MXPA04012748A - Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.

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MXPA04012748A
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Abstract

Se describe un compuesto de formula (1):_ en donde A, Ar, R3, R6, y m, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo ("un compuesto Cianoiminopiperazina"), una composicion que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Cianoiminopiperazina y metodos para tratar o prevenir el dolor, la incontinencia urinaria, una ulcera, trastornos de inflamacion del intestino, el sindrome del colon irritable, un trastorno de adiccion, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, la apoplejia, una convulsion, una condicion pruritica, psicosis, una trastorno cognoscitivo, un deficit de la memoria, funcion cerebral restringida, ilegible, esclerosis lateral arsiotrofica, demencia, retinopatia, un espasmo muscular, una migrana, vomito, disquinesia o depresion en un animal, comprendiendo la administracion de un compuesto, Cianoiminopiperazina a un animal que necesita del mismo.

Description

AGENTES TERAPÉUTICOS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a Compuestos de Cianoiminopiperazina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina y métodos para tratar o prevenir dolor, incontinencia urinaria (Ul), una úlcera, enfermedad del intestino inflamado (IBD), síndrome del intestino irritable (IBS), un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función limitada del cerebro, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia o depresión, que comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es el síntoma más común por el cual los pacientes buscan consulta y tratamiento médico. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras el dolor agudo se autolimita usualmente, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más y puede conducir a cambios significativos en la personalidad del paciente, estilo de vida, capacidad funcional y calidad completa de vida (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)). Además, el dolor crónico puede clasificarse ya sea como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por lesión al tejido y dolor inflamatorio tal como aquel asociado con artritis. El dolor neuropático se provoca por daño al sistema nervioso central o periférico y se mantiene por procesamiento somatosensorial aberrante. Existe un gran cuerpo de evidencia en relación con la actividad por ambos receptores de glutamato metabotrópico del Grupo I, es decir, el receptor 1 de glutamato metabotrópico ("mGluRI") y el receptor 5 de glutamato metabotrópico ("mGluR5") (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)), y receptores de vaniloida ("VR1 ") (V. Di Marzo et al., Current Opinión in Neurobiology 12:372-379 (2002)) para procesamiento de dolor. Al inhibidor mGluRI o mGluR5 reduce dolor, como se muestra por tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos para cualquier mGluRI o mGluR5, en donde el dolor neuropático en ratas se atenuó (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9_:731-735 (1998)). Se ha mostrado también que la reducción de oligonucleótido antisentido de mGluRI alivia tanto el dolor neuropático e inflamatorio (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367) (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemistry & Behavior 73_:401-410 (2002)). Los antagonistas de molécula pequeña para dolor atenuado por mGluR5 en modelos animales in vivo se describen en por ejemplo, K. Walker et al., Neuropharmacology 40.: 1-9 (2000) y A. Dogrul eí al., Neuroscience Letters 292:115-118 (2000)). El dolor nociceptivo ha sido manejado tradicionalmente administrando analgésicos sin opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina-magnesio, acetaminofén, ¡buprofeno, fenoprofeno, diflusional, y naproxeno; o analgésicos opioides, que incluyen morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. Id. Además de los tratamientos listados anteriormente, el dolor neuropático, que puede ser difícil de tratar, ha sido tratado también con antiepilépticos (por ejemplo, gabapentina, carbamacepina, ácido valproico, topiramato, fenitoina), antagonistas de NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfano), lidocaína tópica (para neuralgia post-herpética), y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina). Ul es la micción incontrolable, generalmente provocada por la inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. La Ul afecta a gentes de todas las edades y niveles de salud física, tanto en establecimientos de cuidado de la salud y en la sociedad en general. Actualmente, la Ul aqueja 15-30% de gentes entrada en años que viven en el hogar, un tercio de aquellas que viven en establecimientos de cuidado intenso y al menos una mitad de aquella que viven en instituciones de cuidado a largo plazo (R.M. Resnick, Lancet 346:94 (1995)).
Las personas que tienen Ul están predispuestas a tener también infecciones del tracto urinario, úlceras por presión, salpullido perineal y urosepsis. Sicosocialmente, Ul se asocia con vergüenza, estigmatización social, depresión y un riesgo de institucionalización (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9_:74 (1989)). Económicamente, los costos de Ul son grandes; en los Estados Unidos tan solo, los costos para el cuidado de la salud asociado con Ul son más de $15 billones por año. La contracción fisiológica de la vejiga resulta en gran parte a partir de la estimulación inducida por acetilcolina de sitios receptores muscarínicos post-gangliónicos en el músculo suave de la vejiga. Los tratamientos por Ul incluyen la administración de fármacos que tienen propiedades relajantes de la vejiga, que ayudan para controlar la sobreactividad del músculo detrusor de vejiga. Por ejemplo, los anticolinérgicos tales como bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de músculo liso tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico, han sido utilizados para tratar Ul (Véase, por ejemplo. A.J. Wein, Uroi. Clin. N. Am. 22.:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 3j8:1 95-1204 (1983)). Estos fármacos no son efectivos, sin embargo en todos los pacientes que tienen contracciones de vejiga ¡rreprimidas. La administración de medicamentos anticolinérgicos representan el motivo principal de este tipo de tratamiento. Ninguno de los tratamientos de fármaco comercial existentes para Ul, sin embargo, ha logrado éxito completo en todas las clases de pacientes con Ul, ni ningún tratamiento ha ocurrido sin efectos secundarios adversos significativos. Por ejemplo, somnolencia, boca seca, constipación, visión borrosa, dolores de cabeza, taquicardia y arritmia cardiaca, que se relacionan a la actividad anticolinérgica de los fármacos anti-UI tradicionales, pueden ocurrir frecuentemente y afectan adversamente la conformidad del paciente. A pesar todavía de la prevalecencia de efectos anticolinérgicos indeseados en muchos pacientes, los fármacos anticolinérgicos se prescriben actualmente para pacientes que tienen Ul. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997). Las úlceras son llagas que ocurren en donde el recubrimiento del tracto digestivo ha sido erosionado por ácidos estomacales o jugos digestivos. Las llagas son normalmente círculos bien definidos o lesiones ovaladas que ocurren principalmente en el estómago y el duodeno. Aproximadamente 1 en 10 gentes desarrolla una úlcera. Las úlceras desarrolladas como un resultado de un desequilibrio entre los factores secretores de ácido, también conocidos como "factores agresivos", tales como ácido estomacal, pepsina e infección por Helicobacter pylori, y factores de protección mucosal local, tales como secreción de bicarbonato, moco, y prostaglandinas.
El tratamiento de úlceras normalmente implica reducir o inhibir los factores agresivos. Por ejemplo, antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de calcio pueden utilizarse para neutralizar los ácidos estomacales. Los antiácidos sin embargo, pueden provocar alcalosis, conduciendo a náusea, dolor de cabeza y debilidad. Los antiácidos pueden también interferir con la absorción de otros fármacos en la corriente sanguínea y causar diarrea. Los antagonistas de H2, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, se utilizan también para tratar úlceras. Los antagonistas de H2 promueven la curación de úlcera reduciendo el ácido gástrico y la secreción de enzima digestiva producida por histamina y otros agonistas de H2 en el estómago y el duodeno. Los antagonistas de H2 sin embargo, pueden provocar aumento de seno e impotencia en hombres, cambios mentales (especialmente en gente entrada en años), dolor de cabeza, mareo, náusea, mialgia, diarrea, salpullido y fiebre. Los inhibidores H + , K+, ATPasa tales como omeprazol y lansoprazol se utilizan también para tratar úlceras. Los inhibidores H + , K+ - ATPasa inhiben la producción de enzimas utilizadas por el estómago para secretar ácido. Los efectos secundarios asociados con los inhibidores H+, K+, ATPasa incluyen náusea, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareo, somnolencia, salpullidos de la piel y elevaciones transitorias de actividades de plasma de aminotransferasas. El sucraflato se utiliza también para tratar úlceras. El sucraflato se adhiere a células epiteliales y se cree forma un recubrimiento protector en la base de una úlcera para promover la curación. El sucraflato, sin embargo, puede provocar constipación, boca seca, e interfiere con la absorción de otros fármacos. Se utiliza antibióticos cuando Helicobacter pylori es la causa fundamental de la úlcera. Con frecuencia la terapia de antibiótico se acopla con la administración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloidal. Los compuestos de bismuto se creen mejoran la secreción de moco y HC03; inhiben la actividad de la pepsina, y actúan como un antibacterial contra H. Pylori. La ingestión de compuestos de bismuto sin embargo, puede conducir a concentraciones de plasma elevadas de Bi + 3 y puede interferir con la absorción de otros fármacos. Los análogos de prostaglandina, tales como misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción de moco y bicarbonato y también se utilizan para tratar úlceras, especialmente úlceras en pacientes quienes requieren fármacos anti-inflamatorios sin esferoides. Las dosis orales efectivas de análogos de prostaglandina, sin embargo, pueden provocar diarrea y calambres abdominales. Además, algunos análogos de prostaglandina son abortivos. La carbenoxolona, un corticoide mineral, puede también utilizarse para tratar úlceras. La carbenoxolona parece alterar la composición y cantidad de moco, por lo que mejora la barrera mucosal. La carbenoxolona, sin embargo, puede conducir a retención de Na+ y fluido, hipertensión, hipocalemia y tolerancia a glucosa deteriorada. Los antagonistas colinérgicos muscarínicos tales como pirenzapina y telenzapina pueden también utilizarse para reducir la secreción de ácido y tratar úlceras. Los efectos secundarios de antagonistas colinérgicos muscarínicos incluyen boca seca, visión borrosa y constipación. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996). La IBD es un trastorno crónico en donde el intestino llega a inflamarse, con frecuencia provocando calambres abdominales recurrentes y diarrea. Los dos tipos de IBD son enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn, que puede incluir enteritis regional, ileitis granulomatosa, e ¡leocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn ocurre igualmente en ambos sexos y es más común en Judíos de ascendencia de Europa del Este. La mayoría de los casos de la enfermedad de Crohn comienza antes de la edad de 30 años y la mayoría inicia entre la edad de 14 y 24 años. La enfermedad normalmente afecta el espesor total de la pared intestinal.
Generalmente, la enfermedad afecta la porción más baja del intestino delgado (íleo) y el intestino grueso, pero puede ocurrir en cualquier parte del tracto digestivo. Síntomas tempranos de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor abdominal de calambres, fiebre, pérdida de apetito y pérdida de peso. Las complicaciones asociadas con la enfermedad de Crohn incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales de conexión anormales (fístulas), y abscesos. El riesgo de cáncer del intestino grueso se incrementa en gente quien tiene enfermedad de Crohn. Con frecuencia la enfermedad de Crohn se asocia con otros trastornos tales como cálculos biliares, absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis, episcleritis, estomatitis aftosa, eritema nodosa, pioderma gangrenosa, espondilitis anquilosa, sacrolitis, uveitis y colangitis esclerótica primaria. No se conoce cura para la enfermedad de Crohn. Los calambres y diarrea, efectos secundarios asociados con la enfermedad de Crohn, pueden aliviarse por fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tinte de opio desodorizado, o codeína. Generalmente, el fármaco se toma oralmente antes de una comida. Los antibióticos de amplio espectro se administran con frecuencia para tratar los síntomas de enfermedad de Crohn. El antibiótico metronidazol se administra con frecuencia cuando la enfermedad afecta el intestino grueso o provoca abscesos y fístulas alrededor del ano. El uso a largo plazo de metronidazol, sin embargo, puede dañar nervios, resultando en sensaciones de alfileres y agujas en los brazos y piernas. La sulfasalazina y fármacos químicamente relacionados pueden suprimir la inflamación suave, especialmente en el intestino grueso. Estos fármacos, sin embargo, son menos efectivos en estallidos severos, repentinos. Los corticoesteroides tales como prednisona, reducen la fiebre y diarrea y alivian dolor abdominal y dolor muscular. La terapia de corticoesteroide a largo plazo, sin embargo, invariablemente resulta en serios efectos secundarios tales como niveles de azúcar sanguíneos elevados, riesgo incrementado de infección, osteoporosis, retención de agua, y fragilidad de la piel. Los fármacos tales como azatioprina y mercaptourina pueden comprometer al sistema inmune y son con frecuencia efectivos para enfermedad de Crohn en pacientes que no responden a otros fármacos. Estos fármacos, sin embargo, usualmente necesitan 3 a 6 meses antes de que produzcan beneficios y puedan provocar serios efectos secundarios tales como alergia, pancreatitis y bajo conteo de glóbulos blancos. Cuando la enfermedad de Crohn provoca al intestino obstruirse o cuando los abscesos o fístulas no sanan, la cirugía puede ser necesaria para remover secciones enfermas del intestino. La cirugía, sin embargo, no cura la enfermedad, y la inflamación tiende a recurrir en donde el intestino se vuelve a unir. En casi la mitad de los casos se necesita una segunda operación. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). Las colitis ulcerativas es una enfermedad crónica en donde el intestino grueso llega a inflamarse y ulcerarse, conduciendo a episodios de diarrea cubierta de sangre, calambres abdominales y fiebre. La colitis ulcerativa usualmente comienza entre las edades de 15 y 30 año; sin embargo, un grupo pequeño de gentes tiene su primer ataque entre las edades de 50 y 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa nunca afecta al intestino delgado y no afecta el espesor total del intestino. La enfermedad usualmente comienza en el recto y el colon sigmoide y eventualmente se dispersa parcial o completamente a través del intestino grueso. La causa de la colitis ulcerativa es desconocida. El tratamiento de colitis ulcerativa se dirige para controlar inflamación, reducir síntomas, y reemplazar fluidos y nutrientes perdidos. Los fármacos anticolinérgicos y dosis bajas de difenoxilato o loperamida se administran para tratar diarrea suave. Para dosis más elevadas de diarrea más intensa de difenoxilato o loperamida, o tinte de opio desodorizado o codeína se administran. La sulfasalazina, olsalazie, prednisona, o mesalamina pueden utilizarse para reducir inflamación. La azatioprina y mercaptopurina han sido utilizadas para mantener remisiones en pacientes de colitis ulcerativa quienes de otra manera necesitarían tratamiento de cortícoesteroide a plazo largo.
En varios casos de colitis ulcerativas el paciente se hospitaliza y se da corticoesteroides intravenosamente. La gente con severa hemorragia rectal puede requerir transfusiones y fluidos intravenosos. Si los desarrollos y tratamiento de colitis tóxicas fallan, puede ser necesario la cirugía para remover el intestino grueso. La cirugía sin emergencia puede realizarse si se diagnostica cáncer, se detectan legiones pre-cancerosas o la enfermedad crónica persistente de otra manera haría a la persona un inválido o dependiente en dosis elevadas de corticoesteroides. La remoción completa del intestino grueso y el recto permanentemente cura la colitis ulcerativa. The Merck Manual of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996). El IBS es un trastorno de motilidad del tracto gastrointestinal completo, provocando dolor abdominal, constipación y/o diarrea. El IBS afecta a mujeres tres veces más que a hombres. En estímulo de IBS tal como tensión, dieta, fármacos, hormonas o irritantes puede provocar al tracto gastrointestinal contraerse anormalmente. Durante un episodio de contracciones de IBS del tracto gastrointestinal llega a ser más fuerte y más frecuente, resultando en el rápido tránsito de alimento y heces a través del intestino delgado, con frecuencia conduciendo a diarrea. Los calambres resultan a partir de las contracciones fuertes del intestino grueso y sensibilidad incrementada de receptores de dolor en el intestino grueso. Existen dos tipos mayores de IBS. El primer tipo, tipo de colon espasmódico, se acciona comúnmente por la comida, y usualmente produce constipación periódica y diarrea con dolor. El moco con frecuencia aparece en el material fecal. El dolor puede entrar en combates de dolor o calambres monótonos continuos, usualmente en el abdomen bajo. La persona que sufre de IBS del tipo de colon espasmódico puede también experimentar inflamación abdominal, gas, náusea, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad y difícil concentración. El segundo tipo de IBS usualmente produce diarrea o constipación sin dolor. La diarrea puede comenzar de repente y con urgencia extrema. Con frecuencia la diarrea ocurre pronto después de una comida y puede algunas veces ocurrir inmediatamente al despertarse. El tratamiento de IBS normalmente implica la modificación de una dieta de paciente IBS. Con frecuencia se recomienda que un paciente con IBS evite frijoles, col, sorbitol y fructosa. Una dieta con fibra elevada, grasa baja puede también ayudar a algunos pacientes con IBS. La actividad física regular puede también ayudar a mantener al tracto gastrointestinal que funcione apropiadamente. Los fármacos tales como propantelina que disminuyen la función del tracto gastrointestinal no son generalmente efectivos para tratar IBS. Los fármacos antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R.
Berkow ed., 1997). Muchos fármacos pueden provocar adicción física y/o sicológica. Aquellos tipos en sumo grado bien conocidos de estos fármacos incluyen opiatos, tales como heroína, opio y morfina; sinpatomiméticos, que incluyen cocaína y anfetaminas; sedativos-hipnóticos, que incluyen alcohol, benzod iacepinas y barbitúricos; y nicotina, que tiene efectos similares a opioides y sinpatomiméticos. La adición de fármaco se caracteriza por un anhelo o compulsión para tomar el fármaco y una incapacidad para limitar su consumo. Adicionalmente, la dependencia del fármaco se asocia con la tolerancia del fármaco, la pérdida de efecto del fármaco después de la administración repetida, y el retiro, la apariencia de síntomas físicos y conductistas cuando el fármaco no se consume. La sensibilización ocurre si la administración repetida de un fármaco conduce a una respuesta incrementada para cada dosis. La tolerancia, sensibilización y retiro son fenómenos que evidencian un cambio en el sistema nervioso central que resulta a partir del uso continuo del fármaco. Este cambio puede motivar al individuo adicto a continuar consumiendo el fármaco a pesar de consecuencias sociales serias, legales, físicas y/o profesionales (Véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,109,269 para Rise et al.). Ciertos agentes farmacéuticos han sido administrados para tratar adicción. La Patente Norteamericana No. 5,556,838 para Mayer et al., describe el uso de agentes que bloquean el NMDA no tóxicos, co-administrados con una sustancia adictiva para evitar el desarrollo de síntomas de tolerancia o retiro. La Patente Norteamericana No. 5,574,052 para Rose et al., describe la co-administración de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de la sustancia. La Patente Norteamericana No. 5,075,341 para endelson et al., describe el uso de un agonista/antagonista de opiato mezclado para tratar la adición a la cocaína y al opiato. La Patente Norteamericana No. 5,232,934 para Downs describe la administración de 3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,039,680 y 5,198,459 para Imperato et al., describe utilizar un antagonista de serotonina para tratar adicción química. La Patente Norteamericana No. 5,556,837 para Nestler et al., describe infundir BDNF o factores de crecimiento NT-4 para inhibir o invertir cambios adaptables neurológicos que se correlacionan con cambios conductistas en un individuo adicto. La Patente Norteamericana No. 5,762,925 para Sagan describe implantar células medulares adrenales encapsuladas en un sistema nervioso central del animal para inhibir el desarrollo de intolerancia al opioide. La Patente Norteamericana No. 6,204,284 para Beer et al., describe (+)-1-(3,4-diclorofenl)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano para uso en la prevención o alivio de un síndrome de retiro que resultan a partir de la adicción a fármacos y para el tratamiento de dependencias químicas.
La enfermedad de Parkinson es un síndrome clínico que comprende bradiquinesia (lentitud y escasez de movimiento), rigidez muscular, temblor de reposo, (el cual normalmente reduce durante el movimiento voluntario), y un deterioro de equilibro postural que conduce a la perturbación de modo de andar y caída. Las características de enfermedad de Parkinson son una pérdida de neuronas pigmentadas, dopaminérgicas de la igualdad de la sustancia nigra compacta y el aspecto de inclusiones ¡ntracelulares conocidas como cuerpos Lewy (Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (9th ed. 1996)). Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson avanza a un estado acinético rígido en donde los pacientes son incapaces de interesarse por sí mismos. La muerte frecuentemente resulta de complicaciones de inmovilidad, incluyendo neumonía de aspiración o embolismo pulmonar. Los fármacos comúnmente utilizados para el tratamiento de enfermedad de Parkinson incluyen carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo. Permanece sin embargo, una necesidad para fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad de Parkinson y tienen un perfil terapéutico mejorado. La ansiedad es un miedo, aprehensión u horror de peligro inminente con frecuencia acompañado por desasosiego, tensión, taquicardia y disnea. Otros síntomas comúnmente asociados con la ansiedad incluyen depresión, especialmente acompañada con trastorno distímico (depresión "neurótica" crónica); trastorno de pánico; agorafobia y otras fobias específicas; trastornos alimenticios; y trastornos de mucha personalidad. Con frecuencia, la ansiedad no se compromete a una enfermedad principal tratable claramente identificada. Si una enfermedad principal se encuentra, sin embargo, puede ser deseable tratarla con la ansiedad al mismo tiempo como la enfermedad principal. Actualmente, las benzodiacepinas son los agentes anti-ansiedad más comúnmente utilizados para trastorno de ansiedad generalizada. Las benzodiacepinas, sin embargo, llevan el riesgo de producir deterioro de cognición y funciones motoras experimentadas, particularmente en viejos, que pueden resultar en confusión, delirio, y caída con fracturas. Los sedativos son también prescritos comúnmente para tratar ansiedad. Las azapironas, tales como buspirona, se utilizan también para tratar ansiedad moderada. Las azapironas, sin embargo, son menos útiles para tratar ansiedad severa acompañada con ataques de pánico. La epilepsia es un trastorno caracterizado por la tendencia por tener convulsiones recurrentes. La etiología comúnmente consiste de lesiones en alguna parte de la corteza, tal como un tumor; malformación evolutiva; o daño debido a trauma o apoplejía. En algunos casos la etiología es genética. Una convulsión epiléptica puede accionarse por sonidos repetitivos, luces intermitentes, juegos de video o tocar ciertas partes del cuerpo. La epilepsia se trata normalmente con fármacos anticonvulsión. En casos de epilepsia, en donde los fármacos anticonvulsión son inefectivos, y el defecto en el cerebro se aisla en un área pequeña del cerebro, remoción quirúrgica de esa parte del cerebro puede ser útil para aliviar convulsiones. En pacientes quienes tienen fuentes severas para las convulsiones o quienes tienen convulsiones que se dispersan rápidamente a todas las partes del cerebro, remoción quirúrgica de las fibras nerviosas que conectan a los dos lados del cerebro pueden ser útiles. Los ejemplos de fármacos para tratar una convulsión y epilepsia incluyen carbamacepina, etosuximida, gabapentina, Iamotrignina, fenobarbital, fenitoina, pirimidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, ?-vinil GABA, acetazolamida, y felbamato. Los fármacos anti-convulsión sin embargo, pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia; hiperactividad; alucinaciones; incapacidad para concentrarse; toxicidad del sistema nervioso central y periférico, tal como nistagmo, ataxia, diplopia, y vértigo; hiperplasia gingival; disturbios gastrointestinales tales como náusea, vómito, dolor epigástrico y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición de hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosuria, osteomalacia; e hipersensibilidad tal como salpullido escarlatiniforme, salpullido morbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico y necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de glóbulo rojo, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997). Una convulsión es el resultado de descarga eléctrica anormal en el cerebro. La descarga puede implicar un área pequeña del cerebro y conduce a la persona únicamente percibiendo un sabor u olor raro o puede implicar un área grande del cerebro y conducir a convulsiones, es decir, una convulsión que provoca sacudimientos y espasmos de los músculos por todo el cuerpo. Las convulsiones pueden también resultar en ataques breves de conciencia alterada y pérdida de conocimiento, control de músculo o control de vejiga. Unas convulsiones se preceden con frecuencia por auras, es decir, sensaciones inusuales de olor, sabor, o visión o una intensa sensación que una convulsión va a comenzar. Una convulsión normalmente dura durante aproximadamente 2 a 5 minutos. Cuando la convulsión termina la persona puede tener dolor de cabeza, músculos lastimados, sensaciones inusuales, confusión, y fatiga profunda (estado postictal). Usualmente, la persona no puede recordar lo que sucedió durante la convulsión. Una apoplejía o accidente cerebrovascular es la muerte del tejido cerebral (infarto cerebral) que resulta de la falta de flujo sanguíneo e insuficiente oxígeno al cerebro. Una apoplejía puede ser ya sea isquémica o hemorrágica. En una apoplejía isquémica, el suministro sanguíneo al cerebro se corta debido a aterosclerosis o un coágulo sanguíneo que ha bloqueado un vaso sanguíneo. En una apoplejía hemorrágica, un despliegue de vaso sanguíneo que evita el flujo sanguíneo normal y se deja a la sangre filtrarse en un área del cerebro y destruirla. La mayoría de las apoplejías se desarrollan rápidamente y provocan daño cerebral en minutos. En algunos casos, sin embargo, las apoplejías pueden continuar empeorando por varias horas o días. Los síntomas de las apoplejías varían dependiendo de qué parte del cerebro se afecte. Los síntomas incluyen pérdida o sensaciones anormales en un brazo o una pierna o un lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o un lado del cuerpo, pérdida parcial de visión o audición, visión doble, vértigo, habla mal articulada, dificultad para pensar la palabra apropiada o decirla, incapacidad para reconocer partes del cuerpo, movimientos inusuales, pérdida de control de vejiga, desequilibrio, y caída y desvanecimiento. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden asociarse con coma o estupor. Las apoplejías provocan edema o hinchamiento del cerebro que pueden dañar además el tejido cerebral. Para personas que sufren de una apoplejía, la rehabilitación intensiva pueden ayudar a superar la discapacidad provocada por deterioro de tejido cerebral. La rehabilitación capacita otras partes del cerebro que asumen las tareas previamente realizadas por la parte dañada. Los ejemplos de fármacos para tratar apoplejías incluyen anticoagulantes tales como heparina, fármacos que rompen coágulos tales como estreptocinasa o activador de plasminógeno de tejido, y fármacos que reducen el (linchamiento tal como manitol o corticoesteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). El prurito es una sensación desagradable que incita rascadura. El prurito puede atribuirse a piel seca, sarna, dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica, pruritus vulvae et ani, miliaria, picaduras de mosquitos, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones a fármacos, urticaria, erupciones urticariales de embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliativa, foliculitis, bolo penfigoide y dermatitis de fibra de vidrio. Convencionalmente, el prurito se trata por fototerapia con ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos tales como naltrexona, nalmefemena, danazol, tricíclicos y antidepresivos. Los antagonistas selectivos del receptor 5 de glutamato metabotrópico ("mGluR5") han sido mostrados para ejercer la actividad analgésica en modelos animal in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40_:1-9 (2000) y A. Dogrul eí al., Neuroscience Letters, 292(2): 115-118 (2000)). Los antagonistas selectivos del receptor de mGluR5 han demostrado también ejercer actividad antiaprensiva y antidepresiva en modelos animal in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7): 1423-1430 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22_(7):331 -37 (2001)).
Los antagonistas selectivos del receptor mGluR5 han mostrado también ejercer actividad anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41_(4):413~20 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22_(7):331-37 (2001). Los antagonistas selectivos del receptor mGluR5 han mostrado también ejercer actividad anti-dependencia in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)). La publicación internacional no. WO 02/16318 describe una clase de N-cianoiminas supuestamente útil para tratar un dolor agudo, hipersensibilidad de vejiga urinaria, una úlcera, IBD, e IBS. Permanece, sin embargo, una clara necesidad en la técnica para nuevos fármacos útiles para tratar o evitar dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia o depresión. La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no se interpretará como una admisión de que tal referencia es la técnica anterior en la presente solicitud.
ARTE PREVIO La presente invención abarca compuestos que tienen la fórmula (I): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; R es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2 -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de Ca-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C3-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C14l -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-| o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C-10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C 4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R°; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-u o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de C-\-C6, o -O-alquilo de C1-C5; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de d-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de C-i-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -N02l -N(R8)2l -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C5, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de -C5-C8l -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 3; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (la): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN ,-OH ,-N02, o -NH2; (b) -alquilo de C†-C 0, -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci , -tricicloalquenilo de C8-C1 , -heterociclo de C3-C7, o - bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-i4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2¡ o (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-Ci , -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14), -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de (C7-C10), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C-10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6l -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(o)OR8, -OC(O)R8, -OC(0)OR3, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es: (a) -naftilo, -arilo de Ci4, o -cicloalquilo de C3-C8 cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; o (b) piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, o quinazolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), -CH(halo)2l -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8,-OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de C-i-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-Ce, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-Cs, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 3; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (Ib): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C 0, -alqueniio de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C 0, -cicloalquilo de C3-Ci0, -bicicloalquilo de C8-Ci4, tricicloalquilo de C8-C1 , cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, tricicloalquenilo de C8-C , -heterociclo de C3-C7, o - bicicloheterociclo de C7-Ci0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C 0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-u o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R7, R9, y R10 es independientemente -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C5, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02 -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8 -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6l -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5l -C(halo)3, -CH2(haIo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 3; m es un número entero que varía de 0 a 2; y p es un número entero que varía de 0 a 4. La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (Ic): (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o (b) -alquilo de d-Cio, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloaiquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C 0, -bicicloalqueniio de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C1 , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C-10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C-io, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de C†-C6l o -O-alquMo de C†~C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C-i-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8j -arilo de Ci4, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R'; cada R7 es independientemente -alquiio de C -C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(Ra)2, -CH = NR , -NR OH, -ORs, -COR , -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de C-|-C5, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-Ca, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2( alo), o -CH(halo)2; R1 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN.-OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R12 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C-i-Ci0, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloaiquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C-io, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; m es un número entero que varía de 0 a 2; y q es un número entero que varía de 0 a 3. La presente invención también comprende compuestos que tienen. la fórmula (II): (?) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; R es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo)¡ cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -N H2; (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4l -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de Ca-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de Ci o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de .C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C 4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C 4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C -C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -riaftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es hidrógeno -alquilo de Ci-C6, o -O-alquilo de C1-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C-i-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8l -arilo de C 4, o -heteroarilo de C5-C1Q, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6) -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -N02 -N(R8)2, -CH = NR8, -NR80 H , -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8 -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de C-i-C6 -alquenilo de C2-C6, -alquiniio de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8 cicloalquenilo de -C5-C8, -feniio, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3 -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (lia): (Ha) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C-io> -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C-|4, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloaiquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Cs-C-u, -tricicloalquenilo de C8-C-i4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C-5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de Ci-C6, o -O-alquilo de Ci-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C-I4, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-Cai -cicloaiquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3l -CH2(halo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2| -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(0)ORs, -SRa, -S(0)Rs, o -S(0)2R , cada R8 es independientemente -H, -alquilo de C-i-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o ~CH(halo)2; R11 es hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN.-OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R12 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-Ci0, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C 0, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquen ¡lo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5¡ o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C1 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; y cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; q es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (III): (?G) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es - R4-, -O-, o -S-; R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3 -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de CÍ-CIO, -alquenilo de C2-C10, -a Iquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Ce-C14, -tricicloalquenilo de C8-C-|4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo de C5-C-10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C 0, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C-10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de Cs-C1 , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C-10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de C†-Ce, o -O-alquilo de C^-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C^Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6l -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = R8, -NR8OH , -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C-14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -Cs-Cs, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), 0 -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; n es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (Illa): (Ut) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-Ci0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R3; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2;o (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10) -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10l -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7¡ o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH , -OR3, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; R6 es: (a) , -naftilo, -arilo de C14 o -cicloalquilo de C3-C8 cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; o (b) piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, o quinazolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloaiquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5l -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2( alo), -CN, -OH, -halo, -N3) -N02, -N(R8)2l -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6l -cicloalquilo de C3-C8, -cicloaiquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2.
La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (lllb): (mb) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es -halo, -CH3, -N02l -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C-I-CHJ, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de C8-C14l -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5¡ o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7¡ cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o (b) -alquilo de Ci-C 0l -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C 4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C o -heteroarilo de C5- C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R5 es Independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R7, R9, y R10 es independientemente -alquilo de C1 6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6l -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NRS, -NR OH, -OR8, -COR , -C(0)ORs, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente n es un número entero que varía de 0 a 2; m es un número entero que varía de 0 a 2; y p es un número entero que varía de 0 a 4. La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (lile): (me) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, - 02, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C,0, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C,4, -cicloalquenilo de C5-C 0, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C1 , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C-io, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-Cio, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de C^-C6, o -O-alquilo de Ci-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de C i -Ce , -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02l -N(R8)2, -CH = NR8, -N R8OH , -OR8, -COR8 -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Ci4, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de C]-C6l -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3l -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R es independientemente -H, -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; R11 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02l -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3l -CH(halo)2, o -GH2(halo); cada R12 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; o (b) -alquilo de C-i-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C-t4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C -C-i0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5.C1C cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada halo es independientemente -F, CI, Br o I; q es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (IV): (IV) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3 -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C-10, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C1 o -heteroarilo de C5-Cio, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C-1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-Ci0l -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C 8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloaiquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es hidrógeno, -alquilo de Ci-C6, o -O-alquilo de cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Ci4, o -heteroarilo de C5-Cio, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de C-¡-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterocicio de C3-C5 -C(halo)3, -CH(halo)2> -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02 -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8 -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; n es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (IVa): (IVa) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4 cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de d-C-io, -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-Ci0l -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicloalquilo de C8-C1 , -cicloalquenilo de C5-C 0> -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalq uen ilo de C8-C14, -heterocicio de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C-10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es hidrógeno -alquilo de Ci-C6, o -O-alquilo de cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8) -arilo de C14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de Cs-Ca, -fenilo, -heterocicio de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR6, - N R 8 O H . -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8. -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R3; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de C-|-Cs, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C3, -cicloalquenilo de -Cs-Ca, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; R11 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R12 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C-j-C-io, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de Ca-C^, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-Ci , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5¡ o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5- C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R'; cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; q es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (V): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es - R4-, -O-, o -S-; R1 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3l -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de d-Cio, -alquenilo de C2-Cio, -alquinilo de C2-C-io, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterocicio de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-Cio, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R'; R4 es hidrógeno, -alquilo de Ci-C6, o -O-alquilo de cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR3, -COR8 -C(0)OR8, -OC(0)R3, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R3; Rs es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Ci4) o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R'; cada R' es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2Ra; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de C^Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -Cs-Ca, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, CI, Br o I; y m es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (VI): (VI) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar-i es Ar2 es R1 es -H, -halo, -CH3, -N02l -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(haio); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-Cio, -alquenilo de C2~Cio, -alquinilo de C2-Cio, -clcloalquilo de C3-Cio, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricícloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C 0, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -b icicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-Ci0, -alquenilo de C2-Cio, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicloalquilo de C3-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C14l -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; cada R4 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de Cs-Cs, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = N R8, -NR8OH, -OR3, -COR8 -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)Ra, o -S(0)2Ra; cada R6 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6l -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8l -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH = NR7, -NRyOH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7l -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalqueniio de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo); cada R8 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -C(halo)3, CH(halo)2,-CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7¡ cada R11 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C-I-CB, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7l -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es 0 ó 1 ; n es un número entero que varía de 0 a 3; o es un número entero que varía de 0 a 4; p es un número entero que varía de 0 a 2; q es un número entero que varía de 0 a 6; r es un número entero que varía de 0 a 5, s es un número entero que varía de 0 a 4; y t es un número entero que varía de 0 a 2. La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (VII): (VII) les farmacéuticamente aceptables de ios mismos, en donde: ?G? es Ar2 es R1 es -H, -halo, -CH3> -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2 •C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C Ql -alquinilo de "2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14 tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10 bicicloalqueniio de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C3-C14 -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos Rs; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-i4 o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloaiquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Ca-C 4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C1 o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; cada R4 es independientemente -alquilo de C-i-C6) -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de C1-C-6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R6 es independientemente -alquilo de Ci-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -feniio, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7l -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R-, o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8l -cicloalquenilo de -Cs-Cs, -feniio, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o CH2(halo); cada R8 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -feniio, -C(halo)3, CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH = NR7, -NR7OH , -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -0C(O)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-Ce, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es 0 ó 1 ; n es un número entero que varía de 0 a 3; o es un número entero que varía de 0 a 4; p es un número entero que varia de 0 a 2; q es un número entero que varía de 0 a 6; r es un número entero que varía de 0 a 5, s es un número entero que varía de 0 a 4; y t es un número entero que varía de 0 a 2. Un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le), (II), (lia), (III), (Illa), (lllb), (lile), (IV), (IVa), (V), (VI) o (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto de Cianoiminopiperazina") es útil para tratar o prevenir dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, falta de memoria, función de cerebro limitada, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia, o depresión (cada una siendo una "Condición") en un animal. La invención también se refiere a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición es útil para tratar o prevenir una Condición en un animal. La invención se relaciona además a métodos para tratar una Condición, que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina La invención se relaciona además a métodos para prevenir una Condición, que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. La invención aún se relaciona además a métodos para inhibir la función del Receptor 1 Vaniloide ("VR 1") en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. La invención aún se relaciona además a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. La invención aún se relaciona además a métodos para inhibir la función del receptor 1 de glutamato metabotrópico ("mGluRI") en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar mGluRI con una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. La invención aún se relaciona además a un método para preparar una composición, que comprende la etapa de mezclar un Compuesto de Cianoiminopiperazina y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención aún se relaciona además a un equipo que comprende un recipiente que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina.
