R R4 Rf r‘ 7 R 9 R A. X z Y
106 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me- H Ben zyl N O OMe 3-N
107 -CH=CH-CH=CH- H Y H H H Me N O OMe 3-N
108 -CH=CH-CH=CH- H Y H H H Et N 0 OMe 3-N
109 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N s OMe 3-N
110 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N s OMe 3-N
111 -CH=CH-CH=CH- H F H F H H N s OMe 3-N
112 -CH=CH-CH=CH- H Cl H Cl H H N s OMe 3-N
113 -CH=CH-CH=CH- H OMe H H H H N s OMe 3-N
114 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N 0 Me 3-N
115 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N 0 Me 3-N
116 -CH=CH-CH=CH- Me Me H H H H N 0 Me 3-N
117 -CH=CH-CH=CH- H F H F H H N 0 Me 3-N
118 -CH=CH-CH=CH- H Cl - H Cl H H N 0 Me 3-N
119 -CH=CH-CH=CH- OMe H H H H H N 0 Me 3-N
120 -CH=CH-CH=CH- F H H H H H N 0 Me 3-N
121 -CH=CH-CH=CH- Cl H H H H H N 0 Me 3-N
122 -CH=CH-CH=CH- SMe H H H H H N 0 Me 3-N
123 -CH=CH-CH=CH- OMe H H Me H H N 0 Me 3-N
124 -CH=CH-CH=CH- -Benzo- H H H H N 0 Me 3-N
125 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N s Me 3-N
126 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N s Me 3-N
127 -CH=CH-CH=CH- H F H F H H N s Me 3-N
128 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N 0 2-Pv 4-N
129 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N 0 3-Py 4-N
130 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N 0 2-Thienvl 4-N
131 -CH=CH-CH=-CH- H· 1 Me H Me H H N 0 3-Pv 4-N
(V. c. 4 R 2 R J R R? r R C R r’ R* A X z Y
132 Me Me H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
133 Me Me H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
134 Me Me H OMe H OMe H i-Pr N 0 OMe 3-N
135 Me Me H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
136 Me Me OMe H H H H Me N 0 OMe 3-N
137 Me Me OMe H H H H Et N 0 OMe 3-N
138 Me Me OMe H H H H Bn N 0 OMe 3-N
139 Me Me OMe H H H H N 0 OMe 3-N
140 Me Me Me H H OMe H ' Me N 0 OMe 3-N
141 Me Me Me H H OMe H Et N 0 OMe 3-N
142 Me Me Me H H OMe H Bn N 0 OMe 3-N
143 Me Et H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
144 Me Et H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
145 Me Et H Me H Me H Et N 0 OMe 3-N
(V. č. 4 R R2 r’ R* r‘ R? r' A X z v
146 Me nPr H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
147 Et Me H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
148 nPr Me H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
149 Me Ac H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
150 Me Ac H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
151 Me Ac H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
152 Me OH A H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
153 Me OH A H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
154 Me OH A H Me H Me H Me N o- OMe 3-N
155 Me \ OH X H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
156 Me H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
157 Me OCH, A^ H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
158 Me Vinyl H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
159 Me Vinyl H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
160 Me Vinyl H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
161 Me Λ H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
162 Me Λ H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
163 Me Ac H OMe H OMe H 0 CH,ťoEt N 0 OMe 3-N
164 Me Ac H Me H Me H 0 CH /'o E 1 N 0 OMe 3-N
165 Me Ac H OMe H OMe H 0 ch/'oh N 0 OMe 3-N
166 Me OH A H OMe H OMe H 0 CH ,ťo E 1 N 0 OMe 3-N
167 Me OH A H OMe H OMe H 0 ch/'oh N 0 OMe 3-N
168 Me OH A H Me H Me H 0 CH^OE 1 N 0 OMe 3-N
169 Me OH A H Me H Me i H 0 CH^OH i - N ______ 0 OMe 3-N •
«V c-· 1 R 1 R s R k R £ R R‘ r r’ A X z Y
170 Me Me H H H H H H CH 0 OMe 3-N
171 Me Me H OMe H OMe H H CH 0 OMe 3-N
172 Me Me H Me H Me H H CH 0 OMe 3-N
173 Me Me Me Me H H H H CH 0 OMe 3-N
174 Me Me Me Me H Me Me H CH 0 OMe 3-N
175 Me Me H F H F H H CH 0 OMe 3-N
176 Me Me Cl H H H H H CH 0 OMe 3-N
177 Me Me H Cl H H H H CH 0 OMe 3-N
178 Me Me OH H H H H H CH 0 OMe 3-N
179 Me Me H OH H H H H CH 0 OMe 3-N
180 Me Me H SH H H H H CH 0 OMe 3-N
181 Me Me OAc H H H H H CH 0 OMe 3-N
182 Me Me H OAc H H H H CH 0 OMe 3-N
183 Me Me OMe H H H H H CH 0 OMe 3-N
.184 Me Me H Me H H OMe H CH 0 OMe 3-N
185 Me Me H OMe H H Me H CH 0 OMe 3-N
186 Me Me H OMe H H Ph H CH 0 OMe 3-N
187 Me Me Λ H H H H H CH 0 OMe 3-N
188 Me Me Benzo H H H H CH 0 OMe 3-N
189 Me Me Naphto H H H H CH 0 OMe 3-N
190 Me Me H OMe H OMe H Me CH 0 OMe 3-N
191 Me Me H Me H Me H Me ' CH 0 OMe 3-N
192 Me Me ' H F H F H Me CH 0 OMe 3-N
193 Me Me H OMe H OMe H Et CH 0 OMe 3-N
194 Me Me H Me H Me H Et CH 0 OMe 3-N
Ρκ c. R 2 R R3 JT R C R R R* A X z Y
195 Me Me H F H F H Et CH O OMe 3-N
196 Me Me H F H F H iPr CH O OMe 3-N
197 Me Me H OMe H OMe H H CH S OMe 3-N
198 Me Me H Me H Me H H CH S OMe 3-N
199 Me Me Me Me H H H H CH S OMe 3-N
200 Me Me H F H F H H CH S OMe 3-N
201 Me Me H Cl H Cl H H CH S OMe 3-N
202 Me Me F H H H H H CH S OMe 3-N
203 Me Me Cl H H H H H CH S OMe 3-N
204 Me Me OMe H H H H H CH S OMe 3-N
205 Me Me SMe H H H H H CH S OMe 3-N
206 Me Me H OH H H H H CH S OMe 3-N
207 Me Me OPh H H H H H CH S OMe 3-N
208 Me Me Λ H H H H H CH S OMe 3-N
209 Me Me H OMe H H Me H CH S OMe 3-N
210 Me Me Benzo H H H H CH s OMe 3-N
211 Me Acetyl H OMe H OMe H H CH 0 OMe 3-N
212 Me Acetyl H Me H Me H H CH 0 OMe 3-N
213 Me Acetyl H Cl H Cl H H CH 0 OMe 3-N
214 Me OH A. H OMe H OMe H H CH 0 OMe 3-N
215 Me OH H Me H Me H H CH 0 OMe 3-N.
216 Me Vinyl H OMe H OMe H H CH 0 OMe 3-N
217 Me Vinyl H Me H Me H ,H CH 0 OMe 3-N
218 Me Acetyl H OMe H OMe H H CH s OMe 3-N
219 Me Acetyl H Me H Me H H CH s OMe 3-N
220 Me Acetyl H Cl H Cl H H CH s OMe 3-N
221 Me OH A. : H OMe : H OMe H H CH s OMe 3-N
Pľ. C. . i R 2 R 3 R R? r R í R R A x z Y
222 Me OH Ak H Me H Me H H CH s OMe 3-N
223 Me OH A. H Cl H Cl H H CH s OMe 3-N
224 Me Me H OMe H OMe H 0 CHjťoEt CH 0 OMe 3-N
225 Me Me H Me H Me H 0 CHjťoEt CH 0 OMe 3-N
226 Me Me H OMe H OMe H 0 CH2ťoH CH 0 OMe' 3-N
227 Me Me H Me H Me H 0 CHjťoH CH « 0 OMe 3-N
228 Me Me H OMe H OMe H H CH 0 OH 3-N
229 Me Me H Me H Me H H CH 0 OH 3-N
230 Me Me H F H F H H CH 0 OH 3-N
231 Me Me H Cl H Cl H H CH 1 0 ... - OH 3-N
Príklad 1
1-((5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metyltiofenyl)piperazín
a) Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát
3-amino-5,6-dimetyl-2-metoxypyridín (1,52 g, 0,01 mol) a fenylchlórformiát (1,56 g, 0,01 mol) sa rozpustili v dichlórmetáne a miešali sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo
rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou
(etylacetát : hexán =1 : 6), čím sa získala zlúčenina uvedená
v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,18 (3H,s), 2,36 (3H,s), 4,00 (3H,s),
7,31 (5H,m), 8,07 (lH,s).
b) l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metyltiofenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát (136 mg, 0,5 mmol) a 1-(2-metyltiofenyl)piperazín (104 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (76 mg, 0,5 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 59 % molárnych.
Teplota topenia: 167 ’C až 169 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,43 (6H,s), 3,06 (4H,t), 3,68 (4H,t), 4,09 (3H,s), 6,89 (lH,s), 7,06 (lH,m), 7,14 (3H,s), 8,26 (lH,s).
Príklad 2 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-izopropenylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-izopropenylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 62 % molárnych.
Teplota topenia: 139 C až 140 ‘C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (6H,s), 3,10 (4H,t),
3,64 (4H,t), 3,84 (3H,s), 5,07 (1H,S), 5,13 (lH,s), 6,64 (lH,s),
7,04 (3H,dd), 7,18 (lH,d), 7,91 (lH,s).
Príklad 3
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3,5,6-tetrámetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(2,3,5,6-tetrametylylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 71 % molárnych.
Teplota topenia: 190 ’C až 192 ;’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,21 (15H,s), 2,42 (3H,s), 3,17 (4H,t), 3,61 (4H,t), 4,08 (3H,s), 6,84 (lH,s), 6,89 (lH,s), 8,26 (lH,s). Príklad 4
1-[(5-etyl-6-metyl-2-metoxypyrídin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metyltiofenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-metyltiofenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 56 % molárnych.
Teplota topenia: 160 °C až 161 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,19 (3H,t), 2,43 (3H,s), 2,50 (3H,s),
2,58 (2H,q), 3,07 (4H,t), 3,69 (4H,t), 4,15 (3H,s), 6,93 (lH,s),
7,06 (lH,m), 7,14 (3H,m), 8,35 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C21H28N4°2 400,1932, nájdené 400,1925.
1-[(5-etyl-6-metyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-izopropenylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-izopropenylfenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 51 % molárnych.
Teplota topenia: 185 ’C až 187 ’C.
1H-NMR
2,56 (2H,q), (CDC13) δ: 1,18 (3H,t), 2,21 (3H,s),
3,08 (4H,t), 4,03 (3H,s), 5,08 (lH,s),
2,42 (3H,s),
5,13 (lH,s),
7,02 (3H,m), 7,18 (lH,d), 8,25 (lH,s).
Príklad 6
1-[(5-etyl-6-metyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3,5,6-tetrametylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a 1(2,3,5,6-tetrametylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 69 % molárnych.
Teplota topenia: 176 C až 177 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,19 (3H,t), 2,21 (12H,s), 2,44 (3H,s),
2,57 (2H,q), 3,17 (4H,t), 3,62 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,84 (lH,s),
6,92 (1H,S), 8,30 (lH,s).
Príklad 7
1-[(5-etyl-6-metyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-tiofenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3-tiofenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 63 % molárnych.
Teplota topenia: 108 °C až 110 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H,t), 2,37 (3H,s), 2,49 (2H,q),
3,28 (4H,t), 3,60 (4H,t), 3,98 (3H,s), 6,87 (4H,m), 6,98 (lH,s),
8,18 (lH,s).
Príklad 8
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5— -dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 67 % molárnych.
Teplota topenia: 82 ’C až 84 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,94 (3H,t), 1,58 (2H,m), 2,37 (3H,s), 2,49 (2H,q), 3,25 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,99 (3H,s), 6,07 (3H,m), 6,88 (lH,s), 8,16 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H32N4°1 428,2423, nájdené 428,2447.
Príklad 9
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-ylJkarbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 64 % molárnych.·
Teplota topenia: 145 C až 146 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,95 (3H,t), 1,59 (2H,m), 2,29 (3H,s),
2,41 (3H,s), 2,49 (2H,q), 3,24 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,59 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,17 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H32N4°4 428,2423, nájdené 428,2385.
Príklad 10
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 57 % molárnych.
Teplota topenia: 121 “C až 123 °C.
1H-NMR
2,50 (2H,q), (CDC13) δ: 0,95 (3H,t), 1,59 (2H,m),
3,29 (3H,t), 3,66 (3H,t), 4,00 (3H,s),
2,38 (3H,s),
6,28 (lH,m),
6,36 (2H,d), 6,87 (lH,s), 8,17 (lH,s).
Príklad 11
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-ylJkarbamát a 1-(2-metoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 71 % molárnych.
Teplota topenia: 109 ’C až 110 ’C.
XH-NMR (CDC13) δ: 0,95 (3H,t), 1,59 (2H,m), 2,37 (3H,s),
2,49 (2H,q), 3,12 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,89 (3H,s), 3,97 (3H,s),
6,91 (4H,m), 6,95 (lH,s), 8,19 (lH,s).
Príklad 12
l-[(6-etyl-2-metoxy-5-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(6-etyl-2-metoxy-5-metylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 65 % molárnych.
Teplota topenia: 115 °C až 116 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,65 (2H,q),
3,27 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,98 (3H,s), 6,09 (3H,m),
6,86 (1H,S), 8,12 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre c22H30N4°4 414,2267, nájdené 414,2240.
Príklad 13 l-[(6-etyl-2-metoxy-5-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(6-etyl-2-metoxy-5-metylpyridin-3-ylJkarbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 61 % molárnych.
Teplota topenia: 135 ’C až 136 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,29 (6H,s),
2,65 (2H,q), 3,24 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,98 (3H,s), 6,59 (3H,m),
6,87 (1H,S), 8,12 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H30N4°2 382,2368, nájdené 382,2376.
Príklad 14
1-[(6-etyl-2-metoxy-5-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]— 4 —(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(6-etyl-2-metoxy-5-metylpyridin-3-yl)karbamát a 1rovnakým uvedená
-(3-hydroxyfenyl)piperazín sa spôsobom ako v príklade 1, v nadpise.
uviedli čím do reakcie sa získala zlúčenina
Výťažok: 56 % molárnych.
Teplota topenia: 168 ’C až
170 ’C.
(CDC13) δ:
3,68 (4H,t)
6,87 (lH,s)
H,t), 2,20 (2H,s), 2,63 (3H,s), 6,41 (lH,d), 6,55 (2H,t), (lH,d),
Hmotnosť (EI) m/z: nájdené 370,1992.
vypočítané pre c20H26N4°3 370,2004,
Príklad 15
1-[(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým
spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 57 % molárnych.
•
Teplota topenia: 121 °C až 122 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,96 (3H,t), 1 ,67 (2H,m), 2,21 (3H,S),
2,58 (2H,t), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,97 (3H,S),
6,14 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,11 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H32N4°4 428,2423, nájdené 428,2423.
Príklad 16
l-[(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 54 % molárnych.
Teplota topenia: 138 C až 139 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,96 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,21 (6H,s),
2,30 (3H,S), 2,59 (2H,t), 3,97 (3H,s), 6,70 (3H,m), 3,28 (4H,t), 3,76 (4H,t), 3,76 (4H,t), 6,87 (1H,S), 8,11 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: nájdené 396,2432. vypočítané pre C23H32N4°2 396,2525,
Príklad 17
1-[(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 52 % molárnych.
Teplota topenia: 153 ’C až 155 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,95 (3H,t), 1,69 (2H,m), 2,19 (3H,s),
2,59 (2H,t), 3,22 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,42 (lH,d), 6,52 (lH,d), 6,87 (lH,s), 7,12 (lH,t), 8,09 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre c2iH28N4°3 384,2161, nájdené 384,2153.
Príklad 18
1-[N-(2-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 59 % molárnych.
Teplota topenia: 143 °C až 144 C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,10 (2H,m), 2,87 (4H,m), 3,12 (4H,t),
3,70 (4H,t), 3,78 (6H,s), 4,00 (3H,s), 6,08 (3H,m), 6,90 (lH,s),
8,24 (lH,s).
Príklad 19 l-[N-(2-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-ylJaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 55 % molárnych.
Teplota topenia: 183 ’C až 185 'C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,08 (2H,m), 2,28 (4H,s), 2,87 (4H,m),
3,22 (4H,t), 3,67 (4H,t), 4,00 (3H,s), 6,57 (3H,m), 6,89 (lH,s),
8,24 (lH,s).
Príklad 20
1-[(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise. ; . ;
Výťažok: 54 % molárnych.