La presente invención puede entenderse más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, en los cuales se intenta ejemplificar las modalidades no limitantes de la invención. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 COMPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (!) Como se indica en lo anterior, la presente invención comprende compuestos de la Fórmula (I) (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R1, R2, R3, R6, n, y m se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (I). En una modalidad n es 0. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2.
En otra modalidad, n es 3. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, A es -N(alqu¡lo de Ci-Ce)-. En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de d-C6)-- En otra modalidad, A es -O-. En otra modalidad, A es -S-. En otra modalidad, R' es halo. En otra modalidad, R1 es -Cl. En otra modalidad, R1 es -Br. En otra modalidad, R es -I. En otra modalidad, R1 es -F. En otra modalidad, R1 es -CH3. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C 0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de CB-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C-10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C-i0> cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, - a r i I o de C-u o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de d-C-io, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloa Iq u ilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Ca-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C 4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C- o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es -fenilo. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual está unido el R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual está unido el R3 está en la configuración (S). En una modalidad, n y m son 0 y R6 es -fenilo. En otra modalidad, n es 0, m es 1 , R3 es metilo, y R5 es fenilo. En otra modalidad, el -fenilo está sustituido con un grupo -alquilo de Ci-C6. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6- está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6 es un grupo f-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C-|-C6 es un grupo /so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, R1 es -CF3 o -CHF2- En otra modalidad, n y m son 0 y R6 es -fenilo sustituido en su posición 4 con un grupo CF3. En otra modalidad, n y m son 0, R1 es -halo o metilo; y R6 es -fenilo. En una modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -feniio está sustituido con un grupo -alquilo de C1-C6. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6 está sustituido en la posición 4 del -feniio. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6 es un grupo f-butilo o un grupo /so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, n y m son 0, R es -halo o metilo; y R6 es -fenilo sustituido con -CF3. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl y el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. 4.2 COMPUESTOS DE C!ANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (1A¾ La presente invención también comprende compuestos de la fórmula (la) da) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R', R2, R3, R6, n, y m se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (la). En una modalidad, R1 es -halo. En otra modalidad, R1 es -Cl. En otra modalidad, R es -Br. En otra modalidad, R1 es -I. En otra modalidad, R1 es -F. En otra modalidad, R1 es -CH3. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Ci0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalq uilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C-10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-Ci , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de Ci4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Ci0) -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C-|4, -cicloalquenüo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C 4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C 0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo de C5-Ci0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (R) En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, R6 es -naftilo, -arilo de C-|4, o -cicloalquilo de C3-C8 cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotíofen ilo , quinolinilo, ¡ndolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazoliio, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, o quinazolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R'. En otra modalidad, R6 es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o tiadiazoliio. 4.3 COMPUESTOS DE ClÁNOiMlNOPlPERAZINA DE LA FÓRMULA (IB) La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (Ib): (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R9, R10, n, m, p y halo se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (Ib). En una modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En otra modalidad, m es 0. En otra modalidad m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, R es -halo, En otra modalidad, R es -Cl. En otra modalidad, R es -Br. En otra modalidad, R es -I. En otra modalidad, R es -F. En otra modalidad , R es -CH3. una modalidad, n es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -N02 o -NH2. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -alquilo de C†-C†Q, -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R', En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de C,-C 0l -alquenilo de C2-C-|0, -alquinilo de C2-C 0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-Ci , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1. R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (S). 4.4 COMPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (le) La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (le): (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R3, R6, R11, R12, m, y q se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (Ic). En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, q es 0. En otra modalidad, q es 1. En otra modalidad, q es 2. En otra modalidad, q es 3. En otra modalidad, A es -N(alquilo de Ci~C6)-. En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de Ci-C6)-. En otra modalidad, A es -O-. En otra modalidad, A es -S-. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de C^C-io, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C i0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -íricicloalquilo de CB-CI4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C 0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une - R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une - R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-CB, -arilo de C-|4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es -fenilo. En otra modalidad, R 1 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo). En otra modalidad, R11 es -halo. En otra modalidad, R11es -Cl. En otra modalidad, R11 es -Br. En otra modalidad, R11 es -F. En otra modalidad, R11 es -I. En otra modalidad, R11 es -CH3.
En otra modalidad, q es 1 y R12 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En otra modalidad, q es 1 y R 2 es -alquilo de CÍ-CIO, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Ci0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Ce-Cu, -tricicloalquilo de C8-C 4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Ce-C , -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En una modalidad, q es 1 y R 2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C , o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. 4.5 COMPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (II) La presente invención también comprende compuestos de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R , R2, R3, R6, n, y m se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (II). En una modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En otra modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, R1 es -halo. En otra modalidad, R1 es -Cl. En otra modalidad, R es -Br. En otra modalidad, R1 es -I. En otra modalidad, R1 es -F. En otra modalidad, R1 es -CH3. En otra modalidad, A es -NH-. En otra modalidad, A es -N(alquilo de Ci-c6)-. En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de C-i-C6)-. En otra modalidad, A es -O-. En otra modalidad, A es -S-. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -alquilo de C^C-io, -alquenilo de C2~Ci0> -a i q uinilo de C2-C101 -cicloalquilo de C 3 - C 1 o 1 -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C 4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C 4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquiniio de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C-|0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (R) En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Ci4, o heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7.
En otra modalidad, R6 es -fenilo. En una modalidad, n y m son 0 y R6 es -fenilo. En otra modalidad, n es 0, m es 1, R3 es metilo, y Rs es fenilo. En otra modalidad, el -fenilo es sustituido con un grupo -alquilo de C-i-C6. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C-|-C6 es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6 es un grupo f-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6 es un grupo /so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, R1 es -CF3 o -CHF2. En otra modalidad, n y m son 0 y R6 es -fenilo sustituido en su posición 4 con un grupo -CF3. En otra modalidad, n y m son 0, R1 es -halo o metilo, y R6 es -fenilo. En una modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -fenilo es sustituido con un grupo -alquilo de C -C5. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C^-C6 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C1-C6 es un grupo f-butilo o un grupo /'so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, n y m son 0, R1 es -halo o metilo; y R6 es -fenilo sustituido con -CF3. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl y el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. 4.6 COMPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA(IIA) La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (lia): (Ha) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R3, R6, R11, R12, m, y q se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (lia). En una modalidad, q es 0. En otra modalidad q es 1. En otra modalidad q es 2. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, A es -N(alquilo de C-i-C En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de Ci En otra modalidad, A es -O-.
En otra modalidad, A es -S-. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C1o, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C-8-C14, -tricicloalquilo de C8-C 4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Cs-C14, -tricicloalquenilo de Ca-C 4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-Ci0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3) y el átomo de carbono al cual se une - R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une - R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, R5 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de ios cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, Rs es -fenilo. En otra modalidad, R1 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo). En otra modalidad, R11 es -halo. En otra modalidad, R 1es -Cl.
En otra modalidad, R11 es -Br. En otra modalidad, R 1 es -F. En otra modalidad, R1 es -I. En otra modalidad, R1 es -CH3. En otra modalidad, q es 1 y R12 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En otra modalidad, q es 1 y R12 es -alquilo de C-,-C 0, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de C8-Ci , -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C 4l -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-Ci0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, q es 1 y R12 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C-u, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. 4.7 COMPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA(IM) La presente invención también comprende compuestos de la fórmula (III) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R1, R2, R3, R6, m, y n se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (III). En una modalidad, n es 0. En una modalidad, n es 1. En una modalidad, n es 2. En una modalidad, m es 0. En una modalidad, m es 1. En una modalidad, m es 2. En otra modalidad, A es -N(alquilo de Ci-c En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de C-i En una modalidad, A es -O-. En una modalidad, A es -S-. En una modalidad, R1 es -halo. En una modalidad, R1 es -Cl. En una modalidad, R1 es -Br.
En una modalidad, R1 es -I. En una modalidad, R1 es -F. En una modalidad, R1 es -CH3. En una modalidad, n es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En una modalidad, n es 1 y R2 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C3-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C1 , -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C-10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En una modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de Ci4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En una modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En una modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C 0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C-|4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En una modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7.
En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (R) En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -RJ está en la configuración (S). En una modalidad, R° es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C14, o heieroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En una modalidad, R6 es -fenilo. En una modalidad, n y m son 0 y R6 es -fenilo. En otra modalidad, n es 0, m es 1, R3 es metilo, y R6 es fenilo. En otra modalidad, el -fenilo es sustituido con un grupo -alquilo de C^-Ce. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6 es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6 es un grupo f-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C1-C6 es un grupo /so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, R1 es -CF3 o -CHF2. En otra modalidad, n y m son 0 y R6 es -fenilo sustituido en su posición 4 con un grupo -CF3. En otra modalidad, n y m son 0, R1 es -halo o metilo, y RB es -fenilo. En una modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -fenilo es sustituido con un grupo -alquilo de C-|-C6. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C-i-C6 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C1- ?ß es un grupo f-butilo o un grupo /so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, n y m son 0, R1 es -halo o metilo; y R6 es -fenilo sustituido con -CF3. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl y el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. 4.8 COPyiPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (MIA) La presente invención también comprende compuestos de la fórmula (Illa) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R6, n, y m se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (I). En una modalidad n es O.
En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, R1 es halo. En otra modalidad, R es -Cl. En otra modalidad, R1 es -Br. En otra modalidad, R1 es -I. En otra modalidad, R1 es -F. En otra modalidad, R1 es -CH3. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; En otra modalidad, n es 1 y R2 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Cs-Ci , -tricicloalq uilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalqueniio de Cs-C 4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicioheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o En otra modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C-[4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; o En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de d-C^, -alquenilo de C2-Cio, -alquiniio de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de Ce-Cu, -tricicloalquilo de Cs-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C 4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterocicio de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual está unido el R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual está unido el R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, R6 es -naftilo, -arilo de C1 , o -cicloalquilo de C3-C8, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofeniio, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazoliio, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimid inilo, piraziniio, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, o quinazolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R'. 4.9 COMPUESTOS DE CIAiMOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (liiB) La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (lllb): (Efb) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R9, R10, n, m, y ? se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (lllb). En una modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad m es 1. En otra modalidad, m es 2. En una modalidad, p es 0. En otra modalidad, p es 1.
En otra modalidad, P es 2 En otra modalidad, P es 3 En otra modalidad, P es 4 En otra modalidad, R 1 es - -halo. En otra modalidad, R 1 es - Cl. En otra modalidad, R 1 es - Br. En otra modalidad, R 1 es - I. En otra modalidad, R 1 es - -F. En otra modalidad, R 1 es - CH3. En una modalidad , n es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -N02 o ~NH2. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C o, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Cs-C14, -tricicloalquilo de Cs-C-u, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalq uen ilo de Ca-Ci4, -tricicloalquenilo de Cs-C- , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C-10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de C1-C10. -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Ci0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C-4, -tricicloalquilo de C8-C 4l -cicloalquenilo de C5-Cio, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C3-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C1o, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C-i4 o -heteroarilo de C5-Cl0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1. R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une -R3 está en la configuración (S). 4.10 COMPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (lllC¾ La presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (lile): (me) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R3, R6, R11, R12, m, y q se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (lile). En una modalidad, q es 0. En otra modalidad, q es 1. En otra modalidad, q es 2. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, A es -N(alquilo de Ci-C6)-. En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de C-i-Ce)-- En otra modalidad, A es -O-. En otra modalidad, A es -S-. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicloa Iqu ilo de Cs-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C-i4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3l En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une - R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une - R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, R° es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arüo de C14 o -heteroarilo de C5-Ci0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es -fenilo. En otra modalidad, R 1 es -hidrógeno, -halo, -CH3l -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo). En otra modalidad, R11 es -halo. En otra modalidad, R11es -Cl. En otra modalidad, R11 es -Br. En otra modalidad, R1 es -F. En otra modalidad, R11 es -l. En otra modalidad, R11 es -CH3. En otra modalidad, q es 1 y R12 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, q es 1 y R12 es -alquilo de C^- ^Q, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C-i4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenllo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-Cio, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En una modalidad, q es 1 y R12 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C-14 , o — heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R ' . 4.11 COMPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (IV) La presente invención también comprende compuestos de la fórmula (IV): (IV) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R1, R2, R3, R6, n, y m se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (IV). En una modalidad n es 0. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2.
En otra modalidad, A es -NH-. En otra modalidad, A es -N(alquilo de Ci-C6)-. En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de Ci-C6)-. En otra modalidad, A es -O-, En otra modalidad, A es -S-. En otra modalidad, R1 es halo. En otra modalidad, R1 es -Cl. En otra modalidad, R1 es -Br. En otra modalidad, R1 es -I. En otra modalidad, R1 es -F. En otra modalidad, R1 es -CH3. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -alquilo de Ci-C 0, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C-10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloaiquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de Ca-Ci , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C 0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de Ci4 o -heteroarilo de C5-C 0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de CÍ-C-IO, -alquenüo de C2-C10, -alquinilo de C2-C]0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicioa Iqu ilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C 0, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -b icicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual está unido el R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual está unido el R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C-|4, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es -fenilo. En una modalidad, n y m son 0 y R6 es -fenilo. En otra modalidad, n es 0, m es 1 , R3 es metilo, y R6 es fenilo. En otra modalidad, el -fenilo está sustituido con un grupo -alquilo de C-i-C6. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6- está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C-i-Cs es un grupo f-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C^Ce es un grupo iso-propilo sustituido en ¡a posición 4 del -fenilo.
En otra modalidad, R1 es -CF3 o -CHF2. En otra modalidad, n y m son 0 y R6 es -fenilo sustituido en su posición 4 con un grupo CF3. En otra modalidad, n y m son 0, Rf es -halo o metilo; y R5 es -fenilo. En una modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -fenilo está sustituido con un grupo —alquilo de Ci-C6. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C-¡-C6 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el -grupo alquilo de Ci-C6 es un grupo f-butilo o un grupo /so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, n y m son 0, R1 es -halo o metilo; y R5 es -fenilo sustituido con -CF3. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl y el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. 4.12 COMPUESTOS DE CiA OI MI NOPIPERAZI A DE LA FÓRMULA (IVA) La presente invención también comprende compuestos que tienen la fórmula (IVa): (IVa) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R3, R6, R1\ R12, m, y q se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoimínopiperazina de la fórmula (IVa). En una modalidad, q es 0. En otra modalidad q es 1. En otra modalidad q es 2. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, A es -NH-. En otra modalidad, A es -N(alquilo de d-C6)-. En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de Ci-C6)-. En otra modalidad, A es -O-. En otra modalidad, A es -S-. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -C , -OH, -N02, o - NH2.
En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquiniio de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicloalq u iio de C8-C 4, -cicloalquenilo de C5-Cio, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une - R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une - R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Ci4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es -fenilo. En otra modalidad, R11 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo). En otra modalidad, R11 es -halo. En otra modalidad, R11es -Cl. En otra modalidad, R11 es -Br. En otra modalidad, R11 es -F. En otra modalidad, R11 es -I.
En otra modalidad, R11 es -CH3. En otra modalidad, R12 es -halo, -CN, -OH, -N02l o -NH2. En otra modalidad, R12 es -alquilo de -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C 4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En una modalidad, R12 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R'. 4.13 COMPUESTOS DE CIAIMOIMINOPIPERAZI A DE LA FÓRMULA (V) La presente invención también comprende compuestos de la fórmula (V) (V) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R1. R3, R6, y m se definen en lo anterior por los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula (V). En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, A es -NH- En otra modalidad, A es - (alquiio de Ci-C6)-. En otra modalidad, A es -N(0 alquilo de Ci-C6)- En otra modalidad, A es -O-. En otra modalidad, A es -S-. En otra modalidad, R1 es -hidrógeno. En otra modalidad, R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCHs, -NH2, - C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo). En otra modalidad, R es -halo, En otra modalidad, R es -Cl. En otra modalidad, R es -Br. En otra modalidad, R es -I . En otra modalidad, R es -F. En otra modalidad, R es -CH3. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, N02, o -NH2. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -alquilo de Ci-C10, alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C 4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenüo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C 4, -heterociclo de C3-C7, o -b icicloheterocicio de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de Ci4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual está unido el R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual está unido el R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C-| , o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7. En otra modalidad, R6 es -fenilo. En una modalidad, m es 0 y R6 es -fenilo. En otra modalidad, m es 1, R3 es metilo, y R6 es fenilo. En otra modalidad, el -fenilo está sustituido con un grupo -alquilo de C-i-C6. En otra modalidad, el grupo -alquilo de Ci-C6- está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C1-C6 es un grupo f-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el grupo -alquilo de ^-C6 es un grupo /so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, R1 es -CF3 o -CHF2. En otra modalidad, m es 0 y R6 es -fenilo sustituido en su posición 4 con un grupo CF3. En otra modalidad, m es 0, R1 es -halo o metilo; y R6 es -fenilo. En una modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -fenilo está sustituido con un grupo -alquilo de C-i-C6. En otra modalidad, el grupo -alquilo de C-|-C6 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, el -grupo alquilo de C-¡-C6 es un grupo -b útil o o un grupo /so-propilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, m es 0, R1 es -halo o metilo; y R6 es -fenilo sustituido con -CF3. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl y el -CF3 está sustituido en la posición 4 del -fenilo. 4.14 COMPUESTOS DE CIANOI I OPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (Vi) La presente invención también comprende compuestos de la fórmula(VI): (VI) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde An, Ar2 R3, R4, m, y t se definen en lo anterior por el Compuesto de Cianoiminopiperazina de la fórmula (VI). En una modalidad An es un grupo piridilo. En otra modalidad, Ar1 es un grupo pirimidinilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo. En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo. En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzoxazolilo.
En otra modalidad, Ar2 es otra modalidad, Ar2 En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 En otra modalidad, Ar2 es otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 En otra modalidad, R-i es -H. En otra modalidad, Ri es -halo. En otra modalidad, Ri es -Cl. En otra modalidad, Ri es -Br. En otra modalidad, R-i es -I. En otra modalidad, R-i es -F. En otra modalidad, Ri es -CH3.
En otra modalidad, R es -N02. En otra modalidad, R es -CN. En otra modalidad, R es -OH. En otra modalidad, R es -OCH3. En otra modalidad, R es -NH2. En otra modalidad, R es -C(halo)3. En otra modalidad, R es -CH(halo)2. En otra modalidad, R es -CH2(halo). En otra modalidad, R2 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, R2 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalq uilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C 4, -tricicloalqueniio de C8-C 4, heterociclo de (3-7 miembros), o bicicloheterociclo de (7-10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o En otra modalidad, R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6¡ En otra modalidad, R3 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, R3 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci , -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalqueniio de C8-C 4, heterociclo de 3-7 miembros, o bicicloheterociclo de 7-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14, o -heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; En otra modalidad, R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une R3 está en la configuración (S). 4.15 COMPUESTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE LA FÓRMULA (Vil) La presente invención también comprende compuestos de la fórmula (VII): (VII) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar1; Ar2 R3, R4, m, y t se definen en lo anterior por la fórmula (VI). En una modalidad An es un grupo piridilo. En otra modalidad, Ah es un grupo pirimidinilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo. En otra modalidad, Ar-i es un grupo pirazinilo. En otra modalidad, Ar-? es un grupo tiadiazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es 1)q En otra modalidad, i es -H. En otra modalidad, Ri es -halo. En otra modalidad, R-i es -Cl. En otra modalidad, Ri es -Br. En otra modalidad, i es -I. En otra modalidad, Ri es -F. En otra modalidad, Ri es -CH3. En otra modalidad, Ri es -N02. En otra modalidad, Ri es -CN. En otra modalidad, i es -OH. En otra modalidad, Ri es -OCH3. En otra modalidad, i es -NH2. En otra modalidad, Ri es -C(halo)3. En otra modalidad, Ri es -CH(halo)2. En otra modalidad, Ri es -CH2(halo). En otra modalidad, R2 es -halo, -CN, - En otra modalidad, R2 es -alquilo de 1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Ci0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C 4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C14, heterociclo de 3-7 miembros, o bicicioheterociclo de 7-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; En otra modalidad, R2 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4, o -heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos Re; En otra modalidad, R3 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, R3 es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de Cs-Cu, heterociclo de 3-7 miembros, o bicicioheterociclo de 7-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5. En otra modalidad, R3 es -fenilo, -naftilo, -arilo de C14, o -heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; En otra modalidad, R3 es -CH3. En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual se une R3 está en la configuración (S). 4.16 COMPUESTOS DE CIANOI INOPIPERAZIN A DE LA FÓRMULA (I), (IA), (IB), (II), (HA), (lll), (MIA), (IHB), (HIC), (IV), (IVA), (V), (VI), Y (Vil) Ciertos Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden tener centros asimétricos y por lo tanto pueden existir en formas diastereómeras y enantioméricas diferentes. Esta invención se relaciona al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los Compuestos de Cianoiminopiperazina, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puede emplear o puede contenerlos. En los Compuestos de Cianoiminopiperazina cada R3 puede estar en cualquier carbono del anillo de piperacina. En una modalidad, los Compuestos de Cianoiminopiperazina tienen sólo un grupo R3, y ese grupo de R3 está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, y ese grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo. En otra modalidad, dos grupos R3 están en un solo átomo del anillo de piperacina. En otra modalidad, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirídazinilo, o tiadiazolilo y otro grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene dos grupos R3, cada uno enlazándose a un átomo de carbono diferente adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirídazinilo, o tiadiazolilo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene dos grupos R3, cada uno enlazándose a un átomo de carbono diferente adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo. En una modalidad, en donde el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene un o dos grupos R3, el átomo de carbono al cual se une un grupo R3 tiene la configuración (R). En otra modalidad, en donde el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, el átomo de carbono al cual se une el grupo R3 tiene la configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, y por lo menos uno de los átomos de carbono al cual se une un grupo R3 tiene la configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, y por lo menos uno de los átomos del carbono al cual se une un grupo R3 tiene ia configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R). En otra modalidad que el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -alquilo de C-|-C4 sustituido o no sustituido con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimid inilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CH2CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, y el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es alquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH- fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)- fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CH2CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -alquilo de C-i-C4 sustituido o no sustituido con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -C H C H 3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-N H-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo, y el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropiio, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-C N)- H-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CH2CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es alquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo, y el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es alquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenprop¡lo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C( = N~CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CH2CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -alquilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual está unido el grupo R3 en la configuración (S), y En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, y el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -alquilo de C-|-C4 sustituido o no sustituido con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C( = N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C( = N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C( = N-CN)-NH-fenpropilo, o -C( = N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (S), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está unido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno unido al grupo -C(=N-CN)-A~R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo, o -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo, el carbono al cual se une el grupo R3 está en la configuración (R), y R3 es -CH2CH3. La presente invención incluye los Compuestos de Cianoiminopiperazina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde uno o más hidrógeno, carbono u otros átomos son reemplazados por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en pruebas anexas. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina ilustrativos se listan en lo siguiente en la Tabla 1-8: Tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Compuesto Ar El AAA -2-(3-cloropiridil) -t-butiio AAB -2-(3-cloropiridil) -iso-butilo AAC -2-(3-cloropiridil) -sec-butilo AAD -2-(3-cloropiridil) -ciclohexilo AAE -2-(3-cloropiridil) -t-butoxi AAF -2-(3-cloropiridil) -isopropoxi AAG -2-(3-cloropiridil) -CF3 AAH -2-(3-cloropiridil) -CH2CF3 AAI -2-(3-cloropiridil) -OCF3 AAJ -2-(3-cloropiridil) -Cl AAK -2-(3-cloropiridil) -Br AAL -2-(3-cloropiridil) -I AAM -2-(3-cloropiridil) -n-butilo AAN -2-(3-cloropiridil) -n-propilo AAO -2-(3-fluoropiridil) -t-butilo AAP -2-(3-fluoropiridil) -iso-butilo AAQ -2-(3-fluoropiridil) -sec-butilo AAR -2-(3-fIuoropiridil) -ciclohexilo AAS -2-(3-fluoropiridil) -t-butox¡ AAT -2-(3-fluorop¡ridil) -isopropoxi AAL) -2-(3-fluoropiridil) -CF3 AAV (3-fluoropirid il) ¡ -CH2CF3 AAW 1 1 -? ~- (3-fluoropiridil) l'-OCF3 AAX -2- (3-f!uoropiridil -Cl AAY -2- (3-fluoropin'dil) -Br AAZ -2- (3-fluoropiridii) -1 ABA -2- (3-fl uoropirid il) -n-butilo ABB -2- (3-fluoropiridil) -n-propilo ABC -2- (3-metilpiridil) -t-butilo ABD -2- (3-metilpiridil) -iso-butilo ABE -2- (3-metilpiridil) -sec-butilo ABF -2- (3-metilpiridi!) -ciclohexilo ABG -2- (3-metilpiridil) -t-butoxi ABH -2- (3-meti!piridil) -isopropoxi ABI -2- (3-metiipi ridil) -CF3 ABJ -2- í 3-met i 1 p i rid i i) -CH2CF3 ABK -2- '3-metiipiridii) -OCF3 ABL -2- ^3-metiipin'dil) -Cl ABM -2- ;3-metilpiridil) -Br ABN -2-( 3-metüpiridiÍ) -1 ABO -2-( 3-metilpiridil) -n-butilo ABP -2-{ 3-metilpiridi!) -n-propilo ABQ -2-( 3-CF3-piridiI) -t-butilo ABR -2-( 3-CF3-piridil) -iso-butilo ABS -2-( 3-CF3-piridil) -sec-butilo ABT -2-( 3-CF3-piridil) -ciclohexilo ABU -2-(3-CF3-piridil) -t-butoxi ABV -2-(3-CF3-piridil) -isopropoxi ABW -2-(3-CF3-piridil) -CF3 ABX -2-(3-CF3-piridil) -C H2C F3 ABY -2-(3-CF3-piridil) -OCF3 ABZ -2-(3-CF3-piridil) -Cl ACA -2-(3-CF3-piridil) -Br ACB -2-(3-CF3-piridil) -I ACC -2-(3-CF3-piridil) -n-butilo ACD -2-(3-CF3-piridil) -n-propilo ACE -2-(3-CHF2-piridil) -t-butilo ACF -2-(3-CHF2-piridil) -iso-butilo ACG -2-(3-CHF2-piridil) -sec-butilo ACH -2-(3-CHF2-piridil) -ciclohexilo ACI -2-(3-CHF2-piridil) -t-butoxi ACJ -2-(3-CHF2-piridil) -isopropcxy ACK -2-(3-CHF2-piridil) -CF3 ACL -2-(3-CHF2-piridil) -C H2C F3 ACM -2-(3-CHF2-piridil) -OCF3 ACN -2-(3-CHF2-piridil) -Cl ACO -2-(3-CHF2-piridil) -Br ACP -2-(3-CHF2-piridil) -I ACQ -2-(3-CHF2-piridil) -n-butilo ACR -2-(3-CHF2-piridil) -n-propilo ACS -2-(3-hidroxipiridil) -t-butilo ACT -2-(3-h;droxipiridil) -iso-butilo ACU -2-(3-hidroxipiridii) -sec-butilo ACV -2-(3-hidroxipiridi!) -ciclohexilo ACW -2-(3-'nidroxipiridi!) -t-butoxi ACX -2-(3-hidroxipiridil) -isopropoxi ACY ~2-(3~hidroxipindil) -CF3 ACZ -2-(3-hidroxipiridil) -CH2CF3 ADA -2-(3~hidroxipiridil) -OCF3 ADB -2-(3-hidroxipiridil) -C! ADC - 2 - ( 3 - h i d r o x i p i r i d i i ) -Br ADD -2-(3-hidroxipiridil) -1 ADE -2-(3-hidroxipiridil) -n-butilo ADF -2-(3-hidroxipiridii) -n-propilo ADG -2-(3-nitropiridil) -t-butilo ADH -2-(3-niiropiridil) -iso-butilo AD1 -2-(3-nitropiridi!) -sec-butilo ADJ -2-(3-nitropiridil) -ciclohexilo ADK -2-(3-nitropiridil) -t-butoxi ADL -2-(3-nitropiridil) -isopropoxi ADM -2-(3-nitropiridil) -CF3 ADN -2-(3-niiropiridil) -CH2CF3 ADO -2-(3-nitropiridil) -OCF3 ADP -2-(3-nitropiridil) -Cl ADQ -2-(3-nitropiridil) -Br ADR -2-(3-niiropiridil) -1 ADS -2-(3-nitropiridil) -n-butilo ADT -2-(3-nitropiridil) -n-propilo ADU -2-(3-cianopiridil) -t-butilo ADV -2-(3-cianopiridil) -iso-butilo ADW -2-(3-cianopiridil) -sec-butilo ADX -2-(3-cianopiridil) -ciclohexilo ADY -2-(3-cianopiridil) -t-butoxi ADZ -2-(3-cianopiridil) -isopropoxi AEA -2-(3-cianopiridil) -CF3 AEB -2-(3-cianopiridil) -CH2CF3 AEC -2-(3-cianopiridil) -OCF3 AED -2-(3-cianopiridil) -Cl AEE -2-(3-cianopiridil) -Br AEF -2-(3-cianopiridil) -I AEG -2-(3-cianopiridiI) -n-butilo AEH -2-(3-cianopiridil) -n-propilo AEI -2-(3-bromopiridiI) -t-butilo AEJ -2-(3-bromopiridil) -iso-butilo AEK -2-(3-bromopiridil) -sec-butilo AEL -2-(3-bromopiridil) -ciclohexilo AEM -2-(3-bromopiridil) -t-butoxi AEN -2-(3-bromopiridil) -isopropoxi AEO -2-(3-bromopiridil) -CF3 AEP -2-(3-bromopiridil) -CH2CF3 AEQ -2-(3-bromopiridil) -OCF3 AER i -2-(3-bromopiridil) -C! AES 1 -2-(3-bromopiridi!) -Br AET -2-(3-brornopiridil) -1 AEU -2-(3-bromopiridii) -n-butilo AEV -2-(3-bromopiridii) -n-propilo AEW -2-(3-yodopiridi!) -t-butilo AEX -2-(3-yodopiridil) -iso-butilo AEY -2-(3-yodopiridil) -sec-butilo AEZ -2-(3-yodopiridil) -ciclohexilo AFA -2-(3-yodopiridil) -t-butoxi AFB -2-(3-yodopiridil) -isopropoxi AFC -2-(3-yodopiridi!) -CF3 AFD -2-(3-yodopi ridil) -CH2CF AFE -2-(3-yodopiridil) -OCF3 AFF -2-(3-yodopiridi!) -Cl AFG -2-(3-yodopiridil) -Br AFH -2-(3-yodopiridil) -1 AFI -2-(3-yodopiridil) -n-butilo AFJ -2-(3-yodopiridii) -n-propilo AFK -4-(5-c!oropirimidinil) -t-butilo AFL -4-(5-cloropirimidinil) -iso-butilo AFM -4-(5-c!oropirimidinil) -sec-butilo AFN -4-(5~cioropirimidmil) -ciclohexilo AFO -4-(5-cloropirimidini!) -t-butoxi AFP -4-(5-cioropirimidinii) -isopropoxi AFQ -4-(5-cloropirimidinil) -CF3 AFR -4-(5-cloropirimidinil) - C H 2 C F 3 AFS -4-(5-cloropirimidinil) -OCF AFT -4-(5-cloropirimidinil) -Cl AFU -4-(5-cloropirimidinil) -Br AFV -4-(5-cloropirimidinil) -I AFW -4-(5-cloropirimidinil) -n-butilo AFX -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo AFY -4-(5-metilpirimidinil) -t-butilo AFZ -4-(5-metilpirimidinil) -iso-butilo AGA -4-(5-metilpirimidinil) -sec-butilo AGB -4-(5-metilpirimidinil) -ciclohexilo AGC -4-(5-metilpirimidinil) -t-butoxi AGD -4-(5-metilpirimidinil) -isopropoxi AGE -4-(5-metilpirimidinil) -CF3 AGF -4-(5-metilpirimidinil) -CH2CF3 GG -4-(5-metilpirimidiniI) -OCF3 AGH -4-(5-metilpirimidinil) -Cl GI -4-(5-metilpirimidinil) -Br GJ -4-(5-metiIpirimidinil) -I GK -4-(5-metilpirimidinil) -n-butilo GL -4-(5-metilpirimidinil) -n-propilo GM -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butilo GN -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-butilo GO -4-(5-fluoropirimidinil) -sec-butilo 122 AGP 1 -4-(5-fluoropirimidinil) -ciclohexilo AGQ - 4 - ( 5 - f 1 u o r o p i r i m i d i n i 1 ) -t-butoxi AGR -4-(5-fluoropirimidinil) -isopropoxi AGS -4-(5-fluorop¡rimidmil) -CF3 AGT -4-(5-fluoropirimidinil) -CH2CF3 AGU -4-(5-fluoropirimid¡nii) -OCF3 AGV -4-(5-fIuoropirimidin ¡i) -Cl AGW -4-(5-fluoropirimidinil) -Br AGX -4-(5-fluoropirimidinil) -1 AGY -4-(5-íluoro irimidinil) -n-butilo AGZ -4-(5-fluoropirimidinil) -n-propilo AHA -2-(3-clorop¡razin¡l) -t-butilo AHB -2-(3-cloropirazlni¡) -iso-butilo AHC -2-(3-cloropirazinií) -sec-butilo AHD -2-(3-clorop¡razin¡¡) -ciclohexilo AHE -2-(3-cioropirazinil) -t-butoxi AHF -2-(3-cloropirazinil) -isopropoxi AHG -2-(3-cloropirazinil) -CF3 AHH -2-(3-cloropirazinil) -CH2CF3 AHI -2-(3-cloropirazini!) -OCF3 AHJ -2-(3-c¡oropirazinii) -Cl AHK -2-(3-cloropirazinil) -Br AHL -2-(3-cloropirazinil) -1 AH -2-(3-cloropirazini¡) -n-butilo AHN -2-(3-cloropiraz¡nil) -n-propilo | AHO -2-(3-metilpirazinil) -t-buti!o AHP -2-(3-metilpirazinil) -iso -butilo AH'Q -2-(3-metilpirazinil) -sec-butilo AHR -2-(3-metilpirazinil) -ciclohexilo AHS -2-(3-metilpirazinil) -t-butoxi AHT -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi AHU -2-(3-metilpirazinil) -CF3 AHV -2-(3-metilpirazinil) -C H 2 C F3 AHW -2-(3-metilpirazinil) -OCF3 AHX -2-(3-metilpirazinil) -Cl AHY -2-(3-metilpirazinil) -Br AHZ -2-(3-metilpirazinil) -I AIA -2-(3-metilpirazinM) -n-butilo AIB -2-(3-metilpirazinil) -n-propilo AIC -2-(3-fluoropirazinil) -t-butilo AID -2-(3-fluoropirazinil) -iso-butilo AIE -2-(3-fluoropirazinil) -sec-butilo AIF -2-(3-fluoropirazinil) -ciclohexilo AIG -2-(3-fluoropirazinil) -t-butoxi AIH -2-(3-fluoropirazinil) -isopropoxi All -2-(3-fIuoropirazinil) -CF3 AIJ -2-(3-fluoropirazinil) -CH2CF3 AIK -2-(3-fluoropirazinil) -OCF3 AIL -2-(3-fluoropirazinil) -Cl AIM -2-(3-fluoropirazinil) -Br AJM -3-(4-metilpiridazinil) -OCF3 AJN -3-(4-metilpiridazinil) -Cl AJO -3-(4-metiIpiridazinil) -Br AJP -3-(4-metilpiridazinil) -I AJQ -3-(4-metilpiridazinil) -n-butilo AJR -3-(4-metilpiridazinil) -n-propilo AJS -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butiio AJT -3-(4-fluoropiridazinil) -iso-butilo AJU -3-(4-fiuoropiridazinil) -sec-butilo AJV -3-(4-f!uoro iridazinil) -cic!ohexilo AJW -3-(4-fIuoropiridazinil) -t-butoxi AJX -3-(4-fluoropiridazinil) -isopropoxi AJY -3-(4-fluoropiridazinil) -CF3 AJZ -3-(4-fluoropiridazinil) -CH2CF3 AKA -3-(4-fluoropiridazinil) OCF AKB -3-(4-fluoropiridazinil) -Cl AKC -3-(4-fluorop¡ridaz¡n¡I) -Br AKD -3-(4-fluoropiridazinil) -I AKE -3-(4-fluoropiridazinil) -n-butilo AKF -3-(4-fluoropiridazinil) -n-propilo AKG -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butilo AKH -5-(4-clorotiadiazolil) -iso-butilo AKI -5-(4-clorotiadiazolil) -sec-butilo AKJ -5-(4-clorotiadiazolil) -ciclohexilo AKK -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butoxi AKL -5-(4-clorotiadiazolil) -isopropoxi AKM -5-(4~clorotiadiazolil) -CF3 AKN -5-(4-clorotiadiazolil) -CH2CF3 AKO -5-(4-ciorotiadiazolil) -OCF3 AKP -5-(4-clorotiadiazolil) -Cl AKQ -5-(4-ciorotiadiazolil) -Br AKR -5-(4-clorotiadiazolil) -1 AKS -5-(4-c!orotiadiazoli!) -n-butiio AKT -5-(4-clorotiadiazolil) -n-propilo AKU -5-(4-metilíiadiazoii¡) -t-butilo AKV -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo AKW -5-(4-metiltiadiazoIil) -sec-butilo AKX -5-(4-metiltiadiazolil) -ciclohexilo AKY -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butoxi AKZ -5-(4-metiltiadiazolil) -isopropoxi ALA -5-(4-metiltiadiazolil) -CF3 ALB -5-(4-metiltiadiazolil) -CH2CF3 ALC -5-(4-metiItiadiazolil) -OCF3 ALD -5-(4-metiltiadiazo!il) -Cl ALE -5-(4-metiltiadiazolii) -Br ALF -5-(4-metiitiadiazolil) -1 ALG -5-(4-metiltiad iazolil) -n-butiio ALH -5-(4-metiltiadiazolM) -n-propilo ALI -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butilo ALJ -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-butiio ALK -5-(4-fluorotiadiazolil) -sec-butilo ALL -5-(4-fluorotiadiazolil) -ciclohexilo ALM -5-(4-fluorotiadiazoli!) -t-butoxi ALN -5-(4-fluorotiadiazolil) -isopropoxi ALO -5-(4-fluorotiadiazolil) -CF3 ALP -5-(4-fluorotiadiazolil) -CH2CF3 ALQ -5-(4-fluorotiadiazolii) -OCF3 ALR -5-(4-fluorotiadiazolil) -Cl ALS -5-(4-fluorotiadiazo!il) -Br ALT -5-(4-fluorotiadiazolil) -1 ALU -5-(4-fluorotiadiazolii) -n-butilo ALV -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-propilo Tabla 2 vn y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Compuesto Ar Rl ALW -2-(3-cloropiridii) -t-butilo ALX -2-(3-cloropiridi¡) -¡so-butilo ALY -2-(3-cloropiridil) -sec-butilo ALZ -2-(3-cloropiridil) -ciclohexi lo AMA -2-(3-cloropiridil) -t-butoxi AMB -2-(3-cloropiridil) -isopropoxi AMC - 2 - ( 3 - c ! o r o p i r i d i i ) -CF3 AMD -2-(3-cloropiridil) -CH2CF3 AME -2-(3-cloropiridil) -OCF3 AMF -2-(3-cloropiridil) -Cl AMG -2-(3-cioro iridil) -Br AMH -2-(3-cioropiridil) -I AMI -2-(3-c;oropiridil) -n-butilo AMJ -2-(3-cloropir¡dil) -n-propilo AMK -2-(3-fluoropiridil) -t-butilo AML -2-(3-fluoropiridii) -iso-butilo AMM -2-(3-fluoropiridil) 7-sec-butilo AMN -2-(3-fluoropiridil) -ciclohexilo AMO -2-(3-f!uoropiridii) -t-butoxi AMP -2-(3-fIuoropiridil) -isopropoxi j AMQ -2-(3-fluoropiridiI) -CF3 AMR -2-(3-fluoropiridil) -CH2CF3 AMS -2-(3-fluoropiridil) -OCF3 AMT -2-(3-f luoropiridil) -Cl AMU -2-(3-f luoropirid ii) -Br AMV -2-(3-fluoropiridil) -I AMW -2-(3-fluoropiridil) -n-butilo AMX -2-(3-fluoropiridil) -n-propilo AMY -2-(3-meti!piridil) -t-butilo AMZ -2-(3-metilpiridil) -iso-butilo ANA -2-(3-metilpiridil) -sec-butilo ANB -2-(3-metilpiridii) -ciclohexilo ANC -2-(3-metilpiridil) -t-butoxi AND -2-(3-metilpiridiI) -isopropoxi ANE -2-(3-metilpiridil) -CF3 ANF -2-(3-metilpiridil) -CH2CF3 ANG -2-(3-metilpiridil) -OCF3 ANH -2-(3-metilpiridil) -C! ANI -2-(3-metilpiridil) -Br ANJ -2-(3-metilpiridil) -I ANK -2-(3-metilpiridil) -n-butilo ANL -2-(3-metilpiridil) -n-propilo ANM -2-(3-CF3-piridil) -t-butilo ANN -2-(3-CF3-piridil) -iso-butilo ANO -2-(3-CF3-piridil) -sec-butiio AOO -2-(3-hidroxipiridil) -t-butilo AOP -2-(3-hidroxipiridil) -iso-butilo AOQ -2-{3-hidroxipiridil) -sec-butilo AOR -2-(3-hidroxipiridil) -ciclohexilo AOS -2-(3-hid roxipiridil) -t-butoxi AOT -2-(3-hidroxipiridil) . -isopropoxi AOU -2-(3-hidroxipiridil) -CF3 AOV -2-(3-hidroxipiridil) -CH2CF3 AOW -2-(3-hidroxipiridil) -OCF3 AOX -2-(3-hidroxipiridil) -Cl AOY -2-(3-hidroxipiridil) -Br AOZ -2-(3-hidroxipiridil) -I APA -2-(3-hidroxipiridil) -n-butilo APB -2-(3-hidroxipiridil) -n-propilo APC -2-(3-nitropiridil) -t-butilo APD -2-(3-nitropiridil) -iso-butilo APE -2-(3-nitropiridil) -sec-butilo APF -2-(3-nitropiridil) -ciclohexilo APG -2-(3-nitropiridil) -t-butoxi APH -2-(3-nitropiridil) -isopropoxi API -2-(3-nitropiridil) -CF3 APJ -2-(3-nitropiridil) -CH2CF3 APK -2-(3-nitropiridil) -OCF3 APL -2-(3-nitropiridil) -Cl AP -2-(3-nitropiridil) -Br APN '; -2-(3-nitropiridil) APO -2-(3-nitropiridii) -n-butilo APP - 2 - ( 3 - n i t r o p i r i d i i ) -n-propilo APQ -2-(3-c¡anopiridü) -t-butilo APR -2-(3-cianopiridil) -iso-butilo APS -2-(3-cianopiridii) -sec-butilo APT -2-(3-cianopiridil) -cic!ohexilo APU -2-(3-cianopiridil) -t-butoxi APV -2-(3-cianopiridi!) -isopropoxi APW -2-(3-cianopiridil) -CF3 APX -2-(3~cianopiridil) -CH2CF3 APY -2-(3-cianopiridil) OCF3 APZ -2-(3-cianopiridil) -Cl AQA -2-(3-cianopiridil) -Br AQB -2-(3-cianopiridiI) -i AQC -2-(3-cianopiridil) -n-butilo AQD -2-(3-cianopiridil) n-propilo AQE -2-(3-bromopiridil) -t-butiio AQF -2-(3-bromopiridil) -iso-butilo QG -2-(3-bromopiridil) -sec-butilo QH -2-(3-bromopiridil) -ciclohe ilo QI -2-(3-bromopiridil) -t-butoxi QJ -2-(3-bromopiridil) isopropoxi QK -2-(3-bromopiridil) -CF3 QL -2-(3-bromopiridil) -CH2CF3 AQM -2-(3-bromopiridil) -OCF3 AQN -2-(3-bromopiridiI) -Cl AQO -2-(3-bromopiridil) -Br AQP -2-(3-bromopiridil) -I AQQ -2-(3-bromopiridil) -n-butilo AQR -2-(3-bromopiridil) -n-propilo AQS -2-(3-yodopiridil) -t-butilo AQT -2-(3-yodopiridil) -iso-butilo AQU -2-(3-yodopiridil) -sec-butilo AQV -2-(3-yodopiridil) -ciclohexilo AQW -2-(3-yodopiridil) -t-butoxi AQX -2-(3-yodopiridil) -isopropoxi AQY -2-(3-yodopiridiI) -CF3 AQZ -2-(3-yodopiridil) -CH2CF3 ARA -2-(3-yodopiridil) -OCF3 ARB -2-(3-yodopiridil) -Cl ARC -2-(3-yodopiridil) -Br ARD -2-(3-yodopiridil) -I ARE -2-(3-yodopiridil) -n-butilo ARF -2-(3-yodopiridiI) -n-propilo ARG -4-(5-cloropirimidinil) -t-butilo ARH -4-(5-cloropirimidinil) -iso-butilo ARI -4-(5-cloropirimidinil) -sec-butilo ARJ -4-(5-cloropirimidiniI) -ciclohexilo ARK -4-(5-cloropirimidinil) -t-butoxi ARL -4-(5-cloropjrimidinil) -isopropoxi ARM -4-(5-cloropirimidinil) -CF3 ARN -4-(5-cloropirimidinil) -CH2CF3 ARO -4-(5-cloropirimidinil) -OCF3 ARP -4-(5-c!oropirimidinil) -Cl ARQ -4-(5-cloropirimidinil) -Br ARR -4-(5-cIoropirimidinil) -1 ARS -4-(5-cloropirimidinii) -n-butilo ART -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo ARU -4-(5-meiilpirimidinil) -t-butilo ARV -4-(5-metilpirimidinil) -iso-butilo ARW -4-(5-metilpirimidinil) -sec-butilo ARX -4-(5-metiipirimidinil) -ciclohexilo ARY -4-(5-metilpirimidinil) -t-butoxi ARZ -4-(5-metilpirimidinil) -isopropoxi ASA -4-(5-metiipirimidinii) -CF3 ASB -4-(5-metilpirimidinil) -CH2CF3 ASC -4-(5-metilpirimidinil) -OCF3 ASD -4-(5-meiilpirimidini!) -Cl ASE -4-(5-metilpirimidinil) -Br ASF -4-(5-meiiipirimidinil) -1 ASG -4-(5-metilpirimidinii) -n-butilo SH -4-(5-metiIpirimidinil) -n-propilo SI -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butiio SJ -4-(5-f 1 uoropirim id inil) -iso-butilo AS K -4-(5-fluoropirim¡dinil) -sec-butilo ASL -4- (5-fluoropirimidinil) -ciclohexilo ASM -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butox¡ ASN -4- (5-fluoropirimidinil) -isopropoxi ASO -4- (5-fluoropirimidinil) -CF3 ASP -4- (5-fluoropirimidinil) -CH2CF3 ASQ -4-(5-fluoropirim¡dinil) -OCF3 ASR -4-(5-fluoropirimidinil) -Cl ASS -4-(5-fluoropirimidinil) -Br AST -4-(5-fluoropirimidinil) -I ASU -4-(5-fluoropirimid¡nil) -n-butilo ASV -4-(5-fluoropirimidinil) -n-propilo ASW -2-(3-cloropirazinil) -t-butilo ASX -2-(3-cloropirazinil) -iso-butilo ASY -2-(3-cloropirazinil) -sec-butilo ASZ -2-(3-cloropirazinil) -ciclohexilo ATA -2-(3-cloropirazinil) -t-butoxi ATB -2-(3-cloropirazinil) -isopropoxi ATC -2-(3-cloropirazinil) -CF3 ATD -2-(3-cloropirazinil) -C H 2C F3 ATE -2-(3-cloropirazinil) -OCF3 ATF -2-(3-cloropirazinil) -Cl ATG -2-(3-cloropirazinil) -Br ATH -2-(3-cloropirazinil) -I ATI -2-(3-cloropirazinil) -n-butilo ATJ | -2-(3-cloropirazinii) -n-propiio ATK -2-(3-metilpirazinil) -t-butilo ATL -2-(3-metilpirazinil) -iso-butilo ATM -2-(3-metilpirazinil) -sec-butilo ATN -2-(3-metilpirazinil) -ciclohexilo ATO -2-{3-metilpirazinil) -t-butoxi ATP -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi ATQ -2-(3-metilpirazinil) -CF3 ATR -2-(3-metilpirazinil) -CH2CF3 ATS -2-{3-meiilpirazinil) -OCF3 ATT -2-(3-metilpiraziniI) -Cl ATU -2-(3-metilpirazini!) -Br ATV -2-(3-metilpirazinil) -I ATW -2-(3-metilpirazinil) -n-butilo ATX -2-(3-meíilp¡razin¡!) -n-propilo ATY -2-( 3-f ! u o ropi razi n ii) -t-butilo ATZ -2-(3-fluoropirazinil) -iso-butilo AUA -2-(3-fluoropirazinil) -sec-butilo AUB -2-(3-fluoropirazinil) -ciclohexilo AUC . -2-(3-fiuoropirazinil) -t-butoxi AUD -2-(3-fiuoropirazinil) -isopropoxi AUE -2-(3-fluoropi'razinil) -CF3 AUF -2-(3-fluoropirazinil) -CH2CF3 AUG -2-(3-fluoropirazini'l) -OCF3 AUH -2-(3-f luoropirazinil) -Cl AUI -2-(3-fluorop¡razinil) -Br AUJ -2-(3-fluoropirazinil). -I AUK -2-(3-fluoropirazinil) -n-but¡lo AUL -2-(3-fluoropirazin¡l) -n-propilo AUM -3-(4-cloropiridaz¡nil) -t-butilo AUN -3-(4-cloropiridazinil) -iso-butilo AUO -3-(4-cloropiridazinil) -sec-butilo AUP -3-(4-cloropiridazin¡l) -ciclohexilo AUQ -3-(4-clorop¡ridazinil) -t-butox¡ AUR -3-(4-cloropiridaz¡nil) -isopropoxi AUS -3-(4-clorop¡r¡daz¡n¡l) -CF3 AUT -3-(4-clorop¡ridazinil) -CH2CF3 AUU -3-(4-cloropiridazinil) -OCF3 AUV -3-(4-cloropiridazinil) -Cl AUW -3-(4-clorop¡r¡dazinil) -Br AUX -3-(4-cloropiridazinil) -I AUY -3-(4-cloropiridazinil) -n-but¡lo AUZ -3-(4-cloropir¡dazinil) -n-propilo AVA -3-(4-metilp¡r¡dazinil) -t-butilo AVB -3-(4-metilpiridazinil) -iso-butilo AVC -3-(4-met¡lp¡r¡dazinil) -sec-butilo AVD -3-(4-met¡lpiridazinil) -ciclohexilo AVE -3-(4-metilpiridazinil) -t-butoxi AVF -3-(4-metilpiridazin¡l) -isopropoxi AVG -3-(4-metilpiridazinil) -CF3 AVH -3-(4-metilpiridazinil) -CH2CF3 AVI -3-(4-metilpiridazinil) -OCF3 AVJ -3-(4-metilpiridazini!) -Cl AVK -3-(4-metilpiridazinil) -Br AVL -3-(4-metilpiridazinil) -1 AVM -3-(4-metilpiridazinil) -n-butilo AVN -3-(4-metilpiridazinil) -n-propilo AVO -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butilo AVP -3-(4-fluoropiridazinil) -iso-butilo AVQ -3-(4-fluoropiridazinil) -sec-butilo AVR -3-(4-fluoropiridazinil) -ciclohe ilo AVS -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butoxi AVT -3-(4-fluoropiridazinil) -isopropoxi AVU -3-(4-fluoropiridazinil) -CF3 AVV -3-(4-fIuoropiridazinil) -CH2CF3 AVW -3-(4-fluoropiridazinil) -OCF3 AVX -3-(4-fluoropiridazinil) -Cl AVY -3-(4-fluoropiridazinil) -Br AVZ -3-(4-fluoropiridazinil) -1 AWA -3-(4-fluoropiridazinil) -n-butilo AWB -3-(4-fluoropiridazinil) -n-propilo AWC -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butilo AWD -5-(4-clorotiadiazolil) -iso-butilo AWE -5-(4-clorotiad iazolil) -sec-butilo AWF -5-(4-clorotiadiazoliI) -ciclohexilo AWG -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butoxi AWH -5-(4-clorotiadiazolil) -isopropoxi AWI -5-(4-clorotiadiazoliI) -CF3 AWJ -5-(4-clorotiadiazolil) -CH2CF3 AWK -5-(4-clorotiadiazolil) -OCF3 AWL -5-(4-clorotiadiazolil) -Cl AWM -5-(4-clorotiadiazolil) -Br AWN -5-(4-clorotiadiazolil) -I AWO -5-(4-clorotiadiazolil) -n-butilo AWP -5-(4-clorotiadiazolil) -n-propilo AWQ -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butilo AWR -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo AWS -5-(4-metiltiadiazolil) -sec-butilo AWT -5-(4-metiltiadiazolil) -ciclohexilo AWU -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butoxi AWV -5-(4-metiltiadiazolil) -isopropoxi AWW -5-(4- metiltiadiazolil) -CF3 AWX -5-(4-metiltiadiazolil) -CH2CF3 AWY -5-(4-metiltiadiazolil) -OCF3 AWZ -5-(4-metiltiadiazolil) -Cl AXA -5-(4-metiltiadiazoliI) -Br AXB -5-(4-metiltiadiazoIil) -I AXC -5-(4-metiltiadiazolil) -n-butilo AXD -5-(4-metiltiadiazolil) -n-propilo AXE -5-(4-fluorotiadiazoiil) -t-butilo AXF -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-butilo AXG -5-(4-fiuorotiadiazolil) -sec-butilo AXH -5-(4-fluorotiadiazolil) -ciclohexilo AXI -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butoxi AXJ -5-(4-fluorotiadiazolil) -isopropoxi AXK -5-(4-fIuorotiadiazolil) -CF3 AXL -5-(4-fiuorotiadiazolil) -CH2CF3 AXM -5-(4-fluorotiadiazolil) -OCF3 AXN -5-(4-fluorotiadiazolil) -Cl AXO -5-(4-fluorotiadiazolil) -Br AXP -5-(4-fluorotiadiazolil) -I AXQ -5-(4-fluorotiadiazoiil) -n-butilo AXR -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-propilo Tabla 3 vm y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Compuesto Ar R9 AXS -2-(3-cioropiridil) -t-but¡lo AXT -2-(3-cloropiridil) -iso-butilo AXU -2-(3-cloropiridil) -sec-butilo AXV -2-(3-cloropiridil) -ciclohexilo AXW -2-(3-cloropir¡dil) -t-butoxi AXX -2-(3-cloropiridil) -isopropoxi AXY -2-(3-cloropiridil) -CF3 AXZ -2-(3-cloropiridil) -CH2CF3 AYA -2-(3-cloropiridil) -OCF3 AYB -2-(3-cloropirid¡l) -Cl AYC -2-(3-cloropiridil) -Br AYD -2-(3-cloropiridil) -I AYE -2-(3-cloropiridil) -n-butilo AYF -2-(3-cloropiridil) -n-propilo AYG -2-(3-fluoropiridil) -t-butilo AYH -2-(3-fluoropiridil) -iso-butilo AYI -2-(3-fluoropirid¡l) -sec-butilo AYJ -2-(3-fluoropiridil) -ciclohexilo AYK -2-(3-fluoropiridil) -t-butox¡ AYL -2-(3-fluoropiridil) -isopropoxi AYM -2-(3-fluoropiridil) -CF3 AYN -2-(3-fl uoropiridil) -CH2CF3 AYO -2-(3-fluoropiridil) -OCF3 AYP -2-(3-fluoropiridil) -Cl AYQ -2-(3-fluoropiridil) -Br AYR -2-(3-fluoropiridil) -I AYS -2-(3-fluoropiridil) -n-butilo AYT -2-(3-fluoropiridil) -n-propilo AYU -2-(3-metilpiridil) -t-butilo AYV -2-(3-metilpiridil) -iso-butilo AYW -2-(3-metilpiridil) -sec-butilo AYX -2-(3-metilpiridil) -ciclohexilo AYY -2-(3-metilpiridil) -t-butoxi AYZ -2-(3-metilpiridil) -isopropoxi AZA -2-(3-metilpiridil) -CF3 AZB -2-(3-metilpiridil) - C H 2 C F3 AZC -2-(3-metilpiridil) -OCF3 AZD -2-(3-metilpiridil) -Cl AZE -2-(3-metilpiridil) -Br AZF -2-(3-metilpiridil) -I AZG -2-(3-metilpiridii) -n-butilo AZH -2-(3-metilpiridil) -n-propilo AZI -2-(3-CF3-piridil) -t-butiio AZJ -2-(3-CF3-piridil) -iso-butilo AZK -2-(3-CF3-piridil) -sec-butilo AZL -2-(3-CF3-piridil) -ciclohexilo AZM -2-(3-CF3-piridil) -t-b utoxi AZN -2-(3-CF3-piridil) -isopropoxi AZO -2-(3-CF3-piridil) -CF3 AZP -2-(3-CF3-piridil) -CH2CF3 AZQ -2-(3~CF3-piridil) -OCF3 AZR -2-(3-CF3-piridil) -Cl AZS -2-(3-CF3-piridil) -Br AZT -2-(3-CF3-piridiI) -I AZU -2-(3-CF3-piridil) -n-buti!o AZV -2-(3-CF3-piridii) -n-propilo AZW -2-(3-CHF2-piridil) -t-butiio AZX -2-(3-CHF2-piridil) -iso-butiio AZY -2-(3-CHF2-piridil) -sec-butiio AZZ -2-(3-CHF2-piridil) -ciclohexilo BAA -2-(3-CHF2-piridiI) -t-butoxi BAB -2-(3-CHF2-piridil) -isopropoxi BAC -2-(3-CHF2-piridi!) -CF3 BAD -2-(3-CHF2-piridil) - C H 2 C F 3 BAE -2-(3-CHF2-pindil) -OCF3 BAF -2-(3-CHF2-piridil) -Cl BAG -2-(3-CHF2-piridil) -Br BAH -2-(3-CHF2-piridiI) -I BAI -2-(3-CHF2-piridil) -n-butilo BAJ -2-(3-CHF2-piridil) -n-propilo BAK -2-(3-hidroxipiridil) -t-butilo BAL -2-(3-hidroxipiridil) -iso-butilo BA -2-(3-hidroxipiridil) -sec-butilo BAN -2-(3- id roxipirid ?) -ciclohexilo BAO -2-(3-hidroxipiridil) -t-butoxi BAP -2-(3-hidroxipiridil) -isopropoxi BAQ -2-(3-hidroxipiridil) -CF3 BAR -2-(3-hidroxipiridil) -CH2CF3 BAS -2-(3-hidroxipiridil) -OCF3 BAT -2-(3-hidroxipiridil) -Cl BAU -2-(3-hidroxipiridil) -Br BAV -2-(3-hidroxipiridil) -I BAW -2-(3-hidroxipiridil) -n-butilo BAX -2-(3-hidroxipiridil) -n-propilo BAY -2-(3-nitropiridil) -t-butilo BAZ -2-(3-nitropiridil) -iso-butilo BBA -2-(3-nitropiridiI) -sec-butilo BBB -2-(3- nitropiridil) -ciclohexilo BBC -2-(3-nitropiridil) -t-butoxi BBD -2-(3-nitrop¡r¡d¡l) -isopropoxi BBE -2-(3-nitropiridil) -CF3 BBF -2-(3-nitropiridil) -CH2CF3 BBG -2-(3-nitropiridil) -OCF3 BBH -2-(3-nitropiridiI) -CI BBI -2-(3-nitropiridil) -Br BBJ -2-(3-niiropiridi!) -I BBK -2-(3-niiropiridil) -n-butilo BBL -2-(3-niiropiridil) -n-propilo BBM -2-(3-cianopiridi!) -t-butilo BBN -2-(3-cianopiridil) -iso-butilo BBO -2-(3-cianopiridil) -sec-b utilo BBP -2-(3-cianopiridi!) -ciclohexilo BBQ -2-(3-cianopiridi!) -t-butoxi BBR -2-(3-cianopiridil) -isopropoxi BBS -2-(3-cianopiridil) -CF3 BBT -2-(3-cianopiridil) -CH2CF3 BBU -2-(3-cianopiridil) -OCF3 BBV -2-(3-cianopiridil) -Cl BBW -2-(3-cianopiridil) -Br BBX -2-(3-cianopiridil) -I BBY -2-(3-cianopiridil) -n-butilo BBZ -2-(3-cianopiridii) -n-propilo BCA -2-(3-bromopiridiI) -t-butilo BCB -2-(3-bromopiridil) -iso-butilo BCC -2-(3-bromopiridil) -sec-butilo BCD -2-(3-bromopiridil) -ciclohexilo BCE -2-(3-brornopiridil) -t-butoxi BCF -2-(3-bromopiridil) -isopropoxi BCG -2-(3-bromopiridii) -CF3 BCH -2-(3-bromopiridii) -CH2CF3 BCÍ -2-(3-bromopiridil) -OCF3 BCJ -2-(3-bromopiridií) -Cl BCK -2-(3-bromopiridil) -Br BCL -2-(3-bromopiridil) -I BCM -2-(3-bromopiridil) -n-butilo BCN -2-(3-bromopiridil) -n-prop¡lo BCO -2-(3-yodop¡ridil) -t-butilo BCP -2-(3-yodopiridil) -iso-butilo BCQ -2-(3-yodopiridil) -sec-butilo BCR -2-(3-yodopir¡dil) -ciclohexilo BCS -2-(3-yodopiridil) -t-butoxi BC -2-(3-yodopirid il) -isopropoxi BCU -2-(3-yodopiridil) -CF3 BCV -2-(3-yodopiridil) -CH2CF3 BCW -2-(3-yodopirid il) -OCF3 BCX -2-(3-yodop¡rid¡l) -Cl BCY -2-(3-yodopirid¡l) -Br BCZ -2-(3-yodopiridil) -I BDA -2-(3-yodopiridil) -n-buíilo BDB -2-(3-yodopirid ¡I) -n-propilo BDC -4-(5-cloropirimidinil) -t-butilo BDD -4-(5-cíoropirimidiniI) -iso-butilo BDE -4-(5-cloropirimidinií) -sec-butilo BDF - 4 - ( 5 - c ! o ro p i r i m i d i n í i ) -ciclohexilo BDG -4-(5-cloropir¡midinil) -t-butoxi BDH -4-(5-cloropirimidini!) -isopropoxi BDI -4-(5-cloropirimidinil) -CF3 BDJ -4-(5-cloropirimidinil) -CH2CF3 BDK -4-(5-cloropirimidinil) -OCF3 BDL -4-(5-cloropirimidinil) -Cl BDM -4-(5-cloropirimidinil) -Br BDN -4-(5-cloropirimidinil) -I BDO -4-(5-cloropirimidinil) -n-butilo BDP -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo BDQ -4-(5-metilpirimidinil) -t-butilo BDR -4-(5-metilpirimidinil) -iso-butilo BDS -4-(5-metilpirimidinil) -sec-butilo BDT -4-(5-metilpirimidinil) -ciclohexilo BDU -4-(5-metilpirimidinil) -t-butoxi BDV -4-(5-metilpirimidinil) -isopropoxi BDW -4-(5-metilpirimidinil) -CF3 BDX -4-(5-metilpirimidinil) -C H 2 C F 3 BDY -4-(5-metilpirimidinil) -OCF3 BDZ -4-(5-metilpirimidinil) -Cl BEA -4-(5-metilpirimidinil) -Br BEB -4-(5-metilpirimidinil) -I BEC -4-(5-metilpirimidinil) -n-butilo BED -4-(5-metilpirimidinil) -n-propilo BEE -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butilo BEF -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-butilo BEG -4-(5-fluoropirimidinil) -sec-butilo