Teplota topenia: 161 ’C až 163 ’C.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,75 (2H,m), 1,84 (2H,m), 2,67 (2H,t),
2,73 (2H,t), 3,27 (4H,t), 3,71 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,97 (3H,s),
6,10 (3H,m), 6,90 (1H,S), 8,07 (lH,s).
Príklad 21
1-[(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 51 % molárnych.
Teplota topenia: 143 ’C až 144 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,75 (2H,m), 1,84 (2H,m), 2,30 (6H,s),
2,68 (2H,t), 2,72 (2H,t), 3,26 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,97 (3H,s),
6,61 (3H,m), 6,91 (lH,s), 8,07 (lH,s).
Príklad 22
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)tiokarbamát (200 mg, 0,7 mmol) a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín (154 mg, 0,7 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (106 mg). ZJnes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo.
Odparok sa čistil kolónovou chromátografiou (etylacetát : hexán = = 1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 50 % molárnych.
Teplota topenia: 192 C až 193 ’C.
1H-NMR (CDC13) 6: 2,21 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,36 (3H,s),
3,33 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,57 (3H,m), 7,33 (lH,s),
8,11 (1H,S).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C21H28°1S1 384,1983, nájdené 384,1992.
Príklad 23 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenylJpiperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)tiokarbamát a 1-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 47 % molárnych.
Teplota topenia: 60 ’C až 62 ’C.
1H-NMR
3,96 (3H,s), (CDC13) δ: 2,21 (3H,s),
4,10 (3H,t), 6,29 (lH,m),
2,36 (3H,s), 3,39 (4H,t),
7,33 (lH,s), 8,14 (lH,s).
Príklad 24
1-((5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)tiokarbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 43 % molárnych.
Teplota topenia: 185 ’C až 186 ’C.
^H-NMR (CDClj) 8: 2,14 (3H,s), 2,36 (3H,s), 3,25 (4H,t),
3,89 (3H,S), 4,09 (4H,t), 6,30 (lH,d), 6,36 (2H,m), 7,03 (lH,t),
7,48 (1H,S), 8,56 (lH,s).
Príklad 25
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)tiokarbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 55 % molárnych.
Teplota topenia: 143 ’C až 144 ’C.
^-H-NMR (CDC13) 8: 0,93 (3H,t), 1,66 (2H,m), 2,17 (3H,s),
2,65 (2H,t), 3,38 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,15 (4H,t),
6,11 (3H,m), 7,43 (lH,s), 8,25 (lH,s).
Príklad 26
1-[(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)tiokarbamát a 1—(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 52 % molárnych.
Teplota topenia: 183 °C až 184 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,98 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,17 (3H,s),
2,62 (2H,t), 3,39 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,96 (3H,s), 4,19 (4H,t),
6,15 (3H,m), 7,42 (lH,s), 8,08 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H32N4°3S1 444,2195, nájdené 444,2171.
Príklad 27
1-[(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 49 % molárnych.
Teplota topenia: 195 °C až 197 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,98 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,18 (3H,s),
2,34 (3H,s), 2,62 (2H,t), 3,47 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,01 (4H,t),
6,59 (3H,m), 7,02 (lH,s), 7,99 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H32N4°1S1 412,2296, nájdené 412,2266.
Príklad 28 l-[(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl] — 4— (3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3-hydroxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 48 % molárnych.
Teplota topenia: 160 C až 162 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,98 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,22 (3H,s),
2,61 (3H,t), 3,31 (4H,t), 3,95 (3H,s), 4,10 (4H,t), 6,45 (3H,m),
7,12 (lH,t), 7,41 (lH,s), 8,08 (1H,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre c2iH28N4°2sl 400,1932, nájdené 400,1969.
Príklad 29
1-[N-[2-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)tiokarbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 55 % molárnych.
Teplota topenia: 169 °C až 170 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,10 (2H,m), 2,89 (4H,m), 3,30 (4H,t),
3,ΊΊ (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,20 (4H,t), 6,05 (3H,m), 7,37 (lH,s),
8,25 (lH,s).
Príklad 30
1-[N-(2-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 53 % molárnych.
Teplota topenia: 159 ’C až 161 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,09 (2H,m), 2,28 (6H,s), 2,87 (4H,m),
3,67 (4H,t), 4,00 (3H,s), 4,21 (4H,t), 6,57 (3H,m), 6,93 (lH,s),
8,24 (1H,S).
Príklad 31
l-[(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)tiokarbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 56 % molárnych.
Teplota topenia: 160 ’C až 161 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,77 (2H,m), 1,83 (2H,m), 2,70 (2H,t),
2,76 (2H,t), 3,38 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,96 (3H,s), 4,16 (4H,t),
6,12 (3H,m), 7,45 (lH,s), 8,03 (lH,s).
Príklad 32
1-[(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 54 % molárnych.
Teplota topenia: 200 °C až 201 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,77 (2H,m), 1,84 (2H,m), 2,34 (6H,s), 2,71 (3H,t), 3,47 (4H,t), 3,97 (3H,s), 4,42 (4H,t), 6,35 (3H,m), 6,91 (lH,s), 7,91 (lH,s).
Príklad 33
1-[(5,6-dimetyl-2-metylaminopyridin-3-yl)aminokarbonylJ-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 53 % molárnych.
Teplota topenia: 150 °C až 151 ’C.
XH-NMR (CDC13) δ: 2,29 (3H,s), 2,48 (3H,s), 3,29 (4H,t),
3,45 (3H,S), 3,77 (6H,s), 3,79 (4H,t), 6,10 (3H,m), 7,40 (lH,s).
Príklad 34
1- [ (5,6-diinetyl-2-inetylaminopyridin-3-yl) aminokarbonyl ] -4- (3,5-dimetylfenyDpiperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 52 % molárnych.
Teplota topenia: 160 °C až 162 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,30 (9H,s), 2,48 (3H,s), 3,31 (4H,t),
3,46 (3H,s), 3,78 (4H,t), 6,60 (3H,m), 7,41 (lH,s).
Príklad 35
1-[(5-etyl-6-metyl-2-metylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-metylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 56 % molárnych.
Teplota topenia: 143 C až 145 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H,t), 2,28 (6H,s), 2,52 (3H,s), 2,27 (2H,q), 3,29 (4H,t), 3,45 (3H,s), 3,78 (4H,t), 6,59 (3H,m), 7,41 (lH,s).
Príklad 36
1-[(2-metylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 49 % molárnych.
Teplota topenia: 148 °C až 150 ’C.
^-H-NMR (CDC13) δ: 2,09 (2H,m), 2,95 (4H,m), 3,30 (4H,t),
3,47 (3H,s), 3,77 (4H,t), 3,80 (6H,s), 6,10 (3H,m), 7,49 (lH,s).
Príklad 37
1-[(2-metylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 48 % molárnych.
Teplota topenia: 185 °C až 187 ’C.
1H-NMR
3,32 (4H,t), (CDC13) δ: 2,14 (2H,m), 2,29 (6H,s),
3,47 (3H,S), 3,79 (4H,t), 6,59 (3H,m),
2,95 (4H,m),
7,48 (1H,S).
Príklad 38
1-{[5,6-dimetyl-2-(41-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-[5,6-dimetyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]karbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 58 % molárnych.
Teplota topenia: 74 °C až 75 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,46 (9H,s), 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s),
2,90 (4H,t), 3,20 (4H,t), 3,55 (4H,t), 3,65 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,02 (3H,m), 8,20 (lH,s).
Príklad 39 l-{[5,6-dimetyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-[5,6-dimetyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-ylJkarbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 56 % molárnych.
Teplota topenia: 155 °C až 156 °C.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,48 (9H,s), 2,22 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,35 (3H,s), 2,95 (4H,t), 3,25 (4H,t), 3,57 (4H,t), 3,67 (4H,t),
6,59 (3H,m), 8,21 (lH,s).
Príklad 40
1-{[5-etyl-6-metyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-[5-etyl-6-metyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl )pyridin-3-yl ]karbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 52 % molárnych.
Teplota topenia: 119 “C až 120 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H,t), 1,48 (9H,s), 2,38 (3H,s),
2,51 (2H,q), 2,96 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,58 (8H,m), 3,78 (6H,s),
6,08 (3H,m), 8,24 (lH,s).
Príklad 41
1—{[5-etyl-6-metyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyDpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-[5-etyl-6-metyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl )pyridin-3-yl ]karbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 50 % molárnych.
Teplota topenia: 126 ’C až 128 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 1,49 (9H,s), 2,29 (6H,s), 2,39 (3H,s), 2,52 (2H,q), 2,98 (4H,t), 3,23 (4H,t), 3,59 (8H,m),
6,59 (3H,m), 7,58 (lH,s), 8,26 (lH,s).
Príklad 42
1-((5,6-dimetyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín l-{[5,6-dimety1-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (0,218 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v zmesi dichlórmetán : nitrometán (2 : 1, 10 ml) a potom sa pomaly pridal anizol (0,26 g, 2,4 mmol) a chlorid hlinitý (0,3 g, 2,4 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 minút. Potom sa k reakčnej zmesi φ) pridala destilovaná voda (50 ml) a zmes sa zalkalizovala nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala sa dichlórmetánom a potom sa odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (metanol : dichlórmetán =8 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,35 (3H,s), 3,02 (4H,t),
3,34 (4H,t), 3,59 (4H,t), 3,78 (6H,s), 6,08 (3H,m), 8,18 (lH,s).
Príklad 43
1-[(5,6-dimetyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-{[5,6-dimetyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 42, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 85 % molárnych.
Teplota topenia: 103 °C až 105 ’C.
1H-NMR (CDC13) 5: 2,16 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,40 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,44 (4H,t), 3,50 (4H,t), 3,81 (4H,t), 6,95 (3H,m), 7,72 (lH,s).
Príklad 44
1-[(5-etyl-6-metyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1—{[5-etyl-6-metyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 42, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: 68 ’C až 70 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 2,40 (3H,s), 2,52 (2H,q),
2,75 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,70 (8H,m), 3,78 (6H,s), 6,09 (3H,m),
7,68 (1H,S), 8,23 (lH,s).
Príklad 45
1-[(5-etyl-6-metyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-{[5-etyl-6-metyl-2-(4'-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 42, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 85 % molárnych.
Teplota topenia: 100 °C až 102 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 2,28 (6H,s), 2,39 (3H,s), 2,65 (2H,q), 2,76 (4H,t), 3,00 (4H,t), 3,23 (4H,t), 3,70 (4H,t), 6,58 (3H,m), 7,66 (lH,s), 8,24 (lH,s).
Príklad 46 l-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)karbamát (200 mg, 0,67 mmol) a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (150 mg, 0,67 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) a potom sa pridal DBU (100 mg, 0,67 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 83 % molárnych.
Teplota topenia: 149 °C až 151 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,28 (4H,t, J=4,65 Hz), 3,70 (4H,t,J=4,65 Hz), 3,79 (6H,s), 4,06 (3H,s), 6,09 (lH,s), 6,14 (2H,d), 6,94 (lH,m), 8,87 (lH,s).
Príklad 47
1—[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenylJpiperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-ylJkarbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 46, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 82 % molárnych.
Teplota topenia: 66 °C až 69 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,31 (6H,s), 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s),
3,08 (4H,t), 3,30 (4H,t), 4,10 (3H,s), 6,71 (2H,d), 6,94 (lH,s),
8,89 (1H,S).
Príklad 48
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)karbamát a
1-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 46, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 77 % molárnych.
Teplota topenia: 180 ’C až 181 ’C.
XH-NMR (CDC13) δ: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,33 (4H,t, J=5,0 Hz), 3,74 (4H,t,j=5,0 Hz), 4,07 (3H,s), 6,37 (lH,s), 6,46 (2H,d), 6,93 (lH,s), 8,85 (lH,s).
Príklad 49
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)karbamát a l-(3,5-dichlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 46, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,34 (4H,t),
3,78 (4H,t), 4,04 (3H,s), 6,93 (3H,m), 8,80 (lH,s).
Príklad 50
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)karbamát a l-(2,3-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 46, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: 173 °C až 174 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,29 (6H,s), 2,58 (3H,s), 2,65 (3H,s),
2,98 (4H,t), 3,70 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,91 (lH,d), 6,97 (lH,s),
7,10 (lH,t), 8,89 (1H,S).
Príklad 51
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)karbamát a
1-(2-metoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 46, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 79 % molárnych.
Teplota topenia: 153 C až 154 ’C.
1H-NMR (CDC13) 5: 2,58 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,15 (4H,t), 3,73 (4H,t), 3,90 (3H,s), 4,06 (3H,s), 6,91 (lH,d), 6,96 (lH,d), 6,97 (1H,S), 7,10 (lH,t), 8,89 (lH,s).
Príklad 52
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 46, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 76 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR
3,79 (4H,t), (CDC13) δ: 2,60 (3H,s),
3,98 (3H,s), 6,45 (3H,m),
2,72 (3H,s),
6,98 (lH,m),
3,34 (4H,t),
8,97 (lH,s).
Príklad 53
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl] -4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 77 % molárnych.
Teplota topenia: 167 °C až 169 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,58 (3H,s), 2,68 (3H,s), 3,47 (4H,t),
3,81 (6H,S), 4,05 (3H,s), 4,36 (4H,t), 6,42 (3H,m), 7,49 (lH,s),
9,05 (lH,s).
Príklad 54
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 75 % molárnych.
Teplota topenia: 176 C až 177 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,34 (6H,s), 2,58 (3H,s), 2,68 (3H,s),
3,48 (4H,t), 4,06 (3H,s), 4,43 (4H,t), 7,05 (3H,m), 7,52 (lH,s), 9,04 (lH,s).
Príklad 55
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3-hydroxyfeny1)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridín-3-yl)tiokarbamát a l-(3-hydroxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 22, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 71 % molárnych.
Teplota topenia: 114 C až 115 ’C.
1H-NMR (CDC13) S: 2,56 (3H,s), 2,75 (3H,s), 3,68 (4H,t),
4,05 (3H,S), 4,45 (4H,t), 7,30 (4H,m), 9,03 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre 02^3^40432 458,1987, nájdené 458,2527.
Príklad 56
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (100 mg, 0,23 mmol) sa rozpustil v bezvodom etanole (15 ml) a potom sa pridal NaBH4 (8,66 mg). Reakcia sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil etanol a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =2 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 97 % molárnych.
Teplota topenia: 124 °C až 126 ’C.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,48 (3H,d), 2,42 (3H,s), 3,27 (4H,t),
3,69 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q), 6,09 (lH,s),
6,15 (2H,d), 6,90 (lH,s), 8,46 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H30N4°5 430,2216, nájdené 430,2265.
Príklad 57
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 56, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 95 % molárnych.
Teplota topenia: 153 °C až 154 “C.
1H-NMR (CDC13) S: 1,48 (3H,d), 2,30 (6H,s), 2,42 (3H,s),
3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,05 (lH,q), 6,71 (2H,d),
6,96 (lH,s), 8,46 (1H,S).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre c22H30N4°3 398,2317, nájdené 398,2343.
Príklad 58
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl} -4- ( 2,3-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 56, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 96 % molárnych.
Teplota topenia: 100 “C až 102 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,47 (3H,d), 1,59 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,28 (3H,s), 2,43 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,05 (lH,q), 6,93 (3H,m), 7,11 (lH,m), 8,48 (lH,s).
Príklad 59
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-difÍuórfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difÍuórfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 56, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 97 % molárnych.
Teplota topenia: 184 °C až 186 ’C.
^-H-NMR (CDC13) δ: 1,48 (3H,d), 2,50 (3H,s), 3,30 (4H,t),
3,70 (4H,t), 4,11 (3H,s), 5,06 (lH,q), 6,33 (lH,s), 6,42 (2H,d),
6,92 (1H,S), 8,54 (lH,s).
Príklad 60
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl} -4- ( 3,5-dichlórfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 56, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 95 % molárnych.
Teplota topenia: 197 ’C až 200 'C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,46 (3H,d), 2,41 (3H,s), 3,28 (4H,t),
3,66 (4H,t), 3,96 (3H,s), 5,20 (lH,q), 7,02 (3H,m), 8,42 (lH,s).
Príklad 61
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl} -4- ( 2-metoxyfenylJpiperazín
1—[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 56, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 97 % molárnych.
Teplota topenia: 88 °C až 90 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,47 (3H,d), 2,42 (3H,s), 3,11 (4H,t),
3,70 (4H,t), 3,89 (3H,s), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q), 6,89 (3H,m),
6,94 (1H,S), 7,05 (lH,m), 8,48 (lH,s).
Príklad 62
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3-hydroxyfenylJpiperazín
l-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenylJpiperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 56, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 194 °C až 196 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,47 (3H,d), 2,41 (3H,s), 3,27 (4H,t),
3,79 (4H,t), 3,98 (3H,s), 5,04 (lH,q), 6,57 (3H,m), 6,90 (lH,s),
7,13 (lH,t), 8,41 (lH,s).