BEH -4-(5-fluoropirimidinil) -ciclohexilo BEI -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butoxi BEJ -4-(5-fluoropirimidinil) -isopropexi BEK ~4-(5-fluoropirimidinil) -CF3 BEL -4-(5-fluoropirimidinil) - C H 2 C F 3 BEM -4-(5-fluoropirimidinil) -OCF3 BEN -4-(5-fluoropirimidinil) -Cl BEO - 4 - ( 5 - f 1 u o r o p i r i m i d i n i 1 ) -Br BEP -4-(5-fluoropmmidinil) -1 BEQ -4-(5-fluoropirimidinil) -n-butilo BER -4-(5-fIuoropinmidinil) -n-propilo BES -2-(3-cloropirazini!) -t-butilo BET -2-(3-cloropirazinil) -iso-butilo BEU -2-(3-cloropirazinil) -sec-butilo BEV -2-(3-cloropirazinil) -ciclohexilo BEW -2-(3-cloropirazinil) -t-butoxi BEX -2-(3-cloropirazinil) -isopropoxi BEY -2-(3-cloropirazinil) -CF3 BEZ -2-(3-cloropirazinil) -C H2C F3 BFA -2-(3-cloropirazinil) -OCF3 BFB -2-(3-cloropirazinil) -Cl BFC -2-(3-cloropirazinil) -Br BFD -2-(3-cloropirazinil) -1 BFE -2-(3-cloropirazini!) -n-butilo BFF -2-(3-cloropirazinil) -n-propilo BFG -2-(3-metilpirazinM) -t-butilo BFH -2-(3-metilpirazinil) -iso-buti lo BFl -2-(3-metilpirazinil) -sec-butilo BFJ -2-(3-metilpirazinil) -ciclohexilo BFK -2-(3-metilpirazinil) -t-butoxi BFL -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi BFM -2-(3- metilpirazinil) -CF3 BFN -2-(3-metiIpirazinil) -CH2CF3 BFO -2-(3- metilpirazinil) -OCF3 BFP -2-(3-metilpirazinil) -Cl BFQ -2-(3-metilpirazinil) -Br BFR -2-(3-metilpirazinil) -I BFS -2-(3-metilpirazinii) -n-butilo BFT -2-(3-metilpirazinil) -n-propilo BFU -2-(3-fluoropirazinil) -t-butilo BFV -2-(3-fluoropirazinii) -iso-butilo BFW -2-(3-fluoropirazinil) -sec-butilo BFX -2-(3-fluoropirazinil) -ciclohexilo BFY -2-(3-fluoropirazinil) -t-butoxi BFZ -2-(3-fluoropirazinil) -isopropoxi BGA -2-(3-fluoropirazinil) -CF3 BGB -2-(3-fluoropirazinil) -CH2CF3 BGC -2-(3-fluoropirazinil) -OCF3 BGD -2-(3-fluoropirazinil) -Cl BGE -2-(3-fluoropirazinil) -Br BGF -2-(3-fluoropirazinil) -I BGG -2-(3-fIuoropirazinil) -n-butilo BGH -2-(3-fiuoropirazinM) -n-propilo BGI -3-(4-cloropiridaziniI) -t-butilo BGJ -3-(4-cloropiridazinil) -iso-butilo BGK -3-(4-cloropiridazinil) -sec-butilo BGL -3-(4-cioropiridazinil) -ciclohexilo BGM -3-(4-cloropiridazinil) -t-butoxi BGN -3-(4-cloropiridazinil) -isopropoxi BGO -3-(4-cloropiridazinil) -CF3 BGP -3-(4-cloropiridazinil) -C H 2 C F3 BGQ -3-(4-cloropiridazinil) -OCF3 BGR -3-(4-cloropiridazinil) -Cl BGS -3-(4-cloropiridazinil) -Br BGT -3-(4-cloropiridazinil) -I BGU -3-(4-cloropiridazinil) -n-butilo BGV -3-(4-cloropiridaziniI) -n-propilo BGW -3-(4-metilpiridazinil) -t-butilo BGX -3-(4-metilpiridazinil) -iso-butilo BGY -3-(4-metilpiridazinil) -sec-butilo BGZ -3-(4-metilpiridazinil) -ciclohexilo BHA -3-(4-metilpiridazinil) -t-butoxi BHB -3-(4-metilpiridazinil) -isopropoxi BHC -3-(4-metilpiridazinil) -CF3 BHD -3-(4-metilpiridazinil) -CH2CF3 BHE -3-(4~metilpiridazinil) -OCF3 BHF -3-(4-metilpiridazinil) -Cl BHG -3-(4-metilpiridazinil) -Br BHH -3-(4-metilpiridazinil) -I BHI -3-(4-metilpiridazinil) -n-butilo BHJ -3-(4-metilpiridazinil) -n-propilo BHK -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butilo BHL -3-(4-fluoropiridazinil) -iso-butilo BHM -3-(4-fluoropiridaziniI) -sec-butilo BHN -3-(4-fluoropiridazinil) -ciclohexilo BHO -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butoxi BHP -3-(4-fluoropiridazinil) -isopropoxi BHQ -3-(4-fluoropiridazinil) -CF3 BHR -3-(4-fluoropiridazinil) -CH2C F3 BHS -3-(4-fluoropiridazinil) -OCF3 BHT -3-(4-fluoropiridazinil) -C! BHU -3-(4-fluoropiridazinil) -Br BHV -3-(4-fluoropiridazinil) -I BHW -3-(4-fluoropiridazinil) -n-butilo BHX -3-(4-fluoropiridazinil) -n-propilo BHY -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butilo BHZ -5-(4-clorotiadiazolil) -iso-butilo BIA -5-(4-clorotiadiazolil) -sec-butilo BIB -5-(4-clorotiadiazolil) -ciclohexilo BIC -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butoxi BID -5-(4-clorotiadiazolil) -isopropoxi BIE -5-(4-clorotiadiazolil) -CF3 BIF -5-(4-clorotiadiazolil) -CH2CF3 BIG -5-(4-clorotiadiazolil) -OCF3 BIH -5-(4-clorotiadiazolil) -Cl Bll -5-(4-clorotiadiazolil) -Br BIJ -5-(4-clorotiadiazolil) -1 BIK -5-(4-clorotiadiazolil) -n-butilo BIL -5-(4-clorotiadiazolil) -n-propilo BIM -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butilo BIN -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo BIO -5-(4-metiltiadiazolil) -sec-butiio BIP -5-(4-metiltiadiazolil) -ciclohexilo BIQ -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butoxi BIR -5-(4-metiltiadiazolil) -isopropoxi BIS -5-(4-metiltiadiazolil) -CF3 BIT -5-(4-metiltiadiazolil) -CH2CF3 BIU -5-(4-metiltiadiazolil) -OCF3 BIV -5-(4-metiltiadiazolil) -CI BIW -5-(4-metiltiadiazolil) -Br BIX -5-(4-metiltiadiazolil) -1 BIY -5-(4-metiltiadiazolil) -n-butilo BIZ -5-(4-metiltiadiazolil) -n-propilo BJA -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butiio BJB -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-butilo BJC -5-(4-fluorotiadiazolil) -sec-butilo BJD -5-(4-fluorotiadiazolil) -ciclohexilo BJE -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butoxi BJF -5-(4-fluorotiadiazolil) -isopropoxi BJG -5-(4-fluorotiadiazolil) -CF3 BJH -5-(4-fluorotiadiazolil) -CH2CF3 BJI -5-(4-fluorotiadiazolil) -OCF3 BJJ -5-(4-fluorotiadiazolil) -Cl BJK -5-(4-fluorot'iadiazolil) -Br BJL -5-(4-fluorotiadiazolil) -I BJM -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-butilo BJN -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-propilo Tabla 4 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Compuesto Ar í BJO (a y b) -2-(3-cloropiridil) -t-butilo BJP (a y b) -2-(3-cloropir¡d¡l) -iso-butilo BJQ (a y b) -2-(3-cloropiridil) -sec-butilo BJR (a y b) -2-(3-cloropiridil) -ciclo exilo BJS (a y b) -2-(3-cloropiridil) -t-butox¡ BJT (a y b) -2-(3-cloropiridil) -isopropoxi BJU (a y b) -2-(3-cloropiridil) -CF3 BJV (a y b) -2-(3-cloropiridil) -CH2CF3 BJW (a y b) -2-(3-cloropiridil) -OCF3 BJX (a y b) -2-(3-cloropiridil) -CI BJY (a y b) -2-(3-cloropiridil) -Br BJZ (a y b) -2-(3-c!oropiridil) -I BKA (a y b) -2-(3-cloropiridil) -n-butilo BKB (a y b) -2-(3-c¡oropiridil) -n-propilo BKC (a y b) -2-(3-fluoropiridil) t-butilo BKD (a y b) -2-(3-fluoropiridil) -iso-butilo BKE (a y b) -2-(3-fluoropiridil) -sec-butilo BKF (a y b) -2-(3-f luoropirídil) -ciclohexilo BKG (a y b) -2-(3-fluoropiridil) -t-butoxi BKH (a y b) -2-(3-fluoropiridil) -isopropoxi BKI (a y b) -2-(3-f luoropirfd il) -CF3 BKJ (a y b) -2-(3-fluoropirid¡l) -CH2CF3 BKK (a y b) -2-(3-fluoropiridil) -OCF3 BKL (a y b) -2-(3-fluoropiridil) -C! BKM (a y b) -2-(3-fluoropir¡d¡l) -Br BKN (a y b) -2-(3-fluoropiridil) -I BKO (a y b) -2-(3-fluoropirid¡l) -n-butilo BKP (a y b) -2-(3-fluoropiridil) -n-propilo BKQ (a y b) -2-(3-metilpirid¡l) -t-butüo BKR (a y b) -2-(3-metilp¡ridil) -iso-butilo BKS (a y b) -2-(3-met¡Ipiridil) -sec-butilo BKT (a y b) -2-(3-meti!piridil) -ciclohexilo BKU (a y b) -2-(3-metilpiridil) -t-butox¡ BKV (a y b) -2-(3-metilpiridil) -isopropoxi BKW (a y b) -2-(3-metilpiridil) -CF3 BKX (a y b) -2-(3-metilpiridil) -CH2CF3 BKY (a y b) -2-(3-metilpiridil) -OCF3 BKZ (a y b) -2-(3-metilpirid¡l) -CI BLA (a y b) -2-(3-metilpiridil) -Br BLB (a y b) -2-(3-metilp ¡ridil) BLC (a y b) -2-(3-metilpiridil) -n-butilo BLD (a y b) -2-(3-metilpiridil) -n-prop¡lo BLE (a y b) -2-(3-CF3-p¡ridil) -t-butilo BLF (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -iso-butilo BLG (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -sec-butilo BLH (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -ciclohexilo BLI (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -t-butoxi BLJ (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -isopropoxi BLK (a y b) -2-(3-CF3-piridiI) -CF3 BLL (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -CH2CF3 BL (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -OCF3 BLN (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -Cl BLO (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -Br BLP (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -I BLQ (a y b) -2-(3-CF3-pirid¡l) -n-buti'Io BLR (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -n-propilo BLS (a y b) -2-(3-CHF2-pirid¡l) -t-butilo BLT (a y b) ~2-(3-CHF2-piridil) -iso-butilo BLU (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -sec-butilo BLV (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -ciclohexilo BLW (a y b) -2-(3-CHF2-piridi!) -t-butoxi BLX (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -isopropoxi BLY (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -CF3 BLZ (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -C H2CF3 BMA (a y b) -2-(3-CHF2-piridiI) -OCF3 BMB (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -Cl BMC (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -Br BMD (a y b) -2-(3-CHF2-pirid¡l) -I BME (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -n-butiio BMF (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -n-propilo BMG (a y b) -2-(3-h¡droxipiridil) -t-butilo BMH (a y b) -2-(3-hidrox¡p¡ridil) -iso-butilo BMI (a y b) -2-(3~hidrox¡pir¡d¡l) -sec-butilo B J (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -ciclohexilo BMK (a y b) -2-(3-h¡droxipirid¡l) -t-butoxi BML (a y b) -2-(3-hidrox¡pirid¡l) -isopropoxi BMM (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -CF3 BMN (a y b) -2-(3-hidroxipir¡dil) -CH2CF3 BMO (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -OCF3 BMP (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -Cl BMQ (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -Br BMR (a y b) -2-(3-hidroxipirid¡l) -I BMS (a y b) -2-(3-hidroxipirid¡l) -n-butilo BMT (a y b) -2-(3-hidroxipiridiI) -n-propilo BMU (a y b) -2-(3-nitropiridil) -t-butilo BMV (a y b) -2-(3-nitrop¡ridil) -iso-butiio BMW (a y b) -2-(3-n ¡tropirid ¡I) -sec-butilo BMX (a y b) -2-(3-nitropiridil) -ciclohexilo BMY (a y b) -2-(3-nitropiridil) -t-butoxi BMZ (a y b) -2-(3-nitropir¡dil) -isopropoxi BNA (a y b) -2-(3-nitropiridil) -CF3 BNB (a y b) -2-(3-nitropir¡dil) -CH2CF3 BNC (a y b) -2-(3-nitropiridil) -OCF3 BND (a y b) -2-(3-n ¡tropirid ¡I) -Cl BNE (a y b) -2-(3-n ¡ trop i rid i I) -Br BNF (a y b) -2-(3-nitropiridil) -I BNG (a y b) -2-(3-nitropiridil) -n-butilo BNH (a y b) -2-(3-nitropiridil) -n-propilo BNI (a y b) -2-(3-c¡anopiridil) -t-butilo BNJ (a y b) -2-(3-c¡anop¡ridil) -iso-butilo BNK (a y b) -2-(3-cianopiridil) -sec-butilo BNL (a y b) -2-(3-cianopiridil) -ciclo exilo BNM (a y b) -2-(3-cianopiridil) -t-butoxi BNN (a y b) -2-(3-c¡anopiridil) -isopropoxi BNO (a y b) -2-(3-c¡anopiridil) -CF3 BNP (a y b) -2-(3-c¡anopir¡dil) -C H2C F3 BNQ (a y b) -2-(3-cianopiridil) -OCF3 BNR (a y b) -2-(3-cianop¡rid¡l) -Cl BNS (a y b) -2-(3-cianopiridil) -Br BNT (a y b) -2-(3-cianopiridil) -I BNU (a y b) -2-(3-cianopiridil) -n-buti!o BNV (a y b) -2-(3-cianop¡rid¡l) -n-propilo BNW (a y b) -2-(3-bromopiridil) -t-butilo BNX (a y b) -2-(3-bromopiridil) -iso-butilo BNY (a y b) -2-(3-bromop¡ridil) -sec-butilo BNZ (a y b) -2-(3-bromop¡ridil) -ciclohexilo BOA (a y b) -2-(3-bromop¡ridiI) -t-butox¡ BOB (a y b) -2-(3-bromopirid¡l) -isopropoxi BOC (a y b) -2-(3-bromopiridil) -CF3 BOD (a y b) -2-(3-bromopiridil) -CH2CF3 BOE (a y b) -2-(3-bromopiridil) -OCF3 BOF (a y b) -2-(3-bromopiridil) -Cl BOG (a y b) -2-(3-bromopir¡dil) -Br EOH (a y b) -2-(3-bromopiridil) I BOI (a y b) -2-(3-bromopirid¡l) -n-butilo BOJ (a y b) -2-(3-bromopiridil) -n-propilo BOK (a y b) -2-(3-yodopiridil) -t-butilo BOL (a y b) -2-(3-yodopiridil) -iso-butilo BOM (a y b) -2-(3-yodopiridiI) -sec-butilo BON (a y b) -2-(3-yodopiridil) -ciclohexilo BOO (a y b) -2-(3-yodopiridil) -t-butoxi BOP (a y b) -2-(3-yodopiridil) isopropoxi BOQ (a y b) -2-(3-yodopirid¡l) -CF3 BOR (a y b) -2-(3-yodopiridil) CH2CF3 BOS (a y b) -2-(3-yodopiridil) -OCF3 BOT (a y b) -2-(3-yodopirid¡l) -Cl BOU (a y b) -2-(3-yodopir¡dil) -Br BOV (a y b) -2-(3-yodopiridiI) -I BOW (a y b) -2-(3-yodopiridil) -n-butilo BOX (a y b) -2-(3-yodopirid¡l) -n-propilo BOY (a y b) -4-(5-cloloropirimidinil) -t-butilo BOZ (a y b) -4 -(5-cloropirimidinil) -iso-butilo BPA (a y b) -4-(5-cIoropirimid¡nil) -sec-butilo BPB (a y b) -4-(5-cloropirim¡dinil) ciclohexilo BPC (a y b) -4-(5-cloropirimidinil) -t-butox¡ BPD (a y b) -4-(5-cloropirimidinil) isopropoxi BPE (a y b) -4-(5-cloropir¡m¡dinil) -CF3 BPF (a y b) -4-(5-cloropir¡mid¡nil) - C H 2 C F 3 BPG (a y b) -4-(5-cloropirim¡din¡l) -OCF3 BPH (a y b) -4-(5-cloropirimid¡n¡l) -Cl BPI (a y b) -4-(5-clorop¡rim¡dinil) -Br BPJ (a y b) -4-(5-cloropir¡midin¡l) -I BPK (a y b) -4-(5-cloropirimidin¡l) -n-butilo BPL (a y b) -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo BPM (a y b) -4-(5-met¡lpirim¡din¡l) -t-butilo BPN (a y b) -4-(5-metiIpirimidinil) -iso-butilo BPO (a y b) -4-(5-metilpirimidin¡l) -sec-butilo BPP (a y b) -4-(5-metilpirimid¡nil) ciclohexilo BPQ (a y b) -4-(5-metilpirimidinil) -t-butoxi BPR (a y b) -4-(5-metilpirim¡din¡l) -isopropoxi BPS (a y b) -4-(5-metilp¡rim¡din¡l) -CF3- BPT (a y b) -4-(5-metilpinmidin¡l) -CH2CF3 BPU (a y b) -4-(5-met¡lpirimidinil) -GOF3 BPV (a y b) -4-(5-metilpirimidinil) -Cl BPW (a y b) -4-(5-metilpirimidiniI) -Br BPX (a y b) -4-(5-met¡lp¡rimidinil) -I BPY (a y b) -4-(5-metilp¡rim¡dinil) -n-butilo BPZ (a y b) -4-(5-metilpirimid¡nil) -n-propilo BQA (a y b) -4-(5-fluorop¡r¡midinil) -t-butilo BQB (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-butilo BQC (a y b) -4-(5-fluorop¡rimidin¡l) -sec-butilo BQD (a y b) -4-(5-fluoropirim¡din¡l) -ciclohexilo BQE (a y b) -4-(5-f luoropirimidinil) -t-butoxi BQF (a y b) -4-(5-fluorop¡rimidinil) -isopropoxi BQG (a y b) -4-(5-fluoropir¡mid¡nil) -CF3 BQH (a y b) -4-(5-fluorop¡rimidinil) -CH2CF3 BQI (a y b) -4-( 5-fluoropirimidinil) -OCF3 BQJ (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -Cl BQK (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -Br BQL (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -I BQM (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -n-butilo BQN (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -propilo BQO (a y b) -2-(3-clorop¡razin¡l) -t-butilo BQP (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -iso-butilo BQQ (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -sec-butilo BQR (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -ciclohexilo BQS (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -t-butoxi BQT (a y b) -2-(3-clorop¡razinil) -isopropoxi BQU (a y b) -2-(3-clorop¡razin¡l) -CF3 BQV (a y b) -2-(3-cloropirazínil) -CH2CF3 BQW (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -OCF3 BQX (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -Cl BQY (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -Br BQZ (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -I BRA (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -n-butilo BRB (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -n-propilo BRC (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -t-butilo BRD (a y b) -2-(3-metilp¡razínil) -iso-butilo BRE (a y b) -2-(3-metilpirazinií) -sec-butilo BRF (a y b) -2-(3-meíilpirazinil) ciclohexilo BRG (a y b) -2-(3-meíiípirazinil) -t-butoxi BRH (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi BRI (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -CF3 BRJ (a y b) -2~(3-metiipirazinii) -CH2CF3 BRK (a y b) -2-<3-metilpirazinil) -OCF3 BRL (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -Cl BRM (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -Br BRN (a y b) -2-(3-metiípirazin¡l) -1 BRO (a y b) -2-(3-rnetilpirazini!) -n-butílo BRP (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -n-propilo BRQ (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -t-butilo BRR (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -iso-butilo BRS (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -sec-butilo BRT (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -ciclohexilo BRU (a y b) -2-(3-fluorop¡razinil) -t-butoxi BRV (a y b) -2-(3-fIuoropirazinil) -isopropoxi BRW (a y b) -2-{3-fluoropirazin¡l) -CF3 BRX (a y b) -2-(3-fluoropiraz¡nil) -CH2CF3 BRY (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) OCF3 BRZ (a y b) -2-(3-fluoropirazin¡l) -Cl BSA (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -Br BTA (a y b) -3-(4-metilpiridazinil) -OCF3 BTB (a y b) -3-(4-metilpiridazinil) -Cl BTC (a y b) -3-(4-met¡lpiridazinil) -Br BTD (a y b) -3-(4-metilpiridazinil) -I BTE (a y b) -3-(4-metilpiridazin¡l) -n-butilo BTF (a y b) -3-(4-metilpiridazinil) n-propilo BTG (a y b) -3-(4-fluoropir¡dazin¡l) -t-butilo BTH (a y b) -3-(4-fluoropiridazin il) -iso-butilo BTI (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -sec-butilo BTJ (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -cicloexilo BTK (a y b) -3-(4-fluoropir¡dazinil) -t-butoxi BTL (a y b) -3-(4-fluoropiridazinii) -isopropoxi BTM (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -CF3 BTN (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -CH2CF3 BTO (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -OCF3 BTP (a y b) -3-(4-fluoropiridaz¡nil) -Cl PTQ (a y b) -3~(4-fluoropiridazinil) -Br BTR (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -I BTS (a y b) -3-(4-fluoropyndazinvl) -n-butilo BTT (a y b) -3-(4-fluoropiridazinii) -n-propilo BTU (a y b) -5-(4-clorotiad¡azolil) -t-butilo BTV (a y b) -5- (4-clorotiadiazolil) -iso-butilo BTW (a y b) -5-(4-clorotiadiazolil) -sec-butilo BTX (a y b) -5-(4-clorotiadiazolil) -ciclohexilo BTY (a y b) -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butoxi BTZ (a y b) -5-(4-c!orotiadiazolil) -isopropo i BUA (a y b) -5-(4-ciorotiadiazolil) -CF3 BUB (a y b) -5- (4-clorotiad iazolil) -CH2CF3 BUC (a y b) -5-(4~clorotiadiazol¡l) -OCF3 BUD (a y b) -5-(4-cloroíiad¡azolil) -Cl BUE (a y b) -5-(4-clorot¡adiazoli¡) -Br BUF (a y b) -5-(4-clorotiadiazolil) -I BUG (a y b) -5-(4-clorotiad¡azolil) -n-butilo BUH (a y b) -5-(4-ciorotiadiazolií) -n-propilo BUI (a y b) -5-(4-metiltiad¡azolil) -t-butilo BUJ (a y b) -5-(4-metiltiadiazol¡l) -iso-butilo BUK (a y b) -5-(4-metiltiadiazolil) -sec-butilo BUL (a y b) -5-(4-metiIt¡adiazolil) -ciclohexilo BU M (a y b) -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butoxi BUN (a y b) -5-(4-metilt¡adiazolil) -isopropoxi BUO (a y b) -5-(4-metiltiadiazoiil) -CF3 BUP (a y b) -5-(4-metiItiadiazolil) -CH2CF3 BUQ (a y b) - 5 - (4 - m et ilt i a d i a z o I ¡ I ) -OCF3 BUR (a y b) -5-(4-met¡ltiadiazolil) -Cl BUS (a y b) -5-(4-metiItiad ¡azolil) -Br BUT (a y b) -5-(4-metiltiad iazolil) -I BUU (a y b) -5-(4-metMtiad iazolil) -n-butilo BUV (a y b) -5-(4-metiltiadiazoül) -n-propilo BUW (a y b) -5- (4-fluorotiadiazolil) -t-butilo BUX (a y b) -5-(4-fluorotiadiazol¡l) -iso-butilo BUY (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -sec-butilo BUZ (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -ciclohexilo BVA. (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butoxi BVB (a y b) -5-(4-fluorot¡adiazolil) -isopropoxi BVC (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -CF3 BVD (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -CH2CF3 BVE (a y b) -5~(4-fluorotiadiazoh'l) -OCF3 BVF (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Cl BVG (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Br BVH (a y b) -5-(4-fluorotiad¡azolil) I BVI (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-but¡lo BVJ (a y b) -5-(4-fluorot¡ad¡azol¡l) -n-propilo en donde "a" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al cual se une el grupo metilo está en la configuración R y "b" significa que el carbono del grupo piperazino al cual se une el grupo metilo en la configuración S Tabla 5 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en Compuesto Ar El BVK (a y b) -2-(3-cloropirid il) -t-butilo BVL (a y b) -2-(3-cloropirid il) -iso-butilo BVM (a y b) -2-(3-cloropirid ¡l) -sec-b utilo BVN (a y b) -2-(3-cloropirid il) -ciclohexilo BVO (a y b) -2-(3-cloropiridil) -t-butoxi BVP (a y b) -2-(3-cloropiridil) -isop ropoxi BVQ (a y b) -2-(3-cloropiridil) -CF3 BVR (a y b) -2-(3-cloropiridil) -C H2C F3 BVS (a y b) -2-(3-cloropiridil) -O C F3 BVT (a y b) -2-(3-cloropiridil) -Cl BVU (a y b) -2-(3-clorop¡ridil) -Br j BWV (a y b) \ -2-(3-metilpiridil) -Cl BWW (a y b) -2-(3-metilpiridil) -Br BWX (a y b) -2-(3-metilpiridil) -1 BWY (a y b) -2-(3-metilpiridil) -n-butilo BWZ (a y b) -2-(3-metilpiridil) -n-propilo BXA (a y b) 2-(3-CF3-piridil) -t-butilo BXB (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -iso-butilo BXC (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -sec-butilo BXD (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -ciclohexilo BXE (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -t-butoxi BXF (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -isopro oxi BXG (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -CF3 BXH (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -CH2CF3 BXI (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -OCF3 BXJ (a y b) -2-(3-CF3-piridiI) -Cl BXK (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -Br BXL (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -1 BXM (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -n-butilo BXN (a y b) -2-(3-CF3-piridil) -n-propilo BXO (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -t-butilo BXP (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -iso-butilo BXQ (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -sec-butilo BXR (a y b) -2-(3-CHF2-piridii) -ciclohexilo BXS (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -t-butoxi BXT (a y b) -2-(3-CHF2-piridi!) -isopropoxi BXU (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -CF3 BXV (a y b) -2-(3-CHF2-piridií) -CH2CF3 BXW (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -OCF3 BXX (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -Cl BXY (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -Br BXZ (a y b) -2-(3-CHF2-pir¡dil) -I BYA (a y b) -2-(3-CHF2-piridil) -n-butilo BYB (a y b) -2-(3-CHF2-p¡r¡dil) -n-propilo BYC (a y b) -2-(3-hidroxipirídil) -t-butilo BYD (a y b) -2-(3-hidroxipir¡dil) -iso-butilo BYE (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -sec-butilo BYF (a y b) 2~(3- hidroxipiridii) -ciclohexilo BYG (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -t-butox¡ BYH (a y b) -2-(3-h¡drox¡pir¡di!) -isopropoxi BYI (a y b) -2-(3-h¡drox¡piridii) -CF3 BYJ (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -CH2CF3 BYK (a y b) -2-(3-hidroxipirid¡I) -OCF3 BYL (a y b) ~2-(3-hidroxip¡ridil) -Cl BY (a y b) - 2 - ( 3 - i d r o x í p i r í d i ! ) -Br BYN (a y b) ~2-(3-hidroxipiridil) -I BYO (a y b) -2-(3-hidroxipiridil) -n-butilo BYP (a y b) -2-(3-hidroxip¡ridil) -n-propilo BYQ (a y b) -2-(3-nitropiridil) -t-butilo BYR (a y b) -2-(3-nitropiridil) -iso-butilo BYS (a y b) -2-(3-n itlopiridü) -sec-butilo BZS (a y b) -2-(3-bromopiridil) -t-butilo BZT (a y b) -2-(3-bromop¡ridil) -iso-butilo BZU (a y b) -2-(3-bromopiridi!) -sec-butilo BZV (a y b) -2-(3-bromopiridil) -ciclohexilo BZW (a y b) -2-(3-bromopiridi¡) -í-butoxi BZX (a y b) -2-(3-bromopiridii) -isopropoxi BZY (a y b) -2-(3-bromopirid¡!) -CF3 BZZ (a y b) -2-(3-bromopiridil) -C H 2 C F 3 CAA (a y b) -2-(3-bromopmd ií) -OCF3 CAB (a y b) -2-(3-bromopiridil) -Cl CAC (a y b) ~2-(3-bromop¡ridil) -Br CAD (a y b) -2-(3-bromopir¡d ¡I) -I CAE (a y b) -2-(3-bromopiridil) -n-butilo CAF (a y b) -2-(3-bromopiridil) -n-propilo CAG (a y b) -2-(3-yodopir¡d¡l) -t-butilo CAH (a y b) -2-(3-yodopir¡dil) -iso-butilo CAI (a y b) -2-(3-yodopiridil) -sec-butilo CAJ (a y b) -2-(3-yodopir¡dil) -ciclohexilo CAK (a y b) -2-(3-yodopiridil) -t-butoxi CAL (a y b) -2-(3-yodopirid¡l) -isopropoxi CAM (a y b) -2-(3-yodopiridil) -CF3 CAN (a y b) -2-(3-yodopir¡d¡l) -CH2CF3 CAO (a y b) -2-(3-yodopirid il) -OCF3 CAP (a y b) -2-(3-yodopiridil) -Cl CAQ (a y b) -2-(3-yodopiridil) -Br CAR (a y b) -2-(3-yodopiridil) -1 CAS (a y b) -2-(3-yodopirid¡l) -n-butilo CAT (a y b) -2-(3-yodopiridil) -n-propilo CAU (a y b) -4-(5-clorop¡rimid¡nil) -t-butilo CAV (a y b) -4-(5-cloropirimid¡nil) -iso-butilo CAW (a y b) -4-(5-c!oropirimidinil) -sec-butilo CAX (a y b) ~4-(5-cloropirimidinil) -ciclohexilo CAY (a y b) -4-(5-cloropirimid¡nil) -t-butoxi CAZ (a y b) -4-(5-cloropir¡m¡dinü) -isopropoxi CBA (a y b) -4 -(5-cloropirimidinil) -CF3 CBB (a y b) -4-(5-cloropirimidin il) -CH2CF3 CBC (a y b) -4-(5-cioropirimid¡nil) -OCF3 CBD (a y b) -4-(5-cIoropirimidiniI) -Cl CBE (a y b) -4- ( 5- c 1 o ro p i r i m i d i n i 1 ) -Br CBF (a y b) -4 -(5-cloropirimidinil) -1 CBG (a y b) -4-(5-cloropirimidinil) -n-butilo CBH (a y b) -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo CBI (a y b) -4-(5-metilpirimidin¡l) -t-butilo CBJ (a y b) -4-(5-metilpirimidinil) -iso-butilo CBK (a y b) -4-(5-metilpirimidinil) -sec-butilo CBL (a y b) -4-(5-meíiipirimidin il) -ciclohexilo CBM (a y b) -4-(5-metiIpirimidinil) -t-butoxi CBN (a y b) -4-(5-metilpirimidinil) -isopropoxi CBO (a y b) -4-(5-metilpirimidinil) -CF3 CBP (a y b) -4-(5-metilpirimid¡nii) -CH2CF3 CBQ (a y b) -4-(5-metilp¡rim¡d¡nil) -OCF3 CBR (a y b) -4-(5- metilpirimidinil) -Cl CBS (a y b) -4-(5-metilp¡r¡mid¡nil) -Br CBT (a y b) -4 - ( 5 - m et i I p ¡ ri m i d i n i I ) -I CBU (a y b) -4-(5- metilpirimidinil) -n-butiio CBV (a y b) -4-(5-meí¡lpir¡midinii) -n-propilo CBW (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butilo CBX (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-butilo CBY (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -sec-butilo CBZ (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -ciclohexilo CCA (a y b) -4-(5-íluoropirimidinil) -t-butox¡ CCB (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -isopropoxi CCC (a y b) -4-(5-fluoropirimidin¡l) -CF3 CCD (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -CH2CF3 CCE (a y b) -4-(5-fluoropirimidmil) -OCF3 CCF (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -I CCG (a y b) -4-(5-fluoropirim ¡din ¡I) -Br CCH (a y b) -4-(5-fluoropirimidinii) -I CCI (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -n-butilo CCJ (a y b) -4-(5-fluoropirimidinil) -n-propilo CCK (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -t-butilo CCL (a y b) -2-(3-cloropirazinii) -iso-butilo CCM (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -sec-butilo CCN (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -ciclohexilo CCO (a y b) -2-(3-cloropiraziniI) -t-butoxi I CCP (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -isopropoxi CCQ (a y b) -2-(3-clorop¡razinil) -CF3 CCR (a y b) -2-{3-cloropirazinil) -CH2CF3 CCS (a y b) -2-(3~cloropirazinil) -OCF3 CCT (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -Cl CCU (a y b) -2-(3-cloropirazin¡l) -Br CCV (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -1 CCW (a y b) -2-(3-c!oropirazinil) -n-butilo CCX (a y b) -2-(3-cloropirazinil) -n-propilo CCY (a y b) -2-(3-met¡lpirazinil) -t-butilo CCZ (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -iso-butilo CDA (a y b) -2-(3-metilp¡razinil) -sec-butilo CDB (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -ciclohexilo CDC (a y b) -2-(3-metilp¡razinil) -t-butoxi CDD (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi CDE (a y b) -2-(3-metilpirazinil) CF3 CDF (a y b) -2-(3-metilpirazinii) -CH2CF3 CDG (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -OCF3 CDH (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -Cl CDI (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -Br CDJ (a y b) -2-(3-metilpirazin¡l) -1 CDK (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -n-butilo CDL (a y b) -2-(3-metilpirazinil) -n-propilo CDM (a y b) -2-(3-fluoropiraziniI) -t-butilo CDN (a y b) -2-(3-f!uoropirazinil) -iso-butilo CDO (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -sec-butiio CDP (a y b) -2-(3-fluoropirazin¡!) -ciclohexilo CDQ (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -t-butoxi CDR (a y b) -2-(3-fIuoropirazinil) -isopropoxi CDS (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -CF3 CDT (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -CH2CF3 CDU (a y b) -2~(3-fluoropirazinil) -OCF3 CDV (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -Cl CDW (a y b) -2-(3-fIuoropiraz¡n¡l) -Br CDX (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -! CDY (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -n-butilo CDZ (a y b) -2-(3-fluoropirazinil) -n-propilo CEA (a y b) -3-(4-cloropiridazinil) -t-butilo CEB (a y b) -3-(4-clorop¡r¡dazini¡) -iso-butilo CEC (a y b) -3-(4-cloropiridazinil) -sec-butilo CED (a y b) -3-(4-cloropiridazin¡l) -ciclohexilo CEE (a y b) -3-(4-cIoropir¡dazinil) -t-butoxi CEF (a y b) -3-(4-cloropiridazinil) -isopropoxi CEG (a y b) -3-(4-cloropiridazinil) -CF3 CEH (a y b) ~3-(4-cioropiridazinil) -CH2CF3 CEi (a y b) -3-(4-cloropir¡daz!'ni!) -OCF3 CEJ (a y b) -3-(4-cloropiridazin¡l) -Cl CEK (a y b) -3-(4-cloropiridazinil) -Br CEL (a y b) -3-(4-cloropin'dazinil) -I CE (a y b) -3-(4-cloropiridazinil) -n-butilo CEN (a y b) -3-(4-cloropiridazinil) -n-prop ilo CEO (a y b) ~3-(4-met¡lpiridazinil) -t-butilo CEP (a y b) -3-(4-metilp iridazin il) -iso-butilo CEQ (a y b) -3-(4-meí¡lpiridazinil) -sec-butilo CER (a y b) -3-(4-meíilpiridazinil) -ciclohexiio CES (a y b) -3-(4-metilpiridazini!) -t-butoxi CET (a y b) -3-(4-metilpiridazinil) -isopropoxi CEU (a y b) -3-(4-meíilp¡ridazin¡l) -CF3 CEV (a y b) -3-(4-metilpiridazin ii) -C H2CF3 CEW (a y b) -3-(4-metilpiridazinil) -OCF3 CEX (a y b) -3-(4-metilp¡ridazinii) -Cl CEY (a y b) -3-(4-metilpiridazini¡) -Br CEZ (a y b) -3-(4-metilpiridazinil) -I CFA (a y b) -3-(4-metilpiridazinii) -n-butilo CFB (a y b) -3-(4-met¡lpiridazinil) -n-propilo CFC (a y b) -3-(4-fluoropiridaz¡n¡l) -t-butilo CFD (a y b) -3-(4-fluoropiridazin¡l) -iso-butilo CFE (a y b) - 3- (4-f I uorop iridazin i I) -sec-butilo CFF (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -ciclohexiio CFG (a y b) -3-(4-fluoropir¡dazinil) -t-butoxi CFH (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -isopropoxi CFI (a y b) -3-(4-fluoropiridazin il) -CF3 CFJ (a y b) -3-(4-fl uorop iridazin i I) -CH2CF?' CF (a y b) -3-(4-fluoropiridazinil) -OCF3 CFL (a y b) -3-(4-fluoropiridazin il) -Cl CFM (a y D) -3-(4-fluoropir¡dazinil) -Br CFN (a y b) -3-(4-fiuoropir¡dazinil) -I CFO (a y b) -3-(4-fiuorop¡ridazin¡l) -n-butilo CFP (a y b) -3-(4-fluorop¡ridazinil) -n-propilo CFQ (a y b) -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butilo CFR (a y b) -5-(4-clorotiadiazoül) -iso-b utilo CFS (a y b) -5-(4-clorotiadiazolil) -sec-butilo CFT (a y b) -5-(4~clorotiadiazolil) -ciclohexilo CFU (a y b) -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butox¡ CFV (a y b) -5-(4-clorotiad¡azol¡l) -isopropoxi CFW (a y b) -5-(4-clorotiadiazolil) -CF3 CFX (a y b) -5-(4~clorotiadiazolil) -CH2CF3 CFY (a y b) -5-(4-cIorotiadiazolil) -OCF3 CFZ (a y b) -5-(4-c¡oroíiad¡azolil) -Cl CGA (a y b) -5-(4-clorotiad¡azolil) -Br CGB (a y b) -5-(4-clorotiadiazoli!) -I CGC (a y b) -5-(4-clorotiad¡azolil) -n-butilo GD (a y b) -5-(4-clorot¡ad¡azolil) -n-propüo GE (a y b) -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butilo GF (a y b) -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo GG (a y b) -5-(4-metiltiadiazolil) -sec-butilo GH (a y b) -5-(4-metiltiadiazol¡l) -ciclohexilo GI (a y b) -5-(4-meti!tiadiazol¡I) -t-butoxi GJ (a y b) -5-(4-metiltiadiazol¡l) -isopropoxi GK (a y b) -5-(4-met¡lt¡adiazol¡l) -CF3 CGL (a y b) -5-(4-metiltiadiazolil) -CH2CF3 CGM (a y b) -5-(4-metiltiadiazo!il) -OCF3 CGN (a y b) -5-(4-metilt¡adiazoli!) -Cl CGO (a y b) -5-(4-metiltiadiazolil) -Br CGP (a y b) -5-(4-metiltiadiazol¡l) -I CGQ (a y b) -5-(4-metiltiadiazolil) -n-butilo CGR (a y b) -5-(4-metiltiadiazoli!) -n-propilo CGS (a y b) -5- (4-f luorotiadiazolil) -t-butilo CGT (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-butilo CGU (a y b) -5-(4-fluorotiad¡azolil) -sec-butilo CGV (a y b) -5-(4-fluorotiad¡azo!il) -ciclohexilo CGW (a y b) -5-(4-fluoroíiadiazoI¡() -t-butoxi CGX (a y b) -5-(4-fluoroíiadiazolil) -isopropoxi CGY (a y b) -5-(4-fluorotiadiazoiil) -CF3 CGZ (a y b) -5-(4-f luorotiadiazolil) - C H 2 C F3 CHA (a y b) -5-(4-fluorotiadiazolil) -OCF3 CHB (a y b) -5-(4-Nuorotiadiazolil) -Cl CHC (a y b) -5-(4-fluorotiadiazoliI) -Br CHD (a y b) -5-(4-f luorotiadiazolil) -I CHE (a y b) -5-(4-f luorotiadiazolil) -n-butilo CHF (a y b) -5-(4-f luorotiadiazolil) -n-propilo en donde "a" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al cual se une el grupo metilo en la configuración R y "b" significa que el carbono del grupo piperazino al cual se une el grupo metilo en la configuración S Tabla 6 XI y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Compuesto Ar El CHG -2-(3-cloropiridil) -t-butilo CHH -2-(3-cloropiridil) -iso-butilo CHI -2-(3-cloropiridil) -sec-butilo CHJ -2-(3-cloropiridil) -ciclohexilo CHK -2-(3-cloropiridil) -t-butoxi CHL -2-(3-cloropirid¡l) -isopropoxi CHM -2-(3-cloropiridil) -CF3 CHN -2-(3-cloropiridil) -CH2CF3 CHO -2-(3-cloropir¡dil) -OCF3 CHP -2-(3-cloropirid¡l) -Cl CHQ - 2 - ( 3 - c I o r o p i r i d i l ) -Br CHR -2-(3-cloropirid¡¡) -I CHS -2-(3-cloropiridi!) -n-butilo CHT -2-(3-cloropiridil) -n-propilo CHU -2-(3-fluoropiridii) -t-butilo CHV -2-(3-fluoropiridil) -iso-butilo CHW -2-(3-f luoropi rid i I) -sec-butilo CHX -2-(3-fluoropiridil) -ciclohexilo CHY -2-(3-fluoropiridil) -t-butoxi CHZ -2-(3-fIuoropiridil) -isopropoxi CIA -2-(3-fluoropiridil) -CF3 CIB -2-(3-fluoropiridil) -CH2CF3 CIC -2-(3-fluoropiridil) -OCF3 C!D -2-(3-fluoropiridil) -Cl CIE -2-(3-f luoropi rid il) -Br CIF -2-(3-f luoropirid il) -I CIG -2-(3-fluoropiridil) -n-butilo CIH -2-(3-f luoropirid fl) -n-propilo Cll -2-(3-metilpiridil) -t-butilo CIJ -2-(3-metilpiridil) -iso-butilo CIK -2-(3-metilpiridil) -sec-butilo CIL -2-(3-metilpiridil) -ciclohexilo CIM -2-(3-metilpiridil) -t-butox¡ IN -2-(3-metilpiridil) -isopropoxi IO -2-(3-metilpiridil) -CF3 CIP -2-(3-metilpiridil) -CH2CF3 CIQ -2-(3-metilpiridil) -OCF3 CIR -2-(3-metilp irid ¡I) -Cl CIS -2-(3-metilpiridil) -Br CIT -2-(3-metilpiridil) -I C!U - 2 - ( 3 - m e t i I p i r i d i I ) -n-butilo CIV -2-(3-metilpindii) -n-propilo CIW -2-(3-CF3-piridil) -t-butilo CIX- -2-(3-CF3-piridil) -iso-butilo CIY -2-(3-CF3-piridil) -sec-butilo C!Z -2-(3-CF3-piridii) -ciclohexilo CJA -2-(3-C Fs-piridi!) -t-butoxi CJB -2-(3-CF3-piridil) -isopropoxi CJC -2-(3-CF3-piridil) -CF3 CJD -2-(3-CF3-piridil) - C H 2 C F 3 CJE -2-(3-CF3-pin'dil) -OCF3 CJF -2-(3-CF3-piridil) Cl CJG -2-(3-CF3-piridil) -Br CJH -2-(3-CF3-pin"dil) -I CJi -2-(3-CF3-piridil) -n-butilo CJJ -2-(3-CF3-piridii) -n-propilo CJK -2-(3-CHF2-piridil) -t-butilo CJL -2-(3-CHF2-piridil) -iso-butilo CJM -2-(3-CHF2-piridil) -sec-butilo CJN -2-(3-CHF2-piridil) -ciclohexilo CJO -2-(3-CHF2-piridil) -t-b utoxi CJP -2-(3-CHF2-piridil) -isopropoxi CJQ -2-(3-CHF2-piridil) -CF3 CJR -2-(3-CHF2-piridil) -CH2CF3 CJS -2-(3-CHF2-piridil) -OCF3 CJT -2-(3-CHF2-piridil) -Cl CJU -2-(3-CHF2-piridil) -Br CJV -2-(3-CHF2-piridil) -I CJW -2-(3-CHF2-piridil) -n-butilo CJX -2-(3-CHF2-piridil) -n-propilo CJY -2-(3-hidroxipiridil) -t-butilo CJZ -2-(3-hidroxipiridil) -iso-butilo CKA -2-(3-hidroxipin'dil) -sec-butilo CKB -2-(3-hidroxipiridil) -ciclohexilo CKC -2-(3-hidroxipiridil) -t-butoxi CKD -2-(3-hidroxipiridil) -isopropoxi CKE -2-(3-hidroxipiridil) -CF3 CKF -2-(3-hidroxipiridil) -CH2CF3 CKG -2-(3-hidroxipiridil) -OCF3 CKH -2-(3-hidroxipiridiI) -Cl CKI -2-(3-hidroxipiridil) -Br CKJ -2~(3-hidroxipiridil) -I CKK -2-(3-hidroxipiridil) -n-butilo CKL -2-(3-hidroxipiridil) -n-propilo CKM -2-(3-nitropiridil) -t-butilo CKN -2-(3-nitropiridil) iso-butilo CKO -2-(3-nitropiridil) -sec-butilo CKP -2-(3-nitropiridil) -ciclohexil CKQ ~2-(3-nitropiridil) -t-butoxi CKR -2-(3-nitropiridil) -isopropoxi CKS -2-(3-nitropiridil) -CF3 CKT -2-(3-nitropiridil) -CH2CF3 CKU -2-(3-nitropiridil) -OCF3 C V -2-(3-nitropiridil) -Cl CKW -2-(3-nitropiridil) -Br CKX -2-(3-nitropiridil) -l CKY -2-(3-nitropiridil) -n-butilo CKZ -2-(3-nitropiridil) -n-propilo CLA -2-(3-cianopiridil) -t-butilo CLB -2-(3-cianopiridil) -iso-butilo CLC -2-(3-cianopiridil) -sec-butilo CLD -2-(3-cianopiridil) -ciclohexilo CLE -2-(3-cianopiridil) -t-butoxi CLF -2-(3-cianopiridil) -isopropoxi CLG -2-(3-cianopiridil) -CF3 CLH -2-(3-cianopiridil) -CH2CF3 CLI -2-(3-cianopiridil) -OCF3 CLJ -2-(3-cianopiridiI) -CI CLK -2-(3-cianopiridil) -Br CLL -2-(3-cianopiridil) CLM -2-(3-cianopiridil) n-butilo CLN -2-(3-cianopiridil) -n-propilo CLO -2-(3-bromopiridil) -t-butilo CLP -2-(3-bromopiridil) -iso-butilo CLQ -2-(3-bromopiridil) -sec-butilo CLR -2-(3-bromopiridil) -ciclohexilo CLS -2~(3-bromopiridil) -t-butoxi CLT -2-(3-bromopiridil) -isopropoxi CLU -2-(3-bromopiridil) -CF3 CLV -2-(3-bromopiridM) -CH2CF3 CLW -2-(3-bromopiridil) -OCF3 CLX -2-(3-bromopiridil) -Cl CLY -2-(3-bromopiridil) -Br CLZ -2-(3-bromopiridil) -l CMA -2-(3-bromopiridil) -n-butilo CMB -2-(3-bromopiridil) -n-propilo CMC -2-(3-yodopiridil) -t-butilo CMD -2-(3-yodopirid il) -iso-butilo CME -2-(3-yodopirid ¡I) -sec-butiio CMF -2-(3-yodopiridil) -ciclohexilo CMG -2-(3-yodopiridil) -t-butoxi CMH -2-(3-yodopiridil) -isopropoxi CMI -2-(3-yodopirid ¡I) -CF3 CMJ -2-(3-yodopiridil) -CH2CF3 CMK -2-(3-yodopiridiI) -OCF3 CML -2-(3-yodopiridil) -Cl C -2-(3-yodopirid¡¡) -Br CMN -2-(3-yodopiridil) -I CMO -2-(3-yodopiridil) -n-butilo CMP -2-(3-yodopiridil) -n-propilo CMQ -4-(5-cloropirimidinil) -t-butilo CMR -4-(5-cloropirimidinil) -iso-butilo CMS -4~(5-cloropirimidinil) -sec-butilo C T -4-(5-cIoropirimidinil) -ciclohexilo CMU -4-(5-cloropirimid¡n ¡I) -t-butoxi CMV -4-(5-cloropirimidinil) -isopropoxi CMW -4-(5-cloropirimidinil) -CF3 CMX -4-(5-cloropirimidinM) -CH2CF3 C Y -4-(5~cloropirimidinil) -OCF3 CMZ -4-(5-cloro irimidinil) -Cl CNA -4-(5-cioropirimidinil) -Br CNB -4 - ( 5 - c I o ro p i r i m i d i n i I ) -I CNC -4-(5-cloropirimidinil) -n-butilo CND -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo CNE -4-(5-metilpirimidinil) -t-butilo CNF - 4 - ( 5 - m e t i I p i r i m i d i n ¡I ) -iso-butilo CNG -4-(5-metilpirimidinil) -sec-butilo CNH -4-(5-metilpirimidinil) -ciclohexilo CNI -4-(5-metilpirimidinil) -t-butoxi CNJ -4-(5-metiipirimidinil) -isopropoxi CNK -4-(5-met¡lpirim idinil) -CF3 CNL -4-(5-metilpirimidinil) -CH2CF3 CNM -4-(5-metilpirimidinil) -OCF3 CNN -4-(5-metilpirimidinil) -Cl CNO -4-(5 -m et i I pirimidinil) -Br CNP -4-(5-metilpirimidinil) -I CNQ -4-(5-metilpirimidinil) -n-butilo CNR -4-(5-metilpirimidinil) -n-propilo CNS -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butilo CNT -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-butilo CNU -4 -(5-fluoro pirimidinil) -sec-butilo CNV -4-(5-fluoropirim ¡din ¡I) -ciclohexilo CNW -4-(5-fluoropirimid inil) t-butoxi CNX -4-(5-fluoropirimidinil) -isopropoxi CNY -4-(5-fluoropirimidin il) -CF3 CNZ -4-(5-fluoropirimid inil) - C H 2 C F3 COA -4-(5-fluoropirimidinil) -OCF3 COB -4-(5-fluoropirimidinil) -Cl COC -4-(5-fluoropirimidinil) -Br COD -4-(5-fluoropirimid inil) -I OE -4-(5-fluoropirimidinil) -n-butilo OF -4-(5-fluoro pirimidinil) -n-propilo OG -2-(3-cloropirazinil) -t-butilo OH -2-(3-cloropirazinil) -iso-butilo OI -2-(3-cloropirazinil) -sec-butilo COJ -2-(3-cloropirazinil) -ciclo exilo COK -2-(3-cloropiraz¡nil) -t-butoxi COL -2-(3-cloropirazini!) -isopropoxi COM -2-(3-cloropiraz¡n¡l) -CF3 CON -2-(3-cloropirazinil) -CH2CF3 COO -2-(3-clorop¡razinil) -OCF3 COP -2-(3-clorop¡razinil) -Cl COQ -2-(3-cloropirazin il) -Br COR -2-(3-cloropirazinil) -I COS -2-(3-clorop¡razinil) -n-butilo COT -2-(3-cloropiraz¡nil) -n-propilo COU -2-(3-metilp¡razinil) -t-butilo COV -2-(3-metilp¡razinil) -iso-butilo COW -2-(3-meí¡lpirazinil) -sec-butilo COX -2-(3-metilpirazin il) -ciclohexilo COY -2-(3-metilpirazinil) -t-butoxi COZ -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi CPA -2-(3-metilpirazinil) -CF3 CPB -2-(3-metilpirazinil) -CH2CF3 CPC -2-(3-metilpirazinil) -OCF3 CPD -2-(3-metilpirazinil) -Cl CPE -2-(3-metilpirazinil) -Br CPF -2-(3-metilpirazinil) -I CPG -2-(3-metilpirazinil) -n-butilo CPH -2-(3-metilp¡razinil) -n-propilo CPI -2-(3-fluoropirazinil) -t-butilo CPJ -2-(3-fluoropirazinil) -iso-butilo CPK -2-(3-fluoropirazinil) -sec-butilo CPL -2-(3-fluoropirazinil) -ciclohexilo CP -2-(3-fiuoropirazinil) -t-butoxi CPN -2-(3-fluoropirazinil) -isopropoxi CPO -2-(3-fluoropirazinil) -CF3 CPP -2-(3-fluoropirazinil) - C H2 C F3 CPQ -2-(3-fluoropirazinil) -OCF3 CPR -2-(3-fluoropirazinil) -Cl CPS -2-(3-fIuoropirazinil) -Br CPT -2-(3-fluoropirazinil) -I CPU -2-(3-fluoropirazin il) -n-butilo CPV -2-(3-fluoropirazinil) -n-propilo CPW -3-(4-cloropiridazinil) -t-butilo CPX -3-(4-cioropiridazinil) -iso -butilo CPY -3-(4-cloropiridazinil) -sec-butilo CPZ -3-(4-cloropiridazinil) -ciclohexilo CQA -3-(4-cloropiridazinil) -t-butoxi CQB -3-(4-cloropiridazinil) -isopropoxi CQC ~3-(4-cloropiridazin ¡I) -CF3 CQD -3-(4-cloropiridazinil) -C H2C F3 CQE -3-(4-cloropiridazinN) -OCF3 CQF -3-(4-cloropiridazinil) -Cl CQG -3-(4-cloropiridazinil) -Br CQH -3-(4-cioropiridazinil) -1 CQI -3-(4-cloropiridazinil) -n-butilo CQJ -3-(4-cloropiridazinil) -n-propilo CQK -3-(4-metilpiridazinil) -t-butilo CQL -3-(4-metilpiridazinil) -iso-butilo CQ -3-(4-metMpiridazinil) -sec-butilo CQN -3-(4-metilpiridazinil) -ciclohexilo CQO -3-(4-metilpiridazinil) -t-butoxi CQP -3-(4-metilpiridazinil) -isopropoxi CQQ -3-(4-metilpiridaziniI) -CF3 CQR -3-(4-metilpiridazinil) - C H 2 C F 3 CQS -3-(4-metilpiridazinil) -OCF3 CQT -3-(4-metilpiridazinil) -Cl CQU -3-(4-metilpiridazinil) -Br CQV -3-(4-metilpiridaziniI) -1 CQW -3-(4-metilpiridazinil) -n-butilo CQX -3-(4-metiIpiridazinil) -n-propilo CQY -3-(4-fluoropiridaziniI) -t-butilo CQZ -3-(4-fluoropiridazinil) -iso-butilo CRA -3-(4-fluoropiridazinil) -sec-butilo CRB -3-(4-fluoropiridazinil) -ciclohexilo CRC -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butoxi CRD -3-(4-fluoropiridazinil) -isopropoxi CRE -3-(4-fluoropiridazinil) -CF3 CRF -3-(4-fluoropiridazinil) - C H 2 C F3 CSF -5-(4-metiltiadiazolil) -isopropoxi CSG -5-(4-metiltiadiazolil) -CF3 CSH -5-(4-metiltiadiazolil) - C H 2 C F 3 CSI -5-(4-metiltiadiazolil) -OCF3 CSJ -5-(4-metiltiadiazolil) -Cl CSK -5-(4-metiltiadiazolil) -Br CSL -5-(4-metiltiadiazolil) -I CSM -5-(4-metiltiadiazolil) -n-butilo CSN -5-(4-metiltiadiazolil) -n-propilo CSO -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butilo CSP -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-butilo CSQ -5-(4-fluorotiadiazolil) -sec-butilo CSR -5-(4-fluorotiadiazolil) -ciclohexilo CSS -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butoxi CST -5-(4-fluorotiadiazolil) -isopropoxi CSU -5-(4-f luorotiadiazolil) -CF3 CSV -5-(4-fluorotiadiazolil) -CH2CF3 csw -5-(4-fluorotiadiazolil) -OCF3 csx -5-(4-f luorotiadiazolil) -Cl CSY -5- (4-f luorotiadiazolil) -Br csz -5-(4-f luorotiadiazolil) -I CTA -5-(4-f luorotiadiazolil) -n-butilo CTB -5- (4-f luorotiadiazolil) -n-propilo Tabla 7 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Compuesto Ar CTC -2-(3-cloropiridil) -t-butilo CTD -2-(3-cloropiridil) -iso-butilo CTE -2-(3-cloropiridil) -sec-butilo CTF -2-(3-cloropiridil) -ciclohexilo CTG -2-(3-cloropiridil) -t-butoxi CTH -2-(3-cloropiridil) -isopropoxi CTl -2-(3-cloropiridil) _-CF3 CTJ -2-(3-cloropiridil) -C H2CF3 CTK -2-(3-cloropiridil) -OCF3 CTL -2-(3-cloropiridil) -Cl CTM ¡ -2-(3-cioropiridil) -Br CTN -2-(3-cloropiridil) -i CTO - 2 - ( 3 - c i o r o p i r i d i 1 ) - n - b u t i 1 o CTP -2-(3-cloropirid ¡1) -n-propilo CTQ -2-(3-fluoropiridil) -t-butilo CTR -2-(3-f!uoropiridil) -iso-butilo CTS -2-(3-fluoropiridil) -sec-butilo CTT -2-(3-fluoropiridii) -ciclohexilo CTU -2-(3-f!uoropiridil) -t-butoxi CTV -2-(3-fluoropiridil) -isopropoxi CTW -2-(3-fluoropiridil) -CF3 CTX -2-(3-fiuoropiridil) -CH2CF3 CTY -2-(3-f!uoropiridil) -OCF3 CTZ -2-(3-fluoropiridii) -Cl CUA -2-(3-fiuoropiridil) -Br CUB -2-(3-fluoropiridii) -1 cuc -2-{3-fluoropiridil) -n-butilo CUD -2-(3-f!uoropiridil) -n-propilo CUE -2-(3-metilpiridil) -t-butilo CUF -2-(3-metilpiridil) -iso-butilo CUG -2-(3-metiipiridil) -sec-butilo CUH -2-(3-metilpiridil) -ciclohexilo CUi -2-(3-meii'lpiridil) -t-butoxi CUJ -2-(3-meti!piridil) -isopropoxi CUK j -2-(3-metilpiridil) -CF3 ; CUL -2-(3-metilpiridil) -CH2CF3 CUM -2-(3-metilpiridil) -OCF3 CUN -2-(3-metilpiridil) -Cl CUO -2-(3-metilpiridil) -Br CUP -2-(3-metilpiridil) -1 CUQ -2-(3-metilpiridil) -n-butilo CUR -2-(3-metilpiridil) -n-propilo CUS -2-(3-CF3-piridil) -t-butilo CUT -2-(3-CF3-piridil) -iso-butiio CUU -2-(3-CF3-piridil) -sec-butilo CUV -2-(3-CF3-piridil) -ciclohexilo CUW -2-(3-CF3-piridil) -t-butoxi CUX -2-(3-CF3-piridil) -isopropoxi CUY -2-(3-CF3-piridil) -CF3 CUZ -2-(3-CF3-piridil) - C H 2 C F 3 CVA -2-(3-CF3-piridil) -OCF3 CVB -2-(3-CF3-piridil) -Cl CVC -2-(3-CF3-piridil) -Br CVD -2-(3-CF3-piridil) -1 CVE -2-(3-CF3-piridil) -n-butilo CVF -2-(3-CF3-piridil) -n-propilo CVG -2-(3-CHF2-piridil) -t-butilo CVH -2-(3-CHF2-piridil) -iso-butilo CVI -2-(3-CHF2-piridii) -sec-butilo CVJ -2-(3-CHF2-piridil) -ciclohexilo 1 CVK ! -2- (3-CHF2-piridil) 1 -t-b utoxi CVL -2- (3-CHF2-piridil) -isopropoxi CVM -2- (3-CHF2-piridil) -CF3 CVN -2- (3-CHF2-piridil) -CH2CF3 CVO -2- (3-CHF2-piridil) -OCF3 CVP -2- (3-CHF2-piridii) -Cl CVQ -2- (3-CHF2-piridil) -Br CVR -2- (3-CHF2-piridil) -1 CVS -2- (3-CHF2-piridil) -n-butilo CVT -2- (3-CHF2-piridil) -n-propilo CVU -2- (3-hidroxipiridii) -t-butilo CVV -2- (3-hid roxipiridil) -iso-butilo cvw -2- (3-hidroxipiridil) -sec-butilo cvx -2- (3-hidroxipiridil) -ciclohexilo CVY -2- 3-hidroxipiridil) -t-butoxi cvz -2-{ '3-hidroxipiridil) -isopropoxi CWA -2-1 '3-hid roxipiridil) -CF3 CWB -2-( 3-hidroxipiridil) -CH2CF3 cwc -2-( 3-hidroxipiridi!) -OCF3 CWD -2-( 3-hidroxipiridil) -CI CWE -2-( 3-hidroxipiridil) -Br CWF -2-( 3-hidroxipiridil) -1 CWG -2-( 3-hidroxipiridil) -n-butilo CWH -2-( 3-hid roxipiridil) -n-propilo CW! -2-( 3-nitropiridil) -t-butilo CWJ -2-(3-nitropiridil) -iso-butilo CWK -2-(3-nitropiridil) -sec-butilo CWL -2-(3-nitropiridil) -ciclohexilo CWM -2-(3-nitropiridil) -t-butoxi CWN -2-(3-nitropiridil) -isopropoxi CWO -2-(3-nitropiridil) -CF3 CWP -2-(3-nitropiridil) -C H 2C F 3 CWQ -2-(3-nitropiridil) -OCF3 CWR -2-(3-nitropiridil) -Cl CWS -2-(3-nitropiridi!) -Br CWT -2-(3-nitropiridil) -1 CWU -2-(3-nitropiridil) -n-butilo cwv -2-(3-nitropiridil) -n-propilo cww -2-(3-cianopiridil) -t-butilo cwx -2-(3-cianopiridil) -iso-butilo CWY -2-(3-cianopiridil) -sec-butilo cwz -2-(3-cianopiridil) -ciclohexilo CXA -2-(3-cianopiridil) -t-butoxi CXB -2-(3-cianopiridil) -isopropoxi cxc -2-(3-cianopiridil) -CFP CXD -2-(3-cianopiridil) -CH2CF3 CXE -2-(3-cianopiridil) -OCF3 CXF -2-(3-cianopiridil) -Cl CXG -2-(3-cianopiridil) -Br CXH -2-(3-cianopiridil) -1 CYH -2-(3-yodopiridil) -Cl CYI -2-(3-yodopiridil) -Br CYJ -2-(3-yodopiridil) -I CYK -2-(3-yodopiridil) -n-butilo CYL -2-(3-yodopiridil) -n-propilo CYM -4-(5-cloropirimidini'l) -t-butilo CYN -4-(5-cloropirimidinil) -iso-butilo CYO -4-(5-cloropirimidinil) -sec-butilo CYP -4-(5-cloropirimidinil) -ciclohexilo CYQ -4-(5-cloropirimidinil) -t-butoxi CYR -4-(5-cloropirimidinil) -isopropoxi CYS -4-(5-cloropirimidinil) -CF3 CYT -4-(5-cloropirimidinil) -CH2CF3 CYU -4-(5-cloropirimidinil) OCF3 CYV -4-(5-cloropirimidinil) l-CI CYW -4-(5-cloropirimidinil) -Br CYX -4-(5-cloropirimidinil) -I CYY -4-(5-cloropirimidinil) -n-butilo CYZ -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo CZA -4-(5-metilpirimidinil) -t-butilo CZB -4-(5-metilpirimidinil) -iso-butilo czc -4-(5-metilpirimidinil) -sec-butilo CZD -4-(5-metilpirimidinil) -ciclohexilo CZE -4-(5-metilpirimidinil) -t-butoxi CZF -4-(5-metilpirimidinil) -isopropoxi DAF -2-(3-cloropirazinil) -ciclohexilo DAG -2-(3-cloropirazinil) -t-butoxi DAH -2-(3-cloropirazinil) -isopropoxi DAI -2-(3-cloropirazinil) -CF3 DAJ -2-(3-cloropirazinil) -CH2CF3 DAK -2-(3-cloropirazinil) -OCF3 DAL -2-(3-cloropirazinil) Cl DAM -2-(3-cloropirazinil) -Br DAN -2-(3-cloropirazinil) -I DAO -2-(3-cloropirazinil) -n-butilo DAP -2-(3-cloropirazinil) -n-propilo DAQ -2-(3-metilpirazinil) -t-butilo DAR -2-(3-metilpirazinil) -iso-butilo DAS -2-(3-metilpirazinil) -sec-butilo DAT -2-(3-metilpirazinil) -ciclohexilo DAU -2-(3-metilpirazinil) -t-butoxi DAV -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi DAW -2-(3-metilpirazinil) -CF3 DAX -2-(3-metilpirazinil) -CH2CF3 DAY -2-(3-metilpirazinil) -OCF3 DAZ -2-(3-metilpirazinil) -Cl DBA -2-(3-metilpirazinil) -Br DBB -2-(3-metilpirazinil) -I DBC -2-(3-metilpirazinil) -n-butiio DBD -2-(3-metilpirazinil) -n-propilo DCD ~3-(4-cloropiridazinil) -I DCE -3-(4-cloropiridazinM) -n-butilo DCF -3-(4-cloropiridazinil) -n-propilo DCG -3-(4-metilpiridazinil) -t-butilo DCH -3-(4-metilpiridazinil) -iso-butilo DCI -3-(4-metilpiridazinil) -sec-butilo DCJ -3-(4-metilpiridazinil) -ciclohexilo DCK -3-(4-metilpiridazinil) -t-butox¡ DCL -3-(4-metilpiridazinil) -isopropoxi DCM -3-(4-metilpiridazinil) -CF3 DCN -3-(4-metilpiridazinil) -C H2C F3 DCO -3-(4-metilpiridazinil) -OCF3 DCP -3-(4-metilpiridazinil) -Cl DCQ -3-(4-metilpiridazinil) -Br DCR -3-(4-metilpiridazinil) -I DCS -3-(4-metilpiridazinil) -n-butilo DCT -3-(4-metilpiridazinil) -n-propilo DCU -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butilo DCV -3-(4-fluoropiridazinil) -iso-butilo DCW -3-(4-fluoropiridazinil) -sec-butilo DCX -3-(4-fluoropiridazinil) -ciclohexilo DCY -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butoxi DCZ -3-(4-fluoropiridazinil) -isopropoxi DDA -3-(4-fluoropiridazinil) CF3 DDB -3-(4-fluoropiridazinil) -CH2CF3 DDC -3-(4-fiuoropiridazinil) -OCF3 DDD -3-(4-fluoropiridazinil) -Cl DDE -3-(4-fluoropiridazinil) -Bl DDF ~3-(4-fiuoropindazinil) -I DDG -3-(4-fluoropiridazinil) -n-butilo DDH -3-(4-fluoropiridaziniI) -n-propilo DDI -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butilo DDJ -5-(4-clorotiadiazolil) -iso-butilo DDK -5-(4-clorotiadiazolil) -sec-butilo DDL -5-(4-clorotiadiazolil) -ciclohexilo DDM -5-(4-cloroí¡adiazoI¡!) -t-butoxi DDN -5-(4-clorotiadiazolil) -isopropoxi DDO -5-(4-ciorotiadiazolil) -CF3 DDP -5-(4-clorotiadiazolil) -CH2CF3 DDQ -5-(4-ciorotiadiazolil) -OCF3 DDR -5-(4-clorotiadiazolil) -Cl DDS -5-(4-ciorotiadiazolil) -Br DDT -5-(4-clorotiadiazolil) -I DDU -5-(4-clorotiadiazoiil) -n-butilo DDV -5-(4-clorotiadiazolil) -n-propilo DDW -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butilo DDX -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo DDY -5-(4-metiltiadiazolil) -sec-butilo DDZ -5~(4-metiitiad iazolil) -ciclohexilo DEA -5-(4-meti Itiad iazol ii) | -t-butoxi DEB -5-(4-metiltiadiazolil) -isopropoxi DEC -5-(4-metiltiadiazolil) -CF3 DED -5-(4-metiltiadiazolil) -CH2CF3 DEE -5-(4-metiltiadiazolil) -OCF3 DEF -5-(4-metiltiadiazolil) -Cl DEG -5-(4-metiltiadiazolil) -Br DEH -5-(4-metiltiadiazolil) -I DEI -5-(4-metiltiadiazolil) -n-butilo DEJ -5-(4-metiltiadiazolil) -n-propilo DEK -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butilo DEL -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-butilo DEM -5-(4-fluorotiadiazolil) -sec-butilo DEN -5-(4-fluorotiadiazolil) -ciclohexilo DEO -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butoxi DEP -5-(4-fluorotiadiazolil) -isopropoxi DEQ -5-(4-fluorotiadiazolil) -CF3 DER -5-(4-fluorotiadiazolil) -CH2CF3 DES -5-(4-fluorotiadiazoh'l) -OCF3 DET -5-(4-fluorotiadiazol'il) -Cl DEU -5-(4-fluorotiadiazoIil) -Br DEV -5-(4-fluorotiadiazolil) -I DEW -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-butilo DEX -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-propilo Tabla 8 y sales farmacéuticamente aceptables mismismos, en donde: Compuesto Ar n_ DEY -2-(3-cloropiridil) 2 DEZ -2-(3-fluoropiridil) 2 DFA -2-(3-metilpiridil) 2 DFB -2-(3-CF3-piridil) 2 DFC -2-(3-CHF2-pirid¡l) 2 DFD -2-(3-hidroxip¡ridil) 2 DFE -2-(3-nitropir¡dil) 2 DFF -2-(3-cianopiridil) 2 DFG -2-(3-bromopir¡dil) 2 DFH -2-(3-yodopiridil) 2 DFI -4-(5-clorop¡r¡midinil) 2 DFJ -4-(5-metilpirimidinil) 2 DEK -4-(5-fluoropirimidiml) 2 DFL -2-(3-c!oropirazinil) 2 DF -2-(3-metilpirazinil) 2 DFN -2-(3-f!uoropirazinil) 2 DFO -3-(4-cloropiridazin¡¡) 2 DFP -3-(4-metilpiridazinil) 2 DFQ -3-(4-fluoropiridazin il) 2 DFR -5-(4-cloropiridazinil) 2 DFS -5-(4-metiltiadiazolii) 2 DFT -5-(4-fluorotiadiazolil) 2 DFU -2-(3-cloropiridil) 3 DFV -2-(3-f luoropiridil) 3 DFW -2-(3-metilpiridil) 3 DFX 2-(3-CF3-piridil) 3 DFY -2-(3-CHF2-piridil) 3 DFZ -2-(3- idroxipiridil) 3 DGA -2-(3-nitropiridil) 3 DGB -2-(3-cianopiridil) 3 DGC -2-(3-bromopiridil) 3 GD -2-(3-yodopiridil) 3 GE -4-(5-cloropirimidinil) 3 GF -4-(5-metilpirimidinil) 3 GG -4-(5-fluoropirimidinil) 3 GH -4-(3-cloropirazinil) 3 GI -2-(3-metilpirazinil) 3 DGJ -2-(3-fluoropirazinM) 3 DGK -3-(4-cloropiridazinil) 3 DGL -3-(4-metilpiridazinil) 3 DGM -3-(4-fluoropiridazinil) 3 DGN -5-(4-clorotiadiazolil) 3 DGO -5-(4-metiltiadiazolil) 3 DGP -5-(4-fluorotiadiazolil) 3 4.17 DEFINICIONES Como se utilizó en la presente, los términos utilizados anteriormente, tienen el siguiente significado: "-alquilo de C1-C10" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los -alquilos de C1-C10 de cadena lineal representativa incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo. Los -alquilos de C1-C10 ramificados representativos incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1 , 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetübutilo, 1 ,3-dimetiibutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilbutilo, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, 1 -metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1 ,3-dimetilpentilo, 1 ,2-dimetilhexilo, 1,3- dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, ,2-dimetilheptiIo, 1,3-dimetilheptilo, y 3,3-dimetilheptilo. "-alquilo de Ci-C6" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los -alquilos de C1-C6 de cadena lineal representativa incluye -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y -n-hexilo,. Los -alquilos de Ci-C6 ramificados representativos incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutiio, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilbutilo. "-alquenilo de C2-C10" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los -alquenilos de C2-C10 de cadena lineal y ramificada representativa incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenüo, -isobutilenilo, -1 -pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1 -butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1 -heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, 2-decenilo, -3-decenilo y similares. "-alquenilo de C2-C6" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los -alquenilos de C2-C6 de cadena lineal y ramificada representativa incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo. -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metií- 1 -butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-buteni!o, -1-hexenüo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, y similares. " - a I q u i n i I o de C2-Cio" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los -alquinilos de C2-C10 de cadena lineal y ramificada representativa incluyen -acetilen ilo , -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1 -pentinilo, -2-pentin ilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1 -hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1 -heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1 -octinüo, -2-octinilo, -7-octinilo, - -noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo. -2-deciniio, -9-decinilo y similares. " - a I q u i n i I o de C2-C6" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono e incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los -alquinilos de C2-C3 de cadena lineal y ramificada representativa incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1 -butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexini!o, y similares. "-cicloalquilo de C3-C10" significa un hidrocarburo cíclico -_ i saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los -cicioalquilos de C3-C 10 re resentativos son -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo. -ciciohexilo. -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo y -ciclodecilo. "-cicioa Iq u i lo de C3-C8" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los —cicioalquilos de C3-C8 representativos incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciciohexilo, -cicloheptilo y -ciclooctilo. "-bicicloalq u iio de C3-C14" significa un sistema de anillo de hidrocarburo bi-cíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquilo cíciico saturado. Los -bicicloalq uilos de C8-C14 representativos incluyen -indanilo, -1,2,3,4-tetrahidronaftilo, -5,6,7,8-tetrahidronaftilo, -perhidronaftilo y similares. "-tricicloalquilo de C8-Ci4" significa un sistema de aniilo de hidrocarburo tri-cíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo saturado. Los -tricicloalquilos de Cs-Ci4 representativos incluyen -pirenilo, -1 ,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -perhidroantracenilo, -aceaníreneilo, -1,2,3,4-tetrahidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, perhidrofenantrenilo y similares. "-cicloalquenilo de C5-C[0" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 10 átomos de carbono. Los cicloalquenilos de C5-C10 representati os incluyen -cíclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -cicloctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares. "-cicloalquenilo de Cs-Cs" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 8 átomos de carbono. Los cicloalquenilos de C5-Cs representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo y similares. "-bicicloalquenilo de C8-Ci4" significa un sistema de anillo de hidrocarburo bi-cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo de 8 a 14 átomos de carbono. Los bicicloalquenilos de C3-Ci4 representativos incluyen -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1 ,2,7,8-tetrahidronaftalenilo y similares. "-tricicloalquenilo de C8-C-|4" significa un sistema de anillo de hidrocarburo tri-cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo de 8 a 14 átomos de carbono. Los tricicloalquenilos de C8-Ci4 representativos incluyen -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenafíalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo y similares. "-heterocicle de C3-C7" o "-heterociclo de C3-C7" significa un anillo mocícl ico-heterocíclico de 3- a 7- miembros el cual es ya sea saturado, no saturado aromático o no aromático. Un -heterociclo de C3-C7 de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un -heterociclo de C3-C7 de 4- a 7- miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo de C3-C7 puede unirse mediante un nitrógeno, azufre, o átomo de carbono. Los -heterociclos de C3-C7 representativos incluyen -piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinllo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, vaieroiactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetra h id rop irán i lo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. "-heterocicle de C3-C5" o "-heterociclo de C3-C5" significa un anillo mocíclico-heterocíclico de 3- a 5- miembros el cual es ya sea saturado, no saturado aromático o no aromático. Un -heterociclo de C3-C7 de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un -heterociclo de C3-C5 de 4- a 5- miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo de C3-C5 puede unirse mediante un nitrógeno, azufre, o átomo de carbono. Los -heterociclos de C3-C5 representativos incluyen furilo, tiofeniio, pirroíilo. oxazoliio. imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo. triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares. "-bicicloheíerocicle de C7-C10" o "-bicicloheterociclo de C7-C10" significa un anillo bicíclico, hete rocíclico de 7- a 10-miembros el cual es ya sea saturado, no saturado aromático o no aromático. Un -biciloheterociclo de C--C|0 de 1 a 4 heteroátomos seleccionado independientemente de nitrógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -biciloheterociclo de C7-Ci0 puede unirse mediante un nitrógeno, azufre, o átomo de carbono. Los "biciloheterociclo de C7-Ci0 representativos incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo, cromonilo, -coumarinilo, - i n d o I i i o , -indoliziniio, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazoüio, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalaziniio, -naftiridinilo, -carbazolilo, -/3-carbolinilo y similares. "-arilo de C14" significa una porción carbocíclica aromática de 14 miembros tai como -antrüo o -fenantrilo. "-heteroarilo de C5-C10" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, incluyendo ambos sistemas de anillos mono- y bicíclico, en donde al menos un átomo de carbono de uno o ambos de los anillos se reemplazan con un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Uno o ambos de los anillos de heteroarilos de C5-C10 que contienen al menos un átomo de carbono. Los -heteroarilos de C5-C10 representativos incluyen -piridiio, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinoliniio, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, ¡midazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, p i razo i i S o . isotiazolilo, piridazinilo , pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, y quinazoliniio. Halógeno" o "-Halo" significa L frase "2-(3-cloropiridil)" significa La frase "2-(3-fluoropiridil)" significa La frase "2-(3-meíilpiridil)" significa La frase "2-(3-CF3-meiilpiridil), significa La frase "2-(3-CHF2-meíilpiridinil)" significa La frase "2-(3-hidroxipiridil)" significa La frase "2-(3-nitropiridii)" significa La frase "2-(3-cianop i rid i I)" significa La frase "2-(3-bromopiridii)" significa La frase "2-(3-y odopi rid il)" significa La frase "-4-( 5-ci o rop i ri m id i n i í ) " significa La frase "4-(5-metilpirimidinil)" significa La frase "-4-(5-fluoropirimidinil)" significa La frase La frase "2-(3-metilpiraziniI)M significa La frase "2-(3-(fluoropiraz¡nil)" significa La frase "3-(4-clorop'iridazinil)" significa La frase "3-(4-metilpiridazin¡I)" significa La frase "3-(4-fluoropiridazinil)" significa La frase "5-(4-clorotiadiazolil)" significa La frase "5-(4-metiitiadiazolii)" significa La frase "5-(4-fluorotiadíazolil)" significa La frase "grupo piridilo" en conexión con el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (I), (la), y (Ib) significa en donde R-?, R2.. y n se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (I), (la), y (Ib). La frase "grupo piridilo" en conexión con el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (le) significa en donde Rf l, R12, y q se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (le). La frase "grupo pirazinii" en conexión con el Compuesto Cianoiminopiperacina de ia fórmula (II) significa en donde R t R2, y n se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (II). La frase "grupo pirazinilo" en conexión con el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (lia) significa en donde R-?, R , y q se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (lia). La frase "grupo pirimidinilo" en conexión con el Compuesto Cianoiminopiperacina de ¡a fórmula (III), (Illa), y (lllb) significa en donde Ri, R2, y n se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (III), (Illa), y (lllb). La frase "grupo pirimidinilo" en conexión con el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (lile) significa en donde Rn, R12, y q se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (lile). La frase "grupo piridizanilo" en conexión con el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (IV) significa en donde R-?, R2, y n se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (IV). La frase "grupo piridizanilo" en conexión con el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (IVa) significa en donde Rn, R^, y q se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (IVa).