Príklad 63
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminotiokarbonyl} -4- ( 3,5-dimetoxyfenylJpiperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 56, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: 189 C až 190 °C.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,47 (3H,d), 2,43 (3H,s), 3,35 (4H,t),
3,78 (6H,s), 3,97 (3H,s), 4,09 (4H,t), 5,05 (lH,q), 6,07 (3H,m),
7,35 (lH,s), 8,42 (lH,s).
Príklad 64
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminotiokarbonyl} -4- ( 3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 56, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: 170 °C až 172 °C.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,46 (3H,d), 2,29 (6H,s), 2,43 (4H,t), 3,43 (4H,t), 3,97 (3H,s), 4,10 (4H,t), 5,06 (lH,q), 6,60 (3H,m),
7,37 (lH,s), 8,40 (lH,s).
Príklad 65
1-{[5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (214 mg, 0,50 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a potom sa pomaly pridal metylmagnéziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala k varu pod spätným sa za zníženého tlaku, aby sa sa etylacetátom, vysušila etylacetátovej vrstvy sa (etylacetát : hexán =1 : 2), v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
chladičom počas 15 hodín a odparila odstránilo rozpúšťadlo, extrahovala sa a prefiltrovala. Odparok čistil kolónovou chromatografiou čím sa získala zlúčenina uvedená
Teplota topenia: 146 °C až 148 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,64 (6H,s), 2,64 (3H,s), 3,25 (4H,t),
3,67 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,99 (3H,s), 6,07 (3H,m), 6,86 (lH,s),
8,47 (1H,S).
Príklad 66
1-((5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl} -4- ( 3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 65, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) S: 1,64 (6H,s), 2,29 (6H,s), 2,65 (3H,s),
3,24 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,99 (3H,s), 6,59 (3H,m), 7,05 (lH,s),
8,48 (1H,S).
Príklad 67
1-{[5-(1-hydroxy-l-metylpropyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-ylJami nokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín (214 mg, 0,50 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a potom sa pomaly pridal etylmagnéziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala k varu pod spätným chladičom počas 15 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo, extrahovala sa etylacetátom, vysušila sa a prefiltrovala. Odparok etylacetátovej vrstvy sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 76 % molárnych.
Teplota topenia: 127 °C až 129 °C.
1H-NMR (CDC13) S: 0,83 (3H,t), 1,63 (3H,s), 1,94 (2H,m),
2,61 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,99 (3H,s),
6,08 (3H,m), 6,86 (lH,s), 8,44 (lH,s).
Príklad 68
1-{[5-(1-hydroxy-l-metylpropyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl} -4- ( 3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4
-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 67, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 74 % molárnych.
Teplota topenia: 164 °C až 165 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,83 (3H,t), 1,60 (3H,s), 1,95 (2H,m), 2,29 (6H,s), 2,61 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,99 (3H,s),
6,59 (3H,m), 6,87 (lH,s), 8,45 (lH,s).
Príklad 69
1-[5-({[4-(3,5-dimetoxyfeny1)piperaz ino]karbony1}amino)-6-metoxy-2-metylpyridin-3-ylJetyletántioát
Trifenylfosfin (262 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (15 ml) a potom sa pridal dietylazokarboxylát (157 μΐ, 1,0 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote 0 ’C. K tomuto roztoku sa pridal roztok l-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazínu (213 mg, 0,5 mmol) a kyseliny tiooctovej (72 μΐ, 1,0 mmol) v tetrahydrofuráne. Vzniknutá reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote 0 ’C, počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromátografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 62 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,55 (3H,d), 2,20 (3H,s), 2,39 (3H,s),
3,15 (4H,t), 3,57 (4H,t), 3,69 (6H,s), 3,90 (3H,s), 4,74 (lH,q),
6,01 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,33 (lH,s).
Príklad 70 l-[5-({[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}amino)-6-metoxy-2-metylpyridin-3-y1]etyletántioát
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 69, čim sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 60 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,60 (3H,d), 2,26 (6H,s), 2,52 (3H,s),
3,20 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,80 (lH,q), 6,56 (3H,m),
6,91 (1H,S), 8,38 (lH,s).
Príklad 71
1-{[2-metoxy-6-metyl-5-(1-sulfanylmetyl)]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1—[5—({[ 4— (3,5-dimetoxyfenyl)piperazino]karbonyl}amino)-6-metoxy-2-metylpyridin-3-ylJetyletántioát (180 mg, 0,37 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (15 ml) a pridal sa k nemu tetrahydridohlinitan lítny (15 mg, 0,4 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa potom miešala počas 20 minút pri teplote 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridala 2 N HC1. Zmes sa odparila za zníženého tlaku, aby sa odparilo rozpúšťadlo, extrahovala sa dichlórmetánom, vysušila sa a prefiltrovala. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku a čistil sa kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) 8: 1,42 (3H,d), 2,39 (3H,s), 3,25 (4H,t),
3,66 (4H,t), 3,76 (6H,s), 3,96 (3H,s), 5,02 (lH,q), 6,17 (3H,m),
6,87 (1H,S), 8,41 (lH,s).
Príklad 72 l-{[2-metoxy-6-metyl-5-(1-sulfanylmetyl)]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenylJpiperazín l-[5-({[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}amino)-6-metoxy-2-metylpyridin-3-yl]etyletántioát sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 71, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^H-NMR (CDC13) 8: 1,43 (3H,d), 2,28 (6H,s), 2,40 (3H,s),
3,25 (4H,t), 3,72 (4H,t), 5,03 (lH,q), 6,64 (3H,m), 6,88 (lH,s),
8,42 (1H,S).
Príklad 73
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-vinylpiridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín l-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa rozpustil v chloroforme (15 ml) a potom sa pridal pyridínium-p-toluénsulfonát (60 mg, 0,23 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 16 hodín zahrievala k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil chloroform a odparok sa čistil kolónovou chromátografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: 140 ’C až 141 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,43 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,69 (4H,t),
3,79 (6H,s), 4,00 (3H,s), 5,25 (lH,d), 5,65 (lH,d), 6,08 (lH,s),
6,13 (2H,d), 6,82 (lH,d), 6,91 (lH,s), 8,53 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H28N4°4 412,2110, nájdené 412,2119.
Príklad 74
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-vinylpiridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
l-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 73, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
Teplota topenia: 131 ’C až 132 ’C.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,57 (3H,s), 2,31 (6H,s), 2,43 (lH,s),
3,25 (4H,t), 3,68 (4H,t), 4,00 (3H,s), 5,25 (lH,d), 5,65 (lH,d),
6,60 (3H,m), 6,82 (lH,d), 6,92 (lH,s), 8,53 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H28N4°2 380,2212, nájdené 380,2236.
Príklad 75
1—[(2-metoxy-6-metyl-5-vinylpiridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 73, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: 160 ’C až 161 ’C.
^H-NMR (CDC13) δ: 2,44 (3H,s), 3,30 (4H,t,J=5,5 Hz), 3,68 (4H,t,J=5,5 Hz), 4,01 (3H,s), 5,26 (lH,d), 5,65 (lH,d), 6,30 (lH,s), 6,39 (2H,d), 6,81 (lH,dd), 8,53 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H28N4°4 412,2110, nájdené 412,2102.
Príklad 76
1-[(5-izoprenyl-2-metoxy-6-metylpiridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-{[5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 73, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 96 % molárnych.
Teplota topenia: 83 ’C až 85 ‘C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,01 (3H,s), 2,38 (3H,s), 3,25 (4H,t),
3,66 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,99 (3H,s), 4,86 (lH,s), 5,30 (lH,s),
6,11 (3H,m), 6,90 (lH,s), 8,18 (lH,s).
Príklad 77
1-[(5-izoprenyl-2-metoxy-6-metylpiridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-{[5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 73, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: 140 °C až 142 °C.
1H-NMR (CDC13) S: 2,01 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,28 (3H,s),
3,23 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,99 (3H,s), 4,86 (lH,s), 5,18 (lH,s), 6,59 (3H,m), 6,91 (lH,s), 8,18 (lH,s).
Príklad 78
Etyl-2-(l-[-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazino]karbonyl}amino-6-metoxy-2-metylpyridin-3-y1]etoxy}acetát
1—{[5—(1-hydroxy)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-( 3 ,5-dimetoxyf enyl) piperazín (0,5 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 hodín miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal etylbrómacetát (83,5 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H,t), 1,34 (3H,d), 2,42 (3H,s),
3,00 (4H,t), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,97 (3H,s), 4,16 (4H,s),
4,53 (lH,q), 6,03 (3H,m), 7,58 (lH,s).
Príklad 79
Kyselina 4-{l-[5-{[4-(3,5-dimetoxyfeny1)piperazino]karbonyl}amino)-6-metoxy-2-metylpyridin-3-yl]etoxy}-4-oxobutánová
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (107 mg, 0,25 mmol) a dimetylaminopyridín (3 mg, 0,025 mmol) sa rozpustili v pyridíne a potom sa pridala bezvodá kyselina jantárová (50 mg, 0,5 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa počas 5 hodín miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa do reakčnej zmesi pridala destilovaná voda. Vzniknutý roztok sa extrahoval dichlórmetánom a organická vrstva sa premyla 1 N HC1 a potom sa odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (dichlórmetán : metanol =20 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: 158 °C až 160 ’C.
^•H-NMR (CDC13) δ: 1,42 (3H,d), 2,43 (3H,s), 2,61 (4H,t),
3,24 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,76 (6H,s), 3,95 (3H,s), 5,94 (lH,q),
6,04 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,13 (lH,s).
Príklad 80
Kyselina 4-{l-[5-{[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}ami64 no)-6-metoxy-2-metylpyridin-3-y1]etoxy}-4-oxobutánová
1-((5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-ylJaminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 79, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 76 % molárnych.
Teplota topenia: 138 °C až 140 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H,d), 2,27 (6H,s), 2,55 (3H,s),
2,65 (4H,m), 3,24 (4H,t), 3,69 (4H,t), 3,95 (3H,s), 5,95 (lH,q),
6,60 (3H,m), 6,88 (lH,s), 8,11 (lH,s).
Príklad 81
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
a) Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-ylJkarbamát
3-amino-2-metoxychinolín (4 g, (4,04 g, 25 mmol) sa rozpustili laboratórnej odparila a odparok =8:1), za sa čím teplote počas 2 zníženého tlaku, čistil kolónovou sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
mmol) a fenylchlórformiát v dichlórmetáne a miešali sa pri hodín. Reakčná zmes sa potom aby sa odstránil dichlórmetán chromatografiou (hexán : éter =
Výťažok:
% molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 4,01 (3H,s), 7,30 (5H,s), 7,41 (lH,t),
7,70 (lH,d), 7,71 (lH,d), 8,71 (lH,s).
b) 1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát (148 mg, 0,5 mmol) a 1—(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (112 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (117 mg, 0,75 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (hexán : éter =5 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia : 200 ’C až 201 ’C.
l-H-NMR (cdci3) δ: 3 ,31 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,74 (4H,t), 3,79
(6H,S), 4,17 (3H,s), 6,09 (1H,S), 6,17 (lH,s), 7,35 (lH,t), 7,49
(lH,t), 7,71 (lH,d), 7,78 (lH,d), 8,78 (1H,S).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23 H26N4°4 422,1954,
nájdené 422,1952.
Príklad 82
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 79 % molárnych.
Teplota topenia: 143 °C až 145 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,30 (6H,s), 3,29 (4H,t), 3,80 (4H,t),
4,18 (3H,s), 6,62 (lH,s), 7,36 (lH,t), 7,49 (lH,t), 7,71 (lH,d),
7,78 (lH,d), 8,79 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H26N4°2 390,2055, nájdené 390,2066.
Príklad 83
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2,3-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 83 % molárnych.
Teplota topenia: 174 °C až 175 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,39 (3H,s), 3,28 (4H,t),
3,69 (4H,t), 3,93 (3H,s), 5,98 (lH,s), 6,30 (lH,t), 6,37 (lH,s),
6,39 (lH,s), 6,63 (lH,s).
Príklad 84
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: 158 °C až 159 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,32 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,72 (4H,t,J= =5,0 Hz), 4,19 (3H,S), 6,29 (2H,d), 7,36 (lH,t), 7,50 (lH,t),
7,71 (lH,d), 7,81 (lH,d), 8,78 (lH,s).
Príklad 85
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dichlórfenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 56 % molárnych.
Teplota topenia: 156 ’C až 158 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,33 (4H,t), 3,73 (4H,t), 4,21 (3H,s),
6,79 (1H,S), 6,83 (lH,d), 6,93 (lH,t), 7,26 (lH,t), 7,38 (lH,t),
7,52 (lH,t), 7,83 (lH,d).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre c21H20N4°2cll 430,0963, nájdené 430,0963.
Príklad 86
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-fluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: 156 °C až 158 °C.
1H-NMR (CDC13) S: 3,18 (4H,t), 3,74 (4H,t), 4,18 (3H,s), 6,99 (2H,q), 7,07 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d),
7,77 (lH,d).
Príklad 87
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-chlórfenyl)piperazin sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: 79 °C až 80 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,32 (4H,t), 3,74 (4H,t), 4,20 (3H,s), 6,82 (2H,q), 6,94 (2H,m), 7,34 (2H,m), 7,48 (lH,d), 7,70 (lH,d),
7,78 (ÍH,d).
Príklad 88
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-chlórfenyl)piperazin sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 73 % molárnych.
Teplota topenia: 97 °C až 98 °C.
1H-NMR
6,82 (lH,d),
7,37 (lH,t),
Príklad 89 (CDC13) δ: 3,31 (4H,t), 3,73 (4H,t), 4,18 (3H,s),
6,87 (lH,d), 6,92 (lH,s), 7,21 (lH,t), 7,32 (lH,s),
7,51 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,78 (lH,d), 8,80 (lH,s).
l-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl )piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 75 % molárnych.
Teplota topenia: 190 °C až 191 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,33 (4H,t), 3,80 (4H,t), 3,80 (4H,t),
4,19 (3H,S), 6,47 (lH,s), 6,62 (2H,s), 7,16 (lH,t), 7,32 (lH,s),
7,37 (lH,t), 7,51 (lH,t), 7,72 (lH,d), 7,78 (lH,d), 8,78 (lH,s).
Príklad 90
l-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-metoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: 159 “C až 161 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,28 (4H,t), 3,71 (4H,t), 3,81 (3H,s),
4,18 (3H,s), 6,52 (2H,s), 6,62 (lH,s), 7,23 (lH,t), 7,31-7,53 (3H,m), 7,72 (2H,m), 8,81 (lH,s).
Príklad 91
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metyltiofenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-metyltiofenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: 147 ’C až 149 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,44 (3H,s), 3,07 (4H,t), 3,75 (4H,t),
4,18 (3H,s), 7,13 (3H,m), 7,18 (lH,d), 7,39 (2H,m), 7,70 (3H,m),
8,81 (1H,S).
Príklad 92 l-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-izopropoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-izopropoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: 111 ’C až 113 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,34 (6H,d), 3,30 (4H,t), 3,74 (4H,t)
4,18 (3H,s), 4,55 (lH,m), 6,49 (2H,s), 7,05 (lH,s), 7,20 (lH,t)
7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d)
8,80 (1H,S).
Príklad 93
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-cyklopropylmetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-cyklopropylmetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 90 % molárnych.
Teplota topenia: 146 °C až 147 °C.
1H-NMR
3,31 (4H,t),
6,60 (2H,S),
7,70 (lH,d), (CDC13) δ:
3,75 (4H,t)
7,19 (lH,t)
7,77 (lH,d)
0,36 (2H,t),
3,80 (2H,d)
7,32 (1H,S)
8,79 (lH,s).
0,654 (2H,m), , 4,18 (3H,S), , 7,37 (lH,t),
1,28 (lH,m),
6.50 (lH,s),
7.50 (lH,t),
Príklad 94
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxy-5-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a l-(2-metoxy-5-metylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 76 % molárnych.
Teplota topenia: 115 °C až 116 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,30 (3H,s), 3,14 (4H,t), 3,75 (4H,t), 3,87 (3H,s), 4,18 (lH,m), 6,79 (2H,m), 6,84 (lH,d), 7,35 (2H,m),
7,50 (lH,t), 7,72 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,82 (lH,s).
Príklad 95
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxy-5-fenylfenylJpiperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-ylJkarbamát a l-(2-metoxy-5-fenylfenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 77 % molárnych.
Teplota topenia: 122 °C až 123 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,38 (4H,t), 3,86 (4H,t), 3,97 (3H,s),
4,18 (3H,s), 7,05 (2H,m), 7,34 - 7,45 (6H,m), 7,50 (lH,t), 7,56 (2H,d), 7,71 (2H,d), 7,78 (2H,d), 8,88 (lH,s).
Príklad 96
1-[(2-metoxychinolin-3-ylJ aminokarbonyl]-4-(5-metoxy-2-metylfenylJpiperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-ylJkarbamát a l-(5-metoxy-2-metylfenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 82 % molárnych.
Teplota topenia: 128 °C až 130 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,30 (3H,s), 3,37 (4H,t), 3,84 (4H,t), 3,78 (3H,S), 3,97 (3H,s), 7,05 (2H,m), 7,13 (lH,d), 7,38 (3H,m),
7,62 (lH,d), 7,80 (lH,s), 8,88 (1H,S).
Príklad 97
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(1-naftyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)karbamát a l-(1-naftyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 81, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 68 % molárnych.
Teplota topenia: 158 °C až 160 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,22 (4H,t), 3,86 (4H,t), 4,20 (3H,s),
7,13 (lH,d), 7,38 (2H,m), 7,43 (lH,t), 7,53 (3H,m), 7,62 (lH,d),
7,72 (lH,d), 7,80 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,24 (lH,d), 8,88 (lH,s).
Príklad 98
1-[N-(2-metoxychinolin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (106 mg, 0,25 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal metyljodid (35 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: 88 “C až 89 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,93 (4H,t), 3,17 (4H,t), 3,72 (6H,s),
4,15 (3H,t), 5,95 (2H,s), 5,98 (1H,S), 7,40 (lH,t), 7,61 (2H,m),
7,73 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C24H28N4°4 436,2110, nájdené 436,2105.
Príklad 99
1-[N-etyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín •
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (106 mg, 0,25 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal etyljodid (35 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 91 % molárnych.
Teplota topenia: 118 qC až 120 °C.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H,t), 2,89 (4H,t), 3,30 (4H,t),
3,63 (2H,m), 3,71 (6H,s), 4,13 (3H,s), 5,93 (2H,s), 5,98 (lH,s), 7,41 (lH,t), 7,60 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,71 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre c25H30N4°4 450,2227, nájdené 450,2206.
Príklad 100 l-[N-izopropyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl )piperazín (106 mg, 0,25 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal 2-propyljodid (42 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 123 °C až 125 ’C.
1H-NMR (CDC13) 8: 1,21 (6H,d), 2,79 (4H,t), 3,29 (4H,t),
3,70 (6H,s), 4,08 (3H,s), 4,41 (lH,m), 5,90 (2H,s), 5,96 (lH,s),
7,43 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,69 (lH,d), 7,75 (lH,s), 7,83 (lH,d).
Príklad 101
1-[N-cyklopropylmetyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (106 mg, 0,25 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal brómmetylcyklopropán (22 mg, 0,26 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: 118 °C až 120 ’C.
^H-NMR (CDC13) δ: 0,41 (2H,m), 0,85 (2H,m), 1,28 (lH,m),
2,88 (4H,t), 3,24 (4H,t), 3,42 (2H,d), 3,71 (6H,s), 4,13 (3H,s),
5,94 (3H,s), 7,44 (lH,d), 7,62 (lH,d), 7,78 (3H,m).
Príklad 102
1-[N-benzyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3 ,5-dimetoxyfenyl)piperazín (114 mg, 0,27 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,6 mg, 0,27 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal benzylbromid (46 mg, 0,27 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 90 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^H-NMR (CDC13) δ: 2,92 (4H,t), 3,39 (4H,t), 3,72 (6H,s),
4,13 (3H,s), 4,79 (2H,s), 6,01 (3H,m), 7,21 (lH,m), 7,25 (2H,m), 7,33 (3H,m), 7,51 (lH,s), 7,57 (2H,m), 7,81 (2H,d).
Príklad 103 l-[N-( 2-metoxychinolin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-( 3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 98, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
Teplota topenia: 142 ’C až 143 ’C.
XH-NMR (CDC13) δ: 2,27 (6H,d), 2,90 (4H,t), 3,17 (3H,s),
3,34 (4H,t), 4,15 (3H,s), 6,41 (2H,s), 6,49 (lH,s), 7,40 (lH,t),
7,63 (lH,t), 7,65 (lH,d), 7,73 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C24H2gN4O2 404,2212, nájdené 404,2225.
Príklad 104
l-[N-etyl-(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 99, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: 84 'C až 86 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H,t), 2,21 (6H,s), 2,87 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,64 (2H,q), 4,13 (3H,t), 6,40 (2H,s), 6,48 (lH,s), 7,40 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,71 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Príklad 105
1-[N-izopropyl-(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1—[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 100, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: 114 C až 115 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (6H,d), 2,20 (6H,s), 2,77 (4H,t), 3,28 (4H,t), 4,08 (3H,s), 4,39 (lH,m), 6,37 (2H,s), 6,46 (lH,s), 7,41 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,69 (lH,d), 7,75 (lH,s), 7,83 (lH,d).
Príklad 106 l-[N-benzyl-(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
l-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 102, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 90 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,87 (4H,t), 3,31 (4H,t),
4,13 (3H,s), 4,80 (2H,s), 6,42 (3H,s), 7,49 (lH,t), 7,62 (2H,m), 7,72 (2H,m).
Príklad 107
1-[N-(2-metoxychinolin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-izopropoxyfenyl)piperazín l-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-izopropoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 98, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (6H,d), 2,97 (4H,t), 3,18 (3H,s),
3,37 (4H,t), 4,14 (3H,s), 4,49 (lH,m), 6,41 (3H,m), 7,13 (lH,m),
7,40 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,74 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Príklad 108
1-[N-etyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-izopropoxyfenyl)piperazín
1—[(2-metoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-izopropoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 99, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: olej ovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,16 ( 3H,t), 1,34 (6H,d), 2,89 (4H,t)
3,30 (4H,t), 3,63 (2H,m), 4,13 (3H,S), 4,55 (lH,m), 6,49 (2H,S)
7,05 (lH,s), 7,20 (lH,t), 7,32 (1H,S), 7,37 (lH,t), 7,50 (lH,t)
7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,80 (1H,S).
Príklad 109
1—[(2-metoxychinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3, 5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)tiokarbamát (56 mg, 0,5 mmol) a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (111 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (117 mg, 0,75 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromátografiou
(hexán : éter =5 : 1), čím sa v nadpise. získala zlúčenina uvedená
Výťažok: 76 % molárnych.
Teplota topenia: 171 °C až 172 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,41 (4H,t), 3,81 (6H,s), 4,17 (3H,s), 4,21 (4H,t), 6,12 (lH,s), 6,20 (lH,d), 7,38 (lH,t), 7,54 (lH,t),
7,74 (lH,d), 7,81 (lH,d), 8,96 (lH,s).
Príklad 110
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)tiokarbamát a 1-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 109, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 79 % molárnych.
Teplota topenia: 170 C až 171 °C.
l-H-NMR (CDC13) δ: 2,30 (6H,s), 3,38 (4H,t), 4,09 (3H,s),
4,17 (4H,t), 6,63 (3H,m), 7,38 (lH,t), 7,54 (lH,t), 7,72 (lH,d),
7,81 (lH,d), 8,96 (lH,s).
Príklad 111
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 109, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: 140 °C až 142 ’C.
1H-NMR (CDC13) 8: 3,34 (4H,t), 4,20 (4H,t), 4,25 (3H,s),
6,33 (2H,m), 6,45 (lH,d), 7,41 (lH,t), 7,56 (lH,m), 7,72 (lH,m),
7,97 (lH,m), 8,96 (lH,s).
Príklad 112
1-[(2-metoxychinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dichlórf enyl) piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dichlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 109, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 62 % molárnych.
Teplota topenia: 181 ’C až 183 ’C.
1H-NMR (CDC13) 8: 3,44 (4H,t), 4,20 (4H,t), 4,26 (3H,s),
6,77 (lH,s), 6,88 (2H,t), 7,41 (lH,t), 7,59 (lH,t), 7,70 (2H,m),
8,01 (lH,t), 8,11 (lH,s), 8,93 (lH,s).
Príklad 113
1-((2-metoxychinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]—4—(3-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxychinolin-3-yl)tiokarbamát a 1-(3-metoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 109, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,17 (4H,t), 3,89 (3H,s), 4,17 (4H,t),
6,90 (4H,m), 7,34 (lH,t), 7,48 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d),
8,80 (1H,S).
Príklad 114
1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
a) Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát
3-amino-2-metylchinolín (4 g, 25 mmol) a fenylchlórformiát (4,04 g, 25 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne a miešali sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dichlórmetán a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 10), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ! 2,77 (3H,s), 7,30 - 7,53 (9H,m), 8,67 (lH,s).
b) 1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3 ,5-dimetoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát (140 mg, 0,5 mmol) a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazin (112 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (117 mg, 0,75 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2
hodín a odparila sa za zníženého tetrahydrofurán. Odparok sa čistil (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa tlaku, aby sa odstránil kolónovou chromatografiou získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: 199 °C až 200 °C.
l-H-NMR (CDC13) δ: 2,81 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,76 (4H,t),
3,80 (6H,s), 6,08 (lH,s), 6,12 (2H,d), 7,48 (lH,t), 7,62 (lH,t),
7,71 (lH,d), 8,03 (lH,d), 8,59 (lH,s).
Príklad 115 l-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl )piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-ylJkarbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 86 % molárnych.
Teplota topenia: 230 °C až 232 °C.
(CDC13) δ: 2,31 (6H,S), 2,82 (3H,s), 3,29 (4H,t),
6.60 (3H,S), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,73 (lH,d),
8.61 (lH,s).
1H-NMR
3,76 (4H,t),
8,05 (lH,d),
Príklad 116
1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát a l-(2,3-dimetylfenyl )piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: 169 °C až 170 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,28 (6H,d), 2,84 (3H,s), 3,00 (4H,t),
3,76 (4H,t), 6,94 (2H,m), 7,11 (lH,t), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t),
7,72 (lH,d), 8,07 (lH,d), 8,64 (lH,s).
Príklad 117
1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: 238 °C až 240 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,81 (3H,t), 3,34 (4H,t), 3,77 (4H,t),
6,32 (lH,t), 6,39 (2H,d), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,72 (lH,d),
8,03 (lH,d), 8,58 (lH,s).
Príklad 118
1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3 ,5-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dichlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 65 % molárnych.
Teplota topenia: 247 ’C až 249 ’C.
XH-NMR (CDC13) δ: 2,79 (3H,t), 3,33 (4H,t), 3,75 (4H,t),
6,78 (2H,s), 6,87 (lH,s), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,72 (lH,d),
8,58 (lH,s).
Príklad 119 l-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonylJ-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 83 % molárnych.
Teplota topenia: 135 ’C až 136 ’C.
XH-NMR (CDC13) δ: 2,82 (3H,s), 3,18 (4H,t), 3,79 (4H,t),
3,91 (3H,s), 6,88 (lH,d), 6,97 (2H,s), 7,07 (lH,m), 7,48 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,72 (lH,d), 8,04 (lH,d), 8,63 (lH,s).
Príklad 120
1—[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-ylJkarbamát a 1-(2-fluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: 201 °C až 203 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,84 (3H,s), 3,20 (4H,t), 3,80 (4H,t),
6,99 (2H,m), 7,07 (2H,m), 7,49 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,71 (lH,d),
8,04 (lH,d), 8,62 (lH,s).
Príklad 121 l-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-chlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 72 % molárnych.
Teplota topenia: 180 ’C až 181 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,83 (3H,s), 3,16 (4H,t), 3,80 (4H,t), 7,04 (3H,m), 7,40 (lH,d), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,71 (lH,d), 8,05 (lH,d), 8,62 (lH,s).
Príklad 122
1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metyltiofenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát a l-(2-metyltiofenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čim sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 76 % molárnych.
Teplota topenia: 165 °C až 166 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,45 (3H,s), 2,85 (3H,s), 3,11 (4H,t),
3,79 (4H,t), 7,05 (lH,m), 7,15 (3H,d), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,69 (lH,d), 8,07 (lH,d), 8,62 (lH,s).
Príklad 123 l-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxy-5-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-metoxy-5-metylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 80 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,30 (3H,s), 2,72 (3H,s), 3,17 (4H,t),
3,70 (4H,t), 3,87 (3H,s), 6,77 (lH,s), 6,82 (2H,s), 7,73 (4H,m),
8,60 (1H,S).
Príklad 124
1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(1-naftyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-ylJkarbamát a l-(1-naftyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 114, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 64 % molárnych.
Teplota topenia: 220 ’C až 222 ’C.
^H-NMR (CDC13) δ: 2,83 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,80 (4H,t),
6,91 (1H,S), 7,12 (lH,d), 7,44 (lH,d), 7,50 (3H,m), 7,61 (2H,m),
7,73 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,05 (lH,d), 8,23 (lH,d), 8,64 (lH,s).
Príklad 125
1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
a) Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)tiokarbamát
3-amino-2-metylchinolín (4 g, 25 mmol) a fenylchlórtionoformiát (4,32 g, 25 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne a miešali sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dichlórmetán a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) 8: 2,77 (3H,s), 7,09 - 7,90 (9H,m), 9,14 (1H,S).
b) l-[(2-metylchinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)tiokarbamát (147 mg, 0,5 mmol) a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (112 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (117 mg, 0,75 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 86 % molárnych.
Teplota topenia: 211 °C až 212 °C.
1H-NMR (CDC13) S: 2,81 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,79 (4H,t),
4,14 (4H,t), 6,07 (3H,s), 7,48 (2H,t), 7,68 (2H,m), 8,01 (lH,s),
8,07 (lH,d).
Príklad 126
1-[(2-metylchinolin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenylJ piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-yl)tiokarbamát a 1-(3,5-dimetylfenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 125, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: 196 °C až 197 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,27 (6H,s), 2,81 (3H,s), 3,31 (4H,t),
4,11 (4H,tJ, 6,53 (2H,s), 6,58 (lH,s), 7,48 (2H,t), 7,67 (2H,m),
7,96 (1H,S), 8,04 (lH,d).
Príklad 127
1-[(2-metylchinolin-3-y1Jaminotiokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenylJ piperazín
Fenyl-N-(2-metylchinolin-3-ylJtiokarbamát a l-(3,5-difluór fenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 125, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 74 % molárnych.
Teplota topenia: 211 °C až 213 ’C.
1H-NMR (CDC13) &: 2,85 (3H,s), 3,43 (4H,t), 4,22 (4H,t),
6,33 (2H,m), 7,49 (lH,t), 7,64 (lH,d), 7,72 (lH,t), 8,16 (2H,m).
Príklad 128 l-{[2-(pyridin—2-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxy-fenyl)piperazín
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]karbamát (171 mg, 0,5 mmol) a 1-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (111 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (117 mg, 0,75 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (dichlórmetán : metanol =20 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 73 % molárnych.
Teplota topenia: 97 °C až 98 °C.
^H-NMR (CDC13) δ: 3,34 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,90 (4H,t),
6,07 (1H,S), 6,12 (2H,s), 7,43 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,68 (lH,t),
7,93 (lH,t), 8,26 (lH,d), 8,59 (lH,d), 8,98 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C3iH27N5°3 517,2113, nájdené 517,3244.
Príklad 129
1-{[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetoxy-fenyDpiperazín
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]karbamát (171 mg, 0,5 mmol) a l-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín (111 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (117 mg, 0,75 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (dichlórmetán : metanol =20 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 67 % molárnych.
Teplota topenia: 95 ’C až 96 ’C.
^-H-NMR (CDC13) δ: 3,36 (4H,t), 3,87 (6H,s), 3,90 (4H,t),
6,08 (1H,S), 6,12 (2H,s), 7,50 (lH,t), 7,71 (lH,t), 7,93 (lH,t),
8,25 (lH,d), 8,53 (lH,d), 8,67 (lH,s), 8,73 (lH,d), 9,35 (lH,s).
Príklad 130
l-{[2-(tien-2-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-[2-(tien-2-yl)chinolin-4-yl]karbamát (173 mg, 0,5 mmol) a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (111 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (117 mg, 0,75 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 61 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^-H-NMR (CDC13) δ: 3,37 (4H,t), 3,59 (6H,s), 3,97 (4H,t),
7,01 (3H,m), 7,49 (lH,t), 7,69 (lH,t), 7,93 (lH,t), 8,20 (lH,d),
8,52 (lH,d), 8,64 (lH,s), 8,71 (lH,d), 9,35 (lH,s).
Príklad 131
l-{[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]karbamát (171 mg, 0,5 mmol) a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín (95 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne a potom sa pridal DBU (117 mg, 0,75 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 64 % molárnych.
Teplota topenia: 211 C až 213 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,31 (6H,s), 3,32 (4H,t), 3,85 (4H,t),
6,61 (3H,S), 7,47 (lH,t), 7,55 (lH,t), 7,72 (lH,t), 7,86 (lH,t),
8,25 (lH,d), 8,53 (lH,d), 8,66 (lH,s), 8,72 (lH,d), 9,37 (lH,s).
Príklad 132
1-[N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,593
-dimetoxyfenyl)piperazín (100 mg, 0,25 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal metyljodid (35 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^H-NMR (CDC13) 8: 2,17 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,92 (4H,t),
3,04 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,96 (3H,s), 6,00 (3H,m),
7,08 (1H,S).
Príklad 133
1-[N-etyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín (100 mg, 0,25 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal etyljodid (39,2 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 86 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H,t), 2,04 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,52 (2H,q), 3,74 (6H,s), 5,99 (3H,m), 7,06 (1H,S).