La frase "grupo tiadiazoiilo" significa en donde R-i se definió anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (V). La frase "grupo benzoíiazolilo" significa en donde R8 y s se definieron anteriormente Compuesto Cianoiminopiperacina de las fórmulas (VI) y (VII) La frase "grupo benzoimidazoiilo" significa en donde R y s se de nieron anteriormente Compuesto Cianoiminopiperacina de las fórmulas (VI) y (Vil) La frase "grupo benzooxazolilo" significa en donde R y s se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de las fórmulas (VI) y (VII). La frase "grupo (R9)-benzooxazol¡lo" significa La frase "grupo fenetilo" significa un grupo etileno unido a un grupo AR2 terminal, en donde uno de cada dos hidrógenos del grupo etileno puede opcionalmente sustituirse con un grupo R4. Un grupo fenetilo se describió anteriormente en donde R4, Ar2, y t se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (VI). La frase "grupo fenpropilo" un grupo n-propileno unido a un grupo AR2 terminal, en donde uno de cada dos hidrógenos del grupo n-propileno puede opcionalmente sustituirse con un grupo R4. Un grupo fenpropilo se describió anteriormente en donde R4, Ar?, y ? se definieron anteriormente por el Compuesto Cianoiminopiperacina de la fórmula (VI!). El término "animal" incluye, pero no se limita a una vaca, mono, caballo, oveja, puerco, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobayo y ser humano. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, es una sal formada a partir de un ácido y un grupo de nitrógeno básico de uno de los Compuestos de Cianoiminopiperazina. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, biíartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonaío, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoaío (es decir, sales de 1 , '-metilen-bis~(2-hidroxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada a partir de un Compuesto de Cianoiminopiperazina que tiene un grupo funcional acídico, tal O Q 7 como un grupo funcional del ácido carboxilico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales álcali tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas hidroxi sustituidas o no sustituidas; diclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; t r i e t i i a m i n a ; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-alquilaminas inferiores) tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-ter-butilamina o tris- (hd i roximetil)meti lamina, N, N-di-aiquüo inferior-N-(hidroxialquiio inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)am¡na, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Cuando un primer grupo se ''sustituye con uno o más" segundos grupos, cada uno de uno o más de los primeros átomos de hidrógeno del grupo se reemplaza con un segundo grupo. En una modalidad, cada átomo de carbono de un primer grupo se sustituye independientemente con uno o dos segundos grupos. En otra modalidad, cada átomo de carbono de un primer grupo se sustituye independientemente con únicamente un segundo grupo. El término "Ul" significa incontinencia urinaria. El término ,;!BD" significa enfermedad del intestino inflamado.
El término "IBS" significa síndrome del intestino irritable. El término "D1EA" significa diisopropiletilamina . El término "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo. El término "DMF" significa dimetilformamida. El término "DCM" significa diclorometano. La frase 'tratamiento de" y "tratar" incluye la disminución o el cese de una Condición de un síntoma de la misma. La frase "prevención de" y "prevenir" incluye la evasión del inicio de una Condición o un síntoma de la misma. 4.18 METODOS PARA REALIZAR LOS COMPUESTOS DE Cl AMO IP/llMOPl PER AZIMA Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden hacerse utilizando síntesis orgánicas convencionales o por los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los siguientes esquemas. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina en donde A es NR4 pueden obtenerse por ios siguientes métodos ilustrativos mostrados posteriormente en el Esquema A: H 8 , Esquema A en donde R3, R4, R6 y m son como se definen anteriormente por los Compuestos de Cianoiminopiperazina y Ar es: en donde R1, R2 y n son como se definen anteriormente. Un compuesto de la fórmula A se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula B en un solvente orgánico aprótico tal como éter dietílico, éter di-n-propílico, íetrahidrofurano, cloruro de metileno, o tolueno a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente durante un periodo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas para proporcionar un Compuesto de Cianoiminopiperazina en donde a es NR4. En una modalidad, el solvente orgánico aprótico es éter di-n-propílico. En otra modalidad, una mezcla de reacción de éter di-n-propílico, un compuesto de la fórmula A y un compuesto de la fórmula B se calienta a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C. En otra modalidad, la mezcla de reacción de éter di-n-propílico, un compuesto de la fórmula A y un compuesto de la fórmula B se calienta a una temperatura de aproximadamente 75°C durante aproximadamente 12 horas. Los compuestos de la fórmula A pueden obtenerse como se muestran posteriormente en el Esquema B: A Esquema B Una amina de la fórmula NHR6R4, en donde R4 y R6 son como se definen anteriormente, se hace reaccionar con difenilcianocarbonimidato (comercialmente disponible de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www, signa-a Id rich .com)) en un solvente aprótico tal como éter dietílico, éter di-n-propílico, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o tolueno para proporcionar el compuesto de la fórmula A. En una modalidad, el solvente aprótico es DCM y la mezcla de reacción de NHR6R4 y difenilcianocarbonimidato se deja hacer reaccionar a aproximadamente la temperatura ambiente. En otra modalidad, el solvente aprótico es tolueno y la mezcla de reacción de NHRbR4 y d ifen ilcianocarbon i m id ato se deja hacer reaccionar a aproximadamente 110°C. El NHR°R4 y ei difenilcianocarbonimidato se deja normalmente hacer reaccionar durante un periodo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas. Normalmente, el compuesto de la fórmula A se utiliza sin purificación adicional. Los compuestos de la fórmula B pueden obtenerse como se muestra posteriormente en el Esquema C: B3 B5 Esquema C en donde R1, R2, R3, m y n son como se definen anteriormente y X es un halógeno. En una modalidad, X es bromuro, cloruro o yoduro.
Un compuesto de la fórmula C1-C5 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula D en un solvente aprótico en la presencia de DIEA o irietilamina, opcionaímente con calentamiento, para proporcionar el compuesto B. El compuesto B se aisla a partir de la mezcla de reacción y se purifica. En una modalidad, la reacción se purifica utilizando cromatografía en columna o recristaiización. Los compuestos de la fórmula C1-C5 y D están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El compuesto de la fórmula D en donde m es 0 está comercialmente disponible de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com). Los Compuestos de Cianoiminopiperazina en donde A es -O- pueden obtenerse como se muestra posteriormente en el Esquema D.
Esquema D en donde R3, R6, m y Ar son como se anteriormente por los Compuestos de Cianoiminopiperazina.
Un compuesto de la fórmula 3 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula E para proporcionar los Compuestos de Cianoiminopiperazina en donde A es -O-. Los procedimientos representativos para hacer reaccionar un compuesto de la fórmula B con un compuesto de la fórmula E se proporcionan en T.D. Aicher et al., J. Med. Chem. 43_(2 ) : 236-49 (2000) y la Patente Alemana No. 3336409. El compuesto de la fórmula E puede obtenerse como se muestra posteriormente en el Esquema E.
Esquema E en donde R es como se define anteriormente. El compuesto de la fórmula E puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula F con cianamida. Los procedimientos representativos para obtener un compuesto de la fórmula E a paríir de un compuesto de la fórmula F se proporcionan en R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem. (5):1205-1206 (1982) y la Patente Norteamericana No. 4,285,878 para Labaw et al. El compuesto de la fórmula F puede obtenerse como se muestra posteriormente en el Esquema F.
G Esquema F en donde R6 se define anteriormente. El compuesto de la fórmula F puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula G con PCI5. Un procedimiento representativo para obtener un compuesto de la fórmula F a partir de un compuesto de la fórmula G se proporciona en R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem. 1_9(5):1205-1206 (1982). El compuesto de la fórmula G puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula R6-OH con COCI2, trifosgeno, o CO y un catalizador Pd como se describe en la Patente Norteamericana No. 6,175,017 para H. Buyschi et al.; A. Gode et al., Chemistry-A European Journal 6(19):3522-30 (2000); o H. Yasuda et al., Organometallics, 21_(6): 1216-20 (2002), respectivamente. Los compuestos de la fórmula R6-OH están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina en donde A es -S- pueden obtenerse como se muestra posteriormente en el Esquema G.
Esquema G en donde R6, R3, m y Ar se definen anteriormente y R10 es -SCH3 o -0-C5H5. Un compuesto de la fórmula B se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula H para proporcionar los Compuestos de Cianoiminopiperazina en donde A es -S-. Los procedimientos representativos para hacer reaccionar un compuesto de la fórmula B con un compuesto de la fórmula H se proporcionan en T.D.
Aicher et al., J. Med. Chem. 4_3(2):236-49 (2000) y la Patente Alemana No. 3336409. El compuesto de la fórmula H puede obtenerse como se muestra posteriormente en el Esquema H.
J H Esquema H en donde R6 y R10 son como se definen anteriormente. Un tiol de la fórmula R°SH se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula J para proporcionar el compuesto de la fórmula H. Los procedimientos representativos para obtener compuestos de la fórmula J y para obtener el compuesto de la fórmula H haciendo reaccionar un tiol con un compuesto de la fórmula J se proporcionan en R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem., 24(1 ):275-78 (1987); I. Reid et al., Liebigs Ann. Chem. 6:599-601 (1988); y L.S. Wittenbrook et al., J. Heterocycl. Chem. 1_2(1):37-42 (1975). Los compuestos de la fórmula R6-SH están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la fórmula VI y Vil pueden obtenerse como se describe posteriormente en el Esquema l.
L en donde Ar2l R4 y t son como se definen anteriormente.
Esquema ! Una amina de la fórmula I o una amina de la fórmula J se hace reaccionar con difenilcianocarbonimidato (comercialmente disponible de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.siqma-aldrich- com)) en un solvente aprótico tal como éter dietílico, éter di-n- propilico, tetrahídrofurano, cloruro de metileno o tolueno para proporcionar el compuesto de la fórmula K o un compuesto de la fórmula L, respectivamente. En una modalidad, el solvente aprótico es DCM y la mezcla de reacción de la amina de la fórmula I o la amina de la fórmula J y difenilcianocarbonimidato se deja hacer reaccionar a aproximadamente la temperatura ambiente. En otra modalidad, el solvente aprótico es tolueno y la mezcla de reacción de la amina de la fórmula I o ¡a amina de la fórmula J y difenilcianocarbonimidato se deja hacer reaccionar a aproximadamente 110°C. La amina de la fórmula I o la amina de la fórmula J y difenilcianocarbonimidato se deja normalmente hacer reaccionar durante un periodo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas. Normalmente, el compuesto de la fórmula K o el compuesto de la fórmula L se utiliza sin purificación adicional. El compuesto de la fórmula o el compuesto de la fórmula L se hace reaccionar entonces con un compuesto de la fórmula B, obtenido como se describe anteriormente en el Esquema B, de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente en el Esquema A para proporcionar el Compuesto de Cianoiminopiperazlna de la fórmula (VI) o (VII), respectivamente. 4.19 USOS TERAPÉUTICOS DE LOS COMPUESTOS DE CIA OIMI OPIPERAZINA De acuerdo con ia invención, los Compuestos de Cianoiminopiperazina se administran a un animal con necesidad del tratamiento o prevención de dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia o depresión. En una modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina puede utilizarse para tratar o evitar cualquier condición tratable o prevenible inhibiendo VR1. Ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles inhibiendo VR1 incluyen, pero no se limitan a, dolor, Ul, una úlcera, IBD, e IBS. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina puede utilizarse para tratar o evitar cualquier condición tratable o prevenible inhibiendo mGluR5. Ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles inhibiendo mGluR5 incluyen, pero no se limitan a, dolor, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica y psicosis. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina puede utilizarse para tratar o evitar cualquier condición tratable o prevenible inhibiendo mGluRI. Ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles inhibiendo mGluRI incluyen, pero no se limitan a, dolor, Ul, un trastorno adjetivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinecia y depresión. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar dolor agudo o crónico. Ejemplos de dolor tratable o prevenible que utilizan los Compuestos de Cianoiminopiperazina incluyen, pero no se limitan a, dolor por cáncer, dolor central, dolor de parto, dolor por infarto al miocardio, dolor pancreático, dolor cólico, dolor post-operativo, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor asociado con cuidado intensivo, dolor artrítico, dolor neuropático y dolor asociado con una enfermedad periodontal, incluyendo gingivitis y periodontitis. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden también utilizarse para inhibir, evitar o tratar dolor asociado con inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un animal. El dolor que va a inhibirse, tratarse o evitarse puede asociarse con inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria, que puede originarse en donde existe una inflamación del tejido corporal, y que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para inhibir, tratar o evitar dolor asociado con enfermedades inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a: rechazo de transplante de órgano; lesión por reoxigenación que resulta de transplante de órgano (véase Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. J_:297-303 (1999)) incluyendo, pero sin limitarse a, transplante del corazón, pulmón, hígado o riñon; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con resorción ósea incrementada; enfermedades inflamatorias del pulmón, tales como asma, síndrome de aflicción respiratoria en adultos, y enfermedad de las vías aéreas obstructivas crónica; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia de la córnea, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis y endoftalmitis simpatética; enfermedades inflamatorias crónicas de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel que incluye esclerodermatitis, psoriasis y eczemas; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades de desmielenización crónica del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneracion relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis autoinmune o viral; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes meilitus del tipo I y tipo II; complicaciones diabéticas, que incluyen, pero no se limitan a, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuría y nefropatía diabética progresiva), polineu ropatía , mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma iperglicémica-hiperosmolar no cetótico, úlceras del pie, problemas de articulaciones, y una complicación de la membrana de la piel o mucosa (tal como una infección, una mancha en la espinilla, una infección afta o necrobiosis lipoidica diabeticorum); vasculitls de complejo inmune; y lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía, enfermedad isquémica del corazón, hipercolesterolemia, y aterosclerosis; así como otras diversas enfermedades que pueden tener componentes significativos inflamatorios, incluyendo preeclamsia, falla crónica del hígado, trauma de la médula espinal y cerebro, y cáncer. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden también utilizarse para inhibir, tratar o prevenir dolor asociado con enfermedad inflamatoria que puede, por ejemplo, ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por un choque gram positivo o gram negativo, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia por cáncer en repuesta a citocinas pro-inflamatorias, por ejemplo, choque asociado con citocinas pro-inflamatorias. Tal choque puede inducirse por ejemplo, por un agente quimioterapéutico que se administra como un tratamiento para cáncer. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar Ul. Los Ejemplos de Ul tratables o prevenibles que utilizan los Compuestos de Cianoiminopiperazina incluyen, pero no se limitan a, incontinencia urgente, incontinencia por tensión, incontinencia por sobreflujo, incontinencia neurogénica e incontinencia total. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar una úlcera. Los ejemplos de úlceras tratables o prevenibles que utilizan los Compuestos de Cianoiminopiperazina incluyen, pero no se limitan a, una úlcera duodenal, una úlcera gástrica, una úlcera marginal, una úlcera esofageal o una úlcera por tensión. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar IBD, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. ; Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar IBS. Los ejemplos de IBS tratables o prevenibles que utilizan los Compuestos de Cianoiminopiperazina incluyen, pero no se limitan a, IBS del tipo de colón espástico e IBS predominante por constipación. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar un trastorno adictivo, incluyendo, pero sin limitarse a un trastorno alimenticio, un trastorno de control-impulso, un trastorno relacionado con el alcohol, un trastorno relacionado con la nicotina, una trastorno relacionado con anfetamina, un trastorno relacionado con marihuana, un trastorno relacionado con la cocaína, un trastorno relacionado con alucinógenos, un trastorno relacionado con inhalantes, y un trastorno relacionado con opioides, todos de los cuales se sub-clasifican adicionalmente como se lista posteriormente. Los trastornos alimenticios incluyen, pero no se limitan a Bulimia Nerviosa, Tipo sin Sangrar; Bulimia Nerviosa, del Tipo de Sangrado; Anorexia; y Trastorno Alimenticio de otra manera no especificado (NOS). Los trastornos de control de impulso incluyen, pero no se limitan a Trastorno Explosivo Intermitente, Cleptomanía, Piromanía, Jugador Patológico, Tricotilomanía y Trastorno del Control de Impulso de otra manera no especificado (NOS). Los trastornos relacionados con el alcohol incluyen, pero no se limitan a, Trastorno Psicótico Inducido por el Alcohol con delirios, Abuso del Alcohol, Intoxicación por Alcohol, Retiro del Alcohol, Delirio por Intoxicación con Alcohol, Delirio por Retiro con Alcohol, Demencia Persistente Inducida por el Alcohol, Trastorno Amnésico Persistente Inducido por el Alcohol, Dependencia Alcohólica, Trastorno Psicótico Inducido por el Alcohol con Alucinaciones, Trastorno del Humor Inducido por el Alcohol, Trastorno de Ansiedad inducida por el Alcohol, Disfunción Sexual Inducida por el Alcohol, Trastorno del Sueño Inducido por el Alcohol, Trastorno Relacionado con el Alcohol de otra manera no especificado (NOS), Intoxicación por el Alcohol y Retiro del Alcohol. Los trastornos relacionados con la Nicotina incluyen, pero no se limitan a Dependencia de la Nicotina, Retiro de Nicotina y Trastorno Relacionado con Nicotina de otra manera no especificados (NOS). Los trastornos relacionados con Anfetaminas incluyen, pero no se limitan a Dependencia por Anfetaminas, Abuso de Anfetaminas, Intoxicación por Anfetaminas, Retiro de Anfetaminas, Delirio por Intoxicación con Anfetaminas, Trastorno Psicótico Inducido por Anfetaminas con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos con Anfetaminas con alucinaciones, Trastorno del Humor Inducido por Anfetamina, Trastorno de Ansiedad Inducido por Anfetaminas, Disfunción Sexual Inducida por Anfetaminas, Trastorno del Sueño Inducido por Anfetaminas, Trastorno Relacionado con Anfetaminas de otra manera no especificado (NOS), Intoxicación con Anfetaminas y Retiro, de Anfetaminas. Los trastornos relacionados con Marihuana incluyen, pero no se limitan a, Dependencia de Marihuana, Abuso de Marihuana, Intoxicación por Marihuana, Delirio por Intoxicación con Marihuana, Trastorno Psicótico Inducido por la Marihuana con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Marihuana con Alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Marihuana, Trastorno Relacionado por Marihuana no especificado de otra manera (NOS) e Intoxicación por Marihuana. Trastornos relacionados con la cocaína incluyen, pero no se limitan a, Dependencia de Cocaína, Abuso de Cocaína, Intoxicación por Cocaína, Retiro de la Cocaína, Delirio por Intoxicación con Cocaína, Trastorno Psicótico Inducido por Cocaína con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Cocaína con alucinaciones, Trastorno del Humor Inducido por Cocaína, Trastorno de Ansiedad Inducida por Cocaína, Disfunción Sexual Inducida por Cocaína, Trastorno el Sueño Inducido por Cocaína, Trastorno Relacionado con la Cocaína no especificado de otra manera (NOS), Intoxicación con Cocaína y Retiro de Cocaína. Los Trastornos relacionados con alucinógenos incluyen, pero no se limitan a Dependencia por Alucinógenos, Abuso de Alucinógenos, Intoxicación por Alucinógenos, Retiro de Alucinógenos, Delirio por Intoxicación con Alucinógenos, Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógeno con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Alucinógenos con alucinaciones, Trastorno del Humor Inducido por Alucinógeno, Trastorno de Ansiedad Inducida por Alucinógeno, Disfunción Sexual Inducida por Alucinógeno, Trastorno del Sueño Inducido por Alucinógeno, Trastorno Relacionado con Alucinógeno de otra manera no especificado (NOS), Intoxicación por Alucinógeno y Trastorno de Percepción Persistente por Alucinógeno (recuerdos).
Los trastornos relacionados con inhalantes incluyen, pero no se limitan a, Dependencia por Inhalantes, Abuso de Inhalantes, Intoxicación por Inhalantes, Delirio por Intoxicación por Inhalantes, Trastorno Psicótico Inducido por Inhalantes con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Inhalantes con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhalantes, Trastorno Relacionado con Inhalantes de otra manera no especificado (NOS), e Intoxicación con Inhalantes. Los trastornos relacionados con Opioide incluyen, pero no se limitan a Dependencia por Opioide, Abuso de Opioide, Intoxicación por Opioide, Delirio por Intoxicación con Opioide, Trastorno Psicótico Inducido por Opioide con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Opioide con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducida por Opioide, Trastorno Relacionado con Opioide de otra manera no especificado (NOS), Intoxicación por Opioide, y Retiro de Opioide. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar enfermedad de Parkinson y parkinsonismo y los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, incluyendo pero sin limitarse a, bradiquinesía, rigidez muscular, temblor de reposo y deterioro del equilibrio postural. Los compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar ansiedad generalizada o ansiedad severa y los síntomas asociados con ansiedad, incluyen, pero no se limitan a inquietud; tensión; taquicardia; disnea; depresión incluyendo depresión "neurótica" crónica; trastorno de pánico; agorafobia y otras fobias específicas: trastornos alimenticios; y trastornos de personalidad. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar epilepsia, incluyendo pero sin limitarse a, epilepsia parcial, epilepsia generalizada, y los síntomas asociados con epilepsia, incluyendo pero sin limitarse a, convulsiones parciales simples, convulsiones jacksonianas, convulsiones parciales complejas (sicomotoras), convulsiones espasmódicas (convulsiones de epilepsia o clónicas-tónicas), convulsiones de epilepsia (menor) y estados epilépticos. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar apoplejías, incluyendo pero sin limitarse a, apoplejías isquémicas y apoplejías hemorrágicas. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar una convulsión, incluyendo pero sin limitarse a espasmos infantiles, convulsiones febriles y convulsiones epilépticas. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar una condición prurítica, incluyendo pero sin limitarse a prurito provocado por piel seca, sarna, dermatitis, herpetiformis, dermatitis aíópica, pruritus vulvae et ani, miliaria, mordeduras de insectos, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones a fármacos, urticaria, erupciones urticariales de embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliatíva, folicuiitis, bolo penfigoide, o dermatitis de fibra de vidrio. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar sicosis, incluyendo pero sin limitarse a, esquizofrenia, incluyendo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia del subtipo negativo o faltante, y esquizofrenia no faltante; un trastorno por delirio, incluyendo trastorno ilusorio del subtipo erotománico, trastorno por delirio del subtipo grandioso, trastorno por delirio del subtipo celoso, trastorno por delirio del subtipo persecutorio, y trastorno por delirio del subtipo somático y psicosis breve. Los compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar un trastorno cognitivo, incluyendo pero sin limitarse a delirio y demencia tal como demencia por multi-infarto, demencia pugilísíica, demencia provocada por SIDA, y demencia provocada por enfermedad de Alzheimer. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar deficiencia de memoria, incluyendo pero sin limitarse a, amnesia disociativa y fuga disociativa. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar función cerebral restringida, incluyendo pero sin limitarse a, aquella provocada por cirugía o un transplante de órgano, suministro sanguíneo restringido al cerebro, una lesión de la médula espinal, una lesión de cabeza, hipoxia, paro cardiaco, o hipoglicemia. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar corea de Huntington. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar ALS. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar retinopatía, incluyendo pero sin limitarse a, retinopatía arteriosclerótica, retinopatía arteriosclerótica diabética, retinopatía hipertensiva, retinopatía no proliferativa, y retinopatía proliferativa. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar un espasmo muscular. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar una migraña. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para inhibir, tratar o evitar vómito, incluyendo pero sin limitarse a, vómito por náusea, vómito seco (náuseas) y regurgitación. Los compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar disquinesia, incluyendo pero sin limitarse a, disquinesia tardía o disquinesia biliar. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden utilizarse para tratar o evitar depresión, incluyendo pero sin [imitarse a, depresión mayor y trastorno bipolar. Se cree que los Compuestos de Cianoiminopiperazina son antagonistas para VR1. La invención se relaciona también a métodos para inhibir la función de VR1 en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo como un análisis para seleccionar células que expresan VR1 y, por consiguiente son útiles como parte de un análisis para seleccionar compuestos útiles para tratar o evitar dolor, Ul, una úlcera, IBD, o IBS. El método es también útil para inhibir función VR1 en una célula in vivo, en un animal, en un ser humano en una modalidad, poniendo en contacto una célula, en un animal, con una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. En una modalidad, el método es útil para tratar o evitar dolor en un animal. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar Ul en un animal. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar una úlcera en un animal. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar IBD en un animal. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar IBS en un animal. Ejemplos de tejido que comprenden células capaces de expresar VR1 incluyen, pero no se limitan a, tejido neuronal, cerebral, de riñon, urotelio y vejiga. Los métodos para analizar células que expresan VR1 se conocen bien en la técnica.
Se cree que los Compuestos de Cianoiminopiperazina son antagonistas para mGluR5. La invención también se relaciona a métodos para inhibir función de mGluR5 en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad de un Compuesto de Cianoiminopiperazina efectivo para inhibir la función de mGluR5 en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un análisis para seleccionar células que expresan mGluR5 y por consiguiente, son útiles como parte de un análisis para seleccionar compuestos útiles para tratar o evitar dolor, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, o condición prurítica o psicosis. El método es también útil para inhibir la función de mGluR5 en una célula in vivo, en un animal, un ser humano en una modalidad, poniendo en contacto una célula, en un animal, con una cantidad de un Compuesto de Cianoiminopiperazina efectivo para inhibir la función de mGluR5 en la célula. En una modalidad, el método es útil para tratar o evitar dolor en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar un trastorno adictivo en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar enfermedad de Parkinson en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar parkinsonismo en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar ansiedad en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar una condición prurítica en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar psicosis en un animal con necesidad del mismo. Ejemplos de células capaces de expresar mGluR5 son células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente el cerebro, especialmente en el núcleo accumbens. Los métodos para analizar células que expresan mGluR5 son bien conocidos en la técnica. Se cree que los Compuestos de Cianoiminopiperazina son antagonistas para mGluRI. La invención también se relaciona a métodos para inhibir función de mGluRI en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar mGluRI con una cantidad de un Compuesto de Cianoiminopiperazina efectivo para inhibir la función de mGluRI en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un análisis para seleccionar células que expresan mGluRI y, por consiguiente, son útiles como parte de un análisis para seleccionar compuestos útiles para tratar o evitar dolor, U I , un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia o depresión. El método es también útil para inhibir la función de mGluRI en una célula in vivo, en un animal, en un ser humano en una modalidad, poniendo en contacto una célula, en un animal, con una cantidad de un Compuesto de Cianoiminopiperazina efectivo para inhibir la función de mGluRI en la célula. En una modalidad, el método es útil para tratar o evitar dolor en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar Ul en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar un trastorno adictivo en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar enfermedad de Parkinson con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar parkinsonismo en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar ansiedad en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar epilepsia en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar apoplejía en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar una convulsión en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar una condición prurítica en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar psicosis en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar un trastorno cognitivo en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar falta de memoria en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar función cerebral restringida en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar corea de Huntington, en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar ALS en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar demencia en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar retinopatía en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar espasmo muscular en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar una migraña en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar vómito en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar disquinesia en un animal con necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o evitar depresión en un animal con necesidad del mismo. Ejemplos de células capaces de expresar mGIuRI incluyen, pero no se limitan a células neuronales Purkinje cerebrales, cuerpos celulares de Purkinje (punteados), células de espina dorsal del cerebelo; células de neuronas y neurófilos de glomérula de bulba olfatoria; células de la capa superficial de la corteza cerebral; células del hipocampo; células del tálamo; células de col ¡culos superior; y células del núcleo trigeminal espinal. Los métodos para evaluar las células que expresan mGluRI son bien conocidos en la técnica. 4.19.1 ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA Y COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN Debido a su actividad, los Compuestos de Cianoiminopiperazina son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Como se describe anteriormente, los Compuestos de Cianoiminopiperazina son útiles para tratar o evitar dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia o depresión en un animal con necesidad del mismo. Cuando se administra a un animal, los Compuestos de Cianoiminopiperazina se administran como un componente de una composición que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, que comprenden un Compuesto de Cianoiminopiperazina pueden administrarse oralmente. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina de la invención pueden también administrarse por cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de recubrimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, oral, rectal, y mucosa intestinal, etc.) y pueden administrarse juntos con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Varios sistemas de suministro se conocen, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y pueden utilizarse para administrar el Compuesto de Cianoiminopiperazina. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, ¡ntranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación o tópica, particularmente a las orejas, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja a la discreción del practicante. En la mayoría de los casos, la administración resultará en la liberación de los Compuestos de Cianoiminopiperazina en la corriente sanguínea. En las modalidades específicas, puede ser deseable administrar los Compuestos de Cianoiminopiperazina localmente. Esto puede lograrse, por ejemplo y no a manera de ilustración, por infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo junto con un vendaje de herida después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, el implante es de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas tales como membranas sialásticas, o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir los Compuestos de Cianoiminopiperazina en el sistema nervioso central o tracto gastrointestinal por cualquier ruta adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal y epidural, y enema. La inyección intraventricular puede facilitarse por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito Ommaya. La administración pulmonar puede también emplearse, por ejemplo, por el uso de un inhalador o nebulizador y la formulación con un agente de aerosol, o a través de perfusión en un fluorocarburo o tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas modalidades, los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden formularse como un supositorio, con aglutinantes tradicionales y excipientes tales como triglicéridos. En otra modalidad, los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden suministrarse en una vesícula, en particular una liposoma (véase Langer, Science 249: 527-1533 (1990) y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 and 353-365 (1989)). En aún otra modalidad, los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden suministrarse en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación sostenida {véase por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión por Langer, Science 249: 527-1533 (1990) pueden utilizarse. En una modalidad, una bomba puede utilizarse (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1_4:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88.:507 (1980); y Sudek et al., N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)). En otra modalidad, los materiales poliméricos pueden utilizarse (véase medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23_:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985): During et al., Ann. Neurol. 25_:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada o sostenida puede colocarse en cercanía a un objetivo de los Compuestos de Cianoiminopiperazina, por ejemplo, la columna espinal, cerebro, o tracto gastrointestinal, requiriendo de este modo únicamente una fracción de la dosis sistémica. Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable de manera que proporciona la forma para administración apropiada al animal. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser solución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, pueden utilizarse agentes auxiliares, de estabilización, espesantes, lubricantes y colorantes. En una modalidad, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el Compuesto de Cianoiminopiperazina se administra intravenosamente. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol pueden también emplearse como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticamente adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, pueden también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes o reguladores de pH. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula (véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,698,155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995) incorporada en la presente para referencia. En una modalidad, los Compuestos de Cianoiminopiperazina se formulan de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición adaptada para administración oral a seres humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de por ejemplo tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores; para proporcionar una preparación farmacéuticamente aceptable. Además, en donde una forma de tableta o pildora, las composiciones pueden recubrirse para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal por lo que se proporciona una acción sostenida sobre un periodo extendido de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo son también adecuados para composiciones oralmente administradas. En estas últimas plataformas, el fluido a partir del ambiente que rodea la cápsula se impregna por el compuesto conductor, que se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro del orden de esencialmente cero tan opuesto a los perfiles de punta de formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol pueden también utilizarse. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad, los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden formularse por administración intravenosa. Normalmente, las composiciones para administración intravenosa comprenden regulador acuoso isotónico estéril. Cuando es necesario, las composiciones pueden incluir también un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden opcionalmente incluir un anestésico local tal como lignocaína para reducir el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea separadamente o mezclados juntos en una forma de unidad de dosis, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o agua libre concentrada en un recipiente herméticamente sellado tal como una ámpula o sachette indicando la cantidad de agente activo. Cuando los Compuestos de Cianoiminopiperazina se van a administrar por infusión, estos pueden dispersarse, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina de grado farmacéutico estéril. Cuando se administran los Compuestos de Cianoiminopiperazina por inyección, una ámpula de agua estéril para inyección o solución salina pueden proporcionarse de manera que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración. Los Compuestos "de Cianoiminopiperazina pueden administrarse por medio de liberación controlada o liberación sostenida o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 y 5,733,566 cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación sostenida o controlada adecuadas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de este modo formas de unidad de dosis únicas adecuadas para administración oral tai como, pero sin limitarse a, tabletas. cápsulas, cápsulas de gelatina y tabletas que se adaptan para liberación controlada o sostenida. Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener una meta común de mejorar terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no sostenidas y no controladas. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de Compuesto de Cianoiminopiperazina para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad extendida de! fármaco, frecuencia de dosis reducida, y conformidad incrementada del paciente. Además, las composiciones de liberación sostenida o controlada pueden afectar favorablemente el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del Compuesto de Cianoiminopiperazina, y pueden de este modo reducir la aparición de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto de Cianoiminopiperazina que produce inmediatamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado y gradual y continuamente liberan otras cantidades del Compuesto de Cianoiminopiperazina para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo extendido de tiempo. Para mantener un nivel constante del Compuesto de Cianoiminopiperazina en el cuerpo, el Compuesto de Cianoiminopiperazina puede liberarse a partir de la forma de dosis a una velocidad que reemplazará la cantidad del Compuesto de Cianoiminopiperazina que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo pueden estimularse por diversas condiciones, incluyendo pero sin limitarse a cambios en pH, cambios en temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones o compuestos, fisiológicos La cantidad del Compuesto de Cianoiminopiperazina que es efectiva en el tratamiento o prevención de dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función restringida cerebral, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia, o depresión y puede determinarse por técnicas clínicas estándares. Además, los análisis in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar rangos de dosis óptimos. La dosis precisa que va a emplearse también dependerá de la ruta de administración, y la seriedad de la condición que se trata y debe decidirse de acuerdo al juicio del practicante y cada circunstancia del paciente en vista de por ejemplo, estudios clínicos publicados. Las cantidades de dosis efectivas adecuadas, sin embargo, varían de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 2500 miligramos aproximadamente cada 4 horas, aunque sean de manera típica aproximadamente 100 mg o menos. En una modalidad, la cantidad de dosis efectiva varía de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos de un Compuesto de Cianoiminopiperazina cada 4 horas, en otra modalidad, aproximadamente 0.02 miligramos a aproximadamente 50 miligramos aproximadamente cada 4 horas, y en otra modalidad aproximadamente 0.025 miligramos a aproximadamente 20 miligramos aproximadamente cada 4 horas. Las cantidades de dosis efectivas descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; que es, si se administra más de un Compuesto de Cianoiminopiperazina, las cantidades de dosis efectiva corresponden a la cantidad total administrada. Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5, o mGluRI se pone en contacto con un Compuesto de Cianoiminopiperazina in vitro, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora en una célula normalmente variará de aproximadamente 0.01 pg/L a aproximadamente 5 pg/L, en una modalidad, de aproximadamente 0.01 pg/L a aproximadamente 2.5 pg/L, en otra modalidad, de aproximadamente 0.01 pg/L a aproximadamente 0.5 mg/L, y en otra modalidad. de aproximadamente 0.01 pg/L a aproximadamente 0.5 mg/L de una solución o suspensión de un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el volumen de solución o suspensión es de aproximadamente 1 µ?_ a aproximadamente 1 mL. En otra modalidad, el volumen de solución o suspensión es aproximadamente 200 pL. Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5 o mGluRI se pone en contacto con un Compuesto de Cianoiminopiperazina in vivo, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora en una célula normalmente variará de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal por día, en una modalidad, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal por día. Los Compuestos de Cianoiminopiperazina pueden evaluarse in vitro o in vivo para ia actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de usarse en seres humanos. Los sistemas de modelo animal pueden utilizarse para demostrar seguridad y eficacia. Los presentes métodos para tratar o evitar dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición pruriiica. psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia o depresión en un animal con necesidad dei mismo pueden comprender administrar además al animal que se administra un Compuesto de Cianoiminopiperazina otro agente terapéutico. En una modalidad, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad efectiva. Los presentes métodos para inhibir función VR1 en una célula capaz de expresar VR1 puede comprender además poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Los presentes métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 puede comprender además poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Los presentes métodos para inhibir la función mGluRI en una célula capaz de expresar mGluRI puede comprender además poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico incluye, pero no se limita a, un agonista opioide, un analgésico sin opioides, un agente antiinflamatorio no esteroide, un agente anti-migraña, un inhibidor de Cox-ll, un antiemético, un bloqueador ß-adrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueador del canal Ca2 + , un agente anti-cáncer, un agente para tratar o evitar Ul, un agente para tratar o evitar una úlcera, un agente para tratar o evitar IBD, una gente para tratar o evitar IBS. un agente para tratar trastorno adictivo, un agente para tratar enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un agente para tratar ansiedad, un agente para tratar epilepsia, un agente para tratar apoplejía, un agente para tratar una convulsión, un agente para tratar una condición prurítica, un agente para tratar psicosis, un agente para tratar corea Huntington, un agente para tratar ALS, una agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar vómito, un agente para tratar disquinecia, un agente para tratar depresión, y mezclas de los mismos. Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, está bien dentro del alcance del técnico experto para determinar el otro rango de cantidad efectiva óptima del agente terapéutico. En una modalidad de la invención, en donde otro agente terapéutico se administra a un animal, la cantidad efectiva del Compuesto de Cianoiminopiperazina es menor que su cantidad efectiva sería en donde el otro agente terapéutico no se administra. En este caso, sin unirse por teoría, se cree que los Compuestos de Cianoiminopiperazina y el otro agente terapéutico actúa sinergísticamente para tratar o evitar dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo. una falta de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia o depresión. Los ejemplos de agonistas de opioide útiles incluyen, pero no se limitan a, alfentaniio, alilprodina, alfaprodina, anileridina, ben cil morfina , becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, d imefeptanol , d imetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, epíazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitacen fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufeníanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el agonista opioide se selecciona a partir de codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Los ejemplos de analgésicos sin opioides útiles incluyen agentes anti-inflamatorios sin esferoidales, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, caprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido blucóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Otros analgésicos sin opioides adecuados incluyen las siguientes clases químicas no limitantes de analgésicos, antipiréticos, fármacos anti-inflamatorios sin esferoides; derivados de ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina-magnesio, salsaiato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluyendo acetaminofen y fenacetina; indol y ácidos indenacéticos, incluyendo indometacina, sulindac y etodolac; ácidos heteroarilacéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAID, véase Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-¡nflammatory Agents and Drugs Employed ¡n the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and aymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-lnflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1121 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) que se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades. Ejemplos de inhibidores Cox-ll e inhibidores de 5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de los mismos, se describen en la Patente Norteamericana No. 6,136,839, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Ejemplos de inhibidores de Cox-ll útiles incluyen, pero no se limitan a, rofecoxib y celecoxib. Ejemplos de agentes anti-migraña útiles incluyen, pero no se limitan a, alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, metisergida oxetorona, pizotilina y mezclas de los mismos. El otro agente terapéutico puede también ser un agente útil para reducir cualesquiera efectos secundarios potenciales de un Compuesto de Cianoim inopiperazina. Por ejemplo, el otro agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Ejemplos de agentes antieméticos útiles incluyen, pero no se limitan a, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimeíobenzamida, ondansetron, granisetrón, hidroxizina, acetil-leucina. monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal. metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, scopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol , tietilperazina, tioproperazina , tropisetrón y mezclas de los mismos. Ejemplos de bíoqueadores . ß-ad renérgicos útiles incluyen, pero no se ¡imitan a, acebuíolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamoloi, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunoiol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifepalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propanolol, sotalol, sulfinalol, ta I i n o lo I , tertatolol, tilisoloi, timolol, toliprolol y xibenolol. Ejemplos de anticon ulsivos útiles incluyen, pero no se limitan a acetiifeneturida , albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibuíírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamacepina, cinromida, clometiazol, clonacepan, decimemida. dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona. etosuximida, etotoina, fe!bamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenilhidantoina, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadíona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solano, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiano, tetrantoina, íiagabina, íopiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida. Ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, pero no se limitan a, binedaline, caroxazona. citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazin, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazid, isocarboxazid, nialamida, octamoxin, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, aniíriptilina, amitriptilinoxida, amoxapira, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimeíacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, notiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protiptilina. quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxeiina, f!uovoxamina. hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, miinaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano. piberalina, prolintano, pirisuccideano!, ritanserina, roxindoi, cloruro de rubidio, sulpiridina, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano , venlafaxina, viloxazina y zimeldina. Ejemplos de bioqueadores del canal de Ca2+ útiles incluyen, pero no se limitan a bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, gallopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinnarizina, flumarizina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina. Ejemplos de agentes anticáncer útiles incluyen, pero no se limitan a acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adocelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, acetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bicelesina, sulfato de bleomicina, brequinar de sodio, bropirimina, busulfan, cactinomicina, caiusterona. caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, clorhidrato de carubicina. carzelesina, cedefingol, crorambucilo , cirolemicina , cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida , citarabina, dacarbacina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexomaplatina, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifen, citrato de droloxifen, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, e!samitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato de estramustina de sodio, etanidazol, etoposida, fosfato de etoposida, etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretínida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouraciio, flurociíabina, fosquidona, fostriecina de sodio, gencitabina, clorhidrato de gencitabina, hidroxiurea, clorhierato de idrubicina, ifosfamida, ilmofosfina, interleucina II (incluyendo interleucina II o rlL2 recombinante), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1 interferon alfa-n3, interferon beta-1 a, interferon gamma-Ib , ¡proplatina, clorhidrato de irinotecan, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozoi, lometrexol de sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maytansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol , melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato de sodio, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromína, mitogillina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, oxisuran, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, cloruro de piroxantrona, plicamicina, promestano, porfimer de sodio, porfiromicina, prednímustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtraceno, esparfosato de sodio, esparsom icina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estroptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan de sodio, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de íoremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de ginglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatina, zinostatina, clorhidrato de zorubicina. Ejemplos de otros fármacos anti-cáncer incluyen, pero se ¡imitan a, 20-epi-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; anrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogénica anti-dorso; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de beccatina III; balanol; batimastat; antagonista de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulimico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina de sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de canfotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína kinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina de sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno, clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combrestatina A4; análogos de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; cris n atol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A ; curacina A; ciclopentatraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodiddemina B; deslorelina; dexametasona ; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemina B, didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxeL, docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida, análogo de stramustina; agonistas de estrógeno, antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida, exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgastrim; finasterida; flavopiridol; f lezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodanorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsu!fam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a insulina; agonista de interferón; interferones; interleucinas; yobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplac; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarin-N ; lanreotida; leinamicina; I en og ra st ¡m a ; sulfato de lentinan; leptolstatina ; letrozol; factor que inhibe la leucemia; alfa-interferón de leucocito; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílico; lissoclinamida 7; lobaplatina, lombricina, lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutetio texaprina; íisofilina; péptidos Uticos, maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisin ; inhibidores de metaloproteinasa matriz; menogaril, merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de hebra doble igualado; mitoguazona; mitolactoi; análogos de mitomicina; mitonafida; factor-saporina de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostima ; anticuerpo monoclonal; gonadotrofina coriónico humano; sk de pared celular A+miobacteria lípido monofosforiio; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia de fármaco múltiple; terapia basada en supresor 1 de tumor múltiple; agente de anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracción de pared de célula micobacterial; miriaporona; N-acetildinalina; bencamidas N-sustítuidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitroxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citosina oral; ormplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polsulfato de sodio pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol de perililo; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasome, modulador inmune basado en proteína A; inhibidor C de proteina quinasa; inhibidores C de proteína quinasa, microalgal; inhibidores de proteína de tirosina fosfatasa; inhibidores de puricina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietilen piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de transferasa de proteína de farmesilo ras, inhibidores ras; inhibidor ras-GAP, reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida Rll, rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; sanfingol; saintopina; SarCNU, sarcofitol A; sargramostima; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor derivado de senescence 1; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteína de unión de antígeno de cadena única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión de somatomedina; sonernina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inhibidor de célula madre; inhibidores de división de célula madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metioduro de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomeraza; temoporfin; temozolomina; tenifosido; tetracloro decaóxido; tetrazomina; taliblastina; ticoralina; trombopoyetina; trombopoyetina mimética; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona que estimula la tiroide; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de célula madre totipotente; inhibidores de traducción, tretinoina; triaceiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfosfinas; inhibidores UBC, ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vector; terapia de gel de eritrocito; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinore!bina: vinxaltina: vitaxina; vorozol; zanoterona. zeniplatina; zilascorb; y zinostatina stimalamer. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar Ul incluyen, pero no se limitan a, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina y diciclomina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar una úlcera, incluyen, antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio; sucraflaio; compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto; antagonistas de H2 tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina; inhibidores H÷, + -ATPasa tales como omeprazol, iansoprazol y lansoprazoi; carbenoxolona; misprostol; y antibióticos tales como tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina y amoxicilina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar IBD incluyen, pero no se limitan a fármacos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tinte de opio desodorizado; codeína; antibióticos de amplio espectro tales como metronidazol; sulfasalazina; olsalazia; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y metotrexato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar IBS incluyen, pero no se limitan a propantelina; antagonistas del receptor muscaríno tales como pirenzapina, metoctram ina, ipratropio, tiotropio, scopolamina, metscopolamina, homatropina, metilbromuro de homatropina y metantelina; y fármacos antidiarrea tales como difenoxilato y loperamida. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar un trastorno adictivo incluyen, pero no se limitan a metadona, desipramina, amantadina. fluoxetina; buprenorfina, un agonistas opiato, 3-fenoxipiridina, acetato-clorhidrato de levometadilo, y antagonist as de seroíonina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar enfermedad de Parkinson y parkinsonismo incluyen, pero no se limitan a, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramiperxol, entacapon, tolcapon, selegilina, amantadina y clorhidrato de trihexifenidilo. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar ansiedad incluyen, pero no se limitan a, benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam, cloradiazepóxido, clobazam, clonacepam, cloracepato, demoxepam, diacepam, estazolam, f!umacenii, fluracepam, ha!acepam, loracepam, midazoiam, nitracepam, nordacepam, oxacepam, pracepam, quacepam, temacepam y triazolam; agentes sin benzodiacepinas, tales como buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicon, zolpidem y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; y carbamato de propandioi, tal como meprobamato y tibamato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar epilepsia incluyen, pero no se limitan a cabamacepina. etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina, ?-vinil GABA, acetazolamida y felbamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar apoplejía incluyen, pero no se limitan a anticoagulantes tales como heparina, agentes que rompen coágulos tales como estreptokinasa o activador de plasminógeno de tejido, agentes que reducen hinchamiento tales como manitol o corticoesteroides, y ácido acetilsalicílico. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar una convulsión incluyen, pero no se limitan a carbamacepina, etosuximida, gapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, gapentina, lamotrigina, ?-vinil GABA, acetazolamida y felbamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar una condición prurítica incluyen, pero no se limitan a naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíciicos tales como amitriptilina, imipramina y doxepina; antidepresivos tales como aquellos dados posteriormente, mentol; alcanfor; fenol; pramoxina; capsaicina; alquitrán; esteroides; y antihistaminas. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar psicosis incluyen, pero no se limitan a fenotiazinas tales como clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, y clorhidrato de toridazina, tioxantenos tales como cloroprotlxeno y clorhidrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzaplna; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; clorhidrato de molindona; pimozida; y ziprasidona. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar corea de Huntington incluyen, pero no se limitan a haloperidol y pimozida. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar ALS incluyen, pero no se limitan a baclofeno, factores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiacepinas tales como clonacepan y dantroleno. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar trastornos cognitivos incluyen, pero no se limitan a agentes para tratar o evitar demencia tales como tacrina; donepezil; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos tales como tioridazina y haloperidol; y fármacos antidepresivos tales como aquellos dados posteriormente. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar una migraña incluyen, pero no se limitan a sumatriptano; metisergida; ergotamina; cafeína; y bloqueadores beta tales como propranolol, verapamil y divalproex. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar vómito, incluyen, pero no se limitan a antagonistas del receptor 5-HT3 tales como ondansetrón, dolasetrón, granisetrón y tropisetrón; antagonistas del receptor dopamina tales como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida, y domperidona; glucocorticoides tales como dexametasona; y benzodiacepinas tales como loracepam y alprazolam. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar disquinesia incluyen, pero no se limitan a reserpina y tetrabenacina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o evitar depresión incluyen, pero no se limitan a, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropión, clomipiramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilin, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, y venlaflaxina; inhibidores de reincorporación de serotonina selectivos tales como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y setralina; inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarboxazid , pargilina, fenelzina y tranilcipromina; y psicoestimulantes tales como dextroanfetamina y metilfenidato. Un Compuesto de Cianoiminopiperazina y el otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, en una modalidad, sinergísticamente. En una modalidad, un Compuesto de Cianoiminopiperazina se administra al mismo tiempo con otro agente terapéutico. En una modalidad, una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico pueden administrarse. Alternativamente, una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina y una composición diferente que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico pueden administrarse al mismo tiempo. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina se administra antes o subsecuentemente a la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina se administra mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el Compuesto Cianoiminopiperazina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o evitar una Condición. Una composición de la invención se prepara por un método que comprende mezclar un Compuesto de Cianoiminopiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. El mezclado puede lograrse utilizando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el Compuesto de Cianoiminopiperazina o la sal farmacéuticamente aceptable de! Compuesto se presenta en la composición en una cantidad efectiva. 4.19.2 Equipos La invención abarca equipos que pueden simplificar la administración de un Compuesto de Cianoiminopiperazina en un animal. Un equipo normal de la invención comprende una forma de unidad de dosis de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. En una modalidad, la forma de unidad de dosis es un recipiente, que puede ser estéril, conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. El equipo puede comprender además una marca o instrucciones impresas que asesoran el uso del Compuesto de Cianoiminopiperazina para tratar dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adicíivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, una convulsión, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, una falta de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, disquinesia o depresión. El equipo puede también comprender además una forma de unidad de dosis de otro agente terapéutico, por ejemplo, un recipiente que contiene una cantidad efectiva del otro agente terapéutico. En una modalidad, el equipo comprende un recipiente que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de Cianoiminopiperazina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero o se limitan a, aquellos listados anteriormente.
Los equipos de la invención pueden además comprender un dispositivo que es útil para administrar las formas de unidad de dosis. Ejemplos de tal dispositivo incluyen, pero no se limitan a una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador, y una bolsa de enema. Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar al entendimiento de la invención y no deben, por supuesto, construirse como limitando específicamente la invención descrita y reclamada en la presente. Tales variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes ahora conocidos o después desarrollados, que estarían dentro del alcance de aquellos expertos en la técnica, y cambios en formulación o cambios menores en diseño experimental, son para considerarse para caer dentro del alcance de la invención incorporada en la presente. 5. EJEMPLOS Los Ejemplos 1-3 se relaciona a la síntesis de los Compuestos de Cianoiminopiperazina ilustrativos. 5.1. Ejempio 1. Síntesis dei Compuesto AAA 25 Compuesto AAA Se disolvieron 2,3-dicloropiridina (15.0 g, 101.6 mmoles), piperazina (9.78 g, 113.70 mmoles), y trietilamina (14.36 g, 141.95 mmoles) en 300 mL de DMSO y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se extrajo con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó, concentró, y purificó utilizando una columna de gel de sílice, eluida con una elusión de gradiente a partir del acetato de etilo a 2:1 de acetato de etilo:metanol para proporcionar N-(3-cloropiridin-2-il)piperazina (compuesto 1) como un líquido amarillo. Una solución de difenilcianocarbodimidato (Comercialmente disponible de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.siqma-aldrich.Com)) (0.5 mmol) y 4-rer-butilaniIina (0.5 mmol) en 1.5 mL de DMC se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 2 que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución del compuesto 2, preparada como se describe anteriormente, y el compuesto 1 (0.5 mmol), preparado como se describe anteriormente en 1.5 mL de 2-metoximetiléter se agitó a aproximadamente 75°C durante aproximadamente 12 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se purificó utilizando cromatografía instantánea directa en una columna de gel de sílice eluida con una elusión de gradiente a partir de 1:10 de acetato de etilo: hexano a 1:1 de acetato de etilo:hexano para proporcionar el Compuesto AAA (62% de rendimiento). La identidad del compuesto AAA se confirmó utilizando 1H NMR El compuesto AAA: 1H: NMR (CDCI3) d 9.19(dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (b, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 1.33 (s, 9H) ppm. 5.2 Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto AAI El Compuesto AAI se preparó por un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar el Compuesto AAA excepto que se utilizó 4-trifluorometoxianilina en lugar de 4-fer-butilanilina (rendimiento 78%). La identidad del compuesto AAI se confirmó utilizando H NMR. El Compuesto AAI: 1H NMR (CDCI3) d 8.19(dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.6. 7.8 Hz, 1H), 7.26 (b, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12. (d, J = 9.0 Hz, 2H) 6.92 (dd, J = 4.7 HZ, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.35 (m, 4H) ppm. 5.3. Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto AAG El Compuesto AAG se preparó por un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar el Compuesto AAA excepto que se utilizó 4-trifluorometilanilina en lugar de 4-ter-butilanilina (rendimiento del 61%). La identidad del compuesto AAG se confirmó utilizando 1H NMR. Compuesto AAG: 1H NMR (CDCI3) d 8.19(dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (b, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.35 (m, 4H) ppm.
A una solución de 2-(1-ciclohexenil)-etilamina 3 (125.2 mg, 1.0 mmol) en 2-metoxietiléter (2.0 mi_) se agregó difenilcianocarbodimidato (comercialmente disponible de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www. Sigma-aldrich.com)) (238.2 mg, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a aproximadamente 80°C y se dejó agitar a 80°C durante 5 horas. Se agregó (R)-1 -(3-cloro-piridin-2-il)-3-metilpiperazina 4 (211.6 mg, 1.0 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 140°C y se dejó agitar a aproximadamente 140°C durante aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se purificó utilizando cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/hexano (10:90 a 50:50) para proporcionar el compuesto DEY como un producto ligeramente amarillo. El compuesto 4 se preparó por un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar el compuesto 1, como se describe anteriormente en e! Ejemplo 1, excepto que (R)-3-metilpiperazina (comercialmente disponible de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.siqma-aldrich. com)) se utilizó en lugar de piperazina . La identidad del compuesto DEY se confirmó utilizando 1H NMR y espectroscopia de masa (MS). Compuesto DEY: 1H (CDC¡3) d 8.20 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 4.9, 7.8 Hz, 1H), 5.61 (br, s, 1H), 4.80((m, 1H), 4 32 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.43 (m, 3H) ppm. MS: m/e 387.6 5.5 Ejemplo 5: Unión de Compuestos de Cianoiminopiperazina para mGluR5 El siguiente análisis puede utilizarse para demostrar Compuestos de Cianoiminopiperazina que se unan a, y modular la actividad de mGluR5.
Cultivos celulares: Se preparan los cultivos gliales primarios a partir de cortezas de embriones Sprague-Dawiey de 18 días. Las cortezas se disecan y luego disocian por trituración. El homogenato celular resultante se coloca en placas en frascos T175 pre-recubiertos de poli-D-lisina (BIOCOAT, comercialmente disponible de Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) en un Medio Eagle Modificado de Dulbelcco ("DMEM", pH 7.4) regulado con 25 mM de HEPES, y suplementado con 15% de suero de ternera fetal ("FCS" comercialmente disponible de Hyclone Labortories Inc. de Omaha, NE) e incubado a 37°C y 5% de C02. Después de 24 horas. La suplementación de FCS se redujo a 10%. En el día seis, los oligodendrocitos y microglia se removieron golpeando fuertemente los lados de los frascos. Un día después de esta etapa de purificación, los cultivos de astrosito secundarios se establecen mediante sub-enchapado en frascos T175 pre-recubiertos de poli-D-lisina (BIOCOAT) en una densidad de 65,000 células/pozo en DMEM y 10% de FCS. Después de 24 horas, los astrositos se lavan con un medio libre de suero y luego se cultivan en DMEM, sin glutamato, suplementado con 0.5% de FCS, 20 mM de HEPES, 10 ng/mL de factor de crecimiento ep/dermal ("EGF"), piruvato de sodio 1 mM, y penicilina 1 X/estreptomicina a pH 7.5 durante 3 a 5 días a 37°C y 5% de C02. El procedimiento deja la expresión del receptor mGluR5 por astrositos, como se demuestra por S. Miller et al., J. Neuroscience 1_5(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensayo: Después de 3-5 días de incubación con EGF, los astrositos se lavan con 127 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCI2, 700 mM de NaH2P04, 2 mM de CaCI2, 5 mM de NaHC03, 8 mM de HEPES, 10 mM de Glucosa a pH 7.4 ("Regulador de Ensayo") y se cargó con tinte Fluo-4 (comercialmente disponible de Molecular Probes Inc. de Eugene, OR), utilizando 0.1 ml_ de Regulador de Ensayo que contiene Fluo-4 (3 mM final). Después de 90. minutos del tinte de carga, las células se lavaron dos veces entonces con 0.2 mL de Regulador de Ensayo y volvieron a suspender en 0.1 mL de Regulador de Ensayo. Las placas que contienen los astrositos se transfieren entonces a un lector de Placa de formación de imágenes Fluorométrico (comercialmente disponible de Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para la evaluación de flujo de movilización de calcio en la presencia de glutamato y en la presencia o ausencia del antagonista. Después de verificar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer una línea base de referencia, las soluciones de DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto de Cianoiminopiperazina diluida en Regulador de Ensayo (0.05 mL de 4X diluciones para curvas de competición) se agregan a la placa celular y la fluorescencia se verifica durante 2 minutos. Se agrega entonces 0.0.5 mL de una solución de glutamato 4X (agonista) a cada pozo para proporcionar una concentración de glutamato final en cada pozo de 10 mM. La fluorescencia de placa se verifica entonces durante 60 segundos adicionales después de la adición del agonista. La concentración de DMSO final en el análisis es 1.0%. En cada experimento, la fluorescencia se verifica como una función de tiempo y los datos analizados utilizando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta de dosis se ajustan utilizando una regresión no lineal para determinar el valor IC50. En cada experimento, cada punto de datos se determina dos veces. Los resultados del análisis demostraran que los Compuestos de Cianoiminopiperazina se unen a y modula la actividad de mGluR5. 5.6 EJEMPLO 6: UNIÓN DE COMPUESTOS DE CIANOMINOPIPERZINA PARA MGLUR5 Alternativamente, el siguiente análisis puede utilizarse para demostrar que un Compuesto de Cianoiminopiperazina se una a, y modula la actividad de mGluR5. Se colocan en placas 40,000 células/pozo de CHO-rata mGluR5 en placas de 96 pozos (Costar 3409, Negro, fondo claro, 96 pozos, cultivo de tejido tratado) durante una incubación durante la noche en un Medio Eagle Modificado con Dulbecco (DMEM, pH 7.4) y suplementado con glutamina, 10% de FBS, 1% de Pen/Strep, y 500 g/mL de Geneticina. Las células CHO-rata mGluR5 se lavan y tratan con un medio Optimen y se incubaron durante 1-4 horas antes de la carga de las células. Las placas celulares se lavaron con regulador de carga (127 mM de NaCl, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCI2, 700 µ? de Na H2P04, 2 mM de CaCI2, 5 mM de NaHC03, 8 mM de Hepes, y 10 mM de glucosa, pH 7.4) y se incubaron con 3 µ? de Fluo 4 (comercialmente disponible de Molecular probes Inc. de Eugene, OR) en 0.1 mL de regulador de carga. Después de 90 minutos de la carga de tinte, las células se lavan dos veces con 0.2 mL de regulador de carga y se volvieron a suspender en 0.1 mL de regulador de carga. Las placas que contienen las células CHO-rata mGluR5 se transfieren a un Lector de Placa de Formación de Imágenes Fluorométrico (FLIPR) (comercialmente disponible de Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para la evaluación de flujo de movilización de calcio en la presencia de glutamato y en la presencia o ausencia de los compuestos de prueba. Después de verificar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer una línea base, las soluciones de DMSO que contienen varias concentraciones del compuesto de prueba diluida en regulador de carga (0.05 mL de diluciones de 4X para las curvas de competición) se agregan a la placa celular y la fluorescencia se verifica durante 2 minutos. 0.05 mL de solución de glutamato 4X (agonista) se agrega entonces a cada pozo para proporcionar una concentración de glutamato final en cada pozo de 10 µ?. La fluorescencia de placa se verifica entonces durante 60 segundos adicionales después de la adición de agonista. La concentración de DMSO final en el análisis es 1.0%. En cada experimento, la fluorescencia se verifica como una función de tiempo y los datos analizados que utilizan Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta de dosis se ajustan utilizando una regresión no lineal para determinar el valor IC50. En cada experimento, cada punto de datos se determina al menos dos veces. 5.7. Ejemplo 7; Análisis In vivo para la Prevención o Tratamiento de Dolor Animales de prueba: Cada experimento utiliza ratas que pesan entre 200-260 g en el inicio del experimento. Las ratas se alojan en grupos y tienen acceso libre al alimento y agua todo el tiempo, excepto antes de la administración oral de un Compuesto de Cianoiminopiperazina cuando el alimento se remueve durante 16 horas antes de la dosis. Un grupo control actúa como una comparación con raías tratadas con un Compuesto de Cianoiminopiperazina. El grupo control se le administra el portador con el Compuesto de Cianoiminopiperazina. El volumen del portador administrado en el grupo control es el mismo como el volumen del portador y el Compuesto de Cianoiminopiperazina administrado al grupo de prueba.
Dolor Agudo: Para evaluar las acciones de los Compuestos de Cianoiminopiperazina para el tratamiento o prevención de dolor agudo puede utilizarse la prueba de golpecito a la cola de la rata. Las ratas se controlan suavemente por la mano y la cola expuesta a un haz enfocado de calor brillante en un punto de 5 cm a partir de la punta utilizando una unidad de golpecito de cola (Modelo 7360, comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia). Las latencias del golpecito de cola se definen como el intervalo entre el inicio del estímulo térmico y el golpecito de la cola. Los animales que no responden dentro de 20 segundos se remueven de la unidad de golpecito de la cola y se asignan a una latencia de retiro de 20 segundos. Las latencias de golpecito de cola se miden inmediatamente antes (pre-tratamiento) y 1, 3 y 5 horas después de la administración de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. Se expresan los datos como latencias de golpecito de cola y el porcentaje del posible efecto máximo (% de MPE), es decir 20 segundos, se calcula como sigue: [(latencia de post-admin istración) - (latencia de pre-administración)] % MPE = X 100 (20 s de latencia de pre-administración) La prueba de golpecito de cola de rata se describe en F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72.: 74-79 (1941). Los resultados muestran que los Compuestos de Cianoiminopiperazina son útiles para tratar o evitar dolor agudo. El dolor agudo puede evaluarse también midiendo la respuesta del animal a estímulo mecánico dañino determinando el umbral de retiro de pata ("PWT") como se describe posteriormente.
Dolor Inflamatorio: Para evaluar las acciones de los Compuestos de Cianoiminopiperazina para el tratamiento o prevención de dolor inflamatorio el modelo de adyuvante completo de Freund ("FCA") de dolor inflamatorio se utiliza. La inflamación inducida por FCA de la pata trasera de la rata se asocia con el desarrollo de hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona predicción confiable de la acción anti-hiperalgésica de fármacos analgésicos clínicamente útiles (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation, "Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacoiogy 342:666-670 (1990)). La pata trasera izquierda de cada animal se administra una inyección intraplanar 50 µ? de 50% de FCA. 24 horas después de la inyección el animal se evaluó para respuesta a estímulo mecánico dañino determinando PWT, como se describe posteriormente. Las ratas se les administran entonces una sola inyección de 1, 3, 10 ó 30 mg/kg de cualquier Compuesto de Cianoiminopiperazina, 30 mg/kg de un control seleccionado a partir de ¡ndometacina, Celebrex o naproxeno o portador. Las respuestas de estímulo mecánico dañino se determinan entonces 1, 3, 5 y 24 horas después de la administración. La inversión de porcentaje de hiperalgesia para cada animal se define como: [(pos administración PWT) - (pre-administración PWT)] % Inversión = X 100 [(Línea base PWT) - (pre-administración PWT)] Los resultados muestran que los Compuestos de Cianolminopiperazina son útiles para tratar o evitar dolor inflamatorio.
Dolor neuropático: Para evaluar las acciones de los Compuestos de Cianoiminopiperazina para el tratamiento o prevención de dolor neuropático ya sea el modelo Seltzer o el modelo Chung pueden utilizarse. En el modelo Seltzer, el modelo de ligación del nervio ciático parcial de dolor neuropático se utiliza para producir hiperalgesia neuropática en ratas (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990)). La ligación parcial del nervio ciático izquierdo se realiza bajo anestesia de inhalación de isoflurano/02. Después de la inducción de anestesia, el muslo izquierdo de la rata se rasura y el nervio ciático expuesto a nivel del muslo elevado a través de una pequeña incisión y se limpia cuidadosamente de tejidos conectivos circundantes en un sitio cercano al trocánter solo distal al punto al cual el nervio semitendinosos de bíceps posteriores se ramifica fuera del nervio ciático común. Una sutura de seda de 7-0 se inserta en el nervio con 3/8 de curva, de corte inverso, mini aguja y apretadamente ligado de manera que el dorso 1/3 a ½ del espesor del nervio se mantiene dentro de la ligadura. La herida se cierra con una sola sutura muscular (4-0 nylon (Vicryl)) y un pegamento quirúrgico Vetbond. Después de la cirugía, el área de la herida se polvorea con polvo antibiótico. Las ratas tratadas sustituías, experimentan un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el nervio ciático no se manipula. Después de la cirugía, los animales se pesan y colocan en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. Los animales se regresan entonces a sus nidos hasta que la prueba conductiva comienza. El animal se evalúa para respuesta a estímulo mecánico dañino determinando PWT, como se describe posteriormente, antes de la cirugía (línea base), luego inmediatamente antes a, y 1, 3 y 5 horas después de la administración del fármaco para la pata posterior izquierda del animal. Se define la inversión de porcentaje de hiperalgesia neuropática como: [(pos administración PWT) - (pre-administración PWT)] % Inversión X 100 [(Línea base PWT) - (pre-administración PWT)] En el modelo de Chung, el modelo de ligación del nervio espinal de dolor neuropático se utiliza para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. La cirugía se realiza bajo anestesia de inhalación de isofluorano/02. Después de la inducción de anestesia se hace una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos se separan a partir del proceso espinoso en los niveles L4 - S2. El proceso transversal L6 se remueve cuidadosamente con un par de pequeñas trenzas para identificar visualmente los nervios espinales L4 - L6. El o los nervios espinales izquierdo L5 (o L5 y L6) se aislan y se ligan estrechamente con trenza de seda. Una hemostasis completa se confirma y la herida se sutura utilizando suturas no absorbióles, tales como suturas de nylon o grapas de acero inoxidable. Las ratas tratadas sustituías experimentan un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el o los nervios espinales no se manipulan. Después de la cirugía, los animales se pesan, se les administra una inyección subcutánea (s.c.) de solución salina o lactato de Ringers, el área de herida se polvorea con polvo antibiótico y se mantienen en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. Los animales se regresan a sus nidos hasta que la prueba conductiva empieza. Los animales se evalúan para respuesta a estímulo mecánico dañino determinando PWT, como se describe posteriormente, antes de la cirugía (línea base), luego inmediatamente antes de, y 1, 3, 5 horas después de administrarse a un Compuesto de Cianoiminopiperazina para la pata posterior izquierda del animal. El animal puede evaluarse para respuesta a estímulo térmico dañino o para alodinia táctil, como se describe posteriormente. El modelo de Chung para dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neurophaty Produced by Segmenta! Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 5_0.(3):355-363 (1992). Los resultados mostrarán que los Compuestos de Cianoiminopiperazina son útiles para tratar o prevenir dolor neuropático.
Respuesta a Estímulo Mecánico como una Evaluación de Hiperalgesia Mecánica: El análisis de presión de pata puede utilizarse para evaluar hiperalgesia mecánica. Para este análisis, los umbrales de retiro de pata trasera (PWT) a un estímulo mecánico dañino se determinan utilizando un analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia) como se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Proionged Noxíous Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds." Pharmacology Biochemistry and Behaviour 3J_:451 -455 (1988). El peso máximo que puede aplicarse a la pata trasera se establece en 250 g y el punto final se toma como retiro completo de la pata. PWT se determina una vez para cada rata en cada punto de tiempo y únicamente la pata afectada (ipsilateral) se prueba.
Respuesta a Estímulo Térmico como una Evaluación de Hiperalgesia Térmica: La prueba plantar puede utilizarse para evaluar hiperalgesia térmica. Para esta prueba, las latencias de retiro de pata trasera a un estímulo térmico dañino se determinan utilizando un aparato de prueba plantar (comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia) después de la técnica descrita por K. Hargreaves er al., "A New and Sensitive Method for Measuring Termal Nociception in Cutaneous Hypera Igesia , " Pain 3_2(1):77-88 (1988). El tiempo de exposición máximo se establece en 32 segundos para evitar el daño al tejido y cualquier retiro de pata dirigido a partir de la fuente de calor se toma como el punto final. Tres latencias se determinan en cada punto de tiempo y se promedian. Únicamente la pata afectada (ipsilateral) se prueba.
Evaluación de Alodinia Táctil: Para evaluar la alodinia táctil, las ratas se colocan en compartimentos limpios de plexiglass con un piso de malla de alambre y se dejan habituarse durante un periodo de al menos 15 minutos. Después de la habituación, una serie de monofílamentos von Frey se presentan a la superficie plantar del pie izquierdo (operado) de cada rata. La serie de monofílamentos von Frey consisten de seis monofílamentos de diámetro incrementado, con la fibra de diámetro más pequeño presentadas primero. Cinco pruebas se conducen con cada filamento con cada prueba separada por aproximadamente 2 minutos. Cada presentación tarda durante un periodo de 4-8 segundos o hasta que se observa el comportamiento de retiro nociceptivo. El sobresalto, el retiro de pata o lamida de la pata se consideran respuestas conductivas nociceptivas. 5.8 Ejemplo 8: Análisis In vivo para Prevención o Tratamiento de Ansiedad La prueba de laberinto más elevada o la prueba de entierro de sonda de choque pueden utilizarse para evaluar la actividad antiaprensiva de los Compuestos de Cianoimmopiperazina en ratas o ratones.
La Prueba de Laberinto Más Elevada: El laberinto más elevado consiste de una plataforma con 4 brazos, dos abiertos y dos cerrados (50 x 10x50 cm encerrados con un techo abierto). Las ratas (o ratones) se colocan en el centro de la plataforma, en el cruce de 4 brazos, dando de frente uno de los brazos cerrados. El tiempo consumido en los brazos abiertos contra los brazos cerrados y el número de entradas del brazo abierto durante el periodo de prueba se registran. Esta prueba se conduce antes de la administración del fármaco y nuevamente después de la administración del fármaco. Los resultados de prueba se expresan como el tiempo promedio consumido en brazos abiertos y el número promedio de entradas en los brazos abiertos. Los fármacos antiaprensivo conocidos incrementan tanto el tiempo consumido en brazos abiertos como el número de entradas del brazo abierto. La prueba de laberinto más elevada se describe en D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review," Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985).
La Prueba de Entierro de Sonda de Choque: Para la prueba de entierro de sonda de choque el aparato de prueba consiste de una caja de plexiglass que mide 40x30x40 cm, uniformemente cubierta con aproximadamente 5 cm del material de ropa de cama (olor absorbente de la cama del gato) con un pequeño agujero en un extremo a través del cual la sonda de choque (6.5 de largo y 0.5 cm de diámetro) se inserta. La sonda de choque de piexigiass se enrolla heiicoidalmente con dos alambres de cobre a través de los cuales se administra una corriente eléctrica. La corriente se establece a 2 mA. Las ratas se habitúan al aparato de prueba durante 30 minutos en 4 días consecutivos sin la sonda de choque en la caja. En el día de prueba, las ratas se colocan en una esquina de la cámara de prueba después de ia administración del fármaco. La sonda no se electrifica hasta que la rata la toca con su hocico o patas delanteras, en cuyo punto la rata recibe un choque breve de 2 mA. El periodo de prueba de 15 minutos comienza una vez que la rata recibe su primer choque y la sonda permanece electrificada durante el resto del periodo de prueba. El choque produce comportamiento de entierro por la rata. Después del primer choque, la duración de tiempo de la rata gasta material de lecho de rocío hacia o sobre la sonda con su hocico o patas delanteras (comportamiento de entierro) se mide así como el número de choques inducidos por contacto que la rata recibe de la sonda. Los fármacos antiaprensivos conocidos reducen la cantidad de comportamiento de entierro. Además, un índice de la reactividad de la rata a cada choque se clasifica en una escala de 4 puntos. El tiempo consumido total estático durante el periodo de prueba de 15 minutos se utiliza como un índice de actividad general. La prueba de entierro de sonda de choque se describe en D. Treit, 1985, supra. Los resultados de esta prueba demostrarán que los Compuestos de Cianoiminopiperazina son útiles para tratar o prevenir ansiedad. 5.9 Ejemplo 9: Análisis In Vivo para Prevención o Tratamiento de un Trastorno Adjetivo La prueba de preferencia de lugar condicionado o prueba de auto-administración pueden utilizarse para evaluar la capacidad de los Compuestos de Cianoiminopiperazina para atenuar las propiedades gratificantes de los fármacos conocidos de abuso.