Príklad 134
1-[N-izopropyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (100 mg, 0,25 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal 2-propyljodid (42 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromátografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,13 (6H,d), 2,19 (3H,s), 2,38 (3H,s),
2,82 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,89 (3H,s), 4,27 (lH,m),
6,06 (1H,S), 6,10 (2H,d), 7,07 (lH,s), 8,14 (lH,s).
Príklad 135
1-[N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,595
-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 97 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^H-NMR (CDC13) δ: 2,15 (6H,s), 2,23 (3H,s), 2,37 (3H,s),
2,89 (4H,t), 3,04 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,46 (3H,m),
7,08 (lH,s).
Príklad 136
1-[N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl] -4-(2-metoxyfenyl)piperazín
1—[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl ) piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
Teplota topenia: 131 °C až 132 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,16 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,80 (4H,t),
3,05 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,82 (3H,s), 3,97 (3H,s), 6,83 (4H,m),
7,08 (1H,S).
Príklad 137
1-[N-etyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl ) piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 133, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 112 °C až 113 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,38 (3H,s),
2,77 (4H,t), 3,31 (4H,t), 3,58 (2H,q), 3,81 (3H,s), 3,96 (3H,s),
6,88 (4H,m), 7,06 (lH,s).
Príklad 138
1-[N-benzyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (100 mg, 0,27 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,6 mg, 0,27 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal benzylbromid (46,2 mg, 0,27 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,08 (3H,s), 2,35 (3H,s), 2,85 (4H,t),
3,32 (4H,t), 3,81 (3H,s), 3,96 (3H,s), 4,76 (2H,s), 6,96 (4H,m),
7,41 (5H,m).
Príklad 139
1-[N-cyklopropylmetyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (100 mg, 0,26 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal brómmetylcyklopropán (21,8 mg, 0,26 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil dimetylformamid. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,34 (2H,m), 0,49 (2H,m), 1,35 (lH,m),
2,85 (4H,t), 3,28 (4H,t), 3,40 (2H,s), 3,89 (3H,s), 3,97 (3H,s),
6,97 (4H,m), 7,11 (lH,s).
Príklad 140
1-[N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl] -4-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín
1-[N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl ]-4-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 74 % molárnych.
Teplota topenia: 91 °C až 93 °C.
l-H-NMR
2,67 (4H,t), (CDC13) δ: 2,15 (3H,S), 2,18 (3H,s),
3,05 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,75 (3H,s),
2,39 (3H,S),
3,97 (3H,s),
6,48 (3H,m), 7,10 (lH,s).
Príklad 141
1-[N-etyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 133, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,09 (3H,t), 2,15 (3H,s), 2,18 (3H,s),
2,39 (3H,s), 2,60 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,59 (2H,q), 3,75 (3H,s),
3,96 (3H,s), 6,45 (3H,m), 7,08 (lH,s).
Príklad 142
1-[N-benzyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín
1-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 138, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 98 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H,t), 2,08 (3H,s), 2,14 (3H,s),
2,35 (3H,s), 2,60 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,74 (3H,s), 3,95 (3H,s),
4,66 (2H,S), 6,44 (4H,m), 6,96 (5H,m), 7,12 (lH,s).
Príklad 143
1-[N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 78 ’C až 79 ’C.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H,t), 2,41 (3H,s), 2,52 (2H,q),
2,91 (4H,t), 3,02 (3H,s), 3,28 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s),
5,98 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H32N4°4 428,2423, nájdené 428,2434.
1-[N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenylJpiperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: 86 ’C až 87 ’C.
100 1H-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H,t), 2,23 (6H,s), 2,45 (3H,s),
2,58 (2H,q), 2,87 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,46 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H32N4O2 396,2525, nájdené 396,2575.
Príklad 145
1-[N-etyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3 15-dimetylfenyl)piperazin
l-[(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 133, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 86 % molárnych.
Teplota topenia: 84 °C až 85 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,13 (6H,m), 2,23 (6H,s), 2,41 (3H,s), 2,58 (2H,q), 2,85 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,46 (2H,q), 3,96 (3H,s), 6,45 (3H,m), 7,08 (lH,s).
Príklad 146 l-[N-(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazin
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazin sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
101
Teplota topenia: olejovitá hmota 1H-NMR (CDC13) δ: 1,01 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,21 (3H,s), 2,78 (2H,t), 3,78 (6H,s), 3,86 (4H,t), 3,99 (3H,s), 4,00 (3H,s), 4,22 (4H,t), 6,01 (3H,m), 7,02 (lH,s).
Príklad 147
1-[N-(6-etyl-2-metoxy-5-metylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(6-etyl-2-metoxy-5-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 85 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota 1H-NMR (CDC13) δ: 2,21 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,45 (2H,q),
3,21 (4H,t), 3,40 (3H,s), 3,67 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,s),
6,07 (3H,m), 6,96 (lH,s), 8,07 (lH,s).
Príklad 148
1-[N—(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(2-metoxy-5-metyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 86 % molárnych.
102
Teplota topenia: 106 °C až 107 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,98 (3H,t), 1,73 (2H,q), 2,18 (3H,s),
2,63 (2H,t), 2,92 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s),
3,96 (3H,s), 6,00 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C24H34N4°4 442,2580, nájdené 442,2543.
Príklad 149
1- [N- (5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl) -N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR
3,09 (3H,s), (CDC13) δ: 2,50 (3H,S), 2,70 (3H,s),
3,33 (4H,t), 3,75 (6H,s), 4,06 (3H,s),
2,97 (4H,t),
6,03 (3H,m),
7,72 (1H,S).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre c23H30N4°5 442,2216, nájdené 442,2229.
Príklad 150
1-[N-etyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4
103
-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 133, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,09 (3H,t), 2,49 (3H,s), 2,70 (3H,s), 3,00 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,s), 4,09 (2H,q),
5,98 (3H,m), 7,76 (lH,s).
Príklad 151
1-[N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenylJpiperazín l-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
l-H-NMR (CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,50 (3H,s), 2,70 (3H,s),
2,93 (4H,t), 3,09 (3H,s), 3,28 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,46 (3H,m),
7,73 (1H,S).
Príklad 152
1-{N-[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]-N-metylaminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín
1-[N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)-N-metylamino
104 karbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (0,47 mmol) sa rozpustil v bezvodom etanole (15 ml), pridal sa k nemu tetrahydridoboritan sodný (17,3 mg) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil etanol a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =2 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 97 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) 8: 1,14 (3H,d), 2,44 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s), 5,03 (lH,q), 6,02 (3H,m), 7,50 (lH,s).
Príklad 153
1-{N-etyl-N-[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl} -4- ( 3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[N-etyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ] -4- ( 3 , 5-dimetoxyfenyl )piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 152, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 96 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) 8: 1,06 (3H,t), 1,41 (3H,d), 2,44 (3H,s), 2,91 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,54 (lH,q), 3,74 (6H,s), 3,96 (3H,s), 5,03 (lH,q), 6,02 (3H,m), 8,46 (lH,s).
105
Príklad 154
1- {N- [ 5- (1-hydroxyetylJ-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl ] -N-metylaminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenylJpiperazín
1-[N-metyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-ylJ aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimetylfenylJpiperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 152, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 97 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H,d), 2,24 (6H,s), 2,44 (3H,s),
2,91 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q),
6,49 (3H,m), 7,50 (lH,s).
Príklad 155
1-{N-[5-(1-hydroxy-l-metyletylJ-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl} -4- ( 3,5-dimetoxyfenylJpiperazín
l-[N-metyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-ylJaminokarbonyl]—4—(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín (221 mg, 0,5 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a potom sa pridal metylmagnéziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala k varu pod spätným chladičom počas 15 hodín, odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránilo použité rozpúšťadlo, extrahovala sa etylacetátom, vysušila sa a prefiltrovala. Odparok etylacetátovej vrstvy sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
106
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,59 (6H,s), 2,66 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,06 (3H,S), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s), 6,03 (3H,m), 7,45 (1H,S).
Príklad 156
1-{N-[5-(1-hydroxy-l-metylpropyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
l-[N-metyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín (213 mg, 0,5 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a potom sa pomaly pridal metylmagnéziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala k varu pod spätným chladičom počas 15 hodín, odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránilo použité rozpúšťadlo, extrahovala sa etylacetátom, vysušila sa a prefiltrovala. Odparok etylacetátovej vrstvy sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,79 (3H,t), 1,58 (3H,s), 1,85 (2H,g),
2,61 (3H,s), 2,99 (4H,t), 3,07 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,76 (6H,s),
6,12 (3H,m), 7,47 (lH,s).
Príklad 157
1-{N-[2-metoxy-5-(1-metoxyetyl)-6-metylpyridin-3-yl]-N-metylaminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-(N-[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]ami107 nokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 95 % molárnych.
Teplota topenia: 117 °C až 119 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,34 (3H,t), 2,43 (3H,s), 2,94 (4H,t),
3,06 (3H,s), 3,18 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s),
4,44 (lH,q), 6,02 (3H,m), 7,37 (lH,s).
•
Príklad 158 l-[N-(2-metoxy-6-metyl-5-vinylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,46 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,07 (3H,s),
3,30 (4H,t), 3,73 (6H,s), 3,99 (3H,s), 5,25 (lH,d), 5,48 (lH,d),
6,01 (3H,m), 6,78 (lH,s), 7,43 (lH,s).
Príklad 159
1-[N-(2-metoxy-6-metyl-5-vinylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(2-metoxy-6-mety1-5-vinylpyr idin-3-yl)aminokarbonyl] - 4 108
-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,43 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,04 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,23 (lH,d), 5,45 (lH,d), 6,05 (3H,m), 6,77 (lH,s), 7,40 (lH,s).
Príklad 160 l-[N-etyl-N-(2-metoxy-6-metyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín
1-[(2-metoxy-6-metyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 133, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,09 (3H,t), 2,43 (3H,s), 2,94 (4H,t),
3,28 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,s), 4,11 (2H,q), 5,25 (lH,d),
5,49 (lH,d), 5,98 (3H,m), 6,77 (lH,s), 7,44 (lH,s).
Príklad 161
1-[N-(5-izoprenyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5-izoprenyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]109
-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) S: 1,98 (3H,s), 2,43 (3H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s), 4,84 (lH,s), 5,30 (1H,S), 6,01 (3H,m), 7,10 (lH,s).
Príklad 162
1-[N-(5-izoprenyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-izoprenyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 132, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 91 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,98 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,43 (3H,s),
2,90 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,28 (4H,t), 4,00 (3H,s), 4,84 (lH,s),
5,19 (1H,S), 6,46 (3H,m), 7,10 (lH,s).
Príklad 163
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazino]karbonyl}-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)amino)acetát
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4110
-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (200 mg, 0,5 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal etylbrómacetát (83,5 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo použité rozpúšťadlo a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou
(etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená
v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (3H,t), 2,51 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,04 (4H,t), 3,43 (4H,t), 3,75 (6H,s), 4,05 (3H,s), 4,15 (2H,q),
4,19 (2H,S), 6,08 (3H,s), 7,96 (lH,s).
Príklad 164
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)amino)acetát
1-[(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 163, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 80 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H,t), 2,56 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,00 (4H,t), 3,29 (4H,t), 3,78 (6H,s), 4,06 (3H,s), 4,18 (2H,s), 5,99 (3H,m), 7,98 (lH,s).
111
Príklad 165
Kyselina 2-({[4-(3 ,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-y1)amino)octová
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}-(5-ace0,38 mmol) (15 ml),
1,14 mmol) hodín pri
N HC1, pref iltrovala čistil kolónovou tyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)amino)acetát (200 mg, sa rozpustil pridal sa k a vzniknutá laboratórnej extrahovala a odparila sa za v zmesi dioxán : destilovaná nemu hydrát hydroxidu lítneho reakčná zmes sa voda - 4 :
(48,1 mg, počas 3 reakčná zmes okyslila vysušila sa,
Odparok sa miešala teplote. Potom sa sa etylacetátom, zníženého tlaku.
chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
Teplota topenia: 135 ’C až 137 ’C.
^H-NMR (CDC13) δ: 2,52 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,11 (4H,t),
3,49 (4H,t), 3,74 (6H,s), 4,05 (3H,s), 4,24 (2H,s), 6,15 (3H,m),
7,83 (lH,s).
Príklad 166
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazino]karbonyl}-[5-(1-hydroxyetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]amino)acetát
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazinoJkarbonyl}-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)amino)acetát sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 152, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 97 % molárnych.
112
Teplota topenia: 125 C až 127 °C.
1H-NMR (CDC13) 5: 1,26 (3H,t), 1,42 (3H,d), 2,44 (3H,s),
3,04 (4H,t), 3,31 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,97 (3H,s), 4,16 (2H,q),
4,19 (2H,s), 6,15 (3H,m).
Príklad 167
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazino Jkarbonyl}-[5-(1-hydroxyetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]amino)acetát
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazino]karbonyl}-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)amino)acetát sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 164, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^•H-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H,d), 2,44 (3H,s), 2,98 (4H,t),
3,36 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,40 (2H,s), 5,00 (lH,q),
6,08 (3H,m), 7,69 (lH,s).
Príklad 168
Ety1-2-({[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}-[5-(1-hydroxyetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]amino)acetát
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazinoJkarbonyl}-(5-acetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)amino)acetát sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 152, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
113
Teplota topenia: 68 'C až 70 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,13 (3H,t), 1,47 (3H,d), 2,33 (6H,s),
2,44 (3H,S), 2,95 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,98 (3H,s), 4,10 (2H,q),
5,01 (lH,q), 6,46 (3H,m), 7,71 (lH,s).
Príklad 169
Kyselina 2- ({[ 4- (3,5-diinetylfenyl)piperazino Jkarbonyl} - [ 5- (1-hydroxyetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]amino)octová
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazinoJkarbonyl}-[5-(1-hydroxyetyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl]amino)acetát sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 165, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
Teplota topenia: 114 ’C až 116 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H,d), 2,23 (6H,s), 2,40 (3H,s),
2,91 (4H,t), 3,21 (4H,t), 3,98 (3H,s), 4,06 (2H,s), 4,90 (lH,q),
6,50 (3H,m), 6,51 (lH,s).
Príklad 170
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonylJ-4-fenylpiperazín
a) 3,4-dimetylanizol
Do 3,4-dimetylfenolu (19,3 g, sa pridal KOH (9,65 g, 0,25 mol)
0,13 mol) v metanole (150 ml) a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Potom sa pridal metyljodid (36,5 g, 0,25 mmol) a reakčná zmes sa ďalej zahrievala k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa k nej pridala voda (150 ml). Reakčná zmes sa extrahovala
114 etylacetátom a čistila sa kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 81 % molárnych.
Teplota topenia: 114 ’C až 116 ’C.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) 8: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,77 (3H,s), 6,71 (2H,m), 6,97 (lH,s).
b) 4,5-dimetyl-2-nitroanizol
Do 3,4-dimetylanizolu (17,1 g, 0,13 mol) sa pridala kyselina trifluóroctová (250 ml) a za chladenia vodným kúpelom sa pomaly pridal dusitan sodný (16,6 g, 0,24 mol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil prebytok kyseliny trifluóroctovej, potom sa pridala voda, vzniknutá zmes sa extrahovala éterom a čistila kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 55 % molárnych.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) 8: 2,25 (3H,s), 2,32 (3H,s), 3,94 (3H,s), 6,85 (2H,m), 7,70 (lH,s).
c) 4,5-dimetyl-2-metoxyanilín
Do zmesi tetrahydrofuránu (100 ml) a etanolu (40 ml) a 4,5-dimetyl-2-nitroanizolu (7,80 g, 0,043 mol) sa pomaly pridalo 10 % Pd na aktívnom uhlí (0,57 g) a počas 5 hodín sa uskutočňovala hydrogenácia. Reakčná zmes sa spracovala rovnako ako v predchádzajúcom prípade a získaný produkt sa čistil kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
115
Výťažok: 82 % molárnych.
1H-NMR (500 MHZ, CDClg) S: 2,23 (3H,s), 2,27 (3H,s), 3,90 (3H,S), 6,80 (1H,S), 7,68 (lH,s).
d) Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát
K 4,5-dimetyl-2-metoxyanilínu (4,50 g,
0,03 mol) v metylénchloride (100 ml) sa pomaly (4,80 g, 0,03 mol). Vzniknutý roztok sa
pridal fenylchlórformiát miešal počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa pridala voda (150 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala metylénchloridom a čistila sa kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 98 % molárnych.
^H-NMR (500 MHz, CDC13) S: 2,24 (3H,s), 2,27 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,85 (lH,s), 7,20 (5H,m), 7,90 (lH,s).
e) 1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazin
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát (5,422 g, 0,02 mol) a 1-fenylpiperazín (3,44 g, 0,02 mol) sa rozpustili v tetrahydrofuráne (10 ml). Po pridaní DBU (3,04 g, 0,02 mol) sa vzniknutý roztok miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, odparil sa a čistil sa kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 85 % molárnych.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) 8: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,94 (3H,m), 6,99 (lH,s), 7,29 (lH,t), 7,91 (lH,s).
116
Príklad 171
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výtažok: 85 % molárnych.
Teplota topenia: 119 ’C až 120 ’C.
^H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,85 (1H,S), 6,98 (1H,S), 7,90 (lH,s). (3H,s), 2,21 (3H,S), 3,27 (3H,s), 6,17 (2H,m), 6,65
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H29N3°4 399,2158,
nájdené 399,2168.
Príklad 172
1-((4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: 177 °C až 178 ’C.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,29 (6H,s), 3,23 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,58 (2H,m), 6,65 (lH,s), 6,99 (1H,S), 7,92 (lH,s).
117
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H2gN3O2 367,2259, nájdené 367,2290.
Príklad 173
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl)-4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(2,3-dimetylfenyl) piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 95 % molárnych.
Teplota topenia: 140 ’C až 142 ’C.
XH-NMR (500 MHz, CDC13) S: 2,21 (3H,s), 2,22 (3H,s), 2,27 (3H,s), 2,29 (3H,s), 2,95 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 7,01 (3H,m).
Príklad 174
1—[(4,5-dimetyl-2-metoxyfeny1)aminokarbonyl]-4-(2,3,5,6-tetrametylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(2,3,5,6-tetrametylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (9H,s), 2,21 (3H,s), 3,17 (4H,t), 3,63 (4H,t), 3,84 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,84 (lH,s), 7,95 (3H,m).
118
Príklad 175
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a 1-(3,5-difluórf enyl ) piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: 102 °C až 103 °C.
1H-NMR (500 MHz, CDClg) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,97 (3H,m), 7,89 (1H,S).
Príklad 176
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(2-chlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 90 % molárnych.
Teplota topenia: 176 °C až 177 °C.
^-H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,22 (3H,s), 3,10 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,69 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 7,02 (2H,m), 7,24 (lH,m), 7,39 (lH,d,J=4,0 Hz), 7,92 (lH,s).
119
Príklad 177
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a 1-(3-chlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: 75 °C až 76 °C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (3H,s), 3,27 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,68 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,90 (3H,m), 7,21 (lH,t), 7,90 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre c20H24N3°2CXl 373,1557, nájdené 373,1590.
Príklad 178
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(2-hydroxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 197 °C až 199 °C.
XH-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,98 (4H,t), 3,72 (4H,t), 3,84 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,89 (lH,t), 7,00 (2H,m), 7,13 (2H,m), 7,89 (lH,s).
120
Príklad 179
1-((4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(3-hydroxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: 177 ’C až 178 ’C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,19 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,24 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,41 (3H,m), 6,65 (lH,s), 7,13 (lH,t), 7,88 (1H,S).
Príklad 180
1-((4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-tiofenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a 1-(3-tiofenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 79 % molárnych.
Teplota topenia: 108 ’C až 110 ’C.
^H-NMR (500 MHz, CDClg) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,65 (4H,t), 3,84 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,97 (4H,m), 7,05 (1H,S), 7,89 (1H,S).
121
Príklad 181 l-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfeny1)aminokarbonyl]-4-(2-acetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(2-acetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: 129 °C až 131 “C.
1H-NMR (500 MHZ, CDClg) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,32 (3H,s), 3,05 (4H,t), 3,63 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,99 (1H,S), 7,04 (lH,m), 7,17 (2H,m), 7,22 (lH,m), 7,90 (lH,s).
Príklad 182
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a 1-(3-acetoxyfenyl ) piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 154 ’C až 156 ’C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,29 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,66 (2H,m), 6,82 (lH,m), 6,98 (lH,s), 7,90 (lH,s).
122
Príklad 183
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fényl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazin sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 90 % molárnych.
Teplota topenia: 144 °C až 145 C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2,95 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,65 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,78 (3H,s),
3,85 (3H,s), 6,59 (1H,S), 6,65 (lH,s), 7,00 (lH,s), 7,11 (lH,s), 7,93 (1H,S).
Príklad 184
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a 1-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazin sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: 140 ’C až 141 'C.
^H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2,95 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,65 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,78 (3H,s),
3,85 (3H,s), 6,59 (lH,s), 6,65 (lH,s), 7,00 (lH,s), 7,11 (lH,s), 7,93 (1H,S).
123
Príklad 185
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxy-5-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a 1-(2-metoxy-5-metylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 80 % molárnych.
Teplota topenia: 107 °C až 108 ’C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,29 (3H,S), 3,10 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,69 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,85 (3H,s),
3,86 (3H,s), 6,55 (lH,s), 6,79 (2H,m), 7,01 (lH,s), 9,94 (lH,s).
Príklad 186
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxy-5-fenylfenylJpiperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(2-metoxy-5-fenylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 91 % molárnych.
Teplota topenia: 139 °C až 140 °C.
XH-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,22 (3H,s), 3,20 (4H,t), 3,74 (4H,t), 3,85 (3H,s), 3,94 (3H,s), 6,65 (lH,s), 7,02 (2H,m), 7,32 (2H,m), 7,42 (2H,t), 7,55 (2H,d), 7,93 (lH,s).
124
Príklad 187
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-izoprenylfenylJpiperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenylJkarbamát a l-(2-izoprenylfenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 80 % molárnych.
Teplota topenia: 134 ’C až 135 ’C.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (6H,s), 3,10 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,85 (3H,s), 5,08 (lH,s), 5,14 (lH,s), 6,64 (1H,S), 7,05 (3H,m), 7,70 (lH,m), 7,92 (lH,s).
Príklad 188 l-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenylJaminokarbonyl]-4-(2-naftylJpiperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenylJkarbamát a l-(2-naftylJ piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
Teplota topenia: 134 ’C až 135 ’C.
XH-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), (4H,t,J=5,0 Hz), 3,83 (3H,s), 4,04 (4H,t), (lH,s), 7,13 (lH,t), 7,30 (lH,s), 7,46 (lH,s).
2,24 (6H,s), 3,31
6,39 (2H,m), 6,69
125
Príklad 189 l-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-antranyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)karbamát a l-(2-antranyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
Teplota topenia: 74 °C až 75 °C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (6H,s), 3,24 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,86 (3H,s), 6,70 (lH,s), 7,05 (3H,m), 7,45 (5H,m), 8,00 (2H,m).
Príklad 190
1-[N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl ) piperazín
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (0,2 g, 0,5 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pomaly pridal hydrid sodný (12 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal metyljodid (71 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo použité rozpúšťadlo, extrahovala sa dichlórmetánom, vysušila sa, prefiltrovala sa a čistila kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
126
Teplota topenia: 86 ’C až 88 ’C.
XH-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,31 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,83 (3H,s), 6,00 (3H,m), 3,71 (lH,s), 6,83 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H31N3°4 413,2314, nájdené 413,2293.
Príklad 191
1-[N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-((4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 190, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 90 % molárnych.
Teplota topenia: 137 ’C až 138 ’C.
XH-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,15 (3H,s), 2,24 (9H,s), 2,88 (4H,t), 3,06 (3H,S), 3,29 (4H,t), 3,83 (3H,s), 6,45 (3H,m), 6,71 (lH,s), 6,83 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C23H29N3°2 381,2416, nájdené 381,2436.
Príklad 192 l-[N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)-N-metylaminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
1-((4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako
127 v príklade 190, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 98 ’C až 100 ’C.
1H-NMR (500 MHz, CDClg) δ: 2,16 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,83 (3H,s), 6,23 (3H,m), 6,72 (1H,S), 6,83 (lH,s).
Príklad 193
1-[N-etyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyf enyl ) piperazín
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyf enyl ) piperazín (0,2 g, 0,5 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pomaly pridal hydrid sodný (12 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal etyljodid (78 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo použité rozpúšťadlo, extrahovala sa dichlórmetánom, vysušila sa, prefiltrovala sa a čistila kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 1,09 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,75 (4H,t), 3,28 (3H,s), 3,52 (2H,q), 3,75 (6H,s), 3,81 (3H,s), 5,98 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,80 (lH,s).
128
Príklad 194
1-[Ν-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)-N-etylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 193, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: 80 ’C až 82 °C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 1,21 (3H,t), 2,15 (3H,s), 2,23 (9H,s), 2,90 (4H,t), 3,25 (4H,t), 3,59 (2H,q), 3,81 (3H,s), 6,45 (3H,m), 6,69 (lH,s), 6,81 (lH,s).
Príklad 195
1-[N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)-N-etylaminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 193, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 1,09 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,52 (2H,q), 3,81 (3H,s), 6,24 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,81 (lH,s).
129
Príklad 196 l-[N-izopropyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4- (3,5-difluórfenyl)piperazín
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín (0,2 g, 0,5 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pomaly pridal hydrid sodný (12,48 mg, 0,52 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 15 minút miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal 2-jódpropán (87,88 mg, 0,52 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej φ teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo použité rozpúšťadlo, extrahovala sa dichlórmetánom, vysušila sa, prefiltrovala sa a čistila kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
^H-NMR (500 MHz, CDClg) δ: 1,10 (3H,s), 1,26 (3H,s), 2,20 (3H,s), 2,25 (3H,S), 2,86 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,77 (3H,s), 4,25 (lH,m), 6,17 (3H,m), 6,68 (lH,s), 6,82 (lH,s).
•
Príklad 197
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyDpiperazín
a) Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát
Do 3,4-dimetyl-2-metoxyanilínu (4,50 g, 0,03 mol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridal fenylchlórtionoformiát (5,16 g, 0,03 mol). Výsledná reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín a potom sa pridala voda (150 ml). Získaná zmes sa
130 extrahovala dichlórmetánom a čistila sa kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) S: 2,21 (3H,s), 2,25 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,80 (1H,S), 6,93 (5H,m), 7,31 (lH,s).
b) 1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát (0,2 g, 0,7 mmol) a 1-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín (0,16 g, 0,7 mmol) sa rozpustili v tetrahydrofuráne (10 ml) a potom sa pridal DBU (0,11 g, 0,7 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, odparila sa a čistila chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: 128 °C až 129 °C.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,32 (6H,s), 3,37 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,08 (4H,t), 6,69 (3H,m), 7,39 (lH,m), 7,47 (lH,s).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H29N3°3S1 415,1929, nájdené 415,1912.
Príklad 198
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(3,5-dimetylfenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako
131 v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 90 % molárnych.
Teplota topenia: 164 °C až 165 °C.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,32 (6H,S), 3,37 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,08 (4H,t), 6,69 (3H,m), 7,39 (lH,m), 7,47 (1H,S).
Hmotnosť (EI) m/z: vypočítané pre C22H29N3°1S1 383,2031, nájdené 383,2086.
Príklad 199 l-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenylJaminotiokarbonyl]-4-(2,3-dimetylfenylJpiperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(2,3-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 89 % molárnych.
Teplota topenia: 151 °C až 152 ’C.
^H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,29 (6H,s), 3,03 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,10 (4H,t), 6,69 (lH,s), 6,97 (2H,m), 7,11 (lH,t).
Príklad 200
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(3,5-di132 fluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
Teplota topenia: 167 ’C až 168 ’C.
1H-NMR (500 MHž, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,27 (3H,s), 2,32 (3H,s), 3,39 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,83 (3H,s), 4,14 (4H,t), 6,70 (1H,S), 6,80 (2H,m), 7,36 (lH,s), 7,44 (lH,s).
Príklad 201
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a 1-(3,5-dichlórf enyl )piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 85 % molárnych.
Teplota topenia: 188 ’C až 189 ’C.
^H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,83 (3H,s), 4,04 (lH,s), 7,30 (lH,s), 7,48 (lH,s).
(3H,s), 2,24 (3H,s), 3,35 (4H,t), 6,70 (2H,m), 6,83
Hmotnosť (EI) m/z: nájdené 423,0356.
vypočítané pre C20H24°2C1l 423,0938,
Príklad 202
1-((4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
133
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(2-fluórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 139 ’C až 140 ’C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,40 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,25 (4H,t), 6,70 (lH,s), 7,13 (3H,m), 7,37 (2H,m).
Príklad 203
1—[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(2-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(2-chlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 85 % molárnych.
Teplota topenia: 115 ’C až 116 ’C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,18 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,69 (lH,s), 7,05 (2H,m), 7,33 (1H,S), 7,41 (2H,m).
Príklad 204
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako
134 v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 90 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (500 MHz, CDCl-j) S: 2,20 (3H,s), 2,23 (3H,s), 3,14 (4H,t,J=5,0 Hz), 3,82 (3H,s), 3,88 (3H,s), 4,06 (4H,t,J=5,0 Hz),
6,69 (1H,S), 6,94 (3H,m), 7,30 (lH,s), 7,40 (lH,s).
Príklad 205
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(2-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(2-metylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: 136 °C až 137 “C.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2,45 (3H,s), 3,33 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,39 (4H,t), 6,74 (lH,s), 7,16 (3H,m), 7,47 (2H,m).
Príklad 206
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
135
Výťažok: 77 % molárnych.
Teplota topenia: rozkladá sa (200 °C).
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,17 (3H,s), 2,23 (3H,s), 3,31 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,03 (3H,t), 6,37 (2H,m), 6,47 (lH,d), 6,69 (1H,S), 7,13 (lH,t), 7,45 (lH,s).
Príklad 207
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(2-fenoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a 1-(2-fenoxyf enyl ) piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 86 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
NMR (500 MHz , CDC13) δ: 2,17 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,19
(4H,t), 3,80 (3H,S), 3,85 (3H,t), 6,66 (1H,S), 6,91 (2H,m), 6,98
(lH,m), 7,05 (3H,m), 7,13 (lH,m), 7,23 (lH,m), 7,31 (2H,m), 7,36
Príklad 208 l-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(2-izoprenylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(2-izoprenylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 75 % molárnych.
136
Teplota topenia: 157 °C až 158 ’C.
^-H-NMR (500 MHz, CDC13) S: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,S), 3,19 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,05 (4H,t), 5,07 (lH,s), 5,16 (lH,s), 6,69 (lH,s), 7,11 (3H,m), 7,33 (lH,s), 7,45 (lH,s).
Príklad 209
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(2-metoxy-5-metylfenyl)piperazin φ Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(2-metoxy-5-metylfenylJpiperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,23 (3H,s), 2,29 (3H,s), 3,13 (4H,t), 3,83 (3H,s), 3,85 (3H,s), 4,05 (4H,t), 6,69 (lH,s), 6,83 (2H,m), 7,30 (lH,s), 7,40 (lH,s).
A Príklad 210
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(1-naftyl)piperazín
Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)tiokarbamát a l-(l-naftyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
Teplota topenia: 139 ‘C až 140 ’C.
137 1H-NMR (500 MHz, CDC13) S: 2,23 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,21 (4H,t), 3,84 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,70 (lH,s), 7,10 (lH,d), 7,48 (5H,m), 7,85 (lH,m), 8,22 (lH,d).
Príklad 211 l-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)karbamát a 1-(3,5dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 91 % molárnych.
Teplota topenia: 103 ’C až 105 ’C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) 8: 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,94 (3H,s), 6,13 (3H,m), 6,70 (lH,s), 7,05 (lH,s), 8,72 (lH,s).
Príklad 212
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)karbamát a 1-(3,5dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 88 % molárnych.
Teplota topenia: 140 ’C až 142 ’C.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,30 (3H,s), 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,61 (3H,m), 6,70
138 (lH,s), 7,06 (lH,s), 8,72 (lH,s).
Príklad 213
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfeny1)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)karbamát a 1-(3,5dichlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 170, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: 170 °C až 172 °C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,32 (4H,t), 3,74 (4H,t), 3,94 (3H,s), 6,69 (lH,s), 6,86 (3H,m), 7,04 (1H,S), 8,69 (1H,S).
Príklad 214 l-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-4-metylfenyl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1—[ (5-acetyl-2-metoxy-r4-metylf enyl) aminokarbonyl ] -4- (3,5-dimetoxyfenyl) piperazín (0,2 g, 0,47 mmol) sa rozpustil v bezvodom etanole (15 ml), pridal sa k nemu tetrahydridoboritan sodný (17 mg) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil etanol a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 96 % molárnych.
Teplota topenia: 152 °C až 154 °C.
139 (CDC13) δ: 1,41 (3H,d), 2,32 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,87 (3H,s), 5,04 (lH,q), 6,10 (3H,m), 7,01 (lH,s), 8,22 (lH,s).
1H-NMR
3,71 (4H,t),
6,63 (lH,s),
Príklad 215
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-4-metylfenyl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylf enyl )piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 214, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 96 % molárnych.
Teplota topenia: 140 ’C až 142 ’C.
^-NMR (CDC13) δ: 1,48 (3H,d), 2,33 (3H,s), 3,26 (4H,t),
3,68 (4H,t), 3,87 (3H,s), 5,06 (lH,q), 6,61 (3H,m), 6,64 (lH,s),
7,01 (lH,s), 8,22 (lH,s).