La Prueba de Preferencia de Lugar Condicionado: El aparato para la prueba de preferencia de lugar condicionado consiste de dos grandes compartimentos (45x45x30 cm) hechos de madera con una pared frontal de plexiglass. Estos dos grandes compartimentos son distintamente diferentes. Las puertas en la parte trasera de cada compartimento grande conducen a una caja más pequeña (36x18x20 cm) caja hecha de madera, pintada de gris, con un techo de malla de alambre. Los dos grandes compartimentos difieren en términos de sombra (blanco contra negro), nivel de iluminación (la puerta de plexiglass del compartimento blanco se cubre con hoja de aluminio excepto para una ventana de 7x7 cm), textura (el compartimento blanco tiene un entarimado de 3 cm de grosor (40 x 40 cm) con nueve orificios igualmente espaciados de 5 cm de diámetro y el negro tiene un piso de malla de alambre) y los indicios olfatorios (solución salina en el compartimiento blanco y 1 mL de 10% de ácido acético en el compartimento blanco). En la habituación y días de prueba, las puertas a la caja pequeña permanecen abierta, dando a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes. La primera sesión en donde una rata se coloca en el aparato es una sesión de habituación y las entradas al comportamiento gris más pequeño permanece abierta dando a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes. Durante la habituación, las raías generalmente no muestran preferencia por cualquier compartimento. Después de la habituación, a las ratas se les da 6 sesiones de acondicionamiento. Las ratas se dividen en 4 grupos: pre-tratamiento de portador + portador (grupo control), pre-tratamiento de Compuesto de Cianoiminopiperazina + portador, pre-tratamiento de portador + morfina, pre-tratamiento de Compuesto de Cianoiminopiperazina + morfina. Durante cada sesión de acondicionamiento la rata se inyecta con una de las combinaciones del fármaco y se confina a un compartimento durante 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un portador + tratamiento portador y se confina al otro compartimento grande. Cada rata recibe tres sesiones de acondicionamiento que consisten de 3 combinaciones-compartimento de fármaco y 3 apareamientos de portador-compartimento. El orden de inyecciones y apareamientos de fármaco/compartimento se contrabalancean dentro de los grupos. En el día de prueba, las ratas se inyectan antes de la prueba (30 minutos a 1 hora) con cualquier morfina o portador y la rata se coloca en el aparato, las puertas al compartimento gris permanecen abiertas y la rata se deja explorar el aparato de completo durante 20 minutos. El tiempo consumido en cada compartimento se registra. Los fármacos conocidos de abuso incrementan el tiempo consumido en el compartimento de fármaco apareado durante la sesión de prueba. Si el Compuesto de Cianoiminopiperazina bloquea la adquisición de preferencia de lugar condicionado con morfina (beneficio), no habrá diferencia en tiempo consumido en cada lado en ratas pre-tratadas con un Compuesto de Cianoiminopiperazina y el grupo no será diferente del grupo de ratas que se les dio portador + portador en ambos compartimentos. Los datos se analizarán como tiempo consumido en cada compartimento (combinación de fármaco-apareado contra portador-apareado). Generalmente, el experimento se repite con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto de Cianoiminopiperazina. La Prueba de Auto-Administración de Fármaco: El aparato para la prueba de autoadministración de fármaco es una cámara de acondicionamiento operante estándar, comercialmente disponible. Antes que las pruebas de fármaco comiencen las ratas se entrenan para presionar una palanca para un alimento gratificante. Después de que se presiona la palanca estable, se adquiere el comportamiento, las ratas se prueban para la adquisición de la palanca presionando para el fármaco gratificante. Las ratas se implantan con catéteres en la yugular interiormente de manera crónica para administración por i.v. de compuestos y se les deja recuperarse durante 7 días antes de que comience el entrenamiento. Las sesiones experimentales se conducen diariamente durante 5 días en sesiones de 3 horas. Las ratas se entrenan para auto-administrarse un fármaco conocido de abuso, tal como morfina. Las ratas se presentan entonces con dos palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva". Al presionar la palanca activa resulta en la infusión de fármaco en un horario de relación 1 fija (FR1) (es decir, una presión de palanca da una infusión) seguida por 20 segundos de periodo de tiempo (señalado por iluminación de una luz sobre las palancas). Al presionar la palanca inactiva resulta en infusión de excipiente, El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabiliza dentro de ± 10% por sesión. Las ratas entrenadas se utilizan entonces para evaluar el efecto de pre-tratamiento de Compuestos de Cianoiminopiperazina en fármaco auto-administrado. En el día de prueba, las ratas se pre-tratan con un Compuesto de Cianoiminopiperazina o excipiente y luego se dejan auto-administrar fármaco como usual. Si el Compuesto de Cianoiminopiperazina bloquea los efectos gratificantes de morfina, las ratas pretratadas con el Compuesto de Cianoiminopiperazina mostrarán una velocidad más baja de respuesta comparada a su velocidad previa de respuesta y comparada a ratas pre-tratadas con excipiente. Los datos se analizan como el cambio en número de infusiones de fármaco por sesión de prueba (número de infusiones durante la sesión de prueba - número de infusiones durante la sesión de entrenamiento). Los resultados demostrarán que los Compuestos de Cianoiminopiperazina son útiles para tratar o evitar un trastorno adictivo. 5.10. Ejemplo 10: Análisis Funcional para Caracterizar Propiedades Antagonísticas de mGluRI Los análisis funcionales para la caracterización de propiedades antagonísticas de mGluRI son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede utilizarse el siguiente procedimiento. Se obtiene el receptor de rata mGluRla que codifica ADNc de por ejemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan). Se transfecta temporalmente en células HEK-EBNA utilizando un procedimiento descrito por Schiaeger et al., New De. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15thá (1998), 105-112 y 117-120. Se realizan mediciones [Ca24] en células HEK-EBNA transfectadas con mGluRla con Fluo-3-?? (0.5 µ? de concentración final) durante 1 hora a 37°C seguido por 4 lavados con regulador de ensayo (DMEM suplementado con sal Hank y 20 mM de HEPES. Las mediciones de [Ca2+] se hacen utilizando un lector de placa de formación de imágenes fluorométrico, por ejemplo FLIPR de Molecular Devices Corporation, La Jolía, CA. Se utiliza 10 µ? de glutamato como agonista para evaluar la potencia de los antagonistas. Las concentraciones incrementadas de antagonistas se aplican a las células 5 minutos antes de la aplicación del agonista. Las curvas de inhibición (antagonistas) se adaptan con software apropiado, por ejemplo, la ecuación logística de cuatro parámetros dando IC50 y coeficiente Hill utilizando la curva no lineal iterativa adaptando el software de origen de Microcal Software Inc., Northampton, MA. Los resultados de este análisis demostrarán que los Compuestos de Cianoiminopiperazina se unen a y modula la actividad de mGluRI. 5.11. Ejemplo 11: Unión de los Compuestos de Cianoiminopiperazina a VR1 Los métodos para evaluar compuestos capaces de inhibir VR1 son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, aquellos métodos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,239,267 para Duckworth et al., la Patente Norteamericana No. 6,406,908 para clntyre et al.; o la Patente Norteamericana No. 6,335,180 para Julius et al. Los resultados de estos análisis demostrarán que los Compuestos de Cianoiminopiperazina se unen a y modula la actividad de VR1.
Unión del Compuesto DEY a VR1: Protocolo de Ensayo Clonación VR1 Humana: El ARN de médula espinal humana (comercialmente disponible de Clontech, Palo Alto, CA) se utilizó. Se condujo la transcripción inversa en 1.0 g de ARN total utilizando Transcriptasa Inversa Termoscript (comercialmente disponible de Invitrogen, Carlsbad, CA) y cebadores oligo dT como se detalla en su descripción del producto. Las reacciones de transcripción inversa se incubaron a 55°C durante 1 hora, se inactivaron con calor a 85°C durante 5 minutos y la ARNasa H-tratada a 37°C durante 20 minutos. Se obtuvo la secuencia de ADNc VR1 humana en comparación de la secuencia genómica humana, antes del comentario, a la secuencia de rata publicada. Las secuencias de intron se removieron y las secuencias exónicas de flanqueo se unieron para generar el ADNc humano hipotético. Los cebadores que flanquean la región de codificación del VR1 Humano se diseñaron como sigue: cebador delantero, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; y cebador inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT. PCR de VR1 se realizó en un décimo de la mezcla de reacción de transcripción Inversa utilizando Polimerasa de Plantilla Larga Expandida y Regulador 2 Expandido en un volumen final de 50 pl de acuerdo a las instrucciones del fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Después de la desnaturalización a 94°C durante 2 minutos se realizó la amplificación de PCR durante 25 ciclos a 94°C durante 15 segundos, 58°C durante 30 segundos, y 68°C durante 3 minutos después de una incubación final a 72°C durante 7 minutos para completar la amplificación. Un producto PCR de -2.8 kb se aisló con gel utilizando agarosa al 1.0%, gel de Tris-Acetato que contiene 1.6 pg/mL de cristal violeta y se purificó con un S.N.A.P. El equipo de Purificación de Gel Libre de UV (comercialmente disponible de Invitrogen). El producto VR1 PCR se clonó en el vector plND/V5-His-TOPO (comercialmente disponible de Invitrogen) de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Las preparaciones de ADN, digestiones de enzima de restricción, y secuenciación de ADN preliminar se realizaron de acuerdo a los protocolos estándares. La secuenciación de longitud total confirmó la identidad del VR1 humano. Generación de líneas celulares inducibles. A menos que se observe de otra manera, los reactivos de cultivo celular se adquirieron de Life Technologies of Rockville, MD. Las células HEK293-EcR que expresan el receptor ecdisona (comercialmente disponible de Invitrogen) se cultivaron en un Medio de Crecimiento (Medio Eagle Modificado con Dulbecco que contiene 10% de suero de bovino fetal (comercialmente disponible de HYCLONE, Logan, UT) 1x de penicilina/estreptomicina, 1x de glutamina, 1 mM de piruvato de sodio y 400 pg/mL de Zeocina (comercialmente disponible de Invitrogen). Las construcciones de VR1-plND se transfectaron en la línea celular HEK293-EcR utilizando reactivo de transfección Fugene (comercialmente disponible de Roche Applied Sciences, Basel, Suiza). Después de 48 horas, las células se transfirieron a un Medio de Selección (Medio de Crecimiento que contiene 300 pg/mL de G418 (comercialmente disponible de Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas después, las colonias resistentes a Zeocina/G418 individuales se aislaron y expandieron. Para identificar los clones funcionales, se colocaron en placas colonias múltiples en placas de 96 pozos y la expresión se indujo durante 48 horas utilizando un Medio de Selección suplementado con 5 µ? de ponasterona A ("PonA") (comercialmente disponible de Invitrogen). En el día del análisis, las células se cargaron con Fluo-4 (un tinte sensible al calcio que está comercialmente disponible de Molecular Probes, Eugene, OR) y el influjo de calcio mediado con CAP se midió utilizando un Lector de Placa de Formación de Imágenes Fluorométrico ("FLIPR") (comercialmente disponible de Molecular Devices Corp. Sunnyvale, CA) como se describe posteriormente. Los clones funcionales se volvieron a analizar, se expandieron y se crio-conservaron. Ensayo a Base de pH. Dos días antes de realizar este análisis, las células se sembraron en placas negras de fondo claro de 96 pozos recubiertas con poli-D-lisina (comercialmente disponible de Becton-Dickinson) a 75,000 células/pozo en un medio de crecimiento que contiene 5 pg de Pon A (comercialmente disponible de Invitrogen) para inducir expresión. En el día del análisis, las placas se lavaron con 0.2 mL 1 x Solución de Sal Balanceada de Hank (comercialmente disponible de Life Technologies) conteniendo 1.6 mM de CaCI2 y 20 mM de HEPES, pH 7.4 ("regulador de lavado"), y cargado utilizando 0.1 mL de regulador de lavado conteniendo Fluo-4 (3 µ? de concentración final, comercialmente disponible de Molecular Probes). Después de 1 hora, las células se lavaran dos veces con 0.2 mL de regulador de lavado y volvieron a suspender en 0.05 mL 1 x de Solución Salina Equilibrada de Hank (comercialmente disponible de Life Technologies) que contiene 3.5 mM de CaC y 10 mM de Citrato, pH 7.4 ("regulador de ensayo"). Las placas se transfieren entonces a FLIPR (comercialmente disponible de Molecular Devices) para análisis. El compuesto DEY se diluyó en un regulador de ensayo, y 50 mL de la solución resultante se agregó a las placas celulares y la solución verificada durante dos minutos. La concentración final del Compuesto DEY varío de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 3 µ?. El regulador agonista (regulador de lavado titulado con 1N HCI para proporcionar una solución que tiene un pH de 5.5 cuando se mezcla 1:1 con regulador de ensayo) (0.1 mL) se agregó entonces a cada pozo, y las placas se incubaron durante 1 minuto adicional. Los datos se recolectaron sobre el curso del tiempo completo y analizaron utilizando Excel y Graph Pad Prism. El Compuesto DEY cuando se analiza de acuerdo a este protocolo tuvo un IC50 de 196.7 ± 39.8 nM (n + 3).
Ensayo a base de Capsaicina. Dos días antes de realizar este análisis, las células se sembraron en placas negras de fondo claro de 96 pozos recubiertas con poli-D-lisina (50,000 células/pozo) en un medio de crecimiento que contiene 5 µ? de PonA (comercialmente disponible de Invitrogen) para inducir la expresión. En el día del análisis, las placas se lavaron con 0.2 mide solución Salina Equilibrada de Hank 1 x (comercialmente disponible de Life Technologies) que contiene 1 mM de CaCI2 y 20 m de HEPES, pH 7.4, y las células se cargaron utilizando 0.1 mL de regulador de lavado que contiene Fluo-4 (3 µ? final). Después de una hora, las células se lavaron dos veces con 0.2 mL de regulador de lavado y se volvieron a suspender en 0.1 mL de regulador de lavado. Las placas se transfirieron a un FLIPR (comercialmente disponible de Molecular Devices) para análisis. 50 µ? del Compuesto DEY diluido con regulador de ensayo se agregaron a las placas celulares e incubaron durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto DEY varió de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 3 µ?. VR1 humano se activó por la adición de 50 µ? de capsaicina (400 nM) y las placas se incubaron durante 3 minutos adicionales. Los datos se recolectaron sobre el curso de tiempo completo y se analizaron utilizando Excel y Graph Pad Prism. El Compuesto DEY cuando se analiza de acuerdo a este protocolo tuvo un IC50 de 59.4 ± 13.1 nM (n + 3).
Los resultados del análisis basado en pH y el análisis basado en capsaicina demuestran que el Compuesto DEY, un Compuesto de Cianoiminopiperazina ilustrativo, se una a y modula la actividad de VR1 humano. La presente invención no se limita al alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos que se pretenden como ilustraciones de unos pocos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades que son funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta invención. Más bien, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica y se pretenden que caigan dentro del espíritu de las reivindicaciones anexas. Han sido citados un número de referencias, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: 0) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; R es -halo, -CH3l -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2 -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02. o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C1 , -tricicloalquenilo de C8-Ci , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Cs-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Ce-C , -tricicloalquenilo de Ce-C , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de Cu o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de C1-C6, o -O-alquilo de Ci-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-Cs, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2> -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Cu, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6) -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de -Cs-Cs, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 3; y m es un número entero que varía de 0 a 2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicació 1, caracterizado porque A es -NR4-. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicació 2, caracterizado porque: n es 0; m es 0; y R6 es fenilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicació 3, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicació 3, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicació 5, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo de Ci-Ce- 7. El compuesto de conformidad con la reivindicació 6, caracterizado porque el alquilo de C^-Ce es un grupo fer-butilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicació 6, caracterizado porque el alquilo de ?-?-?ß es un grupo /so-propilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicació 5, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicació 3, caracterizado porque R1 es cloro o metilo 11. El compuesto de conformidad con la reivindicació 10, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicació 10, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye. en la posición 4. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicació 12, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un alquilo de C1-C6. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicació 13, caracterizado porque el alquilo de C-i-C6 es un grupo fer-butilo. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicació 13, caracterizado porque el alquilo de C1-C6 es un grupo /so-butilo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicació 12, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicació 1, caracterizado porque el A es -O-. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicació 1, caracterizado porque el A es -S-. 19. El compuesto de la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Rf1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN,-OH,-NO2, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C 8-C14, -cicloalquenilo de C5-C101 -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o - bicicloheterociclo de C7-Ci0> cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C 0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02l o -NH2; o (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Ce-C- , -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Ce-C ), -tricicloalquenilo de Cs-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de (C7-C10), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(o)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; R6 es: (a) -naftilo, -arilo de C14, o -cicloalquilo de C3-C8 cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; o (b) piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, o quinazolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8,-OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 3; y m es un número entero que varía de 0 a 2. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicació 19, caracterizado porque R6 es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. 21. El compuesto de la fórmula: (¾) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C-i-do, -alquenilo de C2-C 0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C 4, tricicloalquilo de C8-C14) cicloalquenilo de C5-C-i0l -bicicloalquenilo de C8-C , tricicloalquenilo de C8-Ci , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-|4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; o (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-Ci4) -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C ) tricicloalquenilo de C8-C1 , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-t4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R7, R9, y R10 es independientemente -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R es independientemente -H, -alquilo de Ci-C -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C cicloalquenilo de -C5-C3, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo) -CH2( alo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 3; m es un número entero que varía de 0 a 2; y p es un número entero que varía de 0 a 4. 22. El compuesto de la fórmula: (Ic) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; o (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-Cio, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenüo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de Ci-C6, o -O-alquilo de C-i-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(0)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Ci4, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de Cs-Cs, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C3, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; R11 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN,-OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R12 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02l o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; m es un número entero que varía de 0 a 2; y q es un número entero que varía de 0 a 3. 23. El compuesto de la fórmula: (D) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C 0, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Cs-C-u, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-CI0J -bicicloalquenilo de CS-C-M, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C 0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C-|4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C 4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es hidrógeno -alquilo de C^-C6, o -O-alquilo de C-i-c6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3l -CH2( alo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -N02> -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, 0 -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicació 23, caracterizado porque A es -NH-. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicació 24, caracterizado porque: n es 0; m es 0; y R6 es fenilo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicació 25, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye 27. El compuesto de conformidad con la reivindicació 25, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicació 27, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo de C-1-C6- 29. El compuesto de conformidad con la reivindicació 28, caracterizado porque el -alquilo de Ci-C5 es un grupo ter-butilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicació 28, caracterizado porque el alquilo de Ci-C6 es un grupo /so-propilo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicació 27, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicació 25, caracterizado porque R1 es cloro o metilo. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicació 32, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicació 32, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicació 34, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo de C1-C6. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicació 35, caracterizado porque el -alquilo de C-i-Ce es un grupo ter-butilo. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicació 35, caracterizado porque el alquilo de Ci-C6 es un grupo iso-propilo. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicació 34, caracterizado porque el fenilo Rs se sustituye con un grupo -CF3. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicació 23, caracterizado porque A es -O-. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicació 23, caracterizado porque A es -S-. 41. El compuesto de la fórmula: (Ha) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C-10, -bicicloalquilo de Cs-C-u, -triciclo-alquilo de C8-C14) -cicloalquenilo de C5-Ci0l -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C 0l cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de Ce-Cío, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de C -Ce, o -O-alquilo de C -C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; Rs es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; R11 es hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN,-OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R12 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02> o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C-10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-Ci0l -bicicloalquilo de C8-C 4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C 0, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de C8-C14l -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-Ci0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; y cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; q es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. 42. Un Compuestos de la fórmula: 0E) farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C-I-CK), -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C- o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10> -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de Ci-Ce, o -O-alquilo de Ci-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C14, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR6, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ct-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8l -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; n es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. 43. El compuesto de conformidad con la reívindicació 42, caracterizado porque A es -NR4-. 44. El compuesto de conformidad con la reívindicació 43, caracterizado porque: n es 0; m es 0; y R6 es fenilo. 45. El compuesto de conformidad con la reívindicació 44, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye 46. El compuesto de conformidad con la reívindicació 44, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 47. El compuesto de conformidad con la reívindicació 46, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo de C-I-C6- 48. El compuesto de conformidad con la reívindicació 47, caracterizado porque el -alquilo de ^-Ce es un grupo ter-butilo. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicacio 47, caracterizado porque el alquilo de Ci-CB es un grupo iso-propilo. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicacio 46, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicació 44, caracterizado porque R es cloro o metilo. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicació 51, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicació 51, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicació 53, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo 55. El compuesto de conformidad con la reivindicació 54, caracterizado porque el -alquilo de Ci-C6 es un grupo ter-butilo. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicació 54, caracterizado porque el alquilo de Ci-C6 es un grupo /so-propilo. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicació 53, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicació 42, caracterizado porque A es -O-. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicació 42, caracterizado porque A es -S-. 60. El compuesto de la fórmula: (Hla) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de d-Cio, -alquenilo de C2-C-io, -alquinilo de C2-C10. -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C 0, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-i4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R3; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2;o (b) -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Cs-C-u, -tricicloalquenilo de C8-C1 , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C 4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C†-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR3, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es: (a), -naftilo, -arilo de C14 o -cicloalquilo de C3-C8 cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; o (b) piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, o quinazolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2l -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-Cs, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicacio 60, caracterizado porque R6 es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. 62. Un compuesto de la fórmula: (mb) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10. -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-C14, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C o -heteroarilo de C5-C 0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Ce-C , -tricicloalquilo de C8-C14> -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de Ce-C , - eterociclo de C3-C7l o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de Cu o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, o -S(0)2R8; cada R7, R9, y R 0 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, OC(O)OR6, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo) CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; n es un número entero que varía de 0 a 2; m es un número entero que varía de 0 a 2; y p es un número entero que varía de 0 a 4. Un compuesto de la fórmula (lUc) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicioalquilo de C8~C1 , -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4l -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -alquilo de Cí-Ce, o -O-alquilo de Ci-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C1 , o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de Cs-Cs, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; R11 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R12 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o (b) -alquilo de C-I-C-IO, -alquenilo de C2-C-io, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-Ci0, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-Cio, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; q es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. Un compuesto de la fórmula (IV) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; R1 es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CIM, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C†o, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Cs-C 4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de Cs-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C-|4 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-Ci4) -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Cs-C- , -tricicloalquenilo de Cs-C-u, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-Cio, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es hidrógeno, -alquilo de Ci-Ce, o -O-alquilo de C-i-Ce; cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de C-i-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(O)OR8, -OC(0)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de C 4, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6) -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02) -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8, 0 -S(0)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; n es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicacio 64, caracterizado porque A es -NH-. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicacio 43, caracterizado porque: n es 0; m es 0; y R6 es fenilo. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicacio 66, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye 68. El compuesto de conformidad con la reivindicacio 66, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicacio 68, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo de Ci -CQ. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicació 69, caracterizado porque el -alquilo de C1-C6 es un grupo ter-butilo. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicació 69, caracterizado porque el alquilo de Ci-C6 es un grupo /so-propilo. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicació 63, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicació 66, caracterizado porque R1 es cloro o metilo. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicació 73, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicació 73, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicació 75, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo de Ci -C6. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicació 76, caracterizado porque el -alquilo de C1-C6 es un grupo ter-butilo. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicació 76, caracterizado porque el alquilo de Ci-C6 es un grupo iso-propilo. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicació 75, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicació 64, caracterizado porque A es -O-. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicació 64, caracterizado porque A es -S-. 82. El compuesto de la fórmula: (IVa) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C-I-C-IO, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C 0, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-C14, -tricicloalquilo de C8-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C 4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C 0, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5_C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es hidrógeno -alquilo de C1-C6, o -O-alquilo de C1-C6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(O)OR8, -OC(0)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Ci4, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-Ce, -alquinilo de C2-Ce, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; R 1 es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R12 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Cs-C- , -tricicloalquilo de CS-C-M, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Cs-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5. C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; q es un número entero que varía de 0 a 2; y m es un número entero que varía de 0 a 2. Un compuesto de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -NR4-, -O-, o -S-; R es -hidrógeno, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -a Iquenilo de C2-Cio, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Cs-C^, -tricicloalquilo de Cs-Ci4, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-C14, -tricicloalquenilo de Ce-Ci , -heterociclo de C3-C7, o -bicicloheterociclo de C7-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; R4 es hidrógeno, -alquilo de Ci-C6, o -O-alquilo de Ci -Ce; cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo de C3-C8, -arilo de Ci4, o -heteroarilo de C5-C10, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-Cs, -fenilo, -heterociclo de C3-C5, -C(halo)3, -CH2(halo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2) -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R8 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo de C3-Cs, -C(halo)3, -CH2(halo), o -CH(halo)2; cada halo es independientemente -F, Cl, Br o I; y m es un número entero que varía de 0 a 2. El compuesto de conformidad con la reivindicació 64, caracterizado porque A es -NH-: 84. El compuesto de conformidad con la reivindicació 83, caracterizado porque: m es 0; y R6 es fenilo. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicació 84, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye 86. El compuesto de conformidad con la reivindicació 84, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicació 86, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo de d-C6. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicació 87, caracterizado porque el -alquilo de C-i-C6 es un grupo ter-butilo. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicació 87, caracterizado porque el alquilo de Ci-C6 es un grupo /so-propilo. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicació 84, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 91. El compuesto de conformidad con la reivindicació 84, caracterizado porque R1 es cloro o metilo. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicació 91, caracterizado porque el fenilo R6 no se sustituye. 93. El compuesto de conformidad con la reivindicació 91, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye en la posición 4. 94. El compuesto de conformidad con la reivindicació 93, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un -alquilo 95. El compuesto de conformidad con la reivindicació 94, caracterizado porque el -alquilo de Ci-C6 es un grupo fer-butilo. 96. El compuesto de conformidad con la reivindicació 94, caracterizado porque el alquilo de Ci-C6 es un grupo /so-propilo. 97. El compuesto de conformidad con la reivindicació 93, caracterizado porque el fenilo R6 se sustituye con un grupo -CF3. 98. El compuesto de conformidad con la reivindicació 83, caracterizado porque A es -O-. 99. El compuesto de conformidad con la reivindicació 83, caracterizado porque A es -S-. 100. El compuesto de la fórmula: (VI) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , ??? es Ar2 es R1 es -H, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de Ci-C 0, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-Ci , -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci4, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C 0, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de C8-Ci4, -tricicloalquenilo de C8-Ci , -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; cada R4 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de Ci-C6) -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8 -C(0)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R6 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R7 es independientemente -H, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo); cada R8 es independientemente -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -C(halo)3, CH(halo)2,-CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7) -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es 0 ó 1 ; n es un número entero que varía de 0 a 3; o es un número entero que varía de 0 a 4; p es un número entero que varía de 0 a 2; q es un número entero que varía de 0 a 6; r es un número entero que varía de 0 a 5, s es un número entero que varía de 0 a 4; y t es un número entero que varía de 0 a 2. 101. Un compuesto de la fórmula: (VII) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, An es R es -H, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3l -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2( alo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-Cio, -alquinilo de C2-Cio, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de C8-Ci4, -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-Cio, -bicicloalquenilo de Ce-C-u, -tricicloalquenilo de Cs-Ci4, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, -cicloalquilo de C3-C10, -bicicloalquilo de Ce-C , -tricicloalquilo de C8-C14, -cicloalquenilo de C5-C10, -bicicloalquenilo de Cs-C-u, -tricicloalquenilo de Ce-C , -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -arilo de C14 o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con uno o más grupos R6; cada R4 es independientemente -alquilo de Ci-C6l -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de Cs-Cs, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R5 es independientemente -CN, -OH, alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquenilo de C2-C6, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH = NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, o -S(O)2R8; cada R6 es independientemente -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-Ce, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R7 es independientemente -H, -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-Cs, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o CH2(halo); cada R8 es independientemente -alquilo de Ci-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de -C5-C8, -fenilo, -C(halo)3, CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH = NR7, -NR OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -alquilo de C,-C6, -aiquenilo de C2-C6, -halo, -N3l -N02, -N(R7)2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es 0 ó 1 ; n es un número entero que varía de 0 a 3; o es un número entero que varía de 0 a 4; p es un número entero que varía de 0 a 2; q es un número entero que varía de 0 a 6; r es un número entero que varía de 0 a 5, s es un número entero que varía de 0 a 4; y t es un número entero que varía de 0 a 2. 102. Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 103. Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 19 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 104. Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 21 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 105. Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 22 y un portador o excip iente farmacéuticamente aceptable. 1 06. Una composición que comprende u na cantidad efectiva del compuesto o una sal fa rmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivindicación 23 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 07. Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivind icación 41 y un portador o excip iente farmacéuticamente aceptable. 1 08. U na composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivindicación 42 y un portador o excip iente farmacéuticamente aceptable. 109. U na compos ición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 60 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 10. U na composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptab le del compuesto de conform idad con la reivindicación 62 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . 1 1 1 . Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivind icación 63 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 1 2. Una composición que comprende u na cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 compuesto de conform idad con la reivind icación 64 y u n portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 1 3. Una composición que comprende u na cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 82 y un portador o 10 excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 14. Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivind icación 83 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. ,15 1 1 5. U na com posición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 1 00 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 1 6. Una composición que comprende una cantidad 20 efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 1 01 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 17. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a u n animal con 25 necesidad del mismo u na cantidad efectiva del comp uesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 118. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 19. 119. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 21. 120. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 22. 121. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 23. 122. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 41 . 123. El método para tartar el dolor en un animal , caracterizado porq ue comprende admin istrar a un an imal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente acepta ble del compuesto de conformidad con la reivindicación 42. 124. El método para tarta r el dolor en un animal , caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 60. 125. El método para tartar el dolor en un animal , caracterizado porque comprende administrar a un an imal con necesidad del mismo u na cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 62. 126. E l método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a u n animal con necesidad del mismo u na cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformid ad con la reivind icación 63. 127. El método para tartar el dolor en un animal , caracterizado porq ue comprende admin istrar a u n an imal con neces idad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 64. 128. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 82. 129. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 83. 130. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 100. 131. El método para tartar el dolor en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 101. 132. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 133. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 19. 134. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 21. 135. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 22. 136. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 23. 137. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 41. 138. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 42. 139. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 60. 140. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 62. 141. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 63. 142. El método para tratar incontinencia urinaria en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptab le del compuesto de conformidad con la reivindicación 64. 143. El método para tratar incontinencia u rinaria en un an imal , caracterizado porque comprende adm inistrar a un animal con necesidad del mismo u na cantidad efectiva del comp uesto o u na sal farmacéuticamente aceptab le del compuesto de conformidad con la reivindicación 82. 144. El método para tratar incontinencia u rinaria en un an imal , caracterizado porque comp rende adm inistrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del com p uesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 83. 145. El método para tratar incontinencia u rinaria en un animal, caracterizado porque comprende adm inistrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o u na sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 00. 146. El método para tratar incontinencia urinaria en un an imal, ca racterizado porque comprende adm inistrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del comp uesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 101 . 147. El método para tratar úlcera en un an imal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo u na cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 148. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 19. 149. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 21. 150. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 22. 151. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 23. 152. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 41 . 153. El método para trata r ú lcera en un animal , caracterizad o porq ue comp rende ad min istra r a un an imal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 42. 154. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porq ue comprende administrar a un an imal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 60. 155. El método para tratar úlcera en un animal , caracterizado porque comprende adm inistrar a un anima l con necesidad del mismo u na cantid ad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 62. 1 56. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un an imal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o u na sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 63. 157. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un an imal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 64. 158. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 82. 159. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 83. 160. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 100. 161. El método para tratar úlcera en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 101. 162. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 . 163. El método para trata r el s índrome de intestino irritado en un animal , caracterizado porq ue comprende administra r a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sa l farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 9. 1 64. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un animal , caracterizado porque comprende admin istrar a un animal con necesidad del m ismo u na cantidad efectiva del compuesto o u na sal farmacéuticamente aceptable del com puesto de conform idad con la reivindicación 21 . 1 65. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en u n animal , caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del m ismo u na cantidad efectiva del compuesto o una sa l farmacéuticamente aceptab le del compuesto de conformidad con la reivindicación 22. 166. El método para tratar el s índrome de intestino irritado en un an imal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del m ismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivindicación 23. 167. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un an imal, caracterizado porque comprende administrar a un an imal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 41. 168. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 42. 169. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 60. 170. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 62. 171. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 63. 172. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 64. 173. El método para tratar el síndrome de intestino irritado en un an imal, caracterizado porq ue comp rende administrar a un animal con necesidad del m ismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del comp uesto de conformidad con la reivind icación 82. 174. El método para tratar el sínd rome de intestino irritado en un animal , caracterizado porq ue comprende adm inistrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 83. 175. El método para tratar el sínd rome de intestino irritado en un animal , caracterizado porque comp rende adm inistrar a un animal con necesidad del m ismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 100. 176. El método para tratar el sínd rome de intestino irritado en un animal , caracterizado porque comprende adm inistrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 101 . 177. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal , caracterizado porque comprende ad ministra r a un an imal con necesidad del mismo u na cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 1 . 178. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal , caracterizado porque comprende adm in istrar a un an imal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 19. 179. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende admin istrar a un an imal con necesidad del m ismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 21 . 1 80. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 22. 1 81 . El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal , caracterizado porque comprende admin istrar a un animal con necesidad del m ismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 23. 1 82. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en u n animal , caracterizado porque comprende adm in istrar a un an imal con necesidad del m ismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 41. 183. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 42. 184. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 60. 185. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 62. 186. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 63. 187. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 64. 188. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 82. 189. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 83. 190. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 100. 191. El método para tratar la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 101. 192. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 193. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 19. 194. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 21. 195. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 22. 196. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 23. 197. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 41. 198. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 42. 199. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 60. 200. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 62. 201. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 63. 202. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 64. 203. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 82. 204. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 83. 205. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 100. 206. El método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 101. 207. Un kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 1 . 208. U n kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o u na sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 19. 209. U n kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 21 . 21 0. U n kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o u na sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 22. 21 1 . U n kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 23. 21 9. U n kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 41 . 21 3. U n kit que comprende un contened or que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 42. 214. U n kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 60. 21 5. Un kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 62. 216. U n kit q ue comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 63. 217. U n kit q ue comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 64. 218. Un kit que comprende un contenedor q ue contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 82. 219. U n kit q ue comprende u n contenedor q ue contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 83. 220. Un kit q ue comprende u n contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivind icación 100. 221 . U n kit que comprende un contenedor que contiene u na cantidad efectiva de un compuesto o u na sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 1 01 . 222. Un método para preparar u na composición , el método está caracterizado porq ue comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivind icación 1 y un portado r o exipiente farmacéuticamente aceptable. 223. Un método para prepara r una composición, el método está caracterizado porq ue comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivind icación 19 y u n portador o exip iente farmacéuticamente aceptable. 224. Un método para preparar u na composición , el método está caracterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformid ad con la reivind icación 21 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 225. Un método para preparar una composición , el método está caracterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformid ad con la reivindicación 22 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 226. Un método para preparar u na com posición , el método está ca racterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivind icación 23 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 227. U n método para preparar u na composición , el método está caracterizado porque com prende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 41 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 228. Un método para preparar una composición , el método está caracterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptab le del compuesto de conform idad con la reivind icación 42 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 229. Un método para prepara r una compos ición , el método está caracterizado porque comprende mezcla r un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 60 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 230. U n método para preparar una composición , el método está caracterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptab le del compuesto de conformid ad con la reivind icación 62 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 231 . Un método para preparar una composición , el método está ca racterizado porq ue com prende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del comp uesto de conform idad con la reivind icación 63 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 232. Un método para preparar u na composición, el método está caracterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conform idad con la reivind icación 64 y un portador o exip iente farmacéuticamente aceptable. 233. Un método para preparar u na composición, el método está caracterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 82 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 234. Un método para preparar una composición, el método está caracterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del com puesto de conformidad con la reivind icación 83 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable. 235. Un método para preparar una composición, el método está caracterizado porque com p rende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 00 y un portador o exip iente farmacéuticamente aceptable. 236. Un método para preparar una composición, el método está caracterizado porque comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 01 y un portador o exipiente farmacéuticamente aceptable.
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