Príklad 216
1-[(2-metoxy-4-metyl-5-vinylfenyl)aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-4-metylfenyl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín (0,2 g, 0,47 mmol) sa rozpustil v chloroforme (15 ml) a potom sa pridal pyridínium-p-toluénsulfonát (0,12 g, 0,47 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 16 hodín zahrievala k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránil chloroform a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
140
Teplota topenia: 136 ’C až 165 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,31 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,58 (4H,t),
3,77 (6H,S), 3,87 (3H,s), 5,20 (lH,d), 5,62 (lH,d), 6,59 (3H,m),
6,63 (1H,S), 6,88 (lH,t), 6,99 (lH,s), 8,32 (lH,s).
Príklad 217
1-[(2-metoxy-4-metyl-5-vinylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-{15-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-4-metylfenyl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 216, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 82 % molárnych.
Teplota topenia: 201 ’C až 203 ’C.
^H-NMR (CDC13) δ: 2,29 (6H,s), 2,34 (3H,s), 3,24 (4H,t),
3,68 (4H,t), 3,87 (3H,s), 5,22 (lH,d), 5,66 (lH,d), 6,59 (3H,m),
6,63 (1H,S), 6,86 (lH,t), 7,02 (lH,s), 8,32 (lH,s).
Príklad 218
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyf enyl ) piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)tiokarbamát a 1-(3,5dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 82 % molárnych.
Teplota topenia: 163 ’C až 165 ’C.
141 1H-NMR (500 MHZ, CDCI3) δ: 2,16 (3H,s), 2,56 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,91 (6H,S), 4,03 (3H,s), 4,13 (4H,t), 6,06 (3H,m), 6,73 (lH,s), 8,62 (lH,s).
Príklad 219
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)tiokarbamát a 1-(3,5dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 79 % molárnych.
Teplota topenia: 180 ’C až 182 ’C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,29 (6H,s), 2,57 (6H,s), 3,32 (4H,t), 3,92 (3H,s), 4,12 (4H,t), 6,56 (3H,m), 6,72 (lH,s), 7,39 (lH,s), 8,63 (lH,s).
Príklad 220
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)tiokarbamát a 1-(3,5dichlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 197, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 79 % molárnych.
Teplota topenia: 201 °C až 203 ’C.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,57 (3H,s), 3,46 (4H,t), 3,92 (3H,S), 4,25 (4H,t), 6,64 (lH,s), 6,88 (3H,m), 7,72
142 (lH,s), 8,57 (lH,s).
Príklad 221
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-4-metylfenyl]aminotiokarbonyl} -4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5dimetoxyfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 214, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 94 % molárnych.
Teplota topenia: 146 C až 148 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,44 (3H,d), 2,32 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,84 (3H,s), 4,11 (4H,t), 5,06 (lH,q), 6,13 (3H,m), 6,66 (1H,S), 7,41 (lH,s), 7,77 (lH,s).
Príklad 222
1—{[5—(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-4-metylfenyl]aminotiokarbonyl}-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 214, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 93 % molárnych.
Teplota topenia: 150 ’C až 152 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,44 (3H,d), 2,29 (6H,s), 2,32 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,84 (3H,s), 4,07 (4H,t), 5,06 (lH,q), 6,61 (3H,m), 6,66 (1H,S), 7,38 (lH,s), 7,79 (lH,s).
143
Príklad 223
1-{[5-(1-hydroxyetyl)-2-metoxy-4-metylfenyl]aminotiokarbonyl} -4- (3,5-dichlórfenylJpiperazín
1-[(5-acetyl-2-metoxy-4-metylfenyl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5— dichlórfenyl)piperazin sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 214, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 77 % molárnych.
Teplota topenia: 166 °C až 168 ’C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (3H,d), 2,33 (3H,s), 3,35 (4H,t),
3,84 (3H,s), 4,03 (4H,t), 5,07 (lH,q), 6,68 (3H,m), 6,83 (lH,s),
7,37 (1H,S), 7,82 (lH,s).
Príklad 224
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazino]karbonyl}-2-metoxy-4,5-dimetylanilino)acetát
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazin (0,2 mg, 0,5 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal etylbrómacetát (83,5 mg, 0,5 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo použité rozpúšťadlo a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 79 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
144 1H-NMR
2,91 (4H,t),
5,98 (3H,m),
Príklad 225 (CDC13) δ: 1,36 (3H,t), 2,15 (3H,s), 2,23 (3H,s),
3,22 (4H,t), 3,82 (6H,s), 4,12 (3H,s), 4,18 (2H,s),
6,69 (1H,S), 7,03 (lH,s).
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}-2-metoxy-4,5-dimetylanilino)acetát
1-[(4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 224, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,26 (3H,t), 1,56 (6H,s), 2,17 (3H,s), 2,24 (3H,S), 3,32 (4H,t), 3,52 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,15 (2H,q), 4,18 (2H,s), 6,70 (3H,m), 6,94 (lH,s), 7,46 (lH,s).
Príklad 226
Kyselina 2-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazino]karbonyl}-2-metoxy-4,5-dimetylanilino)octová
Etyl-2-({[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazino]karbonyl)-2-metoxy-4,5-dimetylanilino)acetát (200 mg, 0,41 mmol) sa rozpustil v zmesi dioxán : destilovaná voda =4:1 (15 ml), pridal sa k nemu hydrát hydroxidu lítneho (50,7 mg, 1,23 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes okyslila 1 N HC1, extrahovala sa etylacetátom, vysušila sa, prefiltrovala a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránilo použité rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát : hexán =1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
145
Výťažok: 80 % molárnych.
Teplota topenia: 188 °C až 189 ’C.
^H-NMR (CDC13) 8: 2,14 (3H,s), 2,23 (3H,s), 2,93 (4H,t),
3,35 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,87 (3H,s), 4,18 (2H,s), 5,96 (3H,m),
6,71 (1H,S), 7,71 (lH,s).
Príklad 227
Kyselina 2-({[4—(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}-2-metoxy-4,5-dimetylanilino)octová
Etyl-2-({[4—(3,5-dimetylfenyl)piperazino]karbonyl}-2-metoxy-4,5-dimetylanilino)acetát sa uviedol do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 226, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 78 % molárnych.
Teplota topenia: 170 °C až 171 ’C.
^•H-NMR (CDC13) 8: 2,13 (3H,s), 2,24 (9H,s), 2,91 (4H,t),
3,35 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,18 (2H,s), 6,45 (3H,m), 6,70 (lH,s),
6,80 (lH,s).
Príklad 228
1-[2-hydroxy-(4,5-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
a) 4,5-dimetyl-2-nitrofenol
Do 3,4-dimetylfenolu (12,1 g, 0,11 mol) sa pridala kyselina trifluóroctová (250 ml) a za chladenia vodným kúpeľom sa pomaly pridal dusitan sodný (12,4 g, 0,18 mol) a vzniknutá reakčná zmes
146 sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín a odparila sa za zníženého tlaku, aby sa odstránil prebytok kyseliny trifluóroctovej, potom sa pridala voda (150 ml), vzniknutá zmes sa extrahovala éterom a čistila kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 80 % molárnych.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) S: 2,23 (3H,s), (lH,s), 7,84 (1H,S).
2,29 (3H,s) , 6,93
b) 4,5-dimetyl-2-hydroxyanilín
Do zmesi tetrahydrofuránu a 4,5-dimetyl-2-nitrofenolu (11,7 g 10 % Pd na aktívnom uhlí uskutočňovala hydrogenácia. a chromatografovala rovnako ako získala zlúčenina uvedená v nadpise.
(100 , 0,07 (0,57 g)
Reakčná v predchádzajúcom ml), mol) etanolu sa a počas zmes (40 ml) pomaly pridalo 5 hodín sa sa odparila prípade, čím sa
Výťažok: 77 % molárnych.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) S: 2,11 (6H,s), 6,56 (2H,s).
c) Fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-hydroxyfenyl)karbamát
K 4,5-dimetyl-2-hydroxyanilínu (6,80 g, 0,05 mol) v metylénchloride (100 ml) sa pomaly pridal fenylchlórformiát (8,0 g, 0,05 mol). Vzniknutý roztok sa miešal počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa pridala voda (150 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala metylénchloridom a čistila sa kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 92 % molárnych.
1H-NMR (500 MHZ, CDC13) δ: 2,17 (6H,s), 6,74 (lH,s), 7,15
147 (5H,m), 7,31 (lH,s).
d) Fenyl-N-[(2-terc.-butyldimetylsilyloxy)-4,5-dimetylfenyl]karbamát
K zmesi fenyl-N-(4,5-dimetyl-2-hydroxyfenylJkarbamátu (7,72 g, 0,03 mol) a imidazolu (2,2 g, 33 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa za miešania pridal terc.-butyldimetylsilylchlorid (5,0 g, 33 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín a potom sa pridala voda (150 ml). Vzniknutá zmes sa extrahovala dichlórmetánom, vysušila sa, odparila sa za zníženého tlaku a čistila sa kolónovou chromatografiou, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 83 % molárnych.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 0,27 (6H,s), 0,98 (9H,s), 2,17 (6H,s), 7,12 (5H,m), 7,30 (lH,s).
e) 1-[2-hydroxy-(4,5-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl Jpiperazín
Fenyl-N-[(2-terc.-butyldimetylsilyloxy J-4,5-dimetylfenylJkarbamát (0,17 g, 0,5 mmol) a (0,13 g, 0,6 mmol) sa rozpustil pridaní DBU (0,09 g, 0,6 mol) laboratórnej teplote počas 2 kolónovou chromatografiou, čím v nadpise.
Výťažok: 87 % molárnych.
1-(3,5-dimetoxyfenylJpiperazín v tetrahydrofuráne (10 ml). Po sa vzniknutý roztok miešal pri hodín, odparil sa a čistil sa sa získala zlúčenina uvedená
Teplota topenia: 145 ’C až 146 ’C.
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,14 (3H,s), 2,18 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,79 (6H,s), 6,07 (3H,m), 6,67 (lH,s), 6,82
148 (lH,s), 8,87 (1H,S).
Príklad 229
1-[2-hydroxy-(4,5-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimetylfenyl)karbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 228, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 84 % molárnych.
Teplota topenia: 160 °C až 162 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,13 (3H,s), 2,17 (3H,s), 2,31 (6H,s),
3,26 (4H,t), 3,75 (4H,t), 6,73 (3H,m), 6,81 (lH,s), 8,86 (lH,s).
Príklad 230
1-[2-hydroxy-(4,5-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimetylfenyl)karbamát a l-(3,5-difluórf enyl ) piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 228, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 80 % molárnych.
Teplota topenia: 152 °C až 154 °C.
^H-NMR (CDC13) δ: 2,17 (3H,s), 2,20 (3H,s), 3,30 (4H,t),
3,70 (4H,t), 6,40 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,82 (1H,S), 6,98 (lH,s).
149
Príklad 231
1-[2-hydroxy-(4,5-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimetylfenyl)karbamát a l-(3,5-dichlórfenyl)piperazín sa uviedli do reakcie rovnakým spôsobom ako v príklade 228, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise.
Výťažok: 77 % molárnych.
Teplota topenia: olejovitá hmota.
1H-NMR
3,69 (4H,t), (CDC13) δ: 2,15 (3H,S),
6,29 (3H,m), 6,69 (lH,s),
2,20 (3H,s),
6,81 (1H,S),
3,32 (4H,t),
8,65 (1H,S).
Protirakovinová aktivita zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa testovala in vitro proti 5 druhom ľudských rakovinových bunkových kmeňov a 2 druhom leukemických rakovinových bunkových kmeňov. Spôsoby a výsledky testovania in vitro sú nasledujúce.
Pokus 1: In vitro protirakovinový efekt proti ľudským rakovinovým
bunkovým kmeňom.
A. Rakovinový bunkový kmeň:
A549 (ľudská, nie malá, pľúcna bunka)
SKOV-3 (ľudský vaječník)
HCT-15 (ľudský konečník)
XF 498 (ľudský CNS)
SKMEL-2 (ľudský melanóm)
B. Testovací spôsob SRB.
a) Éudské pevné rakovinové bunkové kmene A549, SKMEL-2, HCT-15,
150
SKOV-3, XF-498 sa kultivovali pri 37 °C v 5 % C02 inkubátoroch pomocou média RPMI 1640 s obsahom 10 % FBS a prenosovo sa kultivovali jeden alebo dvakrát týždenne. Bunkové kmene sa rozpustili v roztoku 0,25 % trypsínu a 3 mM CDTA PBS (-) a potom sa bunky oddelili z média, na ktorom boli nalepené.
b) 5 x 103 až 2 x 104 buniek sa pridalo do každej jamky na doštičke s 96 jamkami a kultivovalo sa pri 37 ’C v 5 % CO2 inkubátore počas 24 hodín.
c) Každá vzorka lieku sa rozpustila v malom množstve DMSO a nariedila sa použitým médiom na koncentráciu predpísanú na experimenty, pričom konečná koncentrácia DMSO bola nižšia ako
0,5 %.
d) Médium v každej jamke kultivované počas 24 hodín ako je uvedené v bode b), sa odstránilo odsatím. Do každej jamky sa pridalo 200 μΐ vzorky lieku pripraveného podlá bodu c) a získané kultúry sa kultivovali počas 48 hodín. Doštičky Tz (čas nula) sa odobrali v okamiku pridania liekov.
e) Podlá spôsobu testu SRB sa na doštičkách Tz a doštičkách, na ktorých sa kultivácia ukončila neskôr, uskutočnila fixácia pomocou TCA, farbenie 0,4 % roztokom SRB, premytie 1 % kyselinou octovou a vymytie farbiva 10 mM roztokom Tris a potom sa merala hodnota OD pri 520 nm.
C. Prepočítanie výsledkov
a) Hodnota času nula (Tz) sa stanovila meraním SRB proteínovej hodnoty v čase, keď sa pridával liek.
b) Kontrolná hodnota (C) sa určila ako hodnota OD jamky, ktorá nebola ovplyvnená liekom.
c) Testovacie hodnoty na liečenie liekom (T) sa určili ako
151 hodnoty OD jamiek s obsahom lieku.
d) Vplyv liekov sa vyhodnotil stimuláciou rastu, inhibíciou rastu, zabíjaním buniek atď., výpočtom z Tz, C a T.
e) Ak je T > Tz, potom sa krivka reakcie buniek vypočíta zo vzťahu
100 x (t-tz)/(c-tz)
a ak je T < Tz, potom sa krivka reakcie buniek vypočíta zo vzťahu
100 x (t-tz)/tz.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
* Referencie
1) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan,
J.B., Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd,
M.R.: Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) Rubinstein, L.V., Shoemaker, R.H., Paull, K.D., Šimon, R.M., Tosini, S., Shekan, P., Scudiero, D., Monks, A. a Boyd, M.R.: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B., Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R.: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
D. Výsledky
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú výrazne lepšiu protirakovinovú aktivitu ako cisplatina, jedna kontrola, a sú rovnako dobré alebo lepšie v protirakovinovej
152 aktivite ako adriamycin, druhá kontrola, proti bunkovým kmeňom ludských pevných nádorov.
153
Tabuľka 1
Pr.č. A549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT 15
4 0,007 0,022 0,007 0,94 0,093
5 0,71 0,96 0,60 > 10,0 0,96
9 0,15 0,07 0,21 0,11 0,11
11 0,91 0,56 0,62 0,73 0,71
14 0,022 0,02 0,001 0,16 0,007
15 0,002 0,05 0,052 0,035 0,038
16 0,008 0,04 0,038 0,005 0,061
17 0,018 0,01 0,021 0,077 0,008
22 0,0009 0,006 0,027 0,0053 0,01
23 0,09 0,04 0,09 0,092 0,05
24 0,03 0,006 0,01 0,0234 0,01
27 0,02 0,11 0,01 0,046 0,165
28 0,06 0,07 0,001 0,41 0,05
46 0,21 0,12 0,08 0,14 0,16
47 0,92 0,62 0,47 0,64 0,81
53 0,47 0,47 0,64 0,67 0,71
56 0,017 0,0027 0,01 0,013 0,045
57 0,27 0,15 0,18 0,22 0,25
63 0,04 0,1 0,11 0,03 0,07
64 0,42 0,56 0,52 0,23 0,37
73 0,01 0,0054 0,02 0,013 0,012
74 0,016 0,0138 0,02 0,026 0,021
75 0,19 0,09 0,09 0,13 0,12
154
Pr .č. A549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT 15
81 0,0032 0,0007 0,0107 0,0097 0,0054
82 0,0676 0,0249 0,0754 0,0479 0,0346
85 0,048 0,117 0,039 0,104 0,10
88 0,014 0,043 0,02 0,009 0,011
99 0,43 0,41 0,40 0,52 0,36
100 4,54 3,02 3,47 0,66 4,21
103 0,52 0,46 0,49 0,36 0,33
109 0,47 0,91 0,86 0,53 0,49
110 0,52 1,06 0,97 0,81 0,69
112 0,56 6,43 0,22 2,07 0,61
128 0,40 0,37 0,42 0,44 0,51
132 0,03 0,01 0,03 0,04 0,04
133 0,57 0,94 0,53 0,61 0,57
134 0,0009 0,0091 0,0086 0,002 0,0065
135 0,056 0,092 0,102 0,06 0,066
140 0,33 0,47 0,56 0,54 0,49
142 0,015 0,011 0,021 0,026 0,017
143 0,0004 0,0095 0,0121 0,0009 0,0108
147 0,031 0,092 0,024 0,466 0,18
148 0,01 0,07 0,03 0,05 0,05
151 0,004 0,008 0,007 0,007 0,037
152 0,18 0,37 0,2 0,26 0,44
156 0,06 0,10 0,09 0,06 0,07
157 0,000002 0,000002 0,000043 0,000245 0,000211
159 0,05 0,10 0,07 0,21 0,17
155
Pr .č. A549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT 15
171 0,000645 0,00372 0,003233 0,000572 0,001809
172 0,0047 0,0097 0,0233 0,0086 0,0180
174 0,54 0,56 0,27 0,49 0,33
177 0,52 0,39 0,17 0,12 0,09
179 1,04 0,98 0,72 0,74 0,63
183 0,42 2,27 1,17 1,41 2,09
184 0,28 0,34 0,17 0,12 0,20
190 0,004 0,008 0,002 0,443 0,017
191 0,09 0,28 0,06 0,47 0,40
198 0,021 0,068 0,008 0,072 0,56
200 0,50 0,53 0,26 1,01 0,44
201 0,014 0,053 0,049 0,026 0,071
202 0,57 1,26 0,48 2,09 0,64
206 0,47 0,54 0,52 0,70 0,38
Cisplatina 0,8184 0,7134 0,7147 0,7771 3,0381
Adriamycín 0,0168 0,0176 0,0108 0,0250 1,6689
Pokus 2: In vitro protirakovinový efekt proti zvieracím leukemickým bunkám.
A. Materiál
Rakovinový bunkový kmeň:
L1210 (myšia leukemická bunka)
P388 (myšia lymfoidná neoplazmatická bunka)
B. Testovací spôsob: Test vylučovania farbiva
156
1) Koncentrácie L1210 a P388 kultivovaných v médiu RPMI 1640 s obsahom 10 % FBS sa regulovali na 1 x 106 buniek/ml.
2) Vzorky liekov s konkrétnymi koncentráciami nariedenými v pomere log dáviek sa pridali do bunkového média a kultivovali sa pri 37 °C počas 48 hodín v 50 % C02 inkubátore a potom sa počet živých buniek meral testom vylučovania farbiva pomocou trypánovej modrej.
3) Koncentrácia vzorkových zlúčenín vykazujúcich 50 % inhibíciu rastu buniek (IC50) v porovnaní s kontrolou sa stanovila a je uvedená v tabuľke 2.
* Referencie
1) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B., Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R.: Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) Rubinstein, L.V., Shoemaker, R.H., Paull, K.D., Šimon, R.M., Tosini, S., Shekan, P., Scudiero, D., Monks, A. a Boyd, M.R.: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B., Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R.: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
C. Výsledky
Z výsledkov merania protirakovinovej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu proti myším rakovinovým bunkám L1210 a P388 sa zistilo, že testované zlúčeniny majú rovnakú alebo lepšiu protirakovinovú aktivitu ako kontrolný liek, mitomycín C.
157
Tabulka 2
Pr. č. L1210 P388
8 0,9 0,4
12 0,2 -
13 0,5 -
14 0,3 -
15 0,3 0,4
16 0,5 0,3
17 1,2 0,8
24 0,5 0,5
49 1,5 -
56 0,2 0,2
57 1,8 1,2
60 1,1 -
63 0,5 0,3
64 1,9 1,4
69 - 0,5
71 - 0,07
72 - 0,9
73 0,2 0,04
74 0,5 0,4
76 - 0,4
77 - 0,5
158
Pr. č. L1210 P388
132 0,4 0,4
134 0,5 0,2
140 1,8 1,6
143 0,5 0,4
144 1,2 0,5
148 1,6 -
149 1,0 0,6
151 - 1,2
152 0,3 0,3
154 - 0,1
157 1,7 1,0
158 0,5 0,2
170 0,4 0,4
173 0,5 0,2
178 1,8 1,6
181 0,5 0,4
182 1,2 0,5
186 1,6 -
187 1,0 0,6
190 0,3 0,3
195 1,7 1,0
196 0,5 0,2
Mytomycín 1,6 1,1
159
Pokus 3.
*In vitro protirakovinový efekt proti myším leukemickým bunkám P388.
A. Materiál pre pokus:
Použili sa myši BDF1.
B. Spôsob pokusu
1) Leukemické P388 bunky prenosovo kultivované v DBA/2 myši, sa nasadili do každej myši zo skupiny, ktorá pozostávala z 8 myší BDF1 starých 8 týždňov v dávke 1 x 10^ buniek/0,1 ml.
2) Vzorky liekov sa rozpustili v PBS alebo sa suspendovali v 0,5 % tween 80 a potom sa injikovali do abdominálnej dutiny myši v predpísanej koncentrácii v dňoch 1, 5, 9.
3) Pri každodennom pozorovaní sa meral čas prežitia testovaných myší. Protirakovinová aktivita sa stanovila tak, že sa vypočítal zvýšený pomer (T/C%) stredného počtu dní prežitia u skupiny testovanej liekmi v porovnaní s kontrolnou skupinou pomocou stredného času prežitia u každej testovanej skupiny.
Výsledky sú uvedené v tabulke 3.
160
Tabuíka 3
Pr. č. Dávka (mg/kg) T/C (%) Interval podávania
8 200 140,9 v dňoch
100 104,5 1, 5, 9
15 25 150 deväť
10 110 každodenne
16 50 165 deväť
25 110 každodenne
100 150 deväť
22 50 140
25 110 každodenne
200 227,3 v dňoch
56 100 140,9
50 118,2 1, 5, 9
50 165,0 deväť
56 25 145,0
10 140,0 každodenne
50 180,0 deväť
73 25 150,0
10 140,0 každodenne
50 250,0 deväť
74 25 150,0
10 140,0 každodenne
161
Pr. č. Dávka (mg/kg) T/C (%) Interval podávania
200 218,2 v dňoch
81 100 145,5
50 127,3 1, 5, 9
50 210,0 deväť
81 25 140,0
10 140,0 každodenne
82 100 127,3 v dňoch
50 100,0 1, 5, 9
100 150,0 deväť
98 50 110,0
25 110,0 každodenne
100 150,0 deväť
135 50 110,0
25 100,0 každodenne
200 125,0 deväť
144 100 110,0
50 110,0 každodenne
100 140,0 v dňoch
171 50 100,0
25 100,0 1, 4, 8
200 190,9 v dňoch
172 100 127,3
50 118,2 1, 4, 8
162 * Referencie
A. Goldin a kol.: Euro. J. Cancer., 17, 129 (1981).
C. Výsledky
Bol pozorovaný viditeľný protirakoviný efekt zlúčenín z príkladov pri in vivo pokusoch s použitím myších, rakovinových buniek P388.
Pokus 4.
Test akútnej toxicity (LD50): Lichtfieldova-Wilcoxonová metóda.
ich týždňov staré ICR myši potreby tuhou stravou °C a vlhkosti (samci 30 ± 2,0 g) sa kŕmili podľa a vodou ± abdominálnych dutín zo 6 myší. Počas vonkajší vzhľad a
%. Vzorky ± 5 myší, pričom každá štrnásťdenného život či smrť pri laboratórnej teplote liekov sa injikovali do skupina myší pozostávala pozorovania sa zaznamenával a potom sa patogénne zmeny u mŕtvych zvierat zisťovali pitvou. Hodnota LD5Q sa vypočítala Lichtfieldovou-Wilcoxonovou metódou.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
163
Tabuľka 4
Pr. č. LD50 (mg/kg) (i.p.)
8 707
12 165
13 284,8
15 190
16 282,8
22 > 2000
28 > 2000
56 410
57 455
73 250
74 361,4
81 1600
82 700
170 573
172 723
182 348
184 309
186 > 2000
187 417,6
Cisplatina 9,7
Ako bolo uvedené, zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú bezpečnejšie a majú lepšie protirakovinové účinky ako cisplatina, a tak riešia problémy s liekmi známymi v doterajšom stave techniky ako je obmedzenie
164 pri dávkovaní, ich jedovatosť, atď.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné pri výrobe liekov proti rakovine.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde R1 a R2 sú nezávisle vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný C1 až Cg alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 cykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až Cg nenasýtený alkyl, ketón, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný C-^ až C4 alkoxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný arylhydroxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný amín, C^ až C4 nižší ester, C^ až C4 nižší tioester, tiol, substituovaný alebo nesubstituovaný karboxyl, epoxid, substituovaný alebo nesubstituovaný Cj až C4 tioalkoxyl; alebo R1 a R2 sú spojené do formy C3 až C4 nasýteného alebo nenasýteného reťazca; R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, hydroxyl, nitroskupina, Cj až C4 nižší ester, C-^ až C4 nižší alkyl, CT až C4 nižší tioalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Cg cykloalkyl, C3 až C4 nižší alkoxyl, C^ až C4 nižší tioalkoxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší arylalkoxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkylamín alebo nižším alkylom substituovaný alebo nesubstituovaný karbamát; alebo medzi R3, R4, R5, R6 a R7 sú dve susedné skupiny viazané spolu tak, že tvoria 1,2-fenylén alebo 2,3-naftylén; X je kyslík, síra alebo substituovaný alebo nesubstituovaný imín; Y je viazané v pozícii 3- alebo
    4- na aromatickom kruhu, pričom Y je kyslík alebo -NR8- (kde R8 je rovnaké ako R3); Z je hydroxyl, Cj až C4 nižší alkoxyl, C^ až C4 nižší tioalkoxyl, substituovaný alebo nesubstituovaný
    166 aryloxyl, Cj až C4 nižší alkylamín, substituovaný alebo nesubstituovaný cykloamín s obsahom 1 až 5 atómov dusíka; A je dusík alebo -CH= a ich farmaceutický prijateľné soli vzniknuté prídavkom kyseliny.
  2. 2. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli vzniknutej prídavkom kyseliny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou, ktorá poskytuje skupinu -C(=X)v organickom rozpúšťadle, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III) a následne sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV).
    kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X, Y a Z zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené a Lie je odstupujúca skupina.
    167
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (VI), vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou, ktorá poskytuje R8.
    kde R1, R2, R3, R4, R^, R6, R7, A, X a Z zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené.
SK275-98A 1996-06-29 1997-06-28 Piperazine derivatives and process for the preparation thereof SK27598A3 (en)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19960025826 1996-06-29
KR19960025827 1996-06-29
KR19960025825 1996-06-29
KR19960040596 1996-09-18
KR1019970022984A KR100204320B1 (ko) 1996-06-29 1997-06-03 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR1019970022985A KR100204319B1 (ko) 1996-06-29 1997-06-03 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR1019970023192A KR100204318B1 (ko) 1996-06-29 1997-06-04 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR1019970023193A KR100197111B1 (ko) 1996-09-18 1997-06-04 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
PCT/KR1997/000128 WO1998000402A1 (en) 1996-06-29 1997-06-28 Piperazine derivatives and process for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK27598A3 true SK27598A3 (en) 1998-11-04

Family

ID=27573799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK275-98A SK27598A3 (en) 1996-06-29 1997-06-28 Piperazine derivatives and process for the preparation thereof

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6028195A (sk)
EP (1) EP0850222B1 (sk)
JP (1) JP3032303B2 (sk)
CN (1) CN1152015C (sk)
AT (1) ATE241600T1 (sk)
AU (1) AU713171B2 (sk)
BG (1) BG102286A (sk)
CA (1) CA2230960C (sk)
CZ (1) CZ59398A3 (sk)
DE (1) DE69722360T2 (sk)
NO (1) NO311616B1 (sk)
NZ (1) NZ329847A (sk)
PL (1) PL325341A1 (sk)
RU (1) RU2146254C1 (sk)
SK (1) SK27598A3 (sk)
TR (1) TR199800371T1 (sk)
WO (1) WO1998000402A1 (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE384048T1 (de) 1998-09-22 2008-02-15 Astellas Pharma Inc Cyanophenyl-derivate
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
EP1690853B1 (en) 1999-01-13 2010-03-10 Bayer HealthCare LLC Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
CN100354271C (zh) * 1999-03-03 2007-12-12 三进制药株式会社 哌嗪衍生物及其制备方法
WO2002008221A2 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002245988A1 (en) 2001-04-18 2002-10-28 Ulrich J. Krull Gradient resolved hybridisation platform
ES2345044T3 (es) 2002-02-01 2010-09-14 Euro-Celtique S.A. 2-piperazin-piridinas utiles para tratar el dolor.
MXPA04012748A (es) 2002-06-28 2005-08-15 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.
MXPA04012959A (es) * 2002-06-29 2005-05-16 Zentaris Gmbh Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
BRPI0407088A (pt) * 2003-01-28 2006-01-24 Aventis Pharma Sa Produtos n-aril-heteroaromáticos, composições contendo os mesmos e seu uso
US20050130989A1 (en) * 2003-01-28 2005-06-16 Aventis Pharma S. A. N-arylheteroaromatic products compositions containing them and use thereof
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
US8314100B2 (en) 2004-11-17 2012-11-20 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 1-[6,7-substituted alkoxyquinoxalinyl)aminocarbonyl]-4-(hetero)arylpiperazine derivatives
EP1923388A4 (en) 2005-08-12 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical BRAIN / NERVE CELL PROTECTION AND THERAPEUTIC FOR SLEEP DISORDERS
EP2289515A3 (en) 2005-10-31 2012-04-11 Bayer HealthCare LLC Combinations comprising a diaryl urea and an interferon
CN101981010A (zh) * 2007-10-10 2011-02-23 武田药品工业株式会社 酰胺化合物
US7946206B2 (en) * 2007-11-21 2011-05-24 Rocksmart, Llc Quick-release system
TWI434842B (zh) * 2008-07-14 2014-04-21 Astellas Pharma Inc Azole compounds
CA2901577A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
JP6974331B2 (ja) 2016-02-05 2021-12-01 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドDenali Therapeutics Inc. 化合物、組成物及び方法
WO2018107060A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016274A (en) * 1973-05-15 1977-04-05 Rhone-Poulenc S.A. Naphthyridine derivatives
US4038391A (en) * 1973-05-15 1977-07-26 Rhone-Poulenc S.A. 6-(1,8-Naphthyridin-2-yl)-5-piperazino carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]pyrazines and related pyridines
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.
JPS63115167A (ja) * 1986-10-31 1988-05-19 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5391571A (en) * 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
DE4018070A1 (de) * 1990-06-06 1991-12-12 Bayer Ag Morpholinoharnstoff-derivate
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
DE4216364A1 (de) * 1991-12-14 1993-11-25 Thomae Gmbh Dr K Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5461047A (en) * 1993-06-16 1995-10-24 G. D. Searle & Co. 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
NZ298499A (en) * 1995-01-11 1998-01-26 Samjin Pharm Co Ltd Aromatic piperazine or pyridine derivatives; medicaments thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US6028195A (en) 2000-02-22
NO980856L (no) 1998-04-27
DE69722360T2 (de) 2003-11-27
CZ59398A3 (cs) 1998-07-15
NO980856D0 (no) 1998-02-27
AU3464297A (en) 1998-01-21
CA2230960C (en) 2007-08-28
PL325341A1 (en) 1998-07-20
DE69722360D1 (de) 2003-07-03
JP3032303B2 (ja) 2000-04-17
WO1998000402A1 (en) 1998-01-08
NZ329847A (en) 1999-01-28
BG102286A (en) 1999-08-31
EP0850222B1 (en) 2003-05-28
AU713171B2 (en) 1999-11-25
TR199800371T1 (xx) 1998-06-22
EP0850222A1 (en) 1998-07-01
CN1196724A (zh) 1998-10-21
CN1152015C (zh) 2004-06-02
JPH11501680A (ja) 1999-02-09
CA2230960A1 (en) 1998-01-08
NO311616B1 (no) 2001-12-17
ATE241600T1 (de) 2003-06-15
RU2146254C1 (ru) 2000-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK27598A3 (en) Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
US5780472A (en) Piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US6683184B2 (en) Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
MX2007011500A (es) Compuestos pirimidina y metodos de uso.
AU8357598A (en) Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
WO2001055107A2 (en) Aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors
JP4204980B2 (ja) ９−アミノアクリジン誘導体及びその製造方法
RU2126001C1 (ru) Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
KR100197111B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR100204318B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR100204319B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
CN108084179B (zh) 一种具有螺环结构的化合物、其制备方法及应用
KR0162710B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
MXPA98001658A (en) Derivatives of piperazine and process for the preparation of the mis
KR20000059356A (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR20000061873A (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR20000059570A (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR20020036203A (ko) 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법
NZ535791A (en) 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof
KR19980076946A (ko) 신규 피페라진 n-옥사이드 유도체 및 그 제조방법